JPS59219274A - 5−(4−クロロ−3−スルフアモイルベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−2−ベンゾフランカルボン酸およびその製法 - Google Patents
5−(4−クロロ−3−スルフアモイルベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−2−ベンゾフランカルボン酸およびその製法Info
- Publication number
- JPS59219274A JPS59219274A JP59096729A JP9672984A JPS59219274A JP S59219274 A JPS59219274 A JP S59219274A JP 59096729 A JP59096729 A JP 59096729A JP 9672984 A JP9672984 A JP 9672984A JP S59219274 A JPS59219274 A JP S59219274A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compounds
- group
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- SYCJTKBRKOUNOM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3-sulfamoylbenzoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)C=2C=C3CC(OC3=CC=2)C(O)=O)=C1 SYCJTKBRKOUNOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 dimethylamino methylene protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical class C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GRDGBWVSVMLKBV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl GRDGBWVSVMLKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WKMSPQCXGSSZRL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dihydro-1-benzofuran Chemical class C1C=CC2=CCOC2=C1 WKMSPQCXGSSZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RLUFBDIRFJGKLY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl RLUFBDIRFJGKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVFUSSJCGAVOH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)O)CC2=C1 WEVFUSSJCGAVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMGMSZDAOAVNO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-2-ylmethanol Chemical class C1=CC=C2OC(CO)CC2=C1 ITMGMSZDAOAVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIRNGVVZBINFMX-UHFFFAOYSA-N 2-allylphenol Chemical class OC1=CC=CC=C1CC=C QIRNGVVZBINFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUALEETZZZORCW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3-sulfamoylbenzoyl)-6,7-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(C)=C2OC(C(O)=O)CC2=CC=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 SUALEETZZZORCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKRSMAXOZCCOG-UHFFFAOYSA-N O.[O-2].[Mn+4].[O-2] Chemical group O.[O-2].[Mn+4].[O-2] KVKRSMAXOZCCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-acetic acid Natural products OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はラセミ混合物および光学異性体形態の両形態に
おける一般式■ (式中、R1およびR2は同一であるかまたは異なりで
それらは水素、ハロゲンまたはメチルを表t)す1)5
−(4−10ロー6−スルファモイルベンゾイル) −
2,3−ジヒドロ−2−ベンゾフランカルボン酸誘導体
およびそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
おける一般式■ (式中、R1およびR2は同一であるかまたは異なりで
それらは水素、ハロゲンまたはメチルを表t)す1)5
−(4−10ロー6−スルファモイルベンゾイル) −
2,3−ジヒドロ−2−ベンゾフランカルボン酸誘導体
およびそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
塩分排泄作用および/または尿酸排泄作用を有する4−
位置でアシル化された若干のフェノキシ酢酸誘導体およ
び5−アロイル−2,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン
カルボン酸誘導体はすでに文献に記載されているrJ、
Med、 Chen+、J第25巻第66〜44頁(
1982)およびその引用文献参照。すべてのこれらの
化合物は親油性アロイル部分を有しそしてそれらはラッ
トにおいて塩分排泄剤としてほとんど全く作用しないか
または単に比較的高い投与量でのみ作用するかのいずれ
かである。すなわちフェノキシ酢酸誘導体およびスルホ
ンアミドの両方である本発明による式Iの化合物が尿酸
排泄および塩分排泄の両件用を及ぼし、しかもさらにそ
れらがラットでの試験により示されるように前記化合物
よりも作用の活性および/または持続期間の点において
優れていることは非常に力客<べきことであった。
位置でアシル化された若干のフェノキシ酢酸誘導体およ
び5−アロイル−2,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン
カルボン酸誘導体はすでに文献に記載されているrJ、
Med、 Chen+、J第25巻第66〜44頁(
1982)およびその引用文献参照。すべてのこれらの
化合物は親油性アロイル部分を有しそしてそれらはラッ
トにおいて塩分排泄剤としてほとんど全く作用しないか
または単に比較的高い投与量でのみ作用するかのいずれ
かである。すなわちフェノキシ酢酸誘導体およびスルホ
ンアミドの両方である本発明による式Iの化合物が尿酸
排泄および塩分排泄の両件用を及ぼし、しかもさらにそ
れらがラットでの試験により示されるように前記化合物
よりも作用の活性および/または持続期間の点において
優れていることは非常に力客<べきことであった。
利尿性および塩分排泄性を有するベンゾフェノンスルホ
ンアミド誘導体は同様に文献(西ドイツ特許第1.12
9.478号明細書参照)から既知であるが、しかしこ
れらに関しては尿酸排泄作用または血中尿酸血低下作用
は全く検出されなかった。
ンアミド誘導体は同様に文献(西ドイツ特許第1.12
9.478号明細書参照)から既知であるが、しかしこ
れらに関しては尿酸排泄作用または血中尿酸血低下作用
は全く検出されなかった。
好ましい化合物は式中R1およびR2がClである5−
(4−10ロー3−スルファモイルベンゾイル) −6
,7−ジクロロ−2,6−シヒドロー2−ベンゾフラン
カルボン酸である。
(4−10ロー3−スルファモイルベンゾイル) −6
,7−ジクロロ−2,6−シヒドロー2−ベンゾフラン
カルボン酸である。
また本発明は式lの化合物の製法にも関するものであり
、而してそれは a)式■ (式中2は2個の水素またはジメチルアミノメチレン保
護基を表わしそして又は離脱性基を表わすがしかし特に
好ましくは塩素を表わす)のカルボン酸誘導体をフリー
デル−クラフッアシル化によるそれ自体既知の方法で一
般弐■の2,6−ジヒドロベンゾフラン誘導体と反応さ
せて一般式■ (式中 R1,R2および2は前述の定義を有しそそし
て2がジメチルアミノメチレン保護基を示しそして/ま
たはR6が自〜C4アルキル基を示す場合には既知の方
法で本発明による式lの化合物を加水分解によシ遊離さ
せるか、あるいはb)式■ 萄4 (式中、R1、R2および2は前述の定義を有しそして
R4はCH20H基またはC’HO基である)の2,3
−ジヒドロベンゾフラン誘導体を適当な酸化剤を使用し
てそれ自体既知の方法で式Iのカルボン酸に変換する ことからなる。
、而してそれは a)式■ (式中2は2個の水素またはジメチルアミノメチレン保
護基を表わしそして又は離脱性基を表わすがしかし特に
好ましくは塩素を表わす)のカルボン酸誘導体をフリー
デル−クラフッアシル化によるそれ自体既知の方法で一
般弐■の2,6−ジヒドロベンゾフラン誘導体と反応さ
せて一般式■ (式中 R1,R2および2は前述の定義を有しそそし
て2がジメチルアミノメチレン保護基を示しそして/ま
たはR6が自〜C4アルキル基を示す場合には既知の方
法で本発明による式lの化合物を加水分解によシ遊離さ
せるか、あるいはb)式■ 萄4 (式中、R1、R2および2は前述の定義を有しそして
R4はCH20H基またはC’HO基である)の2,3
−ジヒドロベンゾフラン誘導体を適当な酸化剤を使用し
てそれ自体既知の方法で式Iのカルボン酸に変換する ことからなる。
適切であるならばジメチルアミノメチレン保護基を意味
するzi金含有る式■または式■の化合物を既知の方法
(西ドイツ特許出願公告第2.654,795号明細書
、 rc、A、J第89巻第108715頁(197B
)参照)で未保護スルホンアミド基を有する化合物(2
は2個の水素に等しい)に変換しそしてその逆をなすこ
と、は容易に可能である。
するzi金含有る式■または式■の化合物を既知の方法
(西ドイツ特許出願公告第2.654,795号明細書
、 rc、A、J第89巻第108715頁(197B
)参照)で未保護スルホンアミド基を有する化合物(2
は2個の水素に等しい)に変換しそしてその逆をなすこ
と、は容易に可能である。
前記方法a)で得られそして2個の水素原子を意味する
2および水素を意味するR3を有する化合物は本発明に
よる式Iの化合物に一致する。
2および水素を意味するR3を有する化合物は本発明に
よる式Iの化合物に一致する。
式Iの化合物は方法a)により得られそして式中R1お
よびR2が前述の定義を有し、R3が低級アルキル基を
表わしそして/またはZがジメチルアミノメチレン基を
表わす式■の化合物から酸 □または塩基の存在
下で好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムまたは塩酸を使用して水性媒体中にお
いて加水分解することにより得られる。またたとえばメ
タノール、エタノール、インプロパツール、酢酸または
テトラヒドロ7ジンのような極性有機溶媒を添加するこ
とにより加水分解を実施することも有利である。この反
応は0〜120℃、有利には40〜100℃の温度で実
施される。式■の化合物は塩化アルミニウムのフリーデ
ル−クラフッ触媒を使用するのが好ましいが、フリーデ
ル−クラフッアシル化の方法(rHouben−Wey
l J第■/2巻第15〜62頁(1975年)参照)
で式■のジヒドロベンゾ7う/誘導体を式■のカルボン
酸tilt体と反応させることによりそれ自体既知の方
法で製造される。フリーデル−クラフッアシル化のため
に普通のすべての溶媒を使用できるが、ニトロベン七/
が特に適しておりそしてたとえばメチレンクロライドま
たは1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素も有利に使用できる。これらの反応は1〜4当量の触
媒を用いて一20〜100℃で実施される。副生成物を
避けるためには40℃以下の温度で且つ化学量論的量の
触媒を用いて反応を実施するのが有利である。
よびR2が前述の定義を有し、R3が低級アルキル基を
表わしそして/またはZがジメチルアミノメチレン基を
表わす式■の化合物から酸 □または塩基の存在
下で好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムまたは塩酸を使用して水性媒体中にお
いて加水分解することにより得られる。またたとえばメ
タノール、エタノール、インプロパツール、酢酸または
テトラヒドロ7ジンのような極性有機溶媒を添加するこ
とにより加水分解を実施することも有利である。この反
応は0〜120℃、有利には40〜100℃の温度で実
施される。式■の化合物は塩化アルミニウムのフリーデ
ル−クラフッ触媒を使用するのが好ましいが、フリーデ
ル−クラフッアシル化の方法(rHouben−Wey
l J第■/2巻第15〜62頁(1975年)参照)
で式■のジヒドロベンゾ7う/誘導体を式■のカルボン
酸tilt体と反応させることによりそれ自体既知の方
法で製造される。フリーデル−クラフッアシル化のため
に普通のすべての溶媒を使用できるが、ニトロベン七/
が特に適しておりそしてたとえばメチレンクロライドま
たは1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素も有利に使用できる。これらの反応は1〜4当量の触
媒を用いて一20〜100℃で実施される。副生成物を
避けるためには40℃以下の温度で且つ化学量論的量の
触媒を用いて反応を実施するのが有利である。
使用される式■の2,6−ジヒドロベンゾフラン誘導体
は文献から既知であるかまたは文献[rJ、 Med、
ehem、 J第24巻第865〜87ろ(1981
)参照〕に示された方法と同様の方法で得られる。
は文献から既知であるかまたは文献[rJ、 Med、
ehem、 J第24巻第865〜87ろ(1981
)参照〕に示された方法と同様の方法で得られる。
方法b)によれは式■の化合物中におけるヒドロキシメ
チル基またはホルミル基はカルボキシル基になるために
適当な酸化剤を使用してそれ自体既知の方法で酸化され
そしてZがジメチルアミノメチレン保護基を示す場合に
は方法a)で詳記されるようにその後の加水分解により
本発明によるElの化合物に変換される。式lR4−C
H20H)のヒドロキシメチル誘導体を酸化するのに使
用するのが好ましい剤はピリジニウムジクロメートでア
リ、その反応は0〜40°C1好ましくは室温でたとえ
ばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドの
ような不活性極性有機溶媒中において水分を排除しなが
ら実施するのが有利である。特にたとえば10〜40℃
でのNaOH水溶液中における過マンガン酸カリウムま
たはNaOH水溶液中における過酸化ニッケル(rHo
uben−Weyl J示IV/ 1 ’b@第610
頁および第845頁(1975年)参照〕のような他の
酸化剤も使用されうる。
チル基またはホルミル基はカルボキシル基になるために
適当な酸化剤を使用してそれ自体既知の方法で酸化され
そしてZがジメチルアミノメチレン保護基を示す場合に
は方法a)で詳記されるようにその後の加水分解により
本発明によるElの化合物に変換される。式lR4−C
H20H)のヒドロキシメチル誘導体を酸化するのに使
用するのが好ましい剤はピリジニウムジクロメートでア
リ、その反応は0〜40°C1好ましくは室温でたとえ
ばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドの
ような不活性極性有機溶媒中において水分を排除しなが
ら実施するのが有利である。特にたとえば10〜40℃
でのNaOH水溶液中における過マンガン酸カリウムま
たはNaOH水溶液中における過酸化ニッケル(rHo
uben−Weyl J示IV/ 1 ’b@第610
頁および第845頁(1975年)参照〕のような他の
酸化剤も使用されうる。
また酸化は式V (R4=CH20H)のヒドロキシメ
チル化合物が選択的に式V (R4=CH0)の対応す
るアルデヒドに酸化されるように段階的に実施されうる
。特に述べられるべき好ましい酸化剤は活性二酸化マン
ガン水和物であり、これはそれ自体既知の方法(rHo
uben−Weyl J 第7/ 1巻第178〜17
9頁(1954年)参照〕で室温においてメチレンクロ
ライド、アセトニトリル捷たはアセトン中で使用するの
が好ましい。使用されつる同様に好ましい酸化剤は既知
方法(rHouben−WeylJ第4/1b巻第15
5頁(1975年)参照〕で60〜80℃の温度におけ
る水中または酢酸水溶液中におけるアンモニウムへキサ
ニトラトセレ−)(IV)である。ついでこうして得ら
れた式V(R4=CH0)のアルデヒド誘導体を既知の
方法でさらに別の酸化に付して対応するカルボン酸に変
換するが、この際室温での水溶液状態の過マンガン酸カ
リウムが特に有用であることがわかった( rJ−Am
er、 Chem、 Soc、 J 第75巻第527
3頁(1951年)参照〕。また酸化はそれ自体既知の
方法(rHouben−Weyl J第4/1b4=第
461頁(1974年〕参照〕で酸化クロム(VDを用
いて有利に実施されうる。
チル化合物が選択的に式V (R4=CH0)の対応す
るアルデヒドに酸化されるように段階的に実施されうる
。特に述べられるべき好ましい酸化剤は活性二酸化マン
ガン水和物であり、これはそれ自体既知の方法(rHo
uben−Weyl J 第7/ 1巻第178〜17
9頁(1954年)参照〕で室温においてメチレンクロ
ライド、アセトニトリル捷たはアセトン中で使用するの
が好ましい。使用されつる同様に好ましい酸化剤は既知
方法(rHouben−WeylJ第4/1b巻第15
5頁(1975年)参照〕で60〜80℃の温度におけ
る水中または酢酸水溶液中におけるアンモニウムへキサ
ニトラトセレ−)(IV)である。ついでこうして得ら
れた式V(R4=CH0)のアルデヒド誘導体を既知の
方法でさらに別の酸化に付して対応するカルボン酸に変
換するが、この際室温での水溶液状態の過マンガン酸カ
リウムが特に有用であることがわかった( rJ−Am
er、 Chem、 Soc、 J 第75巻第527
3頁(1951年)参照〕。また酸化はそれ自体既知の
方法(rHouben−Weyl J第4/1b4=第
461頁(1974年〕参照〕で酸化クロム(VDを用
いて有利に実施されうる。
出発成分として使用される式■の2−ヒドロキシメチル
−2,3−ジヒドロベンゾフラン誘導体はたとえば炭酸
カリウムのような塩基の存在下にたとえばジメチルホル
ムアミドのような有機溶媒中におけるアリルハライドを
使用して式(式中、R1およびR2は前述の定義を有し
そして2はジメチルアミノメチレン基であるのが好まし
い〕のフェノールを一般式■ の対応するアリルエーテルに変換することによりそれ自
体既知の方法(rJ、 Med、 Chem、 J第2
4巻第865貞(1981年)参照〕で製造されうる。
−2,3−ジヒドロベンゾフラン誘導体はたとえば炭酸
カリウムのような塩基の存在下にたとえばジメチルホル
ムアミドのような有機溶媒中におけるアリルハライドを
使用して式(式中、R1およびR2は前述の定義を有し
そして2はジメチルアミノメチレン基であるのが好まし
い〕のフェノールを一般式■ の対応するアリルエーテルに変換することによりそれ自
体既知の方法(rJ、 Med、 Chem、 J第2
4巻第865貞(1981年)参照〕で製造されうる。
式■のアリルエーテルはクライゼン転位により好tしく
は溶媒としてのジフェニルエーテル中において180〜
220℃の温度で加熱することによシ式■ の2−アリルフェノール誘導体に変換され得、そしてこ
れは0〜50℃でたとえばメチレンクロライドのような
不活性有機溶媒中において好ましくはたとえばメタクロ
ロ過安息香酸のような有機過酸を使用しての過酸化物酸
化によυ式中R4が(’H20H基を示す式Vの化合物
に変換されうる。
は溶媒としてのジフェニルエーテル中において180〜
220℃の温度で加熱することによシ式■ の2−アリルフェノール誘導体に変換され得、そしてこ
れは0〜50℃でたとえばメチレンクロライドのような
不活性有機溶媒中において好ましくはたとえばメタクロ
ロ過安息香酸のような有機過酸を使用しての過酸化物酸
化によυ式中R4が(’H20H基を示す式Vの化合物
に変換されうる。
本発明による式■の化合物はジヒドロベンゾフラン系の
2位置においてキラリティー中心を有する。式■のカル
ボン酸はたとえばプルシンまたは(→−シンコニジンの
ような光学活性塩基での処理により文献上既知の方法で
それらのジアステレオマー塩対に変換することができそ
してこれらは晶出法により分離され得そしてこれらから
式■のカルボン酸の光学異性体がたとえば塩酸水溶液の
ような鉱酸での処理により単離されうる。
2位置においてキラリティー中心を有する。式■のカル
ボン酸はたとえばプルシンまたは(→−シンコニジンの
ような光学活性塩基での処理により文献上既知の方法で
それらのジアステレオマー塩対に変換することができそ
してこれらは晶出法により分離され得そしてこれらから
式■のカルボン酸の光学異性体がたとえば塩酸水溶液の
ような鉱酸での処理により単離されうる。
本発明によれば後記実施例に記載されている5−(4−
クロロ−6−スル7アモイルベンゾイル) −6,7−
ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−ベンゾフランカルボ
/酸の外に以下の本発明による式Iの化合物、すなわち
5−(4−クロロ−3−スルファモイルベンソイル)
−2,3−ジヒドロ−6,7−シメチルー2−ベンゾフ
ランカルボン酸、5−(4−クロロ−6−スルファモイ
ルベンゾイル)−6−クロロ−7−メチル−2,6−シ
ヒドロー2−ベンゾフランカルボン15−(4−クロロ
−3−スルファモイルベンゾイル)−7−クロロ−6−
メチル−2,6−シヒドロー2−ベンゾフランカルボン
酸、5−(4−クロロ−6−スル7アモイルベンゾイル
)−6−クロロ−2,6−シヒドロー2−ベンゾフラン
カルボン酸および5−(4−クロロ−3−スルファ七イ
ルベンゾイル)−7−クロ0−2.3−ジヒドロ−2−
ベンゾフランカルボン酸が製造できる。
クロロ−6−スル7アモイルベンゾイル) −6,7−
ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−ベンゾフランカルボ
/酸の外に以下の本発明による式Iの化合物、すなわち
5−(4−クロロ−3−スルファモイルベンソイル)
−2,3−ジヒドロ−6,7−シメチルー2−ベンゾフ
ランカルボン酸、5−(4−クロロ−6−スルファモイ
ルベンゾイル)−6−クロロ−7−メチル−2,6−シ
ヒドロー2−ベンゾフランカルボン15−(4−クロロ
−3−スルファモイルベンゾイル)−7−クロロ−6−
メチル−2,6−シヒドロー2−ベンゾフランカルボン
酸、5−(4−クロロ−6−スル7アモイルベンゾイル
)−6−クロロ−2,6−シヒドロー2−ベンゾフラン
カルボン酸および5−(4−クロロ−3−スルファ七イ
ルベンゾイル)−7−クロ0−2.3−ジヒドロ−2−
ベンゾフランカルボン酸が製造できる。
本発明による式Iの化合物およびそれらの生理学的に許
容しうる塩はさらに尿酸排泄作用成分を有する利尿剤お
よび塩分排泄剤である。それらは人および動物の治療用
製剤として使用されうる。このためにはそれらは体11
Kv当り10〜150■の投与量で経口的に、非経口的
にまたは静脈内に投与される。単独でかまたは低血圧症
性作用、血管拡張作用または利尿作用を有するその他の
物質との組み合わせでそれらは高血圧の治療に適してい
るばかりでなく心臓性、腎性ま/こは肝臓性の浮腫およ
び電解質平衡に訃ける障害に原因する他の症状の治療に
も適している。これに関して前記化合物の特別の重要性
は利尿剤としておよび尿酸排泄剤としてのそれらの二重
の作用にある。既知利尿剤での利尿治療中多くの場合に
は患者の血液中の尿酸濃度が増加することは知られてい
る。上昇された尿酸量は痛風患者では重大な問題である
。さらに上昇された尿酸量はますます心臓病の危険要因
としてみなされつつある。このために尿酸の同時排除と
組合わされた利尿作用は本発明による化合物の重要な利
点としてみなされうる。これら化合物は単独で使用され
うるかまたはたとえそれらの作用の発現様式が異なって
いるとしても塩分排泄作用を有する他の物質と一緒にし
て使用されうる。下記すなわちスピロノラクトン、トリ
アムテレン、アミロライドυよびその他のに+放出化合
物を特にあげることができる。しかしながら、また他の
純粋に血圧低下作用化合物も組み合わせにおける可能な
対応成分として適当であり、その例としてはたとえばヒ
ドラジン、クロニジン、レセルピンおよび特にたとえば
メトプロロールまたはペンブトロールのようなβ−遮断
剤物質をあげることができる。
容しうる塩はさらに尿酸排泄作用成分を有する利尿剤お
よび塩分排泄剤である。それらは人および動物の治療用
製剤として使用されうる。このためにはそれらは体11
Kv当り10〜150■の投与量で経口的に、非経口的
にまたは静脈内に投与される。単独でかまたは低血圧症
性作用、血管拡張作用または利尿作用を有するその他の
物質との組み合わせでそれらは高血圧の治療に適してい
るばかりでなく心臓性、腎性ま/こは肝臓性の浮腫およ
び電解質平衡に訃ける障害に原因する他の症状の治療に
も適している。これに関して前記化合物の特別の重要性
は利尿剤としておよび尿酸排泄剤としてのそれらの二重
の作用にある。既知利尿剤での利尿治療中多くの場合に
は患者の血液中の尿酸濃度が増加することは知られてい
る。上昇された尿酸量は痛風患者では重大な問題である
。さらに上昇された尿酸量はますます心臓病の危険要因
としてみなされつつある。このために尿酸の同時排除と
組合わされた利尿作用は本発明による化合物の重要な利
点としてみなされうる。これら化合物は単独で使用され
うるかまたはたとえそれらの作用の発現様式が異なって
いるとしても塩分排泄作用を有する他の物質と一緒にし
て使用されうる。下記すなわちスピロノラクトン、トリ
アムテレン、アミロライドυよびその他のに+放出化合
物を特にあげることができる。しかしながら、また他の
純粋に血圧低下作用化合物も組み合わせにおける可能な
対応成分として適当であり、その例としてはたとえばヒ
ドラジン、クロニジン、レセルピンおよび特にたとえば
メトプロロールまたはペンブトロールのようなβ−遮断
剤物質をあげることができる。
有効量の本発明による化合物は患者に種々の方法により
たとえばカプセルまたは錠剤の形態で経口的に、滅菌性
の溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしである場合
には滅菌性溶液として静脈内に投与されうる。
たとえばカプセルまたは錠剤の形態で経口的に、滅菌性
の溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしである場合
には滅菌性溶液として静脈内に投与されうる。
それ自体活性である遊離酸が処方されうるしそしてそれ
らは安定性、より優れた結晶化、より優れた溶解性など
のためにそれらの薬学的に許容しうる塩の形態でも投与
されうる。
らは安定性、より優れた結晶化、より優れた溶解性など
のためにそれらの薬学的に許容しうる塩の形態でも投与
されうる。
経口用のためには本発明の活性化合物は希釈剤または可
食性ビヒクルと一緒に混合され、ゼラチンカプセル中に
包含されうるかまたは錠剤にするために圧縮されうる。
食性ビヒクルと一緒に混合され、ゼラチンカプセル中に
包含されうるかまたは錠剤にするために圧縮されうる。
経口治療投与のためには活性化合物はビヒクル中に混入
されそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸
濁液、シロップ、ウェーファー、チューインガムなどの
形態で使用されうる。これらの製剤は全混合物に関して
少なくとも0.5重量%の活性物質を含有すべきである
が、しかし特定の形態によってその含量は単位重量の4
〜70%で変化しうる。これらのタイプの製剤中におけ
る活性化合物の量は適当な投与量が得られるような量で
ある。好ましい混合物および製剤は単−経口投与当91
0〜300〜の活性化合物を有する。
されそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸
濁液、シロップ、ウェーファー、チューインガムなどの
形態で使用されうる。これらの製剤は全混合物に関して
少なくとも0.5重量%の活性物質を含有すべきである
が、しかし特定の形態によってその含量は単位重量の4
〜70%で変化しうる。これらのタイプの製剤中におけ
る活性化合物の量は適当な投与量が得られるような量で
ある。好ましい混合物および製剤は単−経口投与当91
0〜300〜の活性化合物を有する。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどはさらに以下の成
分すなわちたとえば微品性セルロース、トラガカントガ
ムまたはゼラチンのような結合剤、たとえば殿粉または
ラクトースのようなビヒクル、たとえばアルギン酸、ト
ウモロコシ殿粉などのような崩壊剤、たとえばステアリ
ン酸マグネシウムまたはコロイド性シリカのような減摩
剤、たとえばスクロースまたはサッカリンのような甘味
剤あるいはたとえばハ/A’−ミント、サリチル酸メチ
ルまたはオレンジ香料のような香味剤を含有しうる。カ
プセル形態での単一投与量形態の場合には前記物質の外
にこれはたとえば油のような液体ビヒクルをも含有しう
る。また錠剤あるいは被覆錠剤はたとえば糖、シェラツ
クまたは他の腸溶性被膜を備えて提供されうる。活性化
合物の外に、シロップは甘味剤としてのスクロース、あ
る種の保存剤1着色剤および香料を含有しうる。混合物
を調製するのに使用される物質はその添加される量にお
いて薬学的に純粋であり且つ無母性であるべきである。
分すなわちたとえば微品性セルロース、トラガカントガ
ムまたはゼラチンのような結合剤、たとえば殿粉または
ラクトースのようなビヒクル、たとえばアルギン酸、ト
ウモロコシ殿粉などのような崩壊剤、たとえばステアリ
ン酸マグネシウムまたはコロイド性シリカのような減摩
剤、たとえばスクロースまたはサッカリンのような甘味
剤あるいはたとえばハ/A’−ミント、サリチル酸メチ
ルまたはオレンジ香料のような香味剤を含有しうる。カ
プセル形態での単一投与量形態の場合には前記物質の外
にこれはたとえば油のような液体ビヒクルをも含有しう
る。また錠剤あるいは被覆錠剤はたとえば糖、シェラツ
クまたは他の腸溶性被膜を備えて提供されうる。活性化
合物の外に、シロップは甘味剤としてのスクロース、あ
る種の保存剤1着色剤および香料を含有しうる。混合物
を調製するのに使用される物質はその添加される量にお
いて薬学的に純粋であり且つ無母性であるべきである。
非経口治療投与のためには本発明による活性化合物1l
−i溶液または懸濁液の状態で混入されうる。これらの
型の製剤は全混合物に関して少なくとも0.1重量係の
活性化合物を含有すべきであるが、しかしその含量は0
.5〜60重量%で変化しうる。これらの製剤は適当な
単一投与量が得られるような量の活性化合物を含有する
。本発明による混合物および製剤は単位非経口投与相当
#)10〜500■の活性物質を含有するのが好ましい
。
−i溶液または懸濁液の状態で混入されうる。これらの
型の製剤は全混合物に関して少なくとも0.1重量係の
活性化合物を含有すべきであるが、しかしその含量は0
.5〜60重量%で変化しうる。これらの製剤は適当な
単一投与量が得られるような量の活性化合物を含有する
。本発明による混合物および製剤は単位非経口投与相当
#)10〜500■の活性物質を含有するのが好ましい
。
前記の溶液および懸濁液は以下の成分、すなわちたとえ
ば注射用水、塩水、不揮発性油状物。
ば注射用水、塩水、不揮発性油状物。
ポリエチレングリコール、クリセロール、プロピレング
リコールまたは他の合成溶媒のような滅菌性希釈剤、た
とえばベンジルアルコールのような抗菌剤、たとえばア
スコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸
化剤、たとえばエチレンジアミン四酢酸のようなキレー
ト形成、剤、たとえば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸
塩のような緩衝剤およびたとえば塩化ナトリウムまたは
デキストロースのような張度調整剤を含有しうる。これ
らの非経口製剤はガラスまたはプラスチックからつくら
れたアンプル、使い捨て注射器または多数回投与用バイ
アル中に処方されうる。
リコールまたは他の合成溶媒のような滅菌性希釈剤、た
とえばベンジルアルコールのような抗菌剤、たとえばア
スコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸
化剤、たとえばエチレンジアミン四酢酸のようなキレー
ト形成、剤、たとえば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸
塩のような緩衝剤およびたとえば塩化ナトリウムまたは
デキストロースのような張度調整剤を含有しうる。これ
らの非経口製剤はガラスまたはプラスチックからつくら
れたアンプル、使い捨て注射器または多数回投与用バイ
アル中に処方されうる。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例
5− (4−クロロ−5−スル7アモイルベンゾイル)
−6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−ベンゾ
フランカルボン酸 a) 4−アリルオキシ−3′−ジメチルアミノメチ
レンアミノスルホニル−2,3,4’−) ’)クロロ
ベンゾフェノン 室温において13.1.@(50ミリモル)の4−ヒド
ロキシ−3′−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニ
ル−2,3,4’−) +7 クロロベンゾフェノン、
5.0g(36ミリモル)の粉砕した炭酸カリウムおよ
び50−の乾燥ジメチルホルムアミドの混合物に磁気攪
拌しながら5.6J9(40ミリモルフの臭化アリルを
流加しそしてその混合物を約8時間攪拌する。ついでそ
の淡黄色懸濁液を400 mlの氷水および100m7
!の2N塩酸の混合物中に少量ずつ入れて攪拌しそして
沈殿を戸別する。融点141〜142℃(アセトン/エ
タノールから)の無色結晶が得られる。
−6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−ベンゾ
フランカルボン酸 a) 4−アリルオキシ−3′−ジメチルアミノメチ
レンアミノスルホニル−2,3,4’−) ’)クロロ
ベンゾフェノン 室温において13.1.@(50ミリモル)の4−ヒド
ロキシ−3′−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニ
ル−2,3,4’−) +7 クロロベンゾフェノン、
5.0g(36ミリモル)の粉砕した炭酸カリウムおよ
び50−の乾燥ジメチルホルムアミドの混合物に磁気攪
拌しながら5.6J9(40ミリモルフの臭化アリルを
流加しそしてその混合物を約8時間攪拌する。ついでそ
の淡黄色懸濁液を400 mlの氷水および100m7
!の2N塩酸の混合物中に少量ずつ入れて攪拌しそして
沈殿を戸別する。融点141〜142℃(アセトン/エ
タノールから)の無色結晶が得られる。
b) 5−アリル−4−ヒドロキシ−6′−ジメチル
アミノメチレンアミノスルホニル−2,3,4’−トリ
クロロベンゾフェノン 200mA!のジフェニルエーテル中における16.5
g(35ミリモル)の4−アリルオキシ−3′−ジメチ
ルアミノメチレンアミノスルホニル−2+3y4’−1
’ ジクロロベンゾフェノンを1時間210〜215℃
で加熱しそしてその依然として温かい混合物を攪拌しな
がら少量ずつ1.2tの石油エーテル中に注ぐ。沈殿を
炉別し、石油エーテルで数回洗浄しついでメタノールか
ら再結晶させる。融点が190〜196℃である無色結
晶が得られる。
アミノメチレンアミノスルホニル−2,3,4’−トリ
クロロベンゾフェノン 200mA!のジフェニルエーテル中における16.5
g(35ミリモル)の4−アリルオキシ−3′−ジメチ
ルアミノメチレンアミノスルホニル−2+3y4’−1
’ ジクロロベンゾフェノンを1時間210〜215℃
で加熱しそしてその依然として温かい混合物を攪拌しな
がら少量ずつ1.2tの石油エーテル中に注ぐ。沈殿を
炉別し、石油エーテルで数回洗浄しついでメタノールか
ら再結晶させる。融点が190〜196℃である無色結
晶が得られる。
C) 6.7−ジクロロ−5−(4−り四ロー6−シ
メチルアミノメテレンアミノスルホニルベンゾイル)
−2,5−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチルベンゾフラ
ン 14.7.?(31ミリモル)の5−アリル−4−ヒド
ロキシ−6′−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニ
ル−2+6y4’−) !Jクロロベンゾフェノンを6
07のメチレンクロライド中に水分を排除しながら懸濁
させそして水浴中で冷却しながら60−のメチレンクロ
ライド中における14g(43ミリモルンの90チ純粋
なメタクロロ過安息香酸の溶液を流加する。この混合物
を水浴中で約1時間攪拌しついで短時間65〜40℃に
加熱して澄明溶液を得る。室温において一夜放置佼、さ
らに別の0.71iのメタクロロ過安息香酸を加え、そ
の混合物を4時間室温で攪拌しついで再び65℃に加熱
する。沈殿を戸別し、それぞ、れ10w+lのメチレン
クロライドで2回洗浄しつい゛でその反応がアルカリ性
になるまで炭酸水素ナトリ、・ラム水溶液で数回洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸留
しそして無定形の生成物を、トルエン/酢酸エチル(5
:1〜1:3)を使用してのシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにより精製する。溶媒を蒸留しそして少量の
メタノールから再結晶させた後に融点が180〜182
℃である無色結晶を得る。
メチルアミノメテレンアミノスルホニルベンゾイル)
−2,5−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチルベンゾフラ
ン 14.7.?(31ミリモル)の5−アリル−4−ヒド
ロキシ−6′−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニ
ル−2+6y4’−) !Jクロロベンゾフェノンを6
07のメチレンクロライド中に水分を排除しながら懸濁
させそして水浴中で冷却しながら60−のメチレンクロ
ライド中における14g(43ミリモルンの90チ純粋
なメタクロロ過安息香酸の溶液を流加する。この混合物
を水浴中で約1時間攪拌しついで短時間65〜40℃に
加熱して澄明溶液を得る。室温において一夜放置佼、さ
らに別の0.71iのメタクロロ過安息香酸を加え、そ
の混合物を4時間室温で攪拌しついで再び65℃に加熱
する。沈殿を戸別し、それぞ、れ10w+lのメチレン
クロライドで2回洗浄しつい゛でその反応がアルカリ性
になるまで炭酸水素ナトリ、・ラム水溶液で数回洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸留
しそして無定形の生成物を、トルエン/酢酸エチル(5
:1〜1:3)を使用してのシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにより精製する。溶媒を蒸留しそして少量の
メタノールから再結晶させた後に融点が180〜182
℃である無色結晶を得る。
d)5−(4−クロロ−6−スルファモイルベンゾイル
) −6,7−ジクロロ−2,6−ジヒド0−2−ベン
ゾ72ンカルボン酸 不活性ガス雰囲気下で水分を排除しながら1.979(
4ミリモル)の6,7−ジクロロ−5−(4−クロロ−
3−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニルへ/ソイ
ル)−2,5−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチルベンゾ
フランを10艷の無水ジメチルホルムアミド中′に溶解
し、これに5.6g(14ミリモル)のピリジニウムジ
クロメートを加える。その濃赤色溶液を1日間室温で攪
拌する。さらに別のピリジニウムジクロメートを添加後
、その混合物を再び24時間室温で攪拌せしめついで0
.5 N HCl中に注ぎそしてこれを酢酸エチルで数
回抽出しついで有機相を一緒にしこれを希塩酸および水
で数回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させそして溶
媒を蒸留した後に多くのクロメートを含有する生成物を
メチレンクロライド/シクロヘキサン/氷酢酸/エタノ
ール(10:6:1:2)の混合物を使用してのシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかける。溶媒を蒸発させ
た後に得られる5−(4−クロロ−3−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニルベンゾイル)−6,7−:)
クロロ−2,3−ジヒドロ−2−ベンゾフランカルボン
酸をさ。
) −6,7−ジクロロ−2,6−ジヒド0−2−ベン
ゾ72ンカルボン酸 不活性ガス雰囲気下で水分を排除しながら1.979(
4ミリモル)の6,7−ジクロロ−5−(4−クロロ−
3−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニルへ/ソイ
ル)−2,5−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチルベンゾ
フランを10艷の無水ジメチルホルムアミド中′に溶解
し、これに5.6g(14ミリモル)のピリジニウムジ
クロメートを加える。その濃赤色溶液を1日間室温で攪
拌する。さらに別のピリジニウムジクロメートを添加後
、その混合物を再び24時間室温で攪拌せしめついで0
.5 N HCl中に注ぎそしてこれを酢酸エチルで数
回抽出しついで有機相を一緒にしこれを希塩酸および水
で数回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させそして溶
媒を蒸留した後に多くのクロメートを含有する生成物を
メチレンクロライド/シクロヘキサン/氷酢酸/エタノ
ール(10:6:1:2)の混合物を使用してのシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかける。溶媒を蒸発させ
た後に得られる5−(4−クロロ−3−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニルベンゾイル)−6,7−:)
クロロ−2,3−ジヒドロ−2−ベンゾフランカルボン
酸をさ。
らに精製せずに6時間蒸気浴上で2dの氷−酢酸、0、
5 tnlの濃塩酸および1dの水の混合物中において
加熱しついで水浴中で冷却する。沈殿を涙去しそして活
性木炭を使用して氷酢酸/水から再結晶させる。融点が
218〜222℃である無色結晶が得られる。
5 tnlの濃塩酸および1dの水の混合物中において
加熱しついで水浴中で冷却する。沈殿を涙去しそして活
性木炭を使用して氷酢酸/水から再結晶させる。融点が
218〜222℃である無色結晶が得られる。
第1頁の続き
o発 明 者 ロマーン・ムシャヴエクドイツ連邦共和
国デー−6230フ ランクフルト・アム・マイン8゜ ハイムヘンヴ工−り38
国デー−6230フ ランクフルト・アム・マイン8゜ ハイムヘンヴ工−り38
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)光学異性体ならびにラセミ混合物の形態に(式中、
R1およびR2は同一であるかまたは異なりて各々は水
素、ハロゲンまたはメチルを衣わす)の5−(4−クロ
ロ−3−スルファモイルベンゾイル) −2,3−ジヒ
ドロ−2−ベンゾフランカルボン酸およびその生理学的
に許容しうる塩。 2)5−(41−コロ−6−スルファモイルベンゾイル
) −6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−2−ベン
ゾフランカルボン酸である前記特許請求の範囲第1項の
記載による化合物。 3)a)式■ (式中、Zは2個の水素またはジメチルアミノメチレン
保護基を表わしそしてXは離脱性基を表わすが特に塩素
を表わす)のカルボン酸誘導体をフリーデルークラフツ
アシルイヒによるそれ自体既知の方法で式■ の2,6−シヒドロベンゾフラン誘導体と反応させて式
■ (式中、R1、R2およびZは前述の意味を有しそして
YはX−COOR3(ここでR6は水素または1〜4個
の炭素原子を有する低級アルキルの意味を有する)を表
わす)の化合物を得、そして式中Zが2メチルアミノメ
チレン保護基を示しそして/またはR5がアルキル基を
示す場合にはそれ自体既知の方法で本発明による式■の
化合物を加水分解により得るか、または b)式■ 4 (式中、R1、R2およびZは前述の定義を有しそして
R4ばCH20H基またはCHO基である)の2.3−
ジヒドロベンゾフラン誘導体をそれ自体既知の方法で適
当な酸化剤で処理しそして2がジメチルアミノメチレン
保護基を示す場合にはそれをそれ自体既知の方法で加水
分解によシ分裂させ、そして 適切ならば前記a)またはb)の方法にょ夛得られた式
Iの化合物を有機塩基または無機塩基でそれらのカルボ
ン酸塩に変換しbるいはそれらの塩類を鉱酸を使用して
式■の遊離カルボン酸に変換する ことからなる前記特許請求の範囲第1項に記載の化合物
の製法。 4)前記特許請求の範囲第1項に記載の化合物からなる
かまたはそれを含有する利尿作用、塩分排泄作用および
尿酸排泄作用を有する製剤。 5)前記特許請求の範囲第1項に記載の化合物を適切な
らば薬学的ビヒクルおよび/または安定剤を用いて治療
のために使用するのに適した形態に変換することからな
る利尿作用、塩分排泄作用および尿酸排泄作用を有する
製剤の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE33178844 | 1983-05-17 | ||
DE3317884A DE3317884A1 (de) | 1983-05-17 | 1983-05-17 | 5-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2,3-dihydro-2-benzofurancarbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59219274A true JPS59219274A (ja) | 1984-12-10 |
Family
ID=6199168
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59096729A Pending JPS59219274A (ja) | 1983-05-17 | 1984-05-16 | 5−(4−クロロ−3−スルフアモイルベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−2−ベンゾフランカルボン酸およびその製法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4574128A (ja) |
EP (1) | EP0125678A1 (ja) |
JP (1) | JPS59219274A (ja) |
DE (1) | DE3317884A1 (ja) |
DK (1) | DK240984A (ja) |
ES (2) | ES532481A0 (ja) |
GR (1) | GR82065B (ja) |
PT (1) | PT78585B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5973579A (ja) * | 1982-10-19 | 1984-04-25 | Kotobuki Seiyaku Kk | ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体,この化合物を有効成分とする尿酸排泄剤及びその製造方法 |
JPS6163671A (ja) * | 1984-09-05 | 1986-04-01 | Shionogi & Co Ltd | 2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−スルホンアミド誘導体および降圧利尿剤 |
IT1239946B (it) * | 1990-03-12 | 1993-11-27 | Biomedica Foscama Industria Chimicofarmaceutica | Procedimento per la sintesi degli acidi 5-acilossi e 5-alcossi-2,3-diidro-4,6,7-trimetil-2-(rs)-benzofuranacetici |
EP2130817B1 (en) * | 2008-06-05 | 2016-01-06 | AGFA Graphics NV | Polymerizable Type II photoinitiators and curable compositions |
WO2020181232A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds for medical treatment |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1129478B (de) * | 1957-11-04 | 1962-05-17 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von Benzophenonsulfonamiden |
US3055930A (en) * | 1959-02-26 | 1962-09-25 | Geigy Chem Corp | New benzophenone sulphonic acid amides |
US4087542A (en) * | 1975-07-09 | 1978-05-02 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids |
DE2727802A1 (de) * | 1977-06-21 | 1979-04-19 | Hoechst Ag | Sulfamoyl-arylketone und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3232922A1 (de) * | 1982-09-04 | 1984-03-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfamoylbenzophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
-
1983
- 1983-05-17 DE DE3317884A patent/DE3317884A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-05-14 EP EP84105434A patent/EP0125678A1/de not_active Withdrawn
- 1984-05-14 ES ES532481A patent/ES532481A0/es active Granted
- 1984-05-15 US US06/610,484 patent/US4574128A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-15 GR GR74708A patent/GR82065B/el unknown
- 1984-05-16 JP JP59096729A patent/JPS59219274A/ja active Pending
- 1984-05-16 DK DK240984A patent/DK240984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-16 PT PT78585A patent/PT78585B/pt unknown
- 1984-08-14 ES ES535140A patent/ES8601952A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK240984D0 (da) | 1984-05-16 |
DK240984A (da) | 1984-11-18 |
PT78585A (de) | 1984-06-01 |
EP0125678A1 (de) | 1984-11-21 |
ES535140A0 (es) | 1985-11-01 |
ES8502983A1 (es) | 1985-02-01 |
ES8601952A1 (es) | 1985-11-01 |
ES532481A0 (es) | 1985-02-01 |
DE3317884A1 (de) | 1984-11-22 |
US4574128A (en) | 1986-03-04 |
GR82065B (ja) | 1984-12-13 |
PT78585B (de) | 1986-07-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5521213A (en) | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 | |
JP2904926B2 (ja) | 血中脂質低下性ベンゾチアゼピン化合物 | |
US3818035A (en) | 2{8 (2-ALKYLBENZO{8 b{9 {11 FURAN-3 yl)METHYL{9 -{66 {11 IMIDAZOLINE | |
JPH11500748A (ja) | Cox−2阻害剤のプロドラッグとしての3,4−ジアリール−2−ヒドロキシ−2,5−ジヒドロフラン | |
AU622881B2 (en) | New 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf antagonists | |
JPS5849366A (ja) | 3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
JP2001514668A (ja) | Cox−2阻害薬としての酸素連結部を有する(メチルスルホニル)フェニル−2−(5h)−フラノン類 | |
JPS59219274A (ja) | 5−(4−クロロ−3−スルフアモイルベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−2−ベンゾフランカルボン酸およびその製法 | |
WO1982000822A1 (en) | Substituted oxiranecarboxylic acids,their preparation and their use as medicaments | |
FR2533563A1 (fr) | Nouveaux derives de la sulfonyluree, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
FR2492378A1 (fr) | Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation | |
WO1989001330A2 (en) | W-arylsulphonamidoalkanoic acids for treatment of thromboxane mediated diseases | |
JP2873599B2 (ja) | 新規ベンゾフラン誘導体、尿酸排泄剤及びその製法 | |
JPS60109541A (ja) | ジアリ−ルインダン−1,3−ジオン,その調製及び使用 | |
EP0374885B1 (en) | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones | |
JP3782121B2 (ja) | 新規な血行促進のために使用する医薬 | |
JPS60260577A (ja) | 1,8−ナフチリジン誘導体 | |
WO2019232665A1 (zh) | 一类具有抗癌活性的硫代吲嗪类化合物及其衍生物 | |
JP3068175B2 (ja) | イソチアゾロ〔5,4―b〕ピリジン誘導体 | |
JPS61134372A (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
US4977185A (en) | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones | |
JPS62116539A (ja) | 光学活性アルフア−ハロアルキル−アリ−ル−ケトンの製法 | |
JP2566153B2 (ja) | 新規ベンゾフラン誘導体、尿酸排泄剤及びその製法 | |
EP0347733A1 (en) | Optically active hydantoin derivatives | |
JPS58126835A (ja) | インタア−m−フエニレン−プロスタサイクリン類縁体及びその製法 |