DE2528069C3 - Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsäureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsäureestern

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DE2528069C3 DE2528069A DE2528069A DE2528069C3 DE 2528069 C3 DE2528069 C3 DE 2528069C3 DE 2528069 A DE2528069 A DE 2528069A DE 2528069 A DE2528069 A DE 2528069A DE 2528069 C3 DE2528069 C3 DE 2528069C3
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Description

X-CH2 X -CH2 — () —C-CH., ■ -CK,
O
Il
X -Ul ι <> _y
C-C(CH1),
X - CH, CFI, H O
Il
I
-N-C
XCH, -CH, H O
j Il
I Il
-N -C
. CH O
Il
H .
ι - n'
cn Il
O
-CH O
1 Il
N
CH,
X CII N
χ αϊ, ν
Il c
C O
X—CH,- CH2-N
Il
\C_J
Il ο
X—CH,-N
A-
1N--J1
X -CH2 -<'
N-11
CH.,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses mit L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin, DL-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin, 2-Methylalanin, Glycin, Alanin, a-Methyltryptophan, Phenylalanin oder 3-Aminopropionsäure durchführt
Ester können bekanntlich durch Umsetzung von
Carbonsäuren mit Alkylierungsmitteln hergestellt werden. Beispielsweise wird in Chemistry and Industry, 1962. 2144, die Veresterung von Carbonsäuren mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von tertiären aliphatischen Aminen beschrieben. Auch bei der Veresterung
v-, von Aminocarbonsäuren mußte bisher in Anwesenheit von säurebindenden Mitteln gearbeitet werden. So wird in ). Org. Chem. 31 (1966), 1996—7 die Umsetzung von Tyrosin mit einem Alkylhalogenid in DMSO in Gegenwart von NaOH beschrieben.
so Aus Mh. Chem. 99 (1968), 103-11 ist es bekannt, p-Aminobenzoesäure ohne Alkylierung der Aminogruppe mit Dimethylsulfat zu verestern, jedoch wird die Umsetzung in Gegenwart von K2COi als Säurebindungsmittel vorgenommen.
Tetrahedron Letters 1973, 689—692, ist zu entnehmen, daß ^^-ungesättigte Carbonsäuren quantitativ in die entsprechenden Ester überführt werden können durch Umsetzung von deren Natriumsalzen mit Alkylbromiden oder -jodiden in HMPA in Gegenwart von
w) wäßriger NaOH oder von Natriumhydrid. Ferner ist bekannt, daß Alkylierungsmittel mit «-Aminosäuren an der Aminogruppe reagieren und die Umsetzung mit ihnen daher nur dann zur Herstellung von Aminosäureestern herangezogen werden kann, wenn die Amino-
hr, gruppe zuvor durch eine später wieder abzuspaltende Schutzgruppe blockiert wird. Wenn man jedoch vor der Veresterung eine solche Schutzgruppe einführt, wird die Esterherstellung dadurch zu einem dreistufigen
Prozeß, da man zuerst die Aminogruppe schützen, hierauf den Ester erzeugen und schließlich die Schutzgruppe wieder abspalten muß.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein einstufiges Verfahren zur Herstellung bestimmter Aminosäureester zur Verfügung zu stellen, das gute Ausbeuten liefert und ohne Zugabe eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden kann.
Diese Aufgabe wird durch das in den Patentansprüchen beschriebene Verfahren gelöst, das den Gegenstand der Erfindung darstellt
Die Veresterung wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt Man arbeitet im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa —20 bis etwa 1500C, vorzugsweise von eiwa 0 bis etwa 120" C, insbesondere von et* a 20 bis etwa 100°C Bei Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel variiert die Temperatur ein wenig innerhalb der vorstehend angegebenen Bereiche. Wenn man beispielsweise Dimethylsulfoxid einsetzt, arbeitet man im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 600C, während im Falle von Dimethylformamid vorzugsweise Temperaturen von etwa 50 bis etwa 1000C angewendet werden.
Wie bei den meisten Veresterungen wendet man vorzugsweise ein Äquivalentverhältnis Säure/Alkylierungsmittel von etwa 1 :1 an. Die Mengenverhältnisse können jedoch innerhalb eines breiten Bereichs schwanken; allerdings bevorzugt man gewöhnlich Äquivalentverhältnisse Säure/Alkylierungsmittel von etwa 0,75 :1 bis etwa 5:1, insbesondere von etwa 0,9 :1 bis etwa 1,25 :1. Wenn eine Reaktionskomponente im Oberschuß eingesetzt wird, kann sie im allgemeinen zurückgewonnen und wieder eingesetzt werden.
Der Ausdruck »ein einziges basisches Stickstoffatom aufweisende Aminocarbonsäuren bezieht sich auf jeden beliebigen organischen Rest, der eine Carboxylgruppe und eine einzige Aminogruppe trägt Es sei jedoch festgestellt, daß das Molekül weitere Stickstoffatome enthalten kann, vorausgesetzt, daß diese keine basische Natur besitzen. Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform weisen die Aminosäuren die nachstehende allgemeine Formel auf
R1 Alkylcn COOM
NU,
in der R1 einen organischen Rest darstellt, welcher einen oder mehrere Substituenten beliebiger Art mit Ausnahme basischer Stickstoffatome aufweisen kann. Beispiele für geeignete Substituenten sind -OH1 — NO2, Halogenatome und —CN. Gemäß einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzen die Aminosäuren die nachstehende allgemeine Formel
Alkyl
R1 Alkylcn C COOII NH,
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäß veresterbaren Aminocarbonsäuren und insbesondere die durch die vorstehenden Formeln dargestellten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und man führt die Umsetzung vorzugsweise mit dem L-Stereoisomeren oder mit dem Racemat durch.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Aminosäuren sind L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin, DL-3- (3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin, 2-Methyl-3-phenylalanin, 2- Methylalanin, Glycin, ι Alanin and m-Fluortyrosin.
Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Alkylierungsmittel sind N-(2-Chloräthyl)-2^2-trifluoracetamid, 1,2-Dibromäthan, 1,3-Dibrompropan, ΐ-Chlor-l-succinimidopropan, N-Chlormethylglutarimid, N-Chlormethylsaccharin, 2-Chlormethyl- l-methylimidazol, 2-Phenoxyäthyljodid, N-(2-Jodäthyl)-succinimid, Essigsäure-(2-chIoräthyl)-ester, N-(2-Bromäthyl)-benzamid, N-(ChIormethyI)-naphthalin-23-dicarboximid und 2-Chloräthylmethyläther. > Wenn man die vorgenannten Alkylierungsmittel mit L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylaIanin umsetzt erhält man die nachstehenden Ester: L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-(2-trifluor-
acetamidoäthyl)-ester (charakterisiert durch NMR-.»11 Spektrum des Hydrochloride),
1,2-Äthylen-bis- L-3-(3,4-dihydroxypheny l)-2-methy I-
alaninat Fp. des Dihydrochlorids 114° C (Zers.), l,3-Propylen-bis-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-
alaninat (charakterisiert durch NMR-Spektrum des 2"> Dihydrochlorids),
L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-a-succin-
imidopropy'ester, Fp. des Hydrochloride 120° C
(Zers.),
L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-glutarii) imidomethyiester, Fp. des Hydrochlorids 115° C
(Zers.), 2-[L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanyIoxy-
methyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid, Fp.
des Hydrochlorids Il 5° C (Zers.), j j L-I -Methyl-2-[2-(3,4-dihydroxybenzyl)-alanyloxy-
methylj-imidazol, Fp. des Dihydrochlorid-dihydrats
100-102°C (Zers.), L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-(2-phenoxy äthyl)-ester, Fp. des Hydrochlorid-hemihydrats 57-63-C (Zers.),
L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-(2-succin-
imidoäthy!)-ester, Fp. des Hydrochlorid-hemihydrats 124-135° C (Zers.),
L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-(2-acetoxyr, äthyl)-ester (charakterisiert durch NMR-Spektrum), L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-(2-benz-
amidoäthyl)-ester, Fp. des Oxalat-hemihydrats 85° C (Zers.),
L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-(naphthal- -.11 imidomethyl)-ester,
L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-(2-methoxy-
öthyl)-ester.
Der Ausdruck »aprotisches Lösungsmittel« ist ebenfalls geläufig und bezeichnet Substanzen, welche bei ν-, den Reaktionsbedingungen flüssig sind, die Reaktionskomponenten zumindest teilweise lösen und Protonen weder leicht abgeben noch aufnehmen. Obwohl man das »aprotische Lösungsmittel« nach Wunsch auswählen kann, verwendet man erfindungsgemäß vorzugshi) weise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexumethylphosphoramid, Tetramethylharnstoff, Acetonitril oder ein Gemisch dieser Verbindungen, insbesondere Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.
Die erfindungsgemäß hergestellten Ester eignen sich h'> aufgrund ihrer unterschiedlichen Struktur für die verschiedensten Zwecke. Einige dieser Ester können als Weichmacher oder Modifizierungsmittel für l'olyester- oder Polyamidharze eingesetzt werden, während an-
15
dere für pharmazeutische Zwecke, wie als Antihypertonika, verwendbar sind (vgl. hierzu die US-PS 40 58 530).
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. AHe Teilangaben beziehen sich auf das > Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist Wenn bei einer Verbindung angegeben ist, daß sie in der L-Stereokonfiguration vorliegt, bedeutet dies, daß die Verbindung das im wesentlichen reine L-Isomere (Reinheitsgrad über 99,9%) darstellt ι ο
Beispiel 1
Herstellung von L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-piv&loyloxymethylester-hydrochlorid
Eine Lösung von 0,95 g (4 mMol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-sesquihydrat und 0,61 g (4,06 mMol) Pivaloyloxymethylchlorid in 5 ml Dimethylsulfoxid wird 23 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt und nach Verdünnung mit 10 ml destilliertem Wasser durch eine Säule laufen gelassen, welche 5 g schwach basisches, in der OH~-beladenen Form vorliegendes Anionenaustauscherharz enthält Anschließend eluiert man mit Wasseranteilen, vereinigt die einen positiven Eisen(III)-chlorid-Test ergebenden Fraktionen und gibt das Gemisch auf eine Säule auf, die 3 g eines in der H+-beladenen Form vorliegenden, schwach sauren Kationenaustauscherharzes enthält. Hierauf eluiert man das nichtumgesetzte L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin mit destilliertem Wasser, bis der Eisen(III)-chlorid-Test negativ verläuft. Schließlich wird der Ester mi'· 1 η Essigsäure eluiert. Man stellt die einen pH-Wert von 3,2 aufweisende Esterfraktion (50 ml) mit 1 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Nach 20stündiger Gefriertrocknung bei einem Druck von 0,1 bis 03 mm erhält man L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-pivaloyloxymethylester-hydrochlorid in Form des Essigsäuresolvats (Ausbeute 30,6%).
Ci6H23NO6 ■ HCl
Berechnet:
gefunden:
1/3 HC2H4O2:
C 52,11, H 6,69, N 3,58;
C 52,11, H 6,49, N 3,73.
Beispiel 2
Herstellung von L-3-(3,4-DihydroxyphenyI)-2-methylalanin-succinimidomethylester-hydrochlorid
Eine Lösung von 1,2 g (5,05 mMol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-sesquihydrat und 0,96 g (5 mMol) N-Brommethylbernsteinsäureimid in 2 ml Dimethylsulfoxid wird 20 bis 24 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt. Anschließend entfernt man das Dimethylsulfoxid, indem man den Ansatz einige Minuten mit 20 ml Diäthyläther verrührt und den Äther danach abdekantiert. Dieser Extraktionsprozeß wird dreimal vorgenommen. Danach löst man den Rückstand in 25 ml absolutem Äthanol und bringt das Produkt mit überschüssigem Diäthyläther zur Ausfällung. Dieser Lösungs- und Ausfällungsprozeß wird zweimal wiederholt. Der Niederschlag wird schließlich mit 50 ml Ace- bo ton extrahiert. Nach Abfi!»-U'i <; η einer geringen Menge eines unlöslichen Öls und Abdampfen des Acetons bei 30 bis 40°C/15 bis 20 mm verbleibt ein Rückstand, den man in 10 ml destilliertem Wasser löst. Die Gefriertrocknung bei einem Druck von 0,1 bis 0,2 mm ergibt b5 L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalaninsuccinimidomethylester-hydrobromid in Form eines weißen Pulvers, das bei der Dünnscmchtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Lösung aus gleichen Volumteilen n-Butanol, Essigsäure, Wasser, Benzo! und Aceton) einen Rf-Wert von 0,72 ergibt (Ausbeute 37%).
Ci5H18N2O6 - HBr - '/2 H2O ■ '/3 C2H6OS:
Berechnet: C 42,94, H 5,06, N 639;
gefunden: C 42,83, H 5,31 N 6,17,
40
45
Beispiel 3
Herstellung von L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-a-succinimidoäthylester-hydrochlorid
Eine Lösung von 0,95 g (4 mMol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-sesquihydrat und 0,65 g (4 phenyl)-2-methylalanin-sesquihydrat und 0,65 g (4 mMol) N-(a-Chloräthyl)-bernsteinsäureimid in 5 ml Dimethylsulfoxid wird 23 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt und nach Verdünnung mit 10 ml destilliertem Wasser durch eine Säule laufen gelassen, welche 5 g schwach basisches, in der OH"-beladenen Form vorliegendes Anionenaustauscherharz enthält Anschließend eluiert man mit Wasseranteilen, vereinigt die einen positiven Eisen(III)-chlorid-Test ergebenden Fraktionen und gibt das Gemisch auf eine Säule auf, die 3 g eines in der H+-beIadenen Form vorliegenden, schwach sauren Kationenaustauscherharzes enthält Hierauf eluiert man das nicht-umgesetzte L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin mit destilliertem Wasser, bis der Eisen(III)-chlorid-Test negativ verläuft Schließlich wird der Ester mit 1 η Essigsäure eluiert. Man stellt die einen pH-Wert von 3,2 aufweisende Esterfraktion (55 ml) mit 1 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Nach 20stündiger Gefriertrocknung bei einem Druck von 0,1 bis 0,3 mm erhält man
L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-(X-succinimidoäthylester-hydrochlorid in Form des Essigsäuresolvats (Ausbeute 38%).
Ci6H20N2O6 · HCI · '/3 C2H4O2:
Berechnet: C 50,96, H 5,73, N 7,13;
gefunden: C 50,48, H 6,13, N 6,77.
Beispiel 4
Herstellung von l,3-Propylen-bis-(2-methyl-3-phenylalaninat)
Ein Gemisch von 1,8 g (10 mMoI/a-Methylphenylalanin) und Ig (5 mMol) 1,3-Dibrompropan in 10ml Dimethylsulfoxid wird 6 Stunden bei 60° C gerührt, wobei die vollständige Lösung nach 3stündigem Erhitzen auf diese Temperatur erfolgt. Nach dem Abkühlen fügt man 150 ml Wasser hinzu und stellt den Ansatz dann mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 ein. Dann extrahiert man das Produkt in 50 ml Äthylacetat, wäscht den Extrakt viermal mit jeweils 15 ml Wasser, trocknet ihn über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat bei 35 bis 40°C/15 bis 20 mm ein. Dabei erhält man 1,4 g (70,5%) des nahezu reinen Bisesters in Form eines Öls. Die Analysenprobe wird durch Kieselgelchromatographit erhalten. Dazu gibt man eine Lösung von 1^2 g des rohen Bisesters in 3 ml eines Gemisches aus 10% Methanol und 90% Chloroform auf eine 60 g Kieselgel enthaltende Säule auf. Die Elution mit 10% Methanol/90% Chloroform ergibt eine Reihe von Fraktionen; jene
Fraktionen, welche sich bei der Dünnschichtchromatographie als homogen erweisen, werden vereinigt. Beim Eindampfen des Gemisches erhält man den reinen 1,3-Propylen-bis-(2-methyl-3-phenylalaninat)-ester in Form eines Öls, das sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoresziere ^de Kieselgelplatte, entwickelt mit 10% Methanol/90% Chloroform) als homogen erweist (Rf = 0,47), (Ausbeute 70,5%).
C23H30N2O4:
Berechnet: C 69,32, H 7,59, N 7,03;
gefunden: C 68,63, H 7,60, N 6,75.
Beispiel 5
Herstellung von A-Mcthyhryptophan-(2-phenoxyäthyl)-estL-r
Ein Gemisch von 1,18 g (5 mMolAx-Methyltryptophan und 1 g (5 mMo!) 2-Phenoxyäthylbromid in 10 ml Dimethylsulfoxid wird 5 Stunden bei 60°C gerührt und anschließend innerhalb von 13 Stunden auf 20 bis 25° C abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 150 ml Wassei stellt man den pH-Wert mit gesättigter Natriumcarbo natlösung auf 8 ein. Hierauf extrahiert man das Produk· in 50 ml Diäthyläther, wäscht den Extrakt dreimal mii jeweils 25 ml Wasser, trocknet ihn über wasserfreien" Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat bei 3i bis 40° C/15 bis 20 mm ein. Den dabei erhaltenen Rückstand führt man in das kristalline Fumarat über, indem man 0,6 g Fumarsäure in 50 ml eines Gemisches aus 80% Äthanol und 20% Äthylacetat hinzufügt und anschließend das Salz mit Hexan zur Ausfällung bringt, abfiltriert und trocknet. Das erhaltene Hydrogenfumarat des <x-Methyltryptophan-(2-phenoxyäthyl)-esters schmilzt bei 154;8 bis 157,3°C. Nach Umkristallisation mit Hilfe des vorgenannten Äthanol/Äthylacetat/Hexan-Fällungssystems erhält man die Analysenprobe vom Fp. 155,8 bis 157,3°C (Ausbeute 60,4%).
C20H22N2O1 · C4H4O4:
Berechnet:
gefunden:
C 63,43, H 5,77, N 6,16;
C 63,15, H 5,74, N 6,17.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Äminocarbonsäureestern durch Umsetzung von nur ein basisches Stickstoffatom aufweisenden Aminocarbonsäuren mit einer organischen Halogenverbindung in einem aprotischen Lösungsmittel, dadurchgekennzeichnet, daß man die Umsetzung ohne Zugabe eines säurebindenden Mittels mit einer der nachstehend aufgeführten Halogenverbindungen, in denen X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, durchführt:
X-CH, -CH2-X X-CH2-CH2-CH2-X X-CH2-CH2-O-CH.,
X—CH,- CH,-
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4058530A (en) * 1973-09-25 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Amino acid esters
US4065572A (en) * 1976-02-13 1977-12-27 Merck & Co., Inc. Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
US4143146A (en) * 1976-03-18 1979-03-06 Merck & Co., Inc. Esters of α-methyl-3,4-OR-phenylalanines
FR2499076A1 (fr) * 1981-02-02 1982-08-06 Panmedica Laboratoires Nouveaux derives de l'acide ((indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant
US4404392A (en) * 1981-11-16 1983-09-13 Merck & Co., Inc. Resolution of α-pivaloyloxyethyl-(S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalantinate into its α and β isomers
US4440942A (en) * 1982-03-01 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Crystalline diastereomeric L-alpha-methyldopa POE ester and process for its preparation
US4670578A (en) * 1983-08-29 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Process for crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters
JPS612047U (ja) * 1984-06-12 1986-01-08 九州積水工業株式会社 海苔網の干出及び張設用支持杆
DE3925847A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrazin-2-carbonsaeuremethylester
US5374765A (en) * 1990-09-03 1994-12-20 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Method for extracting an amino acid ester from a hydrous solution of a mineral acid salt thereof
JP2923009B2 (ja) * 1990-09-03 1999-07-26 三井化学株式会社 アミノ酸エステルの抽出方法
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5328927A (en) * 1992-03-03 1994-07-12 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5659065A (en) * 1994-04-18 1997-08-19 Novartis Corporation Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH379523A (de) * 1959-02-20 1964-07-15 Bracco Ind Chimica Societa Azi Verfahren zur Überführung von racemischem Serinmethylester in hinsichtlich der optischen Isomerie reine Serinmethylester-tartrate
US3510500A (en) * 1963-12-26 1970-05-05 Gulf Research Development Co Process for preparing an ester from a monobasic organic acid and an organic halide
GB1051322A (de) * 1967-08-09

Also Published As

Publication number Publication date
DK263675A (da) 1975-12-26
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US3988341A (en) 1976-10-26
FI751729A (de) 1975-12-26

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