JPH06279413A - 新規複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式： Ｍ−Ｗ−Ｙ−Ａ−Ｑ ［式中、Ｍは式： 【化１】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ水素等、ＺはＳまた
はＯをそれぞれ示す）で表わされる基等、Ｗは結合、低
級アルキレン等、Ｙは低級アルキレン、 【化２】 等 Ａは結合または低級アルキレンをＱは式： 【化３】 （式中、Ｒ⁴ は低級アルキル等を示す）で表わされる基
等、をそれぞれ意味する］で表わされる化合物およびそ
の医薬として許容される塩。 【効果】 この化合物は強力なアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害活性を有するため、健忘症、痴呆等の中枢神経
系の疾患の予防ならびに治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、アセチルコリンエス
テラーゼ阻害作用を有する新規な複素環化合物に関する
ものであり医療の分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】アセチルコリンエステラーゼ阻害物質は
数多く知られているが、この発明の下記一般式（Ｉ）で
示される複素環化合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害物質は知られているが、この発明はさらに優
れた医薬品の開発を意図してなされたものである。

【０００４】

【発明の構成】この発明は新規複素環化合物およびその
医薬として許容される塩に関する。さらに詳細にはこの
発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質であり、
したがって健忘症、痴呆（たとえばアルツハイマー型の
老人性痴呆、脈管性痴呆ならびに脳血管障害などの中枢
神経系の疾患の予防および治療に有用である新規複素環
化合物および医薬として許容されるその塩に関する。本
発明が目的とする複素環化合物は新規であり、次の一般
式で表わされる： Ｍ−Ｗ−Ｙ−Ａ−Ｑ （Ｉ） ［式中、Ｍは式：

【化１０】 （式中、Ｒ¹ は、水素、低級アルキル、適当な置換基を
有していてもよい複素環基、または適当な置換基を有し
ていてもよいアリールを、Ｒ² は、水素、低級アルキ
ル、適当な置換基を有していてもよい複素環基、または
適当な置換基を有していてもよいアリールを表わすか、
あるいは、Ｒ¹ とＲ² とが互に結合して、式：

【化１１】 の基を形成し、Ｚは、ＳまたはＯをそれぞれ示す）で表
わされる基、

【０００５】式：

【化１２】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は各々上に定義した通りであ
る）で表される基、あるいは式：

【化１３】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は各々上に定義した通りであ
る）で表わされる基、Ｗは、結合、低級アルキレンまた
は低級アルケニレンを、Ｙは、低級アルキレン、

【化１４】 式：

【化１５】 （式中、Ｒ³ は水素または低級アルキルを表わす。）の
基または式：

【化１６】 （式中、Ｒ⁷ はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ
を表わす。）の基を、Ａは、結合または低級アルキレン
を、Ｑは、式：

【化１７】 （式中、Ｒ⁸ は低級アルキルを、Ｒ⁹ はアル（低級）ア
ルキルを表わす。）の基または式：

【化１８】 （式中、Ｒ⁴ は低級アルキルまたは適当な置換基を有し
ていてもよいアル（低級）アルキルを表わす。）の基を
それぞれ示す］本発明の目的化合物（Ｉ）は、次の諸方
法によって製造できる。

【０００６】製造法（１）

【化１９】

【０００７】製造法（２）

【化２０】

【０００８】製造法（３）

【化２１】

【０００９】製造法（４）

【化２２】

【００１０】製造法（５）

【化２３】

【００１１】製造法（６）

【化２４】 上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｍ、Ｗ、Ａ、Ｑ、および
Ｙは各々上に定義した通りであり、Ｒ³ _aは低級アルキル
を、Ｘ¹ およびＸ² は各々酸残基を、Ｗ¹ は、結合、Ｃ
₁ 〜Ｃ₅ アルキレンまたはＣ₂ 〜Ｃ₅ アルケニレンを、
Ｒ⁷ _aは保護されたヒドロキシを表わす。出発化合物また
はそれらの塩は、次の諸方法によって製造できる。

【００１２】製造法（Ａ）

【化２５】

【００１３】製造法（Ｂ）

【化２６】

【００１４】製造法（Ｃ）

【化２７】

【００１５】製造法（Ｄ）

【化２８】

【００１６】製造法（Ｅ）

【化２９】

【００１７】製造法（Ｆ）

【化３０】

【００１８】製造法（Ｇ）

【化３１】

【００１９】製造法（Ｈ）

【化３２】

【００２０】製造法（Ｉ）

【化３３】 上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｍ、Ｗ、Ｗ¹ 、Ｚ、Ｙ、Ａ、Ｑ
およびＸ² は各々上に定義した通りであり、Ｒ⁵ はカル
ボキシまたは保護されたカルボキシを、Ｒ⁶ は低級アル
キルを、Ｒ¹⁰は低級アルコキシを、Ｒ¹¹は低級アルキル
を、Ｗ² は結合、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキレンまたはＣ₂ 〜Ｃ
₄ アルケニレンを、Ｘ³ およびＸ⁴ は各々酸残基を表わ
す。

【００２１】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる
好適な塩は、慣用の無毒性塩であって、たとえば、無機
塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たと
えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウ
ム塩；有機塩基との塩、たとえば有機塩基塩（たとえば
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスル
ホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩
などの、塩基との塩または酸付加塩を包含しうる。本明
細書の上記および後記の説明において、本発明がその範
囲内に包含せんとする種々の定義の好適な例および具体
例を、以下に詳細に説明する。「低級」なる語は、特記
ない限り、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を
もつ基を意味するために使用する。

【００２２】好適な「低級アルキル」ならびに「アル
（低級）アルキル」なる語中の好適な低級アルキル部分
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペ
ンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなどの、炭素原子数
１〜６の直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、好ま
しいのは炭素原子数１〜４のものである。好適な「低級
アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二級
ブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、第三級ペント
キシ、ヘキシルオキシなどの、炭素原子数１〜６の直鎖
状または分枝鎖状のものが挙げられる。好適な「複素環
基」は、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原
子を少なくとも１個含有する飽和または不飽和の単環式
または多環式複素環基を意味する。より好ましい複素環
基としては、次のごとき複素環基を挙げることができ
る：１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員環不飽和複
素環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキシド、ジ
ヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジル、
ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４
Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、
テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テ
トラゾリルなど）、ジヒドロトリアジニル（たとえば
４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル、２，５
−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニルなど）など；

【００２３】１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員環
飽和複素環基、たとえばアゼチジニル、ピロリジニル、
イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペ
ラジニルなど；１〜５個の窒素原子を含有する縮合不飽
和複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、イ
ンドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾ
ロピリジル、テトラゾロピリダジニル（たとえばテトラ
ゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）、ジヒドロトリ
アゾロピリダジニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３
個の窒素原子とを含有する３〜８員不飽和複素環基、た
とえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾ
リル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾ
リルなど）など；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素
原子とを含有する３〜８員飽和複素環基、たとえばモル
ホリニルなど；

【００２４】１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する縮合不飽和複素環基、たとえばベンゾオキ
サゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；１〜２個の硫
黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜８員不飽
和複素環基、たとえば１，３−チアゾリル、１，２−チ
アゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル（たとえば
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チア
ジアゾリル）など；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒
素原子とを含有する３〜８員飽和複素環基、たとえばチ
アゾリジニルなど；硫黄原子１個を含有する３〜８員不
飽和複素環基、たとえばチエニルなど；１〜２個の硫黄
原子と１〜３個の窒素原子とを含有する縮合不飽和複素
環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリ
ルなど、など。好適な「低級アルキレン」としては、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチ
ルエチレン、プロピレンなどの、炭素原子数１〜６の直
鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、より好ましい例
としてはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキレンが挙げられる。

【００２５】好適な「低級アルケニレン」としては、ビ
ニレン、プロペニレン、１−（または２−）ブテニレ
ン、１−（または２−または３−）ペンテニレン、１−
（または２−または３−）ヘキセニレン、メチルビニレ
ン、エチルビニレン、１−（または２−または３−）メ
チルプロペニレン、１−（または２−または３−）エチ
ルプロペニレン、１−（または２−または３−または４
−）メチル−１−（または２−）ブテニレンなどの、炭
素原子数２〜６の直鎖状または分枝鎖状のものが挙げら
れ、より好ましい例としてはＣ₂ 〜Ｃ₄ アルケニレンが
挙げられる。好適な「アリール」ならびに「アル（低
級）アルキル」なる語中の好適な「アリール部分」とし
ては、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、より好まし
い例としてはフェニルが挙げられる。好適な「保護され
たカルボキシ」としては、エステル化されたカルボキシ
などが挙げられる。

【００２６】エステル化されたカルボキシのエステル部
分の好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえ
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステルなど）、少なくとも１個の適当な
置換基を有する低級アルキルエステル、たとえば低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキルエステル［たとえばアセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシ
メチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘ
キサノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）
アセトキシエチルエステル、１−（または２−または３
−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−ま
たは３−または４−）アセトキシブチルエステル、１−
（または２−）プロピオニルエチルエステル、１−（ま
たは２−または３−）プロピオニルオキシプロピルエス
テル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエステ
ル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチルエス
テル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチルエス
テル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエ
ステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチ
ルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブ
チリルオキシメチルエステル、１−（または２−）ペン
タノイルオキシエチルエステルなど］、低級アルカンス
ルホニル低級アルキルエステル（たとえば２−メシルエ
チルエステルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ
低級アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエス
テル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）、
低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキルエステル
［たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、
エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシ
カルボニルオキシメチルエステル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メトキ
シカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２
−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−
（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル
エステルなど］、フタリジリデン（低級）アルキルエス
テル、あるいは（５−低級アルキル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキルエステ
ル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
エステル；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエ
ステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステ
ル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルな
ど）；少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよ
いアル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエ
ステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベ
ンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエス
テル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジ
ルエステルなど）；少なくとも１個の適当な置換基を有
していてもよいアリールエステル（たとえばフェニルエ
ステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステ
ル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、
メシチルエステル、クメニルエステルなど）；フタリジ
ルエステル；などが挙げられる。

【００２７】好適な「酸残基」としては、ハロゲン（た
とえば塩素、臭素、沃素または弗素）；アルカノイルオ
キシ（たとえばアセトキシなど）、低級アルカンスルホ
ニルオキシ（たとえばメタンスルホニルオキシなど）な
どのアシルオキシが挙げられ、好ましいのはハロゲンで
ある。好適な「保護されたヒドロキシ」としては、アシ
ルオキシ；１個以上の適当な置換基を有していてもよい
フェニル低級アルキル（たとえばベンジル、４−メトキ
シベンジルなど）、テトラヒドロピラニルなどの慣用の
保護基で置換されたヒドロキシが挙げられる。「アシル
オキシ」なる表現中の好適な「アシル部分」としては、
カルバモイル、脂肪族アシル基、および芳香族環または
複素環を含有するアシル基が挙げられる。該アシルの好
適な例としては、低級アルカノイル（たとえばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニ
ル、ピバロイルなど）；低級アルコキシカルボニル（た
とえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）；低
級アルカンスルホニル（たとえばメシル、エタンスルホ
ニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、
ブタンスルホニルなど）；アリルスルホニル（たとえば
フェニルスルホニル、トシルなど）；アロイル（たとえ
ばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、
フタロイル、インダンカルボニルなど）；アル（低級）
アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプ
ロピオニルなど）；アル（低級）アルコキシカルボニル
（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニルなど）などが挙げられる。

【００２８】好適な「Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキレン」として
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、メチルメチレン、エチルエチレ
ン、プロピレンなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙
げられる。好適な「Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキレン」としては、
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
エチルエチレン、プロピレンなどの直鎖状または分枝鎖
状のものが挙げられる。好適な「Ｃ₂ 〜Ｃ₅ アルケニレ
ン」としては、ビニレン、プロペニレン、１−（または
２−）ブテニレン、１−（または２−または３−）ペン
テニレン、メチルビニレン、エチルビニレン、１−（ま
たは２−または３−）メチルプロペニレン、１−（また
は２−または３−）エチルプロペニレン、１−（または
２−または３−または４−）メチル−１−（または２
−）ブテニレンなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙
げられる。好適な「Ｃ₂ 〜Ｃ₄ アルケニレン」として
は、ビニレン、プロペニレン、１−（または２−）ブテ
ニレン、メチルビニレン、エチルビニレン、１−（また
は２−または３−）メチルプロペニレンなどの直鎖状ま
たは分枝鎖状のものが挙げられる。

【００２９】「適当な置換基を有していてもよいアリー
ル」なる表現中の好適な「置換基」としては、低級アル
キル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなど）、低級ア
ルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシ、第三級ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシなど）、低級アルケニル（たとえば
ビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、
１−または２−または３−ブテニル、１−または２−ま
たは３−または４−ペンテニル、１−または２−または
３−または４−または５−ヘキセニルなど）、低級アル
キニル（たとえばエチニル、１−プロピニル、プロパル
ギル、１−メチルプロパルギル、１−または２−または
３−ブチニル、１−または２−または３−または４−ペ
ンチニル、１−または２−または３−または４−または
５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハ
ロ低級アルキル（たとえば、フルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロ
ロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモ
メチル、トリブロモメチル、１−または２−フルオロエ
チル、１−または２−ブロモエチル、１−または２−ク
ロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフ
ルオロエチルなど）、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、
弗素、沃素）、カルボキシ、上記のごとき保護されたカ
ルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリー
ル（たとえばフェニル、ナフチルなど）、フェニル低級
アルキル（たとえばベンジル、フェネチル、フェニルプ
ロピルなど）などのアル低級アルキル、カルボキシ（低
級）アルキル（低級アルキル部分としては上に例示した
ものを引用しうる）、保護されたカルボキシ（低級）ア
ルキル（低級アルキル部分としては上に例示したものを
引用でき、保護されたカルボキシ部分も上に例示したも
のを引用しうる）、ニトロ、アミノ、保護されたアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチル
アミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピ
ルアミノなど）、ヒドロキシ低級アルキル、保護された
ヒドロキシ低級アルキル、アシル、シアノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオな
ど）、イミノなどが挙げられる。

【００３０】好適な「保護されたアミノ」としては、ア
シルアミノ（アシル部分としては上に例示したものを引
用しうる）などが挙げられる。「適当な置換基を有して
いてもよい複素環基」なる表現中の好適な「置換基」と
しては、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシ
ルなど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、第三
級ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、第
三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、低級アル
ケニル（たとえばビニル、１−プロペニル、アリル、１
−メチルアリル、１−または２−または３−ブテニル、
１−または２−または３−または４−ペンテニル、１−
または２−または３−または４−または５−ヘキセニル
など）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１−プロ
ピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１−
または２−または３−ブチニル、１−または２−または
３−または４−ペンチニル、１−または２−または３−
または４−または５−ヘキシニルなど）、モノ（または
ジまたはトリ）ハロ低級アルキル（たとえばフルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ
メチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルなど）、ハ
ロゲン（たとえば塩素、臭素、弗素、沃素）、カルボキ
シ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、アリール（たとえばフェニル、ナフチルな
ど）、フェニル低級アルキル（たとえばベンジル、フェ
ネチル、フェニルプロピルなど）などのアル低級アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、保護されたアミ
ノ、ジ（低級）アルキルアミノ（たとえばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメ
チルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプ
ロピルアミノなど）、ヒドロキシ（低級）アルキル、保
護されたヒドロキシ（低級）アルキル、シアノ、メルカ
プト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオな
ど）、イミノなどが挙げられる。

【００３１】「適当な置換基を有していてもよいアル
（低級）アルキル」なる表現中の好適な「置換基」とし
ては、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシ
ルなど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、第三
級ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、第
三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、低級アル
ケニル（たとえばビニル、１−プロペニル、アリル、１
−メチルアリル、１−または２−または３−ブテニル、
１−または２−または３−または４−ペンテニル、１−
または２−または３−または４−または５−ヘキセニル
など）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１−プロ
ピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１−
または２−または３−ブチニル、１−または２−または
３−または４−ペンチニル、１−または２−または３−
または４−または５−ヘキシニルなど）、モノ（または
ジまたはトリ）ハロ低級アルキル（たとえばフルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ
メチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルなど）、ハ
ロゲン（たとえば塩素、臭素、弗素、沃素）、カルボキ
シ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、アリール（たとえばフェニル、ナフチルな
ど）、フェニル低級アルキル（たとえばベンジル、フェ
ネチル、フェニルプロピルなど）などのアル低級アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、保護されたアミ
ノ、ジ（低級）アルキルアミノ（たとえばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメ
チルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプ
ロピルアミノなど）、ヒドロキシ（低級）アルキル、保
護されたヒドロキシ（低級）アルキル、シアノ、メルカ
プト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオな
ど）、イミノなどが挙げられる。目的化合物および出発
化合物の製造法を以下に詳しく説明する。

【００３２】製造法（１） 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）また
はそのカルボキシ基における反応性誘導体あるいはそれ
らの塩を化合物（ＩＩＩ）またはその反応性誘導体ある
いはそれらの塩と反応させることにより製造できる。化
合物（ＩＩＩ）の好適な反応性誘導体としては、化合物
（ＩＩＩ）とアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合
物との反応により形成されるシッフ塩基型イミンまたは
そのエナミン型互変異性体、化合物（ＩＩＩ）と、ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチル
シリル）アセトアミド［たとえばＮ−（トリメチルシリ
ル）アセトアミド］、ビス（トリメチルシリル）尿素な
どのシリル化合物との反応により形成されるシリル誘導
体、化合物（ＩＩＩ）と三塩化燐またはホスゲンとの反
応により形成される誘導体などが挙げられる。化合物
（ＩＩａ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体
としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活
性エステルなどが挙げられる。それら反応性誘導体の好
適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（たと
えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、
ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜
燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（たとえば
メタンスルホン酸など）、脂肪族カルボン酸（たとえば
酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペン
タン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ
酢酸など）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸な
ど）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダ
ゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、
トリアゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル
［たとえばメチルエステル、エチルエステル、シアノメ
チルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミ
ノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニル
エステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニル
エステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリク
ロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエ
ステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチ
オエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルな
ど］またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（１
Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾールなど］とのエステルなどが挙げられる。
これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩａ）の
種類に応じて適宜選択すればよい。

【００３３】反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、
アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、その他の反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で
実施する。これら慣用の溶媒は水との混合物として用い
てもよい。この反応において、化合物（ＩＩａ）を遊離
酸の形でまたはその塩の形で使用するときには、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイ
ミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロ
ロエチレン、亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル、ポ
リ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐（塩化ホスホリ
ル）、三塩化燐、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロ
蟻酸低級アルキル（たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ
蟻酸イソプロピルなど）、トリフェニルホスフィン、２
−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム
塩、水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イ
ソオキサゾリウム分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩
化燐などとの反応により調製されるいわゆるビルスマイ
ヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下に反応を行うこと
が好ましい。出発化合物が液状であるときは、それを溶
媒としても使用することができる。反応を、重炭酸アル
カリ金属、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ
−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキ
ルベンジルアミンなどの無機または有機塩基の存在下に
行うこともできる。反応温度は特に限定されないが、通
常は、冷却ないし加熱下に反応を行う。

【００３４】製造法（２） 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）または
その塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させること
により製造できる。反応は、通常、慣用の溶媒、たとえ
ばアルコール（たとえばメタノール、エタノール、エチ
レングリコールなど）、クロロホルム、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、その他の反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶
媒中で行う。反応温度は特に限定されないが、通常は、
冷却ないし加温下に反応を行う。反応は、通常、アルカ
リ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金
属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、トリ（低級）アルキル
アミン、アルカリ金属水素化物、ピリジン、ルチジン、
ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−低級アルキル
モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの無機ま
たは有機塩基の存在下で行う。塩基および／または出発
化合物が液状であるときは、それらを溶媒としても使用
できる。

【００３５】製造法（３） 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはそ
の塩を化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造できる。反応は、通常、アルコール（たと
えばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジ
エチルエーテルなどの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼ
さない任意の溶媒中で実施する。反応温度は特に限定さ
れないが、通常は、加温ないし加熱下に反応を行う。

【００３６】製造法（４） 化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）または
その塩を化合物（ＩＩＩａ）またはその塩と反応させ、
生じた化合物を次に還元反応に付すことにより製造でき
る。この還元は、化学還元および接触還元を含めて、常
法によって行う。化学還元に用いるべき好適な還元剤
は、水素化物（たとえば沃化水素、硫化水素、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、水素化シ
アノ硼素ナトリウムなど）あるいは金属（たとえば錫、
亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化クロ
ム、酢酸クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せ
である。接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒
（たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド状白
金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（たとえ
ば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム炭、コロイド状パラジウム、パラジウム／硫
酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど）、ニッケ
ル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネー
ニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバル
ト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、
ラネー鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅など）などの慣用のものである。反応は、通
常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール
など）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、これらの混合物などの溶媒、その他反応に悪影
響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。さらに、上記
化学還元に使用すべき酸が液状であるときは、それらを
溶媒としても使用できる。反応温度は特に限定されない
が、通常は、冷却ないし加熱下に反応を実施する。

【００３７】製造法（５） 化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（Ｉｆ）または
その塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造できる。この脱離反応の好適な方法としては、加水
分解、還元などの常法が挙げられる。 （ｉ）加水分解の場合：加水分解は、塩基あるいはルイ
ス酸を含めての酸の存在下に行うことが好ましい。好適
な塩基としては、アルカリ金属（たとえばナトリウム、
カリウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばマグネシ
ウム、カルシウムなど）、これらの水酸化物、炭酸塩ま
たは炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン（たとえ
ばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−
エンなどの無機塩基および有機塩基が挙げられる。好適
な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）および
無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、
臭化水素など）が挙げられる。トリハロ酢酸（たとえば
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）などのルイス
酸を用いての脱離は、カチオン補捉剤（たとえばアニソ
ール、フェノールなど）の存在下に実施することが好ま
しい。反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、二塩
化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの慣用の溶
媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中
で実施する。これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は水と
の混合物として使用してもよい。反応温度は特に限定さ
れないが、通常は、冷却ないし加温下に反応を行う。 （ｉｉ）還元の場合：還元は、化学還元および接触還元
を含む常法により行う。化学還元に使用すべき好適な還
元剤は、金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金属
化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機
酸または無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸など）との組合せである。接触還元に使用すべ
き好適な触媒は、白金触媒（たとえば白金板、海綿状白
金、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線な
ど）、パラジウム触媒（たとえば海綿状パラジウム、パ
ラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイド
状パラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム
／炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニ
ッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバル
ト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトな
ど）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅
など）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネー鉄、ウルマン
鉄など）などの慣用のものである。この還元は、通常、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、これらの混合物などの、反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。さら
に、上記化学還元に使用すべき酸が液状であるときは、
それらを溶媒としても使用できる。この還元の反応温度
は特に限定されないが、通常は、冷却ないし加温下に反
応を行う。

【００３８】製造法（６） 化合物（Ｉｈ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）または
その塩を酸化反応に付すことにより製造できる。酸化は
常法に従って実施する。好適な酸化剤としては、ジメチ
ルスルホキシドとＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、低級アルカン酸無水物（たとえば無水酢酸な
ど）、五酸化燐、三酸化硫黄−ピリジン、Ｎ−ハロスク
シンイミド（たとえばＮ−クロロスクシンイミドな
ど）、塩化オキサリルなどとの組合せが挙げられる。反
応は、酸の存在下に実施しうる。好適な酸としては、有
機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など）および無機酸（たとえば
塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、塩化水素、臭化水素な
ど）などが挙げられる。反応は、アルカリ金属（たとえ
ばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物
（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、
アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（た
とえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ低級
アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミンなど）、アルカリ金属
水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ
金属低級アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン類（たとえ
ばピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリ
ジンなど）、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
低級アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
アニリンなどの無機塩基または有機塩基の存在下で実施
してもよい。塩基、酸および／または出発化合物が液状
であるときは、それらを溶媒としても使用できる。この
反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、
エタノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレ
ン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエ
チルエーテルなどの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさ
ない任意の溶媒中で実施する。これらの慣用的溶媒は水
と混合して使用してもよい。反応温度は特に限定されな
いが、通常は、冷却ないし加温下に反応を行う。

【００３９】製造法（Ａ） 化合物（ＩＩｂ）またはその塩は、化合物（Ｖ）または
その塩を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させること
により製造できる。反応は、通常、水、アルコール（た
とえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ルなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどの慣用の溶媒、その他反応に
悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施する。これ
らの溶媒のうち、親水性の溶媒は水と混合して用いても
よい。反応温度は特に限定されないが、通常は、冷却な
いし加熱下に反応を行う。

【００４０】製造法（Ｂ） 化合物（ＩＩｄ）またはその塩は、化合物（ＩＩｃ）ま
たはその塩を化合物（ＶＩＩ）またはその塩と反応させ
ることにより製造できる。反応は、通常、アルコール
（たとえばメタノール、エタノール、エチレングリコー
ルなど）、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、アセトンなどの慣用の溶媒、その他反応
に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施する。反
応温度は特に限定されないが、通常は、冷却ないし加熱
下に反応を行う。反応は、アルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金
属酢酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、ル
チジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−低級
アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンジル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアニリンなどの無機塩
基または有機塩基の存在でも実施しうる。塩基および／
または出発化合物が液状のときは、それらを溶媒として
も使用できる。

【００４１】製造法（Ｃ） 化合物（ＩＩｅ）またはその塩は、化合物（ＩＩｄ）ま
たはその塩を還元反応に付すことにより製造できる。還
元は、化学還元および接触還元を含めて、ピリジン環を
還元して１，２，５，６−テトラヒドロピリジン環とし
うる常法に従って行う。化学還元に使用すべき好適な還
元剤は、水素化物（たとえば沃化水素、硫化水素、水素
化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウムなど）
あるいは金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金属
化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機
酸または無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸など）との組合せである。接触還元に使用すべ
き好適な触媒は、白金触媒（たとえば白金板、海綿状白
金、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線な
ど）、パラジウム触媒（たとえば海綿状パラジウム、パ
ラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイド
状パラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム
／炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニ
ッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバル
ト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトな
ど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触
媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）など
の慣用のものである。還元は、通常、水、アルコール
（たとえばメタノール、エタノールなど）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの慣用の
溶媒、それらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼさな
い任意の溶媒中で行う。これらの溶媒のうち、親水性の
溶媒は水と混合して用いてもよい。なお、化学還元に使
用すべき上記酸が液状であるときは、それらを溶媒とし
ても使用できる。この還元の反応温度は特に制限されな
いが、通常は、冷却ないし加温下に反応を実施する。

【００４２】製造法（Ｄ） 化合物（ＩＸａ）またはその塩は、化合物（Ｖ）または
その塩を化合物（Ｘ）またはその塩と反応させることに
より製造できる。この反応は、製造例７に開示した方法
またはそれに類似の方法で実施できる。

【００４３】製造法（Ｅ）− 化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、化合物）（ＩＸｂ）
またはその塩を化合物（ＸＩ）またはその塩と反応させ
ることにより製造できる。この反応は、製造例８に開示
した方法またはそれに類似の方法で実施できる。 製造法（Ｅ）− 化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩ）
またはその塩を還元反応に付すことにより製造できる。
この反応は、製造例９に開示した方法またはそれに類似
の方法で実施できる。

【００４４】製造法（Ｆ）− 化合物（ＸＶＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＶ）ま
たはその塩を化合物（ＸＶ）またはその塩と反応させる
ことにより製造できる。この反応は、製造例１１に開示
した方法またはそれに類似の方法で実施できる。 製造法（Ｆ）− 化合物（ＸＶＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩ）
またはその塩を還元反応に付すことにより製造できる。
この反応は、製造例１２に開示した方法またはそれに類
似の方法で実施できる。

【００４５】製造法（Ｇ） 化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩＩ
Ｉ）またはその塩を化合物（ＸＩＸ）またはその塩と反
応させることにより製造できる。この反応は、製造例１
７に開示した方法またはそれに類似の方法で実施でき
る。

【００４６】製造法（Ｈ） 化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩＩ
Ｉ）またはその塩を化合物（ＸＸ）またはその塩と反応
させることにより製造できる。この反応は、製造例１９
に開示した方法またはそれに類似の方法で実施できる。

【００４７】製造法（Ｉ） 化合物（ＶＩＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ
ａ）またはその塩を化合物（ＸＸＩ）と反応させること
により製造できる。この反応は、製造例２０に開示した
方法またはそれに類似の方法で実施できる。方法（１）
〜（６）および（Ａ）〜（Ｉ）における目的化合物およ
び出発化合物の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい
て例示したものを挙げることができる。目的化合物
（Ｉ）の好ましい具体例は次の通りである。Ｍが式：

【化３４】 （式中、Ｒ¹ が水素；低級アルキル；１〜４個の窒素原
子を含有し、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロお
よびハロゲンからなる群より選ばれた１〜３個（より好
ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい不
飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素環基
［より好ましくは、ピリジル、または低級アルキルテト
ラヒドロピリジル］；または低級アルキル、低級アルコ
キシ、アシルアミノ、低級アキルチオ、ハロゲンおよび
ニトロからなる群より選ばれた１〜３個（より好ましく
は１または２個）の置換基を有していてもよいフェニル
［より好ましくは、フェニル、低級アルキルフェニル、
モノ（またはジ）低級アルコキシフェニル、ハロフェニ
ル、ニトロフェニル、低級アルキルチオフェニル、また
は低級アルカノイルアミノフェニル］であり、Ｒ² が水
素；低級アルキル；１〜４個の窒素原子を含有し、低級
アルキル、低級アルコキシ、ニトロおよびハロゲンから
なる群より選ばれた置換基を１〜３個（より好ましくは
１または２個）有していてもよい不飽和３〜８員（より
好ましくは５または６員）複素環基［より好ましくはピ
リジル、または低級アルキルテトラヒドロピリジル］；
または低級アルキル、低級アルコキシ、アシルアミノ、
ハロゲンおよびニトロからなる群より選ばれた置換基を
１〜３個（より好ましくは１または２個）有していても
よいフェニル［より好ましくはフェニル、ニトロフェニ
ル、または低級アルコキシフェニル］であるか、あるい
は

【００４８】Ｒ¹ とＲ² とが互に結合して、式：

【化３５】 の基を形成しており、Ｚは、ＳまたはＯをそれぞれ示
す）で表わされる基、式：

【化３６】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は各々上に定義した通りであ
る）で表わされる基、あるいは式：

【化３７】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は各々上に定義した通りであ
る）で表わされる基、Ｗが結合、低級アルキレンまたは
低級アルケニレンであり、Ｙが低級アルキレン、

【化３８】 式：

【化３９】 （式中、Ｒ³ は水素または低級アルキルである）の基ま
たは式：

【化４０】 （式中、Ｒ⁷ はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ
［より好ましくはアシルオキシ、特に好ましくは低級ア
ルカノイルオキシ］である）の基であり、Ａが結合また
は低級アルキレンであり、Ｑが式：

【化４１】 （式中、Ｒ⁸ は低級アルキルであり、Ｒ⁹ はアル（低
級）アルキル［より好ましくはフェニル（低級）アルキ
ル、特に好ましくはベンジル］または式：

【化４２】 （式中、Ｒ⁴ は低級アルキル、または適当な置換基を有
していてもよいアル（低級）アルキル［より好ましくは
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハ
ロゲンおよびニトロからなる群より選ばれた１〜３個
（より好ましくは１または２個）の置換基を有していて
もよいフェニル（低級）アルキル；特に好ましくはベン
ジルまたはハロベンジル］である）の基である。

【００４９】本発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬
として許容される塩は強いアセチルコリンエステラーゼ
阻害作用を示すが、ブチリルコリンエステラーゼに対し
てはほとんど阻害作用を示さない。すなわち、本発明の
目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容される塩は
アセチルコリンエステラーゼの選択的阻害剤であり、し
たがって健忘症、痴呆（たとえばアルツハイマー型の老
人性痴呆、脈管性痴呆ならびに脳血管障害などの中枢神
経系の疾患の治療に有用である。目的化合物（Ｉ）の有
用性を示すため、化合物（Ｉ）の薬理試験データを以下
に示す。以下の試験において実施例２−（１）とあるの
は、実施例２−（１）において製造された化合物を意味
する。 ［Ａ］ アセチルコリンエステラーゼの阻害 （Ｉ） 試験方法：アセチルコリンエステラーゼ阻害作
用はＣｌｉｎｉｃａ ＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ，１１５
（１９８１）１６３−１７０に記載の方法（酵素分析
法）によって測定した。この試験に用いたアセチルコリ
ンエステラーゼはラットの線状体から得られた。

【００５０】（ＩＩ） 試験結果：

【表１】 目的化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩
は、ヒトを含む哺乳動物に、通常、慣用の医薬製剤、た
とえばカプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒、
散剤、トローチ、シロップ、エアゾール剤、吸入剤、液
剤、注射剤、懸濁剤、乳剤などの形で投与される。本発
明の医薬組成物に、医薬用途として慣用に用いられる種
々の有機または無機の担体、たとえば賦形剤（たとえば
白糖、澱粉、マンニトール、ソルビトール、乳糖、グル
コース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸
カルシウムなど）、結合剤（たとえばセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプ
ロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチ
レングリコール、白糖、澱粉など）、崩壊剤（たとえば
白糖、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルスター
チ、ナトリウムグリコール−スターチ、重炭酸ナトリウ
ム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど）、滑
沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラ
ウリル硫酸ナトリウムなど）、着香剤（たとえばクエン
酸、メントール、グリシン、オレンジ末など）、保存剤
（たとえば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、
メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定化剤
（たとえばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸な
ど）、懸濁剤（たとえばメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散
剤、水性希釈剤（たとえば水）、基剤ワックス（たとえ
ばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリンな
ど）などを配合してもよい。一般には、有効成分として
１回量０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを１日１〜
４回投与すればよいが、患者の年令、体重、状態または
投与方法によって前記投与量を増減してもよい。以下の
製造例および実施例は、本発明を説明するために示した
ものである。

【００５１】製造例１ （１） ３−プロピオニルピリジン（１０ｇ）のクロロ
ホルム（１００ｍｌ）溶液に臭素（４．０ｍｌ）を室温
で１５分間かけて加え、この混合物を６時間還流下に加
熱する。冷却後、この混合物を減圧下に蒸発操作に付
し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
に溶解後、これにエチル＝２−アミノ−２−チオキソア
セテート（１４．８ｇ）を加える。混合物を１００℃で
３０分間撹拌、加熱する。冷却後、この混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで洗浄し、炭酸カリウム水溶液でｐＨ
８．０に調製した後、酢酸エチルで抽出する。抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残留
物をエーテルで再結晶して、２−エトキシカルボニル−
５−メチル−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール
（５．３８ｇ）を得る。 mp : 71−72℃ IR（ヌジョール）: 1700, 1590, 1565 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.37 (3H,t,J=7.2Hz), 2.67 (3H,s),
4.49 (2H,q,J=7.2Hz), 7.39 (1H,dd,J=4.8, 7.9Hz),
8.04 (1H,d,J=7.9Hz), 8.62(1H,d,J=4.8Hz), 8.90 (1H,
s) 元素分析：C₁₂H₁₂N₂O₂Sとして 計算値：C 58.04, H 4.87, N 11.28 実測値：C 58.01, H 4.57, N 11.16 製造例１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２） ２−エトキシカルボニル−４−（ピリジン−３
−イル）チアゾール mp : 65−66℃ IR（ヌジョール）: 1725, 1590, 1570 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.47 (3H,t,J=7.1Hz), 4.52 (2H,q,J
=7.1Hz), 7.37 (1H,dd,J=5.0, 8.0Hz), 7.87 (1H,s),
8.29 (1H,d,J=8.0Hz), 8.61 (1H,d,J=5.0Hz), 9.15 (1
H,s) Mass (M/Z) : 234 (M⁺) 元素分析：C₁₁H₁₀N₂O₂Sとして 計算値：C 56.39, H 4.30, N 11.95 実測値：C 56.15, H 4.26, N 12.03

【００５２】製造例２ （１） ２−エトキシカルボニル−５−メチル−４−
（ピリジン−３−イル）チアゾール（１．０ｇ）とヨウ
化メチルのアセトン溶液を室温で一夜撹拌する。溶媒を
減圧下に除去し、残留物をエーテルで再結晶して、２−
エトキシカルボニル−４−（１−メチル−３−ピリジニ
オ）−５−メチルチアゾール・ヨージド（１．２ｇ）を
得る。 mp : 208−209℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1640, 1495 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.35 (3H,t,J=7.1Hz), 2.79 (3H,
s), 4.42 (2H,q,J=7.1Hz), 4.47 (3H,s), 8.26 (1H,dd,
J=6.0, 8.2Hz), 8.87 (1H,d,J=8.2Hz), 9.05 (1H,d,J=
6.0Hz), 9.34 (1H,s) 元素分析：C₁₃H₁₅IN₂O₂Sとして 計算値：C 40.01, H 3.87, N 7.18 実測値：C 40.10, H 3.80, N 6.94 製造例２−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２） ２−エトキシカルボニル−４−（１−メチル−
３−ピリジニオ）チアゾール・ヨージド mp : 151−153℃（分解） IR（ヌジョール）: 1730, 1630, 1590, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.38 (3H,t,J=7.1Hz), 4.45 (2H,
q,J=7.1Hz), 4.47(3H,s), 8.25 (1H,dd,J=6.1, 8.2Hz),
8.97 (1H,s), 9.02 (1H,d,J=6.1Hz), 9.10 (1H,d,J=8.
2Hz), 9.61 (1H,s) 元素分析：C₁₂H₁₃IN₂O₂Sとして 計算値：C 38.31, H 3.48, N 7.45 実測値：C 38.39, H 3.38, N 7.08

【００５３】製造例３ ２−エトキシカルボニル−４−（１−メチル−３−ピリ
ジニオ）−５−メチルチアゾール・ヨージド（１．０
ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）−水（８ｍｌ）溶液を０
℃に冷却し、撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム（０．
１９ｇ）を３０分間かけて加える。混合物をさらに３０
分間撹拌した後、これに１０％塩酸（１５ｍｌ）を加え
る。炭酸カリウム水溶液で混合物のｐＨを１０．５に調
整した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。抽出物
を水ならびに食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して、２−エトキシカルボニル−４
−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン−３−イル）−５−メチルチアゾール（０．６ｇ）を
油状物として得る。 IR（薄層）: 1705, 1510 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.42 (3H,t,J=7.1Hz), 2.40-2.45 (2
H,m), 2.47 (3H,s),2.57 (3H,s), 2.59-2.67 (2H,m),
3.34-3.38 (2H,m), 4.44 (2H,q,J=7.1Hz), 5.95-6.01
(1H,m) Mass (M/Z) : 266 (M⁺)

【００５４】製造例４ ２−エトキシカルボニル−４−（１−メチル−３−ピリ
ジニオ）チアゾール・ヨージド（３．０ｇ）のメタノー
ル（３０ｍｌ）−水（１５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、
撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ）を３０
分間かけて加える。混合物を更に３０分間撹拌した後、
これに１０％塩酸（１０ｍｌ）を加える。混合物を炭酸
カリウム水溶液でｐＨ１０．０に調整し、酢酸エチル
（５０ｍｌ）で抽出する。抽出物を水ならびに食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
て、２−メトキシカルボニル−４−（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）チアゾ
ール（０．９ｇ）を得る。 mp : 83−84℃ IR（ヌジョール）: 3200, 1725 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.40-2.45 (2H,m), 2.47 (3H,s), 2.
59 (2H,t,J=5.2Hz),3.50 (2H,m), 4.01 (3H,s), 6.76
(1H,m), 7.29 (1H,s) Mass (M/Z) : 238 (M⁺) 元素分析：C₁₁H₁₄N₂O₂Sとして 計算値：C 55.44, H 5.92, N 11.75 実測値：C 55.18, H 5.98, N 11.61

【００５５】製造例５ （１） ４’−クロロプロピオフェノン（５．４３ｇ）
の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液にピリジニウムヒドロ
ブロミドペルブロミド（１０．３ｇ）と３０％臭化水素
／酢酸（５ｍｌ）を室温で加える。２時間後、混合物を
氷水に注ぐ。有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液ならびに食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去する。残留物をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、この溶液にエ
チル＝２−アミノ−２−チオキソアセタート（２．７６
ｇ）を加える。混合物を６０℃で２時間加熱する。冷却
後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物
を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、クロロホ
ルム／メタノール（９８：２）で溶出して、４−（４−
クロロフェニル）−２−エトキシカルボニル−５−メチ
ルチアゾール（１．９８ｇ）を得る。 IR（薄層）: 1720 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.43 (3H,t,J=7.1Hz), 2.62 (3H,s),
4.47 (2H,q,J=7.1Hz), 7.41 (2H,d,J=8.7Hz), 7.61 (2
H,d,J=8.7Hz) Mass (m/z) : 281 （遊離化合物のM⁺） 製造例５−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２） ２−エトキシカルボニル−４−（２−メトキシ
フェニル）−５−メチルチアゾール IR（薄層）: 1710 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.41 (3H,t,J=7.2Hz), 2.38 (3H,s),
3.79 (3H,s), 4.46(2H,q,J=7.2Hz), 6.96 (1H,d,J=8.0
Hz), 7.03 (1H,d,J=7.4Hz), 7.33-7.41 (2H,m) Mass (m/z) : 277 (M⁺) （３） ２−エトキシカルボニル−５−メチル−４−
（４−ニトロフェニル）チアゾール mp : 109−111℃ IR（ヌジョール）: 1730, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.36 (3H,t,J=7.1Hz), 2.72 (3H,
s), 4.40 (2H,q,J=7.1Hz), 7.99 (2H,d,J=9.0Hz), 8.33
(2H,d,J=9.0Hz) 元素分析：C₁₃H₁₂N₂O₄Sとして 計算値：C 53.41, H 4.13, N 9.58 実測値：C 53.50, H 3.98, N 9.53 Mass (m/z) : 292 (M⁺) （４） ２−エトキシカルボニル−４−（４−メチルフ
ェニル）−５−メチルチアゾール IR（薄層）: 1700 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.43 (3H,t,J=7.1Hz), 2.39 (3H,s),
2.62 (3H,s), 4.47(2H,q,J=7.1Hz), 7.24 (2H,d,J=7.4
Hz), 7.55 (2H,d,J=7.4Hz) Mass (m/z) : 261 (M⁺)

【００５６】（５） ２−エトキシカルボニル−４−
（４−アセチルアミノフェニル）−５−メチルチアゾー
ル mp : 186−188℃ IR（ヌジョール）: 3450, 1710, 1680, 1590 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.34 (3H,t,J=7.1Hz), 2.08 (3H,
s), 2.63 (3H,s),4.37 (2H,q,J=7.1Hz), 7.61 (2H,d,J=
6.7Hz), 7.71 (2H,d,J=6.7Hz),10.10 (1H,s) Mass (m/z) : 304 (M⁺) （６） ２−エトキシカルボニル−４−（３−メトキシ
フェニル）−５−メチルチアゾール mp : 70−72℃ IR（ヌジョール）: 1730, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.43 (3H,t,J=7.1Hz), 2.62 (3H,s),
3.85 (3H,s), 4.43(2H,q,J=7.1Hz), 6.89-6.95 (1H,
m), 7.19-7.39 (3H,m) Mass (m/z) : 277 (M⁺) （７） ２−エトキシカルボニル−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｄ］チ
アゾール IR（薄層）: 1730 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.45 (3H,t,J=7.1Hz), 2.22-2.36 (2
H,m), 2.70-2.85 (2H,m), 2.92-3.07 (2H,m), 4.48 (2
H,q,J=7.1Hz), 7.20-7.38 (3H,m),7.96-8.01 (1H,m) Mass (m/z) : 273 (M⁺) （８） ２−エトキシカルボニル−４−フェニルチアゾ
ール IR（薄層）: 1710 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.46 (3H,t,J=7.1Hz), 4.50 (2H,q,J
=7.1Hz), 7.33-7.50(3H,m), 7.74 (1H,s), 7.92-7.98
(2H,m) Mass (m/z) : 233 (M⁺)

【００５７】製造例６ 製造例１−（１）および製造例５−（１）と同様にして
下記の化合物を得る。 ２−エトキシカルボニル−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−５−メチルチアゾール mp : 93−94℃ IR（ヌジョール）: 1710, 1600, 1590 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.44 (3H,t,J=7.1Hz), 2.62 (3H,s),
3.93 (3H,s), 3.94(3H,s), 4.47 (2H,q,J=7.1Hz), 6.9
2 (1H,d,J=8.5Hz), 7.15 (1H,d,J=8.5Hz), 7.24 (1H,s) Mass (m/z) : 307 (M⁺)

【００５８】製造例７ （２−ブロモプロピオニル）ベンゼン（８．１ｇ）と
２，２−ジ（メトキシ）チオアセタミド（１０．２８
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中混
合物を５０℃で３０分間加熱する。次いで混合物を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮する。残留物を濃
硫酸（０．５ｍｌ）とアセトン（５０ｍｌ）の混合物に
溶解する。この溶液を３０分間撹拌した後、減圧下に蒸
発操作に付し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルムで溶出して、２−ホルミル−５−メチル−
４−フェニルチアゾール（２．７ｇ）を得る。 mp : 47−48℃ IR（ヌジョール）: 1670 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.68 (3H,s), 7.37-7.54 (3H,m), 7.
65-7.70 (2H,m),9.96 (1H,s) Mass (m/z) : 203 (M⁺) 元素分析：C₁₁H₉NOS・0.1H₂Oとして 計算値：C 64.43, H 4.52, N 6.83 実測値：C 64.55, H 4.38, N 6.82

【００５９】製造例８ ２−ホルミル−５−メチル−４−フェニルチアゾール
（１．０ｇ）、マロン酸（２．０５ｇ）およびピペリジ
ン（０．２４ｍｌ）のピリジン（１０ｍｌ）中混合物を
１時間還流する。冷却後、混合物を減圧下に蒸発操作に
付して、１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮する。残留物をエーテル
で粉末化して、２−［（Ｅ）−２−カルボキシエテニ
ル］−４−フェニル−５−メチルチアゾール（０．６８
ｇ）を得る。 mp : 211−213℃ IR（ヌジョール）: 1680, 1620 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.60 (3H,s), 6.61 (1H,d,J=15.8H
z), 7.37-7.72 (6H,m), 12.78 (1H,s) Mass (m/z) : 245 (M⁺)

【００６０】製造例９ ２−［（Ｅ）−２−カルボキシエテニル］−４−フェニ
ル−５−メチルチアゾール（０．７ｇ）と水酸化パラジ
ウム（ＩＩ）（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１
５ｍｌ）中混合物を常圧下で８時間水素添加する。水酸
化パラジウム（ＩＩ）を濾去し、濾液を減圧濃縮する。
得られた析出物をエーテルで洗浄して、２−（２−カル
ボキシエチル）−４−フェニル−５−メチルチアゾール
（０．７ｇ）を得る。 mp : 172−174℃ IR（薄層）: 3460, 1720 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.51 (3H,s), 2.78 (2H,t,J=7.1H
z), 3.25 (2H,t,J=7.1Hz), 7.36-7.53 (3H,m), 7.64-7.
69 (2H,m) Mass (m/z) : 247 (M⁺)

【００６１】製造例１０ （１） 塩化スルフリル（３．３３ｍｌ）の塩化メチレ
ン（５ｍｌ）溶液を３−アセチルメチルピリジン（５．
６０ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に室温で滴下
する。混合物を２時間撹拌した後、減圧下に蒸発操作に
付す。残留物とエチル＝２−アミノ−２−チオキソアセ
テート（６．６２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）中混合物を１００℃で１時間撹拌する。混合
物を室温まで冷却した後、水に注ぎ、炭酸カリウム水溶
液でｐＨ９．５に調整し、酢酸エチルで抽出する。抽出
物を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出して、２−
エトキシカルボニル−４−メチル−５−（ピリジン−３
−イル）チアゾール（２．７ｇ）を得る。 mp : 67−69℃ IR（ヌジョール）: 1740, 1580, 1560 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 4.44 (3H,t,J=7.1Hz), 2.61 (3H,s),
4.51 (2H,q,J=7.1Hz), 7.45 (1H,ddd,J=0.8, 4.8, 8.0
Hz), 7.83 (1H,ddd,J=0.8,8.0Hz), 8.67 (1H,dd,J=0.8,
4.8Hz), 8.77 (1H,dd,J=0.8, 0.8Hz) Mass (m/z) : 248 (M⁺) 元素分析：C₁₂H₁₂N₂O₂Sとして 計算値：C 58.04, H 4.87, N 11.28 実測値：C 57.91, H 4.87, N 11.29 製造例１０−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２） ２−エトキシカルボニル−５−（４−メトキシ
フェニル）−４−メチルチアゾール mp : 55−56℃ IR（ヌジョール）: 1720, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.44 (3H,t,J=7.1Hz), 2.57 (3H,s),
3.86 (3H,s), 4.52(2H,q,J=7.1Hz), 6.97 (2H,d,J=10.
3Hz), 7.40 (2H,d,J=10.3Hz)

【００６２】製造例１１ ２−エトキシカルボニル−４−メチル−５−（ピリジン
−３−イル）チアゾール（２．０ｇ）とヨウ化メチル
（１．２６ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液を一夜室温
で撹拌した後、減圧濃縮する。残留物をエーテル−アセ
トンで再結晶して、２−エトキシカルボニル−４−メチ
ル−５−（１−メチル−３−ピリジニオ）チアゾール・
ヨージド（２．２６ｇ）を得る。 mp : 209−210℃ IR（ヌジョール）: 1720, 1640, 1500 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.36 (3H,t,J=7.0Hz), 2.60 (3H,
s), 4.43 (2H,q,J=7.0Hz), 4.45 (3H,s), 8.29 (1H,dd,
J=6.0, 8.0Hz), 8.81 (1H,d,J=8.0Hz), 9.09 (1H,d,J=
6.0Hz), 9.36 (1H,s)

【００６３】製造例１２ ２−エトキシカルボニル−４−メチル−５−（１−メチ
ル−３−ピリジニオ）チアゾール・ヨージド（１．０
ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）−水（８ｍｌ）溶液に水
素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ）を０℃で３０分間か
けて加える。混合物を３０分間撹拌した後、１０％塩酸
（１０ｍｌ）を加え、次いで炭酸カリウム水溶液でｐＨ
９．５に調整し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水お
よび食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮して、２−エトキシカルボニル−４−メチル−
５−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン−３−イル）チアゾール（０．６ｇ）を油状物とし
て得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 4.42 (3H,t,J=7.1Hz), 2.44 (3H,s),
2.47 (3H,s), 2.53(2H,s), 2.60 (2H,t,J=5.3Hz), 3.1
7 (2H,dd,J=2.6, 4.5Hz), 4.44(2H,q,J=7.1Hz), 6.08
(1H,m) Mass (m/z) : 266 (M⁺)

【００６４】製造例１３ １−ベンジル−４−（３−シアノプロピリデン）ピペリ
ジン（８．１３ｇ）と二酸化白金（０．８ｇ）のメタノ
ール（１６０ｍｌ）中混合物を常圧で３０分間水素添加
する。触媒を濾去し、濾液を減圧下に蒸発操作に付す。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルム／メタノール（９８：２）で溶出して、４−（１
−ベンジルピペリジン−４−イル）ブチロニトリル
（７．８０ｇ）を得る。 IR（薄層）: 2250 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.27-1.43 (5H,m), 1.59-1.66 (4H,
m), 1.78-2.00 (2H,m),2.32 (2H,t,J=7.0Hz), 2.86-2.9
2 (2H,m), 3.50 (2H,s), 7.20-7.33(5H,m) Mass (m/z) : 241 (M⁺-1)

【００６５】製造例１４ ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ブチロニト
リル（７．７１ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に０．
９５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン（３
５．１ｍｌ）を−６０℃で加え、混合物を室温で１時間
撹拌する。これに飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍ
ｌ）を加える。混合物を１時間撹拌した後、５％硫酸
（１５０ｍｌ）を加える。水層を分離し、飽和炭酸カリ
ウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出
物を水ならびに食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去して、４−（１−ベンジルピペリ
ジン−４−イル）ブタナール（４．７０ｇ）を油状物と
して得る。 IR（薄層）: 1720 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.25-1.28 (6H,m), 1.56-1.67 (4H,
m), 1.88-1.93 (2H,m),2.37-2.48 (1H,m), 2.85-2.91
(2H,m), 3.49 (2H,s), 7.19-7.32 (5H,m),9.74-9.76 (1
H,m) Mass (m/z) : 244 (M⁺-1)

【００６６】製造例１５ ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ブタナール
（４．６６ｇ）、シアン化トリメチルシリル（３．０４
ｍｌ）およびヨウ化亜鉛（１００ｍｇ）の混合物を室温
で２時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残留物を１０％
塩酸（３０ｍｌ）とアセトン（１５ｍｌ）の混合物に溶
解する。この溶液を１時間撹拌した後、飽和炭酸カリウ
ム溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を
水ならびに食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去する。残留物をヘキサンで再結晶し
て、５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−
ヒドロキシペンタンニトリル（３．９０ｇ）を得る。 mp : 92−94℃ IR（ヌジョール）: 3400 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.26-1.32 (5H,m), 1.47-1.50 (2H,
m), 1.64-1.83 (4H,m),1.92-2.02 (2H,m), 2.89-2.94
(2H,m), 3.52 (2H,s), 4.35 (1H,t,J=6.6Hz), 7.19-7.4
1 (5H,m) FAB Mass : 273 (M⁺+1)

【００６７】製造例１６ ５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒド
ロキシペンタンニトリル（３．７７ｇ）とトリエチルア
ミン（２．３１ｍｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）中混
合物にアセチルクロリド（１．１８ｍｌ）の塩化メチレ
ン（５ｍｌ）溶液を０℃で滴下する。混合物を室温で１
時間撹拌した後、これに水を加える。混合物を塩化メチ
レンで抽出し、抽出物を水ならびに食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、２−ア
セトキシ−５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）
ペンタンニトリル（３．５０ｇ）を油状物として得る。 IR（薄層）: 1750 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.24-1.31 (5H,m), 1.42-1.66 (4H,
m), 1.82-1.98 (4H,m),2.13 (3H,s), 2.85-2.90 (2H,
m), 3.48 (2H,s), 5.31 (1H,t,J=6.7Hz),7.19-7.41 (5
H,m) Mass (m/z) : 314 (M⁺)

【００６８】製造例１７ ２−アセトキシ−５−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）ペンタンニトリル（３．３３ｇ）とトリエチルア
ミン（２０ｍｌ）のエタノール（４０ｍｌ）中混合物を
硫化水素を５℃で２時間吹込み、混合物を室温で１時間
撹拌する。析出物を濾取し、冷エタノールならびにエー
テルで洗浄して、２−アセトキシ−５−（１−ベンジル
ピペリジン−４−イル）ペンタンチオアミド（２．５９
ｇ）を得る。 mp : 135−137℃ IR（ヌジョール）: 3480, 3130, 1740, 1620 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.16-1.28 (7H,m), 1.56-1.61 (2
H,m), 1.70-1.93 (3H,m), 2.08 (3H,m), 2.74-2.80 (2
H,m), 3.31-3.35 (1H,m), 3.42 (2H,s),5.11 (1H,dd,J=
4.6, 7.8Hz), 7.20-7.39 (5H,m), 9.19 (1H,s), 9.76(1
H,s) FAB Mass : 349 (M⁺+1)

【００６９】製造例１８ チオベンズアミド（３．０ｇ）とブロモピルビン酸エチ
ル（２．７ｍｌ）のエタノール溶液を２時間還流下に加
熱する。冷却後、混合物を蒸発操作に付し、次いで残留
物に酢酸エチルと水を加えて分層する。有機層を水なら
びに食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、クロロホルムとメタノールの混合物
（９８：２）で溶出して、目的化合物を含む画分を集
め、溶媒を留去して、４−エトキシカルボニル−２−フ
ェニルチアゾール（３．１ｇ）を油状物として得る。 IR（薄層）: 1720 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.434 (3H,t,J=7.1Hz), 4.45 (2H,q,
J=7.1Hz), 7.42-7.49(3H,m), 7.97-8.06 (2H,m), 8.16
(1H,s) Mass (m/z) : 233 (M⁺)

【００７０】製造例１９ １−ベンジル−４−（４−シアノブチル）ピペリジン
（２．０ｇ）とチオアセトアミド（１．７６ｇ）の４Ｎ
塩化水素−ジオキサン（２０ｍｌ）中混合物を３時間還
流下に加熱する。冷却後、溶媒を減圧留去し、残留物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水ならびに食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルムとメタノールの混合物（９８：２）で溶出し、目
的化合物を含む画分を集め、溶媒を留去して、５−（１
−ベンジルピペリジン−４−イル）ペンタンチオアミド
（０．８ｇ）を得る。 mp : 124−127℃ IR（ヌジョール）: 3200, 1640, 1580 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.06-1.21 (7H,m), 1.56-1.65 (4
H,m), 1.81-2.01 (2H,m), 2.42-2.51 (2H,m), 2.73-2.7
9 (2H,m), 3.41 (2H,s), 7.17-7.34(5H,m) Mass (m/z) : 290 (M⁺)

【００７１】製造例２０ ベンゾイルイソチオシアナート（１．２７ｍｌ）のアセ
トン（６ｍｌ）溶液に１−ベンジル−４−（２−アミノ
エチル）ピペリジン（２．０ｇ）のアセトン（６ｍｌ）
溶液を室温で加える。１時間後、溶媒を減圧留去する。
水と残留物に加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
ならびに食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去する。残留物を２．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を３０分間還流する。冷
却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水ならび
に食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物
（９５：５）で溶出し、目的化合物を含む画分を集め、
溶媒を留去して、Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン
−４−イル）エチル］チオウレア（１．２ｇ）を油状物
として得る。 IR（薄層）: 3500, 3400, 1600, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.21-1.33 (3H,m), 1.49-1.67 (4H,
m), 1.90-2.00 (2H,m), 2.85-2.91 (2H,m), 3.10-3.20
(2H,m), 3.49 (2H,s), 5.96 (2H,s),6.48 (1H,m), 7.21
-7.32 (5H,m) Mass (m/z) : 277 (M⁺)

【００７２】実施例１ （１） ４，５−ジフェニル−２−エトキシカルボニル
チアゾール（０．５０ｇ）と１−ベンジル−４−（２−
アミノエチル）ピペリジン（０．４２ｇ）の混合物を１
００℃で３時間撹拌、加熱する。冷却後、この混合物を
酢酸エチルに溶解し、水洗する。有機層を分離し、溶媒
を減圧留去する。残留物をエーテルで再結晶して、４，
５−ジフェニル−２−［｛２−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）エチル｝カルバモイル］チアゾール
（０．３２ｇ）を得る。 mp : 109−111℃ IR（ヌジョール）: 3300, 1640 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.28-1.40 (3H,m), 1.54-1.75 (4H,
m), 1.90-2.02 (2H,m),2.85-2.91 (2H,m), 3.49 (2H,
s), 3.45-3.56 (2H,m), 7.23-7.34 (14H,m), 7.45-7.52
(2H,m) Mass (M/Z) : 481 (M⁺) 元素分析：C₃₀H₃₁N₃OSとして 計算値：C 74.81, H 6.48, N 8.72 実測値：C 74.46, H 6.45, N 8.43 実施例１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２） ４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチ
ル｝カルバモイル］チアゾール IR (CHCl₃) : 3400, 1660, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.30-1.48 (3H,m), 1.55-1.74 (4H,
m), 1.90-2.00 (2H,m),2.85-2.91 (2H,m), 3.44-3.54
(2H,m), 3.49 (2H,s), 3.82 (3H,s),3.83 (3H,s), 6.82
-6.88 (4H,m), 7.25-7.46 (10H,m) Mass (M/Z) : 541 (M⁺) （３） ４，５−ジフェニル−２−［｛２−（１−メチ
ルピペリジン−４−イル）エチル｝カルバモイル］チア
ゾール mp : 85−87℃ IR（ヌジョール）: 3290, 1640 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.12-1.37 (3H,m), 1.55-1.62 (2H,
m), 1.73-1.78 (2H,m),1.86-2.04 (2H,m), 2.26 (3H,
s), 2.81-2.87 (2H,m), 3.50 (2H,dd,J=7Hz, 14Hz), 7.
24-7.35 (9H,m), 7.45-7.52 (2H,m) Mass (M/Z) : 405 (M⁺) 元素分析：C₂₄H₂₇N₃OS・1/5H₂Oとして 計算値：C 70.77, H 6.81, N 9.80 実測値：C 70.45, H 6.74, N 10.26

【００７３】実施例２ （１） ２−エトキシカルボニル−５−メチル−４−
（ピリジン−３−イル）チアゾール（０．８ｇ）と１−
ベンジル−４−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．
８４ｇ）の混合物を１００℃で２時間撹拌、加熱する。
冷却後、混合物をアルミナを用いるカラムクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルムで溶出して、４−（ピリジ
ン−３−イル）−５−メチル−２−［｛２−（１−ベン
ジルピペリジン−４−イル）エチル｝カルバモイル］チ
アゾール（０．９ｇ）を油状物として得る。この化合物
（０．２ｇ）を塩化水素のエタノール溶液で処理し、次
いで減圧下に蒸発操作に付し、残留物をエーテルで再結
晶して、４−（ピリジン−３−イル）−５−メチル−２
−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチ
ル｝カルバモイル］チアゾール・２塩酸塩（０．１２
ｇ）を得る。 mp : 135℃ NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.42-1.76 (5H,m), 1.80-1.92 (2
H,m), 2.72 (3H,s),2.75-3.10 (2H,m), 3.25-3.35 (4H,
m), 4.22 (2H,d,J=6Hz), 7.43-7.62(3H,m), 7.60-7.62
(2H,m), 8.04 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 8.75 (1H,d,J=8H
z), 8.87 (1H,d,J=5Hz), 9.00 (1H,t,J=7Hz), 9.26 (1
H,s) Mass (M/Z) : 420 （遊離化合物のM⁺） 元素分析：C₂₄H₂₈N₄OS・2HCl・3.5H₂Oとして 計算値：C 51.79, H 6.70, N 10.06 実測値：C 51.77, H 6.66, N 9.85 実施例２−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２） ４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン−３−イル）−２−［｛２−（１−ベンジ
ルピペリジン−４−イル）エチル｝カルバモイル］チア
ゾール・２塩酸塩 mp : 158−161℃（分解） IR（ヌジョール）: 1660, 1525 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.44-1.75 (5H,m), 1.80-1.95 (2
H,m), 2.52-2.86 (2H,m), 2.86, 2.88 (計 3H,s), 3.05
-3.49 (6H,m), 3.70 (2H,s), 3.85-3.95(1H,m), 4.21,
4.24 (2H,s), 4.34 (1H,s), 6.86 (1H,br), 7.42-7.45
(3H,m), 7.62-7.66 (2H,m), 7.96 (1H,s), 8.87 (1H,t,
J=5.8Hz),10.99 (1H,br), 11.60 (1H,br) Mass : 424 (M⁺) 元素分析：C₂₄H₃₂N₄OS・2HCl・1.3H₂Oとして 計算値：C 55.33, H 7.08, N 10.75 実測値：C 55.27, H 7.21, N 10.46 （３） ４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−［｛２−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル｝カルバ
モイル］チアゾール・２塩酸塩 mp : 150℃ IR（薄層）: 3400, 1640, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.45-1.75 (5H,m), 1.85-1.95 (2
H,m), 2.55 (3H,s),2.70-2.80 (2H,m), 2.84, 2.87 (計
3H,s), 3.17-3.49 (6H,m), 3.63(2H,br), 3.80-3.92
(1H,m), 4.21, 4.23 (計 2H,s), 4.28-4.36 (1H,m),6.2
8 (1H,br), 7.42-7.46 (3H,m), 7.61-7.64 (2H,m), 8.8
0 (1H,t,J=6Hz), 10.92 (1H,br), 11.51 (1H,br) Mass (M/Z) : 438（遊離化合物のM⁺） 元素分析：C₂₅H₃₄N₄OS・2HCl・0.5C₂H₅OH・1.5H₂Oとして 計算値：C 55.60, H 7.53, N 9.97 実測値：C 55.57, H 7.52, N 9.79

【００７４】実施例３ （１） ２−エトキシカルボニル−５−メチル−４−フ
ェニルチアゾール（０．５ｇ）と１−ベンジル−４−
（２−アミノエチル）ピペリジン（０．５３ｇ）の混合
物を１００℃で１時間撹拌、加熱する。冷却後、混合物
をアルミナを用いるカラムクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルムで溶出して、４−フェニル−５−メチル−
２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エ
チル｝カルバモイル］チアゾール（０．８ｇ）を得る。
この化合物をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、これにマ
レイン酸（０．２２ｇ）を加えて、３０分間撹拌する。
溶媒を減圧下に除去し、残留物を粉末化して、４−フェ
ニル−５−メチル−２−［｛２−（１−ベンジルピペリ
ジン−４−イル）エチル｝カルバモイル］チアゾール・
マレイン酸塩（０．４０ｇ）を得る。 mp : 75℃ IR（ヌジョール）: 3300, 1700, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.02-1.36 (5H,m), 1.90-1.96 (2
H,m), 2.61 (3H,s),3.30-3.35 (4H,m), 4.28 (2H,s),
6.08 (2H,s), 7.42-7.54 (8H,m),7.73-7.76 (2H,m), 8.
77 (1H,br) Mass (M/Z) : 419（遊離化合物のM⁺） 実施例３−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２） ４−フェニル−５−メチル−２−［｛２−（１
−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル｝カルバモイ
ル］チアゾール・マレイン酸塩 mp : 162−163℃ IR（ヌジョール）: 3350, 1660, 700 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.2-1.6 (2H,m), 1.7-2.0 (3H,m),
2.61 (3H,s), 2.7-3.1 (2H,m), 3.1-3.4 (4H,m), 4.24
(2H,s), 6.02 (2H,s), 7.4-7.6(8H,m), 7.7-7.9 (2H,
m), 8.86 (1H,br) 元素分析：C₂₈H₃₁N₃O₅Sとして 計算値：C 64.47, H 5.98, N 8.05 実測値：C 64.54, H 5.95, N 7.93

【００７５】実施例４ ４，５−ジフェニル−２−［｛２−（１−ベンジルピペ
リジン−４−イル）エチル｝カルバモイル］チアゾール
（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）溶液を０℃に冷却し、これに水素化ナトリウム
（０．１ｇ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌する。
ヨウ化メチル（０．１６ｍｌ）を加えて１時間撹拌す
る。混合物に塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加
えて反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出す
る。抽出物を水ならびに食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残留物をヘキサン
で再結晶して、４，５−ジフェニル−２−［Ｎ−メチル
−Ｎ−｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エ
チル｝カルバモイル］チアゾール（０．９ｇ）を得る。 mp : 92−93℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1495 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.21-1.40 (3H,m), 1.61-1.80 (4H,
m), 1.82-1.94 (2H,m),2.77-2.90 (2H,m), 3.14, 3.45
(計 3H,s), 3.48, 3.65 (計 2H,s),3.55-3.60 (1H,m),
4.11-4.19 (1H,m), 7.23-7.35 (13H,m), 7.45-7.50(2H,
m) Mass (M/Z) : 495 (M⁺)

【００７６】実施例５ （１） ２−エトキシカルボニル−５−メチル−４−フ
ェニルチアゾール（１．０ｇ）と４−アミノ−１−ベン
ジルピペリジン（１．０ｍｌ）の混合物を１００℃で加
熱する。１時間後、冷却した混合物をアルミナを用いる
クロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出し、エ
ーテル−ヘキサンで再結晶して、２−［（１−ベンジル
ピペリジン−４−イル）カルバモイル］−５−メチル−
４−フェニルチアゾール（１．１２ｇ）を得る。 mp : 120−122℃ IR（薄層）: 3380, 3300, 1650, 1590 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.52-1.72 (2H,m), 1.97-2.03 (2H,
m), 2.10-2.27 (2H,m),2.60 (3H,s), 2.83-2.89 (2H,
m), 3.52 (2H,s), 3.87-4.04 (1H,m),7.16-7.66 (11H,
m) Mass (m/z) : 391 (M⁺) 元素分析：C₂₃H₂₅N₃OS 0.5H₂O 計算値：C 68.97, H 6.54, N 10.49 実測値：C 69.11, H 6.31, N 10.51 実施例５−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−５−メチル−４−フェ
ニルオキサゾール IR（薄層）: 3400, 1680, 1335 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.0-1.3 (3H,m), 1.3-1.5 (2H,m),
1.55-1.7 (2H,m),1.8-2.0 (2H,m), 2.60 (3H,s), 2.7-
2.9 (2H,m), 3.2-3.5 (4H,m),3.44 (2H,s), 7.2-7.6 (8
H,m), 7.7-7.8 (2H,m), 8.84 (1H,t,J=6Hz) Mass (m/z) : 403 (M⁺)

【００７７】実施例６ 実施例３−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （１） ２−［｛３−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）プロピル｝カルバモイル］−５−メチル−４−フ
ェニルチアゾール・マレイン酸塩 IR（薄層）: 3300, 1700, 1650, 1580 cm^-1 Mass (m/z) : 433 （遊離化合物のM⁺） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.06-1.27 (7H,m), 1.82-1.88 (2
H,m), 2.61 (3H,s),2.91 (2H,m), 3.25-3.36 (4H,m),
4.29 (2H,s), 6.07 (2H,s), 7.42-7.49(8H,m), 7.73-7.
77 (2H,m), 8.77 (1H,br) （２） ２−［｛５−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミ
ノ）ペンチル｝カルバモイル］−５−メチル−４−フェ
ニルチアゾール・マレイン酸塩 IR（薄層）: 1710, 1660, 865 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.23 (3H,t,J=7.2Hz), 1.2-1.4 (2
H,m), 1.4-1.8 (4H,m), 2.61 (3H,s), 2.9-3.2 (4H,m),
3.25 (2H,q,J=7.2Hz), 4.31 (2H,s),6.08 (2H,s), 7.4
-7.6 (8H,m), 7.7-7.8 (2H,m), 8.76 (1H,t,J=6Hz) Mass (m/z) : 421 (M⁺) （３） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル］カルバモイル］−５−メチル−４−フェ
ニルチアゾール・フマル酸塩 mp : 165−168℃ IR（ヌジョール）: 1710, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.06-1.48 (5H,m), 1.75-1.81 (2
H,m), 2.35-2.46 (2H,m), 2.53 (3H,s), 3.01-3.07 (2
H,m), 3.29-3.32 (2H,m), 3.85 (2H,s),6.60 (2H,s),
7.31-7.54 (8H,m), 7.72-7.77 (2H,m), 8.75 (1H,t,J=
5.9Hz) Mass (m/z) : 419 （遊離化合物のM⁺）

【００７８】（４） ２−［｛２−（１−ベンジルピペ
リジン−４−イル）エチル｝カルバモイル］−４−（４
−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール・フマル
酸塩 mp : 193−195℃ IR（ヌジョール）: 3350, 1720, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.03-1.31 (5H,m), 1.47-1.50 (2
H,m), 2.17-2.27(2H,m), 2.57 (3H,s), 2.91-2.97 (2H,
m), 3.28, 3.30 (2H,m), 3.70(2H,s), 3.81 (3H,s), 6.
59 (2H,s), 7.04 (2H,d,J=8.8Hz), 7.28-7.45(5H,m),
7.67 (2H,d,J=8.8Hz), 8.71 (1H,t,J=5.9Hz) Mass (m/z) : 449 （遊離化合物のM⁺） （５） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−４−（４−クロロフェ
ニル）−５−メチルチアゾール・フマル酸塩 mp : 199−201℃ IR（ヌジョール）: 3320, 1680, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.30-1.48 (5H,m), 1.72-1.78 (2
H,m), 2.22-2.33 (2H,m), 2.61 (3H,s), 2.95-3.00 (2
H,m), 3.29-3.32 (2H,m), 3.75 (2H,s),6.59 (2H,s),
7.34-7.38 (5H,m), 7.55 (2H,d,J=8.4Hz), 7.79 (2H,d,
J=8.4Hz), 8.75-8.78 (1H,m) Mass (m/z) : 454（遊離化合物のM⁺） （６） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−４−（４−メチルフェ
ニル）−５−メチルチアゾール・フマル酸塩 mp : 200−202℃ IR（ヌジョール）: 3350, 1720, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.13-1.47 (5H,m), 1.71-1.77 (2
H,m), 2.20-2.31 (2H,m), 2.36 (3H,s), 2.59 (3H,s),
2.93-2.99 (2H,m), 3.28-3.40 (2H,m),3.73 (2H,s), 6.
59 (2H,s), 7.28-7.35 (7H,m), 7.64 (2H,d,J=8.1Hz),
8.71 (1H,t,J=5.9Hz) Mass (m/z) : 433 （遊離化合物のM⁺）

【００７９】（７） ４−（４−アセチルアミノフェニ
ル）−２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）エチル｝カルバモイル］−５−メチルチアゾール・
フマル酸塩 IR（ヌジョール）: 1640 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.26-1.47 (5H,m), 1.71-1.76 (2
H,m), 2.08 (3H,s),2.15-2.56 (2H,m), 2.59 (3H,s),
2.91-2.96 (2H,m), 3.28-3.36 (2H,m),3.74 (2H,s), 6.
59 (2H,s), 7.34-7.45 (5H,m), 7.69-7.80 (4H,m),8.70
-8.72 (1H,m), 10.11 (1H,s) Mass (m/z) : 476（遊離化合物のM⁺） （８） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−４−フェニルチアゾー
ル・フマル酸塩 mp : 198−200℃ IR（ヌジョール）: 3320, 1670 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.31-1.51 (5H,m), 1.74-1.80 (2
H,m), 2.23-2.34 (2H,m), 2.95-3.01 (2H,m), 3.33-3.5
6 (2H,m), 3.75 (2H,s), 6.60 (2H,s),7.36-7.49 (8H,
m), 8.06-8.10 (2H,m), 8.39 (1H,s), 8.88-8.90 (1H,
m) Mass (m/z) : 405（遊離化合物のM⁺） （９） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−５−メチル−４−（４
−ニトロフェニル）チアゾール・フマル酸塩 mp : 168−170℃ IR（ヌジョール）: 1700, 1660, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.20-1.49 (5H,m), 1.78-1.85 (2
H,m), 2.20-2.25 (2H,m), 2.69 (3H,s), 3.05-3.10 (2
H,m), 3.30-3.35 (2H,m), 3.92 (2H,s),6.61 (2H,s),
7.37-7.45 (5H,m), 8.07 (2H,d,J=8.5Hz), 8.35 (2H,d,
J=8.5Hz), 8.86-8.88 (1H,m) Mass (m/z) : 464（遊離化合物のM⁺） （１０） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４
−イル）エチル｝カルバモイル］−４−（３−メトキシ
フェニル）−５−メチルチアゾール・フマル酸塩 mp : 207−208℃ IR（ヌジョール）: 3440, 1700, 1650, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.03-1.30 (5H,m), 1.47-1.50 (2
H,m), 2.12-2.23 (2H,m), 2.61 (3H,s), 2.89-2.95 (2
H,m), 3.15-3.25 (2H,m), 3.66 (2H,s),3.82 (3H,s),
6.59 (2H,s), 6.96-7.02 (1H,m), 7.28-7.45 (8H,m),
8.73(1H,t,J=5.9Hz) Mass (m/z) : 449（遊離化合物のM⁺） 元素分析：C₂₆H₃₁N₃O₂S・C₄H₄O₄として 計算値：C 63.69, H 6.23, N 7.42 実測値：C 63.77, H 6.46, N 7.47

【００８０】（１１） ２−［｛２−（１−ベンジルピ
ペリジン−４−イル）エチル｝カルバモイル］−５，６
−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［６．７］シクロヘプタ
［１，２−ｄ］チアゾール・フマル酸塩 mp : 155−157℃ IR（ヌジョール）: 3350, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.35-1.49 (5H,m), 1.70-1.76 (2
H,m), 2.12-2.28 (4H,m), 2.77-3.04 (6H,m), 3.30-3.3
4 (2H,m), 3.76 (2H,s), 6.59 (2H,s),7.29-7.36 (8H,
m), 8.09-8.10 (1H,m), 8.76-8.78 (1H,br) Mass (m/z) : 445 (M⁺) 元素分析：C₂₇H₃₁N₃OS・C₄H₄O₄として 計算値：C 66.28, H 6.28, N 7.48 実測値：C 66.27, H 6.56, N 7.46 （１２） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４
−イル）エチル｝カルバモイル］−５−（４−メトキシ
フェニル）−４−メチルチアゾール・フマル酸塩 mp : 166−167℃ IR（ヌジョール）: 3420, 1700, 1650, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.03-1.47 (5H,m), 1.72-1.78 (2
H,m), 2.22-2.33 (2H,m), 2.47 (3H,s), 2.96-3.01 (2
H,m), 3.28-3.31 (2H,m), 3.78 (2H,s),3.82 (3H,s),
6.59 (2H,s), 7.06 (2H,d,J=8.7Hz), 7.34-7.38 (5H,
m),7.47 (2H,d,J=8.7Hz), 8.78 (1H,t,J=5.8Hz) Mass (m/z) : 449（遊離化合物のM⁺） 元素分析：C₂₆H₃₁N₃O₂S・C₄H₄O₄として 計算値：C 63.69, H 6.23, N 7.42 実測値：C 63.40, H 6.27, N 7.34 （１３） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４
−イル）エチル｝カルバモイル］−４−（２−メトキシ
フェニル）−５−メチルチアゾール・フマル酸塩 mp : 153−155℃ IR（ヌジョール）: 3420, 1700, 1640 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.06-1.44 (5H,m), 1.71-1.76 (2
H,m), 2.22-2.28 (2H,m), 2.29 (3H,s), 2.94-2.99 (2
H,m), 3.25-3.28 (2H,m), 3.75 (2H,s),3.77 (3H,s),
6.59 (2H,s), 7.04 (1H,t,J=7.3Hz), 7.13 (1H,d,J=8.2
Hz), 7.33-7.47 (7H,m), 8.67 (1H,t,J=5.8Hz) Mass (m/z) : 449（遊離化合物のM⁺）

【００８１】実施例７ （１） ２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）
カルバモイル］−５−メチル−４−フェニルチアゾール
（０．４ｇ）とマレイン酸（０．１２ｇ）を加温エタノ
ール（１０ｍｌ）に溶解する。室温で４時間静置した
後、生成する析出物を濾取し、エーテルで洗浄して、２
−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバイ
ル］−５−メチル−４−フェニルチアゾール・マレイン
酸塩（０．４５ｇ）を得る。 mp : 212−213℃ IR（ヌジョール）: 3240, 1690, 1640, 1610 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.98 (4H,br), 2.60 (3H,s), 3.08
(2H,br), 3.30-3.47(2H,m), 4.03 (1H,br), 4.27 (2H,
s), 6.07 (2H,s), 7.40-7.55 (8H,m),7.71-7.76 (2H,
m), 8.83 (1H,d,J=7.0Hz) Mass (m/z) : 391（遊離化合物のM⁺） 実施例７−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２） ２−［（Ｅ）−２−｛（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）カルバモイル｝エテニル］−４−フェニ
ル−５−メチルチアゾール・マレイン酸塩 mp : 202−204℃ IR （ヌジョール）: 3330, 1680, 1650, 1610, 1570 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.60-1.70 (2H,m), 2.00-2.06 (2
H,m), 2.60 (3H,s),3.00-3.15 (2H,m), 3.30-3.43 (2H,
m), 3.90-3.94 (1H,m), 4.26 (2H,s),6.08 (2H,s), 6.8
6 (1H,d,J=15.4Hz), 7.37-7.53 (9H,m), 7.69 (2H,m),
8.49 (1H,d,J=7.1Hz) Mass (m/z) : 417（遊離化合物のM⁺）

【００８２】実施例８ 実施例４および実施例７−（１）と同様にして下記の化
合物を得る。 ２−［Ｎ−｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル］−４−フェニ
ル−５−メチルチアゾール・フマル酸塩 mp : 167−169℃ IR（ヌジョール）: 1705, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.10-1.29 (3H,m), 1.50-1.73 (4
H,m), 2.11-2.25 (2H,m), 2.60 (3H,s), 2.81-2.94 (3
H,m), 3.02, 3.52 (計 3H,s), 3.65,3.72 (計 2H,s),
4.03-4.05 (1H,m), 6.59 (2H,s), 7.33-7.49 (8H,m),7.
64-7.72 (2H,m) Mass (m/z) : 433（遊離化合物のM⁺） 元素分析：C₂₆H₃₁N₃OS・C₄H₄O₄として 計算値：C 65.55, H 6.41, N 7.64 実測値：C 65.94, H 6.59, N 7.59

【００８３】実施例９ ２−ホルミル−５−メチル−４−フェニルチアゾール
（０．３０ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に４−（２
−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン（０．３８
ｇ）を室温で加える。１時間後、混合物を水素化ホウ素
ナトリウム（０．０６ｇ）に加え、室温で１時間撹拌す
る。次いで混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
抽出物を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮する。残留物を塩化水素のエタノ
ール溶液で処理し、溶媒を減圧留去した後、エーテルで
粉末化して、２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−
４−イル）エチル｝アミノメチル］−５−メチル−４−
フェニルチアゾール・２塩酸塩（０．３０ｇ）を得る。 mp : 265−267℃ IR（ヌジョール）: 3420, 2720, 2550, 2420, 1600, 15
30 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.58-1.82 (7H,m), 2.58 (3H,s),
2.80-2.90 (2H,m),2.98-3.02 (2H,m), 3.24-3.40 (2H,
m), 4.24 (2H,s), 4.50 (2H,s),7.35-7.53 (6H,m), 7.6
8-7.71 (4H,m), 9.79 (2H,br), 11.61 (1H,br) Mass (m/z) : 405（遊離化合物のM⁺）

【００８４】実施例１０ （１） ２−エトキシカルボニル−４−メチル−５−
（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
−３−イル）チアゾール（０．５０ｇ）と４−（２−ア
ミノエチル）−１−ベンジルピペリジン（０．４９ｇ）
の混合物を１００℃で２時間加熱する。冷却後、混合物
をアルミナを用いるクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルムで溶出し、塩化水素のエタノール溶液で処理し
て、２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）エチル｝カルバモイル］−５−（１−メチル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−４−
メチルチアゾール・２塩酸塩（０．３０ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.02-1.49 (7H,m), 2.45 (3H,s),
2.60-2.80 (2H,m),2.83, 2.86 (計 3H,s), 3.00-3.50
(6H,m), 3.93-3.97 (2H,m), 4.22(2H,d,J=4.8Hz), 4.38
(2H,s), 6.22 (1H,m), 7.43-7.46 (3H,m),7.61-7.64
(2H,m), 8.85 (1H,m) Mass (m/z) : 438 (M⁺) 実施例１０−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２） ２−［｛２−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）エチル｝カルバモイル］−５−メチル−４−フェニ
ルチアゾール・塩酸塩 IR（ヌジョール）: 3350, 1640, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.45-1.73 (5H,m), 1.89-1.90 (2
H,m), 2.61 (3H,s),2.64, 2.67 (計 3H,s), 2.85-3.00
(2H,m), 3.31-3.36 (4H,m), 7.38-7.55 (3H,m), 7.73-
7.78 (2H,m), 8.80 (1H,t,J=5.9Hz) Mass (m/z) : 343（遊離化合物のM⁺） （３） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−４−（４−メトキシフ
ェニル）−５−メチルチアゾール・塩酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.45-1.85 (7H,m), 2.58 (3H,s),
2.86-3.30 (6H,m),3.81 (3H,s), 4.21-4.36 (2H,m), 7.
04 (2H,d,J=8.8Hz), 7.42-7.45(3H,m), 7.61-7.70 (4H,
m), 8.76 (1H,t,J=6.0Hz), 10.90 (1H,s) Mass (m/z) : 449（遊離化合物のM⁺） （４） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−４−メチル−５−（ピ
リジン−３−イル）チアゾール・２塩酸塩 IR（ヌジョール）: 3400, 1640, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.35-1.85 (7H,m), 2.53 (3H,s),
2.86-3.04 (2H,m),3.30-3.42 (4H,m), 4.22 (2H,m), 7.
42-7.46 (3H,m), 7.61-7.64 (2H,m),7.89-7.92 (1H,m),
8.43 (1H,d,J=7.6Hz), 8.81-8.83 (1H,m), 8.98-9.02
(2H,m) Mass (m/z) : 420（遊離化合物のM⁺） （５） ２−［｛５−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミ
ノ）ペンチル｝カルバモイル］−５−メチル−４−フェ
ニルオキサゾール・塩酸塩 IR（薄層）: 3400, 1680, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.25 (3H,t,J=7.2Hz), 1.4-1.6 (2
H,m), 1.6-1.8 (2H,m), 2.61 (3H,s), 2.8-3.1 (4H,m),
3.25 (2H,q,J=7.2Hz), 4.29 (2H,s),7.2-7.6 (8H,m),
7.7-7.8 (2H,m), 8.84 (1H,t,J=6Hz) Mass (m/z) : 405 (M⁺) （６） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−４−（３，４−ジメト
キシフェニル）−５−メチルチアゾール・塩酸塩 IR（薄層）: 3400, 3330, 1650, 1600 cm^-1 （遊離化合
物） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.51-1.90 (7H,m), 2.59 (3H,s),
2.81-2.86 (2H,m),3.24-3.33 (2H,m), 3.81 (3H,s), 3.
83 (3H,s), 4.13-4.15 (2H,m),4.21-4.34 (2H,m), 7.03
-7.66 (8H,m), 8.76 (1H,t,J=5.8Hz) Mass (m/z) : 479（遊離化合物のM⁺）

【００８５】実施例１１ ２−（（Ｅ）−２−カルボキシエテニル）−４−フェニ
ル−５−メチルチアゾール（０．５０ｇ）、４−アミノ
−１−ベンジルピペリジン（０．４２ｍｌ）、３−（３
−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミ
ド（０．３７ｍｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（０．３１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）中混合物を室温で１時間撹拌する。
混合物を減圧下に蒸発操作に付し、次いで酢酸エチルで
抽出する。抽出物を水ならびに食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して、２−［（Ｅ）
−２−｛（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバ
モイル｝エテニル］−５−メチル−４−フェニルチアゾ
ール（０．６０ｇ）を得る。 mp : 187−188℃ NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.14-1.21 (2H,m), 1.36-1.51 (2
H,m), 1.99-2.09 (2H,m), 2.59 (3H,s), 2.73-2.79 (2
H,m), 3.66 (2H,s), 4.01-4.05 (1H,m),6.87 (1H,d,J=1
5.6Hz), 7.21-7.71 (11H,m), 8.29 (1H,d,J=7.6Hz) Mass (m/z) : 417 (M⁺)

【００８６】実施例１２ 実施例１１および実施例７−（１）と同様にして下記の
化合物を得る。 （１） ２−［２−｛（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）カルバモイル｝エチル］−４−フェニル−５−メ
チルチアゾール・マレイン酸塩 mp : 154−157℃ IR（ヌジョール）: 3300, 1680, 1660, 1620, 1570 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.60-1.70 (2H,m), 1.90-1.96 (2
H,m), 2.50 (3H,s),2.54-2.61 (2H,m), 3.02-3.26 (4H,
m), 3.78-3.82 (1H,m), 4.23 (2H,s),6.06 (2H,s), 7.3
1-7.48 (8H,m), 7.64 (2H,d,J=7.0Hz), 8.09 (1H,d,J=
7.1Hz) 元素分析：C₂₅H₂₉N₃OS・C₄H₄O₄として 計算値：C 65.02, H 6.20, N 7.84 実測値：C 64.89, H 6.24, N 7.80 Mass (m/z) : 419（遊離化合物のM⁺） （２） ２−［２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン
−４−イル）エチル｝カルバモイル］エチル］−５−メ
チル−４−フェニルチアゾール・フマル酸塩 mp : 115−117℃ NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.06-1.31 (5H,m), 1.64-1.69 (2
H,m), 2.21-2.32 (2H,m), 2.49 (3H,s), 2.51-2.58 (2
H,s), 2.94-3.46 (6H,m), 3.77 (2H,s),6.60 (2H,s),
7.31-7.49 (8H,m), 7.62-7.67 (2H,m), 7.92 (1H,t,J=
5.4Hz) Mass (m/z) : 447（遊離化合物のM⁺） （３） ２−［（Ｅ）−２−［｛２−（１−ベンジルピ
ペリジン−４−イル）エチル｝カルバモイル］エテニ
ル］−５−メチル−４−フェニルチアゾール・マレイン
酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.12-1.44 (5H,m), 1.85-1.92 (2
H,m), 2.59 (3H,s),2.86-2.90 (2H,s), 3.21-3.28 (4H,
m), 4.27 (2H,s), 6.06 (2H,s), 6.84(1H,d,J=15.5Hz),
7.37-7.53 (9H,m), 7.67-7.71 (2H,m), 8.34-8.36(1H,
m) Mass (m/z) : 445（遊離化合物のM⁺）

【００８７】実施例１３ （１） ２−アセトキシ−５−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）ペンタンチオアミド（１．３０ｇ）と１
−（２−ブロモプロパノイル−４−メトキシベンゼン
（１．００ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）中混合物を１
８時間還流する。溶媒を減圧留去する。残留物を酢酸エ
チルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水なら
びに食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノールとクロロホルムの混合
物（３：１００）で溶出して、２−［１−アセトキシ−
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ブチル］−
４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール
（１．２０ｇ）を油状物として得る。 IR（薄層）: 1740, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.25-1.61 (9H,m), 1.82-2.02 (4H,
m), 2.13 (3H,s), 2.51(3H,s), 2.85-2.90 (2H,s), 3.5
0 (2H,s), 3.84 (3H,s), 6.01 (1H,t,J=6.5Hz), 6.94
(2H,d,J=8.9Hz), 7.26-7.57 (5H,m), 7.92 (2H,d,J=8.9
Hz) Mass (m/z) : 493 (M⁺+1) 実施例１３−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２） ２−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）ブチル］−５−メチル−４−フェニルチアゾール・
塩酸塩 IR（薄層）: 3050, 3010, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.26-1.75 (11H,m), 2.62 (3H,s),
2.76-3.03 (4H,m),3.22-3.28 (2H,m), 4.21-4.35 (2H,
m), 7.34-7.67 (10H,m) Mass (m/z) : 404（遊離化合物のM⁺） （３） ２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）エチルアミノ］−５−メチル−４−フェニルチアゾ
ール・２塩酸塩 mp : 194−196℃ IR（ヌジョール）: 3450, 3400, 1620 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.57-1.62 (7H,m), 2.25 (3H,s),
2.85-2.90 (2H,m),3.25-3.50 (4H,m), 4.24-4.36 (2H,
m), 7.43-7.70 (10H,m), 11.20(1H,m) Mass (m/z) : 391（遊離化合物のM⁺）

【００８８】実施例１４ ２−［１−ヒドロキシ−４−（１−ベンジルピペリジン
−４−イル）ブチル］−４−（４−メトキシフェニル）
−５−メチルチアゾール（０．２０ｇ）のジメチルスル
ホキシド（５ｍｌ）溶液に１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（１．０ｇ）とオルトリン酸（０．１３
ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。析出物
を濾去し、濾液に酢酸エチルを加える。混合物を水なら
びに食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノールとクロロホルムの混合物
（３：１００）で溶出して、２−［１−オキソ−４−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ブチル］−４−
（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾールを油
状物（０．１８ｇ）として得る。この化合物をフマル酸
（４６．６ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に溶解
し、結晶を濾取して、２−［１−オキソ−４−（１−ベ
ンジルピペリジン−４−イル）ブチル］−４−（４−メ
トキシフェニル）−５−メチルチアゾール・フマル酸塩
（０．１５ｇ）を得る。 mp : 172−173℃ IR（ヌジョール）: 1705, 1680 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.10-1.28 (5H,m), 1.65-1.70 (4
H,m), 2.10-2.20 (2H,m), 2.62 (3H,s), 2.88-2.94 (2
H,m), 3.08-3.12 (2H,m), 3.65 (2H,s),3.82 (3H,s),
6.58 (2H,s), 7.05 (2H,d,J=8.8Hz), 7.30-7.35 (5H,
m),7.65 (2H,d,J=8.8Hz) Mass (m/z) : 448（遊離化合物のM⁺） 元素分析：C₂₇H₃₂N₂O₂S・C₄H₄O₄として 計算値：C 65.93, H 6.42, N 4.96 実測値：C 65.93, H 6.49, N 4.93

【００８９】実施例１５ ２−［１−アセトキシ−４−（１−ベンジルピペリジン
−４−イル）ブチル］−４−（４−メトキシフェニル）
−５−メチルチアゾール（０．９０ｇ）のメタノール
（１５ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム（１．０ｍ
ｌ）を０℃で加える。混合物を室温で３時間撹拌した
後、溶媒を減圧留去する。残留物を酢酸エチルに溶解
し、水ならびに食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残留物（０．３８ｇ）
の一部（０．１８ｇ）をフマル酸（２６ｍｇ）のエタノ
ール（５ｍｌ）溶液に溶解し、結晶を濾取して、２−
［１−ヒドロキシ−４−（１−ベンジルピペリジン−４
−イル）ブチル］−４−（４−メトキシフェニル）−５
−メチルチアゾール・フマル酸塩（０．１５ｇ）を得
る。 mp : 114−116℃ IR（ヌジョール）: 3200, 1710 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.10-1.45 (7H,m), 1.64-1.80 (4H,
m), 2.40-2.50 (2H,m),2.49 (3H,s), 3.01-3.07 (2H,
m), 3.79 (3H,s), 3.89 (2H,s), 4.70-4.74(1H,m), 6.6
1 (2H,s), 7.00 (2H,d,J=8.5Hz), 7.39-7.42 (5H,m),
7.56(2H,d,J=8.5Hz) Mass (m/z) : 450（遊離化合物のM⁺）

【００９０】製造例２１ 発煙硝酸（ｄ＝１．５２）（３０ｍｌ）溶液に２−エト
キシカルボニル−４−フェニル−５−メチルオキサゾー
ル（４．０ｇ）を−３０℃〜−２０℃で加え、その混合
物を同条件で２０分間撹拌する。反応混合物を冷水に注
ぎ沈澱物を濾取する。沈澱物を酢酸エチルに溶かし飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮して残渣を酢
酸エチルで再結晶して２−エトキシカルボニル−４−
（４−ニトロフェニル）−５−メチルオキサゾール
（３．８５ｇ）を得る。 mp : 160−162℃ IR（ヌジョール）: 1720, 1600, 1545, 1510, 1350 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.35 (3H,t,J=7.1Hz), 2.72 (3H,
s), 4.39 (2H,q,J=7.1Hz), 8.00 (2H,d,J=9.0Hz), 8.30
(2H,d,J=9.0Hz) Mass (m/z) : 276 (M⁺)

【００９１】製造例２２ エチル＝４−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキ
ソ−ブタノアート（１．６５ｇ）とヒドロキシルアミン
・塩酸塩（１．７３ｇ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）
の混合物を撹拌しながら還流する。３時間後、混合物を
減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かし、水および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して
３−エトキシカルボニル−５−（４−ニトロフェニル）
イソオキサゾール（０．７１ｇ）を得る。 mp : 176−177℃ IR（ヌジョール）: 1720, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.46 (3H,t,J=7.1Hz), 4.50 (2H,
q,J=7.1Hz), 7.12 (1H,s), 8.00 (2H,d,J=9.0Hz), 8.37
(2H,d,J=9.0Hz) Mass (m/z) : 262 (M⁺)

【００９２】実施例１６ 実施例２−（１）および１０−（１）と同様にして下記
化合物を得る。 （１） ３−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−５−（４−ニトロフェ
ニル）イソオキサゾール・塩酸塩 mp : 233−234℃ IR（ヌジョール）: 3360, 3130, 1660 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.50-1.65 (5H,m), 1.85-1.90 (2
H,m), 2.75-2.90 (2H,m), 3.27-3.36 (4H,m), 4.23-4.3
8 (2H,m), 7.44-7.47 (3H,m), 7.61-7.66 (2H,m), 7.67
(1H,s), 8.21 (2H,d,J=8.7Hz), 8.39 (2H,d,J=8.7Hz),
8.94-8.98 (1H,m) 元素分析：C₂₄H₂₆N₄O₄・HClとして 計算値：C 61.20, H 5.77, N 11.89 実測値：C 61.12, H 5.89, N 11.83 Mass (m/z) : 434（遊離化合物のM⁺） （２） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−４−（４−ニトロフェ
ニル）−５−メチルオキサゾール・塩酸塩 mp : 240−242℃（分解） IR（ヌジョール）: 3300, 1680, 1600, 1560, 1510 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.03-1.10 (5H,m), 1.48-1.52 (2
H,m), 2.69 (3H,s),2.82-2.87 (2H,m), 3.29-3.32 (4H,
m), 4.24 および 4.33 (合計 2H,それぞれ d,J=4.9Hz),
7.44 (3H,m), 7.63 (2H,m), 7.99 (2H,d,J=8.9Hz),8.3
5 (2H,d,J=8.9Hz), 9.00 (1H,m) Mass (m/z) : 448 (M⁺)

【００９３】実施例１７ 実施例３−（１）と同様にして下記化合物を得る。 （１） ２−［［２−｛１−（４−フルオロベンジル）
ピペリジン−４−イル｝エチル］カルバモイル］−４−
（４−ニトロフェニル）−５−メチルチアゾール・フマ
ル酸塩 mp : 213−214℃ IR（ヌジョール）: 3260, 1710, 1655 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.09-1.27 (3H,m), 1.47-1.51 (2
H,m), 1.69-1.74 (2H,m), 2.02-2.13 (2H,m), 2.69 (3
H,s), 2.83-2.89 (2H,m), 3.29-3.32(2H,m), 3.58 (2H,
s), 6.60 (2H,s), 7.11-7.20 (2H,m), 7.32-7.40 (2H,
m), 8.07 (2H,d,J=8.9Hz), 8.35 (2H,d,J=8.9Hz), 8.83
-8.87 (1H,m) 元素分析：C₂₅H₂₇FN₄O₃S・C₄H₄O₄として 計算値：C 58.18, H 5.22, N 9.36 実測値：C 58.02, H 5.08, N 9.27 （２） ２−［［２−｛１−（４−フルオロベンジル）
ピペリジン−４−イル｝エチル］カルバモイル］−５−
（４−ニトロフェニル）オキサゾール・フマル酸塩 mp : 181−182℃ IR（ヌジョール）: 3220, 1700, 1670 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.25-1.32 (3H,m), 1.48-1.55 (2
H,m), 1.71-1.76 (2H,m), 2.05-2.16 (2H,m), 2.88-2.9
4 (2H,m), 3.33-3.70 (2H,m), 3.65(2H,s), 6.59 (2H,
s), 7.13-7.21 (2H,m), 7.32-7.40 (2H,m), 8.08(2H,d,
J=8.5Hz), 8.18 (1H,s), 8.37 (2H,d,J=8.5Hz), 9.09
(1H,br) 元素分析：C₂₄H₂₅FN₄O₄・C₄H₄O₄として 計算値：C 59.15, H 5.14, N 9.85 実測値：C 59.15, H 5.27, N 9.83 （３） ２−［［２−｛１−（４−フルオロベンジル）
ピペリジン−４−イル｝エチル］カルバモイル］−４−
（４−ニトロフェニル）−５−メチルオキサゾール・フ
マル酸塩 mp : 140−143℃（分解） IR（ヌジョール）: 1660, 1600, 1550, 1500 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.15-1.25 (3H,m), 1.46-1.49 (2
H,m), 1.67-1.93 (2H,m), 1.91-2.03 (2H,m), 2.69 (3
H,s), 2.81-2.87 (2H,m), 3.27-3.30(2H,m), 3.54 (2H,
s), 6.59 (2H,s), 7.10-7.19 (2H,m), 7.31-7.39 (2H,
m), 8.01 (2H,d,J=9.0Hz), 8.35 (2H,d,J=9.0Hz), 8.95
(1H,m) Mass (m/z) : 466 (M⁺)

【００９４】（４） ２−［｛２−（１−ベンジルピペ
リジン−４−イル）エチル｝カルバモイル］−４−（４
−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール・フマ
ル酸塩 mp : 155−156℃ IR（ヌジョール）: 3350, 1710, 1670, 1250 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.05-1.60 (5H,m), 1.6-1.8 (2H,
m), 2.1-2.3 (2H,m),2.56 (3H,s), 2.9-3.0 (2H,m), 3.
2-3.4 (2H,m), 3.80 (3H,m), 6.59(2H,s), 7.05 (2H,d,
J=8.8Hz), 7.34 (5H,s), 7.63 (2H,d,J=8.8Hz),8.82 (1
H,t,J=5.9Hz) （５） ２−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−４−（４−クロロフェ
ニル）−５−メチルオキサゾール・フマル酸塩 mp : 167−170℃ IR（ヌジョール）: 3300, 1700, 1660, 1550, 830 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.10-1.60 (5H,m), 1.65-1.80 (2
H,m), 2.1-2.35 (2H,m), 2.60 (3H,s), 2.90-3.10 (2H,
m), 3.20-3.40 (2H,m), 3.73 (2H,s),6.59 (2H,s), 7.3
-7.4 (5H,m), 7.53 (2H,d,J=6.7Hz), 7.72 (2H,d,J=6.7
Hz), 8.89 (1H,t,J=5.8Hz) （６） ５−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−３−（４−ニトロフェ
ニル）ピラゾール・フマル酸塩 mp : 232−233℃（分解） IR（ヌジョール）: 3400, 1645, 1570, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.06-1.50 (5H,m), 1.69-1.75 (2
H,m), 2.04-2.15 (2H,m), 2.85-2.91 (2H,m), 3.29-3.4
7 (2H,m), 3.60 (3H,s), 6.58 (1H,s),7.26-7.37 (6H,
m), 8.06 (2H,d,J=9.0Hz), 8.32 (2H,d,J=9.0Hz), 8.48
(1H,m) Mass (m/z) : 433 (M⁺) （７） ５−［｛２−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）エチル｝カルバモイル］−３−（４−メチルチオ
フェニル）ピラゾール・フマル酸塩 mp : 220−222℃（分解） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.09-1.48 (5H,m), 1.69-1.75 (2
H,m), 2.06-2.17 (2H,m), 2.87-2.93 (2H,m), 3.27-3.4
4 (2H,m), 3.62 (2H,s), 6.58 (1H,s),7.09 (1H,s), 7.
27-7.36 (7H,m), 7.54 (2H,d,J=8.4Hz), 8.27 (1H,m)

【００９５】実施例１８ 実施例４および７−（１）と同様にして下記化合物を得
る。 ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）エチル｝カルバモイル］−４−（４−メ
トキシフェニル）−５−メチルオキサゾール・フマル酸
塩 mp : 124−126℃ IR : 3375, 1700, 1640, 1250 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.0-1.9 (7H,m), 1.9-2.4 (2H,m),
2.55 (3H,s), 2.7-3.1 (2H,m), 2.99, 3.36 (合計 3H,
それぞれ s), 3.3-3.6 (2H,m),3.61, 3.67 (合計 2H,
それぞれ s), 6.59 (2H,s), 6.9-7.2 (2H,m),7.2-7.5
(5H,m), 7.5-7.7 (2H,m)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 261/14 261/18 261/20 263/32 263/34 263/48 263/52 277/22 277/60 405/10 ２１３ 7602−4Ｃ ２３７ 7602−4Ｃ ２３９ 7602−4Ｃ ２４１ 7602−4Ｃ 409/10 ３０７ 7602−4Ｃ 413/12 ２１１ 7602−4Ｃ 417/06 ２１１ 9051−4Ｃ 417/12 ２１１ 9051−4Ｃ ２１３ 9051−4Ｃ 417/14 ２１１ 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤ 7431−4Ｃ 31/42 ＡＡＭ 7431−4Ｃ 31/425 ＡＢＮ 7431−4Ｃ 31/445 ＡＡＢ 7431−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： Ｍ−Ｗ−Ｙ−Ａ−Ｑ ［式中、Ｍは式： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は、水素、低級アルキル、適当な置換基を
   有していてもよい複素環基、または適当な置換基を有し
   ていてもよいアリールを、 Ｒ² は、水素、低級アルキル、適当な置換基を有してい
   てもよい複素環基、または適当な置換基を有していても
   よいアリールを表わすか、あるいは、 Ｒ¹ とＲ² とが互に結合して、式： 【化２】 の基を形成し、 Ｚは、ＳまたはＯをそれぞれ示す）で表わされる基、
   式： 【化３】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は各々上に定義した通りであ
   る）で表わされる基、あるいは式： 【化４】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は各々上に定義した通りであ
   る）で表わされる基、 Ｗは、結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレン
   を、 Ｙは、低級アルキレン、 【化５】 式： 【化６】 （式中、Ｒ³ は水素または低級アルキルを表わす。）の
   基または式： 【化７】 （式中、Ｒ⁷ はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ
   を表わす。）の基を、 Ａは、結合または低級アルキレンを、 Ｑは、式： 【化８】 （式中、Ｒ⁸ は低級アルキルを、Ｒ⁹ はアル（低級）ア
   ルキルを表わす。）の基または式： 【化９】 （式中、Ｒ⁴ は低級アルキルまたは適当な置換基を有し
   ていてもよいアル（低級）アルキルを表わす。）の基を
   それぞれ示す］で表わされる新規複素環化合物およびそ
   の医薬として許容される塩。