DE1129478B - Verfahren zur Herstellung von Benzophenonsulfonamiden - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Benzophenonsulfonamiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde gefunden, daß Benzophenonsulfonamide der allgemeinen Formel

, ,R₂

R₁- v—CO-

-J=X

H₂N-O_RS

R₃

in der R₁ ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, R₂ ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Carboxyl-, Carbalkoxy-, Carbamyl- oder Carbamylalkoxygruppe, eine Sulfamylgruppe oder eine durch niedrigmolekulare Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl- oder Polymethylenreste oder den 3-Oxapentylen-(l,5)-rest substituierte SuIfamyl-, Carbamyl- oder Carbamylalkoxygruppe oder eine Carboxyalkoxygruppe, R₃ einen Rest entsprechend der Definition für R₂ oder eine Amino-, Alkanoylamino-, Nitro- oder Hydroxylgruppe, wobei, falls R₂ und R₃ eine Carbamylgruppe oder monosubstituierte Carbamylgruppe ist, sich diese Gruppen in m- oder p-Stellung zur Ketogruppe befinden müssen, und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, eine ausgezeichnete diuretische Wirksamkeit besitzen. Hierbei ist das gegenseitige Verhältnis der ausgeschiedenen Ionen für manche therapeutische Zwecke sehr günstig, indem beispielsweise die Kaliumausscheidung im Vergleich zur Natriumausscheidung relativ gering ist und andererseits der starken Natriumausscheidung auch eine beträchtliche Vermehrung der Chlor- und Wasserausscheidung gegenübersteht. Teilweise eignen sich die oben definierten Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer diuretisch wirksamer Stoffe.

Man kann die oben definierten Verbindungen herstellen, indem man ein Benzophenon-sulfonsäurederivat der allgemeinen Formel

R₁-.

X-O₂S

-CO-

=lX

II

in der X ein Chlor- oder Bromatom und R₂' einen Rest entsprechend der für R₂ angegebenen Definition, einen Chlor- oder Bromsulfonylrest oder einen in meta- oder para-Stellung zur Ketogruppe befindlichen Chlor- oder Bromcarbonylrest bedeutet und R₁, R₃ Verfahren zur Herstellung
von Benzophenonsulfonamiden

Anmelder:
J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 4. November 1957 (Nr. 52 252)

Dr. Wilfried Graf, Binningen,
Dr. Erich Schmid und Dr. Willy Stoll,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren zugänglich. Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formelll kann die Halogensulfonylgruppe in die 3-Stellung von in 4-Stellung entsprechend substituierten Benzophenonen, z. B. Sulfonieren und Umsetzen der erhaltenen Sulfonsäure mit einem geeigneten Mineralsäurehalogenid, direkt durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure oder durch Nitrieren, Reduzieren der Nitrogruppe, Diazotieren der erhaltenen Aminogruppe und Zersetzen des Diazoniumhalogenids mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfersalzen, wie Kupferchlorid, eingeführt werden. Bei solchen Reaktionen wird naturgemäß oft auch der zweite Phenylrest unter Substitution reagieren, oder es werden gewisse bereits vorhandene Substituenten desselben umgewandelt. Eine im zweiten Phenylrest bereits vorhandene Nitrogruppe kann z. B. gleichzeitig mit der in 3-Stellung eingeführten Nitrogruppe in einen Chlorsulfonylrest übergeführt werden.

Bei der Umsetzung solcher zwei Chlorsulfonylgruppen enthaltenden Ausgangsstoffe mit Ammoniak erhält man Endstoffe, in welchen zwei unsubstituierte Sulfamylgruppen enthalten sind.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen mit

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einer substituierten Sulfonamidgruppe R₂ kann man z. B. erhalten, indem man eine im zweiten Phenylrest bereits vorhandene Nitrogruppe schon vor Einführung der in 3'-Stellung befindlichen Nitrogruppe in gleicher Weise in eine Chlorsulfonylgruppe umwandelt. Nun kann durch Nitrierung in 3'-Stellung eine Nitrogruppe eingeführt werden, anschließend die Chlorsulfonylgruppe des zweiten Phenylrestes in eine durch Umsetzung mit einem geeigneten aliphatischen Amin definitionsgemäß substituierte Sulfamylgruppe umgewandelt und danach die 3'-ständige Nitrogruppe in der oben angegebenen Weise in eine Chlorsulfonylgruppe übergeführt werden. Als Amine, die sich zur Umsetzung mit der Chlorsulfonylgruppe des zweiten Phe-Formel I mit Ausnahme solcher Verbindungen, bei welchen R₃ eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe ist, besteht darin, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁-

H₂N-Z

-Y—,

I R₄

worin Y -CH₂- oder —CO—, Z — S— oder — S O₂ —, jedoch mindestens eines der beiden Symbole den oxydierbaren Rest, d. h. — CH₂ — bzw. — S —, und R₃' einen Rest entsprechend der oben angegebenen

nylrestes eignen, seien Methylamin, Äthylamin, Iso- 15 Definition für R₃ mit Ausnahme einer Aminogruppe propylamin, n-Butylamin, Allylamin, /J-Hydroxyäthyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet und R₁, R₂ und R₄ die

amin, /9-Hydroxypropylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Diallylamin und Bis-(j3-hydroxyäthyl)-amin, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin genannt.

Insbesondere Ausgangsstoffe für Verbindungen mit zwei unsubstituierten Sulfamylgruppen kann man beispielsweise erhalten, indem man geeignet substituierte Benzophenone zur Einführung je einer Halogensulfooben angegebene Bedeutung haben, mit oxydierenden Mitteln, z. B. mit Kaliumpermanganatlösung, behandelt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind z. B. das S-SulfamyM-chlor-diphenylmethan, das S-Sulfamyl-^chlor^'-carboxy-diphenylmethan und S-AminosulfenyM-chlor-diphenylmethan.

Diese und weitere Verbindungen sind aus den entsprechenden, in 4-Stellung substituierten 3-Halogen-

nylgruppe in die Stellung 3 und 3' mit Chlorsulfon- 25 sulfonyl-diphenylmethanen, 3-Halogensulfenyl-benzosäure behandelt oder sie zunächst in diesen beiden phenonen bzw. 3-Halogensulfenyl-diphenylmethanen Stellungen sulfoniert oder nitriert und die erhaltenen
substituierten Benzophenon-3,3'-disulfonsäuren bzw.

durch Umsetzung mit Ammoniak analog dem erstgenannten Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formell erhältlich; 3-Aminosulfenylweiter oben angegebenen Verfahren in substituierte 30 verbindungen im weiteren z. B. auch durch Behand-3,3'-Bis-chlorsulfonyl-benzophenone umwandelt. lung von 3-Mercaptoverbindungen mit ammonialka-

substituierten 3,3'-Dinitrobenzophenone nach den

45

Eine weitere wertvolle Gruppe von Ausgangsstoffen erhält man, wenn man Halogen- oder Alkylbenzole mit gegebenenfalls substituierten Phthalsäureanhydriden nach Friedel-Crafts umsetzt, die erhaltenen 4-Halogen- oder 4-Alkyl-2'-carboxy-benzophenone nitriert und die erhaltenen, in 4-Stellung substituierten 3-Nitro-2'-carboxy-benzophenone nach weiter oben genannten Verfahren in 4-Stellung substituierte 3-Chlorsulfonyl-2'-carboxy-benzophenone überführt. Als Beispiele von Ausgangsstoffen seien die nachstehenden Verbindungen genannt:

4-Chlor-benzophenon-3-sulfochlorid und -3-sulfobromid,

4-CMor-4'-methyl-benzophenon-3-sulfochlorid,

4-Chlor-2',4'-dimethyl-benzophenon-3-sulfo-

chlorid,

4-Chlor-2'-carboxy-benzophenon-3-suifochlorid,

4-Chlor-2'-carbäthoxy-benzophenon-3-sulfo-

chlorid,

4-Chlor-4'-nitro-benzophenon-3-sulfochlorid,

4-Isopropyl-benzophenon-3-sulfochlorid,

4-Chlor-4'-sulfamyl-benzophenon-3-sulfochlorid, 4-CUor-benzophenon-3,4'-disulfochlorid,

4-Brom-benzophenon-3,4'-disulfochlorid,

4-Methyl-benzophenon-3,4'-disulfochlorid,

4,4'-Dichlor-benzophenon-3,3'-disuh⁷ochlorid,

4,4'-Dimethyloxy-benzophenon-3,3'-disulfo-

chlorid,

4-Isopropoxy-4'-methyl-benzophenon-3,3'-di-

sulfochlorid,

4-Chlor-4'-amino-benzophenon-3,3'-disulfo-

chlorid und

4-Chlor-2',4'-diniethyl-benzophenon-3,5'-disulfo-

chlorid.

Ein weiteres Herstellungsverfahren für die Benzophenonsulfonamide der vorstehenden allgemeinen lischen Chlor- oder Bromlaugen, sofern keine Endstoffe mit Carbamylgruppen als Substituenten gewünscht werden.

Ferner kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₂ durch einen Ν,Ν-disubstituierten, in o-Stellung zur Ketogruppe befindlichen Carbamylrest verkörpert ist, auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N-O₂S'

-CO

HaIOC

IV

oder deren Pseudohalogenidform (Halogenlacton der allgemeinen Formel IVa)

H₂N-O

Hai

C —

0-CO

IVa)

worin R₁, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben und Hai Halogen bedeutet, mit einem sekundären Amin, bei dessen N-Substituenten es sich um zwei niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxylreste, einen Polymethylenrest oder den 3-Oxapentylen-(l,5)-rest handelt, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt. Für die Konstitution der Endprodukte spielt es keine Rolle, ob der Ausgangsstoff als Carbonsäurehalogenid IV oder als Pseudohalogenid IVa oder als Gemisch beider Formen vorliegt, in jedem Fall entsteht bei der Umsetzung mit sekundärem Amin eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer o-ständigen, N,N-disubstituierten Carbamylgruppe als Substituent R₂. Als säurebin-

dendes Mittel kann ζ. B. ein Überschuß an umzusetzendem Amin wie Diäthylamin oder Dimethylamin dienen und die Umsetzung z. B. in einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Chloroform durchgeführt werden.

Schließlich gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₃ durch die Amino-, eine Alkanoylamino- oder die Hydroxylgruppe verkörpert ist, auch in der Weise, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, welche als Rest R₃ eine Nitro- ίο gruppe enthält und somit der allgemeinen Formel

-CO-

H₂N-O₂S

entspricht, in der R₁, R₂ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert und gewünschtenfalls letztere mit einer niederen Fettsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen, insbesondere einem Halogenid oder Anhydrid, umsetzt oder sie in ein Diazoniumsalz, insbesondere das Sulfat überführt und dieses mit Wasser oder einer wäßrigen Mineralsäure, insbesondere verdünnter Schwefelsäure, behandelt. Die Reduktion der Nitroverbindungen der allgemeinen Formel V kann beispielsweise mittels Gußeisenpulver und Salzsäure in wäßrigem Alkohol durchgeführt werden.

Zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Benzophenon-sulfonamide wurden folgende Versuche durchgeführt:

Die diuretische Prüfung der nachstehend aufgeführten Verbindungen erfolgte an weiblichen, nicht narkotisierten Hunden von 9 bis 16 kg Gewicht. Vor Beginn der Versuche wurde die Harnblase nach Einführen eines Dauerkatheters vollständig entleert. Zunächst wurde der Harn während zwei Kontrollperioden von je 30 Minuten gesammelt, dann wurde die zu prüfende Substanz in einer Menge von 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht in Form der Lösung ihres Natriumsalzes intravenös bzw. als solche zusammen mit Tragant in 30 ml Wasser per os verabreicht und anschließend der Harn während sieben Versuchsperioden von je 30 Minuten gesammelt. Von jeder Harnprobe wurde das Volumen festgestellt und der Natriumgehalt flammenphotometrisch bestimmt. Der zeitliche Abstand zwischen den Versuchen am gleichen Hund betrug 8 Tage, in der Zwischenzeit erhielten die Tiere zusätzlich zur Nahrung 3 g Kochsalz pro Tag.

In der untenstehenden Tabelle sind für jede Verbindung das durchschnittliche Harnvolumen in Milliliter pro Minute und die Milliäquivalente Natrium pro Minute im Durchschnitt der ganzen Versuchsdauer von 3 V₂ Stunden angegeben. Ferner enthält die Tabelle den Durchschnitt von insgesamt zweiundsechzig Kontrollperioden von je einer Stunde an verschiedenen Hunden zur Orientierung über die Höhe der nicht stimulierten Ausscheidungen.

Verglichene Verbindungen:

I Benzophenon-4,4'-disulfonamid, beschrieben in der deutschen Auslegeschrift 1 003 208;
II 4-Chlor-benzophenon-3,4'-disulfonamid;

III 4,4'-Dichlor-benzophenon-3,3 '-disulfonamid;

IV 4-CHor-2',4'-dimethyl-benzophenon-3-sulfonamid;

V 4-Chlor-2',4',6'-trimethyl-benzophenon-3-sulf onamid;

VI 4-Chlor-4'-methoxy-benzophenon-3-sulfonamid ; VII 4-Clüor-4'-äthoxy-benzophenon-3-sulfonamid; VIII 4-Chlor-3'-hydroxy-benzophenon-3-sulfonamid; IX 4-Chlor-2'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid; X 4-Chlor-2'-diäthylcarbamyl-benzophenon-

3-sulf onamid;
XI 4-Chlor-3'-carboxy-4'-n-propoxy-benzophenon-3-sulf onamid;

XII 4-Chlor-4'-carboxymethoxy-benzophenon-3-sulfonamid.

	Na von	5 mg/kg intravenös	Harn	Tierzahl	Na von	5 mg/kg per os	Harn	Tierzahl
	x***): Na	Natrium	volumen		x:Na	Natrium	volumen
Verbindung	von I	Milli	Milliliter		von I	Milli	Milliliter
		äquivalente	pro	62*)		äquivalente	pro	62*)
		pro	Minute	2		pro	Minute	2
	1,0	Minute	0,147	4	1,0	Minute	0,147	4
Unbehandelt*)	1,1	0,0155	0,204	2	2,2	0,0155	0,192	2
I	3,5	0,049	0,262	2	3,4	0,017	0,241	2
II	2,7	0,054	0,801	2	2,5	0,038	0,429	2
III	2,6	0,169	0,540	4	6,4	0,057	0,279	5
IV	2,7	0,131	0,453	4	6,2	0,043	0,598	4
V	3,6	0,128	0,507	3	7,1	0,109	0,417	2
VI	2,0	0,131	0,629	3	3,7	0,107	0,364	4
VII	1,55	0,190	0,471	4	3,6	0,1200	0,311	4
VIII**)	3,3	0,099	0,429	4	5,6	0,064	0,407	4
IX	2,2	0,076	0,569	2	4,0	0,062	0,362	1
X	2,2	0,161	0,497		2,8	0,095	0,312
XI	0,107	0,556		0,068	0,198
XII	0,109		0,047

*) Es handelt sich um die Mittelwerte der lstündigen Kontrollperioden vor Applikation der Versuchssubstanzen aus insgesamt zweiundsechzig Versuchen an acht verschiedenen Hunden.

**) Diese Substanz wurde intravenös und per os in der halben Dosierung, d. h. 2,5 mg/kg, verabreicht. ***) χ bedeutet eine der Verbindungen II bis XII.

7 8

Im Vergleich zu dem in der deutschen Auslege- Abdampfen des Chloroforms isoliert. Schmelzpunkt schrift 1 003 208 beschriebenen 4,4'-Disulfamyl-benzo- 112 bis 114⁰C.

phenon zeigt bereits das nächstvergleichbare, erfin- b) 31,5 Teile 4-Chlor-benzophenon-4'-sulf ochlorid

dungsgemäß herstellbare 4-Chlor-3,4'-disulfamyl- werden in 100 Teilen Schwefelsäuremonohydrat gelöst benzophenon bei peroraler Applikation am Hund 5 und bei —5° bis O⁰C innerhalb von 2 Stunden mit eine deutlich stärkere diuretische Wirkung, während 13,9 Teilen 50%ig^er Nitriersäure (Dichte 1,73) bei vielen weiteren erfindungsgemäß herstellbaren nitriert. Nach 14stündigem Stehenlassen bei 0 bis 5⁰C Benzophenonen sowohl nach peroraler wie intra- wird die Lösung in 200 Teile Wasser und 200 Teile venöser Applikation eine noch höhere Wirkung fest- Eis gegossen, wobei das 4-0110^3-^0:0^61^^116^^ zustellen ist. io 4'-sulfochlorid als viskose, beim Rühren kristalli-

Für die Herstellung der bei den beanspruchten sierende Masse ausfällt. Es wird abfiltriert, mit Wasser Verfahren zu verwendenden Ausgangsverbindungen gewaschen und in 200 Teilen Chloroform gelöst. Zur wird Schutz im Rahmen der Erfindung nicht begehrt. Amidierung läßt man diese Lösung bei Raumtempe-Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung ratur in ein Gemisch von 100 Teilen konzentriertem der erfindungsgemäßen Benzophenon-sulfonamide 15 wäßrigem Ammoniak und 120 Teilen Alkohol einerläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese fließen. Nach lstündigem Stehenlassen bei 45°C wird verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubik- die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und Zentimeter. das zurückbleibende 4-Chlor-3-nitro-benzoρhenon-

Beisoiel 1 4'-sulfonamid mit Wasser gewaschen und aus Alkohol

20 umkristallisiert. Schmelzpunkt 166 bis 169⁰C.

24,6 Teile 3,4'-Diamino-4-chlor-benzophenon wer- c) 30,9 Teile 4-Chlor-3-iütro-benzophenon-4'-sulfon-

den in 100 Teilen Eisessig durch Erwärmen auf etwa amid werden innerhalb von 2 Stunden unter kräftigem 75⁰C gelöst und nach Zugabe von 85,2 Teilen Salz- Rühren in ein kochendes Gemisch von 25 Teilen säure (37,5 %ig) auf 5°C abgekühlt. Der so erhaltene gemahlenen Gußeisenspänen, 2,5 Teilen 37%iger Kristallbrei wird innerhalb von 15 Minuten durch 25 Salzsäure, 150 Teilen Wasser und 120 Teilen Alkohol Eintropfenlassen von 30 Volumteilen wäßriger Natrium- eingetragen. Das Reduktionsgemisch wird weitere nitritlösung von 46 Volumprozent unter Eiskühlung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf mit Natronbei 5 bis 10⁰C diazotiert, wobei eine hellgelbe Lösung lauge schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt, heiß des Bis-diazoniumsalzes entsteht. Diese läßt man filtriert und das Filtergut mehrmals mit Alkohol aushierauf in ein eisgekühltes Gemisch von 400 Volum- 30 gekocht. Die gesammelten Filtrate werden eingeengt teilen einer 30%ig^en Lösung von Schwefeldioxyd in und zur Kristallisation erkalten gelassen. Das so Eisessig, 1 Teil kristallisiertem Cuprichlorid und erhaltene 4-Chlor-3-amino-benzophenon-4'-sulfon-10 Teilen Wasser innerhalb von 2 Minuten einfließen. amid besitzt einen Schmelzpunkt von 176 bis 178° C. Die Temperatur steigt durch die Reaktionswärme um d) Eine Mischung von 31,1 Teilen 4-Chlor-3-amino-

etwa 10⁰C, und es entweicht rasch Stickstoff. Nach 35 benzophenon-4'-sulfonamid, 180 Teilen Eisessig und einer Stunde wird die so erhaltene Lösung mit dem 2- 25 Teilen 37 °/oig^er Salzsäure wird durch Zugabe von bis 3fachen Volumen Wasser versetzt. Dabei fällt das 15 Teilen wäßriger 46°/₀iger Natriumnitritlösung 4-Chlor-benzophenon-3,4'-disulfochlorid als zähe innerhalb von 5 Minuten bei 5 bis 1O⁰C diazotiert. Masse aus, die bald kristallin erstarrt. Nach dem Die so erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes wird Waschen mit Wasser wird es in etwa 100 Volumteilen 40 innerhalb von 2 Minuten bei 0⁰C in ein Gemisch von Chloroform gelöst und in eine Mischung von 200 Teilen 30%iger Lösung von Schwefeldioxyd in 150 Volumteilen wäßrigem konzentriertem Ammoniak Eisessig, 10 Teilen Wasser und 2 Teilen kristallin und 150 Volumteilen Alkohol einfließen gelassen. In siertem Cuprichlorid einfließen gelassen, wobei unter dieses Gemisch wird nach einer Stunde so lange Wasser- Stickstoffentwicklung Erwärmung auf etwa 1O⁰C dampf eingeleitet, bis die Lösungsmittel und das über- 45 stattfindet. Nach etwa 15 Minuten beginnt das 4-Chlorschüssige Ammoniak verschwunden sind. Das 4-Chlor- 4'-sulfamyl-benzophenon-3-sulf ochlorid auszukristallibenzophenon-3,4'-disulfonamid fällt meist ölig aus sieren. Es wird nach einer Stunde abfiltriert, mit Wasser und kristallisiert beim Stehenlassen. Es wird durch gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Schmelz-Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt. Schmelz- punkt 188 bis 191⁰C.

punkt201 bis 202⁰C. go e) 39,4 Teile 4-Chlor-4'-sulfamyl-benzophenon-

3-sulf ochlorid werden in ein Gemisch von 100 Teilen

Beispiel 2 wäßriger 25%iger Ammoniaklösung und 20 Teilen

Alkohol eingetragen. Die Temperatur steigt dabei

a) Eine Mischung von 23,2 Teilen 4'-Amino-4-chlor- von 10 auf 20⁰C, und es entsteht eine klare Lösung, benzophenon, 200 Teilen Eisessig, 22 Teilen 37%iger 55 Der Alkohol und das überschüssige Ammoniak wer-Salzsäure und 40 Teilen Eis werden bei 5 bis 1O⁰C den hierauf im Vakuum abdestilliert, wobei das innerhalb von 5 Minuten mit 15 Teilen 46%ig^er 4-Chlor-benzophenon-3,4'-disulfonamid auskristalli-Natriumnitritlösung diazotiert. Die so erhaltene siert. Sein Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristalli-Lösung des Diazoniumsalzes wird innerhalb von sieren aus Wasser oder Alkohol bei 201 bis 202⁰C. Minuten bei 10⁰C in ein Gemisch von 200 Teilen 60 In analoger Weise erhält man ausgehend von 30%ig«r Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig und 3-Amino-4-chlor-benzophenon und unter Verwendung Teilen kristallisiertem Cuprichlorid in 10 Teilen von Äthylamin oder Diäthylamin an Stelle von Wasser einfließen gelassen. Unter spontaner Erwär- Ammoniak in der Reaktionsfolge b) das 4-Chlormung auf etwa 25°C entwickelt sich rasch Stickstoff. 3'-äthylsulfamyl-benzophenon-3-sulfonamid vom Nach kurzer Zeit kristallisiert das 4-Chlor-benzo- 65 F. = 213 ⁰C bzw. das 4-Chlor-3'-diäthylsulfamylphenon-4'-sulfochlorid aus. Es wird abfiltriert, mit benzophenon-3-sulfonamid vom F. = 163⁰C. Wasser gewaschen, dann in Chloroform gelöst, mit Analog den Reaktionsstufen a) und b) erhält man

wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und durch ferner ausgehend von 3-Amino-4-chlor-2'-carboxy-

benzophenon über das 4-Chlor-2'-carboxy-benzophenon-3-sulfochlorid und das 4-Chlor-2'-carboxy-5'-nitro-benzophenon-3-sulfochlorid das 4-Chlor-2'-carboxy-5'-nitro-benzophenon-3-sulfonamid vom F. = 162 bis 165⁰C.

Beispiel 3

a) Ein Gemisch von 27,5 Teilen 4-Chlor-3-aminobenzophenon-2'-carbonsäure, 200 Teilen Eisessig und 20 Teilen 37%iger Salzsäure wird bei 0 bis 10⁰C allmählich mit 15 Teilen wäßriger 45%iger Natriumnitritlösung versetzt. Die Lösung des Diazoniumsalzes wird in eine eisgekühlte Mischung von 200 Teilen 30 °/oig^er Schwefeldioxydlösung in Eisessig und 3 Teilen kristallisiertem Cuprichlorid in 15 Teilen Wasser einfließen gelassen. Es entweicht Stickstoff, und nach kurzer Zeit kristallisiert das 4-Chlor-2'-carboxybenzophenon-3-sulfochlorid aus. Es wird nach einer Stunde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 178 bis 182⁰C.

b) 35,9 Teile 4-Chlor-2'-carboxy-benzophenon-3-sulfochlorid werden in 240 Teile wäßrige 25%ige Ammoniaklösung und 120 Teile Eis eingetragen. Beim Ansäuern der so erhaltenen Lösung fällt das 4-Chlor-2'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid meistens zuerst ölig, später kristallisiert aus. Sein Schmelzpunkt liegt nach der Umkristallisation aus Wasser bei 223⁰C.

In analoger Weise erhält man über die entsprechenden Sulfochloride, ausgehend von der 4-Brom-3-amino-benzophenon-2'-carbonsäure das 4-Brom-2'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid vom F. = 223 bis 225⁰C; ausgehend von der 4-Fluor-3-aminobenzophenon-2'-carbonsäure das 4-Fluor-2'-carboxybenzophenon-3-sulfonamid vom F. = 211 bis 213°C; ausgehend vom 4-Chlor-3-amino-2',5'-dimethyl-benzophenon das 4-Chlor-2',5'-dimethyl-benzophenon-3-sulfonamid vom F. = 165 bis 169°C; ausgehend vom 4-Chlor-3-amino-2',4',6'-trimethyl-benzophenon das 4-Chlor-3',4',6'-trimethyl-benzophenon-3-sulfonamid vom F. = 172° C; ausgehend vom 4-Chlor-3-amino-2',4',5'-trichlor - benzophenon das 4,2',4', 5'-Tetrachlor-benzophenon-3-sulfonamid vom F. ==201 bis 204⁰C; ausgehend vom 4-Chlor-3-amino-2',4'-dimethoxy-benzophenon das 4-Chlor-2',4'-dimethoxybenzophenon-3-sulfonamid vom F. = 146 bis 148°C; ausgehend vom 4-Chlor-3-amino-3',4'-dimethoxy-benzophenon das 4-Chlor-3',4'-dimethoxy-benzophenon-3-sulfonamid vom F. = 183 bis 187⁰C; ausgehend vom 4-Chlor-3-amino-2'-hydroxy-4'-methoxy-benzophenon das 4-Chlor-2'-hydroxy-4'-methoxy-benzophenon-3-sulfonamid vom F. = 206 bis 209⁰C; ausgehend vom 4-Chlor-3-amino-3'-methoxy-4'-hydroxybenzophenon das 4-Chlor-3'-methoxy-4'-hydroxybenzophenon-3-sulfonamid vom F. = 238 bis 241⁰C (unter Zersetzung) und ausgehend von der 4-Chlor-3,3'-diamino-benzophenon-6'-carbonsäure über das entsprechende Disulfochlorid das 4-Chlor-6'-carboxybenzophenon-3,3'-disulfonamid vom F. = 165 bis 169⁰C.

Beispiel 4

a) 29,1 Teile 4'-Amino-4-methyl-benzophenon-3-sulfonsäure, die durch Sulfonierung von 4'-Nitro-4-methyl-benzophenon und nachträgliche Reduktion der Nitrogruppe leicht zugänglich ist, werden in 100 Teilen Wasser, 25 Teilen Eisessig und 20 Teilen 37%iger Salzsäure suspendiert und bei 10 bis 15°C durch allmähliche Zugabe von 15 Teilen 46%iger Natriumnitritlösung diazotiert. Das kristallin ausgeschiedene Diazoniumsalz wird abfiltriert und rasch in eine eiskalte Mischung von 200 Teilen einer 30 %ig^en Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig, 0,5 Teilen Cuprichlorid-hydrat in 50 Teilen Wasser und 10 Teilen 37%ig^er Salzsäure eingetragen. Das Diazoniumsalz zersetzt sich unter Stickstoffentwicklung. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die so erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 80 Teilen Wasser gelöst und mittels Natronlauge neutralisiert. Das Dinatriumsalz der 4-Methyl-benzophenon-3,4'-disulfonsäure wird durch Eindampfen der Lösung zur Trockne isoliert.

b) 35,2 Teile des obigen Dinatriumsalzes werden mit 300 Teilen Phosphoroxychlorid 2 Stunden bei 105⁰C gerührt. Die erhaltene Lösung wird vorsichtig in 250 Teile Wasser, dessen Temperatur durch Zugabe von Eis auf 30 bis 35⁰C geregelt wird, einfließen gelassen. Das zuerst ölig ausfallende 4-Methyl-benzophenon-3,4'-disulfochlorid kristallisiert bald und wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur Weiterverarbeitung in 100 Teilen Chloroform gelöst.

c) Die Chloroformlösung des Disulfochlorids wird in ein Gemisch von 100 Teilen Alkohol uüd 100 Teilen 25%ig^er wäßriger Ammoniaklösung eingegossen. Nach Stehenlassen bei 45 ⁰C während 20 Minuten werden die Lösungsmittel und das überschüssige Ammoniak abgedampft, wobei das 4-Methyl-benzophenon-3,4'-disulfonamid auskristallisiert. Es wird zur Reinigung aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 214° C.

Auf die in den obigen Beispielen beschriebene Weise werden ferner folgende Benzophenon-3-sulfonamide hergestellt:

4-Chlor-benzoρhenon-3,3'-disulfonamid,

F. = 236°C;

4-Brom-benzophenon-3,4'-disulfonamid,

F. = 229,5° C;

4-Methyl-2'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid,

F. = 202°C

4,4'-Dichlor-benzophenon-3,3'-disulfonamid,

F. = 237⁰C;

4,4'-Dimethoxy-benzophenon-3,3'-disulfonamid,

F. = 292° C;

4-Chlor-4'-methyl-benzophenon-3-sulfonamid,

F. = 167 bis 168,5°C;

4-Chlor-2',4'-dimethyl-benzophenon-3-sulfon-

amid, F. = 173 bis 175°C;

4-Chlor-3',4'-dimethyl-benzophenon-3-sulfon-

amid, F. = 185⁰C;

4-Chlor-4'-methyl-benzophenon-3,3'-disulfon-

amid, F. = 216 bis 219⁰C;

4-Chlor-4',6'-dimethyl-benzophenon-

3,3'-disulfonamid, F. = 222,5 bis 225⁰C;

4-Chlor-4'-methoxy-benzophenon-3-su^onamid,

F. = 161⁰C;

4-Chlor-4'-äthoxy-benzophenon-3-suh^{^}onamid,

F. = 161°C;

4-Chlor-3'-methyl-4'-n-propoxy-benzophenon-

3-sulfonamid, F. = 186°C;

4-Chlor-2'-carbomethoxy-benzophenon-

3-sulfonamid, F. = 178,5 bis 182° C;

4-Chlor-2'-carbäthoxy-benzophenon-

3-sulfonamid, F. = 150,5 bis 153°C;

4-Chlor-4'-carbamyl-benzophenon-3-suhΌnamid,

R = 244 bis 247° C;

4-Chlor-4'-carboxymethoxy-benzophenon-

3-sulfonamid, F. = 191 bis 193,5°C;

209 580/450

^Chlor-^-carbamylmethoxy-benzophenon-3-sulfonamid, F. = 233 bis 237°C (Zersetzung); 4-CUor-4'-(dimetiiylcarbamyl-methoxy)-benzophenon-3-su]fonamid, F. = 144,5 bis 147° C; 4-Chlor-4'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid, F. = 277 bis 278,5°C;

^Chlor-S'-carboxy^'-n-propoxy-benzophenon-3-sulf onamid, F. = 188°C;
4-Chlor-3'-nitro-4'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid, F. = 213 bis 215°C (Zersetzung); 4-Chlor-2',4'-dicarboxy-benzophenon-3-sulfonamid, F. = 269,5 bis 271°C;
4-Chlor~2',5'-dicarboxy-benzophenon-3-sulfonamid, F. = 165 bis 169°C.

Beispiel 5

a) 26,1 Teile 4-Chlor-3'-nitro-benzophenon werden mit 61 Teilen 26°/oigem Oleum und 190 Teilen 100%iger Schwefelsäure auf 14O⁰C erhitzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man läßt die Lösung in 700 Teilen Wasser-Eis-Gemisch fließen, dessen Temperatur man durch weitere Eiszugabe nicht über 50°C ansteigen läßt. Die auskristallisierte 4-Chlor-3'-nitro-benzophenon-3-sulfosäure wird abgenutscht, in 400 Teilen Wasser gelöst und mit Natronlauge neutralisiert. Dabei kristallisiert das Natriumsalz aus, welches im Vakuum bei 100°C getrocknet wird. 36,4 Teile des Natriumsalzes werden in 77 Teile Phosphoroxychlorid eingetragen und 3 Stunden bei 100 bis 105⁰C gerührt. Die Reaktionsmasse wird in Wasser eingetragen, dessen Temperatur durch Eiszugabe auf 25 bis 35° C geregelt wird. Das 4-Chlor-3'-nitro-benzophenon-3-sulfochlorid kristallisiert dabei aus. Nach dem Abfiltrieren und Waschen zeigt es einen Schmelzpunkt von 163 bis 165⁰C.

b) Das Sulfochlorid wird in 400 Volumteilen Chloroform gelöst und in ein Gemisch von 250 Volumteilen 25 %igeii wäßrigen Ammoniak und 500 Volumteilen Äthanol eingegossen. Die Lösungsmittel und das überschüssige Ammoniak werden durch Einleiten von Dampf abgetrieben, wobei das 4-Chlor-3'-nitrobenzophenon-3-sulfonamid auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt es bei 189 bis 191⁰C.

c) 34,1 Teile der so erhaltenen Nitroverbindung werden durch allmähliche Zugabe in ein kochendes Gemisch von 120 Volumteilen Äthanol, 120 Teilen Wasser, 3 Teilen konzentrierter Salzsäure und 31,3 Teilen Gußeisenpulver eingetragen. Die Mischung wird 12 Stunden gekocht, hierauf mit Natronlauge schwach alkalisch gestellt, heiß filtriert und das Filtergut mit Äthanol ausgekocht. Aus den vereinigten Filtraten gewinnt man das 4-ChIor-3'-amino-benzophenon-3-sulfonamid vom Schmelzpunkt 175 bis 176° C.

d) 31,1 Teile der so erhaltenen Aminoverbindung werden mit 120 Teilen Eisessig 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das dabei auskristallisierende 4-Chlor-3'-acetamido-benzophenon-3-sulfonamid wird nach dem Erkalten abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 231 bis 232° C.

Ausgehend von den entsprechenden Sulfochloriden erhält man in analoger Weise das 4-Chlor-3'-nitro-4'-methyl-benzophenon-3-sulfonamidvomF. = 195 bis 199°C und das 4-Chlor-3'-nitro-4',6'-dimethyl-benzophenon-3-sulfonamid vom F. = 193 bis 197°C sowie durch analoge Reduktion des letzteren das 4-Chlor-3 '-ammo -4',6' - dimethyl - benzophenon - 3 - sulfonamid vom F. = 168 bis 170°C und daraus durch analoge Acetylierung das 4-Chlor-3'-acetamido-4',6'-dimethylbenzophenon-3-sulfonamid vom F. = 218,5 bis 220,5⁰C.

Ebenfalls in analoger Weise erhält man aus 4-Chlor-2'-nitro-benzophenon über das 4-Chlor-2'-nitro-benzopbenon-3-sulfochlorid und -3-sulfonamid das 4-Chlor-2'-amino-benzophenön-3-sulf onamid vom F. = 195° C.

ίο Aus dieser Verbindung entsteht beim Kochen in Eisessig das 4-Chlor-2'-acetamido-benzophenon-3-sutfonamid vom F. =214° C und durch Kochen mit der 1, Ifach molaren Menge Butyrylchlorid, Isobutyryl· chlorid oder Isovalerylchlorid in Dioxan das 4-Chlor-2' - butyramido - benzophenon - 3 - sulfonamid vom F. = 167 bis 169 ⁰C, das 4-Chlor-2'-isobutyramidobenzophenon-3-sulfonamid vom F. = 199 bis 200° C bzw. das 4-Chlor-2'-isovalezamidobenzophenon-3-sulfonamid vom F. = 183 bis 184° C.

Ferner erhält man durch Reduktion analog c) aus dem 4-Chlor-3'-nitro-4'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid (vgl. Beispiel 3) das 4-Chlor-3'-amino-4'-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid vom F. = 273 ⁰C und durch Reduktion des 4-Chlor-2'-carboxy-5-nitrobenzonphenon-3-sulfonamids das 4-Chlor-2'-carboxy-5'-amino-benzophenon-3-sulfonamid vom F. = 226 bis 227°C.

e) 31,1 Teile 4-Chlor-3'-amino-benzophenon-3-sulfonamid werden in 100 Teilen Wasser und 11,2 Teilen 96%ig^er Schwefelsäure angeschlämmt und mit 15 Volumteilen einer Lösung von 46 Volumprozent Natriumnitrit bei 0 bis 10° C innerhalb von 15 Minuten diazotiert. Man läßt die Diazoniumsalzlösung in 200 Teile siedende 5%ige Schwefelsäure einfließen. Das 4-Chlor-3'-hydroxy-benzophenon-3-sulfonamid fällt dabei in öliger Form aus und wird mit Wasser gewaschen, bis es kristallisiert. Das Rohprodukt wird durch Lösen mit Natriumcarbonatlösung, Wiederausfällen mit Salzsäure und nachträgliche Umkristallisation aus Chlorbenzol gereinigt. Schmelzpunkt 133⁰C.

Beispiel 6

32,6 Teile des 4-Chlor-2'-carboxy-diphenylmethan-3-sulfonamids (F. = 194,5⁰C), das sich durch Reduktion von 4-Chlor-3-amino-benzophenon-2'-carbonsäure mit Zinkstaub und Ammoniak und Überführung der Aminogruppe in die Sulfamylgruppe nach in den vorangehenden Beispielen mehrfach erwähnten Verfahren leicht herstellen läßt, werden in 400 Teilen l%iger Natronlauge gelöst und bei 90 bis 95° C durch allmähliche Zugabe von 520 Teilen einer 5%igen wäßrigen Lösung von Kaliumpermanganat oxydiert. Nach Zugabe von wenig Natriumbisulfit wird der abgeschiedene Braunstein abfiltriert. Aus dem Filtrat wird durch Ansäuern mit Salzsäure das 4-Chlor-2-carboxy-benzophenon-3-sulfonamid ausgefällt. Der Schmelzpunkt liegt nach mehrmaliger Umkristallisation aus Wasser bei 223⁰C.

Beispiel 7

95 Teile 4-Chlor-3-sulfamyl-benzophenon-2'-carbonsäure werden mit 150 Teilen Thionylchlorid 2 Stunden auf 35⁰C und anschließend 1 Stunde auf 45 ⁰C er-6g wärmt. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand fein gepulvert in 100 Volumteilen Chloroform suspendiert und unter gutem Kühlen langsam zu 200 Volumteilen Diäthyl-

amin zugegeben. Man rührt das Gemisch noch einige Zeit nach, erwärmt es auf 40°C und entfernt die flüchtigen Anteile bei dieser Temperatur im Vakuum. Dann löst man den Rückstand in warmem Wasser und säuert die Lösung an. Man nutscht den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung unter Vermählen und Rühren, um etwa entstandene Carbonsäure zu entfernen, und nochmals mit Wasser. Das erhaltene S-Chlor-i'-diäthylcarbamylbenzophenon-3-sulfonamid wird durch Umkristallisieren aus 50%iger Essigsäure gereinigt und schmilzt dann bei 202 bis 204⁰C.

Auf analoge Weise kann z. B. das 4-Chlor-2'-dimethylcarbamyl-benzophenon-3-sulfonamid, F. = 173 bis 175°C, hergestellt werden.

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Benzophenonsulfonamiden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

.-CO <

H₂N-O₂S

■ — CO—;

X-O₂S

15

herstellt, in der R₁ ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Carb- oxyl-, Carbalkoxy-, Carbamyl- oder Carbamylalkoxygruppe, eine Sulfamylgruppe oder eine durch niedrigmolekulare Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl- oder Polymethylenreste oder den 3-Oxapentylen-(l,5)-rest substituierte Sulfamyl-, Carbamyl- oder Carbamylalkoxygruppe oder eine Carboxyalkoxygruppe, R₃ einen Rest entsprechend der Definition für R₂ oder eine Amino-, Alkanoylamino-, Nitro- oder Hydroxylgruppe, wobei, falls R₂ und R₃ eine Carbamylgruppe oder monosubstituierte Carbamylgruppe ist, sich diese Gruppen in m- oder p-Stellung zur Ketogruppe befinden müssen, und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, indem man ein Benzophenon-sulfonsäurederivat der allgemeinen Formel

in der X ein Chlor- oder Bromatom und R₂' einen Rest entsprechend der für R₂ angegebenen Definition, einen Chlor- oder Bromsulfonylrest oder in meta- oder para-Stellung zur Ketogruppe auch einen Chlor- oder Bromcarbonylrest bedeutet und R₁,

R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt.

2. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

.R₂

R₁-

H₂N-Z

—Υ—,

R₄

worin Y -CH₂- oder —CO—, Z — S — oder — S O₂ —, jedoch mindestens eines der beiden Symbole den oxydierbaren Rest —CH₂— bzw. — S —, und R₃' einen Rest entsprechend der vorstehend angegebenen Definition für R₃ mit Ausnahme einer Aminogruppe oder Hydroxylgruppe bedeutet und R₁, R₂ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem oxydierenden Mittel behandelt.

3. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁-;

H₂N-O₂S

—co

HaIOC

oder deren Pseudohalogenidform, worin R₁, R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Hai Halogen bedeutet, mit einem sekundären Amin, bei dessen N-Substituenten es sich um zwei niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylreste, einen Polymethylenrest oder den 3-Oxa-pentylen-(l,5)-rest handelt, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.

4. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

— CO-

NO₂

H₂N-O₂S

R4

in der R₁, R₂ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert und gewünschtenfalls letztere mit einer niederen Fettsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen umsetzt oder sie in ein Diazoniumsalz überführt und dieses mit Wasser oder einer wäßrigen Mineralsäure behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 003 208.

© 209 580/450 5.62