JPS59181281A - ３，７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボン酸化合物およびその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は抗菌性物質として有用な一般式（式中、Ｒ１
はアミノ基捷たは保護されたアミン基、Ｒ２はカルバモ
イルオキシ基、アルキル基を有していてもよいチアジア
ゾリルチオ基、アルキルＪ１４−有するオキサジアゾリ
ルチオ基捷だはアルキル基を有するトリアゾリルチオ基
、 Ｒ３はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基をそ
れぞれ意味する） で示される３、７−ジ置換−３−セフェム−４−カルボ
ン酸化合物およびその塩類に関するものである。

この発明の目的化合物ＴＩ）は新規化合物であり、例え
ば、下記に示す方法１〜４により製造することができる
。

方法１ 方法２ 方法３ 方法４ ［式中、Ｈ’ｌ、　Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味、Ｒ
１′は保護されたアミ７基、Ｒはア一）基、Ｒ２′はア
ルキル基を有していてもよいチアジアゾリルチオ基、ア
ルキル基を有するオキサジアゾリルチオ基またはアルキ
ル基を有するトリアゾリルチオ基、Ｙは式−Ｒ２′（式
中、Ｒ２′は前と同じ意味）で示される基に変り得る基
をそれぞれ意味する〕。

この発明の原料化合物は、例えば、下記に示す製造法に
より製造することができる。

製造法（１） 製造法（２） 製造法（３） 製造法（４） 製造法（５） 製造法（６） 苅）　　　　　　　　　　　（■ａ） （Ｉｌｌａ） （式中、Ｒ”、　Ｒ１′、　Ｒ”’、　Ｒ２，Ｒ２′、
　Ｒ３およびＹは前と同じ意味、Ｚは保護されたカルボ
キシ基をそれぞれ意味する） この発明の目的化合物（Ｉ）および（Ｉａ）〜（ＩＣ）
および原料化合物＠）、（ＩＩｌａ）、（ＩＶ）、（Ｖ
ｌ）、（Ｖｌａ）　〜（Ｖｌｃ）、（２）、（■ａ）、
（至））および（Ｘ）〜（２）は互変異性体を包含する
。

即ち、これらの目的化合物および原料化合物中の（式中
、Ｒｌａはイミノ基または保護されたイミノ基を意味す
る）で表わすこともできる。即ち、これらの基は平衡関
係にあり、下記の平衡式で示すことができる。

（式中、Ｒ１およびＲＩ　＆は前と同じ意味）上記した
ようなアミノ化合物と、対応するイミノ化合物との互変
異性体は周知であり、両者が相互に変換でき、実質的に
同じ化合物として扱い得ることも当業者に周知である。

この明細書の説明および特許請求の範囲では、これらの
目的化合物および原料化合物を、便宜的に互変異性体の
一方向じ意味）で示したが、これに限定されるものでは
なく、他方の互変異性体もとの発明の範囲に包含される
ものである。

この発明の目的化合物（Ｉ）の塩類と１−ては、例乏ば
、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア
シモニクム塩等の無機塩基七の塩、トリメチルアミン塩
、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩等の有機塩基との塩、酢酸塩、マンイン酸塩
、酒石酸塩、メクンスルホン酸塩、ベンゼンスルホシ酸
塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸七の塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩、アル
ギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミ
ノ酸との塩等が挙げられる。

次に上記一般式の定義について説明する。

保護されたアミ７基における保護基としては、後記した
様なアシル基、ベンジル基等の様な慣用されるアミノ保
護基が挙げられる。

前記のアシル基におけるアシル部分としては、例えばカ
ルバモイル基、チオカルバモイル基、脂肪族アシル基、
芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられ、さらに
詳細には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、インブチリル、パン１ルペインバレリル、オキサ９
ノへサクシニノへ　ピパロイル等のアルカメイル基、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニルベ　１−シクロプロピルエトキシカルボニル、
インプロポキシカルボニル、ブトキシ力ルボニ／Ｌ／。

第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル
、第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル等のアルコキシカルボニル基、メシル、エタン
スルホニル、フロパンスルホニル、イソプロパンスルホ
ニ／Ｌ／、　７”タンスルホニル等のアルカンスルホニ
ル基、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のア
レーンスルホニル基、ベンゾイル、トルオイル、ナフト
イル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル基
、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアラル
カメイル基、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオ
キシカルボニル ル 臭素、沃素、弗素を含むハロゲン、シアン、メチル、エ
チル、プロピル、インプロピノペプチル等のアルキル基
、ビニル、アリル等のアルクニル基等の適当な置換分を
１個以上有していてもよい。

上記したアシル基の好ましい例としては、例えばカルバ
モイル、メチルカル／くモイル、エチルカルバモイル ルカルバモイル等の低級アルキルチオノくモイル基、メ
チルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロ
ピルチオカルバモイル、イソプロピルチオカルバモイル
等の低級アルキルチオカルバモイル基、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリ
ル、ピバロイル等の低級アルカノイル基、トリクロロア
セチル、トリフルオロアセチル等のトリハロ低級アルカ
ノイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニル、インプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、第３級ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アル
コキシカルボニル基、メシル、エタンスルホニル、フロ
パンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスル
ホニル等の低級アルカンスルホニル基、ベンゼンスルホ
ニル、トルエンスルホニル等のアレーンスルホニル基カ
挙げられる。

アルキル基を有していてもよいチアジアゾリルチオ基に
おけるチアジアゾリル基としては、１，２。

４−チアジアゾリル、１，３，’４ーチアジアゾリル、
１、　２．　５−チアジアゾリル等が挙げられる。

アルキル基を有するオキサジアゾリルチオ基におけるオ
キサジアゾリル基としては、１，２．４−オキサジアゾ
リル、１，３．４−オキサジアゾリル、１。

２、５−オキサジアゾリル等が挙げられる。

アルキル基を有するトリアゾリルチオ基におけるトリア
ゾリル基としては、４Ｈ−１．２．４−）リアゾリル、
ＩＨ−１．２．３−トリアゾリル、２Ｈ−１、　２．　
３−トリアゾリル等が挙げられる。

アルキル基を有していてもよいチアジアゾリルチオ基、
アルキル基を有するオキサジアゾリルチオ基およびアル
キル基を有するトリアゾリルチオ基におけるアルキル基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチノヘシクロペンチル
、ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられるが、好捷し
くはメチル、エチル等の低級アルキル基である。

保護されたカル、ボキシ基としてＣト、エステルか挙げ
られ、エステルとしては、例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル
、プチルエステノへイソブチルエステル、第３級ブチル
エステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステノベ　１
−シクロプロピルエチルエステル等のアルキルエステル
、２−ヨードエチルエステル、２，、２．２−トリクロ
ロエチルエステル等のモノ（もしくはジもしくけトリ）
ノ・ロアルキルエステル、アセトキシメチルエステル、
プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロ
イルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエス
テル、２−プロピオニルオキシエチルエステル等のアル
カノイルオキシアルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、エクンスルホニルエチルエステル等のアルカンスル
ホニルアルキルエステル等の１個以上の適当な置換分を
有するアルキルエステル、ビニルエステル、アリルエス
テ／ｌ／　％’　ｃ７）アルケニルエステル、エチニル
エステル、プロピニルエステル等のアルキニルエステノ
ペベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、
４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ト
リチルエステ／Ｌ／、ジフェニルメチルエステル、ビス
（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメト
キシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第
３級ブチルベンジルエステル等の１個以上の適当な置換
基を有していてもよいアルキルエステルへ　フェニルエ
ステル、トリルエステル、第３級ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル等の１個以上の適当な置換基を有していてもよい
アリールエステルが挙げられる。

式−２１で示される基に変り得る基としては、例えば塩
素、臭素等のハロゲン、アジド基、ホルミルオキシ、ア
セトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ等のア
ルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ、トルオイルオ
キシ等のアロイルオキシ基等のアシルオキシ基等の酸残
基が挙げられ、好ｔしくけハロゲン、低級アルカノイル
オキシ基が挙げられる。

次にこの発明の目的化合物の製造法について説明する。

方法１について この発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物
（Ｉｔ）もしくはそのアミ７基における反応性誘導体ま
たはそれらの塩類に、化合物（［１）もしくはそのカル
ボキシ基における反応性誘導体捷たはそれらの塩類を反
応させることにより製造される。

化合物（ＩＩ）のアミ７基における反応性誘導体として
は、例えば化合物（ロ）とカルボニル化合物との反応に
より生成するシッフの塩基（イミノ型）もしくはそのエ
ナミン型の異性体、化合物（ロ）とビス（トリメチルシ
リル）アセトアミドの様なシリル化合物との反応により
生成するシリル誘導体または化合物（ＩＩ）と３塩化燐
、ホスゲン等との反応により生成する誘導体等のアミド
化反応において慣用されるものはすべて包含される。ま
た化合物（ＩＩ）および化合物可の塩類としては、その
アミ７基またはカルボキシ基における塩類が挙げられ、
ここでアミン基における塩類としては、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩等の酸塩が挙げられ、
またカルボキシ基における塩類としては、ナトリウム塩
、カリクム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等
の無機塩基との塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩等の有機塩基との塩が挙げられる。

まだ化合物（［Ｉ［）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステル等が挙げられるか、特に繁用されるも
のとしては酸クロリド、酸アジド、ジアルキル燐酸混合
無水物、フェニル燐酸混合無水物、ジフェニル燐酸混合
無水物、ジベンジル燐酸混合無水物、ハロゲン化燐酸混
合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無
水物、ヂオ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル
炭酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（たとえばピバリン
酸、ヘンタン酸、インペンクン酸、２−エチルブタン酸
、トリクロロ酢酸）混合無水物、芳香族カルボン酸（た
とえば安息香酸）混合無水物、対称形酸無水物等の酸無
水物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチル
ピラゾール、トリアゾール、テトラゾールなどとの酸ア
ミド、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル
、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ］エス
テル、ビニルエステル、フロパルキルエステル、ｐ−ニ
トロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエス
テル、トリクロロフェニルエステル、ぺ０ンタクロロフ
エニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステ／Ｌ／、　フェニルチオエステ／Ｌ／
、　ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−、タレジル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ビラニ
ルエステノベ　ピリジルエステノペ　ピペリジルエステ
ノへ　８−キノリルチオエステル、またＩ′ｉＮＩ　Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、１−ヒドロキシ−６−タロロペンゾトリアゾ
ール等の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール類とのエス
テル等のエステル類等が挙げられ、これらは使用する化
合物＠）の種類に応じて適宜選択される。

この反応は通常水、アセトン、ジオキサン、アヤトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド
、ピリジンまたはその他の反応に悪影響を及ぼさない一
般有機溶媒等の溶媒中で行なわれ、これらのうち、親水
性の溶媒は水と混合して使用することもできる。

この反応において化合物佃）を遊離酸もしくはその塩の
状態で使用する際は、たとえばＮ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モル
ホリノエチルカルボジイミドシクロへキシル−Ｎ′（４
−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ
．Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジインプ
ロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′＝（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレ
ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシアセチレン
、Ｉ−アルコキシ−Ｉ−クロロエチレン１−（４−１０
ロベンゼンスルホニルオキシ）−６−タロロペンゾトリ
アゾールのようなスルホン酸エステル型１ｍ　合剤、亜
燐酸トリアルキルエステル、ポリ燐酸エチルエステル、
ポリ燐酸インプロピルエステル、オキシ塩化燐、３塩化
燐、塩化チオニノへオキプリルクロリド、トリフェニル
ホスフィン、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ
−エチル−５−フェニルインキサソリツム−３′ースル
ホナート、その他（クロロメチレン）ジメチルアンモニ
ウムクロリドのような雑誌「化学の領域Ｊ第１９巻第１
２号第」２〜２６頁（１　９６５年）に記載されている
ようなビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なう
のが有利である。

捷だ、この反応は水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカ
リ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルベンジル
アミン、アルカリ金属アルコキサイド、ピリジン等の有
機もしくは無機の塩基の存在下に行なってもよく、塩基
もしくは前述の縮合剤のうち液体のものは溶媒を兼ねて
使用できる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないしは室
温で行なわれることが多い。

方法２について この発ＦＪＩの目的化合物（Ｉａ）　’またはその塩類
は、化合物（ＩＶ）まだはその塩類と化合物（Ｖ）もし
くはそのメルカプト基における反応性誘導体とを反応さ
せることにより製造される。

化合物（■）のメルカプト基における反応性誘導体とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、マグネシウム塩の様なアルカリ土類金属塩等の金
属塩か挙げられる。化合物（■）と化合物（■）もしく
けそのメルカプト基における反応性誘導体との反応は、
例えば水、アセトン、クロロホルム、ニトロベンゼン、
ジメチルホルムアミド、メタノール、エクノーノペジメ
チルスルホキサイド等のこの反応に悪影響を及ぼさない
溶媒もしくはそれらの混合溶媒中で行なうと好結果を得
る場合〃・多く、また中性付近の反応条件で行なうのと
好結果を得る場合か多い。化合物（ＩＶ）および（もし
くは）化合物（■）を遊離の状態で使用する場合には、
この反応は、例えば水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ
金属、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミン、ピ
リジン等の有機もしくは無機塩基の存在下に有利に進行
する場合か多い。この反応の温度は特に限定され々いが
、通常室温〜加温下で行なわれることが多い。

この反応およびその後処理において、保護されたアミノ
基および（もしくは）保護されたカルボキシ基が、それ
ぞれ対応する遊離のアミ７基および（もしくは）カルボ
キシ基に転じた化合物が得られることがあるが、もちろ
んこれらの場合もこの発明の範囲に包含される。

方法３について この発明の目的化合物（Ｉｂ）またはその塩類は、化合
物（Ｉｃ）またはその塩類をアミ／保護基の脱離反応に
付すことにより製造される。化合物（Ｉｃ）の塩類とし
ては、前記方法１において化合物（ＩＩ）のカルボキシ
基における塩類として例示したものが挙げられる。

アミノ保護基の脱離反応には、加水分解、還元等のアミ
ノ保護基の脱離方法として慣用されるすべての方法が包
合され、例えば加水分解には酸、塩基、ヒドラジン等を
使用する方法が含まれる。

これらの方法の中、酸を使用する加水分解は最も一般的
な方法の１つであり、例えは第３級ペンチルオキシカル
ボニル基のようなアルコキシカルボニル基、置換アルコ
キシカルボニル基、シクロアルコキシカルボニル基、置
換もしくは非置換アラルコキシカルボニル基、トリチル
の様なアラルキル基、置換フェニルチオ基、置換アルキ
リテン基、置換シクロアルキリテン基、置換アラルキリ
テン基等の基の脱離に適用される。また酸としては、ぎ
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ル
エンスルホン酸、塩酸等の有機および無機の酸が挙げら
れ、これらの中、き酸、トリフルオロ酢酸等の様に蒸留
の様な慣用される方法により容易に除去できるものが好
すしい。これらの酸は脱離されるアミン保護基の種類に
応して適宜選択される。この脱離反応で酸を使用する場
合には、無溶媒下もしくは水、有機溶媒もしくはそれら
の混合溶媒等の溶媒の存在下のいずれでも反応を行なう
ことができる。

ヒドラジンを使用する加水分解は、例才ばサクシニル、
フタロイル等の基の脱落に適用される。

還元的脱離方法としては、例えばトリクロロエトキシカ
ルボニルの様なハロアルフキジカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニルの様な置換モＬ＜ｕ非置換アラルコキ
シカルボニル基、ピリジルメトキシカルボニル等の基の
脱離に適用される。

還元的脱離方法としては例えば水素化はう素ナトリクム
の様な水素化はう素アルカリ金属による還元方法、錫、
亜鉛、鉄等の金属もしくけこれらの金属と塩化クロム、
酢酸クロム等のクロム塩化合物と、酢酸、プロピオン酸
、塩酸等の有機もしくは無機の酸とを併用する還元方法
およびラネーニッケル、酸化白金、バラジクムー炭素等
の慣用される触媒を使用する接触還元方法等が挙げられ
る。

アミノ保護基がアシル基である場合には、これらは一般
的に加水分解により脱離される。アシル基が、例えばト
リフルオロアセチル基である場合には、単に水と接触さ
せるだけで容易に脱離され、ハロアルコキシカルボニル
基、８−キノリルオキシカルボニル基等である場合には
、銅、亜鉛等の重金属で処理することによりル鏝１１さ
れる。

またアミン保護基がアシル基である場合には、イミノハ
ロゲン化剤、ついでイミノエーテル化剤を作用させた後
、必要に応じて加水分解するこみにより脱離される。イ
ミノハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキ
シ塩化燐、３塩化燐、５塩化燐等が挙げられ、イミノエ
ーテル化剤としては、例えばメタノーノベエタノール、
プロパツール等のアルカノールの様なアルコールモジく
ケ金属アルコキサイド類が挙げられる。

アミノ保護基の脱離反応における反応温度は特に限定さ
れず、例えばアミン保護基の種類、脱離方法の種類等に
応じて適宜選択されるが、冷却下ないし室温程度の緩和
な条件で行なわねることか多い。

この反応およびその後処理において、保護されたカルボ
キシ基が対応する遊離のカルボキシ基に転じた化合物が
得られることかあるが、もちろんこれらの場合もこの発
明の範囲に包含される。

この発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は化合物（
Ｖｌ）またはその塩類を還元することにより製造される
。化合物（Ｖｌ）の塩類としては、前記方法１において
化合物（ＩＩ）の塩類として例示しだものが挙げられる
。

この反応で使用される還元方法としては、例えば水素化
はう素す）　ＩＪクム、水素化はう素カリクム等の水素
化はう素アルカリ金属を使用する方法等のカルボニル基
をヒドロキシ基に変換するスヘての慣用方法が適用でき
る。

この反応は、例えば水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンまたはその他のこの反応に
悪影響を及ぼさない一般有機溶媒中で行なわれることが
多い。またこの反応は、例えばナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、マグネシウム、カルシタム等のアルカ
リ土類金属捷だはそれらの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
等の無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン等
のトリアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［
４，３，０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ
［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５
，４，０：Ｉクンテセン−７等の有機塩基等の塩基の存
在下に行なうこともできる。

この反応の温度は特に限定されないが、冷却下ないし加
温程度の緩和な条件で行なわれることが多い。

次に原料化合物の製造法について説明する。

製造法（１） 化合物（Ｖｌ）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）もし
くはそのアミ７基における反応性誘導体域たはそれらの
塩類に、化合物（Ｉ’ｌｌ）もしくはそのカルボキシ基
における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させる
ことにより製造される。

化合物ｆｉ）のカルボキシ基における反応性誘導体ｐよ
びそれらの塩類としては、化合物（ＩＩ）のカルボキシ
基における反応性誘導体およびそれらの塩類として前記
したものと同じものが挙げられる。

この反応条件は、前記方法１において説明したものが適
用できる。

製造法（２） 化合物（Ｗａ）まだはその塩類は、化合物（■）まだは
その塩類と化合物（■）もしくはそのメルカプト基にお
ける反応性誘導体とを反応させることにより製造される
。

この反応条件は、前記方法２において説明したものが適
用できる。

製造法（３） 化合物（Ｗｂ）またはその塩類は、化合物（Ｖｌｃ）ま
たはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造される。化合物（■ｃ）の塩類としては、前記方
法１において化合物（Ｉ［）のカルボキシ基における塩
類として例示したものが挙げられる。

この反応条件は、前記方法３において説明したものが適
用できる。

製造法（４） 化合物（ｆｆ）−ｄたはその塩類は、化合物（ＩＸ）も
しくはそのアミン基における反応性誘導体またはそれら
の塩類と、化合物側もしくはそのカルボキシ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類とを反応させることに
よって製造される。

この化合物（ＩＶ）を製造する反応条件は、前記方法１
で説明した化合物（Ｉ）を製造する反応条件と、実質上
同じである。即ち、化合物ＱＸ）のアミン基における反
応性誘導体および塩類としては、化合物（ロ）のアミン
基における反応性誘導体および塩類として例示しだもの
と同じものが挙げられ、捷だ反応条件も方法１で使用さ
れるものと同じでよい。

製造法（５） この発明の化合物（■）またはその塩類は、化合物知も
しくはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれら
の塩類と、化合物（ｖＩ）もしくはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体域たはそれらの塩類とを反応させる
ことによって製造される。

この化合物（至））を製造する反応条件は、前記方法１
で説明した化合物（Ｉ）を製造する反応条件さ、実質上
同じである。

製造法（６） ■（Ｖｋ）−（＆）の製造法 化合物（Ｉｌｌａ）は、化合物（Ｗａ）を還元すること
により製造される。この反応条件は、前記方法４におい
て説明したものが適用できる。

■（Ｘ）　−（ＸＩ）の製造法 化合物（ＸＩ）は、対応する化合物（Ｘ）もしくはその
アミノ基における反応性誘導体まだはそれらの塩類に、
アミン保護化剤を反応させることにより製造される。

化合物（Ｘ）のアミ７基における反応性誘導体およびそ
れらの塩類としては、化合物（ＩＩ）のアミノ基におけ
る反応性誘導体およびそれらの塩類として前記したもの
と同じものが挙げられる。

アミン保護化剤としては、例えば脂肪族、芳香族もしく
は複素環のカルボン酸（もしくはスルホン酸もしくは炭
酸エステルもしくはカルバミン酸）およびそれらの相当
するチオ酸およびそれらの酸の反応性誘導体および脂肪
族、芳香族もしくは複素環のインシアネート（もしくは
チオイソシアネート）等を包含するアシル化剤が挙げら
れ、上記酸の反応性誘導体としては、化合物＠）のカル
ボキシ基における反応性誘導体として例示しだものと同
様なものが挙げられる。

まだ上記アミン保護化剤により、化合物ｆＸ）のアミ７
基に導入されるアミン保護基としては、保都されたアミ
７基の保護基として前記に例示しだものと同じものが挙
げられる。

この発明の反応は、前記方法ｌで説明したものと同様な
反応条件で行なわれる。

■（ＸＩ）−（２）の製造法 化合物（９）は、化合物（ＸＩ）を酸化することにより
製造できる。

酸化方法としては、２酸化セレン、例えば３価の酢酸マ
ンガン［Ｍｎ（ＯＡｃ）ａ　］、２酸化マンガン、過マ
ンガン酸カリウムの様なマンガン化合物等を使用する方
法の他、いわゆる活性メチレン基をカルボニル基に変換
する方法として慣用されるすべての方法が包含される。

この反応は、例えば水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン捷だはその他のこの反応に悪影響を及ぼさない一般有
機溶媒中で行なわれることが多い。

この反応温度は特に限定されないが、加温〜加熱下に行
なわれることが多い。

■（至）＝（■ａ）の製造法 化合物（■ａ）は、化合物（２）をカルボキシ保護基の
脱離反応に付すことにより製造される。

この脱離反応には、例えば加水分解、還元等のカルボキ
シ保護基の脱離方法として慣用されるすべての方法が適
用できる。加水分解反応は、例えばナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土類金属もしくはそれらの水酸化物、炭酸塩、重
炭酸塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリ
アルキルアミン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［
４゜３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ
［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５
゜４．０〕クンデセン−７等の有機もしくは無機の塩基
またはぎ酸、酢酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸等の有機もしくは無機の酸等の存在下に有利に進行
する場合が多い。還元方法としては、例えば亜鉛、亜鉛
アマルガム等の金属もしくは塩化クロム、酢酸クロム等
のクロム塩化合物と、酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有
機もしくは無機の酸とを併用する還元、白金線、白金海
綿、白金黒、コロイド白金等の白金触媒、バラジクム向
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−硫酸
バリツム、パラジウム−炭酸バリツム、パラジウム−炭
素、パラジウム−シリカゲル、コロイドらニッケル等の
ニッケル触媒等の慣用される触媒を使用する還元方法等
が挙げられる。この脱離反応の温度（ｒ′ｉ特に限定さ
れず、カルボキシ保護基の種類、脱離方法の種類等によ
り適宜選択される。

前記したこの発明における互変異性体は、各工程の反応
中および（まだは）それらの反応の後処理中に相互に別
の異性体に変ることかあるが、もちろんこれらの場合も
この発明の範囲に包含される。

この発明において、目的化合物（Ｉ）が、４位に遊離の
カルボキシ基を有するか、捷たは（および）７位の置換
基中に遊離のアミ７基を有する等の場合の様傾遊離の状
態で得られる場合には、必要に応じて常法により前記し
た様な塩類に導いてもよい。

この発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩類は、すべて
新規化合物であり、抗菌性物質として有用である。

この発明の目的化合物（Ｉ）を医薬として用いる場合は
、医薬上許容される塩の形で使用してもよい。

この発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬上許容され
る塩は、その有効かつ非毒性量を含有する組成物の形で
投与される。この組成物は医薬の製剤において慣用され
ている無機もしくは有機のあるいは固体または液体の製
剤用担体とともに、経口または非経口投与に適した剤形
で使用される。この場合の経口剤としては、錠剤、カプ
セル剤、トローチ剤、散剤等の固体製剤あるいはシロッ
プ剤等の液剤が挙げられ、非経口剤としては注射剤、坐
剤等が挙げられる。これら各種の製剤は当業界周知の方
法で製造することができる。

次にこの発明を実施例により説明する。

原料化合物の製造 （１）（ａ）　’　２−　（２−アミノ−１，３−チア
ゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（１４ｙ）をピ
リジン（４０Ｐ）および塩化メチレン（３００ｍｅ　）
の混液に溶かした液に、クロロ義酸第３級ペンチルエス
テＡ７　（９，３５モル）を含むジエチルエーテル溶液
（７０ｍｅ）を、−２０℃に冷却撹拌下１０分間を要し
て加え、同温度で２時間撹拌後、０°Ｃてさらに３０分
間撹拌する。反応後、反応混合物を水（２ＱＯｍｅ）中
に注入し、有機層を分取する。

有機層を２Ｎ塩酸、水、５％炭酸水素ナト’　ｌ）クム
水溶液ついで水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を留去すると、暗かっ電油状の２−（２−第３級
ペンチルオキシカルボニルアミノ−１、３−チアゾール
−４−イル）酢酸エチルエステル（１２！９’）を得る
。

工Ｒ（液膜）　：　１６６７、　　１６６０（Ｃｏ）ａ
ｍ−１ＨＭＲδ０Ｄ””　＋　３．７５（２Ｈ，　ｓ）
、　６．７５（ＩＨ，　ｓ）９９ｍ （ｂ）２酸化セレン（　０．　１　１　ｙ）をジオキサ
ン（２．５ｄ）および水（０．１１ｎｌ）に溶かした液
に、２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ
−１．３−チアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル
（０．３ｙ）およびジオキサン（　２．　５　ｍｅ　）
を、１１０°Ｃに加熱撹拌下に加え、同温度で３０分間
撹拌する。さらに、２酸化セレン（０．０５５ｙ）を反
応液に加え、同温度で１．５時間撹拌する。反応後、反
応液をデカンテーションによシ分取し、残留物を少量の
ジオキサンで洗浄し、両者の液を合した後、溶媒を留去
する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗後溶媒を留去
すると、かっ電油状の２−（２−４３級ペンチルオキシ
カルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸エチルエステル（　０．　２２　１１　）
ＩＪル。

ＩＲ（液膜）　：　１７２０，　　１６９０（Ｃｏ）ｃ
ｍ−１ＨＭＲ　ｌｊ　”””　：　８．　３　（　ＩＨ
，　ｓ　）９９ｍ （ｃ）　　２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニル
アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリオキシル
酸エチルエステル（２．８ｙ）およびエタノール（　１
　０　ｍｅ　）の混合物を、水酸化ナトリウム（０、５
４ｙ）を水（２０ｍｆ’）に溶かした液と混合し、室温
で１時間撹拌する。反応液から少量のエタノールを留去
し、残留物をジエチルエーテルで洗浄後、水層を分取す
る。水層に酢酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ１−’
２に調節後酢酸エチル層を分取する。酢酸エチル層を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥腰活性炭で処理後、溶媒を留去すると、黄かっ色粉
末状＋７）２−（２−第３級ヘンチルオキシカルボニル
アミノ−１．３−チアゾール−４−イル）グリオキシル
酸（１．７５ｙ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７３０．　　１６８０（Ｃ
ｏ）ｃｒｎ”（２）　　２−（２−ｓ３ａペンチルオキ
シカルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）
グリオキシル酸（１．７Ｐ）、炭酸水素ナトリウム（０
．５ｙ）エタノール（　１０　ｒｎｅ　）および水（１
０ｎｌりの混合物に、水素化はう素ナトリウム（０．２
．ｌ’）を氷冷撹拌下に加え、１時間同温度で撹拌する
。反応後、反応液を少し濃縮し、残留物にＩＮ水酸化ナ
トリクム水溶液（６ｍｅ）およびジエチルエーテル（２
０ｍｅ）を加えた後、水層を分取する。水層に酢酸エチ
ルを加え、１０％塩酸でｐＨ１〜２に調節後、酢酸エチ
ル層を分取する。酢酸エチル層を塩化す）　ＩＪクム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭
処理後溶媒を留去すると、かっ色粉末状の２−ヒドロキ
シ−２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ
−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（１，５ｙ）を
得る。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１６９０−１７４０（Ｃｏ）
ｃｍ−１７、０５’（ＩＨ，５） （３）（ａ）　　無水酢酸（３８４ｍｅ）に、義酸（１
６９，２ｍｅ）を３５°Ｃ以下に冷却下１５〜２０分間
を要して滴下後、５５〜６０℃で１時間撹拌する。つい
てこれに、２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）酢酸エチルエステル（５０６ｙ）を水冷撹拌下
に１５〜２０分間を要して加えた後、同温度で１時間撹
拌する。反応後、溶媒を留去し、残留物にジイソプロピ
ルエーテル（２５００ｍｅ）を加えた後、１時間室温で
撹拌する。析出物を戸数し、ジイソプロピルエーテルで
洗浄後転・燥すると、ｍｐ１２５．−１２６°Ｃの２−
（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル
）酢酸エチルエステル（４ｓ１．６ｙ）を得る。一方、
残りの涙液を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル
（５００ｍｅ）で洗浄後乾燥すると、さらに同一目的化
合物（７８，５Ｐ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１７３７．　１７０．Ｏ
ｃｌｎ−１ＮＭＲａ　ＣＤＣ′？３：　１．２５（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．７ｐｎ （２Ｈ，ｓ）、　　４．１８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　　６．’９（ＩＨ，ｓ）。

８．７（ＩＨ，５） （ｂ）−（１）　　２酸化セレン（１８６，５ｙ）、ジ
オキサン（３，７５１）および水（７５ｍｅ　）の混合
物を加熱還流することにより得られた溶液に、２−（２
−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢
酸エチルエステル（２’５０Ｐ）を加え、５時間撹拌下
に加熱還流する。反応後、反応液を許過し、Ｐ液を室温
で一夜放置し、冷却した後、析出物をＦＪＩＸし、ジオ
キサンおよびメタノールで洗浄して、２−（２−ホルミ
ルアミノ−１１，３−チアゾール−４−イル）グリオキ
シル酸エチルエステル（８４，５Ｐ）を得る。さらに、
母液から溶媒を留去し、残渣をメタノールで洗浄して、
同じ目的化合物（ｓ６．Ｏｙ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７３８．　１６５３σ−１
Ｊ＝８Ｈｚ）、　　４．３８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　　８．５２（ＩＨ，ｓ）、　　８．５７（ＩＨ，５
）（ｂ＞（１１）　　酢酸マンガン・４水和物（１２０
ｐ）、酢酸（１０００ｍｅ）および無水酢酸（１００ｍ
、（’）の混合物を１３０〜１３５℃の油浴中で２０分
間撹拌し、ついでこれに過マンガン酸カリウム（２０ｙ
）を１０５〜１１０°Ｃに加熱撹拌下、５分間を要して
加えた後、１３０〜１３５°Ｃで３０分間撹拌する。つ
いでこれを室温まで冷却し、２＝（２−ホルミルアミノ
−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル
（５’３．５　ｙ）を加えた後、３８〜４０°Ｃで空気
を毎分６０００　ｍｅの速度で導入しながら１５時間撹
拌する。反応後、゛析出物を戸数し、酢酸ついで水で順
次洗浄後乾燥すると、ｍｐ２３２−２３３°Ｃ（分解）
の２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）グリオキシル酸エチルエステル（４１，５，ｆ
７）を得る。

（ｃ）　２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸エチルエステル（２８１
，７）を水（１，１１）に溶かした液に、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液（２，２：Ｍ）を水冷撹拌下に加え、５
分間１０〜１５°Ｃで撹拌する。反応後、反応液を瀘過
し、Ｐ液を濃塩酸でｐＨ１に調節する。析出物をＰ取し
、水洗後転・塚すると、ｍｐ１３３−１３６°Ｃ（分解
）の２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−
４−イル）グリオキシル酸（２３’４ｙ）を得る。

（４）　２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸（２ｏｐ）を水（４００
ｍｅ）に懸濁した液に、炭酸水素ナトリウム（８，４Ｐ
）を水冷撹拌下に加、ｆ−１同温度で１０分間撹拌後、
ジエチルエーテル（ｌＯｍｅ）を加える。

ついでこれに、水素化はう素すｌ−ＩＪクム（１，５２
ｙ）を同温度で撹拌下に１０分間を要して加えた後、同
温度で１時間５０分間撹拌する。反応後、反応液を濾過
し、Ｐ液を１０％塩酸でｐＨ４，０に調節後、容量が１
００　ｍｅになるまで減圧下に濃縮する。濃縮したＦ液
を１０％塩酸でｐＨ１に調節後こすって結晶を析出させ
る。ついでこれを室、温で１時間撹拌後氷室で一夜放置
する。析出物を戸数し、氷水で２回洗浄後吸引乾燥する
と、ｍｐ１８８−１８９°Ｃ（分解）の２−ヒドロキシ
−２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）酢酸（１４，１’）を得る。

工Ｒ（ヌジョール）　　：　　１７３０．　１６３５ｚ
−１ＨＭＲａＮａＤＣｏ”　：　５．０７（ＩＨ，ｓ）
、　７．１５（ＬＨ，ｓ）。

９９ｍ ８、５　（ＩＨ，ｓ’） （５Ｈａ）　　２−　（２−アミ７−１，３−チアゾー
ル−４−イル）酢酸メチルエステル（１ｏＯ？　）を前
記（３）（ａ）と同様に処理すると、ｍｐ１５４〜１５
５°Ｃの２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾー
ル−４−イル）酢酸メチルエステル（１０，９，９９’
）を得る。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７３３．　１６８０側−１
３，８９（２Ｈ，ｓ）、　　７．０１（ＩＨ，ｓ）、　
　８．４５（ＬＨ，ｓ）（ｂ１２−（２−ポルミルアミ
ノ−１，ヘーチアゾールー４−イル）酢酸メチルエステ
ル（６１７）を前記ｔ３１　（ｂ）　−１１）と同様に
処理すると、ｍｐ２２３−２２５°Ｃ（分解）の２−（
２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）
グリオキシル酸メチルエステル（２７，１ｙ）を得る。

８．２　（ＬＨ，ｓ）、　　８．３（１１（、ａ）（ｃ
）２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）グリオキシル酸メチルエステルを前記（３Ｈｃ
！と同様に処理すると、ｍｐ１３３−１３６℃（分解）
の２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）グリオキシル酸を得る。

（６）ジメチルホルムアミド（、Ｚ、ＺＳ＊）にオキシ
塩化燐（２，３６ｙ）を水冷撹拌下に滴下１４０℃で３
０分間撹拌後、これに酢酸エチル（５０ｍｅ）を加え、
−２０°Ｃに冷却する。ついでこれに、２−（２−第３
級ペンチルオキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸（４ｙ）を−２０〜−１
０℃に冷却撹拌下に５分間を要して徐々に加えた後同温
度で４０分間撹拌する。こうして得られた混合物を、３
−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−７−アミノ−３−セフェム−４−カル
ボン酸（５，３Ｐ）、ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド（１５，４＋＋＋ｅ）および酢酸エチル（１００
ｍｅ　）を室温で３０分間撹拌後−４０°Ｃに冷却する
ことにより得られた溶液に加え、同温度で４０分間撹拌
後、さらに−５〜０℃で３０分間撹拌する。

反応混合物を５係炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液中に注
入し、水層を分取し、残りの酢酸エチル層を５％炭酸水
素す）　ＩＪウム水溶液で２回抽出する。こうして得ら
れた水層を合し、酢酸エチルで洗浄後、酢酸エチル（１
００ｍｉ？）を加えた後、１０％塩酸で水冷撹拌下に水
層のｐＨ値を２に調節する。濾過後、酢酸エチル層を分
取し、残りの水層を酢酸エチルで２回抽出後、酢酸エチ
ル層を合す。ｆ！ｔｉ酸エチ酸層チル層ナトリウム飽和
水溶液ついで水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去する。残留物をジエチルエーテル中て粉
末化し、戸数し、ジエチルエーテルで洗浄Ｌ　１１．’
すると、３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−７−（２−（２−第３級ペ
ンチルオキシカルボニルアミ／７１，３−チアゾール−
４−イル）グリオキシルアミド〕−３−セフェム−４−
カルボン酸（３，’　７９　ｙ）ヲ得る。

工Ｒ（ヌジョール）　　：　　１７８２（β−ラクタム
）ｃｍ−１３，５７−３，８５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ
）、　　４．２．４．５７（２Ｈ，ＡＢｑ、’Ｊ＝１４
Ｈｚ）、　５．２（ＬＨ，’ｄ−’＝５Ｈｚ）。

５．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）、　　８．４（ＬＨ
，５）（７）ジメチルホルムアミド（２，２４ｙ）にオ
キシ塩化燐（２，３６２）を水冷撹拌下に滴下し、４０
℃で３０分間撹拌後、これに酢酸エチル（４０ｍｅ）を
加え、撹拌下に−２０〜−１５℃に冷却する。

ついでこれに、２−（２−第３９ヘンチルオキシカルボ
ニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリオキ
シル酸（４９）を同温度で加えた後同温汝で３０分間撹
拌する。こうして得られた混合物を、ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド（１５ｍｅ　）、３−（１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−７−アミ
ノ−３−セフェム−４−カルボン酸（６，３５Ｐ）およ
び酢酸エチル（５０ｍｅ）を室温で１０分間撹拌し、ジ
メチルホルムアミド（６＋ｎｆりを加えて撹拌下に一４
０°Ｃに冷却することにより得られた溶液に加え、同温
度で３０分間撹拌後、さらに−２０℃で３０分間撹拌す
る。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液中に注
入し、水層を分取し、酢酸エチルで洗浄後、析出物をＦ
取する。Ｐ取物をアセトンおよび水の混液で洗浄し、洗
液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩化す）　ＩＪクム
水溶液ついで水で順次洗浄する。

一方析出物を戸数後の炉液に酢酸エチルを加え、ｐＨ１
〜２に調節後、酢酸エチル層を分取する。

こうして得られた酢酸エチル層を、先に得られた酢酸エ
チル抽出液と合し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、活性炭処理後溶媒を留去する。残留物をジエチルエー
テル中で粉末化し、沖取後乾燥すると、黄かっ色、粉末
状の３’−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル−７−［２−（２−第３級ペンチルオキシカ
ルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリ
オキシルアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸（，
３，２ｙ’）を得る。

３．５７．３．８７（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）
。

３、６７、４．２７（２Ｈ，ＡＢｑ、、　Ｊ＝１６Ｈｚ
）。

５、１７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７７（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。

８．３３（ＩＨ，ｓ）、　　９．５３（ＩＨ，５）（８
）ジメチルホルムアミド（９ｙ−）にオキシ塩化燐（”
１０．３　ｙ）を水冷撹拌下に２０分間を要して滴下し
、４０℃で３０分間撹拌後、これに酢酸エチル（１４０
ｍｌ？）を加え、撹拌下に一２０°Ｃに冷却する。つい
でこれに、２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニル
アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリオキシル
酸（１６ｙ）を加えた後、−２０〜−１５℃で３０分間
撹拌する。こうして得られた混合物を７−アミノセファ
ロスポラン酸（１８，，２ｙ）、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（５６ｍｅ　）オヨび酢酸−ｒ−ｆル
（２２０ｒｎｅ　）を室温で３０分間撹拌後−４０°Ｃ
に冷却することにより得られた溶液に、一度に加え、−
５０〜−４０°Ｃで１時間ついで−２５〜−２０’Ｃで
１時間それぞれ撹拌する。反応後、反応混合物を５％炭
酸水素す）　ＩＪクム水溶液（８（１０ｍｅ　）中に注
入後水層を分取する。水層を１０％塩酸でｐＨ２に調節
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、活性炭処理後、溶媒を留去する。残
留物をジエチルエーテル（１００ｍｅ　）およびジイソ
プロピルエーテル（２００ｍ（？）混液中で粉末化し、
Ｆ取扱乾燥すると、粉末状の７−［２−（２”！３級ペ
ンチルオキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾール−
４−イル）グリオキシルアミド〕セファロスポラン酸（
２３，１１を得る。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７８３（β−ラクタム）ａ
ｍ−１３，４−３，９（２Ｈ，ｍ）、　　４．８．５．
１’７（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　５．２５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ
）。

５．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　８．４５（ＬＨ
，ｓ）同様にして次の化合物を得る。

■　７−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）グリオキシルアミド］セファロスポラ
ン酸、ｍｐ１４５°ｃ。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７８０（β−ラクタム）ｃ
ｍ　’■　３−カルバモイルオキシメチル−７−［２−
（２−ホルミルアミ７−１，３−チアゾール−４−イル
）グリオキシルアミド〕−３−セフェム＝４−カルボン
酸。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７７０（β−ラクタム）Ｇ
ｌ＋−１■　３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−７−（２−（２−ホル
ミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリオキ
シルアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７８０（β−ラクタム）ａ
ｍ−１■　３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−７−［２−（２−ホルミルアミノ−１
，３−チアゾール−４−イル）グリオキシルアミ１’］
−３−セフェム−４−カルボン酸。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７７５（β−ラクタム）ｃ
ｌｎ−１■　３−（５−メチ４ルー１．３．４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル−７−（２−（２−ア
ミ７−１，３−チアゾール−４−イル）グリオキシルア
ミｌ’　］−］３−セフェムー４−カルボン酸＋ｍｐ１
５６−１６０°Ｃ（分解）。

■　３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル）チオメチル−７−（２−（２−アミノ−１
，３−チアゾール−４−イル）グリオキシルアミ）’］
−３−セフェムー４−カルボン酸。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７７５（β−ラクタム）ｃ
ｍ−１■　３−（４−メチル−４ｎＬ１，２．４−トリ
アゾール−３−イル）チオメチル−７−［２−（２−ア
ミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリオキシルア
ミド］−３−セフェム−４−カルボン酸。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７７５（β−ラクタム）Ｃ
ａｎ’■　３＝（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−７−［２−（２−アミノ−１，３−チ
アゾール−４−イル）グリオキシルアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸・塩酸塩、粉末。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７７８（β−ラクタム）Ｃ
１ｎ　’−■　３−カルバモイルオキシメチル−７−［
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グ
リオキシルアミド１−３−セフェム−４−カルボン酸・
塩酸塩、粉末。

（９）’７−［２−（２−第３級ペンチルオギシ力ルポ
ニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリオキ
シルアミド１セフアロスポラン酸（５，４Ｆ）をメタノ
ール（５４ｍｅ）に溶かしだ液に、ＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液（５４ｍｅ）を１０〜１５°Ｃに冷却下に加え
、ついでこれに、水素化はう素ナトリウム（１４２，２
■）を水（３，５ｍｅ）に溶かしだ液を同温度で３０分
間を要して滴下後、同湿度で１５分間撹拌する。反応後
、反応混合物を減圧下に３０〜３５℃で濃縮後、残留物
を後記の実施例３と同様に後処理すると、粉末状の７−
［２−ヒドロキシ−２−（２＝第３級ペンチルオキシカ
ルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセ
トアミド］セファロスポラン酸（４，２５’）ヲ得る。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７８３（β−ラクタム）！
−１耶　δ　ｄ・−ジメチルスルホキサイド：　　２．
０７（３Ｈ，ｓ）。

９９ｍ ４．７．５．０７（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−１４Ｈｚ）、
　　５．０８（ＬＨ，ｓ）。

５．１３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．５３−
５．９５（ＬＨ，ｍ）。

７．０３（ＩＨ，ｓ） ＋１０＋３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−７−（２−（２−第３級ペ
ンチルオキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾール−
４−イル）グリ′オキシルアミド〕−３−セフェム−４
−カルボン酸（８，５計−ｙ）　ヲ義酸（１８０ｍｅ　
）に溶解した溶液を室温で５．５一時間撹拌する。反応
後、反応液を後記の実施例４−５と同様に後処理すると
、３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル−７−〔２−（２−アミノ−１，３
−チアゾール−４−イル）クリオキシルアミド］−３−
セフェム−４−カルボン酸（、，２，６ｐ、　）を得と
。ｍｐ　１５６−１６０°゛Ｃ（分解）。

同様にして次の化合物を得る。

■　３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル）チオメチル−７−（２−（２−アミノル１
，３−チアゾールー４−イル）グリオキシルアミｌ’］
−３−セフェム−４−カルボン酸。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７７５（β−ラクタム）ｃ
ｍ−１■　３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４７１−
リアゾール−３−イル）チオメチル−７、（２−（２−
アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリオキシル
でミド〕−３〜セフェムー４−カルボン酸。

工Ｒ（ヌジョール）：　、１７７５　（β−ラクタム）
ｃ１ｎ’■　３−カルバモイルオキシメチル−７−［２
−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリ
オキシルアミドクー３−セフェム−４−カルボン酸塩酸
塩、粉末。

■　３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−７−［２−（２−アミノ−１，
３−チアゾール−４−イル）グリオキシルアミド］−３
−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩、粉末。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７６０−１７８０（ｂｒｏ
ａｄ。

β−ラクタム）の−１ ■　３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−７−（２−（２−アミノ−１，３−チアゾー
ル−４−イル）グリオキシルアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸塩酸塩、粉末。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７７８（β−ラクタム）ｃ
Ｉｎ−１（＋１）　　７−［：２−（２−第３級ペンチ
ルオキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）グリオキシルアミド］セファロスポラン酸（３８
９■）、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−
２−チオール（１１６，３ｒｎｇ）および炭酸水素ナト
リウム（１１９，４１ｎｇ）をｐＨ５，２りん酸緩衝液
（１５ｍｅ　）に溶解した溶液を１０％塩酸でｐＨ５，
２としたのち６．０−６３℃で７時間撹拌する。反応後
、反応液に酢酸エチルを加え、２Ｎ塩酸でｐＨ４，５と
したのち水層を分離する。この水層に酢酸エチルを加え
、２Ｎ塩酸でｐＨ１，５としたのち水層を分離する。こ
の水層をＩＮ水酸化す）　ｌ）クム水溶液でｐＨ３とし
冷所て一夜放置する。析出物を戸数し、乾燥すると、３
−（５−メチル−１，３゜４−オキサジアゾール−２−
イル）チオメチル−７−［２＝（２−アミノ−１，３−
チアゾール−４−イル）グリオキシルアミド１−３−セ
フェム−４−カルボン酸（３０ｍｇ）を得る。一方、ｐ
液を後記の実施例６と同様にしてカラムクロマトグラフ
ィーに付すと、さらに同じ目的化合物（６５ｍｇ）を得
る。

ＩＲ（ヌジョール）＋　　１７７５（β−ラクタム）ｃ
ｍ’ｂｒｏａｄ　ｓ）、　　４．２　＋　４．４５（２
Ｈ＋　ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）。

５、２　（Ｉ　Ｈ＋　ｄ、Ｊ−５Ｈｚ　）、５．７５　
（ｌ　Ｈ７ｄ、Ｊ−５Ｈｚ　）。

８．１（ＩＨ，ｓ） （＋２）　　７−　［２−（２−第３級ペンチルオキシ
カルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グ
リオキシルアミドロセファ０スボラン酸（３７８■）、
４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チ
オール（１１５，２ｍｇ　）、炭酸水素ナトリウム（１
１９，４ｒｎｇ）およびｐＨ５，２りん酸緩衝液（１５
ｍｅ　）の混合物を６０−６３°Ｃで６時間撹拌する。

反応後、反応液を常法により後処理すると、３−（４−
メチル−４Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−イル）
チオメチル−７−（２−（２−アミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）グリオキシルアミ）’　］−］３−セ
フェムー４−カルボン酸１６０ｔｎｇ）を得る。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７７５（β−ラクタム）　
ａｍ−１同様にして次の化合物を得る。

■　３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−７−（２−（２−アミノ−１，
３−チアゾール−４−イル）グリオキシルアミド］−３
−セフェム−４−カルボン酸、ｍｐ１５６−１６０°Ｃ
（分解）。

■　３７（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−７−［２−（２−アミノ−１，３−チア社中
ゾールー４−イル）グリオキシルアミド〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸・塩酸塩、粉末。

工Ｒ，（ヌジョール）：　　１７７８（β−ラクタム）
ｃＩｎ−１実施例１ ジメチルホルムアミド（５ｍｌりにオキシ塩化燐（０，
７９４Ｐ）を水冷撹拌下に滴下し、４０°Ｃて３０分間
撹拌後−２０°Ｃに冷却する。ついでこれｙ）を−２０
℃に冷却下に徐々に加えた後、−２０〜−１０℃で４５
分間撹拌する。こうして得られた混合物を、３−（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−７−
アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸（０，９３７ｙ
）、ビス（トリメチルＶリル）アセトアミド（２，５ｍ
ｅ）および塩化メチレン（１５ｍｅ　）を室温で２時間
、つイテ３５〜４０°Ｃで２時間それぞれ撹拌後−３０
℃に冷却することにより得られた溶液に、一度に加え、
−１５〜−１０℃で１時間撹拌後、塩化メチレンを留去
する。残留物を常法により精製すると、３−（１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−７−［２
−ヒドロキシ−２−（２−ホルミルア三ノー１，３−チ
アソ゛−ル−４−イル）アセドア三ド］−３−ヤフェム
−４−カルボン酸（０，４９１２）を得る。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７７８（β−ラクタム）ｃ
ｍ−１同様にして次の化合物を得る。

＋１＋、３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−７−［２−ヒドロキシ−２
−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセ
トアミ）’］−３−セフェムー４−カルボン酸、淡黄色
粉末。

＋２＋　　３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−７−［２−ヒドロキシ−２−（２−”
アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド
〕−３−セフェム−４−カルボン酸、淡かっ色粉末、ｍ
ｐ１５１−１８０°Ｃ（分解）。

＋３１３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−７−［２−ヒドロキシ−２
−（２−アミ／　−１，３−チアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７８０（β−ラクタム）ｃ
ｍ（４）３−（４−メチル−４１（−１，２，４−）リ
アゾール−３−イル）チオメチル−７−１２−ヒドロキ
シ−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル
）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７６０（β−ラクタム）ｃ
ｍ’（５）３−カルバモイルオキシメチル−７−［２−
ヒドロキシ−２−（２−アミノ−１，３−デアシー／ｌ
／　＝　４−　イル）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸、ｍｐ）２７０℃。

実施例２ ３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル−７−’［２−（２−第３級ペンチル
オキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）グリオキシルアミトコ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（３，３６ｙ）をメタノール（３５ｍｅ）に溶かし
た液に、ＩＮ水酸化す）　ＩＪクム水溶液（５，５−）
を水冷下に加え、ついでこれに、水素化はう素ナトリク
ム（９１■）を水（２，５ｍｅ　）に溶かした液を、１
０〜１５℃で２分間を要して滴下する。混合物を同温度
で１ｏ分間撹拌後、メタノールを減圧下に４０°Ｃ以下
で留去する。残留する水層を少量の酢酸エチルで洗浄し
、１０％塩酸でｐＨ５〜６に調節後さら忙少量の酢酸エ
チルで洗浄する。ついでこれを１０％塩酸でｐＨ２に調
節後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水ついで塩化す
）　ＩＪウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、活性炭処理後、少量になるまで溶媒を留去
する。析出物を戸数し、少量の酢酸エチルで洗浄後乾燥
すると、３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−７−［２−ヒドロキシ−２
−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ−１，
３−チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（１，６’ｌ）を得る。一方母液
および酢酸エチル洗液を合し、減圧下に濃縮後、析出物
を上記と同様に処理すると、さらに同一目的化合物（０
，８０ｙ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７８５（β−ラクタム）ｃ
ｍ−１３，５５−３，８３（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）
、４．２５，４．５３（２Ｉ（、ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ
）、５．１（ｌＨ，ｓ）。

５．１３（ＩＨ，ｄ）、５．７（ＩＨ，ｄ）、　　７．
０５（ＬＨ，ｓ）実施例３ ３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル−７−［２−（２−第３級ペンチルオギシ力ルポニ
ルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）クリオキシ
ルアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（３ｙｌＰ
）をメタ／−ル（３０ｍｉｌりに溶かした液に、ＩＮ水
酸化すｌ−ＩＪクム水溶液（５，２ｍｅ）を水冷撹拌下
に加え、ついてこれに、水素化はう素ナトリクム（０，
０７４ｙ）を水（２ｍｅ）に溶かした液を、１０分間を
要して滴下後、同温度て３０分間撹拌する。反応後、反
応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に水および酢酸エチ
ルを加え、水層を分取する。水層を１０％塩酸でｐＨ５
〜６に調節し、酢酸エチルで洗浄する。水層に酢酸エチ
ルを加え、１０％塩酸でｐＨ１〜２に調節後、酢酸エチ
ル層を分取する。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、活性炭処理後溶媒を留去する。残留物を
ジエチルエーテル中で粉末づにし、戸数後乾燥すると、
淡黄色粉末状の３−（１゜３．４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル−７−［２−ヒドロキシ−２−（２
−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ−１，３−チ
アゾール−４−イル）アセトアミｌ’］−３−セフェム
−４−カルボン酸（２，２ｙ）を得る。

３．５３．３．８（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−１７Ｈｚ）、
　　４．３−３．４．７（２Ｈ，’ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ）、　　５．０（ＩＨ，ｓ）。

５．１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）、　　５．６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

７．０（ＩＨ，ｓ）、　　９．４３（ＬＨ，ｓ）同様に
して次の化合物を得る。

［＋）’３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−７−（２−ヒドロキシ−２
−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸、淡黄色粉
末。

（２１３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル−７−［２−ヒドロキシ−２−（２−アミノ
−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−セフェム−４−カルボン酸、淡か−。

色粉末、ｍ９１５１〜１８０°Ｃ（分解）。

＋３＋’３．−（５−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）チオメチル−７−［２−ヒドロキシ
−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸。

■’Ｒ（ヌジョール）：　　１７８０（β−ラクタム）
ｃｍ＋４）３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）チオメチル−７−［２−ヒドロキ
シ−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル
）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７６０（β−ラクタム）α
ｌ１−１＋５１’、　３−　（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−７−１２−ヒドロキシ−
２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
。

ＩＲ（ヌジョール）：１７７８（β−ラクタム）　ｃｍ
−１＋６１　３−カルバモイルオキシメチル−７−［２
−ヒドロキシ−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸、ｍｐ）２７０°ｃ。

実施例４ ３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）チオメチル−７−（２−ヒドロキシ−２−（２−
第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ−１，３−チア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４
−カルボン酸（２，’３０Ｐ）を９８％義酸蓚酸５ｍｅ
）に溶解した溶液を室温で２．５時間撹拌する。反応後
、蓚酸を減圧下に留去する。残渣をアセトニトリル（２
５＋＋ｙ＋１’）で粉末化し、これをｐ取、少量のアセ
トニトリルで洗浄後、５係炭酸水素す）　ＩＪクム水溶
液（１４ｍｆ？）に溶解する。この溶液を酢酸でｐＨ６
とし、次いでｐＨ５，０の酢酸緩衝液を溶出溶媒として
アルミナカラムクロマトグラフィーに付す。目的化合物
を含む溶出液（３００ｍｌ’）を１０％塩酸でｐＨ３と
し、酢酸エチル（５０ｍｅ）で２回洸浄する。水）（４
をアンバーライトＸＡＤ−４（ロームアシトノ・−ス社
製）を用いてカラムクロマトグラフィーに刊し、カラム
を水洗後、２０％メタノール水溶液（１００ｍ、ｅ　）
、５０％メタノール水溶液（１００ｍｅ　）、７０％メ
タノール水溶液（４００ｍｅ　）の順に溶出する。

目的化合物を含む溶出液（５００ｍｅ）を集め、メタノ
ールを減圧下に３０−３５℃て゛粕去する。残留する水
溶液を凍結乾燥すると、淡黄色粉末の３−（５−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
−７−［２−ヒドロキシ−２−（２−アミノ−１，３−
チアゾール−４−イル）アセトアミｌ’］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（０，６０ｐ）を得る。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７７０（β−ラクタム）側
−１（２Ｈ，ＡＢ（１１Ｊ＝１４Ｈ２）＋　　４．０，
４．５２（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１４Ｈｚ’）、　　５ｙ１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）。

５ｙ２（ＬＨ，ｓ）、　　５．７（ＩＨ，ｍ）、　　６
．７６（１／２Ｈ，ｓ）。

６．９　（１／２Ｈ，ｓ） 実施例５ ３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル−７−［２−ヒドロキシ−２−（２−第３級ペンチ
ルオキシカルボニルアミノ−１，３−１−アソ゛−ル−
４−イル）アセドア三ド〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（２，１？　）および９８−１００％義酸（蓚酸ｍ
ｆ’）の混合物を室温で２．５時間撹拌する。反応後、
反応液を減圧下に濃縮する。

残渣をアセトニトリルで粉末化し、この粉末を戸数後エ
ーテルで洗浄すると褐色粉末（１，３ｙ）を得る。これ
を５％炭酸水素ナトリクム水溶液（２０ｍｅ　）に溶解
し、酢酸でｐＨ６とする。この混液をｐＨ５，０酢酸緩
衝液を溶出溶媒として中性アルミナカラムクロマトグラ
フィーに付す。目的化合物を含む溶出液（２３０ｍｅ）
を集め、１０％塩酸でｐＨ２，８−３，０としたのち酢
酸エチルで洗浄する。

水層中の酢酸エチルを減圧下に留去する。残留する水層
をアンバーライトＸＡＤ−４（ロームアンドハース社製
）を用いてカラムクロマトグラフィーに付し、カラムは
水洗後、２０％メタノール水溶液（８０ｍｅ　）、５０
％メタノール水溶液（８０ｍｅ　）、７０・％メタノー
ル水溶液（３００ｍｅ　）の順で溶出する。目的化合物
を含む溶出液を集め、減圧下にメタノールを留去する。

残留する水溶液を凍結乾燥する吉、淡褐色粉末の３−（
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
７−１２−ヒドロキシ−２−’（２−アミノ−１，３−
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム
−４−カルボン酸（０，４０５”）を得る。ｍｐ　１５
１−１８０°Ｃ（分解）。

ＩＲ（ヌジョール）：　１７７０．　１６８０．　１６
２０．　１５２０ｃｍ−１４、４３（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ
−１２，−８，２２，６Ｈｚ）。

４．８７（ＩＨ，１：＋ｒｏａｄ　ｓ）、　　５．１１
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ’）。

５．２−６．１（３Ｈ，ｍ）、６．４３（ＬＨ，ｓ）、
　　９．５７（ＩＨ，ＰＩ）同様にして次の化合物を得
る。

＋１）　　３−（５−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル）チオメチル−７’−［２−ヒドロキ
シ−２−（２−アミノ−１，３−チア≠≠ゾールー４−
イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸
。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７８０（β−ラクタム）ｃ
ｍ−１（２１３−（４−メチル−４，Ｈ−１，２，４−
）リアゾール−３−イル）チオメチル−７−［２−ヒド
ロキシ−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）アセトアミ）’　］−］３−セフェムー４−カル
ボン酸 ＩＲ（ヌジョール）：　　１７６０（β−ラクタム）砿
−１（３）３−カルバモイルオキシメチル−７−［２−
ヒドロキシ−２−（２−アミノ−１，３−チアゾ−／ｌ
／−４−イル）アセトアミＩ−”　］−］３−セフェム
ー４−カルボン酸ｍｐ）２７０℃。

ＩＲ（ヌジョール）：１７８０（β−ラクタム）］−１
実施例６ ７−〔２−ヒドロキシ−２−（２−第３級ペンチルオキ
シカルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）
アセトアミド〕セファロスポラン酸（３８９■）、５−
メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール
（１１６，，１３■）および炭酸水素ナトリウム（１１
９，４ｆｎｇ）をｐＨ５，２りん酸緩衝液（１５ｍｅ　
）に溶解した溶液を１０％塩酸でｐＨ５，２とし、次い
で６０−６３°Ｃて７時間撹拌する。反応後、反応液に
酢酸エチルを加え、２Ｎ塩酸でｐＨ２とする。析出物を
Ｐ収し、乾燥すると、３−（５−メチル−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル）チオメチル−７−［２−
ヒドロキシ−２−（２−アミ／−１，３−チアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（６０，ｑ）を得る。一方、涙液から水層を分離す
る。この水層を酢酸エチルで洗浄後、水層中の残存する
酢酸エチルを減圧下ば留去する。

水層を非イオン性吸着樹脂ダイアイオンＨＰ２０（三菱
化成工業株式会社製）を用いてカラムクロマトグラフィ
ーに付し、水洗後、１０％インプロピルアルコールで溶
出する。目的化合物を含む溶出液を集め、次いで減圧下
にイソプロピルアルコールを留去する。残留する水層を
凍結乾燥すると同じく目的化合物（７５ｆｎｇ）を得る
。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７８０（β〜ラククム）ａ
ｍ−１ｂｒｏａｄ　ｓ）、　　４．Ｌ　４．４５（２Ｈ
，ＡＢｑ、、Ｊ＝１５Ｈｚ）。

４．９５（ＬＨ，ｓ）、５．１（ＩＨ，’ｄ、Ｊ＝５）
）ｚ）。

５．５５−５．８（ＬＨ，ｍ）、　　６．７（ＩＨ，ｓ
）実施例７ ７−［２−ヒドロキシ−２−（２−第３級ペンチルオキ
シカルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）
アセトアミド］セファ０スポラン酸（３８９■）、４−
メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオー
ル（１１５，２■）、炭酸水素ナトリウム（１１９，４
ｍｇ　）およびｐＨ５，２りん酸緩衝液の混合物を６０
−６５°Ｃで３時間撹拌する。反応後、反応液に酢酸エ
チルを加え、水層を分離する。この水層に酢酸エチルを
加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１とする。水層を分離し、水層中
の残存する酢酸エチルを減圧下に留去する。この水溶液
をアンバーライトＸＡＤ　−４（ロームアンドハース社
製）を用いてカラムクロマトグラフィーに付し、水洗後
、２０−５０％メタノール水溶液で溶出する。目的化合
物を含む溶出液を集め、メタノールを留去する。残留す
る水溶液を凍結乾燥すると、３−（４−メチル−４１（
−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオメチル−
７−［２−ヒドロキシ−２−（２−アミノ−１，３−チ
アゾール−４−イル）アセトアミｌ’　］−］３−セフ
ェムー４−力ルポン酸１４９■）を得る。

工Ｒ（ヌジョール）＋　　１７６０（β−ラククム）硼
３．６９（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）、　　４．０−４
．３（２Ｈ，ｍ）。

４．９　（ＬＨ＋　ｓ　）、５．１　（ＬＨ９ｄ、Ｊ−
５Ｈｚ　）＋５．６−５．８　（ＬＨ，ｍ）、　　６．
６　（ＩＨ，ｓ）同様にして次の化合物を得る。

＋１＋３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル−７−［２−ヒドロキシ＝２−
（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アナド
アミド］−３−セフェム−４−カルボン酸、淡黄色粉末
。

［２＋　　３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−７−１２−ヒドロキシ−２’−（２−
アミ７−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド
〕〜３−セフェム−４−カルボン酸、淡褐色粉末、ｍｐ
１５１−１８０°Ｃ（分解６）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （ （式中、Ｒ１はアミン基または保護されたアミ７基、Ｒ
   ２はカルバモイルオキシ基、アルキル基を有していても
   よいチアジアゾリルチオ基、アルキル基を有するオキサ
   ジアゾリルチオ基またはアルキル基を有するトリアゾリ
   ルチオ基、 Ｒ３はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基をそ
   れぞれ意味する） で示される３、７−ジ置換−３−セフェム−４−カルボ
   ン酸化合物およびその塩類。