JPS6193168A - 置換イミダゾ−ル化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬効を有する化合物およびその製迅にａ用な
中間体である置換イミダゾール化合物の製法に関する。

本発明の製法によれば式： 者（１ ［式中、［（１は低級アルキル、　Ｒ２は離脱しうる駅
。

Ｒは低級アルコキノ、−５ＣＨｙＣＨｔＮＨ＋。

上ｒ＝ｔ−ｐｅ＜ｎゝ）ｓＸｅ；ｆ１５は７リール；　
Ｘ　ｉｉアニオンを息味する］ で示される化合物から雌脱しうるａ＜ｎ’＞を常法に従
ってｊ１ｉ脱させることにより式 ５式中、Ｒ１およびＲは前記と同じである】て小Ｑ　ノ
ー’Ｊ＾′換イニｙ”　／　−，１し化合物がイ３）ら
れ・−含ｆ１しく・Ｉ？ｉ！。

である。

本明＆１１１．’ｉで用いる「離脱しろる基−Ｉとは、
トリ／％ロゲノ化メチル（を−と入ば、トリフルオロメ
チル、トリクロロメチル、トリブロモメチル）、スルフ
ィン酸塙（−６ｏ＋ｔ＋）また：よそのアルカリ金Ｌｍ
塩。

−５Ｒ１Ｙｊ′は低級アルキル（好ましくはメチル）、
置換または非置換アリール（好ましく：ｉフェニル）、
または置換または非置換アラルキル（好ましく１よヘノ
ノル、りａロヘンノル）〕、−ＣＯＯＲ（Ｒは低級アル
キル）または−Ｃ００Ｈから選ばれる、反応の途中また
は反応後に常法により′８易にＭ脱しうる駅をΔ味する
。「アニオン」としては、塩素、臭１１ヨウ素などのハ
ロゲンのほか、トルレート、メル−トなどのａ機アニオ
ン、スルフェート、ホスフェート、カーボネート、ヒド
ロキノ、低級アルコキッド（メトキ／ド、エトキ／ド）
などがあるる。また、「低級アルキル」１１！級アルコ
キン」とは炭素数１〜６のアルキルまたはアルコキンが
含まれる。

Ｒ′堰の離脱は、たとえば、Ｒ５力にＳ　Ｒ’の場合、
これをラネー・ニッケルのような還元剤で処理して行な
われ、２位が水素の化合物を得る。またＲ３が一５Ｏ，
１！、−ｃｏｏｎまたは−ＣＯＯＨの化合物は、ガス、
Ｓｏｔ、ＣＯｔの発生が完了するまで加熱または放置す
れば２位が水素の化合物をうる。この場合＝ｉｌ−１０
〜２５０℃で行なねれる。例えば、−５ｏｔ＋４の場合
、−１０〜１２０℃にてすばやく分解され、−ｃｏｏｎ
。

−ＣＯＯＨの場合は１５０〜２５０℃、好ましくは１７
０〜２００℃に加熱して分解される。一般に一〇〇〇Ｈ
の化合物は、その分ＭＩ　Ａｆ’；Ｊ−はその化合物の
融点ししくはそれ以上の温１交である。より低温を用い
る場合は銅粉、酸化銅などの金回または金属塩粉末を添
加して行なう、Ｒ１が−ＳＯ，Ｈの場合は、分解時にＳ
Ｏ２を発生するため、環境衛生のｕ点か呟１’が−ＣＯ
Ｏ１ｔｊ７：１ｉ−Ｃ００１１の乙のを用いることが、
存置ガスの発生か１１いことに１１えて高収率であるた
めＮＦりに用いられる。

Ｒか−Ｐ６１’（ｎ’）、ｘｅの弐［２の４−０’ｌ！
換ホス−１：ニウム）メチルイミダゾール；１、式・′
式中、Ｒ−５Ｒ％およびｘ１！後１ごと同じでろろｊで
示されろトリフ１蟲β−アンルビニルホスホニウム・ハ
ロゲン化物、好ましくは、臭化物゛よたは塩化物を、ズ
ビラールＣＺｂｉｒａ１．５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ｌ　
１巻、７７５Ｅ１（１９７４年）］およびズビラールわ
よびヒユーグル［Ｚｂｉｒａｌおよび）（ｕｇｌ、　Ｐ
ｈｏｓｐｈｏｒｌ、ｌ５−２’ｉ、２９０（１９７２年
）〕の’ｉＲするｌ、去に従って、式： 二式中、Ｒ３°は−ｃｏｏｎおよび一〇　〇　〇　Ｉ＋
以外の的ｔａｎ”基を２味する〕 で示される化合物と反応さ仕て製造される。

Ｒ３が一〇〇〇Ｒまたは一〇　〇　〇　〇の該４−（ト
リ置換ホスホニウム）メチルイミダゾールは、対応する
２−トリへロメチルー４−トリフェニルホスホニウムイ
ミダゾールを過１１１のアルコール（好ましくｌよメタ
ノール、エタノール）と反応さけてエステル体（−ＣＯ
ＯＲ）に、または不活性有機溶媒中、水と反応させてカ
ルボン酸Ｃ−Ｃ００Ｈ）とする方法で高収率、高純度で
′ＩＡ造される。その反応は室温らしくはその反応混合
物の還流温間で行なわれる。不活性ａ機溶媒としてはア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、テ
トラヒドロフランなどがあげられる。

＆チましいｒ３ｐにおいては、中間体のトリハロメチル
化合物は単離する＆Ｉはなく、たとえば、トリクロロア
セトアミジンをトリフェニルβ−アセチルビニルホスホ
ニウムブロマイドまたはりｄライドとメタノール溶液と
して室温ないしｌ１ｉｉ流温度にて反応さＵ、生成した
２−トリハロメイル化合物を直ちにメタノールとの反応
に供して２−カルボメトキン中間体を生成させる。他の
カルボアルコキノ誘停体も同様にして生成される。

Ｒが−Ｐ’Ｅ’（Ｒ％）、Ｘｅ以外の式［１］の化合物
はＲ／＋（−ｒｌ（Ｒゝ）ａｘｅ　の式［］］ノ化合物
を式Ｒ′＋１（Ｉｔ’ｌｌ　ｒ’Φ（Ｒ’）ｐＸ’９以
外ノ４Ｑ記Ｒテｔ％さノする騒）と反応させ、トリ置換
ホスホニウム基をＲ。

礒で置換さけることにより得られる。この反応（Ｊ４肛
性条件下で行なう。すなわち、式Ｒ°［１の化合物をＲ
ｏｅの杉で反応させることにより行なわれる。このアニ
オンは弐ｒｔ’Ｈの化合物と強塩基から反応系内で形成
させることがてきる。塩基としては式Ｒ’Ｈの化合物か
らプロト／を離脱さ仕、アニオンＲ゛ｅを形成させる能
力を有するものを用いることができる。かかる塩基とし
てはｐＫａが１２以上のもので、例えば、好ましくは、
ナトリウムメトキッドもしくはエトキシドのようなアル
カリ金属アルコキンドまたは水素化ナトリウムのような
アルカリ金属の水素化物が挙げられる０式Ｒ’ｌ＋の化
合物が、ピペリジンのようなそれ自体充分塩基性のもの
であれば、さらに塩基を用いる必要は替い。

この反応はメタノール、エタノール、プロパツール、ブ
タノール、アセトン、アセトニトリル、ツメチルホルム
アミドあるいは、好ましくはりメチルスルホキンドのよ
うなｑ機溶媒中で行なう。

好ましくは、この反応は、室温から溶媒の！！ｆ、−変
、すなわち、約２５〜約２００℃、好ましくは約６５〜
約１００℃の温度で約２０分〜約２４時間、好ましくは
約２０分〜約３時間行なう。

好ましくは反応混合液を水で希釈し、トリフェニルホス
フィン副生物を濾去する。要すれば、ｄ液を抽出し、蒸
発させて所望の式［１〕の化合物を得る。しばしば、１
すられた弐Ｎ］の化合物をその対応する塩、好ましくは
、塩酸塩に変えることが望まれる。これらの塩は、酸ま
たは酸溶液、たとえば塩酸のエーテル性もしくはエタノ
ール性溶液で式［１］の化合物を処理して製造され、１
すられた塩は適当な溶媒から結晶させる。

１すられＬ式［ｌコのイミダゾール化合物のめるしのは
Ｉ＆効をａする化合物、ことにＮ−シアノ−Ｎｏ−メチ
ル−Ｎ’−［２−（５−Ｒ’−イミダゾリルメチルチオ
）エチル］グアニジンおよびＮ−メチル−Ｎ’−［２−
（６−１１’−イミダゾリルメチルチオ）エチル］チオ
ウレア化合物のようにヒスタミンＨｒ−拮抗剤として有
用なものであり、また他のらのはその薬効を有する化合
物の爬造中間体として有用である。ヒスタミンＨ１−拮
抗剤は、ブラックら：ｌ３１ａｅｋ　　ｃｔ　　ｍｌ、
　、Ｎ１ｔｕｒｅ、　２３Ｇ！、　３８５頁（１９７２
年）］によって２載されるように、メビラミ／のような
抗ヒスタミン剤で２！断されないが、プリムアミドで遮
断されるヒスタミン受容体と定義できるヒスタミンＨ２
−受容体で作用する。ヒスタミンＩ（１−受容体の遮断
は抗ヒスタミン剤で抑制できないヒスタミンの生物学的
作ＩＩ＋を抑制するのに有用である。−１えば、ヒスタ
ミンＨｔ−に抗剤はｔテ酸分泌の抑制に有用である。

式［（ｌ］の化合物をこれらの薬効をａするグアニジノ
およびチオウレア化合物に変えるには種々の方法が探用
できる　Ｈｌが の場合、該グアニノン化合物は本発明の方法により直接
製造できる。

さらに式［■］のＲがアルコキシのむのに、システアミ
ン（ＨＳＣＨ＋ＣＩ（ｙＮ）ｈ）やなどを反応させれば
、それぞれＲ２が −Ｓ　ＣＨｒ　ＣＨｔ　Ｎ　Ｈｔまたはの化合物が得ら
れる。

式［１］の化合物から得られるこれらのチオウレアおよ
びンアノグアニジン化合物は米国特許第３９３０３３３
号および第３９５０３５３号に記載さ１１でいる。

つぎにノこ充ヒｊおよびも４例を挙げて本究明をさらに
；ｔしく説明するがこれらに限定されろし・−）ではな
い。

１！−４例１ トリフェニルβ−アセチルビニルホス−ニウム・臭化物
８．０ｇ（０，０１９モル）を最小１ｉ１の乾燥アセト
ニトリル（約１００園１２）に溶軒り、　　トリクロロ
アセトアミノン４．０ｇ（０，２５モル）を−Ｉｆに加
える。得られた混合液を室温で撹拌し、析出した物質を
濾取して［（２−トリクａロメチル−５−メチルイミダ
ゾリル）−４−メチルコトリフェニルホスホニウム・臭
化物を得る。融点１５５〜１５７℃ このホスホニウム塩１５．Ｊ（０，０２７モル）をメタ
ノール＋５０真ａに加゛え、　ｆｌられた。昆合液を３
時間還流させる。この混合液を約１５１にＩ５縮し、固
体を２去して［（２−メトキシカルボニル−５−メチル
イミダゾリル）−４−メチル〕トリフェニルホス１；ニ
ウム・臭化物を得る。８４１６８〜１７０℃ ＾飾物１ ［（２−メトキシカルボニル−５−メチルイミダゾリル
）−４−メチル］）リフェニルホスホニウム・具化物を
その融点（約１７０℃）に加熱し、ガスの発生がやむま
でこの温度を保持する。冷却し、この固体生成物をクロ
ロホルムでトリチユレートして［（５−メチルイミダゾ
リル）−４−メチル］トリフェニルホスホニウム・臭化
物を得ろ、融点２３８〜２３９℃ 蒼考例２ トリフェニルβ−アセチルビニルホスホニウム・塩化物
３６区（０，０１モル）およびトリクロロアセトアミノ
ン１６．１ｇ（０，１モル）をメタノール２００備ぐ中
で１時間撹拌する。この溶液を加熱還流させ、冷却し、
メタノールを蒸発させて［（２−メトキシカルボニル−
５−メチルイミダゾリル）−４−メチルコトリフェニル
ホスホニウム・塩化物５０稟を得る（融点１７０”Ｃ（
分解））。

実施例２ ［（２−メトキンカルボニル−５−メチルイミダゾリル
）−４−メチル］トリフェニル十スホニウム・塩化物を
１７０℃でガスの発生がやむまでＩＸＩ熱し、ついで冷
却し、クロロホルムでトリチ二レートして［（５−メチ
ルイミダゾリル）−４−メチル；トリフェニルホスホニ
ウム・塩化物をｆｇろ。融点２２３〜２２５℃ 実施例３ ４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチル−２
−メチルチオイミダゾール６．６ｇ（０，０３モル、塩
酸塩の融点１６５℃）および二・エチル・アルミニウム
（５０：５０）合金６．６ｇのギ酸５０ズｅ中混合液を
３時間還流させる。この金炙をｔ！ｂし、濾液を械発乾
固さＵる。残渣をエタノールに溶解し、このエタノール
性溶液をに化水素で飽和し、濾過する。濾液を塩化水素
で飽和させろ、酢酸エチルを加えて、４−（２−アミ、
ノエチル）チすメチル−５−メチルイミダゾールのノ塩
酸塩を沈澱さけろ。融点１８５〜１９１℃ 参考例３ 炭酸カリウム７．７５１を４−（２−アミノエチル）チ
オメチル−５−メチルイミダゾール・ノ塩／ｉｌ塩１４
．６ｇの水１２０ｘ（ｌ中Ｔｇｎを加える。コノｆｓ液
を室温で１５分間保持し、メチルイソチオンアネート５
１５稟を加える。０．５時間加熱還流させた後、この溶
液を５℃に徐冷する。生成物を集め、水から再結晶させ
てＮ−メチル−Ｎ’　−［２−（５−メチル−４−イミ
ダゾリルメチルチオ）エチル］チオウレアを得る。融点
１５０〜１５２℃参考’ＰＩ４ ’（２−メチルチオ−５−メチルイミダゾリル）−４−
メチルコトリフェニルホスホニウム臭化物（融点２２３
〜２２５℃）とＮ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−メル
カプトエチルグアニジンをメタノール中、ナトリウムメ
トキンドの存在下で反応させてＮ−シアノ−Ｎｏ−メチ
ル−Ｎ”−［２−（２−メチルチオ−５−メチル−４−
イミダゾリルメチルチオ）エチル］グアニノンを得る。

実施例４ 前記と同様に、Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ１−［２−
（２−−メチルチオ−５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチル〕グアニジンをニッケルーアルミニウ
ム合金で処理し、２−メチルチオ基を離脱させて、Ｎ−
シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ＃−［２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメヂルチオ）エチル］グアニノンを得る
。融点１４１〜１４３℃ 参考例５ β−ビバａイルビニルクロライド７．３ｇ（０，０５モ
ル）およびトリフェニルホスフィン８．１．（０゜０５
モル）をベンゼン１００−に溶かし、３０シ）間加熱還
流する。この混合物を冷却し、濾過し、ベンゼンで洗浄
し、ついで乾燥させて白色粉末のトリフェニルβ−ピバ
ロイルビニルホスホニウムクロライド１２ｇを得る。融
点１９３〜１９５℃トリフェニルβ−ピバロイルビニル
ホス中二つムクａライド８．１６ｇ（０，０２モル）の
メタノール５０−Ｑ中溶液に％撹拌下、トリクロロアセ
トアミジン３．２２ｇ（０，０２モル）を加え、この混
合物を室温にて一夜撹拌する。メタノールを減圧留去し
て白色固体１１．３２ｇを得る。この固体をクロロホル
ムに溶かし、不溶物を濾去する。濾液を減圧蒸発させ、
えられた残渣を高減圧下に乾燥して白色固体のＥ（４−
Ｌ−ブチル−２−カルボメトキンイミダゾリル）−５−
メチルコトリフェニルホスホニウムクロライド９．６ｇ
（９１％）を得る。融点１２０℃（分ｖＪ） 実施１１’ｌ１５ ［（４−ｔ−ブチル−２−カルボメトキシイミ・グゾリ
ル）−５−メチル］トリフェニルホスホニウムクロライ
ド９ｇ４：１８０〜１９０℃で１５分間加熱し、冷却し
、生成物をアセトニトリルから再結晶させてｃｃｓ−ｔ
−ブチルイミダゾリル）−４−メチルコトリフェニルホ
スホニウムクａライドを得ろ。融点１３４〜１３７℃（
分解） 参考例６ 金属ナトリウム２５．３ｇ（１，１モル）をエタノール
２Ｑに溶解する。２−メチルンウドチオウレア硫酸塩２
７８．３ｇ（１，０モル）を加え、この混合液を０．５
時間ｆｆｌ！？’する。ついで臭化トリフェニルβ−ア
セチルビニルホスホニウム４１１ｇ（１０モル）を加え
、この混合液を１８時間加熱；〆Ｌさせ、冷却し、濾過
する。フィルターケーキをエタノール２００−で洗浄す
る。濾液およびエタノール洗液を合し、減圧下で蒸発さ
せて鵬色の残渣を得る。残渣にクロロホルム６００ｓｉ
！を加え、この混合液を数分間撹拌し、ついで１！遇す
る。フィルターケーキをクロロホルム１５０社ずつで３
０洗浄し、乾燥し、臭化［（２−メチルチオ−５−メチ
ルイミダゾール）−４−メチル】トリフェニルホスホニ
ウム３６４ｇ（７５％）を得る。融点２２３〜２２５℃ システアミン１２．２３ｇ（０，１３モル）をメク／−
ルｌ　ＯＯａ６＋、：溶解し、２５％（Ｗ／Ｖ）すｌ−
１，１ウムメトキシド溶液４６．５１を加える。室温で
ＩＯ分間撹ｎ！シた後、固体の該ホスホニウム塩を加え
、混合液を２０分間還流さける。この溶液を２倍容の水
氷で希釈し、撹拌する。沈澱したトリフェニルホスフィ
ンを濾去する。ｅ液をクロロホルム１００ｓ＋！ずつで
３回抽出し、このクロａホルム抽出液を乾燥し、蒸発乾
固して帖＃Ａ１１ｌＩ状の４−（２−アミノエチル）チ
オメチル−５−メチル−２−メチルチオイミダゾール１
９ｇ（８６％）を得る。

４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチル−２
−メチルチオイミダゾールをエタノール性塩酸で処理し
て対応するジ塩酸塩を１得る。融点１６５℃（エタノー
ル−酢酸エチル） ＃４内７ 臭化［（５−メチル−２−メチルチオイミダゾリル）−
４−メチルコトリフェニルホスホニウム４８゜３ｇ（０
，１モル）のメタノール２５０ｍＣ中溶液を室温でナト
リウムメトキシドの２５％メタノール溶液３５−ｅのメ
タノール２５０社中撹拌溶液に速やかに加える。この混
合液を２０分Ｂ還流させ、ついで半量に濃縮する。水９
００ｓｔｌで希釈した後、トリフェニルホスフィンを濾
過する。この水性溶液をベンゼン１５（１＋ｅずつで２
回、ついでクロロホルム２６０ｍ９ずつで３巨抽出する
。クロロホルム抽出液をｉ［マグネシウム上で乾燥し、
蒸発乾固し、４−メトキシメチル−５−メチル−２−メ
チルチオイミダゾール１３ｇ（７６％）をＣＪ　４　ａ
　ピクリン酸迄の融点１１０〜ＩＩＩ℃ 実物例６ ４−メトキンメチル−５−メチル−２メチルチオイミダ
ゾール１３．４６ｇ（０，０７８モル）Ｊつよびラネー
ニブケル約２５ｇをエタノール４０〇−ｅにくわえ、３
時間還流させる。この混ａ液を濾過し、フィルターケー
キをエタノール２５ｓ＋！で洗浄する。濾液および洗液
を合し、硫化水素ガスを１０分ｌ１通気させるこの、混
合液を濾過し、濾液を蒸発乾固して４−メトキンメチル
−５−メチルイミダゾール８．６３ｇ（８８％）を得る
。融点６９〜７０℃、塩酸の融点１５０℃ 参η例Ｂ ４−メトキシメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩４
．９ｇ（０，０３モル）およびシステアミン塩酸塩３４
に（０，０３モル）を最少〕の酢酸ｉ二溶解し、１８時
間還流させる。水浴中で冷却後、この混合液を一過して
４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミ
ダゾール・ジ塩酸塩５８ｇ（８０％）を得る。融点１８
５〜１９１℃特許出願人スミスクライン・コーポレイシ
Ｗン代　理　人弁理士青　山　　葆　はか２名第１頁の
絖き 優先権主張　　９１９７７年２月ｎ日０米国（ＵＳ）（
＠発明者　　　ジョージ・ロバート・　　アメウェルマ
ン　　　　　　　−、。

０発　明　者　　ジョセフージエイム　　　アメズ、ル
イス　　　　　　スタ゛ ゆ７７１０４４ リカ合衆国ペンシルベニア州１８９７４Ｓ　ワーミシス
クスビーズ・レイン１３７幡 リカ合衆国ペンシルベニア州１９３８０、つ主スト・チ
ェー、リング・ドライブ１６２旙

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は低級アルキル；Ｒ＾３は離脱しうる基
   ；Ｒは低級アルコキシ、−ＳＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２
   、▲数式、化学式、表等があります▼ または−Ｐ＾■（Ｒ＾５）＿３Ｘ＾■；Ｒ＾５はアリー
   ル；Ｘはアニオンを意味する］ で示される化合物から離脱しうる基（Ｒ＾３）を離脱さ
   せることを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲは前記と同じである］で示され
   る置換イミダソール化合物またはその塩の製法。
2. （２）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第（１）項の製法。