JPS59181270A - チアゾ−ル誘導体およびその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、一般式 （式中、Ｒ１はアミノ基、アルキルアミノ基、保護され
たアミン基、保護されたアルキルアミノ基、ヒドロギン
基またはアルコキシ基、Ｒ“（寸水素゛ま／こはハロゲ
ン、Ｗはカルボキシ基捷だ！ｒｊ−Ｉ’ｓ烙ｔ＜’され
たカルボキシ基をそれぞれ、す味する）で示されるチア
シーツＶ誘導体およびその」温片に関するものである。 この発明の目的化合物（１）は、イダ１えば下記に弓、
す製造法により製造することができる。 製造法（１） ｔ　ｆｉｌｍ　） 製造法（２） ｔＶｌｌｉ）　　　　　　　　　　　　［１１１ｇ　）
　　　　　　　　　　（ｌｌｈ　）（式中、Ｒ１は保護
されたアミノ基または床獲されたアルキルアミノ基、Ｒ
１はアミノ基またはアルキルアミノ基　Ｒ４はハロゲン
、Ｚは保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味するン この発明の目的化合物（１）は、例えば一般式（式中、
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ前と同じ意味、Ｒは水素、ア
シルオキシ基、ピリジニウム基または通光な置換基を有
していてもよい腹素隙チオ基、Ｒはカルボキシ基また０
まそのコ余・、俸１小、捷たはＲとＦ　が結合して基−
ＣＯＯ−１ここでＲ２がピリジニウム基である場合にば
、Ｒ３は基−ＣＯＯを意味する） で示される抗菌剤として有用なセファロ化合物件たけそ
の塩類を合成するだめの原料として有用である。 このセファロ化合物（Ａ）は、次の方法で製造すること
ができる。 方法 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ｔはそれぞれ前と
同じ並味） この発明の目的化合物（１）および化合物Ｌｌａ）、（
］Ｄａ）、（ｌｌｌｂ）、Ｌ　１ｇ　）〜ｔ　１１１ｍ
　）、（１’ｌ）〜（Ｘ’）および（Ａ）は互変異性体
を包含する。即ち、これらの目的化合４ は前と同じ意味、ただしＲ１はアミノ基、アルキルアミ
ノ基、保護されたアミノ基またはヒドロキ４ （式中Ｒ１およびＲ４ハ前と同じ意味）で示される基で
ある場合には、この基はその互変異性体で４ はイミノ基、アルキルイミノ基、保護されたイミノ基捷
たはオキソ基を意味する）で表わすこともできる。即ち
、これらの基は平衡関係にあり、下記の平衡式で示すこ
とができる。 （式中、Ｒ１、Ｒｌ　ａおよびＲ４は前と同じ蜂味）上
記したようなアミノもしくはヒドロキシ比合物と、対応
するイミノもしぐはオキソ化合物との互変異性体は周知
であり、両者が相互に変換でき、実質的に同じ化合物と
して扱い得ることも当業者に周知である。この明に出門
の説明および′侍許請求の範囲では、これらの目的化合
物および原ねＩ　ｆｌ　４ｊ物を、便宜的に互変異性体
の一力の表現力ｔ７ケであ４ 意味）で示したが、これに限定されるものではなく、他
方の互変異性体もこの発明の範囲に包含されるものであ
る。 この発明の目的化合物（１）の、聴知として＋ｄ、その
アミノ基捷たはカルボキシ基における塩類が埜けられ、
ここでアミノ基における塩類としてｊｒ、、酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンヌルホン酸塩、トルエ
ンヌルホン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩等の酸塩が挙げら
れ、またカルボキン基における塩類としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン塩、ジシクロ
ヘキンルアミン塩等の有機塩基との塩が挙げられる。 次に上記一般式の定義について説明する。 フルキルアミノ基および保護サレタア）Ｖ’ｆ）Ｖ７ミ
ノ基におけるアシノン部分としては、直鎖状または分校
鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げら
れ、好ましくは低級アルギル基が挙げられる。 保護されたアミノ基および保護されたアルキルアミノ基
における保護基としては、後記した様なアシル基、ベン
ジル基等の様な慣用されるアミノ保護基が挙げられる。 前記のアシノン基およびアルコキシ基におけるアシノン
部分としては、例えばカルバモイルオカノンバモイル基
、脂肪族アシル基、芳香環または複素環を含むアシＮ基
が挙げられ、さらに詳細には、ホルミル リル、インブチリル、バレリｌし、イソバレリル、オキ
サリル、サクシニル、ピバロイル等のアルカノイル基、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキン
カルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、
イソプロポキシカルポニ・ル、ブトキシカルボニル、第
６級ブトギシカルポニル、ペンチルオキシカルボニル、
第３ｍペンチルオギシカルポニル、ヘキシルオキシ力ル
ホニｌし等のアノノコキシカルボニ）Ｖｍ、メシル、エ
タンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンヌ
ルホニル、ブタンスルホニル等のア）Ｖカンヌルホニル
基、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のアレ
ーンスルホニル基、ベンゾイル、トノレオイル、ナフト
イル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル基
、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアラル
カノイＩＶ基、ベンジ〜ルオキシカルポニル、フェネチ
ルレオキシカルボニル等ノアラルコキシ力ルポニル基が
挙ケラレ、これらの基は、例えば塩素、臭素、沃素、弗
素を含むハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル等のアルキ７し基、ビニル、ア
リル等のアルケニル基等の適当な置換分を１１固以上有
していてもよい。 上記したアシル基の好ましい例としては、例えばカルバ
モイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プ
ロピルカルバモイル、イソプロピルカＩレノペモイル等
の低級アルキルカルバモイル基、メチルチオカＩＶバモ
イル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモ
イル、イソプロピルチオカルバモイル等の低級アルキル
チオカルバモイル基、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル等
の低級アノＶカノイｌし基、トリクロロアセチル、トリ
フルオロアセチル等のトリハロ低級アルカノＺル基、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イ
ンプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、第６級ペンチルオキシカルボニル
、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボ
ニル基、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニ
ル、イソプロパンヌルホニル、ブタンスルホニル等ノ低
級アルカンヌルホニル基、ベンゼンスルホニル、トルエ
ンスルホニル等のアレーンスルホニル基が挙げられる。 アルコキシ基としては、例えばメトハ，′、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ等が挙げられる。 適当な置換基を有していてもよい複素環チオ基における
複素環部分としては、飽和もしくは不飽和の、単環もし
くは多環の、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のへテロ
原子を１個以上含む複素環式基を意味し、さらに詳細に
は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル
、ピリジルもしくはそのＮ−オキサイド、ピリミジル、
ビラジニル、ピリダジニル、４Ｈ−１，２，４−）リア
ゾリル、ＩＨ−１，２，ろ−トリアゾリル、２Ｈ−１，
２，３−トリアゾリル等のトリアゾリル、１Ｈ−テトラ
ゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等のテトラゾリル等の窒素
含有不飽和単環複素環式基、ピロリジニル、イミダゾリ
ニル、ピペリジノ、ピペラジニル等の窒素含有飽和単環
複素環式基、インドリル、イソインドリル、イントリジ
ニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、
イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等の窒素含有不飽和
縮合複素環式基、オキサシリル、イソキサゾリル、１，
２．４−オキサジアゾリル、１，３．４−オキサジアゾ
リル、１，２．５−オキサジアゾリル等のオキサジアゾ
リル等の酸素含有不飽和単環複素環式基、モルホリニル
の様な酸素および窒素含有飽和単環複素環式基、ベンズ
オキサシリル、ベンゾオキサジアゾリル等の酸素および
窒素含有不飽和縮合複素環式基、チアゾリル、１，２．
４−チアジアゾリル、１，３．４−チアジ弐基、チアゾ
リジニルの様な１ｉｉｉｃ黄および窒素含有飽和単環複
素環式基、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等
の硫黄および窒素含有不飽和縮合複素環式基等が挙げら
れ、これらの基は、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロ
ペンチル、ヘキシル、シクロヘキンル等のアルキル基、
ビニル、アリル、ブテニル等のアルケニ）１．／基、フ
ェニル、トリｌし等のアリール基、塩素、臭素、沃素、
弗素を含むハロゲン、アミン基等の適当な置換基を１個
以上有していてもよい。 上記の適当な置換基を有していてもよい複素環チオ基の
複素環部分の好ましい例としては、例えばトリアゾリル
、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、メチルテトラゾ
リル、エチルテトラゾリル等の低級アルキル基で置換さ
れるか、または置換されない窒素含有不飽和単環複素環
式基、オキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、エ
チルオキサジアゾリル等の低級アルキル基で置換される
か、または置換されない酸素および窒素含有不飽和単環
複素環式基、チアゾｌ））し、チアジアゾリノベメチル
チアジアゾリｌし、エチルチアシアシリｌし等の低級ア
ルキル基で置換されるか、または置換されない硫黄およ
び窒素含有不飽和単環複素環式基が挙げられる。 カルボキシ誘導体としては、例えば−ＣＯＯ−で示され
る基、保護されたカルボキシ基が挙げられる。 保護されたカルボキシ基としては、エステルが挙げられ
、エステルとしては、例えばメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、メ
チルエステル、イソブチルエステル、第６級ブチルエス
テル、ペンチフレエステル、ヘキシルエステル、１−シ
クロプロ上０ルエチノＶニスデル等のアルキルエステル
、２−ヨードエチルエステル、　２，２．２−　）　！
ｌクロロエチルエヌテル等のモノ（もしくはジもしくは
トリ）ノへロアルギルエステル、アセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオ
キシメチルエステル、バレリｌレオキシメナｌＶエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、２−アセトキシ
エチルエステル、２−プロピオニｌレオギンエチルエス
テ）Ｖ等のアルカノイルオキシアルギルエステル、メシ
ルメチルエステル、エタンヌルホニルエチルエヌテル等
のアルカンスルホニルアルキルエステル等の１個以上の
適当な置換針を有するアルキルエステル、ビニルエステ
ル、７’））レエステル等のアルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等のアルキルエステ
ル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル
、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、
トリチ７レエステル、ジフェニルメチルエステル、ビス
（メトキシフェニル）メチフレエステル、３．４−ジメ
トキシペンシルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ
Ｚ３Ｍブチルベンシルエステル等の１個以上の適当な置
換基を有していてもよいアラ）Ｖギルエステル、フェニ
ルエステノ／、１−リルエヌテル、　第３９ブチルフエ
ニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、
クメニルエステル等の１個以上の適当な置換基を有して
いてもよいアリールエステルが挙げられる。 ハロゲンとしては、塩素、臭素、沃素、弗素ケ包含する
。 次にセファロ化合物（Ａ）の製造法について説明する。 方法 化合物（Ａ）捷たけその塩類は、化合物１）もしくはそ
のアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩類に
、化合物ｔｌａ）もしぐばそのカルボキン基における反
応性誘導体またはそれらの塩類を反応させることにより
製造される。 化合物０１）のアミノ基における反応性誘導体としては
、例えば化合物（Ｉｔ）とカルボニル化合物との反応に
よシ生成するシッフの塩基（イミノ型）もしくはそのエ
ナミン型の異性体、化合物（…）とビス

【トリメチルシ
リル】アセトアミドの様なシリル化合物との反応により
生成するシリル誘導体または化合物（…）と６塩化燐、
ホヌゲン等との反応により生成する誘導体等のアミド化
反応において慣用されるものはすべて包含てれる。また
化合物ｑ）および化合物［１ａ）の種類としては、目的
１ヒ合例（１）について例示したものが挙げられる。 また化合物（Ｉａ）のカルボキン基における反応性誘導
体としては、例えば酸ハライド、酸無ｙＦ、物、活性ア
ミド、活性エステル等が挙げられるが、特に繁用される
ものとしては酸クロリド、酸アジド、ジアルキル燐酸混
合無水物、フェニル燐酸混合無水物、ジフェニル燐酸混
合無水物、ジベンシｌし燐酸混合無水物、ハロゲン化燐
酸混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混
合無水物、チオ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、ア）
Ｖギル炭酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（たとえばピ
バリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブ
タン酸、トリクロロ酢酸）混合無水物、芳香族カルボン
酸（たとえば安息香酸）混合無水物、対称形酸無水物等
の酸無水物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジ
メチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールなどと
の酸アミド、ンアノメチルエステル、メトキシメチルエ
ステル、ジ十 メチルイミノメチル（ｔ　ＣＨ３）２Ｎ＝ＣＨ−、）エ
ステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−
二１−ロフェニルエヌテル、２．４−ジニトロフェニル
エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル、メンルフェニルエステル、フェニル
アゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニ
トロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル
、カルボキシメチルチオエヌテノン、ピラニルエステル
、ピリジルエステル、ヒベリジルエヌテル、８−キノリ
ルチオエヌ７”、ま＊はＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキシル
アミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ
−ヒドロギシサクシンイミド、Ｎ−ヒＦ　ロー￥−シフ
タルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−
ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾール等の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール類とのエステル等のエヌテ
ル類等が挙げられ、これらは使用する化合物（ｌａ）の
種類に応じて適宜選択される。 この反応は通常水、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、凸１［」ケエチノベシメチルホルム
アミト、ピリジン−またはその餞の反応に悪影響を及ぼ
さない一般有機溶媒等の浴１謀中で行なわれ、これらの
うち、親水性の浴；謀は八と混合して使用することもで
きる。 この反応において化合物（１ａ）を遊離酸もしくはその
塩の状態で使用する際は、たとえばＮ、Ｎ−シンクロヘ
キシフレカルボシイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−モ
ルホリノエチルカルホシイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−［４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイ
ミド、Ｎ　、　Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ−（
３−ジノチルアミノプロピ／Ｌ／）カルボジイミド、Ｎ
　、　Ｎ−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）
、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコ
キシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン
１−（４−クロロベンゼンヌルホニルオキシ）−６−ク
ロロベンゾトリアゾールのようなスルホン酸エステル型
縮合剤、亜燐酸トリア）Ｖキルエステル、ポリ燐酸エチ
ルエステル、ポリ燐酸イングロビルエヌテル、オキシ塩
化燐、６塩化燐、塩化チオニル、オキサ、リルクロリド
、トリフェニルホヌフイン、Ｎ−エチルベンズイソキサ
ゾリウム塩、Ｎ−エチ／Ｌ／−５−フェニルイソキサゾ
リウム−６−スルホナート、その他（クロロメチレンク
ジメチルアンモニウムクロリドのような雑誌「化学の領
域Ｊ第１９巻第１２号第１２〜２６頁（１９６°５年）
に記載されているようなビルスマイヤー試薬等の縮合剤
の存在下に行なうのが有利である。 また、この反応は水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカ
リ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキルアミン、Ｎ、
Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルベンジル
アミン、アルカリ金属アルコキサイド、ピリジン等の有
機もしくは無機の塩基の存在下に行なってもよく、塩基
もしくは前述の縮合剤のうち液体のものは溶媒を兼ねて
使用できる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却
以下に目的化合物の製造法を説明する。 化合物■、（ｌｌａ）および（ｌｌＩｂ）は、それぞれ
対応する化合物（２）、ｔｌｉ）およびｔ　］ｉｌｌ１
）もしくはそれらのアミノ基における反応性誘導体また
はそれらの塩類に、アミン保護化剤を反応させることに
よシ製造される。 化合物（２）、（ト）および（Ｉ！Ｉ工）のアミノ基に
おける反応性誘導体およびそれらの塩類としては、化合
物１）のアミノ基における反応性誘導体およびそれらの
塩類として前記したものと同じものが挙げられる。 アミノ保護化剤としては、例えば脂肪族、芳香族もしく
は複素環のカルボン酸（もしくはヌルホン酸もしくは炭
酸エステルもしぐはカルバミン酸）およびそれらの相当
するチオ酸およびそれらの酸の反応性誘導体および脂肪
族、芳香族もしぐは複素環のイソシアネート（もしくは
チオイソシアネート）等を包含するアシル化剤が挙げら
れ、上記酸の反応性誘導体としては、化合物（１ａ）の
カルホキシ基における反応性誘導体として例示したもの
と同様なものが挙げられる。 また上記アミノ保護化剤によシ、化合物（２）、ｔｌｌ
ｉ）およびＣｌ１１）のアミノ基に導入されるアミノ保
護基としては、保護されたアミノ基の保護基として前記
に例示したものと同じものが挙げられる。 この発明の反応は、前記方法１で説明したものと同様な
反応条件で行なわれる。 （２）　　（１１ＩＤ→（ｉｌｌ　ａ　）およびｔ■［
）　−＋　（１ｇ）の製造法化合物（ｌａ）およびｔｌ
ｌｇ）は、それぞれ対応する化合物１：ｌ’ｌＤおよび
（■）を酸化することにより製造される。 酸化方法としては、２酸化セレン、例えば６価の酢酸マ
ンガン［Ｍｎ［０Ａｃ）３．ｌ、２酸化マンガン、過マ
ンガン酸カリウムの様なマンガン化合物等“を使用する
方法の他、いわゆる活性メチレン基をカルボニル基に変
換する方法として慣用されるすべての方法が包含される
。この反応（徒、例えば力（、ジオキサン、テトラヒド
ロフランまたはその他のこの反応に悪影響を及ぼさない
一般；１−１穆溶媒中で行なわれることが多い。 この反応温度は特に限定されないが、加温〜加熱下に行
なわれることが多い。 （ｌｌｋ）の製造法 化合物（ｌｌｂ）、ｔｌｌｈ）および（Ｉｌｌｋ）は、
それぞれの対応する化合物ｔｌａ）、（Ｉｌｇ）および
Ｌｌｌｌｊ）をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこと
により製造される。 この脱離反応には、例えば加水分解、還元等のカルボキ
シ保護基の脱離方法として慣用されるすべての方法が適
用できる。加水分解反応は、例えばナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土類全屈もしくはそれらの水酸化物、炭酸塩、重
炭ｅ塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリ
アルキルアミン、ヒコリン、　１．５−ジアザどシクロ
［−４，３，０）ノン−５−エン、１，４−ジアザビシ
クロ［２，２，２）オクタン、１，８−ジアザビシクロ
（−５，４，０）ウンデセン−７等の有機もしくは無機
の塩基またはぎ酸、酢酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の有機もしくは無機の酸等の存在下に有利
に進行する場合が多い。還元方法としては、例えば亜鉛
、亜鉛アマルガム等の金属もしくは塩化クロム、酢酸ク
ロム等のクロム塩化合物と、酢酸、プロピオン酸、塩酸
等の有機もしくは無機の酸とを併用する還元、白金線、
白金海綿、白金黒、コロイド白金等の白金触媒、パラジ
ウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、パラジウ
ム−炭素、パラジウム−シリカゲル、コロイドパラジウ
ム等のパラジウム触媒もしくは還元ニッケル、酸化ニッ
ケル、ラネーニッケル、つるしばらニッケル等のニッケ
ル触媒等の慣用される触媒を使用する還元方法等が挙げ
られる。この脱離反応の温度は特に限定されず、カルボ
キン保護基の種類、脱離方法の種類等により適宜選択さ
れる。 化合物（ｌｉ）ｉたばその塩類は、化合物５１ａ）をア
ミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造される。 アミノ保護基の脱離反応には、加７Ｘ分解、還元等のア
ミン保護基の脱離方法として■用されるすべての方法が
包含され、例えば加水分解には酸、塩基、ヒドラジン等
を使用する方法が含捷れる。 これらの方法の中、酸を使用するカ日水分解は最も一般
的な方法の１つであり、例えば第ろ級ペンチルオキシカ
ルボニル基のようなアルコキシカルボ＝７１４、！換フ
ルコキシカルポニｐ基、シクロアルコキシカルボニル基
、置換もしくは非置換アラルコキシカルボニル基、トリ
チルの様なアラルギル基、置換フェニルチオ基、置換ア
ルキリデン基、置換シクロアルキリデン基、置換アラル
キリデン基等の基の脱離に適用される。また酸としてｔ
は、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンヌｌレホン酸、
ｐ−）／レニンスルホン酸、塩酸等の有機および無機の
酸が挙げられ、これらの中、ぎ酸、トリフルオロ酢酸等
の様に蒸留の様な慣用される方法により容易に除去でき
るものが好ましい。これらの酸は脱離されるアミノ保護
基の種類に応じて適宜選択される。この脱離反応で酸を
使用する場合には、無溶媒下もしくは水、有機溶媒もし
くはそれらの混合溶媒等の溶媒の存在下のいずれでも反
応を行なうことができる。 ヒドラジンを使用する加水分解は、例えばサクシニル、
フタロイル等の基の脱離に適用される。 還元的脱離方法としては、例えばトリクロロエトキシカ
ルボニルの様なハロアルコキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニルの様なｔｉｌ換モＬぐは非置換アラル
コキシカルボニル基、ピリジルメトキシカルボニル等の
基の脱離に適用される。 還元的脱離方法としては例えば水素化はう素ナトリウム
の様な水素化はう素アルカリ金属による還元方法、錫、
亜鉛、鉄等の金属もしくはこれらの金属と塩化クロム、
酢酸クロム等のクロム塩化合物と、酢酸、プロピオン酸
、塩酸等の有機もしくは無機の酸とを併用する還元方法
およびラネーニッケル、酸化白金、パラジウム−炭素等
の慣用される触媒を使用する接触還元方法等が挙げられ
る。 アミノ保護基がアシル基である場合には、これらは一般
的に加水分解により脱離される。アシル基が、例えばト
リフルオロアセチル基である場合には、単に水と接触さ
せるだけで容易に脱離され、ハロアルコキシカルボニル
基、８−キノリルオキシカルボニル基等である場合には
、銅、亜鉛等の重金属で処理することにより脱離される
。 またアミノ保護基がアシル基である場合には、イミノハ
ロゲン化剤、ついでイミノエーテル化剤を作用させた後
、必要に応じて加水分解することによシ脱離される。イ
ミノハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキ
シ塩化燐、６塩化燐、５塩化燐等が挙げられ、イミノエ
ーテル化剤としては、例えばメタノール、エタノール、
プロパツール等のアルカノールの様なアルコールもしく
は金属アルコキサイド類が挙げられる。 アミノ保護基の脱離反応における反応温度は特に限定さ
れず、例えばアミノ保Ｍ基の種類、脱離方法の種類等に
応じて適宜選択されるが、冷却下ないし室温程度の緩和
な条件で行なわれることが多い。 （５）　　（ｌｌａ　）−＋（ｌ　ｊ　）ノ製造法化合
物（ｌｊ）は、化合物（ｌＤａ）にハロゲン化剤を反応
させることによシ製造される。 ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素等のハロゲン
、トリハロイソシアヌル酸のようなトリハロイソシアヌ
ル酸、Ｎ−クロロサクシンイミド、Ｎ−プロモサクシン
イミド等のＮ−ハロサクシンイミド等が挙げられる。 この反応は例えばジメチルホルムアミド、ジオキサン、
酢酸等の他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われることが多い。 この反応温度は特に限定されないが、加温ないし加熱下
に行なわれることが多い。 （６）　　（ＩＸ）→（１ｍ）の製造法化合物（ｌ１ｍ
）は、化合物ωにグリオキシル酸を反応させることによ
り製造される。 この反応は、例えば水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド等の他
この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれること
が多い。またこの反応は、例えば水酸化アルカリ金属、
炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属等の塩基の存
在下に行なわれることが多い。 この反応の温度は特に限定されないが、加温ないし加熱
下に行なわれることが多い。 （７）　　（１１１ｍ　）→（１１１１）（Ｄ製造法≠
化合物（ｉｌｉｌ）は、化合物（１！！＋ｎ）を酸化す
ることによシ製造される。 酸化方法としては、例えば２酸化マンガンを使用スる方
法の他ヒドロキシメチレン基ヲカルボニル基に変換する
方法として′ｒｌｉ用されるすべての方法が包含される
。この反応は、例えば水、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランまたはその他のこの反応に悪影響を及ぼさない一般
有機浴媒中で行なわれることが多い。 反応温度は特に限定されないが、加温ないし加熱下に行
なわれることが多い。 前記したこの発明における互父異性体は、各工程の反応
中および（または）それらの反応の後処理中に相互に別
の異性体に変ることがあるが、もちろんこれらの場合も
この発明の範囲に包含される。 次にこの発明を実施例によシ説明する。 実施例（１） （ａ）２−（２−アミノ−１，６−チアゾール−４−イ
ル）酢酸エチルエステル（１４ｇ）ｉピリジン（４０１
）および塩化メチレン（３００ｍｌ）の混液に溶かした
液に、クロロ義酸第６級ペンチルエステルｃＯ，３５モ
／Ｖ　）　ｋ含むジエチルエーテル溶液（７０ｍｌ）を
、−２０°Ｃに冷却攪拌下１０分間を要して加え、同温
度で２時間攪拌後、０°Ｃでさらに６０分間攪拌する。 反応後、反応混合物を７Ｘ（２００ｙｘｌ中に注入し、
有機層を分取する。有機層を２Ｎ塩酸、水、５％次酸水
素ナトリウム水溶液ついで水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去すると、暗かっ電油状の２〜
（２７第３ｍペンチルオギシ力ルポニルアミノー１．３
−チアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（１２ｆ
）を得る。 工Ｒ（城）：１６６７．１６６０（ｃｏ）ｃ〃＋　　１
ＮＭＲδ：冊”３：３．７５（２Ｈ，ｓ）、６．７５（
１Ｈ，５）（ｂ）２酸化セＶン（０，１Ｌｌをジオキサ
ン（２，５ｍｌ　）および水（０，１ｍｌ　）に７容か
した液に、２−ｔ２−第３９ペンチルオキシカルボニル
アミ／−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチノＶ
エステル（０，１）およびジオキサン（２，５πｔ）を
、１１０°Ｃに加熱攪拌下に加え、同１〆晶度で３０分
間攪拌する。さらに２酸化セレン（０，０５！Ｍ）’ｉ
反応液に加え、同温度で１，５時間攪拌する。反応後、
反応液をデカンテーションにより分取し、残留物を少量
のジオキサンで洗浄し、両者の液を合した後、溶媒を留
去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗後溶媒を留
去すると、かっ電油状の２−（２−第３９ベンチルオキ
ン力ルポニルアミノ−１，６−チアゾ−１ｖ−４−イル
）グリオキシル酸エチルエステル（０，２２ｇ）を得ル
。 ■Ｒ（ンζ１づ（ｉｌ（！１１１）＝１７２０．１６９
０　（ｃ　○）Ｃノア１ＮＭＲδＣＤＣ１１３：８’、
３　（１Ｈ、Ｓ　）９９ｍ （ｃ）　　２−（２−第３９ペンチルオキシカルボニル
アミノ−１，ろ−チアゾー）ｖ−４−イル〕グリオキシ
ル酸エチルエステルＬ　２．８　Ｑ　）　オヨヒエタノ
ール（１０ｙ＋Ｊ）の混合物を、水酸化すｌ−’Ｊウム
（０，５４ｙ）を水（２０πｌ）に溶かした液と混合し
、室温で１時間攪拌する。反応液から少量のエタノール
を留去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄後、水層を
分取する。水層に酢酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ
１〜２に調節後酢酸エチル層を分取する。酢酸エチル層
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、活性炭で処理後、溶媒を留去すると、黄か
っ色粉末状の２−（２−第６級ペンチルオキシカルボニ
ルアミノ−１，ろ−チアゾールー４−イル）グリオキシ
ル酸（１，７５１を得る。 工但ヌジーｘ−ル）：１７３０，１６８０ｔｃｏ）Ｃｍ
ＮＭＲδｄ６−ジメチノ〃ルホキサイド：８．４（ＩＨ
，Ｓ）９９ｍ 実施例（２） （ａ）２酸化セレン（０，６３ｇ）、シオキナン（１５
πｌおよびｚＫｔＯ，ろ渭ｌ）を１１０°Ｃに刃口熱攪
拌す。 ることにより得られた溶液に、２−（２−オギソー２．
ろ−ジヒドロー１，６−チアゾール−４−イ／Ｉ／）酢
酸エチルエヌテ）Ｖ（０，５６９）を加え、１１０°Ｃ
で３０分間攪拌する。反応後、液体を分取し、残留物を
少量のジオキサンで洗浄し、両者の液体を合した後、溶
媒を留去する。残留物に酢酸エチルを加え、硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去すると、固体の２−（２−オ
キソ−２，ろ−ジヒドロ−１，６−チアゾール−４−イ
／Ｉ／）グリオギシル酸エチルエステルｕ］、５５ｇ）
を得る。 工Ｒ（ヌジョール）：１７２０．１６ろ０−１６８０ｔ
ｃｏ）ｃｐｎ　”ＮＭＲδ０Ｄ”３ニア、９６（ＩＨ，
８）９９ｍ （１））２−１２−オキソ−２，６−シヒドロー１，３
−チアゾ−／Ｉ／−４−イル）グリオキシｔｖｔｍエチ
ルエヌテｌしｃｌ、４５ｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（２１ｍｌ　）の混合物を室温で６０分間放置
する。反応後、反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し
、１０％塩酸でｐＨ１に調節する。析出物を戸数し、水
およびジエチルエーテルで洗浄後乾燥すると、粉末状の
２−（２−オキソ−２，６−シヒドロー１．ろ−チアゾ
ールー４−イル）グリオキシル酸（０，３０ｇ）を得る
。一方、ろ液（Ｉｌ−酢酸エチルで抽出後溶媒を留去す
ると、さらに同じ目的化合物［０，４０ｇ）を得る。 工Ｒ（ヌジョーフレ＞：１７４０．１６６０．１６２０
ｃｃｏ）ｃｎ＋実施例（３） （ａ）２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ｌし）酉１［エチルエステル ジン（２００ｙｇＪ）の混合物を窒素気流中４０°Ｃで
攪拌シ、ついでこれに、プロパンスルホニルクロライド
（６１．３ｇ）および塩化メチレン（１００ｍｌ　）の
混合物を２時間を要して滴下後、同温度で２時間攪拌す
る。反応後、ピリジンおよび塩化メチレンを留去し、残
留物を酢酸エチルに溶解する。 水、１／２Ｎ４酸ついで水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒
を留去する。残留物を酢酸エチルおよびジエチルエーテ
ルの混液で洗浄後乾燥すると、ｍｐ１４０−１４２°Ｃ
の２−（２−プロパンスルホニルアミノ−１，６−チア
ゾール−４−イル）翰酸エチルエステルＬ１６．４ｇ）
を得る。 工Ｒ（ヌショール）：１７４０ｔｃｏ）Ｃ＋＋＋　　１
ＮＭＲ　　δｄ６ーシンチルヌ′に片■ナイト：３．６
２ｔ２□□，８　）。 ９９ｍ ６、５６（ＩＨ，ｓ） （ｂ）２酸化セレン（６．１）、ジオキサン（６２０ｍ
ｌ　）および水（　６．　４　ｙｎｌ　）を５０−６０
“Ｃで揚１拝することにより得られた溶液に、２−（２
−プロパンスノノホニルアミノ−１，ろ一チアゾールー
４ーイル）酢酸エチルエステル（１６，６ｇ）を加ｔ、
１時間加熱還流する。ついでこれに、２酸化セレン（　
０．６　ｇ’　）を加え、ろ０分間加熱還流後、さらに
２酸化セレン［０．３ｇ）を加え、６０分間加熱還流す
る。反応後、反応液を濾過し、ジオキサンを留去する。 残留物を加熱下に酢酸エチルに溶解し、活性炭処理後溶
媒を留去する。残留物を少量の酢酸エチル、ついてジエ
チルエーテルで順次洗浄し、乾燥すると、ｍｐ　’ｌろ
２−１３４°Ｃの２−（２−プロパンスルホニルアミノ
−１．３−チアゾールー４−イル）クリオキシル酸エチ
ルエステｔｖｔ　１２．５ｇ）を得る。 工Ｒ（ヌジョール〕：１６９０．１７２５ｔｃｏ）ｃｎ
４ｄ　−アセトン ＮＭＲδ　６　　　　　：８．３（ＩＨ，ε、）９９ｍ （ｃ）　　２−５２−プロパンヌルホニルアミノー１＋
３−チアゾール−４−イ／Ｌ／）クリオキシル酸エチル
エステ／ｌ／（１２，Ｏｆ　）および１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液ｔ９３ｍｌ）の混合物を水冷下１時間攪拌す
る。反応後、１Ｎ塩酸ｔ９３ｉ１を加え、塩化ナトリウ
ム飽和下に酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残留
物をジエチルエーテル中で洗浄し、戸数後乾燥すると、
ｍｐ１４８−１５０°Ｃの２−（２−プロパンヌルホニ
ルアミノ−１，３−チアソ゛−ルー４−イル）グリオギ
シル酸（７，３１）を得る。 ＩＲ［ヌジョールＧ１６８５．１７２０ｔｃｏ）Ｃｍ　
１ｄ　−アセトン ＮＭＲδ　６　　　　　　：８．３（ＩＨ，Ｓ）９９ｍ 実施例（４） （ａ）２−（２−アミノ−１，ろ−チアゾール−４−イ
ル）西ｊ酸エチルエステル ロライド（６．９ｇ）、ピリジン＋１５＊＋ｔ′）およ
び塩化メチレン（４５ｍＪ）の混合物全５時間力ロ熱遠
流する。反応後、反応液を濃縮し、残留物を氷水（１５
０７１１１中に注入後攪拌する。析出物に戸数し、水お
よびジエチルエーテルで順次洗浄後乾燥すると、淡かっ
色粉末状の２−（２−メシルアミノ−１，６−チアゾー
ル−４−イ）ｖ）酢酸エチルエステル（６．３ｇ）を得
る。 工Ｒ（ヌジョール）：　１７３０（　ｃｏ）ｏｎ　　１
ＮＭＲ　　δｄ６ージメチ′η）ＶｔｄＥＡｊイド：２
．９５ｔ３Ｈ，ｓ）。 ９９ｍ ３、７３（２Ｈ．ｓ）、６．７（ＩＨ，ｓ）（ｂ）２酸
化セレン（０．２２ｇ）、シ：ＪＸ−サ：，’（１３ｚ
ｌ　）　オよび水ｕ）、２ｍ／）の混合物を１１０°Ｃ
で１０分間攪拌することによシ得られた溶ン夜に、２−
（２−メシルアミノ−１．３−チアゾール−４−イル）
酉ｌｌ’エチルエヌテル（０、５３ｇ）ｌｆｌｔ、１時
間加熱還流する。反応後、反応混合物を活性次処理後、
析出物を戸数し、乾燥すると、ｍｐ２　２　２−２２５
“Ｃ、白色結晶の２−（２−メシルアミノ−１，３−チ
アゾ−）ｖ−４−イル）グリオキシル酸エチルエメテ）
ｖ（０．２　２　９　）を得る。一方、Ｅ液を濃縮し、
残留物を水およびジエチルエーテルで順次洗浄後乾燥す
ると、さらに同じ目的化合物ｕ］．１２ｇ）を得る。 工Ｒ（ヌジョール）：１６８５．１７２０（ｃｏ）ｏｎ
　’ＮＭＲ　δｄ６ーシメチルヌ′閣ｑサイド：３．０
５（　３Ｈ　、ｓ　）。 ９９ｍ ８、６６（１ａ，ｓ） 実施例（５） （ａ）２−（２−メチルアミノ−１，ろ−チアゾール−
４−イル）酢酸エチルエヌテ）ｖ（８ｇ）をピリシイ（
８０＋ｙ＋ｌおよび塩化メチレンｔ４［］肩Ｊ）の混液
に溶かした液に、クロロ義酸第３級ペンチルエステルを
−２５〜−２０°Ｃに冷却攪拌下に２時間を要して滴下
後、同温度で３０分間攪拌する。 反応後、反応液を水（２００ｇＪ）中に注入し、酢酸エ
チ／ｖＬ３０［１ｍｌで抽出する。抽出液を２Ｎ塩酸、
水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水の順序で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると油
状の２−（２−（Ｎ−メチルＮ　　１３９ベンチルオキ
シカルホニルアミノ）＝１，６−チアゾール−４−、イ
ル〕１１ト酔エチルエステル（１４．！りを得る。 ＮＭＲδ０Ｄ”３：０．９２（３ｕ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
。 １）ｐｍ １、２５ｔ３Ｈ，ｔ；、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．５２（６Ｈ
。 ｓ）、１．９（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５５（ろ
Ｈ，Ｓ）、３．７（２Ｈ．Ｓ’）、４．１７（２Ｈ。 ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７５ｔＩｎ，ｓ＞（ｂ）２酸化
セレンｔ０．４５２ｇ）、ジオキサンｔ９ｔｒｔｌ）お
よび水（　０．３　６ｍｌ　）の混合物を１１０°Ｃで
加熱還流することにより得られた溶液に、２［２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−第６級ペンチルオギシカルポニルアミノ
）−１．３−チアゾ−／Ｌ／−４−イル〕酢酸エチルエ
ヌテル（１．［］７１７）をジオキサン（９ｍｌ）に溶
かした液を加え、同温度で４．５時間攪拌する。反応後
、反応液を：Ｆｉ過し、ｐ液から減圧下にジオキサンを
留去する。残留物に水および酢酸エチルを攪拌下に加え
、酢酸エチＩＶ層を分取する。酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮すると油状の２−Ｍ２−＋Ｎ−メ
チル−Ｎ−第ろ級ペンチルオキシカルボニルアミノ〕−
１，ろ−チアゾールノー４−イル〕グリオキシル酸エチ
ルエステノン（Ｑ、４５　ｇ　）を得ル。 ＩＲ（ヌショｚｙ）　：１７３０　、１６９０ｃ１ｎ　
”ＮＭＲδｃａｏｃｆｆ３：０，９５　（ろＨ，ｔ、Ｊ
＝３Ｈｚ）。 １．４ｔ　３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈ２）、、１．５６（６Ｈ
１ｓ　　）、１．９（２Ｈ，（１、Ｊ：＝８Ｈ２）、３
．６（３Ｈ。 Ｓ）、４．４２ｆ２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ８．１７（１Ｈ，５ｔ （ｃ）　　２−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ〜第６級ペンチ
ルオキシカルボニルアミノ）−１，３−チアゾール−４
−イル〕グリオキシル酸エチルエステル［３，’１ｇ）
をエタノール（４０ｙｙｌ）に溶がした液に、１ＮＸ酸
化ナトリウム水溶液＋　１４．２ｔｔｔｌ　）を氷冷攪
拌下に加え、６０分間同温度で撹拌する。反応後、エタ
ノ−）Ｖを減圧下２０°Ｃ以下で留去し、残留物に水（
５０ｍｌ）を加え、ついで酢酸エチ）Ｖを積層後２Ｎ塩
酸でｐＨ３に調節する。酢酸エチル層を分取し、水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥後活性炭処理をする。酢酸エ
チル層から溶媒を留去すると、固体の２ＣＩ−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−第３級ベンチルオキシ力ルホニルアミノ）−
１，３−チアゾ−）Ｖ−４−イル〕グリオキシル酸＋２
．１’）を得る。 工Ｒｔヌシａ−／ｌ／）　：１７４３　、１７００　、
１６５０ｃ＋＋＋　　１ＨＭＲδ：競’３：０．’？２
　（３Ｈ、ｔ　、　、Ｔ”＝３Ｈｚ　）　。 １．５４Ｆ６Ｈ，ｓ）、１．８４（２Ｈ，（１，Ｊ＝８
Ｈｚ）、ろ、６Ｌ３Ｈ，ｓ　）、８．５４ｔ　　ｉＨ，
＋ｑ）実施例（６） （ａ）２−（２−ホｌレミルアミノー１，３−チアゾ−
ＩＶ　−４−イ／Ｌ／　）　クリオギシル酸エチルエス
テル（６，９ｇ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｅ）
にけんだくした液を６０”Ｃに加熱すると溶液となる。 この溶液に、トリクロロイソシアヌル酸＋２．８ｇ）を
ジメチルホルムアミド［１０がｉ）に溶かした液を同温
で撹拌下、１５分間を要して滴下後間温度で１時間攪拌
する。反応後、反応液を氷水中に注入し、析出物を戸数
し、水洗後乾燥すると、ｍｐｌ　５１−１５３°Ｃ（７
）２　　（２−ホｔｖミｗ７ミ）　−５−クロロ−１，
３−チアゾール−４−イル〕グリオキシル酸エチルエス
テル（７，１ｇ）　ｋ？４ｙ７＋。一方残りのｐ液を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を留去すると、さらに同一目的化合物（０
，７５！ｆ）を得る。 工Ｒ（ヌジョ〜ル）：３１５０．１７４０．１６７５（
明勾Ｌ〜へ）Ｃ〃ｌ　　１ＨＭＲδ（１６−ジメチルＣ
′）′目゛牧イド：１．３３　（３Ｈ、ｔ　　。 ９９ｍ Ｊ＝１３Ｈ２）、４．４０ｊ４．５７（２Ｈ，ＡＢｑ。 Ｊ：１３Ｈ２）、８．６７（ＩＨ，Ｓ）、１２．９−１
３．２（ＩＨ，ｍ） （１））２−（２−ホルミルアミノ−５−クロロ−１，
３−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸エチルエス
テｗ（１，６ｇ）をｌＮ７Ｊ（酸化カリウム水溶液（１
０ｇｊ）に室温攪拌下に溶解後、同温度で５分間攪拌す
る。反応後、反応液を水冷後１０％塩酸でｐＨ１に調節
する。析出物を沖取し、水洗後乾燥するとｍｐ１４８−
１５２°Ｃ（分解）の２−（２−ホルミｌレアミノー５
−クロロ−１，ろ−チアゾールー４−イｌし）グリオキ
シル酸（０，９ｇｇ）を得る。一方、残りの炉液と洗液
を合し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を留去すると、さらに１ｒ−＋
１−１］的１に合物（０，２３ｇ）を得る。 工Ｒ（ヌジョール＋：３１３０．２４００−３０００．
１７３５．１６７０゜１６４０ＣＷｖ１ 実施例（７） （ａ）　　無水酢酸（ろ８４　ｙＩｌ　）に、義酸［１
６９，２ｍｌ　）全６５°Ｃ以下に冷却下１５〜２０分
間を妄・シて１＠下後、５５〜６０”Ｃで１１時間攪拌
する。ついでこれに、２−（２−アミノ−１，６−チア
ゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（５０６ｇ）を
水冷攪拌下に１５〜２０分間を要して加えた後、同温度
で１時間攪拌する。反応後、溶媒を留去し、残留物にジ
イソプロピフレエーテル（２５０ＣＪｙｕｌ　）ｆ加え
た後、１時間室温で撹拌する。析出物会Ｐ取し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄後乾燥すると、ｍｐ１２５〜１
２６°Ｃの２−（２−ホルミルアミ／−１，３−ｆアソ
゛−ル−４−イ／ｌｚ）酉Ｗ酸エチルエヌテル（４５１
，６１７）を得る。一方、残りの／／Ｅ液を濃縮し、残
留物をジイソプロピルエーテル（５００ｍｌ　３で洗浄
後乾燥すると、さらに同一目的１ヒ金物（７８，５ｇ）
を得る。 工Ｒ（ヌジョール）：１７３７．１７０ＤＣ＋＋＋ＮＭ
Ｒδ０Ｄ”３：１．２５（３ｕ、ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）。 ｐｍ ３．７ｔ２Ｈ，ｓ）、４．１８［２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ
）。 ６．９（ＩＨ，ｓ）、８．７（１Ｈ，ｓン（ｂ）−（ｉ
）　　２−　＜　２−ホルミルアミノ−１，６−チアソ
゛−ル−４−　　イル）西１’：酸エチルエステルｇ）
を前記（５）（１））と同様に処理すると、２−１２　
−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸エチルエステル（１４０．５ｇ）を得る。 工Ｒ（ヌジョづし）＝１７６８　、　１　６５３Ｃ７ノ
ＩＮＭＲ　　δｄ６ージメチＩＶスｌ′仁やサイド２１
．３４＋　釘，ｔ　　、Ｊ−ｐｍ ８Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ，（１，Ｊ＝８Ｈｚ）。 ８、５２（　’ＩＨ，ｓ　）、８．５７（　ＩＨ，ｓ　
）（ｂ）−（ｉｉ）　　酢酸マンガン・４水和物ｔ１２
０ｇ）、酢酸（１０００ｓ／’）および無水酢酸（１０
０ｙｇｌの混合物を１６０〜１６５°Ｃの油浴中で２０
分間攪拌し、ついでこれに過マンガン酸カリウム（２０
ｇ）を１０５〜１１０°Ｃに加熱攪拌下、５分間を要し
て加えた後、１３０〜１ろ５°Ｃてろ０分間ト，１１拌
する。ついでこれ全室温まで冷却し、２−（２−ホルミ
ルアミノ− 酢酸エチルエステル［５３．！Ｍ）７加えた後、６８〜
４０°Ｃで空気を毎分６　０　口Ｄ　ｍｌの埋没で導入
しながら１５時間攪拌する。反応後、析出物を０取し、
酢酸ついで水で順次洗浄後乾燥すると、ｍｐ２３２−２
ろ６°Ｃ（分解）の２−（　２−ホルミルアミノ− シル酸エチルエステル（４１．　５　９　）　ｆ　７４
ル。 （ｃ）２−（２−ホルミルアミノ−１，ろーチアゾール
ー４ーイル）グリオキシル酸エチルエステル（２８．１
ｇ）を前記（５ＸＯ）と同様に処理すると、ｍｐ１３３
−１ろ６′ｃ（分解）の２−（２−ホルミルアミノ−１
，ろーチアゾールー４−，イル）クリオキシル酸（２６
４ｇ）を得る。 ＮＭＲδｐｐｍ　　３：８．２７ｔ’Ｄｒ，ｓ）、８．
６ｔ１ｎ，ｓ）実施例 （ａ）２−（２−ホルミルアミノ−１，６−チアゾ−／
ｌ’　−　４　−　イル〕クリオキシル酸エチルエステ
ル（３１．３ｇ）をエタノール（　６　０　０ｙｒｔｌ
　）にけんだくした液に、オギシ塩化燐ｔ４１．９ｇン
を水冷攪拌下に滴下後、５０°Ｃで３０分間攪拌する。 反応後、溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルで洗
浄後乾燥すると、＋ｎｐ２６３ー２６４°Ｃ（分解）の
２−（２−アミノ−１，ろ−チアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸エチルエステル塩酸塩を定量的に得る。 工Ｒ（ヌジョール）　：１　７４８　、　１　６９７ｃ
ｍ　　１（ｂ）２−４２−アミノ−１，ろーチアゾール
ー４ーイル）グリオキシル酸エチルエステル塩酸塩（６
０ｇ）を水（１５０πｌ）に溶かした液を活性炭処理後
、炭酸水素ナトリウムｔ１０．７．１ｉ’）で室温攪拌
下に中和する。析出物をｐ取し、水洗後乾燥すると−．
　ｍｐ　１　８６−１　８７°Ｃ（分解）の２−［２−
アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリオキシル
酸エチルエステル＋　２１．８ｇ）’ｅ４る。 （ｃ）２−（２−アミノ−１，ろーチアゾー／Ｉ／−　
４　−イル）グリオキシル酸エチルエステル（２０Ｊ７
）およびメチルイソチオシアネートＬ　７３ｇ）の混合
物を９０〜９５゛ｃで５時間攪拌する。反応後、反応混
合物にジエチルエーテルを那える。析出物を沖取し、ジ
エチルエーテルで洗浄後乾燥すると、ｍｐ１２１−１２
ろ°Ｃの２−Ｅｌ−（ろ−（メチル）チオウレイド）−
１．３−チアゾール−４−イル〕グリオキシ／Ｌ／酸エ
チルエヌテル（２１．６ｇ）を得る。 工Ｒ（ｙ．ジーｒ−／ｌ／）：１７３０，１　６８．に
＋ａ　　１ＮＭＲ　　δ叫ー″チ″′け行イド：１．３
８を萄＋　、　ｔ　、　Ｊ−ｐｍ ７Ｈｚ）、３．０５（ろｕ，ｓ）、４．４３（２Ｈ。 ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，　ｓ）（（１）　
　２−（２−（ろ−（メチ／Ｌ／）チオウレイド〕−１
，ろーチアゾールー４ーイル〕クリオキシ）Ｖｊｌ’１
エチルエステル（２１ｇ）、エタノ−／ｌ’（２００２
〃ｌ）および水（１００ｍｌ）のｌ昆合物ニ、１１’１
７Ｊ（％化ナトリウム水溶液（１５４ｙ＋ｌを氷冷Ｐｙ
拌下に刃口えた後１０分間同温度で攪拌する。反応Ｉ′
［文を１水へ（燥すると、ｍｐ＞２５０°Ｃの２−（２
−〔ろー（メチＪＶ）チオウレイド〕−１，ろーチアゾ
−ルー４−イル〕グリオキシ／’Ｌ’！（１７，８ｉｉ
’　１ｆｚｆ：得る。 ｄ　　−’））ｆ−）Ｖ７．ＪＩＡ″フィト：３．０１
　　（３Ｈ，Ｓ　　）。 ＮＭＲδ　６ １ｍ ８．２５（ＩＨ，Ｓ） 実施例（９） （ａ）２−アミノ−１，６−チアゾ−）Ｖ（６６，３ｇ
〕グリオキシル酸・１水和物（５０９）および１Ｎ水酸
化ナトリウム（５４６ｍｌ）の混合物を９０〜９ろ°Ｃ
で１．５時間攪拌する。反応後、反応混合物を活性炭処
理後、濃塩酸でｐＨ３に調節し、氷室で一夜放置する。 析出物を加数し、水洗後乾燥すると、ｍｐ１４０−２０
０°Ｃ（分解）の２−ヒドロキシ−２−（２−アミノ−
１，３−チアゾール−５−イル）酢酸・１水和物（４Ｂ
、１ｇ）を得る。 工Ｒ（ヌジョ−ｙｖ＞　：１６２２−１６４２ｏ＋ＮＭ
ＲδＤＣ’：’５．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ　
）。 ９９ｍ ７．６５ｔ　１Ｈ，５） （ｂ）２−ヒドロキシ−２−（２−アミノ−１，ろ−チ
アゾーＪｖ−５−イ／Ｉ／）酢酸（０，９２ｇ）および
水（１０ｍ１口の混合物を１０％水酸化すＩＩウム水溶
教でｐＨ７〜７５に調卸し、ついでこれ＋ｒ（２酸化マ
ンガン（１，７４ｙ）を刀１えた後、５０〜６０°Ｃで
５時間攪拌する。反応後、２酸化マンガン全炉取し、こ
れを少量の水で洗浄する。１Ｊ−Ｉｉ′佼および洗液を
合し、濃塩酸でｐＨｉにＷ１″籟ＩＪ後氷冷下に１５分
間攪拌する。析出物音ｐ取し、水洗後乾燥すると、ｍｐ
１８５２５０°Ｃ（分解）の２−（２−アミノ−１，３
−チアゾ−／Ｌ／−５−イ／Ｌ／）クリオキシル酸（０
，５３ｇ）を得る。 ■ぷヌショール）：１６９０．１６５ＤＣ７ｕ　　”Ｎ
Ｍ□　δｄ６−ジメチ′〃ルホキウ“イド：８．２５＋
１＋□、８　）９９ｍ 実施例００ ２−（２−アミノ−１，６−チアゾ〜）ｖ−５−イ／Ｌ
／）グリオキシル酸（３ｇ）を前記（７）（ａ、）と同
様に処理すると、ｍｐ”１８０−２１０°Ｃの２−１２
−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−５−イル）グ
リオキシル酸（３，１５！７）を得る。 ＩＲＬヌジョール）：１７１２．１６８９．１６６５り
〃「１ＨＭＲδｄ６−シメチルスルホ竹イド：８．２２
　Ｆ　１□Ｉ、ｓ）。 ９９ｍ ８．６７（ＩＨ，Ｓ） 実施例αυ （ａ）２−（２−アミノ−１，ろ−チアゾール−４−４
ｗ　）　Ｎ７４’メチルエヌテル（１０ＵＨＩ　）を前
記（７）（ａ）と同様に処理すると、ｍｐ１５４−１５
５°Ｃの２−（２−ホルミノＶアミノー１．６−チアゾ
ール−４−イル）酢酸メチルエステルｔｌＤ９．９１ｉ
’）＆得る。 工Ｒｔヌジ、−１し）：　１７３３．１６８０ｏ１間Ｒ
δｄ６−”ｙ、ｔチ）Ｖ７’−）Ｌ＃！’ｒ’ｔイド：
３，７２（３Ｈ１）。 ９９ｍ ３．８９（２Ｈ，Ｓ）、７．０１（ＩＨ，Ｓ）。 ８．４５（ＩＨ，Ｓ） （’ｂ）２−（２−ホ７レミルアミノー１，６−チアゾ
ール−４−イル）酢酸メチルエステル（６０１を前記（
７Ｘｂ）−（ｉｆ）と同様に処理すると、ｍｐ２２３−
２２５°Ｃ（分解）の２−（２−ホルミルアミノ−１，
３−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸メチルエヌ
テ／ｌ／（２７，１ｆ／　）を得る。 ｄ−’）ｉｆ）Ｌ４１）Ｌ□”ｅ’ｔイド’３．９５ｔ
３ａ、ｓ）。 ＮＭＲδ　６ ９９ｍ ８．２（’ｌＨ，ｓ）、８．３（ＩＨ，５）（ｃ）２−
（２−ホルミルアミノ−１，６−チアゾール−４−イル
〕クリオキシル酸ノチルエステ）Ｖｆ前記（７Ｘｃ）と
同様に処理すると、ｌｎｌ：１１３３−１３６”Ｃ（分
解）の２−（２−ホルミルアミノ−１，ろ−チアゾール
−４−イｔ＋ｚ）グリオキシル酸にぞ（る。 出願人　藤沢寮品工業昧式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ１けアミノ基、アルキルアミノ基、保護され
   たアミノ基、保護されたアルギルアミノ基、ヒドロキシ
   基またはアルコキシ基、沢゛１は水素またはハロゲン、
   Ｗはカルボキシ基または保護されたカルボキシ基をそれ
   ぞれ意味する） で示されるチアゾール誘導体およびその一類。