JP3155072B2 - ８置換ポルフィリン金属錯体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は酸素運搬機能を持つ８置
換ポルフィリン金属錯体に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】ヘモグロ
ビンやミオグロビンは、その活性中心である鉄（ＩＩ）
ポルフィリン錯体をグロビン鎖の形成する疎水環境（ヘ
ムポケット）に保持することで、水中における可逆的な
酸素吸脱着を達成している。このように生体中に存在す
る多くのヘム蛋白質および関連する金属蛋白質などは、
その機能活性部位として補欠分子族である金属ポルフィ
リン誘導体を含有しているが、それは蛋白質の疎水領域
に結合している場合が多い。

【０００３】ヘモグロビンと類似の機能を合成の錯体で
実現しようとする研究は従来数多く報告されている。そ
の例としては、Ｊ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎ，Ａｃｃｏｕｎ
ｔｓｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｃｈ，１０，
２６５（１９７７）； Ｆ．Ｂａｓｏｌｏ，Ｂ．Ｍ．Ｈ
ｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｉｂｅｒｓ，ｉｂｉｄ，８，３
８４（１９７５）などが挙げられる。しかし、これら合
成の金属錯体（ポルフィリン錯体など）を用いて 酸素
運搬機能を生理条件（生理塩水溶液（ｐＨ７．４）、室
温ないし３７゜Ｃ）下で再現し、工業面あるいは医療面
で利用しようとする場合、錯体を水に溶解するとともに
それを疎水環境に包埋固定することが要件となる。水
溶液中で微視的疎水環境を簡便に作成するには、界面活
性剤からなるミセル及びリン脂質などからなる二分子膜
小胞体の利用が良く知られている。しかし、ミセルはそ
の形態が動的でありリン脂質小胞体に比べ安定性を欠く
とともに、形成する疎水環境の疎水性が低い。従って、
形状が比較的安定で十分な疎水性領域を提供できるリン
脂質小胞体が金属錯体のキャリアーとして広く利用され
ている。しかしながら、この種のリン脂質小胞体の疎水
場に対して、高濃度の錯体を取り込ませる方法は開発さ
れていない。即ち、リン脂質小胞体の二分子層層間に、
錯体を配向性高く、かつ高濃度に配置固定させ、生理条
件下で安定に酸素を運搬できる酸素運搬系の開発が盛ん
に推進されているのが現状である。

【０００４】

【課題を解決するための手段と作用】本発明者らは、前
記した従来技術の現状に鑑み、ポルフィリン環面の両側
に計８個の末端親水性アルキル置換基を導入し、ポルフ
ィリンに両親媒性を付与すれば、リン脂質二分子膜小胞
体の疎水領域の中心へ それを配向性高く包埋できるも
のと考え、先に両親媒性８置換ポルフィリン金属錯体を
合成、これらの鉄ポルフィリン錯体をリン脂質小胞体の
二分子層層間の中心に包埋させることにより、水相系で
の有効な酸素運搬系を提案している（特開平３−２７５
６８７号）。

【０００５】さらに、本発明者らは 金属錯体自身が水
相系で分子集合することにより、酸素配位座近傍に微視
的疎水環境を構築できれば、他分子の形成する疎水環境
の支援が無くとも機能活性の発現が可能な、これまでに
全く類例の無い酸素運搬系が提供できるものと考えた。
すなわち、本発明者らは、生理条件下において、可逆的
な酸素結合解離能を有する金属ポルフィリン錯体集合組
織の分子設計に鋭意研究を重ねた結果、ポルフィリン環
の両側にリン脂質類似構造を有する長鎖アルキル基を導
入することで、ポルフィリン錯体自身が水中で組織化
し、水相系での酸素運搬体が提供できるものと考え、本
発明を完成するに至った。

【０００６】本発明の目的は、酸素結合能を持つことが
知られている金属ポルフィリン誘導体にリン脂質類似構
造を付与することで、酸素錯体を安定に保持できる微視
的疎水環境をその集合組織により達成できるポルフィリ
ン金属錯体を提供することである。

【０００７】本発明の化合物は、一般式〔Ｉ〕 （ここで、ｋは３〜１２の整数を示す。）で示されるポ
ルフィリン、または、これに第４〜第５周期の遷移金属
イオンが配位した一般式〔II〕

【化４】 〔ここで、ｋは３〜１２の整数を示し、Ｍは第４〜第５
周期の遷移金属イオンを示し、Ｘ^- はハロゲンイオン
（塩化イオン、臭素イオン）を示し、Ｘ^- の個数ｎは前
記金属イオンの価数から２を差引いた整数を示す。〕で
示されるポルフィリン金属錯体で達成される。

【０００８】一般式〔II〕において、遷移金属イオンと
しては特に鉄およびコバルトイオンが好ましい。より具
体的には、中心金属が+2価または+3価の状態にあり、か
つ塩基性軸配位子が１つまたは２つ配意した錯体であ
る。実際に酸素結合能を有する錯体は、例えば適当な塩
基性軸配位子（イミダゾール誘導体、ピリジン誘導体な
ど）を添加した系である。

【０００９】一般式〔II〕で示されるポルフィリン金属
錯体は例えば以下のプロセスにより合成出来る。

【００１０】α，ω−アルカンジオールを無水ジメチル
ホルムアミドに溶解し、そこへピリジンを加え、反応溶
液を７０〜１２０℃、好ましくは９０℃に加温する。次
いでハロゲン化トリチル（好ましくは塩化トリチル）
（等モル）を四分割し、約１〜２時間で加えた後、１０
０℃で２〜５時間反応させる。反応溶液を氷水中に注ぎ
油状物質をクロロホルムで抽出、純水で洗浄した。有機
層を脱水処理後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム）にて分画精製し、目的物を集める。溶媒を減
圧除去し、真空乾燥することにより無色透明の粘調固体
であるα−トリチルオキシアルカノールを得る。この化
合物と３，３−ジメチルグルタル酸無水物（２〜４倍モ
ル）を乾燥溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、ジエチルエーテルなど）中、塩基（４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンなど）存
在下で４０〜５０℃に加温し、攪拌する。さらにアルゴ
ン雰囲気下４０〜８０℃にて１０〜２０時間反応させ
る。溶媒を減圧除去して得た残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで分画精製し、目的物を集めた。溶媒を減圧
除去し、真空乾固して３，３−ジメチル−４−（α−ト
リチルオキシアルカンオキシカルボニル）ブチル酸（一
般式〔III〕）を得る。

【化５】

【００１１】こうして得た３，３−ジメチル−４−（α
−トリチルオキシアルカンオキシカルボニル）ブチル酸
を適当な乾燥溶媒（テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、ジエチルエーテルなど）に溶解し、縮合剤（ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなど）および塩基（４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミ
ンなど）を加え、室温で攪拌、数分間反応させる。この
反応溶液に５，１０，１５，２０−テトラキス（２，６
−ビス（ハイドロキシ）フェニル）ポルフィリンの乾燥
溶液を滴下し、室温で６〜２０時間遮光下で反応させ
る。反応溶液中に存在する析出物を濾別し、次いで溶媒
を減圧除去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで分画精製し、５，１０，１５，２０−テトラキ
ス（２，６−ビス（３，３−ジメチル−４−（α−トリ
チルオキシアルカンオキシカルボニル）ブチロイルオキ
シ）フェニルポルフィナト鉄（一般式〔IV〕）を得る。

【化６】

【００１２】次いで、５，１０，１５，２０−テトラキ
ス（２，６−ビス（３、３−ジメチル−４−（α−トリ
チルオキシアルカンオキシカルボニル）ブチロイルオキ
シ）フェニルポルフィリンを適当な乾燥溶媒（ジクロロ
メタン、クロロホルムなど）に溶解し、三臭化ホウ素メ
タノール錯体を氷冷下で加えて、１０〜６０分間反応さ
せた。反応溶液を氷水中に滴下し、例えばクロロホルム
などの有機溶媒で抽出後、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで分画精製し、５，１０，１５，２０−テトラ
キス（２，６−ビス（３，３−ジメチル−４−（α−ハ
イドロキシアルカンオキシカルボニル）ブチロイルオキ
シ）フェニルポルフィナト鉄（一般式〔Ｖ〕）を得る。

【化７】

【００１３】一般式〔Ｖ〕で表される化合物へ常法に従
い中心鉄を導入し鉄錯体とする。この鉄錯体を例えば塩
化メチレンに溶解後、２−クロロ−２−オキソ−１，
３，２−ジオキサホスホラン、次いでトリエチルアミン
を氷冷下で加え、２〜６時間反応させ、さらに室温で１
２時間反応させた。反応溶液を減圧除去し、残渣を乾燥
ジメチルホルムアミドに再溶解させ、そこに過剰量のト
リメチルアミンを加え、室温で２〜４時間、さらに６０
℃で１２〜２４時間反応させる。反応溶媒を減圧除去
し、残渣を無水エーテルで洗浄し、１２時間真空乾燥す
る。次いでメタノールに溶解してイオン交換カラムクロ
マトグラフィー、さらに、ゲルパーミェーションクロマ
トグラフィーにて分画精製し、溶媒を減圧除去すること
により目的物（一般式〔II〕）を得る。

【００１４】鉄（II）錯体は、例えば次のようにして調
製出来る。一般式〔II〕で示される錯体の内、鉄（II
I）錯体を適当な塩基性軸配位子の存在下あるいは非存
在下、適当な還元剤（亜二チオン酸ソーダ、アスコルビ
ン酸など）を用い常法により中心鉄を３価から２価へ還
元すれば良い。

【００１５】一般式〔II〕で示される５，１０，１５，
２０−テトラキス（２，６−ビス（３，３−ジメチル−
４−（１−（（（２−トリメチルアンモニオ）エトオキ
シ）ホスホナトオキシ）アルカンオキシカルボニル）ブ
チロイルオキシ）フェニル）ポルフィナト金属錯体の集
合組織は、例えば次の様にして得られる。一般式〔Ｉ
Ｉ〕で表されるポルフィリン金属錯体（１μ ｍｏ
ｌ）、 および軸配位子（例えば、１−ラウリルイミダ
ゾール（３〜２０μ ｍｏｌ） ）のメタノール溶液をロ
ータリーエバポレーターで薄膜乾固させた。そこへｐＨ
７〜８のリン酸緩衝液を例えば２０ｍｌ加え、ボルテッ
クス攪拌（例えば１０分）を行う。その溶液を測定セル
に移し窒素置換し、少量のアスコルビン酸水溶液を加え
密閉する。こうして、鉄（II）−５，１０，１５，２０
−テトラキス（２，６−ビス（３，３−ジメチル−４−
（１−（（（２−トリメチルアンモニオ）エトオキシ）
ホスホナトオキシ）アルカンオキシカルボニル）ブチロ
イルオキシ）フェニル）ポルフィリン−ビス（１−ラウ
リルイミダゾール）錯体の集合組織分散液を得る。電子
顕微鏡観察から、該ポルフィリン金属錯体集合組織は紐
状集合体、及び小胞体を形成していることが確認でき
る。

【００１６】一般式〔II〕で表される化合物は、酸素吸
着剤、酸素運搬体として有用である。

【００１７】

【実施例と参考例】

実施例１ （１）１，１２−ドデカンジアール３２．４ｇ（０．１
６ｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド９０ｍｌに溶解
し、そこへピリジン７０ｍｌを加え反応溶液を９０℃に
加温する。次いで塩トリチル４９．０ｇ（０．１８ｍｏ
ｌ）を四分割し約１時間で加えた後、１００℃で３時間
反応させた。反応溶液を氷水中５００ｍｌに注ぎ油状物
質をクロロホルムで抽出、純水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで脱水処理後、濾液を減圧除去するこ
とによって白色の粘調油状物質を得た。これを熱ヘキサ
ンに溶解させ、徐々に冷却すると未反応物である１，１
２−ドデカンジオールが析出する。これを濾別し、濾液
を減圧除去し、無色透明の粘調固体を得た。シリカゲル
カラム（クロロホルム）にて分画精製し、Ｒｆ＝０．２
５（モノスポット）の分画を回収した。溶媒を減圧除去
し、真空乾燥することにより無色透明の粘調固体である
１−トリチルオキシドデカノールを収量２２．２ｇ（収
率３１％）で得た。赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃ
ｍ^−１）：３３４４ν_ＯＨ，ａｌｃｏｈｏｌ），１５９
７，１４９１，１４４８（ν_Ｃ＝Ｃ，ｐｈｅｎｙｌ）。
ＥＩ−Ｍａｓｓ：［Ｍ］^＋＝４４４。元素分析：Ｆｏ
ｕｎｄ（％）：Ｃ７９．８４（７９．７０），Ｈ９．０
２（９．１７）（但し、括弧内の値は Ｃ_３１Ｈ_４０Ｏ
_２・１．２５Ｈ_２Ｏに対する計算値）。^１Ｈ−核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３，ＴＮＳ基準，δ（ｐｐ
ｍ））１．３（２０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ _２）_１０−），
３．０（２Ｈ，ｔ，−ＯＣＨ _２−），３．６（２Ｈ，
ｔ，−ＣＨ _２ＯＨ），７．１−７．５（１５Ｈ，ｍ，ｐ
ｈｅｎｙｌ）。

【００１８】（２）３，３−ジメチルグルタル酸無水物
１０．４２ｇ（０．０７ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン２５ｍｌに溶解させ、１５分間アルゴン通気を行い
脱気した。次いで４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン１．２ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃
に加温した。そこへ１−トリチルオキシドデカノール２
１．７ｇ（０．０５ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン
６０ｍｌ溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、ア
ルゴン雰囲気下６０℃にて１２時間反応させた。溶媒を
減圧除去して得た残渣をクロロホルムで抽出、純水で洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水処理後、溶媒を減圧
除去した。これをシリカゲルカラム（クロロホルム／酢
酸エチル（５／１）（容量／容量）） で分画精製し、
Ｒｆ＝０．４１（モノスポット）の分画を集めた。溶媒
を減圧除去し、真空乾固して淡黄色透明の粘調液体であ
る３，３−ジメチル−４−（１−トリチルドデカンオキ
シカルボニル）ブチル酸を収量２２．１ｇ（収率７７
％）で得た。赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃ
ｍ^−１）：３５００〜２５００（ν_ＯＨ，カルボン
酸），１７３０（ν_Ｃ＝Ｏ，エステル），１７１０（ν
_Ｃ＝Ｏ，カルボン酸），１５９７，１４９１，１４４８
（ν_Ｃ＝Ｃ，フェニル核）。ＥＩ−Ｍａｓｓ：［Ｍ−
１］^＋＝５８５。元素分析：Ｆｏｕｎｄ（％）：Ｃ７
１．１９（７１．２２），Ｈ８．４４（８．８１）
（但し、括弧内の値はＣ_３８Ｈ_５０Ｏ_５・３Ｈ_２Ｏに対
する計算値）。^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ
_３，ＴＭＳ基準，δ（ｐｐｍ））１．１（６Ｈ，ｓ，ｍ
ｅｔｈｙｌ），１．３（２０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ _２）_１０
−），２．４（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＣＨ _２−），２．５
（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ _２ＣＯＯＨ），３．０（２Ｈ，ｔ，
ＴｒＯＣＨ _２−），４．１（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ _２ＯＣＯ
−），７．１−７．５（１５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ）。

【００１９】（３）３，３−ジメチル−４−（１−トリ
チルドデカンオキシカルボニル）ブチル酸 １０．０４
ｇ（１７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン７０ｍｌ
に溶解させ、そこへジシクロヘキシルカルボジイミド
３．８９ｇ（１９ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン ０．４２ｇ（３．４ｍｍｏｌ）
を加え、室温で反応させる。反応溶液が白濁した後さら
に２０分間攪拌した。この反応混合溶液に５，１０，１
５，２０−テトラキス（２，６−ビス（ハイドロキシ）
フェニル）ポルフィリン０．５３ｇ（０．７ｍｍｏｌ）
の乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を１時間かけて
滴下した。滴下終了後、室温で１２時間遮光下で反応さ
せた。反応溶液中に存在するジシクロヘキシルウレアを
濾別した後、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルカ
ラム（クロロホルム／アセトン（１００／１）（容量／
容量））で分画精製し、Ｒｆ＝０．４３（モノスポッ
ト）の分画を集めた。溶媒を減圧除去後、真空乾燥する
ことにより赤紫色固体の５，１０，１５，２０−テトラ
キス（２，６−ビス（３，３−ジメチル−４−（１−ト
リチルドデカンオキシカルボニル）ブチロイルオキシ）
フェニルポルフィリンを収量３．２６ｇ（収率８６％）
で得た。赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃｍ^−１）：
１７６０，１７３０（ν_Ｃ＝Ｏ，エステル），１５９
７，１４９１，１４４８（ν_Ｃ＝Ｃ，フェニル核）^１Ｈ
−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準，δ
（ｐｐｍ））。−３．０（２Ｈ，ｓ，ｉｎｎｅｒ）０．
０（４８Ｈ，ｓ，ｍｅｔｈｙｌ），１．３（１６０Ｈ，
ｓ，−（ＣＨ _２）_１０−），１．５（１６Ｈ，ｓ，−Ｏ
ＣＯＣＨ _２−），１．８（１６Ｈ，ｓ，−ＣＨ _２ＣＯＯ
−），３．１（１６Ｈ，ｔ，ＴｒＯＣＨ _２−），３．８
（１６Ｈ，ｔ，−ＣＨ _２ＯＣＯ−），７．２−７．５
（１２８Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ），７．９（４Ｈ，ｔ，
ｐｈｅｎｙｌ），８．８（８Ｈ，ｓ，ｐｙｒｒｏｌｅ）

【００２０】（４）５，１０，１５，２０−テトラキス
（２，６−ビス（３，３−ジメチル−４−（１−トリチ
ルドデカンオキシカルボニル）ブチロイルオキシ）フェ
ニルポルフィリン３．０１ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を乾燥
ジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、そこへ三臭化ホウ素
メタノール錯体３．３ｇ（７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下
で４０分間反応させた。反応溶液を氷水中に滴下、クロ
ロホルムで抽出後、純水で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで脱水処理後、溶媒を減圧除去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール（１５／１）（容量／容量）） で
分画精製し、Ｒｆ＝０．３１（モノスポット）の分画を
集めた。溶媒を減圧除去し、真空乾固して赤紫色固体で
ある５，１０，１５，２０−テトラキス（２，６−ビス
（３，３−ジメチル−４−（１−ハイドロキシドデカン
オキシカルボニル）ブチロイルオキシ）フェニルポルフ
ィリンを収量１．４３ｇ（収率７５％）で得た。赤外吸
収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃｍ^−１）：３４００（ν
_ＯＨ，ａｌｃｏｈｏｌ），１７６０，１７３０（ν
_Ｃ＝Ｏ， エステル）。元素分析：Ｆｏｕｎｄ（％）Ｃ
６９．９８（６９．５６），Ｈ９．５５（９．１
４），Ｎ１．６５（１．６４）（但し、括弧内の値はＣ
_１９６Ｈ_３０２Ｎ_４Ｏ_４０・２ＣＨ_３ＯＨ に対する
値）。^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３，ＴＭ
Ｓ基準，δ（ｐｐｍ））−３．１（２Ｈ，ｓ，ｉｎｎｅ
ｒ）−０．１（４８Ｈ，ｓ，ｍｅｔｈｙｌ），１．２
（１６０Ｈ，ｓ，−（ＣＨ _２）_１０−），１．４（１６
Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＣＨ _２），１．８（１６Ｈ，ｓ，−Ｃ
Ｈ _２ＣＯＯ−），３．６（１６Ｈ，ｔ，−ＣＨ _２Ｏ
Ｈ），３．８（１６Ｈ，ｔ，−ＣＨ _２ＯＣＯ−），７．
５（８Ｈ，ｄ，ｐｈｅｎｙｌ），７．８（４Ｈ，ｔ，ｐ
ｈｅｎｙｌ），８．８（８Ｈ，ｓ，ｐｙｒｒｏｌｅ）。

【００２１】（５）５，１０，１５，２０−テトラキス
（２，６−ビス（３，３−ジメチル−４−（１−ハイド
ロキシドデカンオキシカルボニル）ブチロイルオキシ）
フェニルポルフィリン０．１ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を
乾燥ジクロロメタン１０ｍｌに溶解させ、アルゴンを通
気し脱気する。そこへ２−クロロ−２−オキソ−１，
３，２−ジオキサホスホラン０．１２ｍｌ（０．３６ｍ
ｍｏｌ）、次いで トリエチルアミン０．１７ｍｌ
（０．６ｍｍｏｌ）を氷冷下で添加し、２時間攪拌後、
さらに室温で１２時間反応させた。反応溶媒を減圧除去
し、乾燥ジメチルホルムアミド１５ｍｌに再溶解させ、
そこへトリメチルアミン３ｍｌを瞬時に注ぎ込む。耐圧
反応容器を厳重に封緘した後、室温で２時間、さらに６
０゜Ｃで２０時間反応させた。反応終了後、反応容器を
ドライアイスメタノール浴で十分に冷却したのちに開栓
し、溶媒を減圧除去した。耐圧反応容器に析出している
残渣、および反応溶液を減圧除去して得られた残渣を無
水エーテルで洗浄した。これを１２時間真空乾燥し、メ
タノールに溶解、イオン交換カラム（アンバーリスト、
メタノール）にかける。赤紫色の分画を回収し、さらに
Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−６０（メタノール）で分画精
製した。分画の目的物を回収し、溶媒を減圧除去するこ
とにより赤紫色固体の５，１０，１５，２０−テトラキ
ス（２，６−ビス（３，３−ジメチル−４−（１−
（（（２−トリメチルアンモニオ）エトオキシ）ホスホ
ナトオキシ）ドデカンオキシカルボニル）ブチロイルオ
キシ）フェニル）ポルフィリンを収量０．１ｇ（収率７
３％）で得た。赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃｍ
^−１）：１７６０，１７３０（ν_Ｃ＝Ｏ，エステル），
１２６５（ν_Ｐ＝Ｏ），１０９３（ν_{Ｐ−Ｏ−Ｃ}）。Ｖ
ｉｓ．（ＣＨ_３ＯＨ， λ_ｍａｘ）：６７３，６４９，
５８３，５０７，４１２ｎｍ。 元素分析：Ｆｏｕｎｄ
（％）：Ｃ６１．５（６１．０）；Ｈ８．２５（７．９
９）；Ｎ３．６７（３．５９）（但し、括弧内の値はＣ
_２３６Ｈ_３６８Ｎ_１２Ｏ_６４Ｐ_８に対する計算値）。^１
Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準，
δ（ｐｐｍ））−０．１（４８Ｈ，ｓ，ｍｅｔｈｙ
ｌ），１．２（１６０Ｈ，ｓ，−（ＣＨ _２）_１０−），
１．４（１６Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＣＨ _２−），１．６５
（１６Ｈ，ｓ，−ＣＨ _２ＣＯＯ−），３．２（７２Ｈ，
ｓ，−Ｎ（ＣＨ _３）_３），３．６（１６Ｈ，ｔ，−ＣＨ
_２ＯＨ），３．６５（１６Ｈ，ｔ，−ＣＨ_２ＣＨ _２Ｎ
（ＣＨ_３）_３），３．７７（１６Ｈ，ｔ，−ＣＨ _２ＯＣ
Ｏ−），４．２（１６Ｈ，ｔ，−ＣＨ _２ＣＨ_{２Ｎ（ＣＨ
３}）_３），７．４５（８Ｈ，ｄ，ｐｈｅｎｙｌ），７．
８（４Ｈ，ｔ，ｐｈｅｎｙｌ），８．８（８Ｈ，ｓ，ｐ
ｙｒｒｏｌｅ）。

【００２２】実施例２ 十分にアルゴン置換した４７％臭化水素酸水溶液１４ｍ
ｌに電解鉄２．０ｇを加えて６０〜７０℃、アルゴン下
で１時間反応させた。さらにアルゴン雰囲気下で１２０
℃まで加熱し、過剰の臭化水素及び水を加熱除去すると
薄白緑色粉末のＦｅＢｒ₂・ｎＨ₂Ｏが得られる。反応温
度を６０〜７０℃に下げ、そこへ実施例１（３）で合成
した５，１０，１５，２０−テトラキス（２，６−ビス
（３，３−ジメチル−４−（１−ハイドロキシドデカン
オキシカルボニル）ブチロイルオキシ）フェニルポルフ
ィリン０．６ｇ（０．１８ｍｏｌ）および２，６−ルジ
チン４１μｌ（０．３６ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒ
ドロフラン３０ｍｌ溶液を滴下し、そのままアルゴン下
で１２時間沸点還流させた。反応溶媒を減圧除去し、得
られた残渣をクロロホルムで抽出、純水で十分に洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水処理した後、濾
液を蒸発乾固させた。これをシリカゲルカラム（クロロ
ホルム／メタノール（１０／１））で分画精製し、Ｒｆ
＝０．２６（モノスポット）の分画を集めた。これに臭
化水素酸水溶液（２〜３滴）を加えて溶媒を減圧除去
し、真空乾燥させることにより紫色固体の５，１０，１
５，２０−テトラキス（２，６−ビス（３，３−ジメチ
ル−４−（１−ハイドロキシドデカンオキシカルボニ
ル）ブチロイルオキシ）フェニルポルフィリナト鉄を収
量０．５６ｇ（収率８９％）で得た。赤外吸収スペクト
ル（ＮａＣｌ，ｃｍ^-1）：３４００（υ_OH），１７６
０，１７３０（υ_c=0 ，エステル）。元素分析：Ｆｏｕ
ｎｄ（％） Ｃ６８．３７（６８．０３），Ｈ９．０５
（８．６５），Ｎ１．７３（１．５７）（但し、括弧内
の値はＣ₁₉₆Ｈ₃₀₀Ｎ₄Ｏ₄₀・Ｃ₆Ｈ₆ に対する値）。

【００２３】実施例３ 実施例１（５）において、５，１０，１５，２０−テト
ラキス（２，６−ビス（３，３−ジメチル−４−（１−
ハイドロキシドデカンオキシカルボニル）ブチロイルオ
キシ）フェニルポルフィリンを用いる代わりに、実施例
２で合成したその鉄錯体（０．３７ｇ，０．１１ｍｍｏ
ｌ）を用いる以外は同様な手法に従って、紫色固体の
５，１０，１５，２０−テトラキス（２，６−ビス
（３，３−ジメチル−４−（１−（（（２−トリメチル
アンモニオ）エトオキシ）ホスホナトオキシ）ドデカン
オキシカルボニル）ブチロイルオキシ）フェニル）ポル
フィリナト鉄を収量０．４２ｇ（収率８１％）で得た。
赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃｍ^−１）：１７６
０，１７３０（ν_Ｃ＝Ｏ，エステル），１２６５（ν
_Ｐ＝Ｏ），１０９３（ν_{Ｐ−Ｏ−Ｃ}）。Ｖｉｓ．（ＣＨ
_３ＯＨ，λ_ｍａｘ）：６７６，６４５，５８２，５０
６，４１３ｎｍ。元素分析：Ｆｏｕｎｄ（％）：Ｃ５
９．７１（５９．３１）；Ｈ７．９９（７．７２），Ｎ
３．６３（３．４９）（但し、括弧内の値はＣ_２３６Ｈ
_３６６Ｎ_１２Ｏ_６４Ｐ_８ＦｅＢｒに対する計算値）。

【００２４】実施例１（１）〜（４）において３，３−
ジメチル−４−（１−トリチルオキシドデカンオキシカ
ルボニル）ブチル酸の代わりに３，３−ジメチル−４−
（１−トリチルオキシプロパンオキシカルボニル）ブチ
ル酸を用いた以外は同様な手法に従い、５，１０，１
５，２０−テトラキス（２，６−ビス（３，３−ジメチ
ル−４−（１−ハイドロキシプロパンオキシカルボニ
ル）ブチロイルオキシ）フェニルポルフィリンを得た。
実施例２に従い鉄を導入した後、実施例１（５）におい
て５，１０，１５，２０−テトラキス（２，６−ビス
（３，３−ジメチル−４−（１−ハイドロキシドデカン
オキシカルボニル）ブチロイルオキシ）フェニルポルフ
ィリンの代わりに５，１０，１５，２０−テトラキス
（２，６−ビス（３，３−ジメチル−４−（１−ハイド
ロキシプロパンオキシカルボニル）ブチロイルオキシ）
フェニルポルフィリナト鉄を用いた以外は同様な手法に
従って、５，１０，１５，２０−テトラキス（２，６ビ
ス（３，３−ジメチル−４−（１−（（（２−トリメチ
ルアンモニオ）エトオキシ）ホスホナトオキシ）プロパ
ンオキシカルボニル）ブチロイルオキシ）フェニル）ポ
ルフィリナト鉄を得た。赤外吸収スペクトル（ＮａＣ
ｌ，ｃｍ^-1）：１７６０，１７３０（υｃ＝０，エステ
ル），１２６５（υｐ＝０），１０９３（υｐ−０−
ｃ）。可視急襲スペクトル（ＣＨ₃ＯＨ，λｍａｘ）：
６７６，６４５，５８２，５０６，４１３ｎｍ。元素分
析：Ｆｏｕｎｄ（％）：Ｃ５２．４６（５２．２６），
Ｈ６．３１（５．９４），Ｎ４．１３（４．４６）（但
し、括弧内の値はＣ₁₆₄Ｈ₂₂₂Ｎ₁₂Ｏ₆₄Ｐ₈ＦｅＢｒに対
する計算値）。

【００２５】実施例５ 実施例１において５，１０，１５，２０−テトラキス
（２，６−ビス（ハイドロキシ）フェニル）ポルフィリ
ンの代わりに５，１０，１５，２０−テトラキス（２，
６−ビス（ハイドロキシ）フェニル）ポリフィリナトコ
バルトを用いた以外は同様な手法に従い、５，１０，１
５，２０−テトラキス（２，６−ビス（３，３−ジメチ
ル−４−（１−（（（２−トリメチルアンモニオ）エト
オキシ）ホスホナトオキシ）ドデカンオキシカルボニ
ル）ブチロイルオキシ）フェニル）ポルフィリナトコバ
ルトを合成した。赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃｍ
^-1）：３４００（υ_OH），１７６０，１７３０（υｃ＝
ｏ，エステル）。元素分析：Ｆｏｕｎｄ（％） Ｃ６
０．６８（６０．２８），Ｈ７．９９（７．８５），Ｎ
３．１９（３．５７）（但し、括弧内の値はＣ₂₃₆Ｈ₃₆₆
Ｎ₁₂Ｏ₆₄Ｐ₈Ｃｏに対する値）。

【００２６】参考例１ 実施例３で合成した５，１０，１５，２０−テトラキス
（２，６−ビス（３，３−ジメチル−４−（１−
（（（２−トリメチルアンモニオ）エトオキシ）ホスホ
ナトオキシ）ドデカンオキシカルボニル）ブチロイルオ
キシ）フェニル）ポルフィリナト鉄（１μｍｏｌ）、１
−ラウリル−２−メチルイミダゾール（２０μｍｏｌ）
のメタノール溶液をロータリーエバポレーターでナスフ
ラスコ内壁に薄膜乾固させた。そこへｐＨ７．４の１ｍ
Ｍリン酸緩衝水を例えば２０ｍｌ加え、ボルテックス攪
拌（例えば、１０分）を行う。その溶液を分光測定セル
に移した後、窒素置換を行い、少量のアスコルビン酸水
溶液を加え密閉した。どうして、鉄（II）−５，１０，
１５，２０−テトラキス（２，６−ビス（３，３−ジメ
チル−４−（１−（（（２−トリメチルアンモニオ）エ
トオキシ）ホスホナトオキシ）アルカンオキシカルボニ
ル）ブチロイルオキシ）フェニル）ポリフィリン−（１
−ラウリル−２−メチルイミダゾール）錯体の分散水溶
液を得た。この溶液の可視吸収スペクトルはλｍａｘ
５６１，５３３，４３５ｎｍで、デオキシ型に相当す
る。透過型電子顕微鏡および準粘弾性光散乱測定による
集合形態観察から、この集合体は平均粒径約１００ｎｍ
の小胞体であった。

【００２７】この溶液に酸素ガスを吹き込むと直ちにス
ペクトルが変化し、λ_ｍａｘ５４２，４２２ｎｍのスペ
クトルが得られた。これは明らかに酸素化錯体となって
いることを示す。この酸素化錯体溶液に窒素ガスを吹き
込むことにより、可視吸収スペクトルは酸素化型スペク
トルからデオキシ型スペクトルへ可逆的に変化し、酸素
の吸脱着が可逆的に生起することを確認した。なお、酸
素を吹き込み、次に窒素を吹き込む操作を繰り返し、酸
素吸脱着を連続して行うことができた。

【００２８】参考例２ 実施例３で合成した５，１０，１５，２０−テトラキス
（２，６−ビス（３，３−ジメチル−４−（１−
（（（２−トリメチルアンモニオ）エトオキシ）ホスホ
ナトオキシ）ドデカンオキシカルボニル）ブチロイルオ
キシ）フェニル）ポルフィリナト鉄（１μｍｏｌ）、１
−ラウリルイミダゾール（３μｍｏｌ）および、ジミリ
ストイルフォスファチジルコリン６８．７ｍｇ（５μｍ
ｏｌ）のメタノール溶液をロータリーエバポレーターで
薄膜乾固させた。そこへｐＨ７．０〜８．０の３０ｍＭ
リン酸緩衝液２０ｍｌを加え、超音波照射（６０Ｗ，１
０分）を行った。その溶液を窒素置換し、少量のアスコ
ルビン酸水溶液を加え測定セルに移し密閉した。こうし
て、鉄（II）−５，１０，１５，２０−テトラ（２´，
６´−ジピバロイロキシフェニル）ポルフィリン・ビス
（１−ラウリルイミダゾール）錯体のリン脂質小胞体水
溶液を得た。この溶液の可視吸収スペクトルは、λｍａ
ｘ５６２，５３６，４３２ｎｍで、デオキシ型に相当す
る。

【００２０】この溶液に、酸素ガスを吹き込むと直ちに
スペクトルが変化し、λ_ｍａｘ５４５，４２４ｎｍのス
ペクトルが得られた。これは明らかに酸素化錯体となっ
ていることを示す。この酸素化錯体溶液に窒素ガスを１
分間吹き込むことにより、可視吸収スペクトルは酸素化
型スペクトルからデオキシ型スペクトルへ可逆的に変化
し、酸素の吸脱着が可逆的に生起することを確認した。
なお、酸素を吹き込み、次に窒素を吹き込む操作を繰り
返し、酸素吸脱着を連続して行うことができた。

【００３０】

【発明の効果】本発明に係るポルフィリン金属錯体は、
それ自身が水相系で分子集合することにより、微視的疎
水環境を構築し、酸素配位錯体を安定に保持するととも
に、優れた酸素運搬機能を発現できるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07F 9/6558 C07F 15/02 C07F 15/06 A61K 31/685 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （ここで、ｋは３〜１２の整数を示す。）で示されるポ
   ルフィリン、または、これに第４〜第５周期の遷移金属
   イオンが配位した一般式〔II〕 【化２】 〔ここで、ｋは３〜１２の整数を示し、Ｍは第４〜第５
   周期の遷移金属イオンを示し、Ｘ^- はハロゲンイオン
   （塩化イオン、臭素イオン）を示し、Ｘ^- の個数ｎは前
   記金属イオンの価数から２を差引いた整数を示す。〕で
   示されるポルフィリン金属錯体。
2. 【請求項２】 Ｍが鉄イオンまたはコバルトイオンであ
   る請求項１記載のポルフィリン金属錯体。
3. 【請求項３】 鉄の価数が＋２価または＋３価である請
   求項２記載のポルフィリン金属錯体。
4. 【請求項４】 コバルトの価数が＋２価である請求項２
   記載のポルフィリン金属錯体。