JPS59179128A - 酸素吸脱着剤 - Google Patents
酸素吸脱着剤Info
- Publication number
- JPS59179128A JPS59179128A JP58056194A JP5619483A JPS59179128A JP S59179128 A JPS59179128 A JP S59179128A JP 58056194 A JP58056194 A JP 58056194A JP 5619483 A JP5619483 A JP 5619483A JP S59179128 A JPS59179128 A JP S59179128A
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- JP
- Japan
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- iron
- complex
- oxygen
- liposome
- porphyrin
- Prior art date
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Gas Separation By Absorption (AREA)
- Oxygen, Ozone, And Oxides In General (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、+7.JPソーム形成能を持ちかつ重合性
官能基を有する脂質様化合物の単独あるいはそれとコレ
ステロールf:たは通常のリン脂質との混合物から成る
リポソームの重合体に、いわゆる鉄(旧ポルフィリン錯
体を包埋した組成物およびそれから成る酸素吸脱着剤に
関する。
官能基を有する脂質様化合物の単独あるいはそれとコレ
ステロールf:たは通常のリン脂質との混合物から成る
リポソームの重合体に、いわゆる鉄(旧ポルフィリン錯
体を包埋した組成物およびそれから成る酸素吸脱着剤に
関する。
哺乳動物の体内に存在するヘモグロビンやミオグロビン
は生理的条件下において酸素分子を可逆的に吸脱着し、
酸素分子の運搬や貯蔵を行っていることは良く知られて
いる。へ・モグロビンやミオグロビンにおける酸素分子
の結合部位は、鉄(II)ポルフィリン誘導体である所
の鉄(11)プロトポルフィリン■であるが、この鉄(
■)ポルフィリンをグロビンタン・ぐり質より切り離す
と直ちに酸素により酸化されてしまい、鉄(II)ポル
フィリン単独では酸素吸脱着能力が無いことも良く知ら
れている。このため、酸素吸脱着能を有する合成鉄([
1)ポルフィリン錯体を製造しようとする試みが従来多
く報告されている。
は生理的条件下において酸素分子を可逆的に吸脱着し、
酸素分子の運搬や貯蔵を行っていることは良く知られて
いる。へ・モグロビンやミオグロビンにおける酸素分子
の結合部位は、鉄(II)ポルフィリン誘導体である所
の鉄(11)プロトポルフィリン■であるが、この鉄(
■)ポルフィリンをグロビンタン・ぐり質より切り離す
と直ちに酸素により酸化されてしまい、鉄(II)ポル
フィリン単独では酸素吸脱着能力が無いことも良く知ら
れている。このため、酸素吸脱着能を有する合成鉄([
1)ポルフィリン錯体を製造しようとする試みが従来多
く報告されている。
その例としては、J、P、Collman、 Acco
unts ofChemical Re5earch
10265 (1977) ;F、、Ba5olo、
B、M、HoffmanおよびJ、A、Ibers。
unts ofChemical Re5earch
10265 (1977) ;F、、Ba5olo、
B、M、HoffmanおよびJ、A、Ibers。
Ib1d、、8384(1975) などである。し
かしながら、生理的条件(37℃、水中)下において、
酸素を可逆的に結合できる人工の鉄(U) f!ルフィ
リン錯体はいまだ製造されておらず、わずかに非生理的
条件(非プロトン性有機溶媒中)下でのみ可逆的に酸素
を吸脱着できる人工の鉄(■)ポルフィリン錯体の製造
が可能となっているにすぎない。非生理的条件下におい
て酸素分子を可逆的に吸脱着できる人工の鉄(II)ポ
ルフィリン錯体の一つとして、鉄(II) −5,10
,15゜20−テトラ(α、α、α、α−0−ピパラミ
ドフェニル)ポルフィリン錯体(J、P、Collma
n他、Journal of the Am5rlca
n Chemical 5ociety97 1427
(1975)参照〕がある。しかし、この錯体は非プロ
トン性有機溶媒中でさえも少量の水が共存すると酸素分
子との接触により直ちに鉄(n)が鉄(III)へ酸化
される為、酸素分子の可逆的結合ができない。これは、
その酸素を結合した鉄(If)ポルフィリン錯体(以下
酸素錯体と呼ぶ)が、酸化を誘起する物質(水またはH
3+0)による不可逆な酸化反応を受は易い環境に置か
れている為である。Cのような水または馬)により誘起
される酸素錯体の酸化を抑制する役割をヘモグロビンや
ミオグロビンではそのグロビンタンパク質が担っており
、ヘモグロビンやミオグロビンは有効か酸素分子吸脱着
剤として生理的条件下でうまく機能しているのである。
かしながら、生理的条件(37℃、水中)下において、
酸素を可逆的に結合できる人工の鉄(U) f!ルフィ
リン錯体はいまだ製造されておらず、わずかに非生理的
条件(非プロトン性有機溶媒中)下でのみ可逆的に酸素
を吸脱着できる人工の鉄(■)ポルフィリン錯体の製造
が可能となっているにすぎない。非生理的条件下におい
て酸素分子を可逆的に吸脱着できる人工の鉄(II)ポ
ルフィリン錯体の一つとして、鉄(II) −5,10
,15゜20−テトラ(α、α、α、α−0−ピパラミ
ドフェニル)ポルフィリン錯体(J、P、Collma
n他、Journal of the Am5rlca
n Chemical 5ociety97 1427
(1975)参照〕がある。しかし、この錯体は非プロ
トン性有機溶媒中でさえも少量の水が共存すると酸素分
子との接触により直ちに鉄(n)が鉄(III)へ酸化
される為、酸素分子の可逆的結合ができない。これは、
その酸素を結合した鉄(If)ポルフィリン錯体(以下
酸素錯体と呼ぶ)が、酸化を誘起する物質(水またはH
3+0)による不可逆な酸化反応を受は易い環境に置か
れている為である。Cのような水または馬)により誘起
される酸素錯体の酸化を抑制する役割をヘモグロビンや
ミオグロビンではそのグロビンタンパク質が担っており
、ヘモグロビンやミオグロビンは有効か酸素分子吸脱着
剤として生理的条件下でうまく機能しているのである。
生理的条件下において可逆的に酸素分子を吸脱着できる
材料として本発明者らは鉄(It) −5゜10□15
.20−テトラ(α、α、α、α−0−ピノぐラミドフ
ェニル)ポルフィリン(以下Fe (It’)TPiv
PPと略す)とイミダゾール誘導体から成る錯体をリン
脂質から成るリポソームの脂溶性炭化水素領域中に包埋
するCとで上記錯体を疎水的ミクロ環境に置く工夫によ
り酸素錯体の不可逆酸化を抑制することに成功し、同錯
体を包埋したリポソームを特願昭56−89312号と
して出願した。
材料として本発明者らは鉄(It) −5゜10□15
.20−テトラ(α、α、α、α−0−ピノぐラミドフ
ェニル)ポルフィリン(以下Fe (It’)TPiv
PPと略す)とイミダゾール誘導体から成る錯体をリン
脂質から成るリポソームの脂溶性炭化水素領域中に包埋
するCとで上記錯体を疎水的ミクロ環境に置く工夫によ
り酸素錯体の不可逆酸化を抑制することに成功し、同錯
体を包埋したリポソームを特願昭56−89312号と
して出願した。
即ち、長鎖の炭化水素鎖を分子内に2個有するグリセロ
リン脂質から成るリポソームはき1Xで模式的に示され
る様なリン脂質二重層膜から成るリポソームを形成する
ことは良く知られている。このようなリポソームは各種
化合物を包含することが可能である゛が、その包含され
る部位は被包含化合物の親水性と疎水性の程度により決
定される。例えば第1図に示す様に水溶性化合物はリポ
ソームの内水層中に、また脂溶(疎水)性化合物はリー
ソームの二重層膜内の脂溶性炭化水素領域に取り込まれ
ることが知られている。従って疎水性の鉄(It)ポル
フィリンと疎水性基を有するイミダゾール誘導体から成
る疎水性の錯体はリポソーム二重層膜内の脂溶性炭化水
素領域中に包埋され、疎水的ミクロ環境内に固定される
と発明者らは考えた。良く知られているように、ヘモグ
ロビンやミオグロビンではそのグロビン鎖で形成される
疎水的なミクロ部位に鉄(1)グロトボルフイリン■を
包埋することにより水又はH丈Oの攻撃による酸素錯体
の不可逆酸化を抑制しており、このグロビン鎖をリポソ
ームに置き換えることが可能ではないかと考え、本発明
者らは、特願昭56−89312号の発明に致ったので
ある。しかしながら、工業的利用についてはいざしらず
、上記のような材料を、酸素運搬機能を有する代用血液
として医用面で利用することを考えた場合、リン脂質の
みからなるリポソームを用いるコトは望剪しいものとは
いえない。すなわち、このようなリポソームを動物静脈
内に多量に投与した場合、その動物の赤血球や組繊細胞
からその主要構成成分の一つであるコレステロールが、
該投与されたリポソーム中へ引き抜かれ、該動物の赤血
球の脆弱化や血中遊離コレステロール量の増加を誘起す
るという欠点がある。したがって、上記鉄(n)ポルフ
ィリン錯体を包接したリン脂質リポソームの利点を損な
うことなく医用面での利用における上記欠点を解決した
IJ yt?ソームを提供することを目的として、鉄(
n)−5,10,15,20−テトラ(α、α、α、α
−。−ビパラミトフェニル)ポルフィリン七イミダゾー
ル誘導体から成る錯体をリン脂質とコレステロールから
なるリポソームの脂溶性炭化水素領域中に包埋したリポ
ソームを出願した(昭和57年12月28日出願、優先
権主張アメリカ合衆国用386.060号1982年6
月7日)。
リン脂質から成るリポソームはき1Xで模式的に示され
る様なリン脂質二重層膜から成るリポソームを形成する
ことは良く知られている。このようなリポソームは各種
化合物を包含することが可能である゛が、その包含され
る部位は被包含化合物の親水性と疎水性の程度により決
定される。例えば第1図に示す様に水溶性化合物はリポ
ソームの内水層中に、また脂溶(疎水)性化合物はリー
ソームの二重層膜内の脂溶性炭化水素領域に取り込まれ
ることが知られている。従って疎水性の鉄(It)ポル
フィリンと疎水性基を有するイミダゾール誘導体から成
る疎水性の錯体はリポソーム二重層膜内の脂溶性炭化水
素領域中に包埋され、疎水的ミクロ環境内に固定される
と発明者らは考えた。良く知られているように、ヘモグ
ロビンやミオグロビンではそのグロビン鎖で形成される
疎水的なミクロ部位に鉄(1)グロトボルフイリン■を
包埋することにより水又はH丈Oの攻撃による酸素錯体
の不可逆酸化を抑制しており、このグロビン鎖をリポソ
ームに置き換えることが可能ではないかと考え、本発明
者らは、特願昭56−89312号の発明に致ったので
ある。しかしながら、工業的利用についてはいざしらず
、上記のような材料を、酸素運搬機能を有する代用血液
として医用面で利用することを考えた場合、リン脂質の
みからなるリポソームを用いるコトは望剪しいものとは
いえない。すなわち、このようなリポソームを動物静脈
内に多量に投与した場合、その動物の赤血球や組繊細胞
からその主要構成成分の一つであるコレステロールが、
該投与されたリポソーム中へ引き抜かれ、該動物の赤血
球の脆弱化や血中遊離コレステロール量の増加を誘起す
るという欠点がある。したがって、上記鉄(n)ポルフ
ィリン錯体を包接したリン脂質リポソームの利点を損な
うことなく医用面での利用における上記欠点を解決した
IJ yt?ソームを提供することを目的として、鉄(
n)−5,10,15,20−テトラ(α、α、α、α
−。−ビパラミトフェニル)ポルフィリン七イミダゾー
ル誘導体から成る錯体をリン脂質とコレステロールから
なるリポソームの脂溶性炭化水素領域中に包埋したリポ
ソームを出願した(昭和57年12月28日出願、優先
権主張アメリカ合衆国用386.060号1982年6
月7日)。
しかしながら、一般にリン脂質、リン脂質混合物、ある
いはそれらとコレステロール等との混合物などを構成成
分とする単純なり?ソームは、それ自体の水中における
安定性がそれ程大きくない為、長期間に渡る形態の保持
が難しく、これら材料を工業的に利用する際にも、医薬
品として利用する際にも短期間の使用あるいは保存にし
か利用できないという欠点がある。例えば、非生理的条
件(工業的)における使用の際、場合によっては各種添
加物などによりリポソームの安定性が失われ、凝集や融
合により速やかにリポソーム形態が破壊される。又、医
薬品として血中に投与した場合には生体の細胞膜との融
合や、す・ンーゼ等の酵素によるリポソームの分離も考
えられる。また、リポソームの内−外水層の浸透圧差に
よりIJ 、Nソーム膜の破壊が起こる。このように、
物理的、化学的な外部因子によりリポソームが常に安定
であるとは限らず、各種の用途を考慮した場合、すIソ
ームのより一層の安定性(形態保持能力)の増大が望ま
れている。
いはそれらとコレステロール等との混合物などを構成成
分とする単純なり?ソームは、それ自体の水中における
安定性がそれ程大きくない為、長期間に渡る形態の保持
が難しく、これら材料を工業的に利用する際にも、医薬
品として利用する際にも短期間の使用あるいは保存にし
か利用できないという欠点がある。例えば、非生理的条
件(工業的)における使用の際、場合によっては各種添
加物などによりリポソームの安定性が失われ、凝集や融
合により速やかにリポソーム形態が破壊される。又、医
薬品として血中に投与した場合には生体の細胞膜との融
合や、す・ンーゼ等の酵素によるリポソームの分離も考
えられる。また、リポソームの内−外水層の浸透圧差に
よりIJ 、Nソーム膜の破壊が起こる。このように、
物理的、化学的な外部因子によりリポソームが常に安定
であるとは限らず、各種の用途を考慮した場合、すIソ
ームのより一層の安定性(形態保持能力)の増大が望ま
れている。
発明者らは、リポソームを重合化し、これらリポソーム
重合物の脂溶性領域内にいわゆる鉄(n)ポルフィリン
錯体を包接すれば酸素吸脱着機能を保持しつつ、物理的
、化学的により一層安定にリポソーム形態を保持し長期
の使用あるいは保存に耐えうるリポソーム−鉄(II)
ポルフィリン錯体組成物が得られるものと考え本発明に
致った。
重合物の脂溶性領域内にいわゆる鉄(n)ポルフィリン
錯体を包接すれば酸素吸脱着機能を保持しつつ、物理的
、化学的により一層安定にリポソーム形態を保持し長期
の使用あるいは保存に耐えうるリポソーム−鉄(II)
ポルフィリン錯体組成物が得られるものと考え本発明に
致った。
この発明によれば、一般式
(ここで、nは1ないし2oの整数)で示される鉄(I
I)−5,10,15,20−テトラ(α、α、α、α
−〇−(ここで、nけ10ガいし2oの整数)で示され
る鉄(11) −5,10,15,20−テトラ〔α、
α、α、α−o−(ホスホリルコリン置換アミド)フェ
ニル〕′ポルフィリンの2つの軸配位座のいずれか一方
または双方に式 (ここで、R1はこれが結合しているイミダゾールの中
心鉄への配位を阻害しない嵩高くない基、並びにR2,
R3およびR4はそれぞれ水素または疎水性置換基であ
ってそれらのうち少なくとも1つは疎水性置換基)で示
されるイミダゾール化合物が配位した錯体、または一般
式 (ここで、ヱは3,4または5、並びにR5゜Rおよび
R7ばそれぞれ水素原子またはメチル基)で示される鉄
([1) −2位置換−5,10;15゜20−テトラ
(α、α、α、α−〇−ビバラミドフェニル)ポルフィ
リン錯体を疎水性領域に包埋した脂質系重合化リポソー
ムを有効成分とする酸素吸脱着剤が提供される。
I)−5,10,15,20−テトラ(α、α、α、α
−〇−(ここで、nけ10ガいし2oの整数)で示され
る鉄(11) −5,10,15,20−テトラ〔α、
α、α、α−o−(ホスホリルコリン置換アミド)フェ
ニル〕′ポルフィリンの2つの軸配位座のいずれか一方
または双方に式 (ここで、R1はこれが結合しているイミダゾールの中
心鉄への配位を阻害しない嵩高くない基、並びにR2,
R3およびR4はそれぞれ水素または疎水性置換基であ
ってそれらのうち少なくとも1つは疎水性置換基)で示
されるイミダゾール化合物が配位した錯体、または一般
式 (ここで、ヱは3,4または5、並びにR5゜Rおよび
R7ばそれぞれ水素原子またはメチル基)で示される鉄
([1) −2位置換−5,10;15゜20−テトラ
(α、α、α、α−〇−ビバラミドフェニル)ポルフィ
リン錯体を疎水性領域に包埋した脂質系重合化リポソー
ムを有効成分とする酸素吸脱着剤が提供される。
Fe(II)ポルフィリン錯体は単独では酸素を配位に
より吸脱着することができない。この目的を達成するた
めには軸位(第5または第6配位座)K少くとも1個の
塩基性配位子を配位させルフィリンの場合には 式(C) 2 で示される置換イミダゾールを用いている。ここで、R
1は当該イミダゾールのFe([1) Tpivppへ
の配位を阻害しない基であり、水素メチル基、エチル基
およびプロピル基(n−プロピル基およびイソノロビル
基を含む)が好ましい。R2゜R3およびR4はそれぞ
れ独立して水素メチル基または疎水性(脂溶性)基であ
って、少なくとも1つは疎水性(脂溶性)基である。疎
水性(脂溶性)基であるのは通常R2またけR3ことに
R2である。R1がメチル基、エチル基、プロピル基で
ある場合、2つの軸配位座のうちいずれか一方のみに式
((1,) セ傘#芸喰のイミダゾール誘導体が配位す
る。鉄(旧ポルフィリン1モルに対しリポソーム内に存
在するイミダゾール誘導体(式(C))の存在モル数は
、R1が水素原子の場合には2〜30モル(より好まし
くFi2〜10モル)であり、R1がメチル基、エチル
基。
より吸脱着することができない。この目的を達成するた
めには軸位(第5または第6配位座)K少くとも1個の
塩基性配位子を配位させルフィリンの場合には 式(C) 2 で示される置換イミダゾールを用いている。ここで、R
1は当該イミダゾールのFe([1) Tpivppへ
の配位を阻害しない基であり、水素メチル基、エチル基
およびプロピル基(n−プロピル基およびイソノロビル
基を含む)が好ましい。R2゜R3およびR4はそれぞ
れ独立して水素メチル基または疎水性(脂溶性)基であ
って、少なくとも1つは疎水性(脂溶性)基である。疎
水性(脂溶性)基であるのは通常R2またけR3ことに
R2である。R1がメチル基、エチル基、プロピル基で
ある場合、2つの軸配位座のうちいずれか一方のみに式
((1,) セ傘#芸喰のイミダゾール誘導体が配位す
る。鉄(旧ポルフィリン1モルに対しリポソーム内に存
在するイミダゾール誘導体(式(C))の存在モル数は
、R1が水素原子の場合には2〜30モル(より好まし
くFi2〜10モル)であり、R1がメチル基、エチル
基。
あるいはプロピル基の場合には10〜100モル(より
好ましくは30〜100モル)である。
好ましくは30〜100モル)である。
軸配位子としてのイミダゾール誘導体(式(C))は疎
水性(脂溶性)置換基を持つ。このような疎水性(脂溶
性)置換基としては例えばC6−C5゜のアルキル基ま
なはトリチル基もしくは置換トリチル基あるいはカルy
lrン酸)アルキルエステル基(−CH2C(!l−←
CH2雪−CH3、n=1−30、または−+ CH2
→、−go −1v CH2力「CH3、m = 3−
25、p=oiたは1〕である。軸配位子としての置換
イミダゾールは疎水性基を少くとも1個持つことが重要
である。本発明者らの研究によれば、疎水性(脂溶性)
基を持たない置換イミダゾール例えば1,2−ツメチル
イミダゾールを軸配位子として持つFe(II) Tp
iv PP 錯体でけこれをリン脂質り4ソームに包埋
させても安定な酸素錯体を形成せず直ちに酸化する事実
はL記ノ考エヲ支持している。また、疎水性基の疎水性
が増す(例えばアルキル基にあっては炭素数が増す)程
、当該錯体のリポソームへの包接は良好となり、かつ生
成する酸素錯体は水による酸化を受は難くなって安定化
する。
水性(脂溶性)置換基を持つ。このような疎水性(脂溶
性)置換基としては例えばC6−C5゜のアルキル基ま
なはトリチル基もしくは置換トリチル基あるいはカルy
lrン酸)アルキルエステル基(−CH2C(!l−←
CH2雪−CH3、n=1−30、または−+ CH2
→、−go −1v CH2力「CH3、m = 3−
25、p=oiたは1〕である。軸配位子としての置換
イミダゾールは疎水性基を少くとも1個持つことが重要
である。本発明者らの研究によれば、疎水性(脂溶性)
基を持たない置換イミダゾール例えば1,2−ツメチル
イミダゾールを軸配位子として持つFe(II) Tp
iv PP 錯体でけこれをリン脂質り4ソームに包埋
させても安定な酸素錯体を形成せず直ちに酸化する事実
はL記ノ考エヲ支持している。また、疎水性基の疎水性
が増す(例えばアルキル基にあっては炭素数が増す)程
、当該錯体のリポソームへの包接は良好となり、かつ生
成する酸素錯体は水による酸化を受は難くなって安定化
する。
また式(D)で示される錯体の場合には、当該分子内に
鉄と配位結合するイミダゾール基を構成成分として有1
.ている為、式(C)で示されるイミダゾール誘導体を
用いる必快ばない。
鉄と配位結合するイミダゾール基を構成成分として有1
.ている為、式(C)で示されるイミダゾール誘導体を
用いる必快ばない。
式(A)で示される船体のうちn = 1の場合は既述
のCo l 1man他の文献に記載されており、n
= 2−20の場合けEPC特許公開第66.884号
公報明細書に記載されている。
のCo l 1man他の文献に記載されており、n
= 2−20の場合けEPC特許公開第66.884号
公報明細書に記載されている。
式(B)で示される錯体は式
(ここでnは10〜20の整数)で示されるカルボン酸
クロリドとJ、P、Col1man他、JOu rn
&1of the American Chemica
l 5ociety+ 97 +1427(1975)
に報告されている式で示される5、10.15.20−
テトラ(α、α、α、α−〇−アミノフェニル)Iルフ
ィン(以下H2TamPPと省略する。)を塩基の存在
下に反応させ、得られた式 (ここでnは先に定義したと同様である。)で示される
化合物をアニソールの存在下、無水塩化アルミニウムに
よりベンジル基を除去はせ、得られた式 (ここでnは先に定義したと同様である。)で示される
化合物・をビリ・シン存在下臭化第一鉄と反応させ、得
られた式 (ここでnは先に定義したと同義であり、Xはハロゲン
原子)で示される化合物を、2−クロロ−2−オキソ−
1,3,2−ノオギサホスホランと反応させリン酸エス
テル体としたのち、過剰のトリメチルアミンと反応させ
てホスボリルコリン化を行わせる方法により一般式Bを
製造できる。
クロリドとJ、P、Col1man他、JOu rn
&1of the American Chemica
l 5ociety+ 97 +1427(1975)
に報告されている式で示される5、10.15.20−
テトラ(α、α、α、α−〇−アミノフェニル)Iルフ
ィン(以下H2TamPPと省略する。)を塩基の存在
下に反応させ、得られた式 (ここでnは先に定義したと同様である。)で示される
化合物をアニソールの存在下、無水塩化アルミニウムに
よりベンジル基を除去はせ、得られた式 (ここでnは先に定義したと同様である。)で示される
化合物・をビリ・シン存在下臭化第一鉄と反応させ、得
られた式 (ここでnは先に定義したと同義であり、Xはハロゲン
原子)で示される化合物を、2−クロロ−2−オキソ−
1,3,2−ノオギサホスホランと反応させリン酸エス
テル体としたのち、過剰のトリメチルアミンと反応させ
てホスボリルコリン化を行わせる方法により一般式Bを
製造できる。
一般式(I)の出発原料は以下の方法で合成した。ω−
ペンジルオキンアルキルハライドをGeorge R,
Newkome他、5ynthesis、 1975
+517、の報告に従って生成させた2−メチルプロピ
オン酸のノリチウムアニオンと初め低温(−70℃〜−
20℃)でそののち昇温して30〜45℃で反応させた
。次に反応混合物を冷希塩酸で分解し、溶媒で抽出した
粗生成物を非極性溶媒、例えば石油エーテル、n−へキ
サン、n−へブタン中で再結晶してω−4ンジルオキシ
ー2.2−・ジメチルアルカン酸を無色結晶として得た
。Cれを非極性溶媒、好ましくはベンゼンまたは四塩化
炭素中あるいは無溶媒で過剰量の塩化チオニルと反応さ
せたのち減圧濃縮して一般式(1)で示されるω−ベン
ジルオキシ−2,2−ツメチルアルカン酸クロリドを得
た。
ペンジルオキンアルキルハライドをGeorge R,
Newkome他、5ynthesis、 1975
+517、の報告に従って生成させた2−メチルプロピ
オン酸のノリチウムアニオンと初め低温(−70℃〜−
20℃)でそののち昇温して30〜45℃で反応させた
。次に反応混合物を冷希塩酸で分解し、溶媒で抽出した
粗生成物を非極性溶媒、例えば石油エーテル、n−へキ
サン、n−へブタン中で再結晶してω−4ンジルオキシ
ー2.2−・ジメチルアルカン酸を無色結晶として得た
。Cれを非極性溶媒、好ましくはベンゼンまたは四塩化
炭素中あるいは無溶媒で過剰量の塩化チオニルと反応さ
せたのち減圧濃縮して一般式(1)で示されるω−ベン
ジルオキシ−2,2−ツメチルアルカン酸クロリドを得
た。
原料の式
(ここでnは先に定義したと同義であり、X′は塩素ま
たは臭素を表わす。)で示されるω−ベンジルオキシア
ルキルノ\ライドはα、ω−・クブロモアルカンを1当
量のナトリウムベンジ7レオキシドとベンゼン中還流反
応することで得られる。
たは臭素を表わす。)で示されるω−ベンジルオキシア
ルキルノ\ライドはα、ω−・クブロモアルカンを1当
量のナトリウムベンジ7レオキシドとベンゼン中還流反
応することで得られる。
一般式(1) ノカル1メン酸クロリドの過剰−t ’
51−公知物質であるH 2Tam、 PPの無水非プ
ロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、NlN−ジメチルホルム了ミ
ドまたはアセトン溶液中で過剰のトリエチルアミンまた
はピリジン存在下に0℃から室温で反応させたのち、水
に注ぎクロロホルムで抽出し、分離した抽出液を蒸発さ
せて得た残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィーに
より精製することで一般式(■)で示される化合物が得
られる。精製には必要に応じ再結晶を用いても良いO t:(7) − 般式(III)で示されるペンノルエ
ーテル体のベンジル基を除去するために、ジクロル−メ
タ7二二トロメタンの混合溶媒中で過剰量のアニソール
存在下、過剰の無水塩化アルミニウムと一5℃ないし3
0℃、好ましくは15℃ないし25℃で2時間ないし1
2時間反応させた。
51−公知物質であるH 2Tam、 PPの無水非プ
ロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、NlN−ジメチルホルム了ミ
ドまたはアセトン溶液中で過剰のトリエチルアミンまた
はピリジン存在下に0℃から室温で反応させたのち、水
に注ぎクロロホルムで抽出し、分離した抽出液を蒸発さ
せて得た残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィーに
より精製することで一般式(■)で示される化合物が得
られる。精製には必要に応じ再結晶を用いても良いO t:(7) − 般式(III)で示されるペンノルエ
ーテル体のベンジル基を除去するために、ジクロル−メ
タ7二二トロメタンの混合溶媒中で過剰量のアニソール
存在下、過剰の無水塩化アルミニウムと一5℃ないし3
0℃、好ましくは15℃ないし25℃で2時間ないし1
2時間反応させた。
反応混合物を氷水中に注ぎクロロホルムで抽出し、抽出
液を水洗ついで4係炭酸水素ナトリウム水溶液で洗滌後
、分離したクロロホルム層を芒硝で乾燥し、クロロホル
ムを蒸発させて得た残渣’a=、ベンゼンまたはジクロ
ルメタン−ベンゼンの混合溶媒から再結晶した。
液を水洗ついで4係炭酸水素ナトリウム水溶液で洗滌後
、分離したクロロホルム層を芒硝で乾燥し、クロロホル
ムを蒸発させて得た残渣’a=、ベンゼンまたはジクロ
ルメタン−ベンゼンの混合溶媒から再結晶した。
得られた一般式■の化合物に鉄を導入するには、J、P
、Col1man他、Journal of the
AmericanChemlcal 5ociety、
97 、1427(1975)、の報告の方法に従い
、窒素ガス雰囲気下で還流した無水テトラヒドロフラン
中ピリジンの存在下で過剰の臭化第一鉄と反応させた。
、Col1man他、Journal of the
AmericanChemlcal 5ociety、
97 、1427(1975)、の報告の方法に従い
、窒素ガス雰囲気下で還流した無水テトラヒドロフラン
中ピリジンの存在下で過剰の臭化第一鉄と反応させた。
反応溶液を減圧乾固シ、クロロホルムまたはクロロホル
ムとメタノールの混合溶媒を用いアルミナ又はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、臭化水素酸と処
理して得られた一般式■の化合物は中心鉄3価の状態で
対イオンとして1個の臭素イオンを持つ。この際臭化水
素酸に代え塩酸を用いれば塩素イオウが、ヨウ化水累酸
を用いれはヨウ素イオンを持つ。
ムとメタノールの混合溶媒を用いアルミナ又はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、臭化水素酸と処
理して得られた一般式■の化合物は中心鉄3価の状態で
対イオンとして1個の臭素イオンを持つ。この際臭化水
素酸に代え塩酸を用いれば塩素イオウが、ヨウ化水累酸
を用いれはヨウ素イオンを持つ。
一般式■の化合物のホスホリルコリン化1dN。
S 、Chandrakumar他、Tetrahed
ron Letters+23.1043(1982)
、の報告にある水酸基の、ホスホリルコリン化の反応を
改良しておこなった。一般式■の化合物を無水の非プロ
トン性溶媒、例えばジクロルメタン、クロロホルムまた
はベンゼン中で、1つの水酸基に対し、1ないし2当量
のビリ・ノン存在下2−クロロ−2−オキソ−1,3,
2−ジオキサホスホランの1ないし2当量を0℃ないし
室温で滴下し、その後室温で6ないし24時間反応させ
た。反応溶液を減圧留去して得られた残渣をアセトニト
リルまたH N、N〜ツメチルホルムアミドに溶解し、
トリメチルアミンを加えステンレス製封’ff 容MS
中で50°ないし65℃で12時間ないし24時間反
応させた。反応混合物を濾過して褐色沈殿を得た。これ
をアセトンで洗滌ののち、七ファデックスG−25、セ
ファデックスLH−60(以上ファルマシアa[)、ま
たはトヨノ!−ルHW−40(東洋曹達(株)製)など
の適当なグルを用いて、メタノールまたは水を溶媒とし
てカラムクロマトを行ない精製した。かくして所望の一
般式(A)で示されるホスホコリン基を有する鉄−5,
10,15,20−テトラ〔α、α、α、α−0−(w
換アミド)フェニル〕ポルフィン錯体が得られる。
ron Letters+23.1043(1982)
、の報告にある水酸基の、ホスホリルコリン化の反応を
改良しておこなった。一般式■の化合物を無水の非プロ
トン性溶媒、例えばジクロルメタン、クロロホルムまた
はベンゼン中で、1つの水酸基に対し、1ないし2当量
のビリ・ノン存在下2−クロロ−2−オキソ−1,3,
2−ジオキサホスホランの1ないし2当量を0℃ないし
室温で滴下し、その後室温で6ないし24時間反応させ
た。反応溶液を減圧留去して得られた残渣をアセトニト
リルまたH N、N〜ツメチルホルムアミドに溶解し、
トリメチルアミンを加えステンレス製封’ff 容MS
中で50°ないし65℃で12時間ないし24時間反
応させた。反応混合物を濾過して褐色沈殿を得た。これ
をアセトンで洗滌ののち、七ファデックスG−25、セ
ファデックスLH−60(以上ファルマシアa[)、ま
たはトヨノ!−ルHW−40(東洋曹達(株)製)など
の適当なグルを用いて、メタノールまたは水を溶媒とし
てカラムクロマトを行ない精製した。かくして所望の一
般式(A)で示されるホスホコリン基を有する鉄−5,
10,15,20−テトラ〔α、α、α、α−0−(w
換アミド)フェニル〕ポルフィン錯体が得られる。
式(B)の錯体はリポソームに対する親和性がよく、包
埋が容易である。
埋が容易である。
式(C)で示されるイミダゾール誘導体は、通常の方法
を応用して合成できる。例えば、R2が疎水性置換基で
ある場合の化合物は、一般式あるいは、一般式 (R1+ R5+ R4は既述の通り)で表わされるイ
ミダゾール、誘導体と、一般式 %式%(111) (但し、Zは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表
わし、R9はづCH2−片−C1(、(しは4から29
の整数〕で表わされるアルキル基またはトリチル基、ま
たは式 %式%) または式−CH2劣、 co千CT(2山−; CH,
(但しm = 3〜25、p==Qまたは1)で示され
るアルコキシカル?ニルアルカン基金表わす)との間の
脱へログン水素反応あるいは脱ノ\ロダン化銀反応によ
り合成できる。
を応用して合成できる。例えば、R2が疎水性置換基で
ある場合の化合物は、一般式あるいは、一般式 (R1+ R5+ R4は既述の通り)で表わされるイ
ミダゾール、誘導体と、一般式 %式%(111) (但し、Zは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表
わし、R9はづCH2−片−C1(、(しは4から29
の整数〕で表わされるアルキル基またはトリチル基、ま
たは式 %式%) または式−CH2劣、 co千CT(2山−; CH,
(但しm = 3〜25、p==Qまたは1)で示され
るアルコキシカル?ニルアルカン基金表わす)との間の
脱へログン水素反応あるいは脱ノ\ロダン化銀反応によ
り合成できる。
式CD)で示される鉄−2−置換−5,10,15゜2
0−テトラ(α、α、α、α−0−ピ・々ラミドフェニ
ル)ポルフィリン・プロミドは、次のプロセスに従い合
成できる。
0−テトラ(α、α、α、α−0−ピ・々ラミドフェニ
ル)ポルフィリン・プロミドは、次のプロセスに従い合
成できる。
R6R7
前記の様な鉄−ポルフィリン・イミダゾール錯体を包埋
する所のリポソーム重合物(ポリメリック・す?ソーム
)を構成する原料である「少くとも1個の重合性官能基
を持ちかつIJ yjeソームを形成しうる化合物(以
下モマーと略す)」としては、例えば、l、2−ビス(
オクタデカ−2,4−ノエノイル)グリセロ−3−ホス
ホリルコリン(式(E)) (B、Hupferら、Makromalekular
Chemje+ 182巻、247−253日(19
81))、あるいは、ツメチル−・ゾ(オクタデカ−2
,4−ジエンイルオキシエチル)アンモニウムプロミド
(式(F))(R,BIischlら、Federat
ion of EuropeanBiochemica
l 5ocieties Letterll + 15
0巻。
する所のリポソーム重合物(ポリメリック・す?ソーム
)を構成する原料である「少くとも1個の重合性官能基
を持ちかつIJ yjeソームを形成しうる化合物(以
下モマーと略す)」としては、例えば、l、2−ビス(
オクタデカ−2,4−ノエノイル)グリセロ−3−ホス
ホリルコリン(式(E)) (B、Hupferら、Makromalekular
Chemje+ 182巻、247−253日(19
81))、あるいは、ツメチル−・ゾ(オクタデカ−2
,4−ジエンイルオキシエチル)アンモニウムプロミド
(式(F))(R,BIischlら、Federat
ion of EuropeanBiochemica
l 5ocieties Letterll + 15
0巻。
38〜42頁(1982)、)、あるいは、rac −
1−(ω−(p−ビニルベンゾイル)アルカノイル)−
2−アルキル−グリセロ−3−ホスホリルコリン(式(
G))特許願昭57−.140963)(ここで、qV
ilないし10の正の整数、むよびrば13ないし21
の正の整数) などが利用できる。
1−(ω−(p−ビニルベンゾイル)アルカノイル)−
2−アルキル−グリセロ−3−ホスホリルコリン(式(
G))特許願昭57−.140963)(ここで、qV
ilないし10の正の整数、むよびrば13ないし21
の正の整数) などが利用できる。
式(g)で示されるモノマーは、文献(H,Hupte
rら)Makromalekular Chemie+
182巻、247−253頁(1981))に記載の
方法と異なるプロセスにて合成した。即ち、Y、Tam
uraらの手法(Tetrahedron Lette
rs + 22巻、 1343〜1344頁(1981
))を応用し、下記のノ四セス:Hy、C8H+ Br
CH2C00E(bp67〜67.5り16torr bp 178.5〜182り0.006 torrt=
trans trans−cis異性体分離、ンリ カグル力ラムクロマトグラフィー 再結晶(溶媒 n−ヘキサン) にて合成したEJ2−2.4−オクタデカ・クエン酸を
、ジシクロへキンルカルボ・ソイミドと4−(N、N−
ツメチルアミノ)ピリノンの存在下でグリセロホスホリ
ルコリン・塩化カドミウム錯体(C,M、Guptaら
、Proceeding9of theNlltiOn
al 八cademy of 5ciences
of tbe UnitedStates o
f America、 74巻4315〜4319頁(
1977))と反応させることにより合成し、た0式(
F)で示されるモノマーは文献(R,BHschlら、
Federation of European Bi
ochemtcalSocieties Letter
s、 150巻、38〜42頁(1982))に従い合
成した。
rら)Makromalekular Chemie+
182巻、247−253頁(1981))に記載の
方法と異なるプロセスにて合成した。即ち、Y、Tam
uraらの手法(Tetrahedron Lette
rs + 22巻、 1343〜1344頁(1981
))を応用し、下記のノ四セス:Hy、C8H+ Br
CH2C00E(bp67〜67.5り16torr bp 178.5〜182り0.006 torrt=
trans trans−cis異性体分離、ンリ カグル力ラムクロマトグラフィー 再結晶(溶媒 n−ヘキサン) にて合成したEJ2−2.4−オクタデカ・クエン酸を
、ジシクロへキンルカルボ・ソイミドと4−(N、N−
ツメチルアミノ)ピリノンの存在下でグリセロホスホリ
ルコリン・塩化カドミウム錯体(C,M、Guptaら
、Proceeding9of theNlltiOn
al 八cademy of 5ciences
of tbe UnitedStates o
f America、 74巻4315〜4319頁(
1977))と反応させることにより合成し、た0式(
F)で示されるモノマーは文献(R,BHschlら、
Federation of European Bi
ochemtcalSocieties Letter
s、 150巻、38〜42頁(1982))に従い合
成した。
一般式(G)で示されるリン脂質化合物を製造するには
、まず一般式 (ただし、qは既述のとセリ)で示される酸クロリドを
一般式 (ただし、rは既述のとおり)で示されるグリセロール
誘導体と縮合反応はせて一般式%式%( を得る。この縮合は式(1■)と式()の化合物モル比
0.5:1ないし3:1の割合で用い、適当量の脱塩酸
剤(ピリジン等)を含有する適当な溶媒(例えば、無水
のテトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロルメタン
等)中で0℃ないし30℃の温度でおこなう。反応時間
は、通常、■ないし20時間である。
、まず一般式 (ただし、qは既述のとセリ)で示される酸クロリドを
一般式 (ただし、rは既述のとおり)で示されるグリセロール
誘導体と縮合反応はせて一般式%式%( を得る。この縮合は式(1■)と式()の化合物モル比
0.5:1ないし3:1の割合で用い、適当量の脱塩酸
剤(ピリジン等)を含有する適当な溶媒(例えば、無水
のテトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロルメタン
等)中で0℃ないし30℃の温度でおこなう。反応時間
は、通常、■ないし20時間である。
ついで、式(vl)で示される縮合生成物をVonR,
Hirt他によってPharm、Acta He1v、
、 33.349(1958)に記載されている方法
に準じて次に示す工程で反応させることによって目的と
する一般式(F)の化合物が得られる。
Hirt他によってPharm、Acta He1v、
、 33.349(1958)に記載されている方法
に準じて次に示す工程で反応させることによって目的と
する一般式(F)の化合物が得られる。
1
縮合生成物(■1)+C42−POCH2CH2Brな
お、式(1■)で示される酸クロリドは、まず、S、S
wan他によってOrganic 5ynthesis
、 2 T276(1950)に記載された方法を改良
して得られる式 (ただし、qは既述のとおり、Rはメチル基、エチル基
、プロピル基またはブチル基)で示されるアルカンゾカ
ルはン酸モノエステル・モノクロリドを無水塩化アルミ
ニウムの存在下に臭化エチルベンゼンと反応させて式 (ただし、qおよびRは既述のとおり)で示される化合
物ヲ得る。ついでこれを過剰のアルカリ(例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム)とアルコール中で加熱
反応させた後、塩酸等で酸性化して式 で示される化合物を得る。これを塩化チオニルまたはシ
ーウ酸クロリド等と反応させることによって式(1■)
で示される化合物が得られる。
お、式(1■)で示される酸クロリドは、まず、S、S
wan他によってOrganic 5ynthesis
、 2 T276(1950)に記載された方法を改良
して得られる式 (ただし、qは既述のとおり、Rはメチル基、エチル基
、プロピル基またはブチル基)で示されるアルカンゾカ
ルはン酸モノエステル・モノクロリドを無水塩化アルミ
ニウムの存在下に臭化エチルベンゼンと反応させて式 (ただし、qおよびRは既述のとおり)で示される化合
物ヲ得る。ついでこれを過剰のアルカリ(例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム)とアルコール中で加熱
反応させた後、塩酸等で酸性化して式 で示される化合物を得る。これを塩化チオニルまたはシ
ーウ酸クロリド等と反応させることによって式(1■)
で示される化合物が得られる。
一般式(V)で示されるグリセロール誘導体はり、Ar
noldらによって、Lleb、Ann、Chem、+
703゜234〜239(1,967)に記載されて
いる方法を改&して、2−7エニルー5−m−ジオキサ
ノールとアルキルプロミドを反応させた後、エタノ−、
ル中で硫酸により加水分解することによって得られる。
noldらによって、Lleb、Ann、Chem、+
703゜234〜239(1,967)に記載されて
いる方法を改&して、2−7エニルー5−m−ジオキサ
ノールとアルキルプロミドを反応させた後、エタノ−、
ル中で硫酸により加水分解することによって得られる。
なお、一般式()で示されるグリセロール誘導体のうち
rが13.15,17゜】9またば21のものを合成す
るための原料であるアルキルプロミドは市販品として安
価に人手できるので都合がよい。こうして得られる式(
q)の化合物は重合開始剤の添加を必要とせず紫外光の
照射により迅速に重合する。また、得られた重合化物中
に不飽和結合が残存することもない。
rが13.15,17゜】9またば21のものを合成す
るための原料であるアルキルプロミドは市販品として安
価に人手できるので都合がよい。こうして得られる式(
q)の化合物は重合開始剤の添加を必要とせず紫外光の
照射により迅速に重合する。また、得られた重合化物中
に不飽和結合が残存することもない。
?リメリ、り・リポソームは上記モノマーを用い、(a
)モノマー単独から成るモノメリック・リポソーム、(
b)モノマーとコレステロールの混合物から成るリポソ
ーム、(C)モノマーと通fの非重合性の天然あるいは
合成のリン脂質(例えばレシチン、ケファリン、ホスフ
ァチジルコリン(大豆、牛肝臓、牛脳、牛心筋および卵
黄ホスファチノルコリン等天然のものや、ソバルミトイ
ルホスファチノルコリン、ノステアロイルホスファチジ
ルコリン、シミリステロイルホスファチゾルコリン等合
成のもの)、ホスファチツルエタノールアミン、スフィ
ンゴミエリン、ホスファチジン酸、ジアルキルリン酸等
)、!:の混合物から成るモノメリック・リポソーム、
あるいU(a)モノマーとコレステロールド通常ノ天然
あるいは合成のリン脂質から成る混合物から成るモノメ
リ、り・リポソームの重合性官能基“ を重合させるこ
とにより製造できる。す?ソーム内の各成分のモル比は
、モノマー1モルに対し、コレステロールとリン脂質の
総モルが05以下である(より好ましくは、0.5〜0
05モル)。すなわち、モノメリックリポソーム(単畦
体リポソームともいう)はこの明細書でいうところのモ
ノマーを主成分とする。
)モノマー単独から成るモノメリック・リポソーム、(
b)モノマーとコレステロールの混合物から成るリポソ
ーム、(C)モノマーと通fの非重合性の天然あるいは
合成のリン脂質(例えばレシチン、ケファリン、ホスフ
ァチジルコリン(大豆、牛肝臓、牛脳、牛心筋および卵
黄ホスファチノルコリン等天然のものや、ソバルミトイ
ルホスファチノルコリン、ノステアロイルホスファチジ
ルコリン、シミリステロイルホスファチゾルコリン等合
成のもの)、ホスファチツルエタノールアミン、スフィ
ンゴミエリン、ホスファチジン酸、ジアルキルリン酸等
)、!:の混合物から成るモノメリック・リポソーム、
あるいU(a)モノマーとコレステロールド通常ノ天然
あるいは合成のリン脂質から成る混合物から成るモノメ
リ、り・リポソームの重合性官能基“ を重合させるこ
とにより製造できる。す?ソーム内の各成分のモル比は
、モノマー1モルに対し、コレステロールとリン脂質の
総モルが05以下である(より好ましくは、0.5〜0
05モル)。すなわち、モノメリックリポソーム(単畦
体リポソームともいう)はこの明細書でいうところのモ
ノマーを主成分とする。
鉄(III)あるいは鉄([1)ポルフィリン錯体ヲぼ
りメリ、り・リポソームに包埋させるには、天然リン脂
質からり?ソームを製造する一般的な手法を応用してま
ずモノマーあるいは、モノマーとコレステロールあるい
は通常のリン脂質との混合物から成るリポソーム(モノ
メリック・リポソーム)と同錯体を取り込み包埋させた
後、モノマー中の重合性官能基を重合させることにより
可能である。以下にその方法を記す。
りメリ、り・リポソームに包埋させるには、天然リン脂
質からり?ソームを製造する一般的な手法を応用してま
ずモノマーあるいは、モノマーとコレステロールあるい
は通常のリン脂質との混合物から成るリポソーム(モノ
メリック・リポソーム)と同錯体を取り込み包埋させた
後、モノマー中の重合性官能基を重合させることにより
可能である。以下にその方法を記す。
例えば、鉄(III) −5,10,15,20−テト
ラ(α。
ラ(α。
α、α、α−0−ビ/−?ラミドフェニル)ポルフィリ
ン・プロミド(以下Fe(It) Tpiv PP−B
rと略す)所定量と式(C)で表わされる置換イミダゾ
ール(イミダゾール/鉄ポルフィリンのモル比は、2〜
100)及び、モノマーあるいはモノマーとコレステロ
ールまたは通常のリン脂質から成る混合物(但し、鉄ポ
ルフィリンに対するモノマーとコレステロールとリン脂
質の総重量比が10〜1000、好ましくは10〜20
0)を適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロルメタ
ン、トルエン、ベンゼンあるいハソレラトメタノールと
の混合溶媒に一担溶解した後、減圧下(例えばオイル7
zンプやアスビレーターガどを用い)にて溶媒を留去し
、例えばガラス製フラスコの内壁面上の薄膜として固形
分を得る。
ン・プロミド(以下Fe(It) Tpiv PP−B
rと略す)所定量と式(C)で表わされる置換イミダゾ
ール(イミダゾール/鉄ポルフィリンのモル比は、2〜
100)及び、モノマーあるいはモノマーとコレステロ
ールまたは通常のリン脂質から成る混合物(但し、鉄ポ
ルフィリンに対するモノマーとコレステロールとリン脂
質の総重量比が10〜1000、好ましくは10〜20
0)を適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロルメタ
ン、トルエン、ベンゼンあるいハソレラトメタノールと
の混合溶媒に一担溶解した後、減圧下(例えばオイル7
zンプやアスビレーターガどを用い)にて溶媒を留去し
、例えばガラス製フラスコの内壁面上の薄膜として固形
分を得る。
次に、上記薄膜固体に不活性ガス(例えば窒素やアルゴ
ンがスなど)雰囲気下で水系媒質(例えば、水、リン酸
緩衝水(pH−5〜9)、生理食塩水、あるいはKre
bs−R1ngers溶液を加えた後、振とうあるいは
ミキサーで攪拌することによって乳濁状の多重層リポソ
ーム膜としてFe(III) Tplv pp と置換
イミダゾールを包接したり7βソ一ム分散水溶液が得ら
れる。これをさらに超音波処理することによって多重層
り?ソームをより径の小さな多重層リポソームもしくは
単重層リポソームとすることができる。
ンがスなど)雰囲気下で水系媒質(例えば、水、リン酸
緩衝水(pH−5〜9)、生理食塩水、あるいはKre
bs−R1ngers溶液を加えた後、振とうあるいは
ミキサーで攪拌することによって乳濁状の多重層リポソ
ーム膜としてFe(III) Tplv pp と置換
イミダゾールを包接したり7βソ一ム分散水溶液が得ら
れる。これをさらに超音波処理することによって多重層
り?ソームをより径の小さな多重層リポソームもしくは
単重層リポソームとすることができる。
(方法1)に記載の手法に従い調製される鉄(1)ポル
フィリン錯体を包埋したモノメリック・すIソームの分
散水溶液に、不活性ガス雰囲気下で適当な還元剤、例え
ばアスコルビン酸などを鉄(1111,jeルフィリン
に対し等モル以上添加することにより鉄(1)ポルフィ
リンを鉄(■)ポルフィリンに還元するか、あるいは、
適当な還元作用を有する酵素混合物、例えば、長谷用悦
雄ら、特願昭56−107462に記載のβ−ニコチン
アミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP”)、
D−グルツース−6−リン酸(G6P )、グルコース
−6−リン酸デヒドロデナーゼ、フェレドキシンおよび
フェレドキシン−NADPリダクターゼ(FNADPR
)よりなる酵素系(この酵素系にカタラーゼを適量添加
しておくと好座しい。)を鉄(1)ポルフィリン錯体1
モル当りD−グルコース−6−リン酸が1モル以上とな
る割合で用い、5ないし9のPHの下で還元をおこない
、鉄(III)ポルフィリンを鉄(II)ポルフィリン
へ還元することによりFe(II)ポルフィリンと置換
イミダゾールから成る錯体を包埋するモノメリ、り・リ
ポソームを調製できる。
フィリン錯体を包埋したモノメリック・すIソームの分
散水溶液に、不活性ガス雰囲気下で適当な還元剤、例え
ばアスコルビン酸などを鉄(1111,jeルフィリン
に対し等モル以上添加することにより鉄(1)ポルフィ
リンを鉄(■)ポルフィリンに還元するか、あるいは、
適当な還元作用を有する酵素混合物、例えば、長谷用悦
雄ら、特願昭56−107462に記載のβ−ニコチン
アミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP”)、
D−グルツース−6−リン酸(G6P )、グルコース
−6−リン酸デヒドロデナーゼ、フェレドキシンおよび
フェレドキシン−NADPリダクターゼ(FNADPR
)よりなる酵素系(この酵素系にカタラーゼを適量添加
しておくと好座しい。)を鉄(1)ポルフィリン錯体1
モル当りD−グルコース−6−リン酸が1モル以上とな
る割合で用い、5ないし9のPHの下で還元をおこない
、鉄(III)ポルフィリンを鉄(II)ポルフィリン
へ還元することによりFe(II)ポルフィリンと置換
イミダゾールから成る錯体を包埋するモノメリ、り・リ
ポソームを調製できる。
不活性ガス雰囲気(例えば、窒素ガス、セアルゴンガス
)中で、所定量のFe(Ill) Tplv PP−B
rおよび式(C)で示される置換イミダゾール(イミダ
ゾール/鉄ポルフイリンモル比=2〜100)を適当な
溶媒例えばクロロホルム、ジクロルメタン、ベンゼン、
トルエンあるいはこれラドメタノールの混合溶媒に溶解
し、これにFe(III)@’l”plv PP−Br
に対し等モル以上の亜ニチオン酸ナトリウム等の還元剤
の水溶液を加え、振とう・攪拌し、水−有機溶媒不均一
層系中でFe(Ill)TplvPPの中心鉄を二価に
還元する。ついで、この有機層を集め脱水処理後この溶
液にモノマーアルいはモノマーとコレステロールまたは
通常のリン脂質から成る混合物(但し、鉄ポルフィリン
K ?J スるモノマーとコレステロールドリン脂質の
総重量比が10〜1000、好ましくハ10〜200
)を加えた。その後、この系から溶媒を減圧下に留去し
、例えばフラスコの内壁面上の薄膜として固形分を得る
。これらの操作は不活性ガス下あるいはCOガスを吹き
込んでおこガってもよい(不活性ガス下での操作がより
好ましい。)。COガスを使用した場合には、最後に加
熱脱気によってこれを簡単に除去できる。次に、上記薄
膜固体に不活性ガス雰囲気下で水系媒質(例えば、水、
リン酸緩衝水(PH=5〜9)、生理食塩水、あるいは
Krebs −R1ngers溶液を加えた後、振とう
あるいはミキサーで攪拌することによって乳濁状の多重
層り?ソーム膜としてFe(■)’rptvpp と置
換イミダゾールから成る錯体を包接したり2ソ一ム分散
水溶液が得られる。これをさらに超音波処理することに
よって多重層リポソームをより径の小さな多重層リポソ
ームもしくは単重層リポソームとすることができる。な
お、前記の亜ニチオン酸ナトリウム水溶液による還元の
代りに、・ぐラジウム−カーダン/水素ガスによる還元
も利用できる。例えば、Fe(llI) Tp%v P
P−Brとイミダゾール誘導体とを乾燥ジクロルメタン
あるいはベンゼン/メタノーノに混合溶媒に溶解し、少
量のノやラジウムカーデンを添加し、これに水素ガスを
充分に吹き込み室温下で還元しFe(11)Tp 、1
ypp(式(A))溶液を調製し、・千ラノウムヵー?
ンをろ別して得だろ液を用いてもよい。
)中で、所定量のFe(Ill) Tplv PP−B
rおよび式(C)で示される置換イミダゾール(イミダ
ゾール/鉄ポルフイリンモル比=2〜100)を適当な
溶媒例えばクロロホルム、ジクロルメタン、ベンゼン、
トルエンあるいはこれラドメタノールの混合溶媒に溶解
し、これにFe(III)@’l”plv PP−Br
に対し等モル以上の亜ニチオン酸ナトリウム等の還元剤
の水溶液を加え、振とう・攪拌し、水−有機溶媒不均一
層系中でFe(Ill)TplvPPの中心鉄を二価に
還元する。ついで、この有機層を集め脱水処理後この溶
液にモノマーアルいはモノマーとコレステロールまたは
通常のリン脂質から成る混合物(但し、鉄ポルフィリン
K ?J スるモノマーとコレステロールドリン脂質の
総重量比が10〜1000、好ましくハ10〜200
)を加えた。その後、この系から溶媒を減圧下に留去し
、例えばフラスコの内壁面上の薄膜として固形分を得る
。これらの操作は不活性ガス下あるいはCOガスを吹き
込んでおこガってもよい(不活性ガス下での操作がより
好ましい。)。COガスを使用した場合には、最後に加
熱脱気によってこれを簡単に除去できる。次に、上記薄
膜固体に不活性ガス雰囲気下で水系媒質(例えば、水、
リン酸緩衝水(PH=5〜9)、生理食塩水、あるいは
Krebs −R1ngers溶液を加えた後、振とう
あるいはミキサーで攪拌することによって乳濁状の多重
層り?ソーム膜としてFe(■)’rptvpp と置
換イミダゾールから成る錯体を包接したり2ソ一ム分散
水溶液が得られる。これをさらに超音波処理することに
よって多重層リポソームをより径の小さな多重層リポソ
ームもしくは単重層リポソームとすることができる。な
お、前記の亜ニチオン酸ナトリウム水溶液による還元の
代りに、・ぐラジウム−カーダン/水素ガスによる還元
も利用できる。例えば、Fe(llI) Tp%v P
P−Brとイミダゾール誘導体とを乾燥ジクロルメタン
あるいはベンゼン/メタノーノに混合溶媒に溶解し、少
量のノやラジウムカーデンを添加し、これに水素ガスを
充分に吹き込み室温下で還元しFe(11)Tp 、1
ypp(式(A))溶液を調製し、・千ラノウムヵー?
ンをろ別して得だろ液を用いてもよい。
以上述べた(方法1)、(方法2)および(方法3)に
よって式(A)および式(L)の錯体を包埋したり゛ポ
ソームが得られる。
よって式(A)および式(L)の錯体を包埋したり゛ポ
ソームが得られる。
尚、式(D)で示される鉄−ポルフィリン錯体をモノメ
リック・リポソーム内に包埋させる場合には、前記の(
方法1)、(方法2)、(方法3)の操作において、置
換イミダゾールを用いることなくして、Fe(III)
Tpiv PI”Brの代りに、中心鉄が■価である
以外は式(D)に相当し、かつ対イオンとしてプロミド
イオンを持つ化合物を用いて全く同様に操作することに
より相当する鉄(Ill)あるいは鉄(II)ポルフィ
リンを包含するモノメリック・すIソーム分散水溶液を
調製できる。
リック・リポソーム内に包埋させる場合には、前記の(
方法1)、(方法2)、(方法3)の操作において、置
換イミダゾールを用いることなくして、Fe(III)
Tpiv PI”Brの代りに、中心鉄が■価である
以外は式(D)に相当し、かつ対イオンとしてプロミド
イオンを持つ化合物を用いて全く同様に操作することに
より相当する鉄(Ill)あるいは鉄(II)ポルフィ
リンを包含するモノメリック・すIソーム分散水溶液を
調製できる。
このようにI−で調製された鉄(Ill)あるいは鉄(
II)ポルフィリン錯体全包埋したモノメリック・リポ
ソームの平均粒径ば、上記調製法のうち超音波処理操作
の出力および時間の制御により数μm〜200Xの範囲
で調節できる。
II)ポルフィリン錯体全包埋したモノメリック・リポ
ソームの平均粒径ば、上記調製法のうち超音波処理操作
の出力および時間の制御により数μm〜200Xの範囲
で調節できる。
このようにして調製された鉄−ポルフィリンを包埋した
モノメリ、り・リポソームをその形態を保持しつつ重合
させマイプロカプセル化させるには、不活性がス雰囲気
下で適当な水溶性の重合開始剤(例えば、過硫酸カリウ
ム、過硫酸アンモニウム等)をモノメリック・リポソー
ム分散水溶液に添加後、例えば加熱して重合反応を行う
か、あるいは通常の低圧または高圧水銀灯等の光源を用
い紫外光全光や紫外単色光(例えば、240 nm 、
310 nm )を照射することによって迅速に重合
反応が進行し、目的とする鉄(■)ポルフィリン錯体を
包埋したポリメリック・リポソーム分散水溶液を調製で
きる。
モノメリ、り・リポソームをその形態を保持しつつ重合
させマイプロカプセル化させるには、不活性がス雰囲気
下で適当な水溶性の重合開始剤(例えば、過硫酸カリウ
ム、過硫酸アンモニウム等)をモノメリック・リポソー
ム分散水溶液に添加後、例えば加熱して重合反応を行う
か、あるいは通常の低圧または高圧水銀灯等の光源を用
い紫外光全光や紫外単色光(例えば、240 nm 、
310 nm )を照射することによって迅速に重合
反応が進行し、目的とする鉄(■)ポルフィリン錯体を
包埋したポリメリック・リポソーム分散水溶液を調製で
きる。
また、前述の(方法1)、(方法2)2(方法3)にお
いて、脂溶性の重合開始剤(例えば、アゾビスイソブチ
ロニトリル、アゾビスシクロヘキサニトリル等のアゾ系
開始剤、過酸化ベンゾイル、t−ブチルヒドロにルオキ
シド等の有機過酸化物系開始剤など)をあらか[:めモ
ノメリック・リポソームの二重層膜内の脂溶性領域内に
包埋させておき、得られたモノメリック・リポソーム分
散水溶液を((’IJえは加熱する等の方法で重合反応
を行うことにより、同様にして目的とする鉄(11)ポ
ルフィリン錯体を包埋したポリメリック・リポソーム分
散水溶液が得られる。
いて、脂溶性の重合開始剤(例えば、アゾビスイソブチ
ロニトリル、アゾビスシクロヘキサニトリル等のアゾ系
開始剤、過酸化ベンゾイル、t−ブチルヒドロにルオキ
シド等の有機過酸化物系開始剤など)をあらか[:めモ
ノメリック・リポソームの二重層膜内の脂溶性領域内に
包埋させておき、得られたモノメリック・リポソーム分
散水溶液を((’IJえは加熱する等の方法で重合反応
を行うことにより、同様にして目的とする鉄(11)ポ
ルフィリン錯体を包埋したポリメリック・リポソーム分
散水溶液が得られる。
鉄(■)ポルフィリン錯体を包埋したモノメリック・リ
ポソームを前記の手法で重合させる際、重合反応途中で
生成する各種ラジカル種により鉄(III)ポルフィリ
ンが鉄(II)ポルフィリンへと自動的に還元される為
、この場合でも容易に鉄CIt) zルフィリン錯体を
包埋したポリメリック・リポソーム分散水溶液を容易に
調製できる。もし、重合反応後に鉄(III)ポルフィ
リン錯体が残存する場合には、不活性ガス(例えば窒素
やアルゴンなど)下で適当な還元剤、例えばアスコルビ
ン酸などを等モル以上添加して還元することができる。
ポソームを前記の手法で重合させる際、重合反応途中で
生成する各種ラジカル種により鉄(III)ポルフィリ
ンが鉄(II)ポルフィリンへと自動的に還元される為
、この場合でも容易に鉄CIt) zルフィリン錯体を
包埋したポリメリック・リポソーム分散水溶液を容易に
調製できる。もし、重合反応後に鉄(III)ポルフィ
リン錯体が残存する場合には、不活性ガス(例えば窒素
やアルゴンなど)下で適当な還元剤、例えばアスコルビ
ン酸などを等モル以上添加して還元することができる。
重合反応の後、得られたポリメリック・リポソーム分散
水溶液に例えばデキストラン、ヒドロキシエチルスター
チ、アルブミン等の血液増量剤やアミノ酸、糖類、ビタ
ミン等を溶解した水溶液を添加した後、例えば医用面に
おいて利用しても良い。
水溶液に例えばデキストラン、ヒドロキシエチルスター
チ、アルブミン等の血液増量剤やアミノ酸、糖類、ビタ
ミン等を溶解した水溶液を添加した後、例えば医用面に
おいて利用しても良い。
このようにして製造される所の鉄(■)ポルフィリン錯
体を包埋したポリメリ、り・リポソーム分散水溶液は酸
素分圧差による可逆的酸素吸脱着機能を安定に発揮でき
、該鉄(■)ポルフィリン錯体は室温下、水中という準
生理的条件下でも安定な酸素錯体を形成し、酸素吸脱着
剤として機能することが出来る。従って、工業的には、
酸素の濃縮剤などとして、また医用的には、人工血液あ
るいは臓器の潅流保存液などとして利用できる。
体を包埋したポリメリ、り・リポソーム分散水溶液は酸
素分圧差による可逆的酸素吸脱着機能を安定に発揮でき
、該鉄(■)ポルフィリン錯体は室温下、水中という準
生理的条件下でも安定な酸素錯体を形成し、酸素吸脱着
剤として機能することが出来る。従って、工業的には、
酸素の濃縮剤などとして、また医用的には、人工血液あ
るいは臓器の潅流保存液などとして利用できる。
この発明の酸素吸脱着剤を構成する、鉄−ポルフィリン
錯体を包埋したポリメリックリsfソームは、リポソー
ム膜が重合化されているので膜構造が安定であり、それ
自体安定に長期間分散し得るとともに、医薬品として血
中に投与しても生体の細胞膜との融合やIJ i+−ゼ
等の酵素による分解がモノメリックサボソームにおける
場合よりもはるかに少ない。その結果、生体中において
、分解は徐々に進行するので、その成分が急激に放出す
る恐れも少々い(毒性の低減)。
錯体を包埋したポリメリックリsfソームは、リポソー
ム膜が重合化されているので膜構造が安定であり、それ
自体安定に長期間分散し得るとともに、医薬品として血
中に投与しても生体の細胞膜との融合やIJ i+−ゼ
等の酵素による分解がモノメリックサボソームにおける
場合よりもはるかに少ない。その結果、生体中において
、分解は徐々に進行するので、その成分が急激に放出す
る恐れも少々い(毒性の低減)。
また、リポソームの内水層と外水層との浸透圧差による
リポソーム膜の破壊も生じにくい。あるいは、工業的用
途において、有機溶媒(例えば、エタノール)と接触す
るに至っても破壊されにくい。さらに、脂質、コレステ
ロールあるml+−1鉄(n)ポルフィリン錯体のリポ
ソーム膜中における運動性が抑制されるので、均質な膜
組成が達成でき、疎水領域も安定に確保され、鉄(n)
−ポルフィリン錯体の酸素吸脱着能を安定に発揮させる
とともに、酸素化錯体の寿命も向上する。
リポソーム膜の破壊も生じにくい。あるいは、工業的用
途において、有機溶媒(例えば、エタノール)と接触す
るに至っても破壊されにくい。さらに、脂質、コレステ
ロールあるml+−1鉄(n)ポルフィリン錯体のリポ
ソーム膜中における運動性が抑制されるので、均質な膜
組成が達成でき、疎水領域も安定に確保され、鉄(n)
−ポルフィリン錯体の酸素吸脱着能を安定に発揮させる
とともに、酸素化錯体の寿命も向上する。
なお1.揉すメリ、クリ?ソームへ包埋する鉄(U)ポ
ルフィリン錯体としてはEPC特許公開66.843号
公報明細書に記載されているところの、式(A)の化合
物におけるアルキルアミドフェニル基の末端水素がカル
ブキシル基、カル、+fン酸エステル基、水酸基等によ
って置換されたものも用いられる。
ルフィリン錯体としてはEPC特許公開66.843号
公報明細書に記載されているところの、式(A)の化合
物におけるアルキルアミドフェニル基の末端水素がカル
ブキシル基、カル、+fン酸エステル基、水酸基等によ
って置換されたものも用いられる。
以下、実施例を記す。
金属ナトリウム78.8 #を無水エタノール1.51
に加えナトリウムエトキシド溶液とじ水冷下メチルメル
力ゾタンガスを吹き込んで飽和させたのち、ブロモ酢酸
エチル520 、li+ (3,1,1mole )を
加え室温で1日反応後、沈殿を戸別しF液を減圧乾固し
て得た油状物を減圧蒸留して沸点64〜65℃(13n
+mHg )の無色オイルとして、2−メチルチオ酢酸
エチルエステル&収−置371.3g、収率90q6で
得た。
に加えナトリウムエトキシド溶液とじ水冷下メチルメル
力ゾタンガスを吹き込んで飽和させたのち、ブロモ酢酸
エチル520 、li+ (3,1,1mole )を
加え室温で1日反応後、沈殿を戸別しF液を減圧乾固し
て得た油状物を減圧蒸留して沸点64〜65℃(13n
+mHg )の無色オイルとして、2−メチルチオ酢酸
エチルエステル&収−置371.3g、収率90q6で
得た。
2−メチルチオ酢酸エチルエステル350g(2,61
mole )を0.5A’のメタノール溶液とし、メタ
過ヨウ素ナトリウム558.5 、!i’ (2,61
mage )の4.51の水溶液に水浴下加えたのち、
室温で2日間反応し沈殿を炉別クロロホルムで洗滌後、
p液をクロロホルムで抽出し得られたクロロホルム層ヲ
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固L−’r無色オ
イルの2−メチルスルフィニル酢酸エチルエステルを収
量256g、収率65係で得た。
mole )を0.5A’のメタノール溶液とし、メタ
過ヨウ素ナトリウム558.5 、!i’ (2,61
mage )の4.51の水溶液に水浴下加えたのち、
室温で2日間反応し沈殿を炉別クロロホルムで洗滌後、
p液をクロロホルムで抽出し得られたクロロホルム層ヲ
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾固L−’r無色オ
イルの2−メチルスルフィニル酢酸エチルエステルを収
量256g、収率65係で得た。
2−メチルスルフィニル酢酸エチルエステル28011
(1,87mole )のトリフルオロ酢酸(1,0
1)溶液を氷冷し無水トリフルオロ酢酸391gを滴下
したのち、】−へキサデセン418gのジクロルメタン
(0,51)溶??l加えて室温に戻し3時間反応後減
圧下乾固し、さらに減圧蒸留により精製し沸点178〜
182℃(0,006酎Hg )の無色オイルとして2
−メチルチオ−E−4−オクタデセン酸エチルエステル
を収量476.6F、収率72係で得た。
(1,87mole )のトリフルオロ酢酸(1,0
1)溶液を氷冷し無水トリフルオロ酢酸391gを滴下
したのち、】−へキサデセン418gのジクロルメタン
(0,51)溶??l加えて室温に戻し3時間反応後減
圧下乾固し、さらに減圧蒸留により精製し沸点178〜
182℃(0,006酎Hg )の無色オイルとして2
−メチルチオ−E−4−オクタデセン酸エチルエステル
を収量476.6F、収率72係で得た。
2−メチルチオ−E−4−オクタデセン酸エチルエステ
ル460 g(1,29mole )を酢酸0.51溶
液とじ水浴下30φ過酸化水素水180m1を2時間で
滴下後室温でさらに2時間反応したのち水14を加え、
クロロホルム(2X1.5Aりで抽出し、合わせたクロ
ロホルム層を水洗ののち芒硝で乾燥して減圧下乾固し、
淡黄色オイルの相当するスルホキシド約490.9を得
り。精製することなく、これをトルエン0.71に溶解
し、5時間還流反応したのち、減圧下トルエンを留去し
得られた粗オイルをシリカゾル7、0 Ky、溶媒とし
てベンゼン−石油エーテル(1:2体積比)の混合溶媒
を用いてカラムクロマトダラム精製し、シリカダル薄層
クロマトグラム(Rf値O35:溶媒ベンゼン)によす
調べ単一成分を集めて溶媒を留去し、さらに真空ポンプ
で乾燥することで、無色オイルとしてg、g −2,4
−オクタデカジエン酸エチルエステルを収量224g、
収率56幅で得た。
ル460 g(1,29mole )を酢酸0.51溶
液とじ水浴下30φ過酸化水素水180m1を2時間で
滴下後室温でさらに2時間反応したのち水14を加え、
クロロホルム(2X1.5Aりで抽出し、合わせたクロ
ロホルム層を水洗ののち芒硝で乾燥して減圧下乾固し、
淡黄色オイルの相当するスルホキシド約490.9を得
り。精製することなく、これをトルエン0.71に溶解
し、5時間還流反応したのち、減圧下トルエンを留去し
得られた粗オイルをシリカゾル7、0 Ky、溶媒とし
てベンゼン−石油エーテル(1:2体積比)の混合溶媒
を用いてカラムクロマトダラム精製し、シリカダル薄層
クロマトグラム(Rf値O35:溶媒ベンゼン)によす
調べ単一成分を集めて溶媒を留去し、さらに真空ポンプ
で乾燥することで、無色オイルとしてg、g −2,4
−オクタデカジエン酸エチルエステルを収量224g、
収率56幅で得た。
このエチルエステル223 、!i’(0,72mol
e )をエタノール(2,01)溶液とし2N−水酸化
ナトリ2ム水溶液0.61を加えて室温で36時間攪拌
することで加水分解し、希塩酸でPH3,0に中和し生
じた沈殿を濾過し、希塩酸ついで水で洗ったのち乾燥し
て得た固体を、ジクロルメタン−n−ヘキサン混合溶媒
から再結晶して無色結晶のE、E −2,4−オクタr
カシエン酸を収量1.53.2 、!7 、収率76係
で得た。融点68〜70 ℃ 元素分析値(制: C77,18(77,09):Hl
l、64(11,50) (ただし括弧内はCl8H3202 と1.ての値である。) E、E −2,4−オクタジエン酸41 F (0,1
46mole )とL−α−グリ七ロホスホリルコリン
・塩化カドミニウム錯体(シグマ社ff)1c+、3g
(0,044mole )と4−ジメチルアミノビリジ
ン8.0# (0,071mole )の無水ノクロル
メタン(0,61)溶液をガラスピース200 mlと
ともに攪拌しんがらジシクロヘキシルカルデジイミド3
3.31 (0,162mole )のツクElll
ルメタン(0,2A)溶液を加え遮光して室温で80時
間反応後、沈殿を戸別し減圧下溶媒を留去して得fc
黄色固体をクロロホルム/メタノール/水(体積比41
5/1 ) の混合溶媒(300ml)に浴解し、イオ
ン交換樹脂AG501−X8(D)(・ぐィオーラッド
社製)に通して再度濃縮して得た固体をシリカゲルカラ
ムクロマトグラムより精製した。溶媒はクロロホルム、
クロロホルム/メタノール−9/1(v/v)、クロロ
ボルム/メタノール= 515 (v/v ) 、クロ
ロホルム/メタ/ /に=1’/9(v/v)としだ
いに変えクロロホルム/メタノール−1/ 9 (v
/ v ) 溶出分画、!:してほぼ純粋な生成物19
0gを得た。さらに精製するために中性アルミナカラム
により、クロロホルム/メタノール−10/](v/v
)溶媒で目的分画を溶出し、こiを集めて濃縮後ベンゼ
ンから凍結乾燥するCとで白色粉末として、ジー E、
E −2,4−オクタデカジェノイル−し−α−ホスフ
ァチジルコリンを収量13.’#、収率39係で得た。
e )をエタノール(2,01)溶液とし2N−水酸化
ナトリ2ム水溶液0.61を加えて室温で36時間攪拌
することで加水分解し、希塩酸でPH3,0に中和し生
じた沈殿を濾過し、希塩酸ついで水で洗ったのち乾燥し
て得た固体を、ジクロルメタン−n−ヘキサン混合溶媒
から再結晶して無色結晶のE、E −2,4−オクタr
カシエン酸を収量1.53.2 、!7 、収率76係
で得た。融点68〜70 ℃ 元素分析値(制: C77,18(77,09):Hl
l、64(11,50) (ただし括弧内はCl8H3202 と1.ての値である。) E、E −2,4−オクタジエン酸41 F (0,1
46mole )とL−α−グリ七ロホスホリルコリン
・塩化カドミニウム錯体(シグマ社ff)1c+、3g
(0,044mole )と4−ジメチルアミノビリジ
ン8.0# (0,071mole )の無水ノクロル
メタン(0,61)溶液をガラスピース200 mlと
ともに攪拌しんがらジシクロヘキシルカルデジイミド3
3.31 (0,162mole )のツクElll
ルメタン(0,2A)溶液を加え遮光して室温で80時
間反応後、沈殿を戸別し減圧下溶媒を留去して得fc
黄色固体をクロロホルム/メタノール/水(体積比41
5/1 ) の混合溶媒(300ml)に浴解し、イオ
ン交換樹脂AG501−X8(D)(・ぐィオーラッド
社製)に通して再度濃縮して得た固体をシリカゲルカラ
ムクロマトグラムより精製した。溶媒はクロロホルム、
クロロホルム/メタノール−9/1(v/v)、クロロ
ボルム/メタノール= 515 (v/v ) 、クロ
ロホルム/メタ/ /に=1’/9(v/v)としだ
いに変えクロロホルム/メタノール−1/ 9 (v
/ v ) 溶出分画、!:してほぼ純粋な生成物19
0gを得た。さらに精製するために中性アルミナカラム
により、クロロホルム/メタノール−10/](v/v
)溶媒で目的分画を溶出し、こiを集めて濃縮後ベンゼ
ンから凍結乾燥するCとで白色粉末として、ジー E、
E −2,4−オクタデカジェノイル−し−α−ホスフ
ァチジルコリンを収量13.’#、収率39係で得た。
赤外吸収スペクトル: I’(KBr) 3400.
.2960゜2860、]、715.1640.162
0,1470,1250゜1110.1090,107
0,1000.970c+++ 。
.2960゜2860、]、715.1640.162
0,1470,1250゜1110.1090,107
0,1000.970c+++ 。
プロトン該磁気共鳴スペクトル:δ(CDC13)0.
88(6T(、t:18’位−メチル基)、3.34(
9H,s:N(CH,)3 )、5.73(2H,d、
J =15Hz ;2’位−グロトン)、6.16(
4H,n ;4’及び5′位グロト7L6.9(2H,
m:3’位プロトン)ppm。
88(6T(、t:18’位−メチル基)、3.34(
9H,s:N(CH,)3 )、5.73(2H,d、
J =15Hz ;2’位−グロトン)、6.16(
4H,n ;4’及び5′位グロト7L6.9(2H,
m:3’位プロトン)ppm。
13C核磁気共鳴ス被クトル:δ(CDC13)166
.8,166.4(1’)、146.0,145.8.
145.5 。
.8,166.4(1’)、146.0,145.8.
145.5 。
145.2 (3’及び5’)、 128.2(4’
)、118.4(2’)。
)、118.4(2’)。
70.7(2)、66.2(5)、63.5,63.2
(1及び3)。
(1及び3)。
59.5(4)、54.3(6)、33.1(6’)、
31.9(16’)。
31.9(16’)。
29.7,29.5,29.4,28.7(7’〜15
’)、 22.7(17’)。
’)、 22.7(17’)。
14.1 (18’) ppm。
リセロー3−ホスホリルコリンの合成
(A−1) H,Hi bber を他にょるJ、A
mer、Chem、Soc、。
mer、Chem、Soc、。
鱈、1.601〜1613(1929)に記載の方法に
Jt+s、Lieb、Ann、Chem、+ 709.
234−239(1967)に記載の方法に従って臭化
ステアリルと反応させて、2−ステアリ四キシー1,3
−プロパンジオールを合成した。
Jt+s、Lieb、Ann、Chem、+ 709.
234−239(1967)に記載の方法に従って臭化
ステアリルと反応させて、2−ステアリ四キシー1,3
−プロパンジオールを合成した。
C73,75(73,3)
tt fe L、()内の値はC21”44o3の計算
値 13C−NMI(ス啄りトルδ(pPm)値:5
31.9 6 .26.1 20 22.7 21 14、I IRスペクトル(KBrペレット)(crn):335
0.294.0.2870 。
値 13C−NMI(ス啄りトルδ(pPm)値:5
31.9 6 .26.1 20 22.7 21 14、I IRスペクトル(KBrペレット)(crn):335
0.294.0.2870 。
1470.1120.1080 。
80
S 、 Swa n他によるOrganic 5ynt
hesis+ 2+276(1950)に記載されてい
る方法゛に従って合成したセバシン酸モノエチル〜エス
テル・モノクロリド100グラム(402ミリモル)、
ブロモエチルベンゼン62グラム(33,5ミリモル)
および乾燥ニトロベンゼン60m1よりなる混合物を水
冷下に攪拌し、これに≠水工塩化アルミニウム11.2
グラム(83,8ミリモル)′全添加した。この混合物
を水浴中で4時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。水
浴中で再度冷却した後、この混合物に氷と水を添加し、
ついで濃塩酸5.7 mlをゆっくりと加えた。これに
、メq。
hesis+ 2+276(1950)に記載されてい
る方法゛に従って合成したセバシン酸モノエチル〜エス
テル・モノクロリド100グラム(402ミリモル)、
ブロモエチルベンゼン62グラム(33,5ミリモル)
および乾燥ニトロベンゼン60m1よりなる混合物を水
冷下に攪拌し、これに≠水工塩化アルミニウム11.2
グラム(83,8ミリモル)′全添加した。この混合物
を水浴中で4時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。水
浴中で再度冷却した後、この混合物に氷と水を添加し、
ついで濃塩酸5.7 mlをゆっくりと加えた。これに
、メq。
チレンクロリドと水を適当量加えて振盪した後チレンク
ロリド層を分離し、まだ水層にメチレンクロリドを加え
てさらに抽出した。メチレンクロリド層を合せナトリウ
ムで脱水した後、メチレンクロリドおよびニトロベンゼ
ンを減圧下で蒸発除去し、シリカダルカラム(直径4c
m。
ロリド層を分離し、まだ水層にメチレンクロリドを加え
てさらに抽出した。メチレンクロリド層を合せナトリウ
ムで脱水した後、メチレンクロリドおよびニトロベンゼ
ンを減圧下で蒸発除去し、シリカダルカラム(直径4c
m。
長さ35cm)で分画し、所望の生成物を得た。
収量66グラム(収率49%)。
質量スペクトル:M−=396(C2o)(2,03B
r、の分子量396.398) チモールブルーによ る呈色あり) 1370.1260.1220.1180.1130.
1095.1030 元素分析値: C60,20(60,5)H7,61(
7,4) 13C−NMRスペクトルδ値: 1 33.1 2 390 3 143.9 4 128.4 5 128B 6 135.8 7 199.8 8 38.5 9.14 249.243 10〜l 3 293 、29.115
34.3 16 173.7 17 60.1 18 14.3 (C−1) 上記(B)で得たp−(エトキシカル?
ニルノナノイル)フェニルエチルプロミド3.3グラム
(,8,3ミリモル)を1級エタノール40m1と粉末
水酸化カリウム6グラムとの混合物に加え、これを還流
下に25時間熱した後水冷した。生成した沈でんをろ集
し、乾燥した後、水10011Llに溶解した。この溶
液に濃塩酸5Mを加え、生成した沈でんを集め、減圧乾
燥した。
r、の分子量396.398) チモールブルーによ る呈色あり) 1370.1260.1220.1180.1130.
1095.1030 元素分析値: C60,20(60,5)H7,61(
7,4) 13C−NMRスペクトルδ値: 1 33.1 2 390 3 143.9 4 128.4 5 128B 6 135.8 7 199.8 8 38.5 9.14 249.243 10〜l 3 293 、29.115
34.3 16 173.7 17 60.1 18 14.3 (C−1) 上記(B)で得たp−(エトキシカル?
ニルノナノイル)フェニルエチルプロミド3.3グラム
(,8,3ミリモル)を1級エタノール40m1と粉末
水酸化カリウム6グラムとの混合物に加え、これを還流
下に25時間熱した後水冷した。生成した沈でんをろ集
し、乾燥した後、水10011Llに溶解した。この溶
液に濃塩酸5Mを加え、生成した沈でんを集め、減圧乾
燥した。
この生成物を熱トルエン50m1と石油エーテ/l/1
、50 mlの混合物から再結晶させて所望の生成物(
p −(ヒドロキシ力ルゼニルノナノイル)スチレン)
を得た。収量1.1グラム(収率46係)。
、50 mlの混合物から再結晶させて所望の生成物(
p −(ヒドロキシ力ルゼニルノナノイル)スチレン)
を得た。収量1.1グラム(収率46係)。
13C−NMHスペクトル(δ値):
1 116.5 9,14 24.
4,24.64 □26.315 34.1 5 □28.416 180.1 6 136.1 7 200.0 8 38.5 ’H−NMRスペクトルδ(ppm):(CDCl3.
)すメチルシラン) 1.34(S、8H,(CH2+−) 2.31(d、4H,−C(0)CCH2−)2.35
(t、2B、、−CH2C(0)−0−)2.95 (
t 、 2H、+C(0)−CH2−)5.49(q、
2H,−C−=CH2)5.86(q、II(、−CH
−C) 111′i IRスペクトル(cyn−”):3430.3160,
2945゜1685.1610..1470 。
4,24.64 □26.315 34.1 5 □28.416 180.1 6 136.1 7 200.0 8 38.5 ’H−NMRスペクトルδ(ppm):(CDCl3.
)すメチルシラン) 1.34(S、8H,(CH2+−) 2.31(d、4H,−C(0)CCH2−)2.35
(t、2B、、−CH2C(0)−0−)2.95 (
t 、 2H、+C(0)−CH2−)5.49(q、
2H,−C−=CH2)5.86(q、II(、−CH
−C) 111′i IRスペクトル(cyn−”):3430.3160,
2945゜1685.1610..1470 。
1440.1410..1380゜
1310.1245,1190゜
1120.995,980゜
910.840
質量スペクトル二M+=288(c18H24o3)分
子量288) (C−2) 上記(C−1)で得たp−(ヒドロキシ
カルビニルノナノイル)スチレン10グラム(3,5ミ
リモル)に乾燥ベンゼン25m1およびジメチルホルム
アミド1滴を加えて攪拌した。
子量288) (C−2) 上記(C−1)で得たp−(ヒドロキシ
カルビニルノナノイル)スチレン10グラム(3,5ミ
リモル)に乾燥ベンゼン25m1およびジメチルホルム
アミド1滴を加えて攪拌した。
これにシュウ酸ジクロリド17nl(11,8ミリモル
)を滴下し、室温で2時間攪拌した後減圧下で溶媒を除
去した。残分をオイルポンプで乾燥し、所望の酸クロリ
ド生成物であるp−(クロロカル?ニルノナノイル)ス
チレンを得た。
)を滴下し、室温で2時間攪拌した後減圧下で溶媒を除
去した。残分をオイルポンプで乾燥し、所望の酸クロリ
ド生成物であるp−(クロロカル?ニルノナノイル)ス
チレンを得た。
皐
2−ステアリロキシ−1,3−7’ロノサンジオール0
.995グラム(2,89ミIJモル)に乾燥メチレン
クロリド30dおよび乾燥ピリジンQ、 5 mll金
兄て攪拌した。これに、前記(B−2)で得た酸クロリ
ド全量(3,5ミリモル)を乾燥メチレンクロリド10
mJに溶解した浴液を10分間かけてゆっくりと滴下し
、終夜攪拌した。この反応混合物からメチレンクロリド
を留去し、残分をクロロホルムに溶解した。この浴液を
0.5N塩酸、水、2%炭酸す) IJウム水溶液およ
び水で順次洗浄した後硫酸す) IJウムで脱水した。
.995グラム(2,89ミIJモル)に乾燥メチレン
クロリド30dおよび乾燥ピリジンQ、 5 mll金
兄て攪拌した。これに、前記(B−2)で得た酸クロリ
ド全量(3,5ミリモル)を乾燥メチレンクロリド10
mJに溶解した浴液を10分間かけてゆっくりと滴下し
、終夜攪拌した。この反応混合物からメチレンクロリド
を留去し、残分をクロロホルムに溶解した。この浴液を
0.5N塩酸、水、2%炭酸す) IJウム水溶液およ
び水で順次洗浄した後硫酸す) IJウムで脱水した。
これを減圧下で蒸発処理に供し、残分を乾燥した後、ベ
ンゼン/エーテル−9/1の流出溶媒を用いてンリカダ
ルカラム(直径2副、長さ30c1n)で精製した所望
のエーテル生成物を得た。
ンゼン/エーテル−9/1の流出溶媒を用いてンリカダ
ルカラム(直径2副、長さ30c1n)で精製した所望
のエーテル生成物を得た。
n4=0.28(シクロヘキサン/酢酸エチル= 3/
1 )(紫外線吸収、ブロムチモールプル−による呈色
あり) 質量ス勺トル:M+=614(分子量614)元累分析
値: C76,38(76,2)H10,82(10,
7) ただし、()の値はC5,H6605の計算値13C−
NMRスペクトル(δ値): 2 77.7 3 62.0 14’
24.91 116.4 xs′34.
22’ 135.9 16’ 1
73.63’ 141.8 1”
14.14’ 126.2
2” 22.75’ 12
8.4 3“ 31.96’
136.1 17“ 26
.17’ 199.7 18″70
.58’ 38.5 9’ 24.3 1370.1295.1230.1185.1135.
995.980.910. 840.730 Cl3F(0)OCR2CH2Br 3.0グラムを乾
燥クロロホルム10−に溶解し、氷冷した。これに、上
記(Qで得たエーテル生成物1.0グラム(29ミリモ
ル)e乾fflクロロホルムlQmに溶解し友浴液、オ
、[j’4a燥トリニトリエチルアミン4を乾燥クロロ
ホルムlQ+++1.に溶解しfc浴液をそれぞれ別々
のろう斗から同時に滴下した。この反応混合物を室温で
20時間攪拌した後、0.5M塩化カリウム水済液IQ
ml全ゆっく9滴下し、さらに室温で1詩間攪拌した。
1 )(紫外線吸収、ブロムチモールプル−による呈色
あり) 質量ス勺トル:M+=614(分子量614)元累分析
値: C76,38(76,2)H10,82(10,
7) ただし、()の値はC5,H6605の計算値13C−
NMRスペクトル(δ値): 2 77.7 3 62.0 14’
24.91 116.4 xs′34.
22’ 135.9 16’ 1
73.63’ 141.8 1”
14.14’ 126.2
2” 22.75’ 12
8.4 3“ 31.96’
136.1 17“ 26
.17’ 199.7 18″70
.58’ 38.5 9’ 24.3 1370.1295.1230.1185.1135.
995.980.910. 840.730 Cl3F(0)OCR2CH2Br 3.0グラムを乾
燥クロロホルム10−に溶解し、氷冷した。これに、上
記(Qで得たエーテル生成物1.0グラム(29ミリモ
ル)e乾fflクロロホルムlQmに溶解し友浴液、オ
、[j’4a燥トリニトリエチルアミン4を乾燥クロロ
ホルムlQ+++1.に溶解しfc浴液をそれぞれ別々
のろう斗から同時に滴下した。この反応混合物を室温で
20時間攪拌した後、0.5M塩化カリウム水済液IQ
ml全ゆっく9滴下し、さらに室温で1詩間攪拌した。
これにメタノール10ゴを加えた後、クロロホルム層を
集め、水で1回洗浄し、蒸発乾固した。残分企、さらに
、五酸化リン上で減圧乾燥した後、乾燥ブタノン15m
1に溶解した。この溶液をステンレスm製耐圧反応管(
200rILl用)に仕込み、−25℃に冷却した後、
乾燥トリメチルアミン15rn13f加えて密栓した。
集め、水で1回洗浄し、蒸発乾固した。残分企、さらに
、五酸化リン上で減圧乾燥した後、乾燥ブタノン15m
1に溶解した。この溶液をステンレスm製耐圧反応管(
200rILl用)に仕込み、−25℃に冷却した後、
乾燥トリメチルアミン15rn13f加えて密栓した。
この反応混合物音60℃のポリエチレングリコール浴中
で9時間反応させた後生成した沈でん全ろ集し、乾燥ゲ
タノンで洗浄した。
で9時間反応させた後生成した沈でん全ろ集し、乾燥ゲ
タノンで洗浄した。
こうして得た生成物上そのままメタノール7QmJに溶
解し、酢酸銀2.5グラムを加え、暗色におりて室温で
1.5時間攪拌した。ろ過後、ろ液を蒸発に供し、残分
を減圧乾燥した後、シリカゲルカラム(クロロホルム/
メタノール/水= 65/25/4 )で棺製した。こ
うして所望のホスファチジルコリン型リン脂質化合物を
得た。
解し、酢酸銀2.5グラムを加え、暗色におりて室温で
1.5時間攪拌した。ろ過後、ろ液を蒸発に供し、残分
を減圧乾燥した後、シリカゲルカラム(クロロホルム/
メタノール/水= 65/25/4 )で棺製した。こ
うして所望のホスファチジルコリン型リン脂質化合物を
得た。
収量0.60グラム(収率28%)。
13C−NMRスペクトル(δ値):
1.3 64.3 7’
199.82 77.0 8’
38.54 59.0 9’
24.46 54.4 14
’ 24.91’ 116.5
15’ 34.32’ 135.9
16’ 173.73’ 141
.8 1” 14.14’ 12
6.3 2” 22.75’ 1
28.4 3“ 31.96’
136.1 17“ 26.IIRスペク
)ル(z−’):3450,2940,2870,17
35.1685.1615.1470,1410゜13
60.1240,1210,1095.1080.97
5.925.845 窒素分析値:N1.80(1,79) 次だし0内はC44”78N1o8Plノ計舅値。
199.82 77.0 8’
38.54 59.0 9’
24.46 54.4 14
’ 24.91’ 116.5
15’ 34.32’ 135.9
16’ 173.73’ 141
.8 1” 14.14’ 12
6.3 2” 22.75’ 1
28.4 3“ 31.96’
136.1 17“ 26.IIRスペク
)ル(z−’):3450,2940,2870,17
35.1685.1615.1470,1410゜13
60.1240,1210,1095.1080.97
5.925.845 窒素分析値:N1.80(1,79) 次だし0内はC44”78N1o8Plノ計舅値。
ドの合成
文献(RBuschlら、Federation of
EuropeanBiochemical 5oci
etfe’s Letters 、 150巻、38−
42頁(1982))に記載の手法に従す合成した。
EuropeanBiochemical 5oci
etfe’s Letters 、 150巻、38−
42頁(1982))に記載の手法に従す合成した。
’H−NMRスヘク) ル(δ値、 CDC13):
0.88(t 、 6H。
0.88(t 、 6H。
−CH2%) 、 1.3 (8(broad)、 2
2H,−4−CH2)−1,)。
2H,−4−CH2)−1,)。
2.17(rn、4H、−CH=CH−9−) 、 3
.61 (8、6H。
.61 (8、6H。
合成例4 鉄G11)−2((1’−イミダゾリル)プ
ロビルアミノカルポギルオキシメチル) −5,10゜
15.20−テ トラ (α、α、α、α −0−ピパ
ラミミドフェニル)(1) J、P、Col1man
他、J*Am−Chem、Soc、 + 97 +14
27(1975)−に記載された方法に従って調製され
た5 、10.15.20−テトラ(α、α、α、α−
〇−ビパラミドフェニルポルフィリン(ピケットフェン
スポルフィリン(PPP(ロ)ト略ス))20.2g(
20mmol)をクロロホルム1.5tに溶解し、沸点
還流下Cu(CH6CO2)2・H2O6,Og(30
mrrIol)を溶解したメタノール飽和溶液を加えた
。30分間還流継続後減圧濃縮し、メタノールを加えて
結晶化させた。クロロホルム−メタノールから再結晶す
ると、ビケットフェンスポルノイリンの銅二価錯体(C
u (II) −PF!P (刊)が得られた。
ロビルアミノカルポギルオキシメチル) −5,10゜
15.20−テ トラ (α、α、α、α −0−ピパ
ラミミドフェニル)(1) J、P、Col1man
他、J*Am−Chem、Soc、 + 97 +14
27(1975)−に記載された方法に従って調製され
た5 、10.15.20−テトラ(α、α、α、α−
〇−ビパラミドフェニルポルフィリン(ピケットフェン
スポルフィリン(PPP(ロ)ト略ス))20.2g(
20mmol)をクロロホルム1.5tに溶解し、沸点
還流下Cu(CH6CO2)2・H2O6,Og(30
mrrIol)を溶解したメタノール飽和溶液を加えた
。30分間還流継続後減圧濃縮し、メタノールを加えて
結晶化させた。クロロホルム−メタノールから再結晶す
ると、ビケットフェンスポルノイリンの銅二価錯体(C
u (II) −PF!P (刊)が得られた。
収量20.1.9(収率93.8%)、融点(mp)>
300 ℃ TLCRf = 0.49 (シリカダルプレート、ベ
ンゼン/エーテル(1/1 (V/v)))IR,7,
被りトル(KBr) 1690 (シC=:Olアミド
)ffi’他 可視スペクトル(CHCL3)λmax 411 、5
34 。
300 ℃ TLCRf = 0.49 (シリカダルプレート、ベ
ンゼン/エーテル(1/1 (V/v)))IR,7,
被りトル(KBr) 1690 (シC=:Olアミド
)ffi’他 可視スペクトル(CHCL3)λmax 411 、5
34 。
568(肩吸収) nm
FDMSスペクトルm/e 1071 (M±)元素分
析(C64H64N804Cuとして)分析値(計算値
) I(; 5.87(6,01) 、 C;71.4
0 (71,65) 、 N :10.29(10,
44)1(If) Cu(It) −PPP(H)
19.0 g(17,7mmol )をジクロルメタン
1.5tに溶解した。別に、D■゛63.5m1(0,
885mol )とPOCl382.5 m(0,88
5mol )を水冷下室温以下で混合することにより調
製したVi18meier錯体を先の溶液に30分かけ
て室温で滴下した。8時間沸点還流した後室温に戻した
。得られた暗緑色のインモニウ塩溶液を氷水1.5tに
注入後、室温で濃アンモニア水500m1を加えて1時
間反応する。
析(C64H64N804Cuとして)分析値(計算値
) I(; 5.87(6,01) 、 C;71.4
0 (71,65) 、 N :10.29(10,
44)1(If) Cu(It) −PPP(H)
19.0 g(17,7mmol )をジクロルメタン
1.5tに溶解した。別に、D■゛63.5m1(0,
885mol )とPOCl382.5 m(0,88
5mol )を水冷下室温以下で混合することにより調
製したVi18meier錯体を先の溶液に30分かけ
て室温で滴下した。8時間沸点還流した後室温に戻した
。得られた暗緑色のインモニウ塩溶液を氷水1.5tに
注入後、室温で濃アンモニア水500m1を加えて1時
間反応する。
ベンゼン/エーテル(2/1 (V/V))溶媒を用い
たシリカダルカラム(7mφX 35 cm )で精製
後アセトンーメタノールから再結晶すると、2−ホルミ
ルピケットフェンスポルフイリ/の銅二価錯体(Cu(
(I) −PPP(CHO))が得られた。
たシリカダルカラム(7mφX 35 cm )で精製
後アセトンーメタノールから再結晶すると、2−ホルミ
ルピケットフェンスポルフイリ/の銅二価錯体(Cu(
(I) −PPP(CHO))が得られた。
収量12.8&(収率65.7%)、mp260〜26
2 ℃ TLCRf=0.26 (ノリカケ8ルプレート、ペン
セ中ン/エーテル(1/ 1 (v/v) ) )IR
ス被クりル(KBr) 1.690 (ν。工。、アミ
ド)。
2 ℃ TLCRf=0.26 (ノリカケ8ルプレート、ペン
セ中ン/エーテル(1/ 1 (v/v) ) )IR
ス被クりル(KBr) 1.690 (ν。工。、アミ
ド)。
1675(νc=o ’アルデヒド)on−1他可視ス
ペクトル(CHCL3)λmax4.23 、54.5
。
ペクトル(CHCL3)λmax4.23 、54.5
。
58”6Bm
FDMSス被クトルりm/ e 1.099 (M±)
元素分析(C6,H64N805Cu1として)実測値
(計算値)H;5.88(5,86)、C;70.66
(7092)、N;9.96(10,18)%θ!D
Cu(II)PPP(CHO) 6.09 (5,6
mmol )を濃硫酸120m1中に均一溶解して2時
間、室温で反応させた。水冷下、75N−アンモニア水
/ジクロルメタン(1−/ ]、 (v/v) ) 1
.2 A中に注入した。クロロホルム層を水洗、乾燥の
後減圧乾固し、残渣をベンゼン/エーテル(Il、 i
] (v/v) )溶媒を用いたノリカケ9ルカラム
(5,5crnφX 35 cm)で精製した。アセト
ン、−メタノールシカ・ら再結晶して、2−ホルミルビ
ケットフェンスポルフイリン(2H−PPP(CHO)
)を得だ。
元素分析(C6,H64N805Cu1として)実測値
(計算値)H;5.88(5,86)、C;70.66
(7092)、N;9.96(10,18)%θ!D
Cu(II)PPP(CHO) 6.09 (5,6
mmol )を濃硫酸120m1中に均一溶解して2時
間、室温で反応させた。水冷下、75N−アンモニア水
/ジクロルメタン(1−/ ]、 (v/v) ) 1
.2 A中に注入した。クロロホルム層を水洗、乾燥の
後減圧乾固し、残渣をベンゼン/エーテル(Il、 i
] (v/v) )溶媒を用いたノリカケ9ルカラム
(5,5crnφX 35 cm)で精製した。アセト
ン、−メタノールシカ・ら再結晶して、2−ホルミルビ
ケットフェンスポルフイリン(2H−PPP(CHO)
)を得だ。
収量3.549(収率60.9チ) 、 mp 258
〜260 ℃ TLCRf =0.44 (シIJ 力’y”tレプレ
−)、べ7ゼン/エーテル/アセトン(s / s /
1(v/v/v) ) )IRス啄りトル(KBr)
1690(シc:0.アミド″′)1675(νc=o
’アルデヒド)副−1他可視ス硬クトル(CHCA3
) 福aX429 、521 。
〜260 ℃ TLCRf =0.44 (シIJ 力’y”tレプレ
−)、べ7ゼン/エーテル/アセトン(s / s /
1(v/v/v) ) )IRス啄りトル(KBr)
1690(シc:0.アミド″′)1675(νc=o
’アルデヒド)副−1他可視ス硬クトル(CHCA3
) 福aX429 、521 。
559.599.655nm
FDMSスペクトルm/e1038(M″:)元素分析
(C65■66N80、として)実測値(計算値)H:
6.16(6,40)、C;74.83(75,12)
、N:10.65(10,78)ヂPMRX 波クトル
(CDCA3)δ(ppm) −2,4,i (−重線
、2H2ぎロールN−H)、0.068.0.120
。
(C65■66N80、として)実測値(計算値)H:
6.16(6,40)、C;74.83(75,12)
、N:10.65(10,78)ヂPMRX 波クトル
(CDCA3)δ(ppm) −2,4,i (−重線
、2H2ぎロールN−H)、0.068.0.120
。
0.125(各々−重線、 36)I、−’CH,)
、 7.09〜8.87 (多it線、 26H,フェ
ニル環、4197497項水素、 −CON)(−)
、 9.41. (−重線。
、 7.09〜8.87 (多it線、 26H,フェ
ニル環、4197497項水素、 −CON)(−)
、 9.41. (−重線。
CMRスペクトル(CDCt!l)δ(ppm) 26
.45 (−cT(3)。
.45 (−cT(3)。
38.95 、38.84 (−C(C)I3)3)
、 ]、15.07〜149.94(フェニル項ポルフ
ィリンi炭素’) 、 175.39゜175.51.
、175.60 (−CON)I−”)、188.6
9 (、−CHo)0GV) 2H−PFP(CIO
) 2.29 ji (2,20mmol)をクロロホ
ルム/メタノール(5/1 (v/v) )K溶解し、
NaBH4330m9 (8,72mmol )をカロ
えた後室温で10分間反応させた。これを精製すること
により、2−ヒトゞロキシメチルビケットフェンスポル
フイリン(2B−PPP(C)(20)() )カニ得
られた。
、 ]、15.07〜149.94(フェニル項ポルフ
ィリンi炭素’) 、 175.39゜175.51.
、175.60 (−CON)I−”)、188.6
9 (、−CHo)0GV) 2H−PFP(CIO
) 2.29 ji (2,20mmol)をクロロホ
ルム/メタノール(5/1 (v/v) )K溶解し、
NaBH4330m9 (8,72mmol )をカロ
えた後室温で10分間反応させた。これを精製すること
により、2−ヒトゞロキシメチルビケットフェンスポル
フイリン(2B−PPP(C)(20)() )カニ得
られた。
収量2.229(収率96.8%)’ mp > 30
0℃・ TLCRf =0.51 fjロロホルム/
メタノール(1,0/1 (v/v) ) ) IRスペクトル(KBr)1.690 (ν0ユ。、ア
ミド“)。
0℃・ TLCRf =0.51 fjロロホルム/
メタノール(1,0/1 (v/v) ) ) IRスペクトル(KBr)1.690 (ν0ユ。、ア
ミド“)。
1060 (’c−on)crn−1他、1675(L
’。=01アルデヒド)Crn−1消失 可視スペクトル(CHCt3.) 輻aX41.7 、
511 。
’。=01アルデヒド)Crn−1消失 可視スペクトル(CHCt3.) 輻aX41.7 、
511 。
542(肩吸収) 、 585 、640 nmFDM
Sス被クトルm/り 1040 (M±)元素分析(C
65H68N80.iシて)実測値(計算値)H;6.
80(6,58)、C;74.78(74,97)、1
0.65(10,76’)%PMRスペクトル(cDc
t3)δ(ppm) −2,62(−重線、2H,ビo
−ルN−H) + 0.036 pO,051,0,6
58,0,083(各々−重線。
Sス被クトルm/り 1040 (M±)元素分析(C
65H68N80.iシて)実測値(計算値)H;6.
80(6,58)、C;74.78(74,97)、1
0.65(10,76’)%PMRスペクトル(cDc
t3)δ(ppm) −2,62(−重線、2H,ビo
−ルN−H) + 0.036 pO,051,0,6
58,0,083(各々−重線。
36 H、−CI(3) 、 2.79 (三重線、
H、foH)。
H、foH)。
495(二重線、 2 H、−CH2C)H) 、 7
.15〜8.83(多重線、 26 H’、フェニル項
、ポルフィリン項水素、 −CONH−) 、 8.9
9(−重線。
.15〜8.83(多重線、 26 H’、フェニル項
、ポルフィリン項水素、 −CONH−) 、 8.9
9(−重線。
CMRスペクトル(CDct3)δ(ppm) 26.
42(−CH3)。
42(−CH3)。
38.87 (−C(CH5)g) 、6 (115(
−CH20H) 。
−CH20H) 。
114.02〜]、48.20(フェニル環、ポルフィ
リン項炭素)、175.51.175.’77.175
.90(−CON)(−)。
リン項炭素)、175.51.175.’77.175
.90(−CON)(−)。
(V)2.H−PPP(CH20H) 1041n9(
0,10mmol )をジクロルメタン20m1に溶解
して0℃に冷却した。ホスゲン1.0 mmofを含む
四塩化炭素溶液0、23 mlを加えた後、1時間反応
させた。室温に戻してさらに1時間反応させた後、溶媒
及び過剰のホスゲンを減圧留去して乾燥すると、2−ク
ロロカルボニルオキシメチルピケツトフエンスポルフイ
リン(2H−PFP(CH20COC4))が塩酸塩の
形で定量的に得られた。
0,10mmol )をジクロルメタン20m1に溶解
して0℃に冷却した。ホスゲン1.0 mmofを含む
四塩化炭素溶液0、23 mlを加えた後、1時間反応
させた。室温に戻してさらに1時間反応させた後、溶媒
及び過剰のホスゲンを減圧留去して乾燥すると、2−ク
ロロカルボニルオキシメチルピケツトフエンスポルフイ
リン(2H−PFP(CH20COC4))が塩酸塩の
形で定量的に得られた。
TLCRf = 0.68 (シリカゲルプレート、ベ
ンゼン/エーテル/アセトン(515/1 (V/V/
V))、2 H−PFP(CH20H)は同条件でRf
= 0.44FDMS rrV’e 1102 (M
″:)(vl)上記(XAで得た2H−PFP(CH2
0COCt) 110711p(0,10mmol )
をジクロルメタン20mに溶解し、1−(3−アミノゾ
ロビル)イミダゾール125m9(1mmol )、ト
リエチルアミン0.14ynl (1mmol )を加
えて室温で16時間反応させた。溶媒を減圧留去後水洗
、乾燥し、クロロホルム/メタノール(10/1(v/
v))溶媒を用いたシリカゲルカラム(2αφX 20
tm )で精製することによシ、2H−PPP(CH
2CH2)l(cH2坩NN)が■よ− 得られた。
ンゼン/エーテル/アセトン(515/1 (V/V/
V))、2 H−PFP(CH20H)は同条件でRf
= 0.44FDMS rrV’e 1102 (M
″:)(vl)上記(XAで得た2H−PFP(CH2
0COCt) 110711p(0,10mmol )
をジクロルメタン20mに溶解し、1−(3−アミノゾ
ロビル)イミダゾール125m9(1mmol )、ト
リエチルアミン0.14ynl (1mmol )を加
えて室温で16時間反応させた。溶媒を減圧留去後水洗
、乾燥し、クロロホルム/メタノール(10/1(v/
v))溶媒を用いたシリカゲルカラム(2αφX 20
tm )で精製することによシ、2H−PPP(CH
2CH2)l(cH2坩NN)が■よ− 得られた。
収量75ダ(収率59.5チ)
TLCRf = 0.39 (シリカゲルグレート、ク
ロロホルム/メタノール(10/1 (v/v) )
)IRスペクトル(KBr)1720(ν(=Q ’ウ
レタン)、1690(シ、=0.アミド)(7)−1他
可視スペクトル(CHCt、)λmax 418 、5
12 、544(肩吸収) + 585 + 640
nm元素分析(C7□H77N4.o6として)実測値
(計測値)H;6.3−7 (6,51)Cニア2.2
3(72,52)、N;12.78(12,92)% PMRスペクトル(cDct3)δ(ppm) −2,
60<−重線、2H,ピ0−#N−H)+0.0071
0.051 。
ロロホルム/メタノール(10/1 (v/v) )
)IRスペクトル(KBr)1720(ν(=Q ’ウ
レタン)、1690(シ、=0.アミド)(7)−1他
可視スペクトル(CHCt、)λmax 418 、5
12 、544(肩吸収) + 585 + 640
nm元素分析(C7□H77N4.o6として)実測値
(計測値)H;6.3−7 (6,51)Cニア2.2
3(72,52)、N;12.78(12,92)% PMRスペクトル(cDct3)δ(ppm) −2,
60<−重線、2H,ピ0−#N−H)+0.0071
0.051 。
0.075,0.117.(各々−重線、 36 I(
、−CH,)。
、−CH,)。
203(三重線、 2 H、0CONHCH2CH2C
H2) 。
H2) 。
3.19(四重線、 2 H、0CONHCH2CH2
CH2) 。
CH2) 。
4.09(三重線、 2 H、0CONHCH2CI(
2CH2) 。
2CH2) 。
5.04(二重線、 H、CH20COC4) 、 5
.73(多重線、 2 H、CH20CONH) 、
7.03〜8.83(多重i、30H,フェニル項、ポ
ルフィリン環、及びイミダゾール環水素、 −CONH
−)。
.73(多重線、 2 H、CH20CONH) 、
7.03〜8.83(多重i、30H,フェニル項、ポ
ルフィリン環、及びイミダゾール環水素、 −CONH
−)。
CMRスペクトル(CDC43)δ(ppm) 26.
45(−CH3)、31.43 、37.78 、44
.21(CH2CH2CH2)。
45(−CH3)、31.43 、37.78 、44
.21(CH2CH2CH2)。
38、89 (−C(CH3)3) 、 61.32
(CH20CONH) 。
(CH20CONH) 。
114.37〜151.22(フェニル環、ポルフィリ
ン環、及びイミダゾール猿炭素) 、156.37(−
0CONH−)、 175.46 、175.72 、
176.16(−CONH−)。
ン環、及びイミダゾール猿炭素) 、156.37(−
0CONH−)、 175.46 、175.72 、
176.16(−CONH−)。
(0,032mmol )をTHF 10 mlに溶解
して窒素気流中、沸点還流下にFeBr24H209−
2,1”?(0,32mmol )とピリジン0102
6TLl(0,32mmol )を加えた。25時間同
温度で反応させた後減圧乾固し、クロロホルム/メタノ
ール(1o/ 1 (v/v) )を溶媒としたシリカ
ゲルカラム(2備φX 20 ctn )で精製する方
法で鉄三価イオンが対イオンBrOをもって導入された
形の錯体Fe(IIl)・B10−PFP(C■20C
ONI((CI(2) 、 N、J )を得た。
して窒素気流中、沸点還流下にFeBr24H209−
2,1”?(0,32mmol )とピリジン0102
6TLl(0,32mmol )を加えた。25時間同
温度で反応させた後減圧乾固し、クロロホルム/メタノ
ール(1o/ 1 (v/v) )を溶媒としたシリカ
ゲルカラム(2備φX 20 ctn )で精製する方
法で鉄三価イオンが対イオンBrOをもって導入された
形の錯体Fe(IIl)・B10−PFP(C■20C
ONI((CI(2) 、 N、J )を得た。
収量3om9(収率71.0チ)
TLCRf二0.27(シリカゲルグレート、クロロホ
ルム/メタノール(10/1 、(v/v) ) )I
Rスペクトル(KBr) 1725 (νc=o’ウレ
タン)。
ルム/メタノール(10/1 、(v/v) ) )I
Rスペクトル(KBr) 1725 (νc=o’ウレ
タン)。
1690(VC==Q lアミド)副−1他可視スペク
トル(CHC6,)λmax 417 、505 。
トル(CHC6,)λmax 417 、505 。
575.640,657(肩吸収) nm元素分析(C
72H75N1106Fe1Br1として)実測値(計
算値)H:5.60(5,70)、C;64.80(6
5,21)、N:11.38(11,62)チダゾール
の合成 2−メチルイミダゾール19 Ji’(0,23mol
e)、臭化ラウリル25 & (0,10mole)を
混合し200℃に10時間加熱反応した。冷却後10%
K2Co3水溶液500属を加え攪拌したのち、エー
テル抽出(2X’300id) した。有機層を合わせ
て、飽和NaHCO3水溶液(2×200rnl)、飽
和NaC1水溶液で洗滌後、分液して乾燥Na2so4
で乾燥した。蒸発に供した後褐色油状物を得、これを、
シリカダルカラム(シリカダル50011 : CHC
L3: MaOH=I o、 : 1 )でF*Hした
。収it 20 gr、収率79チ。これを減圧蒸留し
、沸点156〜158℃/ 4 txmHg留分を用い
た。
72H75N1106Fe1Br1として)実測値(計
算値)H:5.60(5,70)、C;64.80(6
5,21)、N:11.38(11,62)チダゾール
の合成 2−メチルイミダゾール19 Ji’(0,23mol
e)、臭化ラウリル25 & (0,10mole)を
混合し200℃に10時間加熱反応した。冷却後10%
K2Co3水溶液500属を加え攪拌したのち、エー
テル抽出(2X’300id) した。有機層を合わせ
て、飽和NaHCO3水溶液(2×200rnl)、飽
和NaC1水溶液で洗滌後、分液して乾燥Na2so4
で乾燥した。蒸発に供した後褐色油状物を得、これを、
シリカダルカラム(シリカダル50011 : CHC
L3: MaOH=I o、 : 1 )でF*Hした
。収it 20 gr、収率79チ。これを減圧蒸留し
、沸点156〜158℃/ 4 txmHg留分を用い
た。
マススペクトル: M+=250 、 H−NMRスペ
クトルCCDCl2. TMS ) : δ (ppm)6.88 (d 、J=IHz)、6.
76(d 、J=IHz):1m4位、5位proto
ns3.89 (2H、t 、 J=7Hz ) :
1位N−CH,−CH2 2,36(3H,S ): 1m2位の9れIRスイク
トル(NaCt板)m−’ : 3400.2930
。
クトルCCDCl2. TMS ) : δ (ppm)6.88 (d 、J=IHz)、6.
76(d 、J=IHz):1m4位、5位proto
ns3.89 (2H、t 、 J=7Hz ) :
1位N−CH,−CH2 2,36(3H,S ): 1m2位の9れIRスイク
トル(NaCt板)m−’ : 3400.2930
。
2860.1525,1500,1465,1425゜
1375.1280,1145,995,720,68
0合成例61−トリチル−2−メチルイミダゾールの合
成 2−メチルイミダゾール−Ag堪4.319(0,02
3モル)をトルエン50m1K@濁攪拌し塩化トリチル
7、0.9 (0,025モル)を加え10hr加熱還
流した。室温に戻し不溶部(AgBr )をF別し、涙
液を濃縮し黄褐色固体を得た。シリカダルカラム(シリ
カダル200g、CHCt3/MeOH=2071)で
精製し、ベンゼン−へブタン系から再結晶した。収量3
.34i収率45係。マススペクトル:M324゜′H
−毘スイスベクトルDCl2. TMS ’)δ(pp
m):r、ao 〜7.40(15H,m):フェニル
プロトy6.86,6.76(each IH,d、J
=IHz):イミダゾール4位、5位−プロトン 1.67(3H,a):イミダゾール2位−CH,。
1375.1280,1145,995,720,68
0合成例61−トリチル−2−メチルイミダゾールの合
成 2−メチルイミダゾール−Ag堪4.319(0,02
3モル)をトルエン50m1K@濁攪拌し塩化トリチル
7、0.9 (0,025モル)を加え10hr加熱還
流した。室温に戻し不溶部(AgBr )をF別し、涙
液を濃縮し黄褐色固体を得た。シリカダルカラム(シリ
カダル200g、CHCt3/MeOH=2071)で
精製し、ベンゼン−へブタン系から再結晶した。収量3
.34i収率45係。マススペクトル:M324゜′H
−毘スイスベクトルDCl2. TMS ’)δ(pp
m):r、ao 〜7.40(15H,m):フェニル
プロトy6.86,6.76(each IH,d、J
=IHz):イミダゾール4位、5位−プロトン 1.67(3H,a):イミダゾール2位−CH,。
IR(KBrディスク): 3350,3070.3
030゜1600.1520,1490,1450゜1
395.1305,1240,1180゜1140.1
’070.1035.1000 。
030゜1600.1520,1490,1450゜1
395.1305,1240,1180゜1140.1
’070.1035.1000 。
990.910,880,865,760゜750.7
00cnn−’ 11−プロムウンデカン!25.9’t−ベンゼン10
0 ml中壌化オキザリル13m存在下に4時間室温攪
拌した。次にメタノール50dを加えて一夜放置後常法
処理して11−ブロムウンデカン酸メチルエステル23
J?(収率87.5%)を得た。
00cnn−’ 11−プロムウンデカン!25.9’t−ベンゼン10
0 ml中壌化オキザリル13m存在下に4時間室温攪
拌した。次にメタノール50dを加えて一夜放置後常法
処理して11−ブロムウンデカン酸メチルエステル23
J?(収率87.5%)を得た。
2−メチルイミダゾール8.2 ElをNaH2,4g
/ DMF 200 mlの懸濁溶液中にゆっくり加え
た。
/ DMF 200 mlの懸濁溶液中にゆっくり加え
た。
添加後90℃で1時間加熱し、先に得た11−ブロムウ
ンデカン酸メチルエステルを滴下した。
ンデカン酸メチルエステルを滴下した。
続いて2時間90℃で加熱攪拌した後、常法によシ処理
した。
した。
シリカダルカラム(CHCl3/CH30H= 9/1
(v/v ) ’)を用いて精製し、メチル1l−(1
−(2−メチル)イミダゾリル)ウンデカノエイト95
g(収率41%)を得た。
(v/v ) ’)を用いて精製し、メチル1l−(1
−(2−メチル)イミダゾリル)ウンデカノエイト95
g(収率41%)を得た。
IR(液膜):1740crn−1(ν 、x)t、
チル)C=0 ’H−NMRスペクトル(TMS、CDC13)δ(p
pm )1.28(−重線、12H,ンNCH2CH2
(CH2)6Cl−I2CH2CO2−)。
チル)C=0 ’H−NMRスペクトル(TMS、CDC13)δ(p
pm )1.28(−重線、12H,ンNCH2CH2
(CH2)6Cl−I2CH2CO2−)。
1.68(多重線9幅広+ 4 H>NCH2CH2(
CH2)6CH2Co2CO2−) 。
CH2)6CH2Co2CO2−) 。
2.31(三重線、 2H、−CH2CO2−) 、
2.37(−重線。
2.37(−重線。
3H,イミダゾール環−CH,) 、 3.66 (−
重線、3H1−COOCH,) 、 3.80 (三重
線+ 2 Hl >NCH2−) 1680(二重線、
H,イミダゾール環5位プロトン)。
重線、3H1−COOCH,) 、 3.80 (三重
線+ 2 Hl >NCH2−) 1680(二重線、
H,イミダゾール環5位プロトン)。
690(二重線I Hlイミダゾール環4位プロトン)
MSスペクトル、M2B5 合成例81−ラウリルイミダゾールの合成イミダゾール
20gと臭化ラウリル25g(0,10mole )を
混合し200℃に10時間加熱反応後、10チ炭酸力リ
ウム水500mを加え、エーテル抽出(2X300ff
ll)L水洗ののち分液【〜、減圧乾固して得た褐色オ
イルをシリカダルカラム(溶媒クロロホルム/メタノー
ル”=10/ 1 (v/v ) )ののち、減圧蒸留
して収率75チで得た。沸点145〜150℃15+m
+HgMSス4クトル M2B5 IR、?−aクトル(NaCt板)v3400,312
0゜2930.2860,1505,1465,138
0,1285゜1230.1110,1085,103
0.910,810゜730.6706n−” PMRyペクト/L、 (CDCl2)δ(ppm)0
.88(3H,t)。
MSスペクトル、M2B5 合成例81−ラウリルイミダゾールの合成イミダゾール
20gと臭化ラウリル25g(0,10mole )を
混合し200℃に10時間加熱反応後、10チ炭酸力リ
ウム水500mを加え、エーテル抽出(2X300ff
ll)L水洗ののち分液【〜、減圧乾固して得た褐色オ
イルをシリカダルカラム(溶媒クロロホルム/メタノー
ル”=10/ 1 (v/v ) )ののち、減圧蒸留
して収率75チで得た。沸点145〜150℃15+m
+HgMSス4クトル M2B5 IR、?−aクトル(NaCt板)v3400,312
0゜2930.2860,1505,1465,138
0,1285゜1230.1110,1085,103
0.910,810゜730.6706n−” PMRyペクト/L、 (CDCl2)δ(ppm)0
.88(3H,t)。
1.26(18H,s)、1.8(2H,t’)、3.
92(2H,t)。
92(2H,t)。
6.90(IH,g )、7.50(IH,a )、7
.46(IH,s)。
.46(IH,s)。
合成例9
(A)10−ペンジルオキシデカニルブロミドハl、1
0−ジブロモデカン100gと当量のナトリウムベンジ
ルオキシドをテトラヒドロフラン中で還流反応させ、沈
殿を濾過し濃縮後減圧蒸留した。収量46g、沸点18
5〜189℃/3nHg a George R,Newkome他、5ynthes
ts r 1975 +517.0報告に従って、窒素
雰囲気下、テトラフラン中でリチウムジイソゾロパビル
アミドによシ2−メチルプロピオン酸のリチウムジアニ
オンを発生させ、−20℃で10−ペア シ/I/オキ
シデカニルプロミド18gを滴下後、45℃で2時間反
応させた。冷希塩酸中に反応混合物を加う、エーテルで
抽出し、分離したエーテル層を希塩酸、次いで水で洗い
、分離して芒硝で乾燥させた。蒸発乾固して得た粗油状
物を石油エーテルから再結晶させ、無色結晶の12−ベ
ンジルオキシ−2,2−ジメチルドデカン酸を収量8.
4 g、収率46チで得た。融点53〜55℃。元素分
析:C2,H3403として計算値(係):C75,4
0、H10,25、分析値(%):C75,64゜Hl
o、09゜プロトン核磁気共鳴ヌトクトル(CDC23
)δppm : 1.18 (6H、s 、−C(CH
3)2COOH)。
0−ジブロモデカン100gと当量のナトリウムベンジ
ルオキシドをテトラヒドロフラン中で還流反応させ、沈
殿を濾過し濃縮後減圧蒸留した。収量46g、沸点18
5〜189℃/3nHg a George R,Newkome他、5ynthes
ts r 1975 +517.0報告に従って、窒素
雰囲気下、テトラフラン中でリチウムジイソゾロパビル
アミドによシ2−メチルプロピオン酸のリチウムジアニ
オンを発生させ、−20℃で10−ペア シ/I/オキ
シデカニルプロミド18gを滴下後、45℃で2時間反
応させた。冷希塩酸中に反応混合物を加う、エーテルで
抽出し、分離したエーテル層を希塩酸、次いで水で洗い
、分離して芒硝で乾燥させた。蒸発乾固して得た粗油状
物を石油エーテルから再結晶させ、無色結晶の12−ベ
ンジルオキシ−2,2−ジメチルドデカン酸を収量8.
4 g、収率46チで得た。融点53〜55℃。元素分
析:C2,H3403として計算値(係):C75,4
0、H10,25、分析値(%):C75,64゜Hl
o、09゜プロトン核磁気共鳴ヌトクトル(CDC23
)δppm : 1.18 (6H、s 、−C(CH
3)2COOH)。
1.26(16H,s 、 −0CH2(CH2)8C
’H2−) 3.46(2H。
’H2−) 3.46(2H。
7.33(5H,s、フェニルプロトン)。
得られたこのカルがン酸3.34 fIを無水ベンゼン
5Mに溶解し塩化チオニル1.2Mを加え室温で12時
間反応させ、減圧下乾固して無色オイルの12−ベンジ
ルオキシ−2,2−ジメチルドデカン醪クロリドを収量
353gで得た。赤外吸収スペクト#(CCl2) v
1790cm−’(−6−Ct)。プロトン核磁気共
鳴スペクトル(CDCl2)δppm : 1.28(
22H,s 、 −CH,!及び−CH2−) 。
5Mに溶解し塩化チオニル1.2Mを加え室温で12時
間反応させ、減圧下乾固して無色オイルの12−ベンジ
ルオキシ−2,2−ジメチルドデカン醪クロリドを収量
353gで得た。赤外吸収スペクト#(CCl2) v
1790cm−’(−6−Ct)。プロトン核磁気共
鳴スペクトル(CDCl2)δppm : 1.28(
22H,s 、 −CH,!及び−CH2−) 。
3.46 (2H、t 、 PhCI(20CH2CH
2−) 、 4.50 (2H。
2−) 、 4.50 (2H。
a 、 PhCH20−) 、 7.32(5H,!l
、フェニルプロトン)。
、フェニルプロトン)。
(B) 5,10,15.20−テトラ(α、α、α
、α−〇−アミノフェニル)?ルフィン(以下H2Ta
mPP ト省略する。)はJ、P、Col1man他、
Journal of theAmerican Ch
emical 5ociety + 97 + 142
7(1975)の文献に従って合成した。
、α−〇−アミノフェニル)?ルフィン(以下H2Ta
mPP ト省略する。)はJ、P、Col1man他、
Journal of theAmerican Ch
emical 5ociety + 97 + 142
7(1975)の文献に従って合成した。
HzTamPP 1.0 gを無水テトラヒドロフラン
(40ml)溶液とし、ピリジン0.81rR1を加え
室温で上記囚で得た12−ベンジルオキシ−2゜2−ジ
メチルドデカン酸クロリド3.53.9を滴下し、3時
間反応させた。エーテルで抽出し水洗ののち、分離した
エーテル層を芒硝で乾燥後、減圧乾固して得た粗生成物
をベンゼン:エーテルの混合溶媒(体積比15:1)で
シリカケ9ルカラムクロマト精製して褐色油状物として
5゜10.1.5.20−テトラ〔α、α、α、α−o
−(12−ベンジルオキシ−2,2−ジメチルドデカン
アミド)フェニル〕ポルフィンを収Ji1.699、収
率60%で得た。
(40ml)溶液とし、ピリジン0.81rR1を加え
室温で上記囚で得た12−ベンジルオキシ−2゜2−ジ
メチルドデカン酸クロリド3.53.9を滴下し、3時
間反応させた。エーテルで抽出し水洗ののち、分離した
エーテル層を芒硝で乾燥後、減圧乾固して得た粗生成物
をベンゼン:エーテルの混合溶媒(体積比15:1)で
シリカケ9ルカラムクロマト精製して褐色油状物として
5゜10.1.5.20−テトラ〔α、α、α、α−o
−(12−ベンジルオキシ−2,2−ジメチルドデカン
アミド)フェニル〕ポルフィンを収Ji1.699、収
率60%で得た。
赤外吸収スペクトル(CHCL3)ν3440,333
0 。
0 。
3000.2930.2860.!680,1580,
1510゜1450.1300,1100,970,9
10,700m 。
1510゜1450.1300,1100,970,9
10,700m 。
プロトン核磁気共鳴スペクトル(CDCl2)δppm
:2.6(2H,s、ポルフィリン環内;NH) 、−
0,23(24H、8、−C(CH3)2CONH−)
、3.46(8H,t。
:2.6(2H,s、ポルフィリン環内;NH) 、−
0,23(24H、8、−C(CH3)2CONH−)
、3.46(8H,t。
(8H,s)。
(C) 5,10.15.20−テトラ〔α、q、α
、α−〇−(12−ベンジルオキシ−2,2−ジメチル
ドデカンアミド)フェニル〕ホルフィン1.68 f9
全無水のジクロルメタン25rnlとニトロメタン2
5m1の混合溶媒溶液とし、アニソール2rILl!を
加えたのち無水塩化アルミニウム2gを加え室温で4時
間反応させた。氷水100M中に注ぎ、過剰の塩化アル
ミニウムを分解させ、ジクロルメタンで抽出し、分離し
て得たジクロルメタン層を水洗、次いで10チ炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗い、分離して芒硝で乾燥し減圧下
濃縮した。残渣をベンゼンから再結晶させ、紫色板状結
晶の5.10,15.20−テトラ〔α、α、α、α−
0−12−ヒドロキシ−2,2−ジメチルドデカンアミ
ド)フェニル〕ポルフィンを収−Jil、10,9、収
率80%で得た。融点127〜1295℃磁場脱離マス
スペクトル: 1579(M+1)+赤外吸収スペクト
ル(KBr) v 3600〜3350(幅広い)、3
440,3330,2940.2860゜1690.1
585,1515,1450,1302,1060゜9
70.810,770,740cm−’プロトン核磁気
共鳴スペクトル(cpcz3) −δppm : 2
.59(2H,s 、ビロールン炬)、−0,22(2
4H、8,−C(CH,)2−CONH−)、3.64
(8H,t。
、α−〇−(12−ベンジルオキシ−2,2−ジメチル
ドデカンアミド)フェニル〕ホルフィン1.68 f9
全無水のジクロルメタン25rnlとニトロメタン2
5m1の混合溶媒溶液とし、アニソール2rILl!を
加えたのち無水塩化アルミニウム2gを加え室温で4時
間反応させた。氷水100M中に注ぎ、過剰の塩化アル
ミニウムを分解させ、ジクロルメタンで抽出し、分離し
て得たジクロルメタン層を水洗、次いで10チ炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗い、分離して芒硝で乾燥し減圧下
濃縮した。残渣をベンゼンから再結晶させ、紫色板状結
晶の5.10,15.20−テトラ〔α、α、α、α−
0−12−ヒドロキシ−2,2−ジメチルドデカンアミ
ド)フェニル〕ポルフィンを収−Jil、10,9、収
率80%で得た。融点127〜1295℃磁場脱離マス
スペクトル: 1579(M+1)+赤外吸収スペクト
ル(KBr) v 3600〜3350(幅広い)、3
440,3330,2940.2860゜1690.1
585,1515,1450,1302,1060゜9
70.810,770,740cm−’プロトン核磁気
共鳴スペクトル(cpcz3) −δppm : 2
.59(2H,s 、ビロールン炬)、−0,22(2
4H、8,−C(CH,)2−CONH−)、3.64
(8H,t。
HOCH2CH2−)、7.1’5 (4’H、s )
、736〜8.73(16H,m)、8.82(8H,
s)。なおベンジル基に由来する4、50(8H,s)
及び7.32(20H,s)の吸収は消失し7た。
、736〜8.73(16H,m)、8.82(8H,
s)。なおベンジル基に由来する4、50(8H,s)
及び7.32(20H,s)の吸収は消失し7た。
元素分析:C1゜。H138N808として計算値(チ
);C76,00、H8,80、N 7.09分析値蓮
);C75,62、H8,90、N 7.09゜(D)
5,10,15.2(+−テトラ〔α、α、α、α
−〇−(12−ヒドロキシ−2,2−ジメチルドデカン
アミド)フェニル〕ポルフィン0.6511を無水テト
ラヒドロ7ラン(5Q ml )溶液とし、ピリジンQ
、3 mlを加え索素置換操作ののち、臭化第一鉄、4
水和物2、OIiを加え窒素下3#間還流反応させた。
);C76,00、H8,80、N 7.09分析値蓮
);C75,62、H8,90、N 7.09゜(D)
5,10,15.2(+−テトラ〔α、α、α、α
−〇−(12−ヒドロキシ−2,2−ジメチルドデカン
アミド)フェニル〕ポルフィン0.6511を無水テト
ラヒドロ7ラン(5Q ml )溶液とし、ピリジンQ
、3 mlを加え索素置換操作ののち、臭化第一鉄、4
水和物2、OIiを加え窒素下3#間還流反応させた。
クロロホルムで抽出し、水洗ののち分離したクロロホル
ム層を芒硝で乾燥し減圧で溶媒を留去して得た残渣をク
ロロホルム/メタノールの混合溶媒(体積比9/1)を
用いアルミナカラムクロマトによシ精製した。溶出溶液
を48%臭化水素酸2Mと攪拌ののち芒硝で乾燥し蒸゛
・発乾固して黒紫色固体のブロモ(5,10゜1pT2
0−テトラ〔α、α、α、α−o−(12−ヒドロキシ
−2,2−ジメチルドデカンアミP)フェニル〕ポルフ
ィナト)鉄(III)を収量0.38 g、収率54チ
で得た。融点76〜79℃ 磁場脱離マススペクトル:1713(M+1)+ただし
分子式C4゜。H136N808FeBr=1712と
して。
ム層を芒硝で乾燥し減圧で溶媒を留去して得た残渣をク
ロロホルム/メタノールの混合溶媒(体積比9/1)を
用いアルミナカラムクロマトによシ精製した。溶出溶液
を48%臭化水素酸2Mと攪拌ののち芒硝で乾燥し蒸゛
・発乾固して黒紫色固体のブロモ(5,10゜1pT2
0−テトラ〔α、α、α、α−o−(12−ヒドロキシ
−2,2−ジメチルドデカンアミP)フェニル〕ポルフ
ィナト)鉄(III)を収量0.38 g、収率54チ
で得た。融点76〜79℃ 磁場脱離マススペクトル:1713(M+1)+ただし
分子式C4゜。H136N808FeBr=1712と
して。
赤外吸収スペクトル(KBr) ニジ3600〜315
0(broad)、3440,2930.2860.1
690゜]580,1510,1440,1300,1
075,1000゜80.5,760,715crn 元素分析: C1ooH456NaOa eFeBrと
して計算値(チ):C70,13、H8,00、N 6
.54分析値(%); C170,37、H8,40、
N 663゜(6)上記(ロ)で得られたテトラアルコ
ール体のホスホリルコリン化はN、S、Chandra
kumar他、Tetrahedron Letter
s 、 23 + 1043 (1982)の報告に従
って実施できる。ブロモ(5,10,15゜20−テト
ラ〔α、α、α、α−o−(12−ヒドロキシ−2,2
−ジメチルドデカンアミド)フェニル〕ポルフィナト)
鉄(III) 0.15 Fを無水ジクロルメタン(1
0d)溶液とし、トリエチルアミンo、oqmt及び2
−クロロ−2−オキソ−1,3゜2−ノオキサホスホラ
ンo、osgを加え室温で12時間反応させた。反応の
完結はシリカダル薄層クロマトグラフィー(溶媒クロロ
ホルム/メタノール−10/1 )によりRf値0.3
0のスポットの消失とRf値0.40のスポットの生成
から確認できる。減圧で溶媒を留去し、残渣を無水アセ
トニトリル25m1に溶解し、−60〜−40℃でトリ
メチルアミン5 mlを加え耐圧ステンレス容器に封入
して60〜65℃に加温して16時間反応させた。室温
まで冷却し濾過して得られる黒色沈殿をメタノールに溶
解しセファデックスLH−60によシダルカラム精製し
、溶出溶液を蒸発乾固、次いで五酸化リン存在下真空乾
燥した。黒色固体として、鉄(I[I) −5,10,
15゜20−テトラ(α、α、α、α−o−(:12−
(2−)リンチルアミンエチル)ホスホリルオキシ−2
,2−ジメチルドデカンアミド〕フェニル)ポルフィン
錯体を収量0.’18Ji’、収率90%で得た。融点
145〜150℃ 赤外吸収スペクトル(KBr ) ニジ3650〜31
50(broad)、3430.2940,2860,
1690゜1580.1510.1440’、1220
,1080,1000゜950.800,760,71
0cm−1可視吸収スペクトル(H2O):λmaX4
12゜64nm ゛ 合成例10 (A)1.18−ジブロモオクタデカンは例えばLes
ter FrledmanおよびArnon 5han
i * Journalof the America
n Chemical 5ociety y 96 *
7101〜7103(1974)・の報告に従って合成
できる。合成例9(A)と同様の方法によ、9.1.1
0−ジブロモデカンに代え1.18−ジブロモオクタデ
カy42gから18−ベンジルオキシオクタデカニルプ
ロミド18.3F(収率41%)を得た。
0(broad)、3440,2930.2860.1
690゜]580,1510,1440,1300,1
075,1000゜80.5,760,715crn 元素分析: C1ooH456NaOa eFeBrと
して計算値(チ):C70,13、H8,00、N 6
.54分析値(%); C170,37、H8,40、
N 663゜(6)上記(ロ)で得られたテトラアルコ
ール体のホスホリルコリン化はN、S、Chandra
kumar他、Tetrahedron Letter
s 、 23 + 1043 (1982)の報告に従
って実施できる。ブロモ(5,10,15゜20−テト
ラ〔α、α、α、α−o−(12−ヒドロキシ−2,2
−ジメチルドデカンアミド)フェニル〕ポルフィナト)
鉄(III) 0.15 Fを無水ジクロルメタン(1
0d)溶液とし、トリエチルアミンo、oqmt及び2
−クロロ−2−オキソ−1,3゜2−ノオキサホスホラ
ンo、osgを加え室温で12時間反応させた。反応の
完結はシリカダル薄層クロマトグラフィー(溶媒クロロ
ホルム/メタノール−10/1 )によりRf値0.3
0のスポットの消失とRf値0.40のスポットの生成
から確認できる。減圧で溶媒を留去し、残渣を無水アセ
トニトリル25m1に溶解し、−60〜−40℃でトリ
メチルアミン5 mlを加え耐圧ステンレス容器に封入
して60〜65℃に加温して16時間反応させた。室温
まで冷却し濾過して得られる黒色沈殿をメタノールに溶
解しセファデックスLH−60によシダルカラム精製し
、溶出溶液を蒸発乾固、次いで五酸化リン存在下真空乾
燥した。黒色固体として、鉄(I[I) −5,10,
15゜20−テトラ(α、α、α、α−o−(:12−
(2−)リンチルアミンエチル)ホスホリルオキシ−2
,2−ジメチルドデカンアミド〕フェニル)ポルフィン
錯体を収量0.’18Ji’、収率90%で得た。融点
145〜150℃ 赤外吸収スペクトル(KBr ) ニジ3650〜31
50(broad)、3430.2940,2860,
1690゜1580.1510.1440’、1220
,1080,1000゜950.800,760,71
0cm−1可視吸収スペクトル(H2O):λmaX4
12゜64nm ゛ 合成例10 (A)1.18−ジブロモオクタデカンは例えばLes
ter FrledmanおよびArnon 5han
i * Journalof the America
n Chemical 5ociety y 96 *
7101〜7103(1974)・の報告に従って合成
できる。合成例9(A)と同様の方法によ、9.1.1
0−ジブロモデカンに代え1.18−ジブロモオクタデ
カy42gから18−ベンジルオキシオクタデカニルプ
ロミド18.3F(収率41%)を得た。
この1819を2−メチルプロピオン酸のリチウムジア
ニオン(当量モル)と反応し参考例1と同様の抽出後処
理ののち得た粗油状物をベンゼン:エーテルの混合溶媒
(体積比15:1)を用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーでff1Mして無色結晶の20−ベンジルオ
キシ−2,2−ジメチルエイコサン酸を収量5.7.9
.収率31%で得た。融点72〜73℃ 元素分析:C2,H5oO3として計算値(%);C1
77、97、H,11,28、分析値(%) : C,
78,25、H,11,21。
ニオン(当量モル)と反応し参考例1と同様の抽出後処
理ののち得た粗油状物をベンゼン:エーテルの混合溶媒
(体積比15:1)を用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーでff1Mして無色結晶の20−ベンジルオ
キシ−2,2−ジメチルエイコサン酸を収量5.7.9
.収率31%で得た。融点72〜73℃ 元素分析:C2,H5oO3として計算値(%);C1
77、97、H,11,28、分析値(%) : C,
78,25、H,11,21。
赤外吸収スペクトル(KBr )シ:2930゜286
0.1705.1470,1130゜1120.950
.74’0,700crn 。
0.1705.1470,1130゜1120.950
.74’0,700crn 。
プロトン、核磁気共鳴スペクトル(CDC1,)δ
: 1.18 (6H、s −−c(cH,)2coO
H) 。
: 1.18 (6H、s −−c(cH,)2coO
H) 。
ppm
−1、25(32H、brs 、 PhC
H20CH2(CH2)16CH2−)、3、46 (
2H、t 、 J = 6.5 Hz 、PhCH20
CH2CH2−)、4、50 (2H、s 、PhCH
20−)、7.33 (5H。
−1、25(32H、brs 、 PhC
H20CH2(CH2)16CH2−)、3、46 (
2H、t 、 J = 6.5 Hz 、PhCH20
CH2CH2−)、4、50 (2H、s 、PhCH
20−)、7.33 (5H。
m、ベンゼン環プロトン)。
得られたこのカルボン酸5.21を塩化チオニル4rI
Ll!と室温で4時間反応させ減圧下乾固して無色固体
の20−ベンジルオキシ−2,2−ツメチルエイコサン
酸りロリ、ドを収量5.6gで得た。
Ll!と室温で4時間反応させ減圧下乾固して無色固体
の20−ベンジルオキシ−2,2−ツメチルエイコサン
酸りロリ、ドを収量5.6gで得た。
赤外吸収スペクトル(CC24)シ:2930゜286
0.1790,1460,1365゜1100.905
,700副 。
0.1790,1460,1365゜1100.905
,700副 。
CB)得られた20−ベンジルオキシ−2,2−ツメチ
ルエイコサン酸クロリド5.6gをHzTamPP i
、 3 Fの無水テトラヒドロフラン(50ml)とビ
リジy(1,5m/)の溶液と合成例9(i3)と同様
の条件で反応、後処理精製して、5,1.0,15.2
0−テトラ(α、α、α、α−o−(20−ベンジルオ
キシ−2,2−ジメチル−エイコサンアミド)フェニル
〕ポルフィン’を収!3.701収率80チで得た。融
点33〜35℃ 元累分析:C16oH23oN8o8として計算値(%
);C,80,29、H,9,68、N、46゜8、分
析値(%);C,80,11、H,9,88、N、4.
77゜赤外吸収スペクトル(KBr )シ:3440゜
2920.2850,1690,1580゜1510.
1450,1360,1300゜1100.965.8
00.750>−1゜フo )ン核磁気共鳴スペクトル
(CDCt、)δ ニー2.60 (2HIs 、
yWk74 ン環内pm 、:N−H) 、−0,22(24H、! 、 −C(
CH3)2−CONH−)、3.45(8H,t 、J
=6.4Hz。
ルエイコサン酸クロリド5.6gをHzTamPP i
、 3 Fの無水テトラヒドロフラン(50ml)とビ
リジy(1,5m/)の溶液と合成例9(i3)と同様
の条件で反応、後処理精製して、5,1.0,15.2
0−テトラ(α、α、α、α−o−(20−ベンジルオ
キシ−2,2−ジメチル−エイコサンアミド)フェニル
〕ポルフィン’を収!3.701収率80チで得た。融
点33〜35℃ 元累分析:C16oH23oN8o8として計算値(%
);C,80,29、H,9,68、N、46゜8、分
析値(%);C,80,11、H,9,88、N、4.
77゜赤外吸収スペクトル(KBr )シ:3440゜
2920.2850,1690,1580゜1510.
1450,1360,1300゜1100.965.8
00.750>−1゜フo )ン核磁気共鳴スペクトル
(CDCt、)δ ニー2.60 (2HIs 、
yWk74 ン環内pm 、:N−H) 、−0,22(24H、! 、 −C(
CH3)2−CONH−)、3.45(8H,t 、J
=6.4Hz。
phcH2oca、cH2−)、4−49 (8H、s
、P bCH20−)、(8H,a、Jルフィン環β
−位プロトン)(C) 5.10.15.20−テト
ラ〔α、α、α、α−0−(20−ペンツルオキシ−2
,2−ジメチルエイコサンアミド)フェニル〕ポルフィ
ン3.si+合成例9 (C)と同様の方法でジクロル
メタン(30ml) 、ニトロメタン(15mε)及び
アニソール(3ml)の混合溶媒中で無水塩化アルミニ
ウム6Iと反応後処理、抽出操作を行ない減圧上乾固し
て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒クロロホルム/メタノール=15/1)して精製し、
ジクロルメタンとメタノールの混合溶媒から再結晶した
。赤褐色針状結晶の5.10,15.20−テトラ〔α
、α、α、α−〇−(20−ヒドロキシ−2,2−ツメ
チルエイコサンアミド)フェニル)&ルフィンを収i1
.89y1収率64%で得た。
、P bCH20−)、(8H,a、Jルフィン環β
−位プロトン)(C) 5.10.15.20−テト
ラ〔α、α、α、α−0−(20−ペンツルオキシ−2
,2−ジメチルエイコサンアミド)フェニル〕ポルフィ
ン3.si+合成例9 (C)と同様の方法でジクロル
メタン(30ml) 、ニトロメタン(15mε)及び
アニソール(3ml)の混合溶媒中で無水塩化アルミニ
ウム6Iと反応後処理、抽出操作を行ない減圧上乾固し
て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒クロロホルム/メタノール=15/1)して精製し、
ジクロルメタンとメタノールの混合溶媒から再結晶した
。赤褐色針状結晶の5.10,15.20−テトラ〔α
、α、α、α−〇−(20−ヒドロキシ−2,2−ツメ
チルエイコサンアミド)フェニル)&ルフィンを収i1
.89y1収率64%で得た。
赤外吸収スペクトル(KBr )シ:3430:332
0.2920.2860,1,675゜1580.15
10,1470.1450゜1 300 .970 .
805 .760 .720cr++−’プロトン核磁
気共鳴スペクトル(cDct、 )δ : −2,6
0(2H,s 、ポリフィリン環内pm :N−H)、−0,21(24H、s 、 −C(CH
) −CONH−)、」2 3.69(8H,t 、J=6.4H2,HOCH2C
H2−)、7.14(4)?、s、アミド基−CONH
−) 、8゜73(4H。
0.2920.2860,1,675゜1580.15
10,1470.1450゜1 300 .970 .
805 .760 .720cr++−’プロトン核磁
気共鳴スペクトル(cDct、 )δ : −2,6
0(2H,s 、ポリフィリン環内pm :N−H)、−0,21(24H、s 、 −C(CH
) −CONH−)、」2 3.69(8H,t 、J=6.4H2,HOCH2C
H2−)、7.14(4)?、s、アミド基−CONH
−) 、8゜73(4H。
旦
ポルフィン環β位プロトン)。
元素分析:C132H2o2N808として計算値(チ
);C78,,1,4、H9,98、N552分析値(
チ):C78,42、Hlo、20、 N5.39 。
);C78,,1,4、H9,98、N552分析値(
チ):C78,42、Hlo、20、 N5.39 。
の) 5,10,15.20−テトラ〔α、α、α、
α−0− (20−ヒドロキシ−2,2−ツメチルエイ
コサンアミド)フェニル〕ポルフィン1.0611 ’
に合成例9Φ)と同様の方法で反応、後処理、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノー
ル=25/1の混合溶媒)にょシ精製し、さらにジクロ
ルメタン/メタノールの混合溶媒から再結晶させた。黒
紫色結晶のブロモ(5,10゜15.20−テトラ〔α
、α、α、α−o−(20−ヒドロキシ−2,2−ジメ
チルエイコサンアミド)フェニル〕ポルナイナト)鉄(
至)を収量0.82.9゜収量73チで得た。融点49
〜50tl。
α−0− (20−ヒドロキシ−2,2−ツメチルエイ
コサンアミド)フェニル〕ポルフィン1.0611 ’
に合成例9Φ)と同様の方法で反応、後処理、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノー
ル=25/1の混合溶媒)にょシ精製し、さらにジクロ
ルメタン/メタノールの混合溶媒から再結晶させた。黒
紫色結晶のブロモ(5,10゜15.20−テトラ〔α
、α、α、α−o−(20−ヒドロキシ−2,2−ジメ
チルエイコサンアミド)フェニル〕ポルナイナト)鉄(
至)を収量0.82.9゜収量73チで得た。融点49
〜50tl。
赤外吸収スペクトル(KBr ) v : 3430
。
。
2930.2860.1690.1580゜1510.
1460,1440.1300゜1000.800,7
60,720’m−’元累分析:C,52H2o oN
aoa Fe B r ’ ”12 CH2Cl2とし
て 計算値(%):C72,16、H9,19、N5.08
、分析値(%):C72,41、H9,09、N4.9
2゜(ト) ブロモ(5,10,15,20−y トラ
〔a、a、a、a −0−(20−ヒドロキシ−2,2
−ジメチルエイコサンアミド)フェニル〕ポルフィナト
)鉄(III)0.55gを合成例9(E)と同様の方
法によ、9)リエチルアミンo、amg存在下2−クロ
ロ−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホランo、
3oyと反応させたのち、減圧下乾固した残液をN、N
−ジメチルホルムアミド(15ml)とアセトニトリ
ル(15m#)の混合溶媒に溶かし、トリメチルアミン
lQmlを力口え反応させ同様の後処理、精製ののち、
黒色固体として鉄(nl) −5,10,15,20−
テ ト ラ (α、α、α、α−o−[: 20 −
(2′−ト リ メチルアミノエチル)ホスホリル
オキシ−2,2−ツメチルエイコサンアミド〕フェニル
)ポリフィリン錯体を収量0.45.!i’、収量61
%で得た。
1460,1440.1300゜1000.800,7
60,720’m−’元累分析:C,52H2o oN
aoa Fe B r ’ ”12 CH2Cl2とし
て 計算値(%):C72,16、H9,19、N5.08
、分析値(%):C72,41、H9,09、N4.9
2゜(ト) ブロモ(5,10,15,20−y トラ
〔a、a、a、a −0−(20−ヒドロキシ−2,2
−ジメチルエイコサンアミド)フェニル〕ポルフィナト
)鉄(III)0.55gを合成例9(E)と同様の方
法によ、9)リエチルアミンo、amg存在下2−クロ
ロ−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホランo、
3oyと反応させたのち、減圧下乾固した残液をN、N
−ジメチルホルムアミド(15ml)とアセトニトリ
ル(15m#)の混合溶媒に溶かし、トリメチルアミン
lQmlを力口え反応させ同様の後処理、精製ののち、
黒色固体として鉄(nl) −5,10,15,20−
テ ト ラ (α、α、α、α−o−[: 20 −
(2′−ト リ メチルアミノエチル)ホスホリル
オキシ−2,2−ツメチルエイコサンアミド〕フェニル
)ポリフィリン錯体を収量0.45.!i’、収量61
%で得た。
融点235〜237℃
赤外吸収スペクトル(KBr )シ:3430(幅広い
)2940.2860.1690 。
)2940.2860.1690 。
1590.1515.1470,1440゜1300.
1230,1090,1000゜970.810,76
0.730の一1元素分析” 152H248N120
20”4”・9H20として計算値(%);C62,8
3、)(9,23、N5.78、分析値(イ):C62
,55、H9,42、N5.99゜実施例1 窒素ガス雰囲気下において、Fe (III) Tpi
v Pl”BrITn9(8,7X10 ミ、リモル
)、1−n−ラウリル−2−メチルイミダゾール11
m9(4,3X10 ミリモル)ヲトルエン5 ml
K溶解し、これに107Vの亜ニチオン酸ナトリウムを
溶解した水溶液5mlを加え振盪し、静置後、トルエン
N4を採取し、少量のモレキュラーシーブス4X’を加
え、脱水処理した。このトルエン溶液に、ソバルミトイ
ルホスファチジルコリン15 ml (0,02mモル
)及び1,2−ジ(オクタデカ−2,4−ノエノイル)
グリセロ−3ホスホリルコリン150〜(0,19mモ
ル)をトルエン2 mlに溶解し窒素ガスをあらかじめ
飽和させておいた溶液上扉えた。トルエンを減圧留去し
た。フラスコの内壁面上に残った薄膜状固体物質を、さ
らに充分に減圧処理してトルエンを完全に除去した。つ
いで、これに、酸素ガスを除去したリン酸緩衝水(pH
7,0)10i/i加えた後、窒素ガス下において水冷
処理を行なわずに超音波攪拌(20kHz、 60W)
処理を″45分間行い、5,10.15.20−テトラ
(α、α。
1230,1090,1000゜970.810,76
0.730の一1元素分析” 152H248N120
20”4”・9H20として計算値(%);C62,8
3、)(9,23、N5.78、分析値(イ):C62
,55、H9,42、N5.99゜実施例1 窒素ガス雰囲気下において、Fe (III) Tpi
v Pl”BrITn9(8,7X10 ミ、リモル
)、1−n−ラウリル−2−メチルイミダゾール11
m9(4,3X10 ミリモル)ヲトルエン5 ml
K溶解し、これに107Vの亜ニチオン酸ナトリウムを
溶解した水溶液5mlを加え振盪し、静置後、トルエン
N4を採取し、少量のモレキュラーシーブス4X’を加
え、脱水処理した。このトルエン溶液に、ソバルミトイ
ルホスファチジルコリン15 ml (0,02mモル
)及び1,2−ジ(オクタデカ−2,4−ノエノイル)
グリセロ−3ホスホリルコリン150〜(0,19mモ
ル)をトルエン2 mlに溶解し窒素ガスをあらかじめ
飽和させておいた溶液上扉えた。トルエンを減圧留去し
た。フラスコの内壁面上に残った薄膜状固体物質を、さ
らに充分に減圧処理してトルエンを完全に除去した。つ
いで、これに、酸素ガスを除去したリン酸緩衝水(pH
7,0)10i/i加えた後、窒素ガス下において水冷
処理を行なわずに超音波攪拌(20kHz、 60W)
処理を″45分間行い、5,10.15.20−テトラ
(α、α。
α、α−ro−ビバラミドフェニル)ホルフィン鉄(■
)−モノ(1−n−ラウリル−2−メチルイミダゾール
)錯体のモノメリック・す?ソーム分散水溶液を得た。
)−モノ(1−n−ラウリル−2−メチルイミダゾール
)錯体のモノメリック・す?ソーム分散水溶液を得た。
窒素ガス下における溶液の可視吸収スペクトルの吸収極
大波長λmaxは532゜562 nmの2本であp1
デオキシ型錯体に相嶺した。吸収スペクトルの形および
吸収極大波長は、無水ベンゼン溶液などにおける同種錯
体の文献値とも一致している。
大波長λmaxは532゜562 nmの2本であp1
デオキシ型錯体に相嶺した。吸収スペクトルの形および
吸収極大波長は、無水ベンゼン溶液などにおける同種錯
体の文献値とも一致している。
このようにして調製したモノメリック・リポソーム分散
水溶液全窒素ガス雰囲気下で石英ガラス製セル容器に移
した後密栓した。これを、50℃水浴中で、30〜16
0Wの低圧水銀ラング(理工科学産業■WL−3OLA
型)を用い光源から約5Crnの場所で光照射を行い、
30分間〜5時間光重合反応を行い目的とする所のポリ
メリック・リポソーム分散水溶液を得た。このポリメリ
ック・リポソーム分散水溶液(窒素ガス雰囲気下)に2
5℃で酸素ガスを吹き込むと、デオキシ型の2本のピー
クに代ってλm、、 546 nmの単ピークが新たに
観測され、無水トルエン溶液中におけるこの種のFe(
U)Tpiv PP錯体の#R素化錯体の文献値と一致
している。この酸素化錯体溶液に窒素ガスを短時間バグ
リングすることによシ、デオキシスペクトルへの可逆的
変化が観測され、可逆的な酸素吸脱着を確認した。
水溶液全窒素ガス雰囲気下で石英ガラス製セル容器に移
した後密栓した。これを、50℃水浴中で、30〜16
0Wの低圧水銀ラング(理工科学産業■WL−3OLA
型)を用い光源から約5Crnの場所で光照射を行い、
30分間〜5時間光重合反応を行い目的とする所のポリ
メリック・リポソーム分散水溶液を得た。このポリメリ
ック・リポソーム分散水溶液(窒素ガス雰囲気下)に2
5℃で酸素ガスを吹き込むと、デオキシ型の2本のピー
クに代ってλm、、 546 nmの単ピークが新たに
観測され、無水トルエン溶液中におけるこの種のFe(
U)Tpiv PP錯体の#R素化錯体の文献値と一致
している。この酸素化錯体溶液に窒素ガスを短時間バグ
リングすることによシ、デオキシスペクトルへの可逆的
変化が観測され、可逆的な酸素吸脱着を確認した。
実施例2
Fe(In)TpivPP−Br 1 m9 (8,7
×10 ミリモル)、1−n−ラウリルイミダゾー
ル1.0ダ(4,3X10−3ミリモル)及び1.2−
ジ(オクタデカ−2,4−ノエノイル)グリセロ−3−
ホスホリルコリン150 In9(0,19mモル)、
コレステロール11.6m9(0,03rnモル)及び
ツノ母ルミトイルホスファチジルコリン10 ml (
0,014mモル)全トルエン5ゴに溶解した後、トル
エンを減圧留去してフラスコの内壁面上に残った薄膜状
固体物質を、さらに充分に減圧処理して溶媒を完全に除
去した。これに、9累ガス界囲気下で酸素ガス゛を除去
した生理的食塩水(PI−17,0)10dを加えた後
、窒素ガス下において超音波攪拌(20key、、 5
0W )操作全60分間行い、5,10゜15.20−
テトラ(α、α、α、α−(0−ビバラミ ドフェニル
)ポルフィン鉄(III)−ジ(1−n−ラウリルイミ
ダゾール)錯体のモノメリック・リポソーム分散水溶液
を得た。得られた溶液を、実施例1と同様にして光照射
を行い目的とするポリメリック・リポソーム分散水溶液
を得だ。鉄ポルフィリンに対し5倍モルのアスコルビン
酸全添加後、37℃で3時間インキュベーションした。
×10 ミリモル)、1−n−ラウリルイミダゾー
ル1.0ダ(4,3X10−3ミリモル)及び1.2−
ジ(オクタデカ−2,4−ノエノイル)グリセロ−3−
ホスホリルコリン150 In9(0,19mモル)、
コレステロール11.6m9(0,03rnモル)及び
ツノ母ルミトイルホスファチジルコリン10 ml (
0,014mモル)全トルエン5ゴに溶解した後、トル
エンを減圧留去してフラスコの内壁面上に残った薄膜状
固体物質を、さらに充分に減圧処理して溶媒を完全に除
去した。これに、9累ガス界囲気下で酸素ガス゛を除去
した生理的食塩水(PI−17,0)10dを加えた後
、窒素ガス下において超音波攪拌(20key、、 5
0W )操作全60分間行い、5,10゜15.20−
テトラ(α、α、α、α−(0−ビバラミ ドフェニル
)ポルフィン鉄(III)−ジ(1−n−ラウリルイミ
ダゾール)錯体のモノメリック・リポソーム分散水溶液
を得た。得られた溶液を、実施例1と同様にして光照射
を行い目的とするポリメリック・リポソーム分散水溶液
を得だ。鉄ポルフィリンに対し5倍モルのアスコルビン
酸全添加後、37℃で3時間インキュベーションした。
窒素ガス下における溶液の可視吸収スペクトルの吸収極
太波長λmaxは533 nm及びλ5houlder
560 nmであシ、デオキシ型に相当した。吸収ス
ペクトルの形および吸収極太波長は、無水ベンゼン溶液
などにおける同極錯体の文献値とも一致している。この
溶液を用いて室温下で02錯体の1J逆的吸脱着のチェ
ックを行なった。実施例1と同様に、酸素ガス′fr、
溶液に吹き込むことにより酸素化錯体に相当する可視吸
収スペクトル(λm、x543nmの単一ピーク吸収帯
)を得た。又、この溶液に窒素ガスを吹き込むことによ
り、もとのデオキシ体スペクトルが得られ、酸素の可逆
的吸脱着を確認した。
太波長λmaxは533 nm及びλ5houlder
560 nmであシ、デオキシ型に相当した。吸収ス
ペクトルの形および吸収極太波長は、無水ベンゼン溶液
などにおける同極錯体の文献値とも一致している。この
溶液を用いて室温下で02錯体の1J逆的吸脱着のチェ
ックを行なった。実施例1と同様に、酸素ガス′fr、
溶液に吹き込むことにより酸素化錯体に相当する可視吸
収スペクトル(λm、x543nmの単一ピーク吸収帯
)を得た。又、この溶液に窒素ガスを吹き込むことによ
り、もとのデオキシ体スペクトルが得られ、酸素の可逆
的吸脱着を確認した。
実施例3
J ノPルミトイルホスファチジルコリン及ヒrae−
1,2−ノ(オクタデカ−2,4−ジェノイル)グリセ
ロ−3−ホスホリルコリンを添加する代りに、合成例3
で合成したジメチルーゾ(オクタデカ−2,4−ノエノ
イルオキシエチル)アンモニウムプロミド150rv(
0,20mモル)を用いた以外は実施例1の調製法に従
って5 、10 。
1,2−ノ(オクタデカ−2,4−ジェノイル)グリセ
ロ−3−ホスホリルコリンを添加する代りに、合成例3
で合成したジメチルーゾ(オクタデカ−2,4−ノエノ
イルオキシエチル)アンモニウムプロミド150rv(
0,20mモル)を用いた以外は実施例1の調製法に従
って5 、10 。
15.20−テトラ(α、α、α、α−0−ピパラミド
フェニル)?ルフィン鉄(It)−モノ(1−n−ラウ
リル−2−メチルイミダゾール)錯体のモノメリ、り・
リポソーム分散水溶液を得た。窒素ガス下における溶液
の可視吸収スペクトルはλrr111x532nm、5
62nmであった。実施例1の手法に従いポリメリック
・リポソーム分散水溶液を調製後、酸素錯体の生成を同
様に確認した。
フェニル)?ルフィン鉄(It)−モノ(1−n−ラウ
リル−2−メチルイミダゾール)錯体のモノメリ、り・
リポソーム分散水溶液を得た。窒素ガス下における溶液
の可視吸収スペクトルはλrr111x532nm、5
62nmであった。実施例1の手法に従いポリメリック
・リポソーム分散水溶液を調製後、酸素錯体の生成を同
様に確認した。
実施例4
実施例1において、ジパルミトイルホスファチジルコリ
ン及び1,2−ノ(オクタデカ−2,4−ソエノイルン
グリセロー3−ボスホリルコリン全添加する代りに、合
成例2で合成したrae−1−(8−(p−ビニルベン
ゾイル)ノナノイル)−2−ステアリル−グリセロ−3
−ホスホリルコリン170■(0,22mモル)を用い
た以外は全く同様の手法を用い5,10,15.20−
テトラ(α、α、α、α−〇−ビパラミドフェユル)ポ
ルフィン鉄(IJ)−モノ(1−n−ラウリル−2〜メ
チルイミダゾール)錯体のモノメリック・リポソーム分
散水浴液を得た。実施例10手法に従いポリメリック・
リポソーム分散水浴液を調製後、酸素錯体の生成を同様
に確認した。
ン及び1,2−ノ(オクタデカ−2,4−ソエノイルン
グリセロー3−ボスホリルコリン全添加する代りに、合
成例2で合成したrae−1−(8−(p−ビニルベン
ゾイル)ノナノイル)−2−ステアリル−グリセロ−3
−ホスホリルコリン170■(0,22mモル)を用い
た以外は全く同様の手法を用い5,10,15.20−
テトラ(α、α、α、α−〇−ビパラミドフェユル)ポ
ルフィン鉄(IJ)−モノ(1−n−ラウリル−2〜メ
チルイミダゾール)錯体のモノメリック・リポソーム分
散水浴液を得た。実施例10手法に従いポリメリック・
リポソーム分散水浴液を調製後、酸素錯体の生成を同様
に確認した。
実施例5
実施例1において、Fe(Ilf)Tpiv PP−B
r 1−ラウリル−2−メチルイミダゾールの代Cに、
合成例4で合成した鉄(III)ポルフィリン・プロミ
ド1.3η(8,7X 10−’mモル)を用いた以外
は全く同様の方法により、相当する鉄(II)ポルフィ
リン錯体のモノメリック・リポソーム分散水溶液を得た
。窒素ガス下における溶液可視吸収スペクトルはλ
535nm、563nmでおった。
r 1−ラウリル−2−メチルイミダゾールの代Cに、
合成例4で合成した鉄(III)ポルフィリン・プロミ
ド1.3η(8,7X 10−’mモル)を用いた以外
は全く同様の方法により、相当する鉄(II)ポルフィ
リン錯体のモノメリック・リポソーム分散水溶液を得た
。窒素ガス下における溶液可視吸収スペクトルはλ
535nm、563nmでおった。
ax
実施例10手法に従いポリメリック・リポソームを調製
した後、同様にして酸素錯体の生成全確認した。酸素錯
体のλmaxは544 nmであった。
した後、同様にして酸素錯体の生成全確認した。酸素錯
体のλmaxは544 nmであった。
この酸素化錯体溶液に窒素ガスを短時間バグリングする
ことにより、デオキシスペクトルへの可逆的変化が観測
され、可逆的な酸素吸脱着を確認した。
ことにより、デオキシスペクトルへの可逆的変化が観測
され、可逆的な酸素吸脱着を確認した。
実施例6
Fe(III)TplvPP−Br I m? (8,
7X 10 (リモル)。
7X 10 (リモル)。
1−ラウリル−2−メチル−イミダゾール11m’;?
(4,3X10 mモル)2ツバルミ トイルホス
ファチソルコリン301v(0,04mモル) 、 r
ac −−1−18−(p−ビニルベンゾイル)ノナノ
イル)−2−ステアリル−グリセロ−3−ホスホリルコ
リン1701n9 (0,22mモル)及びアゾビスシ
クロヘキサニトリル2m? (8,2X 10 mモ
ル)’にトルエン10rrLlニ溶解シタ後、トルエン
を減圧留去した。フラスコの内壁面上に残った薄膜状固
体物質を、さらに充分に減圧処理して溶媒を完全に除去
した。これに、窒素ガス雰囲気下で酸素ガスを除去した
生・理的食塩水(pH7,0)iom/!に加えた後、
窒°累ガス下において充分に氷冷しながら超音波攪拌(
20に’f(z、50W)操作全60分間行い、5,1
0,15.20−テトラ(α、α、α、α−(O−ビバ
ラミドフェニル)ポルフィン鉄(III) −・ゾ(1
−n−ラウリル−2−メチルイミダゾール)錯体のモノ
メリック・リポソーム分散水溶液を得た。得られた溶液
を60℃浴中で振盪し重合を行い、目的とするポリメリ
ック・+7 、j?ソーム分散水溶液を得た。酸素ガス
を溶液に吹き込むことによシ酸素化錯体に相当する可視
吸収スペクトルを得た。又、この溶液に窒素ガスを吹き
込むことにより、もとのデオキシ体ス啄りトルが得られ
、酸素の可逆的吸脱着を確認した。
(4,3X10 mモル)2ツバルミ トイルホス
ファチソルコリン301v(0,04mモル) 、 r
ac −−1−18−(p−ビニルベンゾイル)ノナノ
イル)−2−ステアリル−グリセロ−3−ホスホリルコ
リン1701n9 (0,22mモル)及びアゾビスシ
クロヘキサニトリル2m? (8,2X 10 mモ
ル)’にトルエン10rrLlニ溶解シタ後、トルエン
を減圧留去した。フラスコの内壁面上に残った薄膜状固
体物質を、さらに充分に減圧処理して溶媒を完全に除去
した。これに、窒素ガス雰囲気下で酸素ガスを除去した
生・理的食塩水(pH7,0)iom/!に加えた後、
窒°累ガス下において充分に氷冷しながら超音波攪拌(
20に’f(z、50W)操作全60分間行い、5,1
0,15.20−テトラ(α、α、α、α−(O−ビバ
ラミドフェニル)ポルフィン鉄(III) −・ゾ(1
−n−ラウリル−2−メチルイミダゾール)錯体のモノ
メリック・リポソーム分散水溶液を得た。得られた溶液
を60℃浴中で振盪し重合を行い、目的とするポリメリ
ック・+7 、j?ソーム分散水溶液を得た。酸素ガス
を溶液に吹き込むことによシ酸素化錯体に相当する可視
吸収スペクトルを得た。又、この溶液に窒素ガスを吹き
込むことにより、もとのデオキシ体ス啄りトルが得られ
、酸素の可逆的吸脱着を確認した。
実施例7
Fe(III)TpivPP”Br O,55m9(4
,6X10 zリモル)。
,6X10 zリモル)。
1−n−ラウリルイミダゾール1.09 m9(,4,
6X10−5ミリモル)及び1,2−ビス(オクタデカ
−2,4−ジェノイル)グリセロ−3−ホスホリルコリ
ン74■(9,22X 10−2ミリモル)をベンゼン
に溶解し、減圧下にてベンゼン全留去しさらに真空ポン
プで乾燥して、フラスコの内壁面上に薄膜状固体を得た
。これに純水25rnlを加えたのちアルゴンガス膠囲
気下において、超音波攪拌(20kHz、 60W )
処理を30分間行ない、5゜10.15.20−テトラ
(α、α、α、α−0−ビパラミドフェニル)?ルフイ
リン鉄錯体金含むモノメリックリポソーム分散水溶液を
得た。この溶液を石英ガラス製セル容器に移しアルゴン
ガスを吹き込む事によりアルゴンガス算囲気とし、密栓
して50℃の水浴中で低圧水銀ランプ(30W)全周い
て光源から約5mのところで光照射して重合を行なっf
Co重合の確認は、この溶液の0.2m1tをシリンジ
によって採取し純水で100In/に希釈して紫外吸収
スペクトルを測定し、1.2−ビス(オクタデカ−2,
4−ジエノイル)グリセロ−3−ホスホコリンのジェノ
イル構造に基づ<255nmの吸収極大が光照射に伴い
経時的に消失する事により行なった。約4時間後には2
55 nmの吸収は全く消失し、重合の完了が確認でき
た。なおこの紫外吸収スペクトル測定濃度では5,10
,15.20−テトラ(α、α、α、α−0−ビパラミ
ドフェニル)ポルフィリン鉄錯体による吸収は見られず
重合の確認は影智なく行なえた。
6X10−5ミリモル)及び1,2−ビス(オクタデカ
−2,4−ジェノイル)グリセロ−3−ホスホリルコリ
ン74■(9,22X 10−2ミリモル)をベンゼン
に溶解し、減圧下にてベンゼン全留去しさらに真空ポン
プで乾燥して、フラスコの内壁面上に薄膜状固体を得た
。これに純水25rnlを加えたのちアルゴンガス膠囲
気下において、超音波攪拌(20kHz、 60W )
処理を30分間行ない、5゜10.15.20−テトラ
(α、α、α、α−0−ビパラミドフェニル)?ルフイ
リン鉄錯体金含むモノメリックリポソーム分散水溶液を
得た。この溶液を石英ガラス製セル容器に移しアルゴン
ガスを吹き込む事によりアルゴンガス算囲気とし、密栓
して50℃の水浴中で低圧水銀ランプ(30W)全周い
て光源から約5mのところで光照射して重合を行なっf
Co重合の確認は、この溶液の0.2m1tをシリンジ
によって採取し純水で100In/に希釈して紫外吸収
スペクトルを測定し、1.2−ビス(オクタデカ−2,
4−ジエノイル)グリセロ−3−ホスホコリンのジェノ
イル構造に基づ<255nmの吸収極大が光照射に伴い
経時的に消失する事により行なった。約4時間後には2
55 nmの吸収は全く消失し、重合の完了が確認でき
た。なおこの紫外吸収スペクトル測定濃度では5,10
,15.20−テトラ(α、α、α、α−0−ビパラミ
ドフェニル)ポルフィリン鉄錯体による吸収は見られず
重合の確認は影智なく行なえた。
本実験で用いたモノマーがクロロホルムやエタノール等
に可溶であるのに比べ、上記のようにして得たポリメリ
ックリポソームはこれら有機溶媒に不溶であった。この
ことも重合体の生成を支持している。
に可溶であるのに比べ、上記のようにして得たポリメリ
ックリポソームはこれら有機溶媒に不溶であった。この
ことも重合体の生成を支持している。
実施例8
実施例7において1,2−ビス(オクタデカ−2,4−
ジェノイル)グリセロ−3−ホスホリルコリ:y 74
IQに代えて、rac −1、−(8−(p−ビニル
ベンゾイル)ノナノイル)−2−ステアリル−グリセロ
−3−ホスホコリン72m9を使用した以外は全く同じ
方法にょシ紫外吸収スペクトルの254nmの吸収が4
時間稜に完全に消失する事から重合の確認を行なった。
ジェノイル)グリセロ−3−ホスホリルコリ:y 74
IQに代えて、rac −1、−(8−(p−ビニル
ベンゾイル)ノナノイル)−2−ステアリル−グリセロ
−3−ホスホコリン72m9を使用した以外は全く同じ
方法にょシ紫外吸収スペクトルの254nmの吸収が4
時間稜に完全に消失する事から重合の確認を行なった。
また1、2−ヒス(オクタデカ−2,4−ジェノイル)
グリセロ−3−ホスホリルコリン74■に代えてジメチ
ル−・ゾ(オクタデカ−2,4−ジェノイルオキシエチ
ル)アンモニウムプロミド67rn9を使用して同様の
方法により紫外吸収スペクトルの255nmの吸収が約
4時間後には完全に消失する事により重合の完了を確認
した。このポリメリックリポソームもクロロホルムやエ
タノール等の有機溶媒に不溶であった。
グリセロ−3−ホスホリルコリン74■に代えてジメチ
ル−・ゾ(オクタデカ−2,4−ジェノイルオキシエチ
ル)アンモニウムプロミド67rn9を使用して同様の
方法により紫外吸収スペクトルの255nmの吸収が約
4時間後には完全に消失する事により重合の完了を確認
した。このポリメリックリポソームもクロロホルムやエ
タノール等の有機溶媒に不溶であった。
実施例9
窒素ガス雰囲気下においてブロモ(5,10゜15.2
0−テトラ〔α、α、α、α−o−(2,2−ツメチル
ヘキサデカンアミド)フェニル〕ポ8ルフィナト)鉄(
III) 1.62 m9(8,7X I F’ミリモ
ル)、1−n−ラウリルイミダゾール2.051n9(
8,7X10づミリモル)全トルエン5d溶液とし、実
施例1と同様の方法によシ亜ニチオン酸ナトリウム水溶
液で還元し、さらにノミリストイルホスファチジルコリ
ン12.Fl’、(約0.02ミリモル)及び1.2−
ビス(オクタデカ−2,4−ジェノイル)グリセロ−3
−ホスホリルコリン150 m9(0,19ミIJモル
)を加え、実施例1に従って操作する事によシ5,10
,15.20−テトラ〔α、α、α、α−〇−(2,2
−ツメチルヘキサデカンアミド)フ、エニル〕ポルフィ
ン鉄(It)−ビス(1−n−:7ウリルイミ゛′ダゾ
ール)錯体のモノメリアクリ4ソーム分散水溶液を得た
。窒素ガス雰囲気下における溶液の可視吸収スペクトル
の吸収極大波長λmazは533.560(肩吸収)n
mであシ、デオキシ6配位型錯体と確認した。
0−テトラ〔α、α、α、α−o−(2,2−ツメチル
ヘキサデカンアミド)フェニル〕ポ8ルフィナト)鉄(
III) 1.62 m9(8,7X I F’ミリモ
ル)、1−n−ラウリルイミダゾール2.051n9(
8,7X10づミリモル)全トルエン5d溶液とし、実
施例1と同様の方法によシ亜ニチオン酸ナトリウム水溶
液で還元し、さらにノミリストイルホスファチジルコリ
ン12.Fl’、(約0.02ミリモル)及び1.2−
ビス(オクタデカ−2,4−ジェノイル)グリセロ−3
−ホスホリルコリン150 m9(0,19ミIJモル
)を加え、実施例1に従って操作する事によシ5,10
,15.20−テトラ〔α、α、α、α−〇−(2,2
−ツメチルヘキサデカンアミド)フ、エニル〕ポルフィ
ン鉄(It)−ビス(1−n−:7ウリルイミ゛′ダゾ
ール)錯体のモノメリアクリ4ソーム分散水溶液を得た
。窒素ガス雰囲気下における溶液の可視吸収スペクトル
の吸収極大波長λmazは533.560(肩吸収)n
mであシ、デオキシ6配位型錯体と確認した。
この様にしてpI製したモノメリックリポソーム分散水
溶液を実施例1と同条件で光重合反応することで、所望
のポリメリックリポソーム分散水溶液を得た。これに3
7℃で酸素ガスを吹き込むと、可視吸収スペクトルの吸
収極大波長がデオキシ型での533,56Q(肩吸収)
nmがら直ちに変化し537ntnの単ビー汐の吸収が
新たに観測され酸素化錯体の生成を確認した。さらにこ
の酸素化錯体溶液に数分間窒業ガスを吹き込むことによ
りデオキシ型の可視吸収スペクトルへ戻ることから可逆
的な酸素吸脱着が生起する事を確認した。
溶液を実施例1と同条件で光重合反応することで、所望
のポリメリックリポソーム分散水溶液を得た。これに3
7℃で酸素ガスを吹き込むと、可視吸収スペクトルの吸
収極大波長がデオキシ型での533,56Q(肩吸収)
nmがら直ちに変化し537ntnの単ビー汐の吸収が
新たに観測され酸素化錯体の生成を確認した。さらにこ
の酸素化錯体溶液に数分間窒業ガスを吹き込むことによ
りデオキシ型の可視吸収スペクトルへ戻ることから可逆
的な酸素吸脱着が生起する事を確認した。
実施例10
鉄(111)、−5,10,15,20−テトラCα、
α、α、α−0−(20−(2’−トリメチルアミノエ
テル)ホスホリルオキシ−2,2−ツメチルエイコサン
アミド〕フェニル)ポルフィリン錯体2.46m9(8
,7X10−4ミリモル)、1− n−ラウリルイミダ
ゾール1.0■(4,3X10 Zリモル)、ジパ
ルミトイルホスファチジルコリン10■(0,014ミ
リモル)及び1,2−ビス(オクタデカ−2,4−ジェ
ノイル)グリセロ−3−ホスホリルコリン150m9(
0,19ミリモル〕をトルエン5Mに溶解し、実施例2
と全く同様の方法に従って操作しデオキシ型錯体を含む
モノメリックリポソーム分散水溶液を得た。可視吸収ス
ペクトルの吸収波長は533 nm及び560(肩吸収
) nmでありデオキシ型と確認できた。この溶液を実
施例1と全く同様の方法で光重合する仁とにより、ポリ
メリックリポソーム水溶液を得て、可視吸収スペクトル
によジデオキシ型を確認の上、酸素ガスを吹き込んで酪
゛累化錯体に相当する可視吸収スペクトル(λrnaX
541nmの単一ピーク吸収帯)を得た。さらにこの酸
素化錯体水溶液に窒素ガスを吹き込むことによシ、元の
デオキシ型錯体水浴液のス被りトルに戻ることから可逆
的な酸素の吸脱着を確認した。
α、α、α−0−(20−(2’−トリメチルアミノエ
テル)ホスホリルオキシ−2,2−ツメチルエイコサン
アミド〕フェニル)ポルフィリン錯体2.46m9(8
,7X10−4ミリモル)、1− n−ラウリルイミダ
ゾール1.0■(4,3X10 Zリモル)、ジパ
ルミトイルホスファチジルコリン10■(0,014ミ
リモル)及び1,2−ビス(オクタデカ−2,4−ジェ
ノイル)グリセロ−3−ホスホリルコリン150m9(
0,19ミリモル〕をトルエン5Mに溶解し、実施例2
と全く同様の方法に従って操作しデオキシ型錯体を含む
モノメリックリポソーム分散水溶液を得た。可視吸収ス
ペクトルの吸収波長は533 nm及び560(肩吸収
) nmでありデオキシ型と確認できた。この溶液を実
施例1と全く同様の方法で光重合する仁とにより、ポリ
メリックリポソーム水溶液を得て、可視吸収スペクトル
によジデオキシ型を確認の上、酸素ガスを吹き込んで酪
゛累化錯体に相当する可視吸収スペクトル(λrnaX
541nmの単一ピーク吸収帯)を得た。さらにこの酸
素化錯体水溶液に窒素ガスを吹き込むことによシ、元の
デオキシ型錯体水浴液のス被りトルに戻ることから可逆
的な酸素の吸脱着を確認した。
実施例11
実施例2の手法に従い、Fe(u[)Tpiv PP−
Br0255■(4,6X10 mモル)、1−n−
ラウリルイミダゾール1.09■(4,6X 10−’
mモル)及び1.2−ビス(オクタデカ−2,4−ジ
ェノイル)グリセロ−3−ホスホリルコリン741n9
(8,2X10−2mモル)から成るFe (l[)
f!シルア4リン錯体を含むポリメリック・リポソーム
を有する20tJの水溶液を調製した。この溶液を室温
下約3週間放置しても相分離即ち沈澱は全く生成しなか
つたことから、本ポリメリック・リポソーム構造が極め
て安定である事全確認した。比較の為、重合操作を行わ
なかった同上組成のモノメリック・リポソーム分散水浴
液では、約3日後、相分離、即ちリポソームの破壊に伴
う沈澱が相当の程度観測された。
Br0255■(4,6X10 mモル)、1−n−
ラウリルイミダゾール1.09■(4,6X 10−’
mモル)及び1.2−ビス(オクタデカ−2,4−ジ
ェノイル)グリセロ−3−ホスホリルコリン741n9
(8,2X10−2mモル)から成るFe (l[)
f!シルア4リン錯体を含むポリメリック・リポソーム
を有する20tJの水溶液を調製した。この溶液を室温
下約3週間放置しても相分離即ち沈澱は全く生成しなか
つたことから、本ポリメリック・リポソーム構造が極め
て安定である事全確認した。比較の為、重合操作を行わ
なかった同上組成のモノメリック・リポソーム分散水浴
液では、約3日後、相分離、即ちリポソームの破壊に伴
う沈澱が相当の程度観測された。
実施例12
実施例11において、1,2−ビス(オクタデカ−2,
4−ジェノイル)グリセロ−3−ホスホリンコリンに替
えて、同モルのrac −1−(8−(p−ビニルベン
ゾイル)ノナノイル)−2−ステアリル−グリセロ−3
−ホスホリルコリンあるいは・ゾメチルージ(オクタデ
カ−2,4−ジェノイルオキシエチル)アンモニウム・
プロミドを用いて相当するFe(II[) ’f’ルフ
ィリン錯体を含むポリメリック・す?ソーム分散水溶液
を得、同様に同ポリメリック・リポソーム構造が極めて
安定である事を確認した。
4−ジェノイル)グリセロ−3−ホスホリンコリンに替
えて、同モルのrac −1−(8−(p−ビニルベン
ゾイル)ノナノイル)−2−ステアリル−グリセロ−3
−ホスホリルコリンあるいは・ゾメチルージ(オクタデ
カ−2,4−ジェノイルオキシエチル)アンモニウム・
プロミドを用いて相当するFe(II[) ’f’ルフ
ィリン錯体を含むポリメリック・す?ソーム分散水溶液
を得、同様に同ポリメリック・リポソーム構造が極めて
安定である事を確認した。
【図面の簡単な説明】
第1図はリポソームの模式図。
出願人代理人 弁理士 鈴 江 武 彦1 事件の表
示 特願昭58−56194号 2、発明の名称 酸素吸脱着剤 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 土田英俊 4、代理人 東京都港区虎ノ門1丁目26番5号 第17森ビル7、
補正の内容 (1)特許請求の範囲を別紙の通り補正する。 (2)明細書第12頁第16行目にある「分離」を「分
解」と訂正する。 (3)明細書第14頁にある式(A)を以下の通り訂正
する。 (4)明細書箱27頁20行目にある「イオウ」を「イ
オン」と訂正する。 (5)明細書第30真下から6行目にある「ハロゲン水
素」を「ハロゲン化水素」と訂正する。 (6)明細書箱33頁9行目にある式(E)を以下の通
り訂正する。 (7)明細書箱35頁6行目にある「 (CF3 CD>20Jをr (CF3 C0)20J
ど訂正づる。 (8)明細書筒36頁9行目にある「3iiscb1」
をrBuschl Jと訂正スル。 (9〉明細書筒47頁4行目にある「リポソーム」を「
モノメリックリポソーム」と訂正する。 く10)明細書箱48頁4行目にある「ガス」と「雰囲
気」との間に[(例えば、窒素、アルゴン、−酸化炭素
等力を挿入する。 (11)明細書箱49頁5行目にある「得られる。 」の次に1不活性ガスとして一酸化炭素を用いる場合に
は、重合終了後、溶液中に窒素やアルゴンなどのガスを
吹込み、−酸化炭素ガスを除去する操作をおこなうとよ
い。」を挿入する。 (12)明細書第11頁16行目にある「酸」と1など
」との間に「、グルタチオン」を挿入する。 (13)明細書筒50頁20行目にある「サボソーム」
を「リポソーム」と訂正する。 (14)明細書箱73頁2行目にある「カルボキル」を
「カルボキシ」と訂正する。 (15)明細書第107頁5ないし6行目にある[ra
c−jを削除刃る。 (16)明細書第1079行目にある「(O−ビバラミ
ド」を「○−ビバラミド」と訂正する。 (17)明細書第116頁1−7行目にある「8゜2」
をr9.2」と訂正する。 (18)明細書箱117頁19行目の次に行を改めて以
下の文章を挿入する。 「実施例 13 鉄(I ) −,5,10,15,20−テトラCα
、α、α、α−o−[20−(2’−トリメチルアミノ
エチル)ホスボリルオキシ−2,2−ジメヂルエイコサ
ンアミド]フェニル)ポルフィン鏡体0.86mo (
3,03’X10″4ミリモル) 、1−n−ラウリル
イミダゾール0.36mq (1,53x10’ ミリ
モル)オよび1,2−ビス(オクタデカ−2,4−ジェ
ノイル)グリセロ−3−ホスホリルコリン24.3mo
(3゜04X10’ミリモル)をメタノール5mlに
溶解し、減圧下に溶媒を留去し、真空ポンプで乾燥して
フラスコ器壁に薄膜とした。これに0.05M−リン酸
緩衝水(pH7,o> 25m1を加え、水浴下に超音
波攪はん(20KHz、60 W )を20分間おこな
い、はとんど均一透明なモノメリックリポソーム分散水
溶液を得た。 重合のために、この水溶液5mlを石英ガラス製セル容
器に移し、−酸化炭素ガスを吹込むことにより一酸化炭
素ガス雰囲気とし、密栓@50℃の水浴中で低圧水銀ラ
ンプ(30W)を用い光源から約2cmのところで光照
射して4詩間反応させた。重合の確認は、反応後に溶液
0.2mlを採取しこれをイオン水10m1に希釈定容
し、紫外吸収スペクトルによりλmax 、257nm
の吸収が完全に消失したことによっておこなった。4時
間重合反応した溶液の可?J!吸収スペクトルを測定す
ると、λmax 423,540nmに鉄(]l )
−5,10,15,20−テl−ラ(α、α、α、α
−o−[20−(2”−トリメチルアミノエチル)ホス
ホリルオキシ−2,2−ジメチルエイコサンアミド]フ
ェニル)ポルフィン−(1−n−ラウリルイミダゾール
)錯体のCo(−1化炭素)付加鏡体に基づく吸収が見
られた。この溶液(こアルゴンガスを20分間吹込んで
、付加したCOを除去すると、チオキシ型錯体を含むポ
リメリックリポソーム分散水溶液が得られた。可視吸収
スペクトルの極大波長は、426,535nmでデオキ
シ型と確認できた。このデオキシ型錯体溶液に酸素カス
を吹込むと、直ちにスペク1ヘルが変化し酸素化路体に
相当する可視吸収スペクトル(λl1lax 424,
542nm )を与えた。さらに、この酸素化&昔体水
溶液にアルゴンガスを吹込むこと(こより、元のデオキ
シ型銘体水溶液のスペクトル(こ戻ることから、可逆的
な酸素の吸脱着を確認した。 実施例 14 実施例13において、1,2−ビス(オクタデカ−2,
4−ジェノイル)グリセロ−3−ホス71\lノルコI
ノン24.3ミリモルに代えて、rac−1−(8−(
D−ビニルベンゾイル)ノナノイル)−2〜ステア1ノ
Jレーグリセロ−3−ホスホリルコリン23.7mQ(
3,04x10′2ミリモル)を使用した以タト(ま全
く同様の方法により鉄(■) −5,10,15,2
0〜テ1〜う(α、α、α、α−0−[20−(2’−
トリメチルアミノエチル)ホスホリルオキシ−2,2−
ジメチルエイコサンアミド]フェニル)ポルフィン−〈
1−n−ラウリルイミダゾール)錯体のCO付カロ8i
体(λmax 540 nm)を含むボリメlノックI
ノポソーム分散水溶液を得た。これにアルゴンガスを2
0分間吹込むと可視吸収スペク1〜ルEまλmax 5
35nmを与え、デオキシ型水溶液であることを確認し
た。さらに、酸素ガスを吹込むと、λma×542nm
の酸素錯体を生成し、再度アルゴンガスを吹込むと、元
のデオキシ型錯体の可視吸収スペクトルに戻ることから
、可逆的な酸素の吸脱着を確認した。 実施例 15 ! (1) −5,10,15,20−テj−ラ(α
、α、α。 α−o−[20−(2’−トリメチルアミノエチル)ホ
スホリルオキシー2,2−ジメチルエイコサンアミド〕
フェニル)ポルフィン錯体1.72mo (6,07X
10−4ミリモル) 、1−n−ラウリルイミダゾール
0.42mQ (1,78X”10゛3ミリモル)およ
び1.2−ビス(オクタデカ−2,4−ジェノイル)グ
リセロ−3−ホスホリルコリン4.8.6mQ(6゜0
7X10−’ミリモル)をエタノール5mlに溶解し、
減圧下に溶媒を留去し、真空ポンプで乾燥してフラスコ
器壁に薄膜とした。これに0.05M−リン酸緩衝水N
)H7,O)15mlを加え、水浴下に超音波攪はん(
20KHz、60W)を20分間おこない、はとんど均
一透明なモノメリツクリポソーム分散水溶液を得た。 この水溶液を石英ガラス製セル容器に移し、アルゴンガ
スを吹込むことによりアルゴンガス雰囲気とし、密栓後
50℃の水浴中で低圧水銀ランプ(30W)で光照射し
て8時間反応さゼて、完全に重合完了したポリメリック
リポソーム分散水溶液を得た。元の鉄(m)re体はほ
とんどが重合反応中に鉄(■)のデオキシ型錯体に還元
されているが、なお完全にデオキシ型に還元するために
、アルゴン雰囲気下でアスコルビン酸067m0(4,
0X10”ミリモル)を加え、37℃の水浴上で1時間
静置することにより、完全なデオキシ型錯体(可視吸収
スペクトル吸収極大波長 535nm を埋込んだポ
リメリックリポソーム分散水溶液を得た。これに酸素ガ
スを吹込むと、酸素化錯体(542nm)が得られ、さ
らにアルゴンガスを吹込むと元のデオキシ型錯体溶液(
535nm)に戻ることから、可逆的に酸素を吸脱着で
きることを確認した。」 2、特許請求の範囲 (1)一般式 (ここで、nは1ないし20の整数)で示される鉄(U
) −5,10,15,20−(テトラ(α、α、α
、α−0−アルキル置換アミドフェニル)ポルフィンも
しくは一般式 (ここで、nは1ないし20の整数)で示されるR (
II ) −5,10,15,20−テトラ[a、rx
、a、rx−。 −ホスホリルコリン置換アミド)フェニル1ポルフイリ
ンの2つの軸配位座のいずれか−hまたは双方に式 (ここで、R1はこれが結合しているイミダゾールの中
心鉄への配位を阻害しない嵩高くない基、並びにR2,
1(3および[<4はそれぞれ水素または疎水性置換基
であってそれらのうち少なくとも1つは疎水性置換基)
で示されるイミダゾール化合物が配位した錯体、または
一般式 クーO くこCで、tは3.4または5、並びにR5、R6およ
びR7はそれぞれ水素原子またはメヂル基)で示される
鉄(n ) −2位置換−5,10,15,20−テト
ラ(α、α、α、α−0−ビバラミドフェニル)ポルフ
ィリン錯体を疎水性領域に包埋した脂質系重合化リポソ
ームを有効成分とするi!素素肌脱着剤(2)重合化リ
ポソームが1.2−ビス(オクタデカ−2,4−ジェノ
イル)グリセロ−3−小スホリルコリンを主成分とする
単量体リポソームの重合によって誘導されたものである
特許請求の範囲第1項記載の酸素吸脱着剤。 (3)重合化リポソームがジメチルージ(オクタデカ−
2,4−ジェノイルオキシエチル)アンモニウムプロミ
ドを主成分とする単量体リポソームの重合によって誘導
されたものである特許請求の範囲第1項記載の酸素吸脱
着剤。 (4)重合化リポソームが一般式 (ここで、qは1ないし10の整数、およびrは13な
いし21の整数)で示されるrac−1−(−(p−ビ
ニルベンゾイル)アルカノイルキル−グリセロ−3−ホ
スホリルコリンを主成分とする単量体リポソームの重合
によって誘導されたものである特許請求の範囲第1項記
載の酸素吸脱着剤。 (5)単量体リポソームが非重合性リン脂質を含む特許
請求の範囲第2項ないし第4項のいずれかに記載の酸素
吸脱着剤。 (6)単量体リポソームがコレステロールを含む特許請
求の範囲第2項ないし第5項のいずれかに記載の酸素吸
脱着剤。 出願人代理人 弁理士 鈴江武彦 手続補正書 5B.11.−8 昭和 年 月 日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 ■.事件の表示 特願昭5 8 − 5 6 1. 9 4号2、発明の
名称 酸素吸脱着剤 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 土 1) 英 俊 46代理人 6 補正の対象 明細書 7、補正の内容 (1) 明細書第43頁7〜8行目にある「Fe(川
)TpivP P Jを「Fe (川) Tpiv P
P−Brなどの鉄(川)ポルフィリン」と訂正する。 (2) 明細書第46貞20行目にあるIFe(Il
l)TpIvPP−Br」を「Fe([1)TpivP
P−Brなどの鉄(11)ポルフィリン」と訂正する。 (3) 明細書箱46頁7行目にあるrF’e(II
)T piv P PJを「Fe (17)TpivP
Pなどの鉄(II)ポルフィリン」と訂正する。 (4)1り明細書第46頁15行目にある「Fe(川)
TpivPP−BrJを「Fe(I[])TpivPP
−Br17どの鉄(川)ポルフィリン」と訂正する。 (5)明細書第46貞20行目にある[(式(A))J
と「溶液」との間に「などの鉄(II)ポルフィリン」
を挿入する。 (6) 明細書第47頁9行目にあるr F e (
1111)TpivPP−Br」をrFe(Ill)T
pivPP−Brなどの鉄(川)ポルフィリン」と訂正
する。 (7) 明細書第49頁15〜16行目にある「アス
コルビン酸」を「グルコース、システィン、アスコルビ
ン酸」と訂正する。 (8)明細書第59日下から5行目にある「n」をrp
J と訂正する。 (9) 明細書第65自4行目にある「ステアリロキ
シ」を「ステアリルオキシ」と訂正する。 (10) 明細書第67貞下から8行目におる「8−
p−ビニルベンゾイル)」をrs−(p−ビニルベンゾ
イル)」と訂正する。 αD 明細書第117頁19行目ないし118頁1行目
の「4図面の簡単な説明」の面前にある「安定である事
を確認した。実施例13・・・可逆的に酸素を吸脱着で
きることを確認し九」の次に行を改めて以下の文章を挿
入する。 「実施例16 r ac−1−(8−(1)−ビニルベンゾイル)ノナ
ノイ/I/)−2−ステアリル−グリセロ−3−ホスホ
リルコリン482■(6,18X 10−”ミリモル)
、鉄(Ill)−5、1o 、 15 、20−テトラ
(α、α、α、α−0−(20−(2’−)リメチルア
ミノエチル)ホスホリルオキシ−2,2−ジメチルエイ
コサンアミド〕フェニル)ポルフィリン錯体3.5?9
(1,24X10”−”ミリモル)及び1−n−ラウリ
ルイミダゾール0.87771P(3,71X 10”
−3ミリモル)をメタノール溶液(10d)とし、減圧
下に溶媒を留去しフラスコ器壁に薄膜固体を得た。これ
に0.05M−リン酸緩衝水(pH7,0)15mAを
加え30〜40℃、で超音波撹拌(20KHz、40W
)を20分間行ない、孔径0.45μmのメングランフ
ィルターで濾過し、P液としてほとんど透明均一なモノ
メリックリポソーム分散水溶液を得た。 この水溶液5 m(1,を石英がラス製セル容器に移し
、アルゴンガスを30分間吹き込むことによりアルゴン
ガス雰囲気とし、田栓したのち50℃、の水浴中で低圧
水銀ランフ’(30W)を光源から約2濡のところでう
t照射(2時間)して重合した。重合の確認は光照射後
の溶液の一部を取り0.05’M−リン酸緩衝液で希釈
して紫外吸収スペクトルを測定し、原料のp−ビニルベ
ンゾイル基によるλmax267nmの吸収の消失によ
り行なった。重合後の可視吸収スペクトル極太波長は5
36nmでデオキシ6配位型であり重合時に鉄(III
)錯体が鉄(Hつ錯体へ完全に還元されている事が明ら
かである。このrオキシ6配位錯体溶液に酸素ガスを吹
き込むと直ちにスペクトルが変化し吸収極大波長543
nmの酸素化錯体水溶液となった。再度アルゴンガスを
1〜2分間通気すると吸収極太波長が536nmのデオ
キシ6配位型に戻ることがらEi]逆的な酸素の吸脱着
を確認できた。 実施例17 実施例16において、さらにコレステロール5■(1,
29X 10−2 ミリモル)を追加したメタノール
溶液とし、同様な方法でモノメリックリポソーム分散水
溶液を調製しさらに光重合を行ない、重合後デオキシ6
配位錯体水溶液(可視吸収スペクトル極大波長536n
m )であり、これに酸素ガスを吹き込むと酸素化錯
体水溶液(極大波長543nm)と成ることを確認した
。 実施例18
示 特願昭58−56194号 2、発明の名称 酸素吸脱着剤 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 土田英俊 4、代理人 東京都港区虎ノ門1丁目26番5号 第17森ビル7、
補正の内容 (1)特許請求の範囲を別紙の通り補正する。 (2)明細書第12頁第16行目にある「分離」を「分
解」と訂正する。 (3)明細書第14頁にある式(A)を以下の通り訂正
する。 (4)明細書箱27頁20行目にある「イオウ」を「イ
オン」と訂正する。 (5)明細書第30真下から6行目にある「ハロゲン水
素」を「ハロゲン化水素」と訂正する。 (6)明細書箱33頁9行目にある式(E)を以下の通
り訂正する。 (7)明細書箱35頁6行目にある「 (CF3 CD>20Jをr (CF3 C0)20J
ど訂正づる。 (8)明細書筒36頁9行目にある「3iiscb1」
をrBuschl Jと訂正スル。 (9〉明細書筒47頁4行目にある「リポソーム」を「
モノメリックリポソーム」と訂正する。 く10)明細書箱48頁4行目にある「ガス」と「雰囲
気」との間に[(例えば、窒素、アルゴン、−酸化炭素
等力を挿入する。 (11)明細書箱49頁5行目にある「得られる。 」の次に1不活性ガスとして一酸化炭素を用いる場合に
は、重合終了後、溶液中に窒素やアルゴンなどのガスを
吹込み、−酸化炭素ガスを除去する操作をおこなうとよ
い。」を挿入する。 (12)明細書第11頁16行目にある「酸」と1など
」との間に「、グルタチオン」を挿入する。 (13)明細書筒50頁20行目にある「サボソーム」
を「リポソーム」と訂正する。 (14)明細書箱73頁2行目にある「カルボキル」を
「カルボキシ」と訂正する。 (15)明細書第107頁5ないし6行目にある[ra
c−jを削除刃る。 (16)明細書第1079行目にある「(O−ビバラミ
ド」を「○−ビバラミド」と訂正する。 (17)明細書第116頁1−7行目にある「8゜2」
をr9.2」と訂正する。 (18)明細書箱117頁19行目の次に行を改めて以
下の文章を挿入する。 「実施例 13 鉄(I ) −,5,10,15,20−テトラCα
、α、α、α−o−[20−(2’−トリメチルアミノ
エチル)ホスボリルオキシ−2,2−ジメヂルエイコサ
ンアミド]フェニル)ポルフィン鏡体0.86mo (
3,03’X10″4ミリモル) 、1−n−ラウリル
イミダゾール0.36mq (1,53x10’ ミリ
モル)オよび1,2−ビス(オクタデカ−2,4−ジェ
ノイル)グリセロ−3−ホスホリルコリン24.3mo
(3゜04X10’ミリモル)をメタノール5mlに
溶解し、減圧下に溶媒を留去し、真空ポンプで乾燥して
フラスコ器壁に薄膜とした。これに0.05M−リン酸
緩衝水(pH7,o> 25m1を加え、水浴下に超音
波攪はん(20KHz、60 W )を20分間おこな
い、はとんど均一透明なモノメリックリポソーム分散水
溶液を得た。 重合のために、この水溶液5mlを石英ガラス製セル容
器に移し、−酸化炭素ガスを吹込むことにより一酸化炭
素ガス雰囲気とし、密栓@50℃の水浴中で低圧水銀ラ
ンプ(30W)を用い光源から約2cmのところで光照
射して4詩間反応させた。重合の確認は、反応後に溶液
0.2mlを採取しこれをイオン水10m1に希釈定容
し、紫外吸収スペクトルによりλmax 、257nm
の吸収が完全に消失したことによっておこなった。4時
間重合反応した溶液の可?J!吸収スペクトルを測定す
ると、λmax 423,540nmに鉄(]l )
−5,10,15,20−テl−ラ(α、α、α、α
−o−[20−(2”−トリメチルアミノエチル)ホス
ホリルオキシ−2,2−ジメチルエイコサンアミド]フ
ェニル)ポルフィン−(1−n−ラウリルイミダゾール
)錯体のCo(−1化炭素)付加鏡体に基づく吸収が見
られた。この溶液(こアルゴンガスを20分間吹込んで
、付加したCOを除去すると、チオキシ型錯体を含むポ
リメリックリポソーム分散水溶液が得られた。可視吸収
スペクトルの極大波長は、426,535nmでデオキ
シ型と確認できた。このデオキシ型錯体溶液に酸素カス
を吹込むと、直ちにスペク1ヘルが変化し酸素化路体に
相当する可視吸収スペクトル(λl1lax 424,
542nm )を与えた。さらに、この酸素化&昔体水
溶液にアルゴンガスを吹込むこと(こより、元のデオキ
シ型銘体水溶液のスペクトル(こ戻ることから、可逆的
な酸素の吸脱着を確認した。 実施例 14 実施例13において、1,2−ビス(オクタデカ−2,
4−ジェノイル)グリセロ−3−ホス71\lノルコI
ノン24.3ミリモルに代えて、rac−1−(8−(
D−ビニルベンゾイル)ノナノイル)−2〜ステア1ノ
Jレーグリセロ−3−ホスホリルコリン23.7mQ(
3,04x10′2ミリモル)を使用した以タト(ま全
く同様の方法により鉄(■) −5,10,15,2
0〜テ1〜う(α、α、α、α−0−[20−(2’−
トリメチルアミノエチル)ホスホリルオキシ−2,2−
ジメチルエイコサンアミド]フェニル)ポルフィン−〈
1−n−ラウリルイミダゾール)錯体のCO付カロ8i
体(λmax 540 nm)を含むボリメlノックI
ノポソーム分散水溶液を得た。これにアルゴンガスを2
0分間吹込むと可視吸収スペク1〜ルEまλmax 5
35nmを与え、デオキシ型水溶液であることを確認し
た。さらに、酸素ガスを吹込むと、λma×542nm
の酸素錯体を生成し、再度アルゴンガスを吹込むと、元
のデオキシ型錯体の可視吸収スペクトルに戻ることから
、可逆的な酸素の吸脱着を確認した。 実施例 15 ! (1) −5,10,15,20−テj−ラ(α
、α、α。 α−o−[20−(2’−トリメチルアミノエチル)ホ
スホリルオキシー2,2−ジメチルエイコサンアミド〕
フェニル)ポルフィン錯体1.72mo (6,07X
10−4ミリモル) 、1−n−ラウリルイミダゾール
0.42mQ (1,78X”10゛3ミリモル)およ
び1.2−ビス(オクタデカ−2,4−ジェノイル)グ
リセロ−3−ホスホリルコリン4.8.6mQ(6゜0
7X10−’ミリモル)をエタノール5mlに溶解し、
減圧下に溶媒を留去し、真空ポンプで乾燥してフラスコ
器壁に薄膜とした。これに0.05M−リン酸緩衝水N
)H7,O)15mlを加え、水浴下に超音波攪はん(
20KHz、60W)を20分間おこない、はとんど均
一透明なモノメリツクリポソーム分散水溶液を得た。 この水溶液を石英ガラス製セル容器に移し、アルゴンガ
スを吹込むことによりアルゴンガス雰囲気とし、密栓後
50℃の水浴中で低圧水銀ランプ(30W)で光照射し
て8時間反応さゼて、完全に重合完了したポリメリック
リポソーム分散水溶液を得た。元の鉄(m)re体はほ
とんどが重合反応中に鉄(■)のデオキシ型錯体に還元
されているが、なお完全にデオキシ型に還元するために
、アルゴン雰囲気下でアスコルビン酸067m0(4,
0X10”ミリモル)を加え、37℃の水浴上で1時間
静置することにより、完全なデオキシ型錯体(可視吸収
スペクトル吸収極大波長 535nm を埋込んだポ
リメリックリポソーム分散水溶液を得た。これに酸素ガ
スを吹込むと、酸素化錯体(542nm)が得られ、さ
らにアルゴンガスを吹込むと元のデオキシ型錯体溶液(
535nm)に戻ることから、可逆的に酸素を吸脱着で
きることを確認した。」 2、特許請求の範囲 (1)一般式 (ここで、nは1ないし20の整数)で示される鉄(U
) −5,10,15,20−(テトラ(α、α、α
、α−0−アルキル置換アミドフェニル)ポルフィンも
しくは一般式 (ここで、nは1ないし20の整数)で示されるR (
II ) −5,10,15,20−テトラ[a、rx
、a、rx−。 −ホスホリルコリン置換アミド)フェニル1ポルフイリ
ンの2つの軸配位座のいずれか−hまたは双方に式 (ここで、R1はこれが結合しているイミダゾールの中
心鉄への配位を阻害しない嵩高くない基、並びにR2,
1(3および[<4はそれぞれ水素または疎水性置換基
であってそれらのうち少なくとも1つは疎水性置換基)
で示されるイミダゾール化合物が配位した錯体、または
一般式 クーO くこCで、tは3.4または5、並びにR5、R6およ
びR7はそれぞれ水素原子またはメヂル基)で示される
鉄(n ) −2位置換−5,10,15,20−テト
ラ(α、α、α、α−0−ビバラミドフェニル)ポルフ
ィリン錯体を疎水性領域に包埋した脂質系重合化リポソ
ームを有効成分とするi!素素肌脱着剤(2)重合化リ
ポソームが1.2−ビス(オクタデカ−2,4−ジェノ
イル)グリセロ−3−小スホリルコリンを主成分とする
単量体リポソームの重合によって誘導されたものである
特許請求の範囲第1項記載の酸素吸脱着剤。 (3)重合化リポソームがジメチルージ(オクタデカ−
2,4−ジェノイルオキシエチル)アンモニウムプロミ
ドを主成分とする単量体リポソームの重合によって誘導
されたものである特許請求の範囲第1項記載の酸素吸脱
着剤。 (4)重合化リポソームが一般式 (ここで、qは1ないし10の整数、およびrは13な
いし21の整数)で示されるrac−1−(−(p−ビ
ニルベンゾイル)アルカノイルキル−グリセロ−3−ホ
スホリルコリンを主成分とする単量体リポソームの重合
によって誘導されたものである特許請求の範囲第1項記
載の酸素吸脱着剤。 (5)単量体リポソームが非重合性リン脂質を含む特許
請求の範囲第2項ないし第4項のいずれかに記載の酸素
吸脱着剤。 (6)単量体リポソームがコレステロールを含む特許請
求の範囲第2項ないし第5項のいずれかに記載の酸素吸
脱着剤。 出願人代理人 弁理士 鈴江武彦 手続補正書 5B.11.−8 昭和 年 月 日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 ■.事件の表示 特願昭5 8 − 5 6 1. 9 4号2、発明の
名称 酸素吸脱着剤 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 土 1) 英 俊 46代理人 6 補正の対象 明細書 7、補正の内容 (1) 明細書第43頁7〜8行目にある「Fe(川
)TpivP P Jを「Fe (川) Tpiv P
P−Brなどの鉄(川)ポルフィリン」と訂正する。 (2) 明細書第46貞20行目にあるIFe(Il
l)TpIvPP−Br」を「Fe([1)TpivP
P−Brなどの鉄(11)ポルフィリン」と訂正する。 (3) 明細書箱46頁7行目にあるrF’e(II
)T piv P PJを「Fe (17)TpivP
Pなどの鉄(II)ポルフィリン」と訂正する。 (4)1り明細書第46頁15行目にある「Fe(川)
TpivPP−BrJを「Fe(I[])TpivPP
−Br17どの鉄(川)ポルフィリン」と訂正する。 (5)明細書第46貞20行目にある[(式(A))J
と「溶液」との間に「などの鉄(II)ポルフィリン」
を挿入する。 (6) 明細書第47頁9行目にあるr F e (
1111)TpivPP−Br」をrFe(Ill)T
pivPP−Brなどの鉄(川)ポルフィリン」と訂正
する。 (7) 明細書第49頁15〜16行目にある「アス
コルビン酸」を「グルコース、システィン、アスコルビ
ン酸」と訂正する。 (8)明細書第59日下から5行目にある「n」をrp
J と訂正する。 (9) 明細書第65自4行目にある「ステアリロキ
シ」を「ステアリルオキシ」と訂正する。 (10) 明細書第67貞下から8行目におる「8−
p−ビニルベンゾイル)」をrs−(p−ビニルベンゾ
イル)」と訂正する。 αD 明細書第117頁19行目ないし118頁1行目
の「4図面の簡単な説明」の面前にある「安定である事
を確認した。実施例13・・・可逆的に酸素を吸脱着で
きることを確認し九」の次に行を改めて以下の文章を挿
入する。 「実施例16 r ac−1−(8−(1)−ビニルベンゾイル)ノナ
ノイ/I/)−2−ステアリル−グリセロ−3−ホスホ
リルコリン482■(6,18X 10−”ミリモル)
、鉄(Ill)−5、1o 、 15 、20−テトラ
(α、α、α、α−0−(20−(2’−)リメチルア
ミノエチル)ホスホリルオキシ−2,2−ジメチルエイ
コサンアミド〕フェニル)ポルフィリン錯体3.5?9
(1,24X10”−”ミリモル)及び1−n−ラウリ
ルイミダゾール0.87771P(3,71X 10”
−3ミリモル)をメタノール溶液(10d)とし、減圧
下に溶媒を留去しフラスコ器壁に薄膜固体を得た。これ
に0.05M−リン酸緩衝水(pH7,0)15mAを
加え30〜40℃、で超音波撹拌(20KHz、40W
)を20分間行ない、孔径0.45μmのメングランフ
ィルターで濾過し、P液としてほとんど透明均一なモノ
メリックリポソーム分散水溶液を得た。 この水溶液5 m(1,を石英がラス製セル容器に移し
、アルゴンガスを30分間吹き込むことによりアルゴン
ガス雰囲気とし、田栓したのち50℃、の水浴中で低圧
水銀ランフ’(30W)を光源から約2濡のところでう
t照射(2時間)して重合した。重合の確認は光照射後
の溶液の一部を取り0.05’M−リン酸緩衝液で希釈
して紫外吸収スペクトルを測定し、原料のp−ビニルベ
ンゾイル基によるλmax267nmの吸収の消失によ
り行なった。重合後の可視吸収スペクトル極太波長は5
36nmでデオキシ6配位型であり重合時に鉄(III
)錯体が鉄(Hつ錯体へ完全に還元されている事が明ら
かである。このrオキシ6配位錯体溶液に酸素ガスを吹
き込むと直ちにスペクトルが変化し吸収極大波長543
nmの酸素化錯体水溶液となった。再度アルゴンガスを
1〜2分間通気すると吸収極太波長が536nmのデオ
キシ6配位型に戻ることがらEi]逆的な酸素の吸脱着
を確認できた。 実施例17 実施例16において、さらにコレステロール5■(1,
29X 10−2 ミリモル)を追加したメタノール
溶液とし、同様な方法でモノメリックリポソーム分散水
溶液を調製しさらに光重合を行ない、重合後デオキシ6
配位錯体水溶液(可視吸収スペクトル極大波長536n
m )であり、これに酸素ガスを吹き込むと酸素化錯
体水溶液(極大波長543nm)と成ることを確認した
。 実施例18
Claims (6)
- (1) 一般式 (nは1ないし20の整数)で示される鉄(III)−
5,10,15,20−テトラ(α、α、α、α−0−
アルキル置換アミドフェニル)ポルフィリンもしくは一
般式 (ここで、nは10ないし20の整数)で示される鉄(
n)−5,10’、15.20−テトラ〔α、α、α、
α−0−(ホスホリルコリン置換アミド)フェニル〕I
ルフィリンの2つの軸配位座のいずれが一方または双方
に式 (ここで、R1はこれが結合しているイミダゾールの中
心鉄への配位をl5lfl害しない嵩高くない基、並び
にR2r R3むよびR4ばそれぞれ水素または疎水性
置換基であってそれらのうち少なくとも1つは疎水性置
換基)で示されるイミダゾール化合物が配位した錯体、
または一般式 (ここで、よは3,4または5、並びにR5゜R6およ
びR7はそれぞれ水素原子またはメチル基)で示される
鉄(II) −2位置換−5,10,15゜20−テト
ラ(α、α、α、α−0−ビパラミドフェニル)ポルフ
ィリン錯体を疎水性領域に包埋した脂質素重釡化リポソ
ームを有効成分とする酸素吸脱着剤。 - (2) 重合化リポソームが1,2−ビス(オクタデ
カ−2,4−ジェノイル)グリセロ−3−ホスホリルコ
リンを主成分とする単量体り?ソームの重合によって誘
導されたものである特許請求の範囲第1項記載の酸素吸
脱着剤。 - (3) i 合化リポソームがジメチルージ(オクタ
デカ−2,4−ジェノイルオキシエチル)アンモニウム
プロミドを主成分とする単量体り?ソームの重合によっ
て誘導されたものである特許請求の範囲第1項記載の酸
素吸脱着剤。 - (4)重合化リポソームが一般式 (ここで、9ばlないし1OL7)整数、およびrは1
3ないし21の整数)で示されるyac−1−(ω−(
p−ビニルベンゾイル)アルカノイル)−2−アルキル
−グリセロ−3−ホスホリルコリンを主成分とする単量
体IJ rソームの重合によって誘導されたものである
特許請求の範囲第1項記載の酸素吸脱着剤。 - (5)単量体リポソームが非重合性リン脂質を含む特許
請求の範囲第2項ないし第4項のいずれかに記載の酸素
吸脱着剤。 - (6) 単量体リポソームがコレステロールを含む特
許請求の範囲第2項ないし第5項のいずれかに記載・の
酸素吸脱着剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58056194A JPS59179128A (ja) | 1983-03-31 | 1983-03-31 | 酸素吸脱着剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58056194A JPS59179128A (ja) | 1983-03-31 | 1983-03-31 | 酸素吸脱着剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59179128A true JPS59179128A (ja) | 1984-10-11 |
JPH0153578B2 JPH0153578B2 (ja) | 1989-11-14 |
Family
ID=13020297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58056194A Granted JPS59179128A (ja) | 1983-03-31 | 1983-03-31 | 酸素吸脱着剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59179128A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005041869A (ja) * | 2003-07-07 | 2005-02-17 | Makoto Yuasa | 金属ポルフィリン錯体包埋リポソーム、その製造方法およびこれを利用する医薬 |
CN109988191A (zh) * | 2019-04-04 | 2019-07-09 | 华东师范大学 | 一种双(十八碳-2,4-二烯酰基)磷脂酰胆碱的合成方法 |
CN110128468A (zh) * | 2019-06-19 | 2019-08-16 | 安庆润科生物医药科技有限公司 | 一种双(十八碳-2,4-二烯酰基)磷脂酰胆碱的合成方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1983
- 1983-03-31 JP JP58056194A patent/JPS59179128A/ja active Granted
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JP4741205B2 (ja) * | 2003-07-07 | 2011-08-03 | 真 湯浅 | 金属ポルフィリン錯体包埋リポソーム、その製造方法およびこれを利用する医薬 |
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JPH0153578B2 (ja) | 1989-11-14 |
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