DK169421B1 - Farmaceutisk præparat til oral indgift med kontrolleret afgivelse - Google Patents
Farmaceutisk præparat til oral indgift med kontrolleret afgivelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK169421B1 DK169421B1 DK106685A DK106685A DK169421B1 DK 169421 B1 DK169421 B1 DK 169421B1 DK 106685 A DK106685 A DK 106685A DK 106685 A DK106685 A DK 106685A DK 169421 B1 DK169421 B1 DK 169421B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- granules
- pharmaceutical composition
- coated
- granule
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 169421 B1
Opfindelsen angår et farmaceutisk præparat til oral indgift med kontrolleret frigivelse. Det omhandlede præparat indeholder forbindelsen 3-isobutyryl-2-isopropyl-pyrazolo[1,5-ajpyridin (kodenummer KC-404).
5 KC-404, hvis molekylvægt er 230,0, har den nedenfor viste kemiske struktur: 10 J l coch/CH3 I 3 15 "-^ch/CH3 "CHj
Det er et hvidt krystallinsk pulver med smeltepunkt 51 -54°C og er letopløseligt i kloroform og ætanol, men næsten 20 uopløseligt i vand.
KC-404 er en terapeutisk nyttig forbindelse med cerebral vasodilaterende og bronchodilaterende virkning som angivet i GB patentskrift nr. 1 378 375. Der fremkaldes imidlertid kvalme og opkastning af KC-404, når forbindelsen indgives 25 oralt son pulver og det er derfor ønskeligt at nedsætte hyppigheden af sådanne bivirkninger. Fremkaldelsen af bivirkningerne synes at være forbundet med en pludselig forøgelse af serumkoncentrationen af KC-404 idet de udvikler sig i det tidlige trin lige efter at doser af forbindelsen 30 er indgivet, og ikke på et senere tidspunkt, og udviklingstidspunktet for disse bivirkninger faldt sammen med tiden for den oprindelige stigning i serumkoncentrationen. Det er derfor den foreliggende opfindelses formål at udvikle DK 169421 B1 2 et præparat til godt kontrolleret afgivelse af stoffet og en fremgangsmåde til fremstilling deraf for at modvirke den pludselige stigning i serumkoncentrationen.
Selv om præparater til oral indgivelse med kontrol-5 leret frigivelse af aktivt middel i princippet er kendt, vil løsning af en bestemt opgave ofte kræve, at præparatet formuleres til opnåelse af en speciel frigivelsesprofil for det aktive middel i mave-tarmkanalen.
Man har gennemprøvet forskellige farmaceutiske pro-10 cedurer til kontrol af afgivelseshastigheden af medikamenter i form af en oral doseringsenhed. Ved fremstilling af dosisformer af KC-404 med kontrolleret afgivelse af dette stof er der blevet foreslået forskellige fremgangsmåder, såsom sammenblanding af krystallinske pulvere med forskellig 15 partikelstørrelse og dermed forskellige opløsningshastigheder, overtrækning af pulvere eller granuler indeholdende KC-404 med forskellige overtræksmaterialer og implantation (inkorporering) af KC-404 i en matrix, såsom en voksart.
Imidlertid har filmovertrækningsteknikken vist sig 20 at være den mest hensigtsmæssige til oralt indgivelige præparater ifølge opfindelsen, og i overensstemmelse hermed er de omhandlede præparater ejendommelige ved, at præparatet omfatter: a) farmaceutisk inaktive korepartikler, hvis overflade 25 er overtrukket med 3-isobutyryl-2-isopropylpyrazolo[1,5-a]-pyridin, og hvor b) disse partikler yderligere på overfladen er overtrukket med en medicinsk inaktiv porøs polymer. I en foretrukket udførelsesform vil partiklerne overtrukket med den porøse 30 polymer yderligere være overtrukket med en tarmopløselig polymer.
Hvad angår medicinsk inaktive porøse polymere til overtræk af overflader af faste korepartikler, kan der bruges farmaceutisk acceptable polvmere stoffer, såsom 35Eudragir^ Retard S (en copolymer af ætylmetakrylat og trimetylakrylætylammoniumklorid fra Rohm Pharma Co, Ltd.), "Ethocel'® (ætylcellulose fra Dow Chemical Co., Ltd.) "Metolose" (metylcellulose fra Shinetsu Kagaku Co., Ltd.), DK 169421 B1 3 bivoks og shellak, og hvad angår polymere overtræksmidler som er tarmopløselige polymere, kan der eksempelvis bruges "Eudragit'® L eller S (copolymere af metylmetakrylat og metakrylat fra Rohm Pharma Co., Ltd.), "HPMCP" (hydroxy-5 propylmeylcelluloseftalat fra Shinetsu Kagaku Co., Ltd.) og "HPMCAS" (hydroxypropylmetylcelloloseacetatsuccinat fra Shinetsu Kagaku Co., Ltd.) som cellulosederivat, samt blandinger deraf.
Granuler indeholdende KC-404 fremstilles ved en stan-10 dardfremgangsmåde under anvendelse af farmaceutisk tilgængelige excipienter, såsom laktose, stivelse, "Avicel1® og mannitol som fyldstof, "HPC'-L" (hydroxypropylcellulose fra Nippon Soda Co., Ltd.), PVP (polyvinylpyrr-olidon) og stivelsespasta som bindemiddel. Granulerne kan også fremstilles 15 ved sprøjteovertrækning af en ætanolisk opløsning indeholdende KC-404 på inerte granuler, fortrinsvis af kugleform og fremstillet med laktose, stivelse "Avicel"®og lignende stoffer i et apparat med fluidiseret leje såsom "Spira-cota". Disse konventionelle granuler omdannes til granuler med kon-20 frolleret afgivelse med forskellige grader af opløsningshastighed ved overtrækning med en passende opløsning eller suspension af en af de forannævnte polymerer eller en blanding deraf i vand, ætanol eller et andet opløsningsmiddel. Granulerne med kontrolleret afgivelse eller blandinger deraf 25 udformes som kapsler eller tabletter på sædvanlig måde med egnede excipienter såsom laktose og stivelse. En tablet af KC-404 med kontrolleret afgivelse kan også fremstilles ved at man overtrækker en konventionel tablet bestående af sædvanlige ingredienser såsom laktose, stivelse og "Avicel'® 30 med en polymer som nævnt foran eller en blanding af flere sådanne.
Granulerne med kontrolleret afgivelse fremstillet i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse udviste langsommere opløsning end et pulver deraf som belyst i fig.
35 1 (granuler med kontrolleret afgivelse), og fig. 2 (blandede granuler med kontrolleret afgivelse), når de afprøves i henhold til opløsningstesten ifølge JP10, den første meto- 4 DK Ί6942Ί ΒΊ de (roterende kurv). Opløsningstesten blev gennemført på følgende måde: Apparat: JP10, metoder med roterende kurv (0,15 mm åbninger), rotationshastighed 100 opm og temperaturen 37 -0,5°C. Testvæske: 500 ml af hver af Første og 5 Andet Medium til desintegrationstesten af JP10. Testperiode: 2 timer i Første Medium og efterfølgende tid i Andet Medium med mindre andet er angivet. Produktprøve: Granuler svarende til 20 mg KC-404. Bestemmelse: Spektrofotometrisk bestemmelse ved 319 nm.
10 Oral absorption og udvikling af bivirkninger under søgtes med granuler med kontrolleret afgivelse fremstillet i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, idet sunde forsøgspersoner brugtes i nogle tilfælde. Som det fremgår af fig. 3 og 4 udviste granulerne med kontrol-15 leret afgivelse en mere gradvis stigning i serumkoncentrationen og i vedligeholdelsesniveauet end hvad der blev opnået med bulk-pulver (kurve I på'fig. 3). Testen med forsøgspersoner gennemførtes på følgende måde. Indgift: Oral indgift af granuler svarende til 10 eller 20 mg KC-404 og rec-20 tal indgift af suppositorier indeholdende 20 mg KC-404. Bestemmelse: Massefragmentografi.
Det orale præparat med kontrolleret frigivelse ifølge opfindelsen udviste lavere frekvens af bivirkninger såsom kvalme og opkastninger (0/132; dosisfrekvens gange antal 25 forsøgspersoner) i sammenligning med 3/6 for bulk-pulverets vedkommende. Som det ses i fig. 5 udviste suppositorier med kontrolleret afgivelse af KC-404 frembragt i overensstemmelse med opfindelsen under anvendelse af olieagtig sup-positoriegrundlag, en gradvis stigning i serumkoncentra-30 tionen indtil 6 timer efter indgivelsen, og denne koncentration opretholdtes op til mindst 15 timer efter af denne dosis var indgivet i sunde forsøgspersoner.. Dette suppositorie var en meget sikker dosering idet der hos tre forsøgspersoner ikke udvikledes nogen kvalme eller opstod opkastnin-35 ger.
DK 169421 B1 5
Af denne grund kan de omhandlede præparater benyttes til afværgelse af bivirkninger på form af kvalme og opkastninger hos en patient, der indgives en vasodilaterende eller bronchodilaterende mængde af forbindelsen 3-isobutyryl-5 2-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin som aktivt middel oralt, idet herved væksten i serumniveauet for det aktive middel er så lav, at nævnte bivirkninger undgås.
På tegningen viser fig. 1 kurver over opløsningen af granuler med kon-10 trolleret afgivelse og fremstillet i henhold til opfindelsen, fig. 2 kurver over resultaterne af opløsningsforsøg med forskellige præparater med blandede granuler, fig. 3 og 4 serumkoncentrations-profilerne hos sunde forsøgspersoner som blev indgivet bulk-pulver eller præpara-15 ter fremstillet i overensstemmelse med opfindelsen, og I fig. 1 repræsenterer kurverne I, II, III, IV, V, VI og VII henholdsvis indgift af bulk-pulver af KC-404, af granuler med kontrolleret frigivelse af stoffet ifølge eksempel 1, granuler med kontrolleret frigivelse af stoffet 20 ifølge eksempel 2; tarmovertrukne (enteric-coated) granuler ifølge eksempel 4; tarmovertrukne granuler med kontrolleret afgivelse ifølge eksempel 3; granuler med kontrolleret afgivelse ifølge eksempel 5; og blandede granuler ifølge eksempel 6.
25 I fig. 2 repræsenterer kurverne VIII, IX og X henholds vis indgift af præparaterne af blandede granuler ifølge eksemplerne henholdsvis 7, 8 og 9.
De præparater, der lå til grund for fig. 3 og 4, indeholdt alle KC-404 svarende til 20 mg undtagen i tilfælde 30 af kurve VI (10 mg KC-404). Kurverne I, II og III i fig. 3 repræsenterer henholdsvis bulk-pulver, granuler med kontrolleret frigivelse ifølge eksempel 1 og tarmovertrukne granuler ifølge eksempel 4. Kurverne IV, V og VI i fig. 4 repræsenterer præparatet med blandede granuler ifølge eksempel 35 henholdsvis 7, 8 og 9.
Opfindelsen skal beskrives mere udførligt under henvisning til de følgende eksempler.
DK 169421 B1 6
Eksempel 1
En blanding af 4800 g laktose og 1200 g "Avicel'^^ blev æltet med 1800 g 2,5%'s vandig opløsning af HPC-L.
Den resulterende fugtige masse granuleredes og tørredes til 5 frembringelse af kernegranuler med en diameter på 0,5 -0,71 mm. På de på denne måde vundne kernegranuler udsprøjtedes der 3000 g ætanolopløsning indeholdende 200 g KC-404 og 40 g "Eudragit'® L i et overtræksapparat med fluidiseret leje ("Spira-cota") til fremstilling af konventionelle 10 granuler. 1900 g af de konventionelle granuler blev overtrukket med 580 g 3,3%'s ætanolopløsning af "Eudragit'® S i samme apparat til fremstilling af granuler med kontrolleret frigivelse. Granulerne med kontrolleret frigivelse kunne opløses til ca. 70% i Første Medium på 2 timer 15 (II i fig. 1) og en langsommere stigning af serumkoncentrationen end den der opnåedes med bulk-pulveret, når kapsler indeholdende granuler svarende til 20 mg KC-404 blev indtaget af sunde forsøgspersoner (II i fig. 3).
20 Eksempel 2 På 20 kg kernegranuler fremstillet som eksempel 1 sprøjtedes der 29,2 kg 8,6%'s ætanolopløsning af KC-404 ved hjælp af "Spira-cota"-apparatet. De resulterende 24 kg granuler blev overtrukket med en 3%'s ætanolisk opløsning 25 af "Eudragif® Retard S til dannelse af granuler med kontrolleret frigivelse. Disse granuler med kontrolleret frigivelse gav ca. 67%'s og 96%*s opløsning efter henholdsvis 2 og 4 timer (III i fig. 1).
30 Eksempel 3 På 500 g granuler med kontrolleret frigivelse ifølge eksempel 2 sprøjtedes der 1500 g 3,3%'s ætanolisk opløsning af "Eudragit"® S ved hjælp af "Spira-cota"-appa-ratet til fremstilling af tarmovertrukne (enteric coated) 35 granuler med kontrolleret frigivelse. Det resulterende granulat gav ca. 2%'s opløsning i Første Medium efter 1 time og ca. 21%'s og 69%'s opløsning i Andet Medium efter de påfølgende henholdsvis 3 og 5 timers forløb (V i fig. 1).
DK 169421 B1 7
Eksempel 4 På 500 g af det konventionelle granulat fremstillet ifølge eksempel 1 sprøjtedes der en 5%'s ætanolisk opløsning af "Eudragit'*^ L ved hjælp af "Spira-cota"-5 apparatet til fremstilling af et tarmovertrukket granulat.
Det resulterende granulat udviste ca. 4%'s opløsning i Første Medium efter 1 times forløb og 87%'s opløsning i Andet Medium i løbet af den næste time (IV i fig. 1). Serumkoncentrationen hos sunde forsøgspersoner efter indtagen 10 af dette granulat udviste en forsinkelsestid med hensyn til absorption og opnåede en top ca. 5 timer efter at dosen var indtaget, og der forelå en mere vedligeholdende kurve end for bulk-pulverets vedkommende som vist som III i fig. 3.
15
Eksempel 5
En blanding af 22,5 kg laktose og 7,5 kg krystallinsk cellulose ("Avicel1® PH101) blandedes med 11,0 kg 2%'s vandig opløsning af polyvinylpyrrolidon K-90. Den re-20 suiterende masse granuleredes, sigtedes og tørredes til frembringelse af kernegranuler med en diameter på 0,5 -0,7 mm. 12 kg således fremstillet kernegranulat sprøjtedes med 9 kg 8,3%'s ætanolisk opløsning af KC-404 i et overtræksapparat med fluidiseret leje til frembringelse af et 25 konventionelt granulat. 4 kg af det resulterende granulat omdannedes til et granulat med kontrolleret frigivelse ved påsprøjtning af 3,2 kg 3,31's ætanolisk opløsning af "Eudragif® Retard S. Granulatet med kontrolleret frigivelse udviste ca. 75%’s opløsning på 4 timer (VI i fig. 1).
30
Eksempel 6 På 3 kg granulat med kontrolleret frigivelse ifølge eksempel 5 sprøjtedes der 4,2 kg 3,3%'s ætanolisk opløsning af "Eudragit1*^ L i et apparat med fluidiseret leje til 35 dannelse af et tarmovertrukket granulat med kontrolleret frigivelse. Det resulterende granulat udviste 4%'s opløsning i Første Medium efter 1 time og ca. 75%’s opløsning i Andet Medium i de påfølgende fire timer (VII i fig. 1).
DK 169421 B1 8
Eksempel 7
Der fremstilledes et præparat med blandede granuler ved sammenblanding af én del af granulatet med kontrolleret frigivelse ifølge eksempel l og to dele af det tarra-5 overtrukne granulat med kontrolleret„frigivelse ifølge eksempel 3, idet "en del" refererer til en vægtmængde af granulatet ækvivalent med mængden af KC-404. Den samme definition vil blive anvendt i det følgende. Det resulterende blandet-gra-nulat-præparat udviste ca. 25%'s opløsning i Første Medium 10 efter to timer og ca. 78%'s opløsning i Andet Medium i de påfølgende tre timer (VIII i fig. 2) . Præparatet af blandede granuler gav en i højere grad forlænget serumkoncentration end bulk-pulveret og med en gradvis stigning indtil 4 timer og et topniveau efter 7 timers forløb efter at 15 dosis var indgivet (IV i fig. 4).
Eksempel 8
Der fremstilledes et præparat af blandede granuler ved at man blandede én del af granulatet med kontrolleret 20 frigivelse ifølge eksempel 2 og tre dele af det tarmover- trukne granulat med kontrolleret frigivelse ifølge eksempel 3. Det resulterende præparat udviste ca. 20%'s opløsning i Første Medium efter to timers forløb og 65%'s opløsning i Andet Medium i løbet af de påfølgende tre timer (IX i 25 fig. 2). Den serumkoncentration der opnåedes med dette præparat viste at der var opnået en mere gradvis absorption i sammenligning med bulk-pulveret (V i fig. 4) og en længere opretholdt blodkoncentration hos de sunde forsøgspersoner .
30
Eksempel 9
Der fremstilledes et præparat med blandede granuler ved at man blandede én del af granulatet med kontrolleret frigivelse ifølge eksempel 5 og tre dele af det tarm-35 overtrukne granulat med kontrolleret frigivelse ifølge eksempel 6. Det resulterende præparat udviste ca. 10%'s opløsning i Første Medium efter to timers forløb og ca.
DK 169421 B1 9 70%'s opløsning i Andet Medium efter de påfølgende tre timers forløb ( X i fig. 2). Præparatet af blandede granuler anbragtes i hårde kapsler i mængder svarende til 10 mg KC-404. En sådan kapsel gav gradvis forøgelse af serumkon-5 centrationen indtil fem timer og gav topkoncentration fem timer efter at dosis var indgivet (VI i fig. 4).
Eksempel 10
En blanding af 100 g KC-404, 625 g mannitol, 10 100 g "Avicel"® og 150 g kartoffelstivelse æltedes med 200 g 2,5%'s vandig opløsning af "HPC-L" og blev derefter granuleret, sigtet og tørret på sædvanlig måde til dannelse af et konventionelt granulat med en diameter på 0,5 - 0,7 mm.
500 g af det resulterende granulat blev sprøjteovertruk-15 ket med 600 g 3,3%'s ætanolisk opløsning af ’’Eudragit'® Retard S til frembringelse af et granulat med kontrolleret frigivelse. Granulatet med kontrolleret frigivelse udviste 20%'s opløsning i Eørste Medium efter to timer og ca. 70%’s opløsning i Andet Medium i løbet af de påfølgende fem timer.
20
Eksempel 11 På 1000 g af det konventionelle granulat ifølge eksempel 9 blev der sprøjtet 700 g 10%'s ætanolisk opløsning af hvidt bivoks til fremstilling af et granulat med 25 kontrolleret frigivelse. Det resulterende granulat udviste ca. 72%'s opløsning i løbet af fem timer.
Eksempel 12 På 500 g af det konventionelle granulat ifølge 30 eksempel 9 blev der sprøjtet 450 g 3%'s ætanolisk opløsning af shellak til dannelse af et granulat med kontrolleret frigivelse. Det resulterende granulat udviste ca.
68%'s opløsning på fem timer.
35 Eksempel 13 550 g af det konventionelle granulat ifølge eksempel 9 omdannedes til et tarmovertrukket granulat ved på-
Claims (7)
1. Farmaceutisk præparat til oral indgift med kon-25 trolleret frigivelse, kendetegnet ved, at præparatet omfatter: a) farmaceutisk inaktive korepartikler, hvis overflade er overtrukket med 3-isobutyryl-2-isopropylpyrazolo[1,5-a]-pyridin, og hvor 30 b) disse partikler yderligere på overfladen er overtrukket med en medicinsk inaktiv porøs polymer.
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at partiklerne overtrukket med den porøse polymer yderligere er overtrukket med en tarmop- 35 løselig polymer. DK 169421 B1
3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at de inaktive korepartikler er fremstillet på basis af et materiale udvalgt blandt et eller flere af materialerne lactose, stivelse, mikrokry- (S) 5 stallinsk cellulose (Avicel ) og polyvinylpyrrolidon.
4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1-2, k e n -detegnet ved, at den medicinske inaktive porøse polymer er udvalgt blandt et eller flere af de polymere materialer copolymerer af ætylmetakrylat og trimetyl- 10 akrylætylammoniumklorid, ætylcellulose, metylcellulose, bivoks og shellak.
5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den tarmopløselige polymer er udvalgt blandt et eller flere af de polymere materialer 15 copolymerer af metylakrylat og metakrylat, hydroxypropyl-metylcelluloseftalat og hydroxypropylmetylcelluloseacetat-succinat.
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1-2, k e n -detegnet ved, at præparatet omfatter en blanding 20 af granulater på form af korepartikler overtrukket med porøs polymer og korepartikler yderligere overtrukket med tarmopløselig polymer.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at blandingsvægtforholdet mellem 25 granulat på form af korepartikler overtrukket med porøs polymer og granulat på form af korepartikler yderligere overtrukket med tarmopløselig polymer er 1:2-1:3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59048441A JPH0621066B2 (ja) | 1984-03-14 | 1984-03-14 | ３―イソブチリル―２―イソプロピルピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリジンの徐放性医薬品組成物 |
| JP4844184 | 1984-03-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK106685D0 DK106685D0 (da) | 1985-03-08 |
| DK106685A DK106685A (da) | 1985-09-15 |
| DK169421B1 true DK169421B1 (da) | 1994-10-31 |
Family
ID=12803438
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK106685A DK169421B1 (da) | 1984-03-14 | 1985-03-08 | Farmaceutisk præparat til oral indgift med kontrolleret afgivelse |
| DK057993A DK169096B1 (da) | 1984-03-14 | 1993-05-18 | Rektalt suppositorie med kontrolleret afgivelse af virksomt stof og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK057993A DK169096B1 (da) | 1984-03-14 | 1993-05-18 | Rektalt suppositorie med kontrolleret afgivelse af virksomt stof og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5151434A (da) |
| EP (2) | EP0156243B1 (da) |
| JP (1) | JPH0621066B2 (da) |
| KR (1) | KR850006130A (da) |
| AU (1) | AU582739B2 (da) |
| DE (2) | DE156243T1 (da) |
| DK (2) | DK169421B1 (da) |
| IE (1) | IE57853B1 (da) |
| NZ (1) | NZ211424A (da) |
| PH (1) | PH21996A (da) |
| ZA (1) | ZA851830B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6263520A (ja) * | 1985-09-14 | 1987-03-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 抗リウマチ剤 |
| JPH01153634A (ja) * | 1987-12-10 | 1989-06-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 吸入剤 |
| JPH01153633A (ja) * | 1987-12-10 | 1989-06-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 経皮吸収製剤 |
| US5213800A (en) * | 1989-02-09 | 1993-05-25 | Diamond Scientific Company | Chlorhexidine disinfectant granules |
| JPH0674206B2 (ja) * | 1989-12-28 | 1994-09-21 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤およびその製法 |
| JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
| US6548084B2 (en) * | 1995-07-20 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Controlled release compositions |
| WO2000018374A1 (en) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Elan Pharma International, Ltd. | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US8293277B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
| US8236352B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| US6720356B2 (en) * | 2001-04-20 | 2004-04-13 | Spencer Feldman | Magnesium di-potassium EDTA complex and method of administration |
| AU2003210517A1 (en) | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser |
| FR2891459B1 (fr) * | 2005-09-30 | 2007-12-28 | Flamel Technologies Sa | Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant |
| JP5352452B2 (ja) * | 2006-06-06 | 2013-11-27 | メディシノバ， インコーポレイテッド | 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその使用方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3784683A (en) * | 1971-03-29 | 1974-01-08 | Abbott Lab | Tablet preparation |
| JPS5229318B2 (da) * | 1972-03-30 | 1977-08-01 | ||
| JPS5229318A (en) * | 1975-09-01 | 1977-03-05 | Nippon Telegraph & Telephone | Type head for high speed printer or the like |
| CA1188505A (en) * | 1982-08-24 | 1985-06-11 | Kenneth L. Hurley | Toner feeder system |
| US4540566A (en) * | 1984-04-02 | 1985-09-10 | Forest Laboratories, Inc. | Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose |
| JPS6263520A (ja) * | 1985-09-14 | 1987-03-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 抗リウマチ剤 |
-
1984
- 1984-03-14 JP JP59048441A patent/JPH0621066B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-03-07 IE IE593/85A patent/IE57853B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 AU AU39676/85A patent/AU582739B2/en not_active Expired
- 1985-03-08 DK DK106685A patent/DK169421B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-11 PH PH31970A patent/PH21996A/en unknown
- 1985-03-12 EP EP85102826A patent/EP0156243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-12 EP EP19900102574 patent/EP0375662A3/en not_active Withdrawn
- 1985-03-12 ZA ZA851830A patent/ZA851830B/xx unknown
- 1985-03-12 DE DE198585102826T patent/DE156243T1/de active Pending
- 1985-03-12 DE DE8585102826T patent/DE3580774D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-13 NZ NZ211424A patent/NZ211424A/xx unknown
- 1985-03-14 KR KR1019850001636A patent/KR850006130A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-12-12 US US07/448,889 patent/US5151434A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-18 DK DK057993A patent/DK169096B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR850006130A (ko) | 1985-10-02 |
| IE850593L (en) | 1985-09-14 |
| DE3580774D1 (de) | 1991-01-17 |
| DK57993A (da) | 1993-05-18 |
| IE57853B1 (en) | 1993-04-21 |
| JPS60193913A (ja) | 1985-10-02 |
| EP0375662A3 (en) | 1990-11-07 |
| PH21996A (en) | 1988-05-02 |
| EP0156243B1 (en) | 1990-12-05 |
| AU3967685A (en) | 1985-09-19 |
| EP0375662A2 (en) | 1990-06-27 |
| DK57993D0 (da) | 1993-05-18 |
| US5151434A (en) | 1992-09-29 |
| DK106685D0 (da) | 1985-03-08 |
| NZ211424A (en) | 1988-09-29 |
| DE156243T1 (de) | 1986-05-22 |
| AU582739B2 (en) | 1989-04-13 |
| EP0156243A2 (en) | 1985-10-02 |
| ZA851830B (en) | 1985-11-27 |
| JPH0621066B2 (ja) | 1994-03-23 |
| DK106685A (da) | 1985-09-15 |
| DK169096B1 (da) | 1994-08-15 |
| EP0156243A3 (en) | 1987-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169421B1 (da) | Farmaceutisk præparat til oral indgift med kontrolleret afgivelse | |
| JP4749639B2 (ja) | 味がマスクされ、活性成分を即時放出する、被覆された顆粒の製造方法 | |
| EP0122077B1 (en) | Sustained absorption pharmaceutical composition | |
| US6638535B2 (en) | Modified release formulations containing a hypnotic agent | |
| US6117453A (en) | Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient | |
| CA2321523C (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants | |
| US5540945A (en) | Pharmaceutical preparations for oral administration that are adapted to release the drug at appropriate sites in the intestines | |
| US6048547A (en) | Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient | |
| IE862493L (en) | Controlled release pharmaceutical preparations | |
| CZ284924B6 (cs) | Prostředek s řízeným uvolňováním, který obsahuje morfinovou sůl | |
| CN109562072B (zh) | 包括含有盐酸坦索罗辛的缓释丸粒的具有受控的溶出度的用于口服给药的药物制剂 | |
| JP2004510812A (ja) | 遅延放出医薬製剤 | |
| PL206083B1 (pl) | Farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca chlorowodorek tamsulozyny, sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania oraz jej zastosowanie | |
| KR20000069899A (ko) | 속방성 및 미각 차폐성 약제학적 용량 형태 | |
| JP2011093938A (ja) | 副作用が低減されたトラネキサム酸製剤 | |
| JP2002533396A (ja) | 徐放性ガランタミン組成物 | |
| CA2011919A1 (en) | A drug-release controlling coating material for long acting formulations | |
| JP2003510346A (ja) | 新規医薬組成物 | |
| CA3107139C (en) | Extended release compositions comprising trihexyphenidyl | |
| EP0425699B1 (en) | Oral preparation which can be released at suitable region in intestine | |
| WO1989002738A1 (en) | Sustained-release nifedipine formulation | |
| PL192950B1 (pl) | Wielocząstkowa postać farmaceutyczna o opóźnionym i stopniowym uwalnianiu, oraz sposób jej wytwarzania | |
| AU1456999A (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| CA2685214A1 (en) | Improved controlled release oral dosage form | |
| WO2004058228A1 (en) | Enteric coated fluoxetine composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |