FI61870B - Foerfarande foer framstaellning av aminokarboxylsyraestrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av aminokarboxylsyraestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI61870B FI61870B FI751729A FI751729A FI61870B FI 61870 B FI61870 B FI 61870B FI 751729 A FI751729 A FI 751729A FI 751729 A FI751729 A FI 751729A FI 61870 B FI61870 B FI 61870B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- mmol
- acid
- preparation
- dimethyl sulfoxide
- Prior art date
Links
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- -1 3,4-dihydroxylphenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 6
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 4
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- UDJUTOWRQBKQBH-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;naphthalen-1-ylmethyl 3-aminopropanoate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC=C2C(COC(=O)CCN)=CC=CC2=C1 UDJUTOWRQBKQBH-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N N(alpha)-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH2+]C)C([O-])=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N Nalpha-methyl-DL-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTAUNQTTXAQYAR-QTNVCCTOSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.C([C@@](N)(C)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C([C@@](N)(C)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 XTAUNQTTXAQYAR-QTNVCCTOSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- CEXFHIYDTRNBJD-RSAXXLAASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CEXFHIYDTRNBJD-RSAXXLAASA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- CZSQAYAIWDEOSA-QRIDDKLISA-N (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C([C@H](N)C(O)=O)C)=CNC2=C1 CZSQAYAIWDEOSA-QRIDDKLISA-N 0.000 description 1
- PJLZVRXRXSDFQX-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(3-chlorophenyl)methyl 2-amino-2-methylpropanoate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)(N)C(=O)OCC1=CC=CC(Cl)=C1 PJLZVRXRXSDFQX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZNIHHRDQKAFU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ClCCN1C(=O)CCC1=O QJZNIHHRDQKAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRODOTCDHSCOKN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrCN1C(=O)CCC1=O KRODOTCDHSCOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVECSCGOUGDEHA-GOTSBHOMSA-N 3-[(2S)-2-amino-2-methyl-3-phenylpropanoyl]oxypropyl (2S)-2-amino-2-methyl-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@](N)(C)C(=O)OCCCOC(=O)[C@@](C)(N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVECSCGOUGDEHA-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROFVXGGUISEHAM-UHFFFAOYSA-N URB597 Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(OC(=O)NC3CCCCC3)C=CC=2)=C1 ROFVXGGUISEHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen carbonate Chemical class NOC(O)=O JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- CZSQAYAIWDEOSA-UHFFFAOYSA-N beta-Methyltryptophan Natural products C1=CC=C2C(C(C(N)C(O)=O)C)=CNC2=C1 CZSQAYAIWDEOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
--Τ'-1 Γ.η ,.,, KUULUTUSJULKAISU , ο η (\
WÄ W <11> UTLA60NIN0SSKAIFT 61Ö/U
jVvR c (45) Patentti myönnetty 11 10 1932 ifirCgd Patent tneddelat ^---^ (51) Kv.Mc.Va3 0 0? C 99/00. 101/18 C 07 D 207/36, 209/0^ SUOM I —Fl N LAN D (21) Pu*nttlh*k«imJ· —Ptt*nt*n*eknln| 15Π29 (22) HakernteplM—AmMmlngriag 10.06.Ί5 (23) Alkuptlvt—GlMgh«t*<Ug 10.06.75 (41) Tullut |ulktMk»l — BllvK affwtHg 26.12.75
Patentti-]a rekisteri hallitut NlhtWtaip**, j. kuuL|ull«*m pvnu- 30.06.82
Patent- och registerstyraisan ' ' Ansftku utkgd och uti.«kr<fun pubiicund (32)(33)(31) tyyten? utuoMcucw-eugW prtorfcut 25·06.74 USA(US) 482103 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Walfred Spencer Saari, Lansdale, Pennsylvania, Stella Wang King,
Landsdale, Pennsylvania, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä aminokarboksyylihappoestereiden valmistamiseksi -Förfarande för framställning av aminokarboxylsyraestrar
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä aminokarbok-syylihappoestereiden valmistamiseksi, joilla on kaava CH3 R - CHL - i - COOR.
L· \ I y i1h2 jossa R on 3,4-dihydroksyylifenyyliryhmä tai ryhmä
(XX
H
R^ on p-nitrobentsyyli-,^ -pivaloyylioksietyyli-, sukkiini-imido-metyyli-, sukkiini-imidoetyyli-, bentsyyli-, fenoksietyyli-, m-klooribentsyyli- tai 1-naftyylimetyyliryhmä.
On tunnettua, että estereitä voidaan muodostaa antamalla karbonihappojen reagoida alkyloimisaineiden kanssa. Lisäksi on tunnettua, että sellaiset alkyloimisaineet reagoivat pääasiassa 2 61870 aminokarbonihappojen arninoryhmän kanssa, ja siten reaktio on sopimaton käytettäväksi aminokarbonibappoesterien valmistamiseksi, ellei aminoryhmää ensin suojata tilapäisellä suojaryhmällä. Jos kuitenkin suojaryhmää käytetään tässä reaktiossa, tulee esterin valmistuksesta 3-vaiheinen menetelmä, koska aminoryhmä on ensin suojattava, sen jälkeen on muodostettava esteri ja lopuksi suoja-ryhmä on poistettava. Nyt on todettu, että sellaisten esterien valmistus voidaan suorittaa yhdessä vaiheessa käyttämällä pelkästään aproottista liuotinta.
Julkaisusta J. Org. Chem,. 31 (1966) on tunnettu ^-aminohapon esteröinti alkyylihalidilla aproottisessa liuottimessa emäksisen katalysaattorin (NaOH) läsnäollessa. Tetrahedron Letters 1975, no 9, 689-692 on esittänyt karboksyylihapon (ei-aminohappo) natriumsuolan esteröintimenetelmän. Reaktiossa käytetään happoa, NaOHrta, alkyylihalidia ja aproottista liuotinta. Molempien näiden viitejulkaisujen mukaisissa esteröintimenetelmissä käytetään emäksistä katalysaattoria.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan I mukaisen yhdisteen CH, I ^ R - CH, - C - COOH (I) Z i NH2 annetaan reagoida kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa, R2 - X (II) jossa X on kloori- tai bromiatomi, aproottisessa liuottimessa, edullisesti dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa, noin 20°C...100°C:n lämpötilassa. Käytettäessä erilaisia liuottimia vaihtelee lämpötila jonkinverran edellä esitetyllä alueella. Esim. käytettäessä dimetyylisulfoksidia käytetään yleensä lämpötilaa noin 20-60°C ja käytettäessä dimetyyliformamidia on lämpötila noin 50-100°C edullinen.
Kuten useimmissa esteröimismenetelmissä, käytetään edullisesti noin 1 ekvivalentti happoa noin 1 ekvivalenttia kohti alkyloimisainetta. Kuitenkin suhde voi vaihdella huomattavasti, vaikkakin yleensä on edullista työskennellä suhteella noin 0,75-5 ekvivalenttia happoa 1 ekvivalenttia kohti alkyloimisainetta. Edullinen alue on noin 0,9-1,25 ekvivalenttia happoa 1 ekvivalenttia kohti alkyloimisainetta. Käytettäessä toista reaktiokomponenttia 3 61 870 ylimäärin, se voidaan yleensä ottaa talteen ja palauttaa prosessiin.
Esteröinti-reaktioita suoritettaessa on tunnettua tällä alalla käyttää happoa sitovia aineita, kuten natriummetoksidia, natriumkarbonaattia, trietyyliamiinia ja sen kaltaisia. Vaikkakin happoa sitovaa ainetta voidaan käyttää keksinnön mukaisen reaktion suorittamiseksi, niin ne eivät itse asiassa ole tarpeellisia ja yleensä niitä ei käytetä.
Sanonta "aproottinen liuotin" on hyvin tunnettu tällä alalla ja tarkoittaa ainetta, joka on neste reaktio-olosuhteissa,ja ainakin osittain liuottaa reaktiokomponentit ja ei helposti luovuta tai ota vastaan protonia. Keksinnön mukaisessa edullisessa suoritusmuodossa liuotin on dimetyylisulfoksidi tai dimetyyli-formamidi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä.
Kaikki osat on ilmoitettu paino-osina, mikäli muuta ei ole osoitettu. Kun yhdiste on merkitty L-stereo-konfiguraatioon, se tarkoittaa, että yhdiste on olennaisesti puhdas L-isomeeri (puhtausaste yli 99,9%).
Esimerkki 1 p-nitrobentsyyli-2-metyyli-3-fenyylialaninaatti-fumaraatin valmistus.
Liuosta, jossa on 895 mg (5,0mmoolia)D,L-oC-metyylifenyyli-alaniinia ja 1,1 g (5,1 millimoolia) p-nitrobentsyylibromidia 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 20-25°C:ssa 22 tuntia. Dimetyylisulfoksidi poistetaan sekoittamalla kolmasti 50 ml:n kanssa etyylieetteriä ja sitten dekantoidaan etyylieetteri pois. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan vettä, lisätään kiinteätä natrium-karbonaattia, kunnes pH-arvo on 8, ja esterituote uutetaan 25 ml: aan etyyliasetaattia. Uuute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan, minkä jälkeen poistetaan liuottimet alennetussa paineessa (15-20 mm) 35-40°C:ssa, jolloin saadaan 1,1 g raakatuotetta. Tämä öljy liuotetaan 15 ml:aan etyylieetteriä ja pestään 10 ml:11a 1N kloorivetyhappoa ja sen jälkeen 10 ml:11a vettä. Vesipitoiset uutteet yhdistetään, lisätään kiinteätä natriumkarbonaattia, kunnes pH-arvo on 8, ja liukenematon orgaaninen aine uutetaan 15 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuute pestään 10 ml :11a vettä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan^minkä jälkeen poistetaan 4 61870 liuottimet alennetussa paineessa (15-20 mm) 35-40°C:ssa esteri-emäksen saamiseksi viskoosina öljynä. Emäs muutetaan kiteiseksi fumaraattisuolaksi käyttäen 0,5 g fumaarihappoa 50 mltssa 80% etanolin ja 20% etyyliasetaatin liuosta ja sen jälkeen saostamalla heksaanilla. Kahdesti uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanoli/etyyli-asetaatti/heksaanista saadaan p-nitrobentsyyli-2-metyyli-3-fenyy-lialaninaatti-fumaraatin analyyttinen näyte, sp. 157,7-160,7°C.
Anal, laskettu yhdisteelle C^^H^gN^Og.C^H^O^:C, 61,28; H, 5,41; N, 7,52.
Löydetty: C, 61,33; H, 5,39; N, 7,58.
Esimerkki 2
Pivaloyylioksimetyyli-L-3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-metyy-lialaninaatti-hydrokloridin valmistus.
Liuosta, jossa on 0,95 g (4,0 millimoolia) L-3-(3,4-dihyd-roksifenyyli)-2-metyylialaniini-seskvihydraattia ja 0,61 g (4,06 millimoolia) pivaloyylioksimetyylikloridia 5 ml:ssa dimetyylisul-foksidia, sekoitetaan 20-25°C:ssa 23 tuntia. Liuos laimennetaan 10 ml:11a tislattua vettä ja johdetaan kolonnin lävitse, jossa on 5 g heikosti emäksistä anioninvaihtohartsia emäsmuodossa. Suoritetaan eluointi vesifraktioilla, minkä jälkeen fraktiot, jotka antavat positiivisen ferrikloridi-kokeen, yhdistetään ja lisätään kolonniin, jossa on 3 g heikosti hapanta kationinvaihtohartsia happomuodossa. Reagoimaton L-3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-metyyli-alaniini eluoidaan tislatulla vedellä, kunnes saadaan negatiivinen ferrikloridikoe, sen jälkeen esteri eluoidaan 1N etikkahapolla. Esterifraktio (50 ml, pH 3,2) tehdään happameksi pH-arvoon 2,0 1N kloorivetyhapolla ja lyofilisoidaan arvolla 0,1-0,3 mm 20 tuntia pivaloyylioksimetyyli-L-3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-metyylialani-naatti-hydrokloridin saamiseksi etikkahapposolvaattina.
Anal.: laskettu yhdisteelle C1 gH^NOg .HC1. l/SHC^H^Oj: C, 52,11; H, 6,69; n, 3,58.
Löydetty: C, 52,11; H, 6,49; N, 3,73.
Esimerkki 3
Sukkinimidometyyli-L-3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-metyyli-alaninaatti-hydrobromidin valmistus.
Liuosta, jossa on 1,20 g (5,05 millimoolia) L-3-(3,4-dihydroksifenyyli ) -2-metyylialaniini-seskvihydraattia ja 0,96 g (5 millimoolia) N-bromimetyylisukkinimidiä 2 ml:ssa dimetyylisul-foksidia, sekoitetaan 20-25°C:ssa 20-24 tuntia. Dimetyylisulfok- 5 61 870 sidi poistetaan sekoittamalla 20 ml:n kanssa etyylieetteriä useita minuutteja ja etyylieetteri dekantoidaan pois. Tämä uuttamispro-sessi suoritetaan kolmasti. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista etanolia ja tuote saostetaan lisäämällä ylimäärä etyylieetteriä. Tämä saostaminen toistetaan kahdesti. Saostunut tuote uutetaan 50 ml:aan asetonia, suodatetaan erilleen pienestä määrästä liukenematonta öljyä ja asetoni poistetaan alennetussa paineessa (15-20 mm) 30-40°C:ssa. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan tislattua vettä ja lyofilisoidaan arvossa 0,1-0,2 mm sukkinimidometyyli-L- 3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-metyylialaninaatti-hydrobromidin saamiseksi valkoisena jauheena; Rf-0,72 ohutkerroskromatografiän mukaan (fluoresoiva silikageelilevy kehitettynä liuoksella, jossa on yhtä monta osaa (tilavuus) n-butanolia, etikkahappoa, vettä, bentseeniä ja asetonai).
Anal.: laskettu yhdisteelle c<|5Hi8N206eHBr1^2H20*1^3C2H60S
C, 42,94; H, 5,06; N, 6,39.
Löydetty: C, 42, 83; H, 5,31; N, 6,17.
Esimerkki 4 <A -sukkinimidoetyyli-L-3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-metyyli-alanaatti-hydrokloridin valmistus.
Liuosta, jossa on 0,95 g (4,0 millimoolia) L-3-(3,4-dihydroksifenyyli) -2-metyylialaniini-seskvihydraattia ja 0,65 g (4,0 millimoolia) N-( -kloorietyyli)-sukkinimidiä 5 ml:ssa dime-tyylisulfoksidia, sekoitetaan 20-25°C:ssa 33 tuntia. Liuos laimennetaan 10 ml:11a tislattua vettä ja johdetaan kolonniin, joka sisältää 5 g heikosti, emäksistä anioninvaihtohartsia emäsmuodossa. Suoritetaan eluointi vesifraktioilla, ja yhdistetään fraktiot, jotka antavat positiivisen ferrikloridi-kokeen, ja lisätään ne kolonniin, jossa on 3 g heikosti hapanta kationinvaihtohartsia happomuodossa. Reagoimaton L-3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-metyyli-alaniini eluoidaan tislatulla vedellä, kunnes saadaan negatiivinen ferrikloridikoe, sen jälkeen esteri eluoidaan 1N etikkahapolla. Esterifraktio (55 ml, pH 3,2) tehdään happameksi pH-arvoon 2,0 IN kloorivetyhapolla ja lyofilisoidaan arvossa 0,1-0,3 mm 20,^-suk-kinimidoetyyli-L-3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-metyylialaninaatti-hydrokloridin saamiseksi etikkahappo-solvaattina.
Anal.: laskettu yhdisteelle C«|gH2QN20g.HCl.l/3C2H^02: C, 50,96; H, 5,73; N, 7,13 Löydetty: C, 50,48; H, 6,13; N, 6,77.
6 618 7 0
Esimerkki 5
Bentsyyli-L-3-(3,4-duhydroksifenyyli)-2-metyylialani-naatin valmistus.
Seosta, jossa on 2,38 g (0,010 moolia) L-3-(3,4-dihyd-roksifenyyli)-2-metyylialaninaatti-seskvihydraattia, 1,27 g (0,010 moolia) bentsyylikloridia ja 25 ml dimetyylifomamidia, kuummennetaan 100°C:ssa 5 tuntia ja annetaan jäähtyä. Suurin osa dimetyyliformamidista poistetaan alennetussa paineessa (15-20 mm) 40-50°C:ssa ja jäännöstä sekoitetaan 20 ml:n kanssa etyylieetteriä 20°C:ssa 10-20 minuuttia ja eetteri poistetaan dekantoimalla. Uuttaminen etyylieetterillä suoritetaan vielä kaksi kertaa. Hygroskooppinen jäännös liuotetaan 200 ml saan liuosta, jossa on 10% etanolia ja 90% etyyliasetaattia (tilavuus), lisätään 5 ml kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja 5 g kiinteätä natriumkarbonaattia ja seosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä 5 minuuttia. Lisätään 5 g vedetöntä magnesiumsulfaattia, kuivataan 10 minuuttia, ja suodatetaan. Poistettaessa liuottimet alennetussa paineessa (15-20 mm) 25-30°C:ssa ja kuivattaessa 56°C:ssa 20 tuntia paineessa 0,2 mm saadaan bentsyyli-L-3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-metyyliala-ninaatti dimetyyliformamidi-solvaattina, Rf=0,61 (ohutkerroskro-matografia, fluoresoiva silikageelilevy, 25% metanoli ./75% kloroformi (tilavuus) liuottimena).
Esimerkki 6 1,3-propyleeni-bis-(2-metyyli-3-fenyylialaninaatin) valmistus .
Seosta, jossa on 1,8 g (10 millimoolia) ö^-metyylifenyyli-alaniinia ja 1,0 g (5,0 millimoolia) 1,3-dibromipropaania 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 60°C:ssa 6 tuntia, jolloin muodostuu täydellinen liuos kolmen tunnin kuluessa. Liuos jäähdytetään, ja lisätään 150 ml vettä ja sen jälkeen natriumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, kunnes liuoksen pH on 8. Tuote uutetaan 50 ml saan etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-uute pestään neljästi 15 ml:n erillä vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään alennetussa paineessa (15-20 mm) 35-40°C:ssa, jolloin saadaan 1,4 g (70,5%) melkein puhdasta bis-esteriä öljynä. Analyyttinen näyte saadaan silikageelikromatogra-fian avulla. Kolonniin, jossa on 60 g silikageeliä, lisätään 1,2 g epäpuhdasta bis-esteriä liuotetaan 3 ml saan liuosta, jossa on 10% metanolia ja 90% kloroformia. Eluoitaessa liuoksella, jossa 7 61 870 on 10% met anoi, ia, ja 90% kloroformia,, saadaan sarja fraktioita. Sellaiset fraktiot, jotka ovat homogeenisia ohutkerros-kromato-grafian mukaan, yhdistetään ja väkevöidään puhtaan 1,3-propyleeni-bis-(2-metyyli-3-fenyylialaninaatin)-esterin saamiseksi öljynä, joka on homogeeninen ohutkerros-kromatografiän mukaan (fluoresoiva silikageelilevy kehitettynä liuoksella, jossa on 10% metanolia ja 90% kloroformia), Rf=0,47.
Anal.: laskettu yhdisteelle C23H30N2°4:C, 69,32; H, 7,59; N, 7,03.
Löydetty: C, 68,63; H, 7,60; N, 6,75.
Esimerkki 7 2-fenoksietyyliesterin p^-metyylitryptofäänin valmistus
Seosta, jossa on 1,18 g (5,0 millimoolia) -metyylitryp-tofaania ja 1,0 g (5,0 millimoolia) 2-fenoksietyylibromidia 10 ml: ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 60°C:ssa 5 tuntia ja sen jälkeen seoksen annetaan jäähtyä 20-25°C:een 13 tuntin aikana. Lisätään 150 ml vettä ja senjälkeen kyllästettyä natriumkarbo-naattiliuosta, kunnes liuoksen pH on 8. Tuote uutetaan 50 ml:aan etyylieetteriä, joka sen jälkeen pestään kolmasti 25 ml:n erillä vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään alennetussa paineessa (15-20 mm) 35-40°C:ssa. Jäännös muutetaan kiteiseksi fumaraattisuolaksi käyttäen 0,6 g fumaari-happoa 50 ml:ssa liuosta, jossa on 80% etanolia ja20% etyyliasetaattia, ja sen jälkeen saostetaan heksaanilla. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 2-fenoksietyyliesteri O^-metyyli-tryptofaanin vetyfumaraattisuolana, sp. 154,8-157,3°C. Kiteytettäessä uudelleen edellä mainitusta etanoli/etyyliasetaatti/heksaa-nista saadaan analyyttinen näyte, sp. 155,8-157,3°C.
Anal.: laskettu yhdisteelle C2oH22N2°3*C4H4°4: C, 63,43; H, 5,77; N, 6,16 Löydetty: C,63,15;H,5,74;N,6,17.
Esimerkki 8 m-klooribentsyyli-2-metyylialaninaatti-vetyfumaraatin valmistus.
Seosta, jossa on 500 mg (5,0 millimoolia) 2-metyyliala-niinia ja 800 mg (5,0 millimoolia) m-klooribentsyylikloridia 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 60°C:ssa 6 tuntia, ja sen jälkeen sen annetaan jäähtyä 20-25°C:seen 12 tunnin aikana.
61 870 8
Lisätään 150 ml vettä ja sen jälkeen kyllästettyä natriumkarbonaat-tiliuosta, kunnes pH-arvo on 8. Tuote uutetaan 50 ml:aan etyyli-eetteriä, joka sen jälkeen pestään kolmasti 25 ml:n erillä vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väke-vöidään alennetussa paineessa (15-20 mm) 35-40°C:ssa. Jäännös muutetaan kiteiseksi fumaraattisuolaksi käyttäen 0,40 g fumaari-happoa 25 ml:ssa liuosta, jossa on 80% etanolia ja 20% etyyliasetaattia, ja sen jälkeen saostetaan heksaanilla. Sekoittamisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan 2-metyylialaniinin m-klooribentsyyli-esteri vetyfumaraattisuolana, joka sisältää 1 ekvivalentin fumaa-rihappoa kerasaostusaineena, sp. 144,0-149,0°C. Kiteytettäessä uudelleen edellä mainitusta etanoli/etyyliasetaatti-heksaani-järjestelmästä saadaan analyyttinen näyte.
Anal.: laskettu yhdisteelle ^^ClNC^.CgHgOg: C, 49,63; H, 4,82; N, 3,05.
Löydetty: C, 49,10; H, 4,84; N, 2,63.
Esimerkki 9
Bentsyyli-fenyylialaninaatti-hydrokloridin valmistus.
Seosta, jossa on 1,65 g (10 millimoolia) raseemista fenyylialaniinia ja 1,27 g (10 millimoolia) bentsyylikloridia 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 60°C:ssa 7 tuntia, ja sen annetaan jäähtyä. Dimetyylisulfoksidi poistetaan sekoittamalla 4 kertaa 25 ml:n kanssa etyylieetteriä ja sen jälkeen etyylieetteri dekantoidaan pois. Jäännöstä sekoitetaan 25 ml:n kanssa kuumaa etanolia, suodatetaan erilleen pienestä määrästä liukenematonta ainetta ja suodos laimennetaan 10 ml:11a etyylieetteriä esterin hydrokloridin saostamiseksi. Suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saadaan olennaisesti puhdas bentsyyli-fenyylialaninaatti-hydroklo-ridi. Kiteytettäessä uudelleen lämpimästä seoksesta, jossa on 8 ml vettä ja 1 ml 0,1N kloorivetyhappoa, saadaan analyyttinen näyte, sp. 190,5-192,5°C.
Anal.: laskettu yhdisteelle C^gH^NOj .HC1: C, 65,86; H, 6,22; N, 4,80 Löydetty: C, 65,71; H, 6,13; N, 4,75.
Esimerkki 10 1-naftyylimetyyli-3-aminopropionaatti-vetyfumaraatin valmistus.
Seosta, jossa on 0,89 g (10 millimoolia) 3-aminopropioni- 9 61 870 happoa ja 1,77 g (10 millimoolia.) 1-kloorimetyylinaftaleenia 10 > ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 60°C:ssa 7 tuntia. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisätään 80 ml vettä ja sen jälkeen kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta, kunnes pH on 8. Tuote uutetaan 50 ml:aan etyylieetteriä, joka sen jälkeen pestään kolmasti 20 ml:n erillä vettä. Eetteriuute kuivataan käyttäen 12 g vedetöntä natriumsulfaattia ja suodatetaan suoraan liuokseen, jossa on 1,0 g fumaarihappoa 30 ml:ssa metanolia, minkä jälkeen liuottimet poistetaan alennetussa paineessa (15-20 mm) 35-40°C:ssa. Jäännös kiteytetään uudelleen liuottamalla 25 ml:aan lämmintä metanolia ja saostamalla 50 ml:11a etyyliasetaattia, jolloin saadaan 1-naftyylimetyyli-3-aminopropionaatti-vetyfumaraatti, sp.
160,7-162,7°C. Analyyttinen näyte, sp. 159,2-161,2°C, saadaan kiteyttämällä uudelleen samanlaisesta metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta.
Anal.: laskettu yhdisteelle gNOj.C^H^O^: C, 62,42; H, 5,82; N, 4,04 Löydetty: C, 62,64; H, 5,74; N, 3,79.
Claims (1)
- 61 870 10 Patenttivaatimus Menetelmä aminokarboksyylihappoestereiden valmistamiseksi, joilla on kaava CH3 R - CH~ - C - COOR1 * I * f NH2 jossa R on 3,4-dihydroksyylifenyyliryhmä tai ryhmä f H R^ on p-nitrobentsyyli-, cl^-pivaloyylioksietyyli, sukkiini-imido-metyyli-, sukkiini-imidoetyyli-, bentsyyli-, fenoksietyyli-, m-klooribentsyyli- tai 1-naftyylimetyyliryhmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen ?H3 R - CH2 - C - COOH (I) k2 annetaan reagoida kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa, R1 - X (II) jossa X on kloori- tai bromiatomi, aproottisessa liuottimessa, edullisesti dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa, noin 20°C...100°C:n lämpötilassa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48210374 | 1974-06-25 | ||
| US05/482,103 US3988341A (en) | 1974-06-25 | 1974-06-25 | Esterification process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751729A7 FI751729A7 (fi) | 1975-12-26 |
| FI61870B true FI61870B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61870C FI61870C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=23914672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751729A FI61870C (fi) | 1974-06-25 | 1975-06-10 | Foerfarande foer framstaellning av aminokarboxylsyraestrar |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3988341A (fi) |
| JP (1) | JPS5921862B2 (fi) |
| AR (1) | AR216740A1 (fi) |
| AT (1) | AT350530B (fi) |
| CA (1) | CA1064958A (fi) |
| CH (1) | CH613184A5 (fi) |
| DE (1) | DE2528069C3 (fi) |
| DK (1) | DK147938C (fi) |
| ES (1) | ES438764A1 (fi) |
| FI (1) | FI61870C (fi) |
| FR (1) | FR2276291A1 (fi) |
| GB (1) | GB1464328A (fi) |
| HK (1) | HK6780A (fi) |
| HU (1) | HU172841B (fi) |
| IE (1) | IE41482B1 (fi) |
| NL (1) | NL7506958A (fi) |
| NO (1) | NO144567C (fi) |
| PL (1) | PL98343B1 (fi) |
| SE (1) | SE436353B (fi) |
| YU (1) | YU39533B (fi) |
| ZA (1) | ZA754041B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4058530A (en) * | 1973-09-25 | 1977-11-15 | Merck & Co., Inc. | Amino acid esters |
| US4156734A (en) * | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
| US4065572A (en) * | 1976-02-13 | 1977-12-27 | Merck & Co., Inc. | Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents |
| US4143146A (en) * | 1976-03-18 | 1979-03-06 | Merck & Co., Inc. | Esters of α-methyl-3,4-OR-phenylalanines |
| FR2499076A1 (fr) * | 1981-02-02 | 1982-08-06 | Panmedica Laboratoires | Nouveaux derives de l'acide ((indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
| US4404392A (en) * | 1981-11-16 | 1983-09-13 | Merck & Co., Inc. | Resolution of α-pivaloyloxyethyl-(S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalantinate into its α and β isomers |
| US4440942A (en) * | 1982-03-01 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Crystalline diastereomeric L-alpha-methyldopa POE ester and process for its preparation |
| US4670578A (en) * | 1983-08-29 | 1987-06-02 | Merck & Co., Inc. | Process for crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters |
| JPS612047U (ja) * | 1984-06-12 | 1986-01-08 | 九州積水工業株式会社 | 海苔網の干出及び張設用支持杆 |
| DE3925847A1 (de) * | 1989-08-04 | 1991-02-07 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrazin-2-carbonsaeuremethylester |
| US5374765A (en) * | 1990-09-03 | 1994-12-20 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Method for extracting an amino acid ester from a hydrous solution of a mineral acid salt thereof |
| JP2923009B2 (ja) * | 1990-09-03 | 1999-07-26 | 三井化学株式会社 | アミノ酸エステルの抽出方法 |
| WO1993001169A2 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
| US5328927A (en) * | 1992-03-03 | 1994-07-12 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5659065A (en) * | 1994-04-18 | 1997-08-19 | Novartis Corporation | Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH379523A (de) * | 1959-02-20 | 1964-07-15 | Bracco Ind Chimica Societa Azi | Verfahren zur Überführung von racemischem Serinmethylester in hinsichtlich der optischen Isomerie reine Serinmethylester-tartrate |
| US3510500A (en) * | 1963-12-26 | 1970-05-05 | Gulf Research Development Co | Process for preparing an ester from a monobasic organic acid and an organic halide |
| GB1051322A (fi) * | 1967-08-09 |
-
1974
- 1974-06-25 US US05/482,103 patent/US3988341A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-06-10 FI FI751729A patent/FI61870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-11 NL NL7506958A patent/NL7506958A/xx active Search and Examination
- 1975-06-11 DK DK263675A patent/DK147938C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-12 SE SE7506730A patent/SE436353B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-12 NO NO752090A patent/NO144567C/no unknown
- 1975-06-17 GB GB2579975A patent/GB1464328A/en not_active Expired
- 1975-06-18 CA CA229,587A patent/CA1064958A/en not_active Expired
- 1975-06-19 YU YU1580/75A patent/YU39533B/xx unknown
- 1975-06-20 ES ES438764A patent/ES438764A1/es not_active Expired
- 1975-06-23 FR FR7519543A patent/FR2276291A1/fr active Granted
- 1975-06-23 PL PL1975181478A patent/PL98343B1/pl unknown
- 1975-06-23 AT AT480475A patent/AT350530B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 HU HU75ME00001867A patent/HU172841B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 IE IE1400/75A patent/IE41482B1/en unknown
- 1975-06-24 DE DE2528069A patent/DE2528069C3/de not_active Expired
- 1975-06-24 ZA ZA4041A patent/ZA754041B/xx unknown
- 1975-06-24 AR AR259325A patent/AR216740A1/es active
- 1975-06-24 CH CH820775A patent/CH613184A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 JP JP50077079A patent/JPS5921862B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-02-28 HK HK67/80A patent/HK6780A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA480475A (de) | 1978-11-15 |
| HK6780A (en) | 1980-03-07 |
| ZA754041B (en) | 1977-01-26 |
| DK263675A (da) | 1975-12-26 |
| IE41482L (en) | 1975-12-25 |
| NO144567C (no) | 1981-09-23 |
| AU8221775A (en) | 1976-12-23 |
| GB1464328A (en) | 1977-02-09 |
| JPS5921862B2 (ja) | 1984-05-22 |
| NO144567B (no) | 1981-06-15 |
| SE7506730L (sv) | 1975-12-29 |
| FR2276291A1 (fr) | 1976-01-23 |
| NO752090L (fi) | 1975-12-30 |
| AT350530B (de) | 1979-06-11 |
| DK147938C (da) | 1985-09-02 |
| SE436353B (sv) | 1984-12-03 |
| CH613184A5 (fi) | 1979-09-14 |
| DE2528069C3 (de) | 1980-06-19 |
| NL7506958A (nl) | 1975-12-30 |
| YU39533B (en) | 1984-12-31 |
| AR216740A1 (es) | 1980-01-31 |
| FR2276291B1 (fi) | 1978-12-08 |
| IE41482B1 (en) | 1980-01-16 |
| DK147938B (da) | 1985-01-14 |
| FI751729A7 (fi) | 1975-12-26 |
| US3988341A (en) | 1976-10-26 |
| JPS5126802A (fi) | 1976-03-05 |
| FI61870C (fi) | 1982-10-11 |
| ES438764A1 (es) | 1977-07-01 |
| PL98343B1 (pl) | 1978-04-29 |
| HU172841B (hu) | 1978-12-28 |
| YU158075A (en) | 1983-01-21 |
| DE2528069B2 (de) | 1979-10-11 |
| DE2528069A1 (de) | 1976-01-08 |
| CA1064958A (en) | 1979-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61870B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av aminokarboxylsyraestrar | |
| Keana et al. | New reagents for photoaffinity labeling: synthesis and photolysis of functionalized perfluorophenyl azides | |
| Kitamura et al. | A reagent for safe and efficient diazo-transfer to primary amines: 2-azido-1, 3-dimethylimidazolinium hexafluorophosphate | |
| Pirkle et al. | Useful and easily prepared chiral stationary phases for the direct chromatographic separation of the enantiomers of a variety of derivatized amines, amino acids, alcohols, and related compounds | |
| AU2007337481B2 (en) | Process for production of precursor compound for radioactive halogen-labeled organic compound | |
| JP7063409B1 (ja) | Ｆｍоｃ基を除去する方法 | |
| US4857656A (en) | Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides | |
| EP0394194B1 (de) | Geschützte Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| Boros et al. | Methods for syntheses of N-methyl-DL-aspartic acid derivatives | |
| JP3125101B2 (ja) | 光学異性ヒダントインの分割方法 | |
| EP0300518B1 (fr) | Composés guanidiniques comprenant un ion tétraphénylborate, procédé d'obtention de ces composés et utilisation des composés lors de la synthèse peptidique | |
| US5216125A (en) | Active ester used for production of acylated amino acids | |
| SK13442000A3 (sk) | Postup na prípravu tetrapeptidu | |
| FR2508036A1 (fr) | Nouveaux derives d'acides amines na-3-cyano-propanoiques et application de ces derives | |
| TW201605782A (zh) | 具有硫醇基之ｄ－體或ｌ－體胺基酸衍生物的製造方法 | |
| EP2855422B1 (en) | Synthesis of diamido gellants by using dane salts of amino acids | |
| TWI880950B (zh) | 胜肽化合物之製造方法 | |
| US2674615A (en) | 1-arylcycloalkane 1-thiocar-boxylates | |
| Gee et al. | N-(3-Azidophenyl)-N-methyl-N'-([4-1H]-and [4-3H]-1-naphthyl) guanidine. A potent and selective ligand designed as a photoaffinity label for the phencyclidine site of the N-methyl-D-aspartate receptor | |
| JP2001502686A (ja) | Ｎ▲下α▼―２―（４―ニトロフェニルスルホニル）エトキシカルボニル―アミノ酸 | |
| Liwschitz et al. | α-L-and D-Aspartylglycine and D-α-Asparagine | |
| KR100474228B1 (ko) | 파크리탁셀의분리방법 | |
| Ljunggren et al. | Fibrin-stabilizing factor inhibitors. 11. Monodansylated weak aliphatic diamines | |
| Casimir et al. | Ultrasound and ZnCl2 Promoted Synthesis of Phthaloyl Derivatives of α-Amino Carboxamides | |
| WO2003051795A2 (de) | Harzgebundene isonitrile |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK & CO., INC. |