JPS59219274A - ５−（４−クロロ−３−スルフアモイルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカルボン酸およびその製法 - Google Patents
５−（４−クロロ−３−スルフアモイルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカルボン酸およびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はラセミ混合物および光学異性体形態の両形態に
おける一般式■ （式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なりで
それらは水素、ハロゲンまたはメチルを表ｔ）す１）５
−（４−１０ロー６−スルファモイルベンゾイル） −
２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカルボン酸誘導体
およびそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
おける一般式■ （式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なりで
それらは水素、ハロゲンまたはメチルを表ｔ）す１）５
−（４−１０ロー６−スルファモイルベンゾイル） −
２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカルボン酸誘導体
およびそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
塩分排泄作用および／または尿酸排泄作用を有する４−
位置でアシル化された若干のフェノキシ酢酸誘導体およ
び５−アロイル−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン
カルボン酸誘導体はすでに文献に記載されているｒＪ、
Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｎ＋、Ｊ第２５巻第６６〜４４頁（
１９８２）およびその引用文献参照。すべてのこれらの
化合物は親油性アロイル部分を有しそしてそれらはラッ
トにおいて塩分排泄剤としてほとんど全く作用しないか
または単に比較的高い投与量でのみ作用するかのいずれ
かである。すなわちフェノキシ酢酸誘導体およびスルホ
ンアミドの両方である本発明による式Ｉの化合物が尿酸
排泄および塩分排泄の両件用を及ぼし、しかもさらにそ
れらがラットでの試験により示されるように前記化合物
よりも作用の活性および／または持続期間の点において
優れていることは非常に力客＜べきことであった。
位置でアシル化された若干のフェノキシ酢酸誘導体およ
び５−アロイル−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン
カルボン酸誘導体はすでに文献に記載されているｒＪ、
Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｎ＋、Ｊ第２５巻第６６〜４４頁（
１９８２）およびその引用文献参照。すべてのこれらの
化合物は親油性アロイル部分を有しそしてそれらはラッ
トにおいて塩分排泄剤としてほとんど全く作用しないか
または単に比較的高い投与量でのみ作用するかのいずれ
かである。すなわちフェノキシ酢酸誘導体およびスルホ
ンアミドの両方である本発明による式Ｉの化合物が尿酸
排泄および塩分排泄の両件用を及ぼし、しかもさらにそ
れらがラットでの試験により示されるように前記化合物
よりも作用の活性および／または持続期間の点において
優れていることは非常に力客＜べきことであった。
利尿性および塩分排泄性を有するベンゾフェノンスルホ
ンアミド誘導体は同様に文献（西ドイツ特許第１．１２
９．４７８号明細書参照）から既知であるが、しかしこ
れらに関しては尿酸排泄作用または血中尿酸血低下作用
は全く検出されなかった。
ンアミド誘導体は同様に文献（西ドイツ特許第１．１２
９．４７８号明細書参照）から既知であるが、しかしこ
れらに関しては尿酸排泄作用または血中尿酸血低下作用
は全く検出されなかった。
好ましい化合物は式中Ｒ１およびＲ２がＣｌである５−
（４−１０ロー３−スルファモイルベンゾイル） −６
，７−ジクロロ−２，６−シヒドロー２−ベンゾフラン
カルボン酸である。
（４−１０ロー３−スルファモイルベンゾイル） −６
，７−ジクロロ−２，６−シヒドロー２−ベンゾフラン
カルボン酸である。
また本発明は式ｌの化合物の製法にも関するものであり
、而してそれは ａ）式■ （式中２は２個の水素またはジメチルアミノメチレン保
護基を表わしそして又は離脱性基を表わすがしかし特に
好ましくは塩素を表わす）のカルボン酸誘導体をフリー
デル−クラフッアシル化によるそれ自体既知の方法で一
般弐■の２，６−ジヒドロベンゾフラン誘導体と反応さ
せて一般式■ （式中 Ｒ１，Ｒ２および２は前述の定義を有しそそし
て２がジメチルアミノメチレン保護基を示しそして／ま
たはＲ６が自〜Ｃ４アルキル基を示す場合には既知の方
法で本発明による式ｌの化合物を加水分解によシ遊離さ
せるか、あるいはｂ）式■ 萄４ （式中、Ｒ１、Ｒ２および２は前述の定義を有しそして
Ｒ４はＣＨ２０Ｈ基またはＣ’ＨＯ基である）の２，３
−ジヒドロベンゾフラン誘導体を適当な酸化剤を使用し
てそれ自体既知の方法で式Ｉのカルボン酸に変換する ことからなる。
、而してそれは ａ）式■ （式中２は２個の水素またはジメチルアミノメチレン保
護基を表わしそして又は離脱性基を表わすがしかし特に
好ましくは塩素を表わす）のカルボン酸誘導体をフリー
デル−クラフッアシル化によるそれ自体既知の方法で一
般弐■の２，６−ジヒドロベンゾフラン誘導体と反応さ
せて一般式■ （式中 Ｒ１，Ｒ２および２は前述の定義を有しそそし
て２がジメチルアミノメチレン保護基を示しそして／ま
たはＲ６が自〜Ｃ４アルキル基を示す場合には既知の方
法で本発明による式ｌの化合物を加水分解によシ遊離さ
せるか、あるいはｂ）式■ 萄４ （式中、Ｒ１、Ｒ２および２は前述の定義を有しそして
Ｒ４はＣＨ２０Ｈ基またはＣ’ＨＯ基である）の２，３
−ジヒドロベンゾフラン誘導体を適当な酸化剤を使用し
てそれ自体既知の方法で式Ｉのカルボン酸に変換する ことからなる。
適切であるならばジメチルアミノメチレン保護基を意味
するｚｉ金含有る式■または式■の化合物を既知の方法
（西ドイツ特許出願公告第２．６５４，７９５号明細書
、 ｒｃ、Ａ、Ｊ第８９巻第１０８７１５頁（１９７Ｂ
）参照）で未保護スルホンアミド基を有する化合物（２
は２個の水素に等しい）に変換しそしてその逆をなすこ
と、は容易に可能である。
するｚｉ金含有る式■または式■の化合物を既知の方法
（西ドイツ特許出願公告第２．６５４，７９５号明細書
、 ｒｃ、Ａ、Ｊ第８９巻第１０８７１５頁（１９７Ｂ
）参照）で未保護スルホンアミド基を有する化合物（２
は２個の水素に等しい）に変換しそしてその逆をなすこ
と、は容易に可能である。
前記方法ａ）で得られそして２個の水素原子を意味する
２および水素を意味するＲ３を有する化合物は本発明に
よる式Ｉの化合物に一致する。
２および水素を意味するＲ３を有する化合物は本発明に
よる式Ｉの化合物に一致する。
式Ｉの化合物は方法ａ）により得られそして式中Ｒ１お
よびＲ２が前述の定義を有し、Ｒ３が低級アルキル基を
表わしそして／またはＺがジメチルアミノメチレン基を
表わす式■の化合物から酸 □または塩基の存在
下で好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムまたは塩酸を使用して水性媒体中にお
いて加水分解することにより得られる。またたとえばメ
タノール、エタノール、インプロパツール、酢酸または
テトラヒドロ７ジンのような極性有機溶媒を添加するこ
とにより加水分解を実施することも有利である。この反
応は０〜１２０℃、有利には４０〜１００℃の温度で実
施される。式■の化合物は塩化アルミニウムのフリーデ
ル−クラフッ触媒を使用するのが好ましいが、フリーデ
ル−クラフッアシル化の方法（ｒＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ Ｊ第■／２巻第１５〜６２頁（１９７５年）参照）
で式■のジヒドロベンゾ７う／誘導体を式■のカルボン
酸ｔｉｌｔ体と反応させることによりそれ自体既知の方
法で製造される。フリーデル−クラフッアシル化のため
に普通のすべての溶媒を使用できるが、ニトロベン七／
が特に適しておりそしてたとえばメチレンクロライドま
たは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素も有利に使用できる。これらの反応は１〜４当量の触
媒を用いて一２０〜１００℃で実施される。副生成物を
避けるためには４０℃以下の温度で且つ化学量論的量の
触媒を用いて反応を実施するのが有利である。
よびＲ２が前述の定義を有し、Ｒ３が低級アルキル基を
表わしそして／またはＺがジメチルアミノメチレン基を
表わす式■の化合物から酸 □または塩基の存在
下で好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムまたは塩酸を使用して水性媒体中にお
いて加水分解することにより得られる。またたとえばメ
タノール、エタノール、インプロパツール、酢酸または
テトラヒドロ７ジンのような極性有機溶媒を添加するこ
とにより加水分解を実施することも有利である。この反
応は０〜１２０℃、有利には４０〜１００℃の温度で実
施される。式■の化合物は塩化アルミニウムのフリーデ
ル−クラフッ触媒を使用するのが好ましいが、フリーデ
ル−クラフッアシル化の方法（ｒＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ Ｊ第■／２巻第１５〜６２頁（１９７５年）参照）
で式■のジヒドロベンゾ７う／誘導体を式■のカルボン
酸ｔｉｌｔ体と反応させることによりそれ自体既知の方
法で製造される。フリーデル−クラフッアシル化のため
に普通のすべての溶媒を使用できるが、ニトロベン七／
が特に適しておりそしてたとえばメチレンクロライドま
たは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素も有利に使用できる。これらの反応は１〜４当量の触
媒を用いて一２０〜１００℃で実施される。副生成物を
避けるためには４０℃以下の温度で且つ化学量論的量の
触媒を用いて反応を実施するのが有利である。
使用される式■の２，６−ジヒドロベンゾフラン誘導体
は文献から既知であるかまたは文献［ｒＪ、 Ｍｅｄ、
ｅｈｅｍ、 Ｊ第２４巻第８６５〜８７ろ（１９８１
）参照〕に示された方法と同様の方法で得られる。
は文献から既知であるかまたは文献［ｒＪ、 Ｍｅｄ、
ｅｈｅｍ、 Ｊ第２４巻第８６５〜８７ろ（１９８１
）参照〕に示された方法と同様の方法で得られる。
方法ｂ）によれは式■の化合物中におけるヒドロキシメ
チル基またはホルミル基はカルボキシル基になるために
適当な酸化剤を使用してそれ自体既知の方法で酸化され
そしてＺがジメチルアミノメチレン保護基を示す場合に
は方法ａ）で詳記されるようにその後の加水分解により
本発明によるＥｌの化合物に変換される。式ｌＲ４−Ｃ
Ｈ２０Ｈ）のヒドロキシメチル誘導体を酸化するのに使
用するのが好ましい剤はピリジニウムジクロメートでア
リ、その反応は０〜４０°Ｃ１好ましくは室温でたとえ
ばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドの
ような不活性極性有機溶媒中において水分を排除しなが
ら実施するのが有利である。特にたとえば１０〜４０℃
でのＮａＯＨ水溶液中における過マンガン酸カリウムま
たはＮａＯＨ水溶液中における過酸化ニッケル（ｒＨｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｊ示ＩＶ／ １ ’ｂ＠第６１０
頁および第８４５頁（１９７５年）参照〕のような他の
酸化剤も使用されうる。
チル基またはホルミル基はカルボキシル基になるために
適当な酸化剤を使用してそれ自体既知の方法で酸化され
そしてＺがジメチルアミノメチレン保護基を示す場合に
は方法ａ）で詳記されるようにその後の加水分解により
本発明によるＥｌの化合物に変換される。式ｌＲ４−Ｃ
Ｈ２０Ｈ）のヒドロキシメチル誘導体を酸化するのに使
用するのが好ましい剤はピリジニウムジクロメートでア
リ、その反応は０〜４０°Ｃ１好ましくは室温でたとえ
ばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドの
ような不活性極性有機溶媒中において水分を排除しなが
ら実施するのが有利である。特にたとえば１０〜４０℃
でのＮａＯＨ水溶液中における過マンガン酸カリウムま
たはＮａＯＨ水溶液中における過酸化ニッケル（ｒＨｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｊ示ＩＶ／ １ ’ｂ＠第６１０
頁および第８４５頁（１９７５年）参照〕のような他の
酸化剤も使用されうる。
また酸化は式Ｖ （Ｒ４＝ＣＨ２０Ｈ）のヒドロキシメ
チル化合物が選択的に式Ｖ （Ｒ４＝ＣＨ０）の対応す
るアルデヒドに酸化されるように段階的に実施されうる
。特に述べられるべき好ましい酸化剤は活性二酸化マン
ガン水和物であり、これはそれ自体既知の方法（ｒＨｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｊ 第７／ １巻第１７８〜１７
９頁（１９５４年）参照〕で室温においてメチレンクロ
ライド、アセトニトリル捷たはアセトン中で使用するの
が好ましい。使用されつる同様に好ましい酸化剤は既知
方法（ｒＨｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌＪ第４／１ｂ巻第１５
５頁（１９７５年）参照〕で６０〜８０℃の温度におけ
る水中または酢酸水溶液中におけるアンモニウムへキサ
ニトラトセレ−）（ＩＶ）である。ついでこうして得ら
れた式Ｖ（Ｒ４＝ＣＨ０）のアルデヒド誘導体を既知の
方法でさらに別の酸化に付して対応するカルボン酸に変
換するが、この際室温での水溶液状態の過マンガン酸カ
リウムが特に有用であることがわかった（ ｒＪ−Ａｍ
ｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 Ｊ 第７５巻第５２７
３頁（１９５１年）参照〕。また酸化はそれ自体既知の
方法（ｒＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｊ第４／１ｂ４＝第
４６１頁（１９７４年〕参照〕で酸化クロム（ＶＤを用
いて有利に実施されうる。
チル化合物が選択的に式Ｖ （Ｒ４＝ＣＨ０）の対応す
るアルデヒドに酸化されるように段階的に実施されうる
。特に述べられるべき好ましい酸化剤は活性二酸化マン
ガン水和物であり、これはそれ自体既知の方法（ｒＨｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｊ 第７／ １巻第１７８〜１７
９頁（１９５４年）参照〕で室温においてメチレンクロ
ライド、アセトニトリル捷たはアセトン中で使用するの
が好ましい。使用されつる同様に好ましい酸化剤は既知
方法（ｒＨｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌＪ第４／１ｂ巻第１５
５頁（１９７５年）参照〕で６０〜８０℃の温度におけ
る水中または酢酸水溶液中におけるアンモニウムへキサ
ニトラトセレ−）（ＩＶ）である。ついでこうして得ら
れた式Ｖ（Ｒ４＝ＣＨ０）のアルデヒド誘導体を既知の
方法でさらに別の酸化に付して対応するカルボン酸に変
換するが、この際室温での水溶液状態の過マンガン酸カ
リウムが特に有用であることがわかった（ ｒＪ−Ａｍ
ｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 Ｊ 第７５巻第５２７
３頁（１９５１年）参照〕。また酸化はそれ自体既知の
方法（ｒＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｊ第４／１ｂ４＝第
４６１頁（１９７４年〕参照〕で酸化クロム（ＶＤを用
いて有利に実施されうる。
出発成分として使用される式■の２−ヒドロキシメチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体はたとえば炭酸
カリウムのような塩基の存在下にたとえばジメチルホル
ムアミドのような有機溶媒中におけるアリルハライドを
使用して式（式中、Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有し
そして２はジメチルアミノメチレン基であるのが好まし
い〕のフェノールを一般式■ の対応するアリルエーテルに変換することによりそれ自
体既知の方法（ｒＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 Ｊ第２
４巻第８６５貞（１９８１年）参照〕で製造されうる。
−２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体はたとえば炭酸
カリウムのような塩基の存在下にたとえばジメチルホル
ムアミドのような有機溶媒中におけるアリルハライドを
使用して式（式中、Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有し
そして２はジメチルアミノメチレン基であるのが好まし
い〕のフェノールを一般式■ の対応するアリルエーテルに変換することによりそれ自
体既知の方法（ｒＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 Ｊ第２
４巻第８６５貞（１９８１年）参照〕で製造されうる。
式■のアリルエーテルはクライゼン転位により好ｔしく
は溶媒としてのジフェニルエーテル中において１８０〜
２２０℃の温度で加熱することによシ式■ の２−アリルフェノール誘導体に変換され得、そしてこ
れは０〜５０℃でたとえばメチレンクロライドのような
不活性有機溶媒中において好ましくはたとえばメタクロ
ロ過安息香酸のような有機過酸を使用しての過酸化物酸
化によυ式中Ｒ４が（’Ｈ２０Ｈ基を示す式Ｖの化合物
に変換されうる。
は溶媒としてのジフェニルエーテル中において１８０〜
２２０℃の温度で加熱することによシ式■ の２−アリルフェノール誘導体に変換され得、そしてこ
れは０〜５０℃でたとえばメチレンクロライドのような
不活性有機溶媒中において好ましくはたとえばメタクロ
ロ過安息香酸のような有機過酸を使用しての過酸化物酸
化によυ式中Ｒ４が（’Ｈ２０Ｈ基を示す式Ｖの化合物
に変換されうる。
本発明による式■の化合物はジヒドロベンゾフラン系の
２位置においてキラリティー中心を有する。式■のカル
ボン酸はたとえばプルシンまたは（→−シンコニジンの
ような光学活性塩基での処理により文献上既知の方法で
それらのジアステレオマー塩対に変換することができそ
してこれらは晶出法により分離され得そしてこれらから
式■のカルボン酸の光学異性体がたとえば塩酸水溶液の
ような鉱酸での処理により単離されうる。
２位置においてキラリティー中心を有する。式■のカル
ボン酸はたとえばプルシンまたは（→−シンコニジンの
ような光学活性塩基での処理により文献上既知の方法で
それらのジアステレオマー塩対に変換することができそ
してこれらは晶出法により分離され得そしてこれらから
式■のカルボン酸の光学異性体がたとえば塩酸水溶液の
ような鉱酸での処理により単離されうる。
本発明によれば後記実施例に記載されている５−（４−
クロロ−６−スル７アモイルベンゾイル） −６，７−
ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカルボ
／酸の外に以下の本発明による式Ｉの化合物、すなわち
５−（４−クロロ−３−スルファモイルベンソイル）
−２，３−ジヒドロ−６，７−シメチルー２−ベンゾフ
ランカルボン酸、５−（４−クロロ−６−スルファモイ
ルベンゾイル）−６−クロロ−７−メチル−２，６−シ
ヒドロー２−ベンゾフランカルボン１５−（４−クロロ
−３−スルファモイルベンゾイル）−７−クロロ−６−
メチル−２，６−シヒドロー２−ベンゾフランカルボン
酸、５−（４−クロロ−６−スル７アモイルベンゾイル
）−６−クロロ−２，６−シヒドロー２−ベンゾフラン
カルボン酸および５−（４−クロロ−３−スルファ七イ
ルベンゾイル）−７−クロ０−２．３−ジヒドロ−２−
ベンゾフランカルボン酸が製造できる。
クロロ−６−スル７アモイルベンゾイル） −６，７−
ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカルボ
／酸の外に以下の本発明による式Ｉの化合物、すなわち
５−（４−クロロ−３−スルファモイルベンソイル）
−２，３−ジヒドロ−６，７−シメチルー２−ベンゾフ
ランカルボン酸、５−（４−クロロ−６−スルファモイ
ルベンゾイル）−６−クロロ−７−メチル−２，６−シ
ヒドロー２−ベンゾフランカルボン１５−（４−クロロ
−３−スルファモイルベンゾイル）−７−クロロ−６−
メチル−２，６−シヒドロー２−ベンゾフランカルボン
酸、５−（４−クロロ−６−スル７アモイルベンゾイル
）−６−クロロ−２，６−シヒドロー２−ベンゾフラン
カルボン酸および５−（４−クロロ−３−スルファ七イ
ルベンゾイル）−７−クロ０−２．３−ジヒドロ−２−
ベンゾフランカルボン酸が製造できる。
本発明による式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許
容しうる塩はさらに尿酸排泄作用成分を有する利尿剤お
よび塩分排泄剤である。それらは人および動物の治療用
製剤として使用されうる。このためにはそれらは体１１
Ｋｖ当り１０〜１５０■の投与量で経口的に、非経口的
にまたは静脈内に投与される。単独でかまたは低血圧症
性作用、血管拡張作用または利尿作用を有するその他の
物質との組み合わせでそれらは高血圧の治療に適してい
るばかりでなく心臓性、腎性ま／こは肝臓性の浮腫およ
び電解質平衡に訃ける障害に原因する他の症状の治療に
も適している。これに関して前記化合物の特別の重要性
は利尿剤としておよび尿酸排泄剤としてのそれらの二重
の作用にある。既知利尿剤での利尿治療中多くの場合に
は患者の血液中の尿酸濃度が増加することは知られてい
る。上昇された尿酸量は痛風患者では重大な問題である
。さらに上昇された尿酸量はますます心臓病の危険要因
としてみなされつつある。このために尿酸の同時排除と
組合わされた利尿作用は本発明による化合物の重要な利
点としてみなされうる。これら化合物は単独で使用され
うるかまたはたとえそれらの作用の発現様式が異なって
いるとしても塩分排泄作用を有する他の物質と一緒にし
て使用されうる。下記すなわちスピロノラクトン、トリ
アムテレン、アミロライドυよびその他のに＋放出化合
物を特にあげることができる。しかしながら、また他の
純粋に血圧低下作用化合物も組み合わせにおける可能な
対応成分として適当であり、その例としてはたとえばヒ
ドラジン、クロニジン、レセルピンおよび特にたとえば
メトプロロールまたはペンブトロールのようなβ−遮断
剤物質をあげることができる。
容しうる塩はさらに尿酸排泄作用成分を有する利尿剤お
よび塩分排泄剤である。それらは人および動物の治療用
製剤として使用されうる。このためにはそれらは体１１
Ｋｖ当り１０〜１５０■の投与量で経口的に、非経口的
にまたは静脈内に投与される。単独でかまたは低血圧症
性作用、血管拡張作用または利尿作用を有するその他の
物質との組み合わせでそれらは高血圧の治療に適してい
るばかりでなく心臓性、腎性ま／こは肝臓性の浮腫およ
び電解質平衡に訃ける障害に原因する他の症状の治療に
も適している。これに関して前記化合物の特別の重要性
は利尿剤としておよび尿酸排泄剤としてのそれらの二重
の作用にある。既知利尿剤での利尿治療中多くの場合に
は患者の血液中の尿酸濃度が増加することは知られてい
る。上昇された尿酸量は痛風患者では重大な問題である
。さらに上昇された尿酸量はますます心臓病の危険要因
としてみなされつつある。このために尿酸の同時排除と
組合わされた利尿作用は本発明による化合物の重要な利
点としてみなされうる。これら化合物は単独で使用され
うるかまたはたとえそれらの作用の発現様式が異なって
いるとしても塩分排泄作用を有する他の物質と一緒にし
て使用されうる。下記すなわちスピロノラクトン、トリ
アムテレン、アミロライドυよびその他のに＋放出化合
物を特にあげることができる。しかしながら、また他の
純粋に血圧低下作用化合物も組み合わせにおける可能な
対応成分として適当であり、その例としてはたとえばヒ
ドラジン、クロニジン、レセルピンおよび特にたとえば
メトプロロールまたはペンブトロールのようなβ−遮断
剤物質をあげることができる。
有効量の本発明による化合物は患者に種々の方法により
たとえばカプセルまたは錠剤の形態で経口的に、滅菌性
の溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしである場合
には滅菌性溶液として静脈内に投与されうる。
たとえばカプセルまたは錠剤の形態で経口的に、滅菌性
の溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしである場合
には滅菌性溶液として静脈内に投与されうる。
それ自体活性である遊離酸が処方されうるしそしてそれ
らは安定性、より優れた結晶化、より優れた溶解性など
のためにそれらの薬学的に許容しうる塩の形態でも投与
されうる。
らは安定性、より優れた結晶化、より優れた溶解性など
のためにそれらの薬学的に許容しうる塩の形態でも投与
されうる。
経口用のためには本発明の活性化合物は希釈剤または可
食性ビヒクルと一緒に混合され、ゼラチンカプセル中に
包含されうるかまたは錠剤にするために圧縮されうる。
食性ビヒクルと一緒に混合され、ゼラチンカプセル中に
包含されうるかまたは錠剤にするために圧縮されうる。
経口治療投与のためには活性化合物はビヒクル中に混入
されそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸
濁液、シロップ、ウェーファー、チューインガムなどの
形態で使用されうる。これらの製剤は全混合物に関して
少なくとも０．５重量％の活性物質を含有すべきである
が、しかし特定の形態によってその含量は単位重量の４
〜７０％で変化しうる。これらのタイプの製剤中におけ
る活性化合物の量は適当な投与量が得られるような量で
ある。好ましい混合物および製剤は単−経口投与当９１
０〜３００〜の活性化合物を有する。
されそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸
濁液、シロップ、ウェーファー、チューインガムなどの
形態で使用されうる。これらの製剤は全混合物に関して
少なくとも０．５重量％の活性物質を含有すべきである
が、しかし特定の形態によってその含量は単位重量の４
〜７０％で変化しうる。これらのタイプの製剤中におけ
る活性化合物の量は適当な投与量が得られるような量で
ある。好ましい混合物および製剤は単−経口投与当９１
０〜３００〜の活性化合物を有する。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどはさらに以下の成
分すなわちたとえば微品性セルロース、トラガカントガ
ムまたはゼラチンのような結合剤、たとえば殿粉または
ラクトースのようなビヒクル、たとえばアルギン酸、ト
ウモロコシ殿粉などのような崩壊剤、たとえばステアリ
ン酸マグネシウムまたはコロイド性シリカのような減摩
剤、たとえばスクロースまたはサッカリンのような甘味
剤あるいはたとえばハ／Ａ’−ミント、サリチル酸メチ
ルまたはオレンジ香料のような香味剤を含有しうる。カ
プセル形態での単一投与量形態の場合には前記物質の外
にこれはたとえば油のような液体ビヒクルをも含有しう
る。また錠剤あるいは被覆錠剤はたとえば糖、シェラツ
クまたは他の腸溶性被膜を備えて提供されうる。活性化
合物の外に、シロップは甘味剤としてのスクロース、あ
る種の保存剤１着色剤および香料を含有しうる。混合物
を調製するのに使用される物質はその添加される量にお
いて薬学的に純粋であり且つ無母性であるべきである。
分すなわちたとえば微品性セルロース、トラガカントガ
ムまたはゼラチンのような結合剤、たとえば殿粉または
ラクトースのようなビヒクル、たとえばアルギン酸、ト
ウモロコシ殿粉などのような崩壊剤、たとえばステアリ
ン酸マグネシウムまたはコロイド性シリカのような減摩
剤、たとえばスクロースまたはサッカリンのような甘味
剤あるいはたとえばハ／Ａ’−ミント、サリチル酸メチ
ルまたはオレンジ香料のような香味剤を含有しうる。カ
プセル形態での単一投与量形態の場合には前記物質の外
にこれはたとえば油のような液体ビヒクルをも含有しう
る。また錠剤あるいは被覆錠剤はたとえば糖、シェラツ
クまたは他の腸溶性被膜を備えて提供されうる。活性化
合物の外に、シロップは甘味剤としてのスクロース、あ
る種の保存剤１着色剤および香料を含有しうる。混合物
を調製するのに使用される物質はその添加される量にお
いて薬学的に純粋であり且つ無母性であるべきである。
非経口治療投与のためには本発明による活性化合物１ｌ
−ｉ溶液または懸濁液の状態で混入されうる。これらの
型の製剤は全混合物に関して少なくとも０．１重量係の
活性化合物を含有すべきであるが、しかしその含量は０
．５〜６０重量％で変化しうる。これらの製剤は適当な
単一投与量が得られるような量の活性化合物を含有する
。本発明による混合物および製剤は単位非経口投与相当
＃）１０〜５００■の活性物質を含有するのが好ましい
。
−ｉ溶液または懸濁液の状態で混入されうる。これらの
型の製剤は全混合物に関して少なくとも０．１重量係の
活性化合物を含有すべきであるが、しかしその含量は０
．５〜６０重量％で変化しうる。これらの製剤は適当な
単一投与量が得られるような量の活性化合物を含有する
。本発明による混合物および製剤は単位非経口投与相当
＃）１０〜５００■の活性物質を含有するのが好ましい
。
前記の溶液および懸濁液は以下の成分、すなわちたとえ
ば注射用水、塩水、不揮発性油状物。
ば注射用水、塩水、不揮発性油状物。
ポリエチレングリコール、クリセロール、プロピレング
リコールまたは他の合成溶媒のような滅菌性希釈剤、た
とえばベンジルアルコールのような抗菌剤、たとえばア
スコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸
化剤、たとえばエチレンジアミン四酢酸のようなキレー
ト形成、剤、たとえば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸
塩のような緩衝剤およびたとえば塩化ナトリウムまたは
デキストロースのような張度調整剤を含有しうる。これ
らの非経口製剤はガラスまたはプラスチックからつくら
れたアンプル、使い捨て注射器または多数回投与用バイ
アル中に処方されうる。
リコールまたは他の合成溶媒のような滅菌性希釈剤、た
とえばベンジルアルコールのような抗菌剤、たとえばア
スコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸
化剤、たとえばエチレンジアミン四酢酸のようなキレー
ト形成、剤、たとえば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸
塩のような緩衝剤およびたとえば塩化ナトリウムまたは
デキストロースのような張度調整剤を含有しうる。これ
らの非経口製剤はガラスまたはプラスチックからつくら
れたアンプル、使い捨て注射器または多数回投与用バイ
アル中に処方されうる。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例
５− （４−クロロ−５−スル７アモイルベンゾイル）
−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾ
フランカルボン酸 ａ） ４−アリルオキシ−３′−ジメチルアミノメチ
レンアミノスルホニル−２，３，４’−） ’）クロロ
ベンゾフェノン 室温において１３．１．＠（５０ミリモル）の４−ヒド
ロキシ−３′−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニ
ル−２，３，４’−） ＋７ クロロベンゾフェノン、
５．０ｇ（３６ミリモル）の粉砕した炭酸カリウムおよ
び５０−の乾燥ジメチルホルムアミドの混合物に磁気攪
拌しながら５．６Ｊ９（４０ミリモルフの臭化アリルを
流加しそしてその混合物を約８時間攪拌する。ついでそ
の淡黄色懸濁液を４００ ｍｌの氷水および１００ｍ７
！の２Ｎ塩酸の混合物中に少量ずつ入れて攪拌しそして
沈殿を戸別する。融点１４１〜１４２℃（アセトン／エ
タノールから）の無色結晶が得られる。
−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾ
フランカルボン酸 ａ） ４−アリルオキシ−３′−ジメチルアミノメチ
レンアミノスルホニル−２，３，４’−） ’）クロロ
ベンゾフェノン 室温において１３．１．＠（５０ミリモル）の４−ヒド
ロキシ−３′−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニ
ル−２，３，４’−） ＋７ クロロベンゾフェノン、
５．０ｇ（３６ミリモル）の粉砕した炭酸カリウムおよ
び５０−の乾燥ジメチルホルムアミドの混合物に磁気攪
拌しながら５．６Ｊ９（４０ミリモルフの臭化アリルを
流加しそしてその混合物を約８時間攪拌する。ついでそ
の淡黄色懸濁液を４００ ｍｌの氷水および１００ｍ７
！の２Ｎ塩酸の混合物中に少量ずつ入れて攪拌しそして
沈殿を戸別する。融点１４１〜１４２℃（アセトン／エ
タノールから）の無色結晶が得られる。
ｂ） ５−アリル−４−ヒドロキシ−６′−ジメチル
アミノメチレンアミノスルホニル−２，３，４’−トリ
クロロベンゾフェノン ２００ｍＡ！のジフェニルエーテル中における１６．５
ｇ（３５ミリモル）の４−アリルオキシ−３′−ジメチ
ルアミノメチレンアミノスルホニル−２＋３ｙ４’−１
’ ジクロロベンゾフェノンを１時間２１０〜２１５℃
で加熱しそしてその依然として温かい混合物を攪拌しな
がら少量ずつ１．２ｔの石油エーテル中に注ぐ。沈殿を
炉別し、石油エーテルで数回洗浄しついでメタノールか
ら再結晶させる。融点が１９０〜１９６℃である無色結
晶が得られる。
アミノメチレンアミノスルホニル−２，３，４’−トリ
クロロベンゾフェノン ２００ｍＡ！のジフェニルエーテル中における１６．５
ｇ（３５ミリモル）の４−アリルオキシ−３′−ジメチ
ルアミノメチレンアミノスルホニル−２＋３ｙ４’−１
’ ジクロロベンゾフェノンを１時間２１０〜２１５℃
で加熱しそしてその依然として温かい混合物を攪拌しな
がら少量ずつ１．２ｔの石油エーテル中に注ぐ。沈殿を
炉別し、石油エーテルで数回洗浄しついでメタノールか
ら再結晶させる。融点が１９０〜１９６℃である無色結
晶が得られる。
Ｃ） ６．７−ジクロロ−５−（４−り四ロー６−シ
メチルアミノメテレンアミノスルホニルベンゾイル）
−２，５−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチルベンゾフラ
ン １４．７．？（３１ミリモル）の５−アリル−４−ヒド
ロキシ−６′−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニ
ル−２＋６ｙ４’−） ！Ｊクロロベンゾフェノンを６
０７のメチレンクロライド中に水分を排除しながら懸濁
させそして水浴中で冷却しながら６０−のメチレンクロ
ライド中における１４ｇ（４３ミリモルンの９０チ純粋
なメタクロロ過安息香酸の溶液を流加する。この混合物
を水浴中で約１時間攪拌しついで短時間６５〜４０℃に
加熱して澄明溶液を得る。室温において一夜放置佼、さ
らに別の０．７１ｉのメタクロロ過安息香酸を加え、そ
の混合物を４時間室温で攪拌しついで再び６５℃に加熱
する。沈殿を戸別し、それぞ、れ１０ｗ＋ｌのメチレン
クロライドで２回洗浄しつい゛でその反応がアルカリ性
になるまで炭酸水素ナトリ、・ラム水溶液で数回洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸留
しそして無定形の生成物を、トルエン／酢酸エチル（５
：１〜１：３）を使用してのシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにより精製する。溶媒を蒸留しそして少量の
メタノールから再結晶させた後に融点が１８０〜１８２
℃である無色結晶を得る。
メチルアミノメテレンアミノスルホニルベンゾイル）
−２，５−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチルベンゾフラ
ン １４．７．？（３１ミリモル）の５−アリル−４−ヒド
ロキシ−６′−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニ
ル−２＋６ｙ４’−） ！Ｊクロロベンゾフェノンを６
０７のメチレンクロライド中に水分を排除しながら懸濁
させそして水浴中で冷却しながら６０−のメチレンクロ
ライド中における１４ｇ（４３ミリモルンの９０チ純粋
なメタクロロ過安息香酸の溶液を流加する。この混合物
を水浴中で約１時間攪拌しついで短時間６５〜４０℃に
加熱して澄明溶液を得る。室温において一夜放置佼、さ
らに別の０．７１ｉのメタクロロ過安息香酸を加え、そ
の混合物を４時間室温で攪拌しついで再び６５℃に加熱
する。沈殿を戸別し、それぞ、れ１０ｗ＋ｌのメチレン
クロライドで２回洗浄しつい゛でその反応がアルカリ性
になるまで炭酸水素ナトリ、・ラム水溶液で数回洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸留
しそして無定形の生成物を、トルエン／酢酸エチル（５
：１〜１：３）を使用してのシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにより精製する。溶媒を蒸留しそして少量の
メタノールから再結晶させた後に融点が１８０〜１８２
℃である無色結晶を得る。
ｄ）５−（４−クロロ−６−スルファモイルベンゾイル
） −６，７−ジクロロ−２，６−ジヒド０−２−ベン
ゾ７２ンカルボン酸 不活性ガス雰囲気下で水分を排除しながら１．９７９（
４ミリモル）の６，７−ジクロロ−５−（４−クロロ−
３−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニルへ／ソイ
ル）−２，５−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチルベンゾ
フランを１０艷の無水ジメチルホルムアミド中′に溶解
し、これに５．６ｇ（１４ミリモル）のピリジニウムジ
クロメートを加える。その濃赤色溶液を１日間室温で攪
拌する。さらに別のピリジニウムジクロメートを添加後
、その混合物を再び２４時間室温で攪拌せしめついで０
．５ Ｎ ＨＣｌ中に注ぎそしてこれを酢酸エチルで数
回抽出しついで有機相を一緒にしこれを希塩酸および水
で数回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させそして溶
媒を蒸留した後に多くのクロメートを含有する生成物を
メチレンクロライド／シクロヘキサン／氷酢酸／エタノ
ール（１０：６：１：２）の混合物を使用してのシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかける。溶媒を蒸発させ
た後に得られる５−（４−クロロ−３−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニルベンゾイル）−６，７−：）
クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカルボン
酸をさ。
） −６，７−ジクロロ−２，６−ジヒド０−２−ベン
ゾ７２ンカルボン酸 不活性ガス雰囲気下で水分を排除しながら１．９７９（
４ミリモル）の６，７−ジクロロ−５−（４−クロロ−
３−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニルへ／ソイ
ル）−２，５−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチルベンゾ
フランを１０艷の無水ジメチルホルムアミド中′に溶解
し、これに５．６ｇ（１４ミリモル）のピリジニウムジ
クロメートを加える。その濃赤色溶液を１日間室温で攪
拌する。さらに別のピリジニウムジクロメートを添加後
、その混合物を再び２４時間室温で攪拌せしめついで０
．５ Ｎ ＨＣｌ中に注ぎそしてこれを酢酸エチルで数
回抽出しついで有機相を一緒にしこれを希塩酸および水
で数回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させそして溶
媒を蒸留した後に多くのクロメートを含有する生成物を
メチレンクロライド／シクロヘキサン／氷酢酸／エタノ
ール（１０：６：１：２）の混合物を使用してのシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかける。溶媒を蒸発させ
た後に得られる５−（４−クロロ−３−ジメチルアミノ
メチレンアミノスルホニルベンゾイル）−６，７−：）
クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカルボン
酸をさ。
らに精製せずに６時間蒸気浴上で２ｄの氷−酢酸、０、
５ ｔｎｌの濃塩酸および１ｄの水の混合物中において
加熱しついで水浴中で冷却する。沈殿を涙去しそして活
性木炭を使用して氷酢酸／水から再結晶させる。融点が
２１８〜２２２℃である無色結晶が得られる。
５ ｔｎｌの濃塩酸および１ｄの水の混合物中において
加熱しついで水浴中で冷却する。沈殿を涙去しそして活
性木炭を使用して氷酢酸／水から再結晶させる。融点が
２１８〜２２２℃である無色結晶が得られる。
第１頁の続き
ｏ発 明 者 ロマーン・ムシャヴエクドイツ連邦共和
国デー−６２３０フ ランクフルト・アム・マイン８゜ ハイムヘンヴ工−り３８
国デー−６２３０フ ランクフルト・アム・マイン８゜ ハイムヘンヴ工−り３８
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）光学異性体ならびにラセミ混合物の形態に（式中、
Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なりて各々は水
素、ハロゲンまたはメチルを衣わす）の５−（４−クロ
ロ−３−スルファモイルベンゾイル） −２，３−ジヒ
ドロ−２−ベンゾフランカルボン酸およびその生理学的
に許容しうる塩。 ２）５−（４１−コロ−６−スルファモイルベンゾイル
） −６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−ベン
ゾフランカルボン酸である前記特許請求の範囲第１項の
記載による化合物。 ３）ａ）式■ （式中、Ｚは２個の水素またはジメチルアミノメチレン
保護基を表わしそしてＸは離脱性基を表わすが特に塩素
を表わす）のカルボン酸誘導体をフリーデルークラフツ
アシルイヒによるそれ自体既知の方法で式■ の２，６−シヒドロベンゾフラン誘導体と反応させて式
■ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは前述の意味を有しそして
ＹはＸ−ＣＯＯＲ３（ここでＲ６は水素または１〜４個
の炭素原子を有する低級アルキルの意味を有する）を表
わす）の化合物を得、そして式中Ｚが２メチルアミノメ
チレン保護基を示しそして／またはＲ５がアルキル基を
示す場合にはそれ自体既知の方法で本発明による式■の
化合物を加水分解により得るか、または ｂ）式■ ４ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは前述の定義を有しそして
Ｒ４ばＣＨ２０Ｈ基またはＣＨＯ基である）の２．３−
ジヒドロベンゾフラン誘導体をそれ自体既知の方法で適
当な酸化剤で処理しそして２がジメチルアミノメチレン
保護基を示す場合にはそれをそれ自体既知の方法で加水
分解によシ分裂させ、そして 適切ならば前記ａ）またはｂ）の方法にょ夛得られた式
Ｉの化合物を有機塩基または無機塩基でそれらのカルボ
ン酸塩に変換しｂるいはそれらの塩類を鉱酸を使用して
式■の遊離カルボン酸に変換する ことからなる前記特許請求の範囲第１項に記載の化合物
の製法。 ４）前記特許請求の範囲第１項に記載の化合物からなる
かまたはそれを含有する利尿作用、塩分排泄作用および
尿酸排泄作用を有する製剤。 ５）前記特許請求の範囲第１項に記載の化合物を適切な
らば薬学的ビヒクルおよび／または安定剤を用いて治療
のために使用するのに適した形態に変換することからな
る利尿作用、塩分排泄作用および尿酸排泄作用を有する
製剤の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3317884A DE3317884A1 (de) | 1983-05-17 | 1983-05-17 | 5-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2,3-dihydro-2-benzofurancarbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE33178844 | 1983-05-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59219274A true JPS59219274A (ja) | 1984-12-10 |
Family
ID=6199168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59096729A Pending JPS59219274A (ja) | 1983-05-17 | 1984-05-16 | ５−（４−クロロ−３−スルフアモイルベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカルボン酸およびその製法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4574128A (ja) |
| EP (1) | EP0125678A1 (ja) |
| JP (1) | JPS59219274A (ja) |
| DE (1) | DE3317884A1 (ja) |
| DK (1) | DK240984A (ja) |
| ES (2) | ES8502983A1 (ja) |
| GR (1) | GR82065B (ja) |
| PT (1) | PT78585B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5973579A (ja) * | 1982-10-19 | 1984-04-25 | Kotobuki Seiyaku Kk | ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体，この化合物を有効成分とする尿酸排泄剤及びその製造方法 |
| JPS6163671A (ja) * | 1984-09-05 | 1986-04-01 | Shionogi & Co Ltd | ２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド誘導体および降圧利尿剤 |
| IT1239946B (it) * | 1990-03-12 | 1993-11-27 | Biomedica Foscama Industria Chimicofarmaceutica | Procedimento per la sintesi degli acidi 5-acilossi e 5-alcossi-2,3-diidro-4,6,7-trimetil-2-(rs)-benzofuranacetici |
| ES2559061T3 (es) * | 2008-06-05 | 2016-02-10 | Agfa Graphics Nv | Fotoiniciadores polimerizables del tipo II y composiciones curables |
| WO2020181232A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds for medical treatment |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1129478B (de) * | 1957-11-04 | 1962-05-17 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von Benzophenonsulfonamiden |
| US3055930A (en) * | 1959-02-26 | 1962-09-25 | Geigy Chem Corp | New benzophenone sulphonic acid amides |
| US4087542A (en) * | 1975-07-09 | 1978-05-02 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids |
| DE2727802A1 (de) * | 1977-06-21 | 1979-04-19 | Hoechst Ag | Sulfamoyl-arylketone und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3232922A1 (de) * | 1982-09-04 | 1984-03-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfamoylbenzophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
-
1983
- 1983-05-17 DE DE3317884A patent/DE3317884A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-05-14 EP EP84105434A patent/EP0125678A1/de not_active Withdrawn
- 1984-05-14 ES ES532481A patent/ES8502983A1/es not_active Expired
- 1984-05-15 US US06/610,484 patent/US4574128A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-15 GR GR74708A patent/GR82065B/el unknown
- 1984-05-16 DK DK240984A patent/DK240984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-16 JP JP59096729A patent/JPS59219274A/ja active Pending
- 1984-05-16 PT PT78585A patent/PT78585B/pt unknown
- 1984-08-14 ES ES535140A patent/ES8601952A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3317884A1 (de) | 1984-11-22 |
| PT78585B (de) | 1986-07-17 |
| EP0125678A1 (de) | 1984-11-21 |
| ES532481A0 (es) | 1985-02-01 |
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| ES8502983A1 (es) | 1985-02-01 |
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| DK240984D0 (da) | 1984-05-16 |
| GR82065B (ja) | 1984-12-13 |
| US4574128A (en) | 1986-03-04 |
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