Opis patentowy opublikowano: 30.12.1978 Twórca wynalazku: 98343 MKP C07c 101/18 Int. Cl.2 C07C 101/18 Cc i ilLNIA U 'edu Pttta«T»**Qc Uprawniony z patentu: Merck and Co. Inc., Rahway N.J. (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania estrów aminokwasów Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania estrów aminokwasów.Wiadomo, ze estry moga sie tworzyc podczas re¬ akcji kwasów karboksylowych z czynnikami alkilu¬ jacymi. Wiadomo tez, ze takie czynniki alkilujace reaguja najchetniej z grupa aminowa kwasu amino- karboksylowego i w zwiazku z tym reakcja nie przebiega w kierunku utworzenia estrów kwasów aminokarboksylowych, o ile grupa aminowa nie zo¬ stala uprzednio czasowo zablokowana. Jezeli jednak do reakcji wprowadza sie grupe blokujaca, pow¬ stanie estru przebiega w trójstopniowym procesie, poniewaz grupe aminowa nalezy najpierw zablo¬ kowac, nastepnie musi powstac ester, a na koncu trzeba usunac grupe blokujaca.Stwierdzono, ze otrzymywanie takich estrów moze odbywac sie jednostopniowo, dzieki zastosowaniu rozpuszczalnika bezprotonowego.W zwiazku z powyzszym przedmiotem niniejsze¬ go wynalazku jest jednostopniowe otrzymywanie estrów kwasów aminokarboksylowych o wzorze 4, w którym Rt oznacza rodnik organiczny, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik organiczny i R3 ozna¬ cza rodnik organiczny. Sposobem tym, wytwarza sie estry kwasów aminokarboksylowych z duza wy¬ dajnoscia.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji or¬ ganicznego kwasu aminokarboksylowego, zawiera¬ jacego jeden atom zasadowego azotu, o wzorze 1, 2 w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, z czyn¬ nikiem alkilujacym o wzorze 2, w którym Xt ozna¬ cza atom chloru, bromu, jodu w rozpuszczalniku bezprotonowym.Korzystnie stosuje sie rozpuszczalniki bezproto- nowe, takie jak sulfotlenek dwumetylowy, dwu- metyloformamid, szesciometyloformamid, czterome- tylotiomocznik, nitryl kwasu octowego lub ich mie¬ szaniny, a zwlaszcza sulfotlenek dwumetylowy i dwumetyloformamid.Reakcja estryfikacji przebiega w konwencjonal¬ nych warunkach. Na ogól zakres temperatur wyno¬ si od —20°C do 150°C, korzystnie 0—120°C, a zwlasz¬ cza 20—100°C. W przypadku stosowania róznych rozpuszczalników, zakres temperatur bedzie sie nie¬ co zmienial w ustalonych granicach. Na przyklad, jezeli zastosuje sie sulfotlenek dwumetylowy, tem¬ peratura na ogól powinna wynosic od okolo 20— 60°C, a gdy zastosuje sie dwumetyloformamid — korzystniejsza jest temperatura 50—100°C.Jak w wiekszosci reakcji estryfikowania, korzy¬ stny jest tutaj równowazny stosunek okolo jednego równowaznika kwasu do okolo jednego równowaz¬ nika alkilujacego. Stosunek ten jednak moze ^sie zmieniac w szerokich granicach, chociaz na ogól korzystny jest stosunek 0,75—5 równowazników kwasu na kazdy równowaznik czynnika alkilujace¬ go, a zwlaszcza 0,9—1,25 równowaznika kwasu na kazdy równowaznik czynnika alkilujacego. W przy¬ padku wystepowania nadmiaru któregokolwiek re- 98 34396343 agenta, nalezy na ogól go odzyskac i zawrócic do procesu.W tego typu reakcjach przyjete jest w praktyce stosowanie srodków wiazacych kwasy, takich jak metanolan sodowy, weglan sodowy, trójetanoloami- na i podobne. Chociaz srodki wiazace kwasy moga byc stosowane w reakcjach objetych niniejszym wy¬ nalazkiem, zazwyczaj nie sa one konieczne i na ogól sie ich nie uzywa.Termin „organiczny kwas aminokarboksylowy za¬ wierajacy jeden atom zasadowego azotu*' oznacza kazdy rodnik organiczny zawierajacy grupe karbo¬ ksylowa i jedna grupe aminowa. Nalezy jednak za¬ znaczyc, ze w czasteczce moga wystepowac równiez inne atoniy azotu,.^ ile nie maja one charakteru zasadowego. JCor^ystriie jest stosowanie aminokwasu A wzorze 1, w którym Rj oznacza rodnik organicz¬ ny mogacy zawierac jeden lub wiecej podstawników kazdego^rodzaju z, wyjatkiem atomu zasadowego afeotulJtodstawaild -takie obejmuja grupe OH, NO,, chlorowca, grupe CN i inne. Najkorzystniejsze jest stosowanie aminokwasu o wzorze 4.Jako aminokwasy jakie mozna stosowac zgodnie z niniejszym wynalazkiem wchodza w rachube np.L-3-/3,4-dwuhydroksy-fenylo/-2-metyloalanina, D,I- -3-/3,4^wuhydroksy-fenyIo/-2-metyloalanina, 2-me- tylo-3-fenyloalanina, 2-metyloalanina, glicyna, ala¬ nina, m-fluorotyrozyna i inne podobne.Jako czynniki alkilujace o wzorze 2 stosuje sie czynniki dobrze znane w praktyce. Rodniki Rj i R, w tych zwiazkach moga byc podstawione dowolna grupa.Sposród róznych czynników alkilujacych jakie mozna stosowac wymienia sie przykladowo naste¬ pujace : N-/2-chloro-etylo/-2,2,2-trójfluoroacetamid, N-/2-chloro-etyl6/amid kwasu nikotynowego, a-chlo- roetylopiwalinian, 1,2-dwubromoetan, 1,3-dwubro- mopropan, l-chloro-l-sukcynimidopropan, N-chloro- metyloimid kwasu glutarowego, N-chlorometylosa- charyna* 2-chlorometylo-l-metyloimidazol, 3-chloro- metylo-1-metylohydantoina, 2-fenoksyetylpjodek, N-/2-jodoetylo/-sukcynimid, 2-chloroetylooctan, N-/2-bromoetylo/-benzamid, N-/chlorometylo/-nafta- limid, 2-acetamidoetylo-p-tolueno-sulfonian, 3-ace- tamidopropylometano-sulfonian, 2-metylotio-etylo-p- -bromobenzenosulfonian, eter 2-chloroetylometylowy i podobne.Gdy stosuje sie wyzej wymienione czynniki alki¬ lujace w reakcji z L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2- metyloalaaina, otrzymuje sie nastepujace estry: I^3-/34-dwtmydroksyfenylo/-2-metyloalaninan 2- -trójfluoroacetamidoetylowy, L-3-/3,4-dwuhydroksy- fenylo/-2-metyloalaninian 2-nMsotynoamidoetylowy, L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaninian a-pi- waliloksyetylowy, bis-L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/- -2-metyloalaninian 1,2-etylenowy, bis-L-3-^,4-dwu- hydroksyfehylo/-2-metyloalaninian-l,3-propylenowy, L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaninian a- -sukcynfmidopropylowy, L-3-/3,4-dwuhydrokayfeny- lo/-2-metyloalaninian glutaroimidometylowy, M- -dwutlenek 2-/L-3-/3,4-dwuhydrc*syf€wlo/-2-ttw*y'f lanaloksy-metylo/-l,2-benzoizotiazol-3 /2H/-onu, L- l-merylo-2V2-/3,4-dwuhydnbenzyio/-alanyloksymeT tylo/-imidazol, . L*l-inetylo-3-/2-/3,4-dwuhydroksy- benzylo/^lanyloksymetylo/-hydantoina,. L-3*/3,4r -dwuhydroksyfenylo/-2-me1yloaianmian 2-fenoksy- etylowy, L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloala- ninian 2-sukcynimidoetylowy, L-3-/3,4-dwuhydro- ksyfenylo/-2-metylóalaninian 2-acetoników alkiluja- cych jakie mozna stosowac wymienia sie nastepu¬ jace: N-/2-chloro-etylo/-2;2,2-trójfluoroacetamid, N- -/2-chloro-etylo/-amid kwasu nikotynowego, a-chlo- roetylo-piwalinian, 1,2-dwubromoetan, "l^-dwubro- mópropan, l-chloro-l-sukcynimidopropan, N-chloro- io metyloimid kwasu glutarowego, N-chlorometylosa- charyna, 2-chlorometylo-l-metyloimidazol, 3-chloro- metylo-1-metylóhydantoina, 2-fenoksyetylojodek, N- -/2~jodoetylo/sukcynimid, 2-chloroetylooctan, N-/2- bromoetylo/-benzamid, N-chlorometylo/-naftalimid, 2-acetamidoetylo-p-tolueno-sulfonian, 3-acetamido- propylo-metano-sulfonian, 2-metylotio-etylo-p-bro- mobenzenosulfonian, eter 2-chloroetylometylowy i podobne.Gdy stosuje sie wyzej wymienione czynniki alki- lujace w reakcji z L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2- -metyloalanina, otrzymuje sie nastepujace estry: L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaninian 2- -trójfluoroacetoamidoetylowy, L-3-/3,4-dwuhydro- ksyfenylo/-2-metyloalaninian 2-nikotynoamidoetylo- wy, L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2rmetyloalaninian a-piwaliloksyetylowy, bis-L-3-/3,4-dwuhydroksyfe- nylo/-2-metyloalaninian 1,2-etylenowy, bis-L-3-/3,4- dwuhydroksyfenylo/-2-nietyloalaninian-l,3-propyle- nowy, L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalani- so nian a-sukcynimidopropylowy, L-3-/3,4-dwuhydro- ksyfenylo/-2-metykalaninian glutaroimidometylowy, 1,1-dwutlenek 2-/L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-me- tylanaloksy-metylo/-l,2-benzoizotiazol-3 /2H/-onu, L-l-metylo-2-/2-/3,4-dwuhydrobenzylo/alanyloksyme- tylo/-imidazol, L-l-metylo-3-/2-/3,4-dwuhydroksyben- zylo/-alanyloksymetylo/-hydantoina, L-3-/5,4-dwuhy- droksyfenylo/-2-metyloalaninian 2-fenoksyetylowy, L-:3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaninian 2- sukcynimidoetylowy, L-fr-/3,4-dwuhydroksyfenylo/- 40 -2-metyloalaninian 2-acetoksyetylowy, L-3-/3,4-dwu- hydroksyfeny!o/-2-metyloalaninian 2-benzamidoety- lowy, ^ I*-3-/34Tdwuhydroksyfenylo/-2-metyloalani- nian naftalimidomelylowy, L-3-/3,4-dwuhydroksyfe- nylo/-2-metyloalaninian 2-acetomidoetylowy, L-3- 45 -/3,4-dwul^droksyfenylo/-2-metyloalaninian 3-ace- tamidopropylowy, L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2- metyloalaninian 2-metylotioetylowy, L-3-/3,4-dwu- hydroksyfenylo/-2-metyloalaninian 2-metoksyetylo- wy. 50 Termin „rozpuszczalnik bezprotonowy" jest do¬ brze znane w praktyce i oznacza material ciekly w warunkach reakcji, rozpuszczajacy co najmniej czesciowo reagenty oraz nie oddajacy ani nie przyj¬ mujacy protonu. Chociaz „rozpuszczalnik bezproto- 55 nowy" mozna wybrac dowolnie, korzystnie stosuje sie sulfotlenek dwumetylowy, dwumetyloformami- dem, szesciometylofosforoamidem, czterometylotio- mocznikiem, nitrylem kwasu octowego lub ich mie¬ szanina. Najkorzystniej gdy rozpuszczalnik jest sul- 69 fotlenkiem dwumetylowym lub dwumetylofosfora- midem.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. Jezeli nie zostalo za¬ znaczone inaczej, wszystkie ilosci podano w cze- 65 sciach wagowych. Jezeli zwiazek ma konfiguracje98 przestrzenna L, oznacza to, ze jest on zasadniczo czystym izomerem L (to znaczy czystosc powyzej 99,9%).Przyklad I. Wytwarzanie fumaranu p-nitro- benzylo-2-metylo-3-fenyloalaninowego.Roztwór 895 mg (5,0 mmoli) D,L-a-metylofenyla- nianu oraz 1,1 g (5,1 mmola) bromku p-nitryloben- zylowego w 10 ml sulfotlenku dwumetylowego mie¬ sza sie w 20—25°C przez 22 godziny. Sulfotlenek dwumetylowy usuwa sie przez trzykrotne wymie¬ szanie z 50 ml eteru etylowego i nastepnie zde- kantowanie tego eteru. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml wody, dodaje sie staly weglan sodowy az do uzyskania zasadowego pH 8 i ester ekstra¬ huje 25 ml octanu etylowego. Po przemyciu woda wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym i przefiltrowaniu, rozpuszczalniki usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem (15^20 mm) w tempera¬ turze 35—40°C uzyskujac 1,1 g surowego produktu.Olej ten rozpuszcza sie w 15 ml eteru etylowego i przemywa 10 ml IN kwasu solnego, a nastepnie ml wody. Ekstrakty wodne zlewa sie razem, doda¬ je staly weglan sodowy az do uzyskania zasadowego odczynu pH 8, a nierozpuszczalny material organicz¬ ny ekstrahuje sie 15 ml octanu etylowego. Po prze¬ myciu octanem etylowym, ekstrahuje sie 10 ml wody i suszy nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym i filtruje pod zmniejszonym cisnieniem (15—20 mm) w 35—40°C otrzymujac zasade estro¬ wa w postaci lepkiego oleju. Zasade poddaje sie konwersji do krystalicznego fumaranu z pomoca 0,5 g kwasu fumarowego w 50 ml roztworu 80% etanolu i 20% octanu etylowego, a nastepnie przez wytracenie heksanem. Dwie podobne krystalizacje z mieszaniny etanol-octan etylu-heksan daja ana¬ lityczna próbke fumaranu p-nitrobenzylo-2-metylo- -3-fenyloalaninowego, o temperaturze topnienia 157,7—160,7°C.Wyliczenie analityczne dla C^H^N^ • C4HO4 : C 61,28 H5,41 N7,52 stwierdzono: C 61,33 H5,39 N7,58 Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku L- -3-/3,4-dwuhydroksy-fenylo/-2-metyloalaninianu pi- waliloksymetylowego.Roztwór 0,95 g (4,0 mmola) póltorawodzianu L-3- -/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaninianu oraz 0,61 g (4,06 mmola) chlorku piwaliloksymetylowego w 5 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie w temperaturze 20—25°C przez 23 godziny. Roztwór rozciencza sie 10 ml destylowanej wody i przepu¬ szcza przez kolumne zawierajaca 5 g slabo zasado¬ wego wymieniacza anionowego w cyklu zasado¬ wym. Po wymyciu frakcji wodnych, frakcje dajace dodatni odczyn podczas próby chlorkiem zelazo¬ wym zlewa sie razem i podaje do kolumny za¬ wierajacej 3 g slabo kwasnego wymieniacza katio¬ nowego w cyklu kwasowym. Nieprzereagowany L- 3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaninian wymy¬ wa sie destylowana woda az do uzyskania ujemne¬ go odczynu podczas próby chlorkiem zelazowym, po ezym wymywa sie ester IN kwasem octowym.Frakcje estrowa o objetosci 50 ml (pH 3,2) zakwa¬ sza sie do pH 2,0 IN kwasem solnym i liofilizuje pod cisnieniem 0,1—0,3 mm przez 20 godzin uzy- 343 6 skujac chlorowodorek L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/- -2-metyloalaninianu piwaliloksymetylowego jako solwat kwasu octowego.Wyliczenie analityczne dla ClfH^NO* • HC1 * Vi * HCAO,: C 52,11 H6,69 N3,58 stwierdzono: C 52,11 H6,49 N3,73 Przyklad III. Wytwarzanie bromowodorku L- -3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaninianu suk- cynimidometylowego.Roztwór 1,20 g (5,05 mmola) póltorawodzianu L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaninianu i 0,96 g (5 mmola) N-bromometylosukcynimidu w 2 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie w tem¬ peraturze 20—25°C przez 20—24 godziny. Sulfotlenek dwumetylowy usuwa sie przez mieszanie z 20 ml eteru etylowego przez kilka minut, a nastepnie eter etylowy — dekantuje. Proces ekstrakcji powtarza sie trzykrotnie. Pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml absolutnego alkoholu i wytraca produkt przez do¬ datek nadmiaru eteru etylowego. -Proces wytra^ cania powtarza sie jeszcze dwa razy. Wytracony produkt ekstrahuje sie 50 ml acetonu, odfiltrowuje od niewielkich ilosci nierozpuszczalnego oleju i usu¬ wa aceton pod zmniejszonym cisnieniem (15—20 mm) w temperaturze 30—40°C. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w 10 ml destylowanej wody i liofilizuje pod cisnieniem 0,1—0,2 mm uzyskujac bromowodo- rek L-3-/3,4-dwuhyo^oksyfenylo/-2-metyloalaninianu sukcynimidometylowy w postaci bialego proszku, Rf = 0,72 wedlug chromatografii cienkowarstwowej (fluorescencyjna plytka z silika-zelu rozwinieta roz¬ tworem zawierajacym równe czesci (objetosciowe) 39 n-butanolu, kwasu octowego, wody benzenu i ace¬ tonu).Wyliczenie analityczne dla C^H^NiO, • HBr ViHfO i/aCAOS: C 42,94 H5,06 N639 40 stwierdzono: C 42,83 H5,31 N 6,17 Przyklad IV. Wytwarzanie chlorowodorku L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaninianu-a- -sukcynimidoetylowego. 4* Roztwór 0,95 g (4,0 mmola) póltorawodzianu L-3- -/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaninianu i 0,65 g (4,0 mmole) N-/-a-chloroetylo/sukcynimidu w 5 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie w tempe¬ raturze 20—25°C przez 23 godziny. Roztwór roz- so ciencza sie 10 ml destylowanej wody i przepusz¬ cza przez kolumne zawierajaca 5 g slabo zasado¬ wego wymieniacza anionów w cyklu zasadowym.Po wymyciu wodnych frakcji, zlewa sie razem frak¬ cje dajace dodatni odczyn podczas próby z chlor- 55 kiem zelazowym i wlewa do kolumny z 3 g slabo kwasowego wymieniacza kationów w cyklu kwaso¬ wym. Nieprzereagowany L-3-/3,4-dwuhydroksyfeny- lo/-2-metyloalaninian wymywa sie destylowana wo¬ da az do uzyskania ujemnego odczynu podczas pró- «o by chlorkiem zelazowym, a nastepnie wymywa sie ester IN kwasem octowym. Frakcje estrowa, 55 ml (pH 3,2), traktuje sie IN kwasem solnym az do uzyskania pH 2,0 i liofilizuje pod cisnieniem 0,1— —0,3 mm przez 20 godzin uzyskujac chlorowodorek 69 L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaninlanu a-7 98343 8 -sukcynimidoetylowego jako solwat kwasu octowe¬ go.Wyliczenie analityczne dla CuH^NjO, • HC1 • Vs Ot^Ot: C 50,96 H5,73 N7,13 stwierdzono: C 50,48 H6,13 N6,77 Przyklad V. Wytwarzanie L-3-/3,4-dwuhydro- ksyfenylo/-2-metyloalaninianu benzylowego.Mieszanine 2,38 g (0,010 mola) póltorawodzianu L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaninianu, 1,27 g (0,010 mola) chlorku benzylowego i 25 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w 100°C przez godzin, a nastepnie pozostawia do ochlodzenia.Po usunieciu wiekszosci dwumetyloformamidu pod zmniejszonym cisnieniem (15—20 mm) w tempera¬ turze 40—50°C pozostalosc miesza sie z 20 ml eteru etylowego w temperaturze 20°C przez 10^120 minut i eter usuwa przez zdekantowanie. Ekstrakcje ete¬ rem etylowym powtarza sie jeszcze dwukrotnie.Higroskopijna pozostalosc rozpuszcza sie nastepnie w 200 ml roztworu 10% etanolu — 90% octanu etylowego (objetosciowo), dodaje sie 5 ml nasyco¬ nego roztworu weglanu sodowego i 5 g stalego weglanu sodowego i mieszanine miesza w atmosfe¬ rze azotu przez 5 minut. Dodaje sie piec gramów bezwodnego siarczanu magnezowego i po wysu¬ szeniu przez 10 minut — filtruje. Rozpuszczalniki usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem (15—20 mm) w temperaturze BB-^H)0^ i suszy w temperaturze 56°C przez 20 godzin pod cisnieniem 0,2 mm uzy¬ skujac L-3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalani- nian benzylowy jako solwat dwumetyloformamidu, R{ = 0,61 (chromatografia cienkowarstwowa, fluoro¬ scencyjna plytka z silika-zelu, rozpuszczalnik 25% 35 metanolu i 75% chloroformu (objetosciowo)).Przyklad VI. Wytwarzanie bis /2-metylo-3- -fenylo-alaninianu/l,3-propylenowego.Mieszanine 1,8 g (10 mmoli) a-metylofenyloalani- nianu i 1,0 g (5,0 mmoli) 1,3-dwubromopropanu 40 w 10 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie w temperaturze 60°C przez 6 godzin, przy czym roztwór staje sie kompletny po ogrzewaniu przez 3 godziny w temperaturze 60°C. Po ochlodzeniu do¬ daje sie 150 ml wody, a nastepnie nasycony wodny 45 roztwór weglanu sodowego az do uzyskania zasado¬ wego odczynu pH 8. Produkt ekstrahuje sie 50 ml octanu etylowego. Ekstrakt octanu etylowego prze¬ mywa sie czterokrotnie 15 ml porcjami wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, filtruje i za- so teza pod zmniejszonym cisnieniem (15—20 mm) w temperaturze 35—40°C otrzymujac 1,4 g (70,5%) w wiekszosci czystego bis-estru jako oleju. Anali¬ tyczna próbke otrzymuje sie z chromatografii na silika-zelu. Do kolumny zawierajacej 60 g silika- 55 zelu dodaje sie 1,2 g zanieczyszczonego bis-estru, rozpuszczonego w 3 ml roztworu skladajacego sie z 10% metanolu i 90% chloroformu. Przez wymycie roztworem skladajacym sie z 10% metanolu i 90% chloroformu otrzymuje sie szereg frakcji. Frakcje, ^0 których jednorodnosc potwierdzono chromatografia cienkowarstwowa, zlewa sie razem i zateza uzy¬ skujac ester bis-/2-metylo-3-fenyloafaninianu/l,3- propylenowy w postaci oleistej i jednorodnej wedlug chromatografii cienkowarstwowej (fluorescencyjna 65 plytka z silika-zelu, rozwinieta roztworem 10% me¬ tanolu — 90% chloroformu) Rf = 0,47.Wyliczenie analityczne dla C^K^fi^: C 69,32 H7,59 N 7,03 stwierdzono: C 68,63 H 7,60 N 6,75 Przyklad VII. Wytwarzanie estru a-metylo- tryptofanu 2-fenoksyetylowego.Mieszanine 1,18 g (5,0 mmoli) a-metylotraptofanu w i 1,0 g (5,0 mmoli) bromku 2-fenoksyetylowego w ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie w temperaturze 60°C przez 5 godzin, a nastepnie pozo¬ stawia do wystudzenia do temperatury 20—25°C przez 13 godzin. Dodaje sie 150 ml wody, a nastep- nie nasyconego roztworu weglanu sodowego az do uzyskania zasadowego pH 8. Produkt ekstrahuje sie 50 ml eteru etylowego i nastepnie przemywa trze¬ ma 25 ml porcjami wody, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, filtruje i zateza pod zmniejszonym cisnieniem (15—20 mm) w tempera¬ turze 35—40°C. Pozostalosc przereagowuje sie do krystalicznej soli fumaranowej z pomoca 0,6 g kwa¬ su fumarowego w 50 ml roztworu 80% etanolu i 20% octanu etylowego i z kolei wytraca z hek¬ sanu. Po przefiltrowaniu i wysuszeniu otrzymuje sie ester a-metylotrypofanu 2-fenoksyetylowy jako sól wodorofumaronowa o temperaturze topnienia 154,8—157,3°C. Z kolejnej krystalizacji i wytraca¬ nia z opisanej powyzej mieszaniny etanol-octan etylu-heksan, otrzymuje sie analityczna próbke o temperaturze topnienia 155,8—157,3°C.Wyliczenie analityczne dla C20HMNfOa • C4H404 : C 63,43 H5,77 N6,16 stwierdzono: C 63,15 H5,74 N 6,17 Przyklad VIII. Wytwarzanie wodorofumaranu 2-metylanianu m-chlorobenzylowego.Mieszanine 500 mg (5,0 mmoli) 2-metyloalaniny i 800 mg (5,0 mmoli) chlorku m-chlorobenzylowego w 10 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie w temperaturze 60°C przez 6 godzin, a nastepnie pozostawia do ochlodzenia do 20—25°C przez 12 go¬ dzin. Dodaje sie 150 ml wody, a nastepnie nasy¬ cony roztwór weglanu sodowego az do uzyskania zasadowego odczynu pH 8. Produkt ekstrahuje sie 50 ml eteru etylowego i z kolei przemywa czterema porcjami po 25 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, filtruje i zateza pod zmniejszonym cisnieniem (15—20 mm) w tempera¬ turze 35—40°C. Pozostalosc przereagowuje sie do soli wodorofumaranowej z pomoca 0,40 g kwasu fumarowego w 25 ml roztworu 80% etanolu — 20% octanu etylowego, a nastepnie wytraca heksanem.Po przefiltrowaniu i wysuszeniu otrzymuje sie ester 2-metyloalaniny i m-chlorobenzylu w postaci soli wodorofumaronowej, zawierajacy jeden równowaz¬ nik kwasu fumarowego jako srodek stracajacy, o temperaturze topnienia 144,0—149,0°C. Z kolejnej krystalizacji z opisanego powyzej ukladu etanol- octan etylu-heksan otrzymuje sie próbke o anali¬ tycznej czystosci.Wyliczenie analityczne dla CnH^ClNO, • C8H808 : C 49,63 H 4,82 N 3,05 stwierdzono: C 49,10 H 4,84, N 2,639 98343 Przyklad IX, Wytwarzanie chlorowodorku fe- nyloalaninianu benzylowego.Mieszanine 1,65 g (10 mmoli) racemicznej fenylo- alaniny i 1,27 g (10 mmoli) chlorku benzylowego w 10 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie w temperaturze 60°C przez 7 godzin i pozostawia do wystudzenia. Sulfotlenek dwumetylowy usuwa sie przez czterokrotne zmieszanie z 25 ml eteru etylowego, który nastepnie dekantuje sie. Pozosta¬ losc miesza sie z 25 ml goracego etanolu, odfiltro- wuje nierozpuszczalna substancje stala, a filtrat rozciencza 100 ml eteru etylowego w celu wytra¬ cenia chlorowodorku estru. Po odfiltrowaniu i wy¬ suszeniu otrzymuje sie zasadniczo czysty chlorowo¬ dorek fenyloalaninianu benzylowego. Po rekrystali¬ zacji z goracej mieszaniny 8 ml wody i 1 ml 0,1N kwasu solnego otrzymuje sie Analityczna próbke o temperaturze topnienia 190,5^-192,5°C.Wyliczenie analityczne dla "ClflH17NO* • HC1: C 65,86 H6,22 N4,80 stwierdzono: C 65,71 IT6,13 N4,75 Przyklad X. Wytwarzanie wodorofumaranu 3-aminopropionianu 1-naftylornetylowego.Mieszanine 0,89 g (10 mmoli) kwasu 3-amino- propionowego oraz 1,77 g (10 mmoli) 1-chloromety- lonaftalenu w 10 ml sulfotlenku dwumetylowego miesza sie w temperaturze 60°C. przez 7 godzin. Do ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie" 80 ml wody, a nastepnie nasyconego roztworu weglanu sodowego az do uzyskania zasadowego odczynu pH 8. Produkt ekstrahuje sie 50 ml eteru etylo¬ wego, który przemywa sie z kolei trzema 20 ml porcjami wody. Po wysuszeniu ekstraktu eterowego nad 12 g bezwodnego siarczanu sodowego i prze- filtrowaniu bezposrednio do roztworu 1,0 g kwasu fumarowego w 30 ml metanolu, usuwa sie rozpusz¬ czalniki pod zmniejszonym cisnieniem (15—20 mm) w temperaturze 35—40°C. Pozostalosc rekrystalizuje sie przez rozpuszczenie w 25 ml goracego metanolu i wytracenie 50 ml octanu etylowego, t otrzymujac wodorofumaran 3-aminopropionianu 1-naftylo-etylo- wego o temperaturze topnienia 160,7—162,7°C. Ana¬ lityczna próbke o temperaturze topnienia 159,2— —161,2°C otrzymuje sie po wykrystalizowaniu z po¬ dobnej mieszaniny metanolu i octanu etylowego.Wyliczenie analityczne dla: C14H16NO, • C4H404 : C 62,42 H5,82 N 4,04 A stwierdzono: C 62,64 H5,74 N3,79 Przyklady XI—XIII. Stosuje sie sposób opi¬ sany w przykladzie I uzywajac jako rozpuszczalni¬ ków kolejno: szesciometylofosforoamid, czteromety- lotiomocznik i nitryl kwasu octowego zamiast sulfo- tlenku dwumetylowego. Otrzymuje sie zasadniczo takie same wyniki jak w przykladzie I.Otrzymywane zgodnie z niniejszym wynalazkiem estry maja rózne zastosowanie zaleznie od swej budowy. W niektórych przypadkach estry sluza jako plastyfikatory lub modyfikatory syntetycznych two¬ rzyw poliestrowych lub poliamidowych. W innych przypadkach produkty maja zastosowanie farma¬ ceutyczne jako leki przeciw nadcisnieniu. W kaz¬ dym razie, wykwalifikowany pracownik moze na podstawie opisanego sposobu otrzymac bardzo wiele znanych produktów.Na podstawie opisanych powyzej przykladów mozna równiez wprowadzic wiele równoznacznych modyfikacji opisywanego sposobu, bez wychodze- nia jednak poza ramy wynalazku. PL PL PL PL PL PL PL PL PL