JPS5921862B2 - エステル化法 - Google Patents
エステル化法Info
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- JPS5921862B2 JPS5921862B2 JP50077079A JP7707975A JPS5921862B2 JP S5921862 B2 JPS5921862 B2 JP S5921862B2 JP 50077079 A JP50077079 A JP 50077079A JP 7707975 A JP7707975 A JP 7707975A JP S5921862 B2 JPS5921862 B2 JP S5921862B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新しい、有益なエステル化法に関連している。
さらに詳細には、有機アミノカルボン酸をアルキル化剤
と非プロトン性溶媒中で反応せしめて、エステルを製す
る方法に関連している。エステルはカルボン酸をアルキ
ル化剤と反応せしめて製する事は既知の事である。この
ようなアルキル化剤はアミノカルボン酸中のアミノ基と
優先的に反応し、アミノ基を最初一時的な保護基で保護
しないでアミノカルボン酸エステルを製するには、この
反応は適当でない事も知られている。この反応に保護基
を用いる場合には、エステルの製造にΞ段階の方法が必
要となる。すなわちアミノ基を最初に保護し、次にエス
テルを製し、最後に保護基を除去しなければならない。
このようなエステルの製造は単に非プロトン性溶媒を用
いる事によりー段階で行う事が出来る事を発見した。そ
れ故、本発明の目的は、一工程エステル化法によりエス
テルを製する事である。さらにアミノカルボン酸エステ
ルを好収率で製する事も本発明の目的であり、他の目的
は本発明の記述の進行にともない明らかになるであろう
。（ａ）、単一の塩基性窒素原子を有する有機アミノカ
ルボン酸を、（ｂ）−ＣＨ−Ｘ１、（Ｘ、はＣｌ、Ｂｒ
、又はＩよりなる群から選んだもの）基を有する有機ア
ルキル化剤と、ジメチルスルフオキサイドおよびジメチ
ルフォルムアミドから選ばれた非プロトン性溶媒中で反
応せしめる事を特徴とするエステル化法を提供する本発
明によりこれらの目的は成しとげられる。
と非プロトン性溶媒中で反応せしめて、エステルを製す
る方法に関連している。エステルはカルボン酸をアルキ
ル化剤と反応せしめて製する事は既知の事である。この
ようなアルキル化剤はアミノカルボン酸中のアミノ基と
優先的に反応し、アミノ基を最初一時的な保護基で保護
しないでアミノカルボン酸エステルを製するには、この
反応は適当でない事も知られている。この反応に保護基
を用いる場合には、エステルの製造にΞ段階の方法が必
要となる。すなわちアミノ基を最初に保護し、次にエス
テルを製し、最後に保護基を除去しなければならない。
このようなエステルの製造は単に非プロトン性溶媒を用
いる事によりー段階で行う事が出来る事を発見した。そ
れ故、本発明の目的は、一工程エステル化法によりエス
テルを製する事である。さらにアミノカルボン酸エステ
ルを好収率で製する事も本発明の目的であり、他の目的
は本発明の記述の進行にともない明らかになるであろう
。（ａ）、単一の塩基性窒素原子を有する有機アミノカ
ルボン酸を、（ｂ）−ＣＨ−Ｘ１、（Ｘ、はＣｌ、Ｂｒ
、又はＩよりなる群から選んだもの）基を有する有機ア
ルキル化剤と、ジメチルスルフオキサイドおよびジメチ
ルフォルムアミドから選ばれた非プロトン性溶媒中で反
応せしめる事を特徴とするエステル化法を提供する本発
明によりこれらの目的は成しとげられる。
本発明は又、（ａ）、単一の塩基性窒素原子を有し次式
：Ｒ１−アルキレンー ＣＯＯＨ （式中、Ｒ１は有機ラジカル）のアミノ酸を（ｂ）、次
式：（式中Ｘ１はＣｌ．Ｂｒ、又はＩよりなる群から選
んだもの、Ｒ２は水素又は有機ラジカル、Ｒ３は有機ラ
ジカルである。
：Ｒ１−アルキレンー ＣＯＯＨ （式中、Ｒ１は有機ラジカル）のアミノ酸を（ｂ）、次
式：（式中Ｘ１はＣｌ．Ｂｒ、又はＩよりなる群から選
んだもの、Ｒ２は水素又は有機ラジカル、Ｒ３は有機ラ
ジカルである。
）と、非プロトン性溶媒中で反応せしめる事を特徴とす
るエステル化法を提供している。本発明はさらに（ａ）
、単一の塩基性窒素原子を有暑する有機アミノカルボン
酸を、（ｂ）−ＣＨ−Ｘ１（Ｘ１はＣ１、Ｂｒ．Ｉ又は
置換−ＳＯ３一基よりなる群から選んだもの）の有機ア
ルキル化剤とを反応せしめる事により、エステルを製す
るエステル化法における改良を提供している。
るエステル化法を提供している。本発明はさらに（ａ）
、単一の塩基性窒素原子を有暑する有機アミノカルボン
酸を、（ｂ）−ＣＨ−Ｘ１（Ｘ１はＣ１、Ｂｒ．Ｉ又は
置換−ＳＯ３一基よりなる群から選んだもの）の有機ア
ルキル化剤とを反応せしめる事により、エステルを製す
るエステル化法における改良を提供している。
反応をジメチルスルフオキサイドおよびジメチルホルム
アミドから選ばれた非プロトン性溶媒中で行う事をこの
方法は特徴としている。
アミドから選ばれた非プロトン性溶媒中で行う事をこの
方法は特徴としている。
本発明はさらに（ａ）、単一の塩基性窒素原子を有し次
式：（Ｒ１は有機ラジカル）を有するアミノ酸を（ｂ）
、次式：（式中Ｘ１はＣ１、Ｂｒｌ又はＩよりなる群か
ら選んだもの、Ｒ２は水素又は有機ラジカル）のアルキ
ル化剤を反応せしめ、エステルを製するためのエステル
化法における改良を提供している。
式：（Ｒ１は有機ラジカル）を有するアミノ酸を（ｂ）
、次式：（式中Ｘ１はＣ１、Ｂｒｌ又はＩよりなる群か
ら選んだもの、Ｒ２は水素又は有機ラジカル）のアルキ
ル化剤を反応せしめ、エステルを製するためのエステル
化法における改良を提供している。
この方法はジメチルスルフオキサイドおよびジメチルホ
ルムアミドから選ばれた非プロトン性溶媒中で行うのを
特徴としている。本発明の好ましい具体例において非プ
ロトン性溶媒は、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、テトラメチル
ウレア、アセトニトリル、又はそれらの混合物、よりな
る群から選んだものが使用できるが、ジメチルスルホキ
サイドまたはジメチルフオルムアミドが最も好ましい。
ルムアミドから選ばれた非プロトン性溶媒中で行うのを
特徴としている。本発明の好ましい具体例において非プ
ロトン性溶媒は、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、テトラメチル
ウレア、アセトニトリル、又はそれらの混合物、よりな
る群から選んだものが使用できるが、ジメチルスルホキ
サイドまたはジメチルフオルムアミドが最も好ましい。
エステル化反応は従来通りの条件下で行う。
一般に−２０℃〜１５０℃の温度範囲を用い、Ｏ℃〜１
２０℃が良好である。さらに良好な具体例では、反応は
２０℃〜１００℃で行う。異つた溶媒を用いる場合温度
範囲は、上述範囲内で変化出来る。例えばジメチルスル
ホキサイドを用いる場合、約２０℃〜６０℃の範囲を一
般に用い、ジメチルホルムアミドを利用する場合には５
０℃〜１００℃が良好である。ほとんどのエステル化法
における如く、１当量のアルキル化剤に対し１当量の酸
を用いた当量比が良好である。
２０℃が良好である。さらに良好な具体例では、反応は
２０℃〜１００℃で行う。異つた溶媒を用いる場合温度
範囲は、上述範囲内で変化出来る。例えばジメチルスル
ホキサイドを用いる場合、約２０℃〜６０℃の範囲を一
般に用い、ジメチルホルムアミドを利用する場合には５
０℃〜１００℃が良好である。ほとんどのエステル化法
における如く、１当量のアルキル化剤に対し１当量の酸
を用いた当量比が良好である。
しかしながらこの比は、アルキル化剤の各当量に対し、
酸の約０．７５〜５当量の比の範囲内で反応するのが良
好であるが、種々に変化出来る。さらに良好な範囲はア
ルキル化剤各当量に対し、０．９〜１．２５当量の酸が
良い。１種の反応物を過剰に用いる場合、工程で再生及
び再循環する事が出来る。
酸の約０．７５〜５当量の比の範囲内で反応するのが良
好であるが、種々に変化出来る。さらに良好な範囲はア
ルキル化剤各当量に対し、０．９〜１．２５当量の酸が
良い。１種の反応物を過剰に用いる場合、工程で再生及
び再循環する事が出来る。
こうした反応を行う場合、ナトリウムメトキサイド、炭
酸ナトリウム、トリエチルアミン、等の酸一結合剤を従
来より用いている。
酸ナトリウム、トリエチルアミン、等の酸一結合剤を従
来より用いている。
本発明の反応を行うのに酸一結合剤を用いる事が出来る
が、通常はその必要がなく、一般には用いない。［単一
の塩基性窒素原子を有する有機アミノカルボン酸」なる
言葉は、カルボキシル基及び単一のアミノ基を含む如何
なる有機ラジカルの事をも意味する。
が、通常はその必要がなく、一般には用いない。［単一
の塩基性窒素原子を有する有機アミノカルボン酸」なる
言葉は、カルボキシル基及び単一のアミノ基を含む如何
なる有機ラジカルの事をも意味する。
しかし、他の窒素原子は、分子中に存在しても良いが塩
基性でない事に注意すべきである。良好な具体例では、
アミノ酸は次式を有する。式中Ｒ１は塩基性の窒素原子
を除いて何れかの型式の置換基を１種以上持つた有機ラ
ジカルである。このような置換基は０Ｈ．Ｎ０２、ハロ
ゲン、ＣＮ、等である。本発明のさらに良好な具体例は
アミノ酸が次式を有するものである。本発明に従つて用
いることのできる種々のアミノ酸は、Ｌ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）２−メチルアラニン、Ｄ−Ｌ
−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）２−メチルア
ラニン、２−メチル−３−フエニルアラニン、 ２−メチルアラニン グリシン アラニン ｍ−フルオロチロシン 等である。
基性でない事に注意すべきである。良好な具体例では、
アミノ酸は次式を有する。式中Ｒ１は塩基性の窒素原子
を除いて何れかの型式の置換基を１種以上持つた有機ラ
ジカルである。このような置換基は０Ｈ．Ｎ０２、ハロ
ゲン、ＣＮ、等である。本発明のさらに良好な具体例は
アミノ酸が次式を有するものである。本発明に従つて用
いることのできる種々のアミノ酸は、Ｌ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）２−メチルアラニン、Ｄ−Ｌ
−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）２−メチルア
ラニン、２−メチル−３−フエニルアラニン、 ２−メチルアラニン グリシン アラニン ｍ−フルオロチロシン 等である。
これらアミノカルボン酸は不斉炭素原子を含み、Ｌ一立
体異性体またはラセミ体が好ましい。「有機アルキル化
剤」なる用語は、式 ＣＨ−Ｘ１（Ｘ１はＣｌ，．Ｂｒｌ又はＩよりなる群か
ら選んだもの）を含む有機化合物を意味する。
体異性体またはラセミ体が好ましい。「有機アルキル化
剤」なる用語は、式 ＣＨ−Ｘ１（Ｘ１はＣｌ，．Ｂｒｌ又はＩよりなる群か
ら選んだもの）を含む有機化合物を意味する。
このようなアルキル化剤はこの分野ではよく知られてい
る。Ｒ２及びＲ３ラジカルは多くの型の置換基を有する
。用いる事の出来る種々のアルキル化剤としては；Ｎ−
（２−クロロエチル）−２・２・２−トリフルオロアセ
トアミドＮ−（２−クロロエチル）−ニコチンアミドα
−クロロエチルピバレート１・２−ジブロモエタン １・３−ジブロモプロパン １−クロロ−１−サクシンイミドプロパンＮ−クロロメ
チルグルタルイミド Ｎ−クロロメチルサツカリン ２−クロロメチル−１−メチルイミダゾール３−クロロ
メチル−１−メチルヒダントイン２−フエノキシエチル
アイオダイドＮ−（２−ヨードエチル）−スクシンイミ
ド２−クロロエチルアセテートＮ−（２−ブロモエチル
）−ベンズアミドＮ−（クロロメチル）−ナフタルイミ
ド ２−アセトアミドエチルｐ−トルエンスルホネート３−
アセトアミドプロピルメタンスルホネート２−メチルチ
オエチル−ｐ−プロモベンゼンスルホネート２−クロロ
エチルメチルエーテル 等がある。
る。Ｒ２及びＲ３ラジカルは多くの型の置換基を有する
。用いる事の出来る種々のアルキル化剤としては；Ｎ−
（２−クロロエチル）−２・２・２−トリフルオロアセ
トアミドＮ−（２−クロロエチル）−ニコチンアミドα
−クロロエチルピバレート１・２−ジブロモエタン １・３−ジブロモプロパン １−クロロ−１−サクシンイミドプロパンＮ−クロロメ
チルグルタルイミド Ｎ−クロロメチルサツカリン ２−クロロメチル−１−メチルイミダゾール３−クロロ
メチル−１−メチルヒダントイン２−フエノキシエチル
アイオダイドＮ−（２−ヨードエチル）−スクシンイミ
ド２−クロロエチルアセテートＮ−（２−ブロモエチル
）−ベンズアミドＮ−（クロロメチル）−ナフタルイミ
ド ２−アセトアミドエチルｐ−トルエンスルホネート３−
アセトアミドプロピルメタンスルホネート２−メチルチ
オエチル−ｐ−プロモベンゼンスルホネート２−クロロ
エチルメチルエーテル 等がある。
Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）２−メチル
アラニンとの反応に上に示したアルキル化剤を用いた場
合、次の各エステルが得られる。
アラニンとの反応に上に示したアルキル化剤を用いた場
合、次の各エステルが得られる。
２−トリフルオロアセトアミドエチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート２
−ニコチンアミドエチルＬ−３−（３・４ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニネートα−ピバロイロキ
シエチルＬ−３−（３・４ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニネート１・２−エチレンビスＬ−３−（
３・４−ジヒドロキシフエニル）二２−メチルアラニネ
ート１・３−ピロピレンビスＬ−３−（３・４−ジヒド
ロキシフエニル）−２−メチルアラニネートα−スクシ
ンイミドプロピルＬ−３−（３・４ジヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネートグルタルイミドメチルＬ
−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニネート２−〔Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニロキシメチル〕−１・２ベ
ンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１・１−ジオ
キサイドＬ−１−メチル−２−〔２−（３・４−ジヒド
ロキシベンジル）−アラニロキシメチル〕−イミダゾー
ルＬ−１−メチル−３−〔２−（３・４−ジヒドロキシ
ベンジル）アラニロキシメチル〕−ヒダントイン２−フ
エノキシエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート２−スクシンイミドエチ
ルＬ−３−（３・４ジヒドロキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネート２−アセトキシエチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート２
−ベンズアミドエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニネートナフタルイミドメ
チルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−
メチルアラニネート２−アセトアミドエチルＬ−３−（
３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート３−アセトアミドプロピルＬ−３−（３・４ジヒド
ロキシフエニル）−２−メチルアラニネート２−メチル
チオエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニネート２−メトキシエチルＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート「非プロトン性溶媒」なる表現は、この分野では
良く知られたもので、反応条件下において液体で、反応
物を少くとも部分的に溶解し、プロトンを容易に生じな
いか又は受容しない物を意昧する。
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート２
−ニコチンアミドエチルＬ−３−（３・４ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニネートα−ピバロイロキ
シエチルＬ−３−（３・４ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニネート１・２−エチレンビスＬ−３−（
３・４−ジヒドロキシフエニル）二２−メチルアラニネ
ート１・３−ピロピレンビスＬ−３−（３・４−ジヒド
ロキシフエニル）−２−メチルアラニネートα−スクシ
ンイミドプロピルＬ−３−（３・４ジヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネートグルタルイミドメチルＬ
−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニネート２−〔Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニロキシメチル〕−１・２ベ
ンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１・１−ジオ
キサイドＬ−１−メチル−２−〔２−（３・４−ジヒド
ロキシベンジル）−アラニロキシメチル〕−イミダゾー
ルＬ−１−メチル−３−〔２−（３・４−ジヒドロキシ
ベンジル）アラニロキシメチル〕−ヒダントイン２−フ
エノキシエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート２−スクシンイミドエチ
ルＬ−３−（３・４ジヒドロキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネート２−アセトキシエチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート２
−ベンズアミドエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニネートナフタルイミドメ
チルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−
メチルアラニネート２−アセトアミドエチルＬ−３−（
３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート３−アセトアミドプロピルＬ−３−（３・４ジヒド
ロキシフエニル）−２−メチルアラニネート２−メチル
チオエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニネート２−メトキシエチルＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート「非プロトン性溶媒」なる表現は、この分野では
良く知られたもので、反応条件下において液体で、反応
物を少くとも部分的に溶解し、プロトンを容易に生じな
いか又は受容しない物を意昧する。
「非プロトン性溶媒］を希望に応じて選ぶ事が出来るが
本発明の良好な具体例においては、溶媒はジメチルスル
ホキサイド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホラミド、テトラメチルウレア、アセトニトリル、又は
それらの混合物、等である。本発明の、より良好な具体
例では溶媒はジメチルホルムアミドである。次の実施例
は本発明を例示するために記したものであり、多くの方
法での限定を意味するものである。
本発明の良好な具体例においては、溶媒はジメチルスル
ホキサイド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホス
ホラミド、テトラメチルウレア、アセトニトリル、又は
それらの混合物、等である。本発明の、より良好な具体
例では溶媒はジメチルホルムアミドである。次の実施例
は本発明を例示するために記したものであり、多くの方
法での限定を意味するものである。
全ての割合は他に説明がないかぎり重量による割合で示
してある。化合物がＬ一立体配置である事を示してある
場合、化合物はほ〜純Ｌ一異性体である事を意昧する。
（すなわち９９．９パーセント以上純品）実施例 １ ｐ−ニトロベンジル２−メチル−３−フエニルアラニネ
ート フマレートの製造１０ミリリツトル中のジメチル
スルホキサイド中の８９５ミリグラム（５．０ミリモル
）のＤ−Ｌ−α−メチルフエニルアラニン及び１．１グ
ラム（（５．１ミリモル）のｐ−ニトロベンジルブロマ
イドの溶液を２０〜２５℃で２２時間攪拌する。
してある。化合物がＬ一立体配置である事を示してある
場合、化合物はほ〜純Ｌ一異性体である事を意昧する。
（すなわち９９．９パーセント以上純品）実施例 １ ｐ−ニトロベンジル２−メチル−３−フエニルアラニネ
ート フマレートの製造１０ミリリツトル中のジメチル
スルホキサイド中の８９５ミリグラム（５．０ミリモル
）のＤ−Ｌ−α−メチルフエニルアラニン及び１．１グ
ラム（（５．１ミリモル）のｐ−ニトロベンジルブロマ
イドの溶液を２０〜２５℃で２２時間攪拌する。
５０ミリリツトルのエチルエーテルと３回攪拌してジメ
チルスルホキサイドを除き、次にエチルエーテルをデカ
ントして除く。
チルスルホキサイドを除き、次にエチルエーテルをデカ
ントして除く。
残サを１０ミリリツトルの水に溶かし、固体の炭酸ナト
リウムを塩基性のｐＨ８になるまで加える。エステル生
成物を２５ミリリツトルの酢酸エチルで抽出する。水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し▲過する。溶媒を３５
〜４０℃で減圧下（１５〜２０７ｎｍ）で除去し、１．
１グラムの粗生成物を得る。この油状物を１５ミリリツ
トルのエチルエーテルに溶かし、１０ミリリツトルの１
規定塩酸で洗浄し次に１０ミリリツトルの水で洗浄する
。水性抽出物を合併し、固体炭酸ナトリウムを塩基性ｐ
Ｈ８になるまで加える。不溶性有機物を１５ミリリツト
ルの酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を１０ミ
リリツトルの水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥沢
過する。溶媒を３．５〜４０℃で減圧下（１５〜２０ｍ
ｍ）で除去するとエステル塩基が粘状油状物として得ら
れる。８０パーセントエタノ一ルー２０パーセント酢酸
エチル溶液５０ミリリツトル中の０．５グラムのフマー
ル酸で、この塩基を結晶性フマレートに変える。
リウムを塩基性のｐＨ８になるまで加える。エステル生
成物を２５ミリリツトルの酢酸エチルで抽出する。水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し▲過する。溶媒を３５
〜４０℃で減圧下（１５〜２０７ｎｍ）で除去し、１．
１グラムの粗生成物を得る。この油状物を１５ミリリツ
トルのエチルエーテルに溶かし、１０ミリリツトルの１
規定塩酸で洗浄し次に１０ミリリツトルの水で洗浄する
。水性抽出物を合併し、固体炭酸ナトリウムを塩基性ｐ
Ｈ８になるまで加える。不溶性有機物を１５ミリリツト
ルの酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を１０ミ
リリツトルの水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥沢
過する。溶媒を３．５〜４０℃で減圧下（１５〜２０ｍ
ｍ）で除去するとエステル塩基が粘状油状物として得ら
れる。８０パーセントエタノ一ルー２０パーセント酢酸
エチル溶液５０ミリリツトル中の０．５グラムのフマー
ル酸で、この塩基を結晶性フマレートに変える。
次にヘキサンで結晶化する。同様に、エタノ一ルー酢酸
エチルーヘキサンで２回再結晶しｐ−ニトロベンジル２
−メチルー３−フエニルアラニネートフマレート、の分
析試料を与える。融点、１５７．７−１６０．７℃．元
素分析 Ｃ３４Ｈ３６Ｎ４０８・Ｃ４Ｈ４０４として計
算値：Ｃ１ ６１．２８；Ｈ１ ５．４１；Ｎ１ ７．
５２実測値：Ｃ１６１．３３；Ｈ，５．３９；Ｎ１ ７
．５８ 実施例 ２ ピバロイキシメチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩の製造５ミリ
リツトルのジメチルスルホキサイド中の０．９５グラム
（４．Ｏミリモル）のＬ−３−（３・４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニンセスキハイドレート及
び０．６１グラム（４．０６ミリモル）のピバロイキシ
メチルクロライドの溶液を２０−２５℃で２３時間攪拌
する。
エチルーヘキサンで２回再結晶しｐ−ニトロベンジル２
−メチルー３−フエニルアラニネートフマレート、の分
析試料を与える。融点、１５７．７−１６０．７℃．元
素分析 Ｃ３４Ｈ３６Ｎ４０８・Ｃ４Ｈ４０４として計
算値：Ｃ１ ６１．２８；Ｈ１ ５．４１；Ｎ１ ７．
５２実測値：Ｃ１６１．３３；Ｈ，５．３９；Ｎ１ ７
．５８ 実施例 ２ ピバロイキシメチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩の製造５ミリ
リツトルのジメチルスルホキサイド中の０．９５グラム
（４．Ｏミリモル）のＬ−３−（３・４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニンセスキハイドレート及
び０．６１グラム（４．０６ミリモル）のピバロイキシ
メチルクロライドの溶液を２０−２５℃で２３時間攪拌
する。
溶液を１０ミリリツトルの蒸留水で希釈し、これを弱塩
基性アニオン変換樹脂５グラムを含むカラム中を通す。
水で溶出後、塩化第二鉄試験が陽性の分画を合併し、３
グラムの弱酸性カチオン交換樹脂のカラムに加える。未
反応のＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニンを蒸留水で塩化第二鉄試験が陰性にな
るまで溶出し、次に１規定酢酸でエステルを溶出する。
エステル分画、５０ミリリツトル（ＰＨ３．２）を１規
定塩酸でＰＨ２．Ｏに酸性化する。これを０．１〜０．
３ｍｕで２０時間凍結乾燥するとピバロイキシメチルＬ
−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２一メチル
アラニネート塩酸塩を酢酸溶媒化合物として与える。元
素分析．Ｃｌ６Ｈ２３ＮＯ６・ＨＣｌ・＋ＨＣ２Ｈ４Ｏ
２、として計算値．Ｃｌ５２．ｌｌ；Ｈｌ６．６９；Ｎ
ｌ３，５８ 実測値． Ｃｌ５２．ｌｌ；Ｈｌ６．４９；Ｎｌ３．７
３実施例 ３ スクシンイミドメチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルーアラニネート臭化水素酸塩の
製造２ミリリツトルのジメチルスルホキサイド中の、１
．２０グラム（５．０５ミリモル）のＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンセスキ
ハイドレート及び０．９６グラム（５ミリモル）のＮ−
ブロモメチルスクシンイミドの溶液を２０〜２５℃で２
０〜２４時間攪拌する。
基性アニオン変換樹脂５グラムを含むカラム中を通す。
水で溶出後、塩化第二鉄試験が陽性の分画を合併し、３
グラムの弱酸性カチオン交換樹脂のカラムに加える。未
反応のＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニンを蒸留水で塩化第二鉄試験が陰性にな
るまで溶出し、次に１規定酢酸でエステルを溶出する。
エステル分画、５０ミリリツトル（ＰＨ３．２）を１規
定塩酸でＰＨ２．Ｏに酸性化する。これを０．１〜０．
３ｍｕで２０時間凍結乾燥するとピバロイキシメチルＬ
−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２一メチル
アラニネート塩酸塩を酢酸溶媒化合物として与える。元
素分析．Ｃｌ６Ｈ２３ＮＯ６・ＨＣｌ・＋ＨＣ２Ｈ４Ｏ
２、として計算値．Ｃｌ５２．ｌｌ；Ｈｌ６．６９；Ｎ
ｌ３，５８ 実測値． Ｃｌ５２．ｌｌ；Ｈｌ６．４９；Ｎｌ３．７
３実施例 ３ スクシンイミドメチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルーアラニネート臭化水素酸塩の
製造２ミリリツトルのジメチルスルホキサイド中の、１
．２０グラム（５．０５ミリモル）のＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンセスキ
ハイドレート及び０．９６グラム（５ミリモル）のＮ−
ブロモメチルスクシンイミドの溶液を２０〜２５℃で２
０〜２４時間攪拌する。
ジメチルスルホキサイドを２０ミリリツトルのエチルエ
ーテルと 攪拌して除去する。次にエチルエーテル
を ゛ 卜して除く。この抽出法を３回行う。残サ
、 エタノール２５ミリリツトル中に溶かし過剰のエチ
ルエーテルを加えると生成物が沈澱する。この沈澱法を
さらに２回くりかえす。沈澱した生成物を５０ミリリツ
トルのアセトンで抽出する。少量の不溶性油状物を沢過
して除き、アセトンを、３０〜４０℃で減圧下（１５〜
２０ｍｍ）除去する。残サを１０ミリリツトルの蒸留水
に溶かし０．１〜０．２ｍｍで凍結乾燥して、スクシン
イミドメチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル
）−２−メチルアラニネート臭化水素酸を、白色粉末と
して与える。薄層クロマトグラフイ一でＲｆ−０．７２
（螢光シリカゲル板で、ｎ−ブタノール、酢酸、水、ベ
ンゼン、アセトンの等量（容積）溶液で展開する。）元
素分析、Ｃｌ５Ｈｌ８Ｎ２Ｏ６・ＨＢｒ・％Ｈ２Ｏ−％
Ｃ２Ｈ６ＯＳ二として計算値：Ｃｌ４２．９４；Ｈｌ５
．Ｏ６；Ｎｌ６．３９ 実測値：Ｃ，４２．８３；Ｈｌ５．３ｌ；Ｎｌ６．ｌ７ 実施例 ４ α−スクシンイミドエチルＬ−３−（３・４一ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルーアラニネート塩酸塩の製
造５ミリリツトルのジメチルスルホキサイド中の０．９
５グラム（４．０ミリモル）、Ｌ−３−（３・４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニンセスキハイド
レート及び０．６５グラム（４．０ミリモル）のＮ−（
α−クロロエチル）−スクシンイミドの溶液を２０〜２
５℃で２３時間攪拌する。
ーテルと 攪拌して除去する。次にエチルエーテル
を ゛ 卜して除く。この抽出法を３回行う。残サ
、 エタノール２５ミリリツトル中に溶かし過剰のエチ
ルエーテルを加えると生成物が沈澱する。この沈澱法を
さらに２回くりかえす。沈澱した生成物を５０ミリリツ
トルのアセトンで抽出する。少量の不溶性油状物を沢過
して除き、アセトンを、３０〜４０℃で減圧下（１５〜
２０ｍｍ）除去する。残サを１０ミリリツトルの蒸留水
に溶かし０．１〜０．２ｍｍで凍結乾燥して、スクシン
イミドメチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル
）−２−メチルアラニネート臭化水素酸を、白色粉末と
して与える。薄層クロマトグラフイ一でＲｆ−０．７２
（螢光シリカゲル板で、ｎ−ブタノール、酢酸、水、ベ
ンゼン、アセトンの等量（容積）溶液で展開する。）元
素分析、Ｃｌ５Ｈｌ８Ｎ２Ｏ６・ＨＢｒ・％Ｈ２Ｏ−％
Ｃ２Ｈ６ＯＳ二として計算値：Ｃｌ４２．９４；Ｈｌ５
．Ｏ６；Ｎｌ６．３９ 実測値：Ｃ，４２．８３；Ｈｌ５．３ｌ；Ｎｌ６．ｌ７ 実施例 ４ α−スクシンイミドエチルＬ−３−（３・４一ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルーアラニネート塩酸塩の製
造５ミリリツトルのジメチルスルホキサイド中の０．９
５グラム（４．０ミリモル）、Ｌ−３−（３・４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニンセスキハイド
レート及び０．６５グラム（４．０ミリモル）のＮ−（
α−クロロエチル）−スクシンイミドの溶液を２０〜２
５℃で２３時間攪拌する。
溶液を１０ミリリツトルの蒸留水にて希釈する。これを
５グラムの弱塩基性アニオン交換樹脂を含むカラムを通
じる。水で展開溶出した後、塩化第二鉄試験陽性の分画
を合併し、これを、３グラムの弱酸性カチオン交換樹脂
カラムに入れる。未反応のＬ−３−（３・４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルアラニンは、塩化第二鉄試
験が陰性になるまで蒸留水で溶出させる。次にエステル
を１規定酢酸で溶出する。エステル分画、５５ミリリツ
トル（ＰＨ３．２）を１規定塩酸でＰＨ２．Ｏにし、こ
れを０．１〜０．３ｍｍで２０時間凍結乾燥してα−ス
クシンイミドエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩酢酸溶媒化合
物を与える。元素分析、Ｃｌ６Ｈ２ＯＮ２Ｏ６・ＨＣｌ
−％Ｃ２Ｈ４Ｏ２；として計算値；Ｃｌ５Ｏ．９６；Ｈ
ｌ５．７３；Ｎｌ７．ｌ３ 実測値；Ｃｌ５Ｏ．４８；Ｈｌ６．ｌ３；Ｎｌ６．７７ 実施例 ５ ベンジルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネートの製造２．３８グラム（０．０
１０モル）のＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル
）−２−メチルアラニンセスキハイドレート、１．２７
グラム（０．０１０モル）のベンジルクロライド、及び
２５ミリリツトルのジメチルホルムアミドの混合物を１
００℃で５時間加熱し、次に冷却する。
５グラムの弱塩基性アニオン交換樹脂を含むカラムを通
じる。水で展開溶出した後、塩化第二鉄試験陽性の分画
を合併し、これを、３グラムの弱酸性カチオン交換樹脂
カラムに入れる。未反応のＬ−３−（３・４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルアラニンは、塩化第二鉄試
験が陰性になるまで蒸留水で溶出させる。次にエステル
を１規定酢酸で溶出する。エステル分画、５５ミリリツ
トル（ＰＨ３．２）を１規定塩酸でＰＨ２．Ｏにし、こ
れを０．１〜０．３ｍｍで２０時間凍結乾燥してα−ス
クシンイミドエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩酢酸溶媒化合
物を与える。元素分析、Ｃｌ６Ｈ２ＯＮ２Ｏ６・ＨＣｌ
−％Ｃ２Ｈ４Ｏ２；として計算値；Ｃｌ５Ｏ．９６；Ｈ
ｌ５．７３；Ｎｌ７．ｌ３ 実測値；Ｃｌ５Ｏ．４８；Ｈｌ６．ｌ３；Ｎｌ６．７７ 実施例 ５ ベンジルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネートの製造２．３８グラム（０．０
１０モル）のＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル
）−２−メチルアラニンセスキハイドレート、１．２７
グラム（０．０１０モル）のベンジルクロライド、及び
２５ミリリツトルのジメチルホルムアミドの混合物を１
００℃で５時間加熱し、次に冷却する。
４０〜５０℃で減圧下（１５〜２０７ｎｍ）でほとんど
のジメチルホルムアミドを除去した後、残サを２０ミリ
リツトルのエチルエーテルと２０℃で１０〜２０分間攪
拌し、デカントしてエーテルを除去する。
のジメチルホルムアミドを除去した後、残サを２０ミリ
リツトルのエチルエーテルと２０℃で１０〜２０分間攪
拌し、デカントしてエーテルを除去する。
エーテル抽出をさらに２回行う。吸湿性残サを次に、２
００ミリリツトルの１０バーセントエタノ一ル−９０パ
ーセント酢酸エチル（重量）溶液に溶かし、５ミリリツ
トルの飽和炭酸ナトリウム溶液、及び５グラムの固型炭
酸ナトリウムを加え、混合物を窒素ガス下、５分間攪拌
する。５グラムＱ無水硫酸マグネシウムを加え、１０分
間乾燥後沢過する。
００ミリリツトルの１０バーセントエタノ一ル−９０パ
ーセント酢酸エチル（重量）溶液に溶かし、５ミリリツ
トルの飽和炭酸ナトリウム溶液、及び５グラムの固型炭
酸ナトリウムを加え、混合物を窒素ガス下、５分間攪拌
する。５グラムＱ無水硫酸マグネシウムを加え、１０分
間乾燥後沢過する。
２５〜３０℃で減圧下（１５〜２０龍）溶媒を除去し、
ｏ，２ｍ１Ｌで２０時間５６℃にて乾燥すると、ベンジ
ルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メ
チルアラニネートをジメチルホルムアミド溶媒化合物と
して与える。
ｏ，２ｍ１Ｌで２０時間５６℃にて乾燥すると、ベンジ
ルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メ
チルアラニネートをジメチルホルムアミド溶媒化合物と
して与える。
Ｒｆ＝０．６１（薄層クロマトグラフイー、螢光シリカ
ゲル板、２５パーセントメタノ一ル−７５パーセントク
ロロホルム（重量）溶媒）。実施例 ６ １・３−プロピレンビス（２−メチル−３−フエニルア
ラニネート）の製造１．８グラム（１０ミリモル）のα
−メチルフエニルアラニン及び１，Ｏグラム（５．０ミ
リモル）の１・３−ジブロモプロパンの１０ミリリツト
ルジメチルスルホキサイド中混合物を６０℃で６時間攪
拌する。
ゲル板、２５パーセントメタノ一ル−７５パーセントク
ロロホルム（重量）溶媒）。実施例 ６ １・３−プロピレンビス（２−メチル−３−フエニルア
ラニネート）の製造１．８グラム（１０ミリモル）のα
−メチルフエニルアラニン及び１，Ｏグラム（５．０ミ
リモル）の１・３−ジブロモプロパンの１０ミリリツト
ルジメチルスルホキサイド中混合物を６０℃で６時間攪
拌する。
６０℃で３時間加熱後溶液となる。
冷後、１５０ミリリツトルの水を加え、次に、炭酸ナト
リウム飽和水溶液を塩基性ｐＨ８になるまで加える。生
成物を５０ミリリツトルの酢酸エチル ５で抽出する。
酢酸エチル抽出液を１５ミリリツトルずつの水で４回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、▲過して、３５〜
４０℃で減圧下（１５〜２０ｍ７７！）で濃縮すると、
１．４グラム（７０．５パーセント）ほ寸純品のビスエ
ステルを油状物とし こて得るｏシリカゲルクロマトグ
ラフイーにより分析試料を得る。６０グラムのシリカゲ
ルを含むカラムに１．２グラムの不純ビスエステルを１
０パーセントメタノ一ル−９０パーセントクロロホルム
溶液に溶かしたものを加える。
リウム飽和水溶液を塩基性ｐＨ８になるまで加える。生
成物を５０ミリリツトルの酢酸エチル ５で抽出する。
酢酸エチル抽出液を１５ミリリツトルずつの水で４回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、▲過して、３５〜
４０℃で減圧下（１５〜２０ｍ７７！）で濃縮すると、
１．４グラム（７０．５パーセント）ほ寸純品のビスエ
ステルを油状物とし こて得るｏシリカゲルクロマトグ
ラフイーにより分析試料を得る。６０グラムのシリカゲ
ルを含むカラムに１．２グラムの不純ビスエステルを１
０パーセントメタノ一ル−９０パーセントクロロホルム
溶液に溶かしたものを加える。
１０パーセントメ ４タノ一ル−９０パーセントクロロ
ホルム溶液で溶出して一連の分画を得る。
ホルム溶液で溶出して一連の分画を得る。
薄層クロマトグラフイーで均一の分画を合併し、濃縮し
て、純品の１・３−プロピレンビス（２−メチル−３−
フエニルアラニネート）エステルを油状物として得る。
薄層クロマトグラフイーで単一スポツト、（螢光シリカ
ゲル板、１０パーセントメタノ一ル−９０パ一セントク
ロロホルム溶液で展開）。Ｒｆ＝０．４７元素分析、Ｃ
２３Ｈ３０Ｎ２０４として 計算値；Ｃ１６９．３２；Ｈ１ ７．５９；Ｎ１ ７．
０３実測値；Ｃ，６８．６３；Ｈ１ ７．６０；Ｎ１６
．７５実施例 ７ α−メチルトリプトフアンの２−フエノキシエチルエス
テルの製造１０ミリリツトルのジメチルスルホキサイド
中の１．１８グラム（５．０ミリモル）のα−メチルト
リプトフアン及び１．０グラム（５．０ミリモル）の２
−フエノキシエチルブロマイドの混合物を６０℃で５時
間撹拌し、次に２０〜２５℃で１３時間以上冷却する。
て、純品の１・３−プロピレンビス（２−メチル−３−
フエニルアラニネート）エステルを油状物として得る。
薄層クロマトグラフイーで単一スポツト、（螢光シリカ
ゲル板、１０パーセントメタノ一ル−９０パ一セントク
ロロホルム溶液で展開）。Ｒｆ＝０．４７元素分析、Ｃ
２３Ｈ３０Ｎ２０４として 計算値；Ｃ１６９．３２；Ｈ１ ７．５９；Ｎ１ ７．
０３実測値；Ｃ，６８．６３；Ｈ１ ７．６０；Ｎ１６
．７５実施例 ７ α−メチルトリプトフアンの２−フエノキシエチルエス
テルの製造１０ミリリツトルのジメチルスルホキサイド
中の１．１８グラム（５．０ミリモル）のα−メチルト
リプトフアン及び１．０グラム（５．０ミリモル）の２
−フエノキシエチルブロマイドの混合物を６０℃で５時
間撹拌し、次に２０〜２５℃で１３時間以上冷却する。
１５０ミリリツトルの水を加え、次に飽和炭酸ナトリウ
ムを塩基性ｐＨ８になるまで加える。
ムを塩基性ｐＨ８になるまで加える。
生成物を５０ミリリツトルの酢酸エチルで抽出する。次
に２５ミリリツトルずつの水で３回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して▲過し、３５〜４０℃で減圧下（
１５〜２０１Ｗ！）濃縮する。８０パーセントエタノ一
ル−２０パーセント酢酸エチル溶液５０ミリリツトル中
の０．６グラムフマール酸で、この残サをフマレート塩
に変換し、ヘキサンで結晶化する。
に２５ミリリツトルずつの水で３回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して▲過し、３５〜４０℃で減圧下（
１５〜２０１Ｗ！）濃縮する。８０パーセントエタノ一
ル−２０パーセント酢酸エチル溶液５０ミリリツトル中
の０．６グラムフマール酸で、この残サをフマレート塩
に変換し、ヘキサンで結晶化する。
▲過、乾燥後、αーメチルトリプトフアンの２−フエノ
キシエチルエステルをフマール酸塩として得る。融点１
５４．８〜１５７．３℃。上述のエタノ一ルー酢酸エチ
ルーヘキサン系で再結晶して分析用試料を得る。融点１
５５．８−１５７．３℃。元素分析、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２
０３・Ｃ４Ｈ４０４として計算値；Ｃ１ ６３．４３；
Ｈ１ ５．７７；Ｎ１６．１６実測値；Ｃ１６３．１５
；Ｈ１５．７４；Ｎ１６．１７ 実施例 ８ ｍ−クロロベンジル２−メチルアラニネートハイドロー
ジエンフマレートの製造１０ミリリツトルのジメチルス
ルホキサイド中の５００ミリグラム（５．Ｏミリモル）
の２−メチルアラニン及び８００ミリグラム（５．０ミ
リモル）のｍ−クロロベンジルクロライド、の混合物を
６０℃で６時間攪拌する。
キシエチルエステルをフマール酸塩として得る。融点１
５４．８〜１５７．３℃。上述のエタノ一ルー酢酸エチ
ルーヘキサン系で再結晶して分析用試料を得る。融点１
５５．８−１５７．３℃。元素分析、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２
０３・Ｃ４Ｈ４０４として計算値；Ｃ１ ６３．４３；
Ｈ１ ５．７７；Ｎ１６．１６実測値；Ｃ１６３．１５
；Ｈ１５．７４；Ｎ１６．１７ 実施例 ８ ｍ−クロロベンジル２−メチルアラニネートハイドロー
ジエンフマレートの製造１０ミリリツトルのジメチルス
ルホキサイド中の５００ミリグラム（５．Ｏミリモル）
の２−メチルアラニン及び８００ミリグラム（５．０ミ
リモル）のｍ−クロロベンジルクロライド、の混合物を
６０℃で６時間攪拌する。
次に２０〜２５゜Ｃで１２時間以上冷却する。水１５０
ミリリツトルを加え、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液を
塩基性ＰＨ８になるまで加える。生成物を５０ミリリツ
トルのエチルエーテルで抽出し次に水、２５ミリリツト
ルずつ４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して沢
過し、３５〜４０゜Ｃで減圧下（１５〜２０ｍｍ）濃縮
する。８０パーセントエタノール２０パーセント酢酸エ
チル溶液２５ミリリツトル中の０．４０グラムのフマー
ル酸で残サをハイドロ−ジエンフマレートに変換する。
ミリリツトルを加え、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液を
塩基性ＰＨ８になるまで加える。生成物を５０ミリリツ
トルのエチルエーテルで抽出し次に水、２５ミリリツト
ルずつ４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して沢
過し、３５〜４０゜Ｃで減圧下（１５〜２０ｍｍ）濃縮
する。８０パーセントエタノール２０パーセント酢酸エ
チル溶液２５ミリリツトル中の０．４０グラムのフマー
ル酸で残サをハイドロ−ジエンフマレートに変換する。
次にヘキサンで結晶化する。沢過及び乾燥後、１当量の
フマール酸を含む２−メチルアラニンのｍ−クロロベン
ジルエステルを共沈物として得る。融点１４４．０〜１
４９．０℃。上述のエタノール一酢酸エチル−ヘキサン
系で再結晶して分析試料を得る。元素分析、ＣｌｌＨｌ
４ＣｌＮＯ２・Ｃ８Ｈ８Ｏ８として計算値；Ｃｌ４９．
６３；Ｈｌ４．８２；Ｎｌ３．Ｏ５ 実測値；Ｃｌ４９．ｌＯ；Ｈｌ４．８４；Ｎｌ２．６３ 実施例 ９ ベンジルフエニルアラニネート塩酸塩の製造１０ミリリ
ツトルのジメチルスルホキサイド中の１．６５グラム（
１０ミリモル）のラセミ体のフエニルアラニン及び１．
２７グラム（１０ミリモル）のベンジルクロライドの混
合物を６０℃で７時間攪拌し次に冷却する。
フマール酸を含む２−メチルアラニンのｍ−クロロベン
ジルエステルを共沈物として得る。融点１４４．０〜１
４９．０℃。上述のエタノール一酢酸エチル−ヘキサン
系で再結晶して分析試料を得る。元素分析、ＣｌｌＨｌ
４ＣｌＮＯ２・Ｃ８Ｈ８Ｏ８として計算値；Ｃｌ４９．
６３；Ｈｌ４．８２；Ｎｌ３．Ｏ５ 実測値；Ｃｌ４９．ｌＯ；Ｈｌ４．８４；Ｎｌ２．６３ 実施例 ９ ベンジルフエニルアラニネート塩酸塩の製造１０ミリリ
ツトルのジメチルスルホキサイド中の１．６５グラム（
１０ミリモル）のラセミ体のフエニルアラニン及び１．
２７グラム（１０ミリモル）のベンジルクロライドの混
合物を６０℃で７時間攪拌し次に冷却する。
ジメチルスルホキサイドを２５ミリリツトルのエチルエ
ーテルで４回攪拌して除却し、次にエチルエーテルをデ
カントして除く。残サを２５ミリリツトルの熱エタノー
ルと攪拌し、不溶性物質を▲過する。沢液を１００ミリ
リツトルのエチルエーテルで希釈してエステル塩酸塩を
沈澱させる。▲過後、乾燥し、純品のベンジルフエニル
アラニネート塩酸塩を得る。８ミリリツトルの水及び１
ミリリツトルの０．１規定塩酸の熱混合物で再結晶して
、分析試料を得る。
ーテルで４回攪拌して除却し、次にエチルエーテルをデ
カントして除く。残サを２５ミリリツトルの熱エタノー
ルと攪拌し、不溶性物質を▲過する。沢液を１００ミリ
リツトルのエチルエーテルで希釈してエステル塩酸塩を
沈澱させる。▲過後、乾燥し、純品のベンジルフエニル
アラニネート塩酸塩を得る。８ミリリツトルの水及び１
ミリリツトルの０．１規定塩酸の熱混合物で再結晶して
、分析試料を得る。
融点１９０．５〜１９２．５℃実施例 １０
１−ナフチルメチル３−アミノプロピオネートハイドロ
−ジエンフマレート１０ミリリツトルのジメチルスルホ
キサイト沖の０．８９グラム（１０ミリモル）の３−ア
ミノプロピオン酸及び１．７７グラム（１０ミリモル）
の１−クロロメチルナフタレンの混合物を６０℃で７時
間撹拌する。
−ジエンフマレート１０ミリリツトルのジメチルスルホ
キサイト沖の０．８９グラム（１０ミリモル）の３−ア
ミノプロピオン酸及び１．７７グラム（１０ミリモル）
の１−クロロメチルナフタレンの混合物を６０℃で７時
間撹拌する。
水、８０ミリリツトルを冷却反応混合物に加える。次に
飽和炭酸ナトリウム溶液をＰＨ８になるまで加える。生
成物を５０ミリリツトルのエチルエーテルにて抽出し、
次に２０ミリリツトルの水で３回洗浄する。エーテル抽
出液を無水硫酸ナトリウム１２グラムで乾燥後、３０ミ
リリツトルのメタノール中の１．０グラムフマール酸溶
液中に直接、沢過して入れる。溶媒を３５〜４０℃で減
圧下（１５〜２０ｍ７！ｌ）除去する。残サを２５ミリ
リツトルの熱メタノールに溶かし酢酸エチル５０ミリリ
ツトルで沈澱させて再結晶し、１−ナフチルメチル３−
アミノプロピオネートハイドロ−ジエンフマレートを得
る。融点１６０．７〜１６２．７℃、同様にメタノール
一酢酸エチル混合物で再結晶して、分析試料を得る。融
点１５９．２℃〜１６１．２料Ｃ． 元素分析；Ｃｌ４Ｈｌ６ＮＯ２・Ｃ６Ｈ４Ｏ４として計
算値：Ｃｌ６２．４２；Ｈｌ５．８２；Ｎｌ４．Ｏ４ 実測値；Ｃｌ６２．６４；Ｈｌ５．７４：Ｎｌ３．７９ 本発明に従つて製したエステルは、その構造における違
いにより利用性が異る。
飽和炭酸ナトリウム溶液をＰＨ８になるまで加える。生
成物を５０ミリリツトルのエチルエーテルにて抽出し、
次に２０ミリリツトルの水で３回洗浄する。エーテル抽
出液を無水硫酸ナトリウム１２グラムで乾燥後、３０ミ
リリツトルのメタノール中の１．０グラムフマール酸溶
液中に直接、沢過して入れる。溶媒を３５〜４０℃で減
圧下（１５〜２０ｍ７！ｌ）除去する。残サを２５ミリ
リツトルの熱メタノールに溶かし酢酸エチル５０ミリリ
ツトルで沈澱させて再結晶し、１−ナフチルメチル３−
アミノプロピオネートハイドロ−ジエンフマレートを得
る。融点１６０．７〜１６２．７℃、同様にメタノール
一酢酸エチル混合物で再結晶して、分析試料を得る。融
点１５９．２℃〜１６１．２料Ｃ． 元素分析；Ｃｌ４Ｈｌ６ＮＯ２・Ｃ６Ｈ４Ｏ４として計
算値：Ｃｌ６２．４２；Ｈｌ５．８２；Ｎｌ４．Ｏ４ 実測値；Ｃｌ６２．６４；Ｈｌ５．７４：Ｎｌ３．７９ 本発明に従つて製したエステルは、その構造における違
いにより利用性が異る。
ある例としては、このエステルは合成ポリエステル又は
、ポリアミド樹脂の可塑剤、又は調節剤として有益であ
るし、他の例では、本生成物は抗高血圧性効果の如き、
薬剤的利用性も有する。とにかく、この分野に精通した
者は、一群の既知化合物を製するのに本方法を用いる事
が出来る。多くの他の同等な改良法は、この分野に精通
する者にとつて、本発明の概念から離れないで前記を読
むと明らかになるであろう。
、ポリアミド樹脂の可塑剤、又は調節剤として有益であ
るし、他の例では、本生成物は抗高血圧性効果の如き、
薬剤的利用性も有する。とにかく、この分野に精通した
者は、一群の既知化合物を製するのに本方法を用いる事
が出来る。多くの他の同等な改良法は、この分野に精通
する者にとつて、本発明の概念から離れないで前記を読
むと明らかになるであろう。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ （ａ）単一の塩基性窒素原子を有する有機アミノカ
ルボン酸を（ｂ）次の基▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中、Ｘ＿１はＣｌ、Ｂｒ、又はＩよりなる群から選
んだもの）を含む有機アルキル化剤とジメチルスルホキ
サイドおよびジメチルフォルムアミドから選ばれた非プ
ロトン性溶媒中反応せしめることを特徴とするエステル
化法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/482,103 US3988341A (en) | 1974-06-25 | 1974-06-25 | Esterification process |
| US482103 | 1983-04-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5126802A JPS5126802A (ja) | 1976-03-05 |
| JPS5921862B2 true JPS5921862B2 (ja) | 1984-05-22 |
Family
ID=23914672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50077079A Expired JPS5921862B2 (ja) | 1974-06-25 | 1975-06-24 | エステル化法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3988341A (ja) |
| JP (1) | JPS5921862B2 (ja) |
| AR (1) | AR216740A1 (ja) |
| AT (1) | AT350530B (ja) |
| CA (1) | CA1064958A (ja) |
| CH (1) | CH613184A5 (ja) |
| DE (1) | DE2528069C3 (ja) |
| DK (1) | DK147938C (ja) |
| ES (1) | ES438764A1 (ja) |
| FI (1) | FI61870C (ja) |
| FR (1) | FR2276291A1 (ja) |
| GB (1) | GB1464328A (ja) |
| HK (1) | HK6780A (ja) |
| HU (1) | HU172841B (ja) |
| IE (1) | IE41482B1 (ja) |
| NL (1) | NL7506958A (ja) |
| NO (1) | NO144567C (ja) |
| PL (1) | PL98343B1 (ja) |
| SE (1) | SE436353B (ja) |
| YU (1) | YU39533B (ja) |
| ZA (1) | ZA754041B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS612047U (ja) * | 1984-06-12 | 1986-01-08 | 九州積水工業株式会社 | 海苔網の干出及び張設用支持杆 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4058530A (en) * | 1973-09-25 | 1977-11-15 | Merck & Co., Inc. | Amino acid esters |
| US4065572A (en) * | 1976-02-13 | 1977-12-27 | Merck & Co., Inc. | Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents |
| US4156734A (en) * | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
| US4143146A (en) * | 1976-03-18 | 1979-03-06 | Merck & Co., Inc. | Esters of α-methyl-3,4-OR-phenylalanines |
| FR2499076A1 (fr) * | 1981-02-02 | 1982-08-06 | Panmedica Laboratoires | Nouveaux derives de l'acide ((indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
| US4404392A (en) * | 1981-11-16 | 1983-09-13 | Merck & Co., Inc. | Resolution of α-pivaloyloxyethyl-(S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalantinate into its α and β isomers |
| US4440942A (en) * | 1982-03-01 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Crystalline diastereomeric L-alpha-methyldopa POE ester and process for its preparation |
| US4670578A (en) * | 1983-08-29 | 1987-06-02 | Merck & Co., Inc. | Process for crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters |
| DE3925847A1 (de) * | 1989-08-04 | 1991-02-07 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrazin-2-carbonsaeuremethylester |
| US5374765A (en) * | 1990-09-03 | 1994-12-20 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Method for extracting an amino acid ester from a hydrous solution of a mineral acid salt thereof |
| JP2923009B2 (ja) * | 1990-09-03 | 1999-07-26 | 三井化学株式会社 | アミノ酸エステルの抽出方法 |
| US5472978A (en) * | 1991-07-05 | 1995-12-05 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
| US5328927A (en) * | 1992-03-03 | 1994-07-12 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5659065A (en) * | 1994-04-18 | 1997-08-19 | Novartis Corporation | Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH379523A (de) * | 1959-02-20 | 1964-07-15 | Bracco Ind Chimica Societa Azi | Verfahren zur Überführung von racemischem Serinmethylester in hinsichtlich der optischen Isomerie reine Serinmethylester-tartrate |
| US3510500A (en) * | 1963-12-26 | 1970-05-05 | Gulf Research Development Co | Process for preparing an ester from a monobasic organic acid and an organic halide |
| GB1051322A (ja) * | 1967-08-09 |
-
1974
- 1974-06-25 US US05/482,103 patent/US3988341A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-06-10 FI FI751729A patent/FI61870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-11 NL NL7506958A patent/NL7506958A/xx active Search and Examination
- 1975-06-11 DK DK263675A patent/DK147938C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-12 SE SE7506730A patent/SE436353B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-12 NO NO752090A patent/NO144567C/no unknown
- 1975-06-17 GB GB2579975A patent/GB1464328A/en not_active Expired
- 1975-06-18 CA CA229,587A patent/CA1064958A/en not_active Expired
- 1975-06-19 YU YU1580/75A patent/YU39533B/xx unknown
- 1975-06-20 ES ES438764A patent/ES438764A1/es not_active Expired
- 1975-06-23 FR FR7519543A patent/FR2276291A1/fr active Granted
- 1975-06-23 AT AT480475A patent/AT350530B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-23 PL PL1975181478A patent/PL98343B1/pl unknown
- 1975-06-24 CH CH820775A patent/CH613184A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 DE DE2528069A patent/DE2528069C3/de not_active Expired
- 1975-06-24 IE IE1400/75A patent/IE41482B1/en unknown
- 1975-06-24 JP JP50077079A patent/JPS5921862B2/ja not_active Expired
- 1975-06-24 AR AR259325A patent/AR216740A1/es active
- 1975-06-24 ZA ZA4041A patent/ZA754041B/xx unknown
- 1975-06-24 HU HU75ME00001867A patent/HU172841B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-28 HK HK67/80A patent/HK6780A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS612047U (ja) * | 1984-06-12 | 1986-01-08 | 九州積水工業株式会社 | 海苔網の干出及び張設用支持杆 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK263675A (da) | 1975-12-26 |
| DK147938B (da) | 1985-01-14 |
| YU158075A (en) | 1983-01-21 |
| FR2276291B1 (ja) | 1978-12-08 |
| DK147938C (da) | 1985-09-02 |
| YU39533B (en) | 1984-12-31 |
| PL98343B1 (pl) | 1978-04-29 |
| DE2528069B2 (de) | 1979-10-11 |
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| JPS5126802A (ja) | 1976-03-05 |
| ZA754041B (en) | 1977-01-26 |
| CA1064958A (en) | 1979-10-23 |
| FI61870C (fi) | 1982-10-11 |
| IE41482L (en) | 1975-12-25 |
| HK6780A (en) | 1980-03-07 |
| IE41482B1 (en) | 1980-01-16 |
| NL7506958A (nl) | 1975-12-30 |
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| FR2276291A1 (fr) | 1976-01-23 |
| NO752090L (ja) | 1975-12-30 |
| SE436353B (sv) | 1984-12-03 |
| HU172841B (hu) | 1978-12-28 |
| GB1464328A (en) | 1977-02-09 |
| AT350530B (de) | 1979-06-11 |
| FI61870B (fi) | 1982-06-30 |
| NO144567B (no) | 1981-06-15 |
| AR216740A1 (es) | 1980-01-31 |
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| DE2528069C3 (de) | 1980-06-19 |
| ES438764A1 (es) | 1977-07-01 |
| SE7506730L (sv) | 1975-12-26 |
| US3988341A (en) | 1976-10-26 |
| FI751729A (ja) | 1975-12-26 |
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