JP3582994B2 - テトラナフチルポルフィリンとその金属錯体 - Google Patents
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Description
【０００１】
この出願の発明は、テトラナフチルポルフィリンとその金属錯体に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、人工酸素運搬体等として有用なテトラナフチルポルフィリン金属錯体と、この金属錯体のためのテトラナフチルポルフィリンに関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
ヘモグロビンやミオグロビン中に存在する鉄（ＩＩ） ポルフィリン錯体は、酸素分子を可逆的に吸脱着できる。このような天然のポルフィリン鉄（ＩＩ） 錯体と類似の酸素吸脱着機能を合成錯体で実現しようとする研究は従来数多く報告されている。その例としては、Ｊ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎ，Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９７７， １０，２６５、Ｆ，Ｂａｓｏｌｏ，Ｂ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ａ．ｌｂｅｒｓ，ｉｂｉｄ，１９７５， ８，３８４ などがある。特に、室温条件で安定な酸素錯体を形成できると報告されているポルフィリン鉄（ＩＩ） 錯体としては、５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバルアミドフェニル）ポルフィリン鉄（ＩＩ） 錯体（以下、ＦｅＴｐｉｖＰＰ錯体と呼ぶ）（Ｊ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５， ９７，１４２７）が既に知られている。ＦｅＴｐｉｖＰＰ錯体は軸塩基、例えば１−アルキルイミダゾール、１−アルキル−２−メチルイミダゾールなどが共存すると、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、室温において酸素分子を可逆的に結合できる。また、この錯体をリン脂質から成る二分子膜小胞体に包埋させることにより、生理条件下（水相系、ｐＨ７．４、≦４０℃）でも同様の機能が発揮される（Ｅ．Ｔｓｕｃｈｉｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．，１９８４，１１４７）。
【０００３】
しかし、このＦｅＴｐｉｖＰＰ錯体はポルフィリン環の片側にのみ嵩高い置換基を有するので、μ−ｏｘｏ二量体を形成して中心鉄の価数が２価から３価へと徐々に酸化劣化していく。この酸化過程を防止するために、ポルフィリン環の両側へ嵩高い置換基を導入し、その立体障害により二量化を完全に阻止する工夫がされてきた。たとえば、この出願の発明者らも両面修飾ポルフィリン誘導体を合成、ジクロロメタン、トルエンなどの有機溶媒中、または生理条件下で安定な酸素錯体が出来ることを明らかにしている（Ｅ．Ｔｓｕｃｈｉｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ，．１９９３，２４６５） 。しかし、これらの誘導体は合成するために一般に多段階の複雑な反応を要し、その収率も低いことが課題として残されてきた。
【０００４】
上述したようにＦｅＴｐｉｖＰＰ錯体が酸素吸着機能を発現するためには、過剰モル数の軸塩基を添加する必要がある。しかし、軸塩基として広く用いられているイミダゾール誘導体には薬理作用を持つものがあり、体内毒性の高い場合が多い。また、リン脂質小胞体を利用する場合、過剰なイミダゾール誘導体がその形態を不安定化させる要因とも成り得る。この軸塩基の添加量を極限的に少なくする方法は、分子内に共有結合でイミダゾール誘導体を導入することに他ならない。
【０００５】
そこで、この出願の発明者らは、ポルフィリン鉄錯体へ置換基として、例えばアルキルイミダゾール誘導体を導入することができれば、軸塩基を外部添加することなく安定な酸素運搬体を供給できるものと考え、既に２位置に置換基を有するＦｅＴｐｉｖＰＰ錯体を合成、これをリン脂質小胞体中やヒト血清アルブミンに結合させた系について可逆的な酸素の吸脱着反応を明らかにしている（特開昭５９−１６４７９１号、特開昭５９−１６２９２４号、特開平８−３０１８７３号）。
【０００６】
しかしながら、このような工夫にもかかわらず、安定な酸素運搬体として、可逆的な酸素の吸脱着を効果的に行うとの観点からはいまだ満足できる状況には至っていないのが実情である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
このため、この出願の発明は、以上のとおりの現状を克服し、より一層安定な酸素運搬体を提供することを解決すべき課題とし、まず第１の発明として、次の一般式〔１〕または一般式〔２〕
【０００８】
【化６】
【０００９】
【化７】
【００１０】
（Ｒ １ は、Ｃ １ 〜Ｃ １８ アルキル基を、Ｒ ２ は次式〔３〕
【００１１】
【化８】
【００１２】
（Ｒ３は、次式〔４〕
【００１３】
【化９】
【００１４】
（Ｒ ４ は水素原子または低級アルキル基、Ｒ ５ はオリゴペプチド基を示す）もしくは次式〔５〕
【００１５】
【化１０】
【００１６】
（Ｒ ６ およびＲ ７ は同一または別異にアルキレン基またはオリゴペプチド基を示す））Ｍは第４〜５周期の遷移金属イオンを、Ｘ − はハロゲンイオンを示し、Ｘ − の個数は金属イオンの価数から２を差し引いた数を示す）で表わされるテトラナフチルポルフィリンまたはその金属錯体を、第２の発明として、ＭがＦｅまたはＣｏのイオンであるテトラナフチルポルフィリン金属錯体を、第３の発明として、Ｆｅイオンが＋２価または＋３価であるテトラナフチルポルフィリン金属錯体を、第４の発明として、Ｃｏイオンが＋２価である請求項２のテトラナフチルポルフィリン金属錯体を提供する。
【００１７】
以上のとおりのこの出願の発明は、発明者らが、従来技術の現状に鑑み、酸化劣化挙動を阻止するための立体障害基をポルフィリン環の両側へ、従来よりも簡便にかつ高収率で導入できる手法について検討すると共に、安定な酸素錯体を形成できる金属ポルフィリン錯体の分子設計と機能発現に鋭意研究を重ね、その結果として得られた新規な知見に基づいている。すなわち、検討の結果、５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−置換ナフチル）ポルフィリン金属錯体では、ポルフィリン環メソ位に結合しているα−ナフチル基自身が立体障害基として機能するので、μ−ｏｘｏ二量体を経由する酸化過程が抑えられ、さらにその２位置へ酸素吸着能を有効に発揮させるために必要な置換基、すなわち塩基性軸配位子であるイミダゾール誘導体をポルフィリン１モルに対して１モルの割合でエステル結合で導入することにより（分子内に軸塩基を持つポルフィリンと成る）、一層安定な酸素運搬体が提供できるとの知見に基づいてこの出願の発明は完成されている。
【００１８】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、以上のとおりの特徴をもつものであるが、その基本は、前記のとおりの一般式〔１〕〔２〕で表わされるテトラナフチルポルフィリンとその金属錯体である。一般式〔１〕〔２〕において、Ｒ １ は、アルキル基であり、この発明のポルフィリン化合物もしくはその金属錯体の応用や機能に応じて様々に選択されることになる。Ｒ ２ は、分子内で金属イオンへの配位性基となるものである。また金属錯体においては、Ｍは第４〜５周期の遷移金属イオンの各種のものであってよい。その代表例としてはＦｅおよびＣｏがある。Ｘ−としてのハロゲンイオンについては代表的には塩素イオンまたは臭素イオンである。
【００１９】
前記のとおり、一般式〔１〕〔２〕におけるＲ １ はアルキル基であり、Ｒ ２ は一般式〔３〕で表される。また、一般式〔３〕において、Ｒ ３ は一般式〔４〕もしくは〔５〕で表され、〔４〕において、Ｒ ４ は水素原子または低級アルキル基、Ｒ ５ はオリゴペプチド基、〔５〕において、Ｒ ６ および Ｒ ７ は同一又は別異にアルキレン基またはオリゴペプチド基を示す。より具体的に例示すれば、酸素を結合できる化合物としては一般式〔２〕の金属錯体において、中心金属イオンＭが＋２価の状態にあり、かつ塩基が一つ配位した錯体である次式
【００２２】
【化１１】
【００２３】
または
【００２４】
【化１２】
【００２５】
で表わされるものが示される。
これらのポルフィリン金属錯体では、中心金属が＋２価錯体の形であり、２位置の置換基自体が軸塩基として機能するイミダゾール誘導体の場合、分子内イミダゾールがポルフィリン中心金属に配位し得るので、それ自体で酸素結合能を発揮できることになる。換言すると、軸塩基が分子内結合したポルフィリン化合物においては、軸塩基としてのイミダゾール誘導体の添加が不必要であり、生体内投与を考慮した場合、軸塩基濃度が極限まで低減された有用な素材と成り得るのである。さらに、このポルフィリン錯体はメソ位にα−ナフチル基を有しているので、軸塩基配位座側のポルフィリン面上に新たに嵩高い置換基を導入しなくとも、それが立体障害基として作用して、二量化酸化は全く生起し得ないことになる。
【００２６】
加えて、ポルフィリンが例えば第４周期に属する金属イオンの錯体である場合、酸化還元反応、酸素酸化反応または酸素添加反応の触媒としての付加価値も高い。従って、この発明のポルフィリン金属錯体は、人工酸素運搬体の他、ガス吸着剤、酸化還元触媒、酸素酸化反応触媒、酸素添加反応触媒としての特徴を持つこれら例示の化合物も含めて、この出願の発明のテトラナフチルポルフィリンとその金属錯体については、たとえば以下のような経路によって製造することができる。
【００２７】
たとえば、まず、次式
【００２８】
【化１３】
【００２９】
のポルフィリン誘導体を出発原料物質とすることができる。このポルフィリン誘導体は、たとえばＯｇｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，２０４９に記載の方法に従って合成できる。このポルフィリン誘導体は、４つのアトロプ異性体を持つが、類似のオルト位置換テトラフェニルポルフィリン誘導体に見られるような、室温での異性化反応が観測されないので、置換基導入などの化学修飾の際、その反応条件に規制が加わらない点が従来系に比べて大きな利点となる。そして、このポルフィリン誘導体を出発物質として以下の手法に従い順次に反応を実施する。
【００３０】
＜Ａ＞ まず、５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ヒドロキシナフチル）ポルフィリンを適当な乾燥有機溶剤、たとえば乾燥テトラヒドロフランに溶解し、塩基（たとえばピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなど）と２，２−ジメチルアルカン酸クロライドを加えて攪拌する。その後、溶媒を減圧除去し、これをクロロホルムなどの有機溶媒で抽出し、水で洗浄、濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画精製する。こうして、５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンを得る。
【００３１】
＜Ｂ＞ 次に、十分に脱気したジメチルホルムアミドを氷水で冷却し、オキシ塩化リンを加え、室温で１〜２時間攪拌、 Ｖｉｌｓｍｉｔｅｒ試薬を調製する。ここへ乾燥クロロホルムに溶解した５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンを室温で滴下する。この時、反応溶液は瞬時に紫色からジカチオンの緑色に変化する。これを１２〜２４時間沸点還流させる。放冷後、飽和酢酸ナトリウム溶液を反応溶液に加えると、緑色から紫色に変化するので、更に２０〜４０℃で２０〜１２０分間攪拌を続ける。これを適当な有機溶剤で抽出し、水で洗浄、乾燥、濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画精製する。こうして２−ホルミル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンを得る。
【００３２】
＜Ｃ＞ ２−ホルミル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンを適当な有機溶剤（たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼンなど）に溶解し、メタノールを加えて窒素で十分に脱気する。水冷下、水素化ホウ素ナトリウムを加え５〜１５分間攪拌し、水を加えて反応を停止させる。これをクロロホルムなどの有機溶媒で抽出し、水で洗浄、乾燥、濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画精製する。こうして２−ヒドロキシメチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンを得る。
【００３３】
＜Ｄ＞ このようにして得た２−ヒドロキシメチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンの２−ヒドロキシエチル基へのイミダゾリルアルキル基の導入は、たとえば特開平６−２７１５７７に記載されている方法により達成できる。
＜Ｅ＞ ω−イミダゾリルアルカン酸塩酸塩は、Ｊ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，１９８０， １０２， ４１８２ 記載の方法に従って合成できる。アルキル鎖長は、Ｃ４ 〜Ｃ１０が望ましい。それをジメチルホルムアミドに溶解し、トリエチルアミンを加えると白色の塩酸塩が析出する。１０〜６０分後、過剰のトリエチルアミンを減圧除去し、そこへ２−ヒドロキシエチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリン、４−ジメチルアミノピリジン、ジクロロヘキシルカルボジイミドを加える。しばらくすると、白色のウレアが析出する。このまま、室温、非遮光下で２４〜７２時間攪拌、溶媒を減圧除去後、ベンゼンに再溶解し、不溶成分を濾過、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画精製、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、２−〔８−（Ｎ−イミダゾール−１−イル）アルカノイルオキシメチル〕−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンを得る。
【００３４】
ヒスチジンの導入についても、ω−イミダゾリルアルカン酸の場合と同様な方法によって行われ、２−〔（ヒスチジン含有オリゴペプチドオキシメチル〕−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィフィリンを得る。
＜Ｆ＞ こうして得たポルフィリンへの中心金属導入反応は、例えば、Ｄ．Ｄｏｌｐｈｉｎ 編、Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ 、１９７８年、アカデミック・プレス社などに記録の一般法により達成され、相当のポルフィリン金属錯体として得られる。一般に、鉄錯体の場合にはポルフィナト鉄（ＩＩＩ） 錯体が、コバルト錯体の場合にはポルフィナトコバルト（ＩＩ）錯体が得られる。
【００３５】
なお、上記ポルフィリン金属錯体の内、鉄（ＩＩＩ） 錯体の形を有する場合は、適当な還元剤（亜二チオン酸ナトリウム、アスコルビン酸など）を用い、常法により中心金属を３価から２価へ還元すれば酸素結合活性が付与できる。これらのポリフィナト鉄（ＩＩ）錯体をリン脂質分子から成る二分子膜小胞体に包埋した系、リン脂質被覆脂肪乳剤中へ内包した系、さらにはヒト血清アルブミンに包接した系、いずれの場合も酸素と接触すると速やかに安定な酸素錯体を生成する。また、これらの錯体は酸素分圧に応じ酸素を吸脱着できる。この酸素結合解離は可逆的に繰り返し行うことができ、酸素吸脱着剤、酸素運搬体として作用する。
【００３６】
この発明のポルフィリン金属錯体では、２位置の置換基がポルフィリン中心金属に配位性である場合、外部から過剰の軸配位子を添加することなく、それ自身が活性化合物となり得る。これらの理由から、この発明の該ポルフィリン金属錯体は、均一系、不均一系での酸化還元反応触媒、およびガス吸着剤としての応用が可能となるばかりでなく、体内毒性の高い遊離イミダゾールの存在を解消できることから、鉄（ＩＩ）またはコバルト（ＩＩ）錯体の場合、人工酸素運搬体としての特徴を持つ。また、ポリフィリン環の両面に嵩高い置換基を導入しなくとも、ナフタレン環自身が立体障害基として作用して、二量化酸化を起こすことはない。
【００３７】
以下、参考例とともにこの発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明が実施例のものに限定されないことは、言うまでもないことである。
【００３８】
【実施例】
（参考例１）
５，１０，１５，２０−テトラキス（ｏ−メトキシナフチル）ポルフィリンはたとえば、生越ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，２０４９の方法により合成できる。すなわち、まず、ベンゼン（２Ｌ）に２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド３．７２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍＬ）を溶解し、１０分間窒素で脱気する。ピロール１．３８ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えて更に１０分間脱気し、そこに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体０．８０ｍＬ（６．３５ｍｍｏｌ）を加える。この時、反応溶液は紫色に変化する。室温、非遮光下で１２時間攪拌させ、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン３．４１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、更に３０分間攪拌する。その後溶媒を減圧除去し、得られた固体を冷メタノールで十分に洗浄する。シリカゲルカラム（ジクロロメタン、更にベンゼン／酢酸エチル）（２０／１）（容量／容量））で分画精成、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、紫色の５，１０，１５，２０−テトラキス（ｏ−メトキシナフチル）ポルフィリンを収量１．０４ｇ（収率２１％）で得た。
【００３９】
この５，１０，１５，２０−テトラキス（ｏ−メトキシナフチル）ポルフィリンの分析結果は以下の通りである。
【００４０】
【表１】
【００４１】
（参考例２）
参考例１で得た５，１０，１５，２０−テトラキス（ｏ−メトキシナフチル）ポルフィリン０．６６ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍＬに溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素１．００ｍＬ（１０．６ｍｍｏｌ）を加えて、３．５時間攪拌する。この反応溶液を氷水３００ｍＬ中に徐々に滴下し、炭酸水素ナトリウムで中和する。これをクロロホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラム（ベンゼン／酢酸エチル）（５／１）（容量／容量）更にベンゼン／酢酸エチル（１／１）（容量／容量））を用いて、４つのアトロプ異性体のうち目的物であるαααα体を分画精製、真空乾燥する。こうして、紫色の５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ヒドロキシナフチル）ポルフィリンを収量０．１０ｇ（収率１０％）で得た。
【００４２】
この５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ヒドロキシナフチル）ポルフィリンの分析結果は、以下の通りである。
【００４３】
【表２】
【００４４】
（参考例３）
５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ヒドロキシナフチル）ポルフィリン０．１０ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン０．２２ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）とピバロイルクロライド０．２２ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃、１２時間攪拌する。その後、溶媒を減圧除去し、これをクロロホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラム（ジクロロメタン）で分画精製、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、紫色の５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリンを収量１２０ｍｇ（収率８７％）で得た。
【００４５】
この５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリンの分析結果は、以下の通りである。
【００４６】
【表３】
【００４７】
（参考例４）
十分に脱気したジメチルホルムアミド５．０９ｍＬ（６５．４ｍｍｏｌ）を氷水で冷却し、オキシ塩化リン４．０６ｍＬ（６５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ 試薬を調製した。ここへクロロホルム１５ｍＬに溶解した５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル）ポルフィリン１３３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を室温で滴下する。この時、反応溶液は瞬時に紫色からジカチオンの緑色に変化する。これを１５時間沸点還流させた後、放冷し、飽和酢酸ナトリウム溶液３００ｍｌを反応溶液に加えると、緑色から紫色に変化するので、更に４０℃で４０分間攪拌を続ける。これをクロロホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラム（クロロホルム／酢酸エチル）（５０／１）（容量／容量）で分画精製、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、紫色の２−ホルミル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリンを収量３１．６ｍｇ（収率２３％）で得た。
【００４８】
この２−ホルミル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル）ポルフィリンの分析結果は、以下の通りである。
【００４９】
【表４】
【００５０】
（参考例５）
２−ホルミル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル）ポルフィリン３７３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、メタノール２５ｍＬを加えて窒素で十分に脱気する。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１１３ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌し、水を加えて反応を停止させる。これをクロロホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラム（クロロホルム／酢酸エチル）（３０／１）（容量／容量）、更にクロロホルム／酢酸エチル（５／１）（容量／容量）で分画精製、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、紫色の２−ヒドロキシメチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリンを収量２６２ｍｇ（収率７０％）で得た。
【００５１】
２−ヒドロキシメチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル）ポルフィリンの分析結果は、以下の通りである。
【００５２】
【表５】
【００５３】
（参考例６）
参考例５で得た２−ヒドロキシメチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリンの２−ヒドロキシメチル基へのイミダゾリルアルキル基の導入は、例えば特開平６−２７１５７７に記載されている方法により達成できる。
【００５４】
８−イミダゾリルオクタン酸塩酸塩４１４ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．２３ｍＬ（１．６８ｍｍｏｌ）を加えると白色の塩酸塩が析出する。１０分後、過剰のトリエチルアミンを減圧除去し、そこへ２−ヒドロキシメチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリン収量２６２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ジクロロヘキシルカルボジイミド４４０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加える。しばらくすると、白色のウレアが析出する。このまま、室温、非遮光下で７２時間攪拌、溶媒を減圧除去後、ベンゼンに再溶解し、不溶成分を濾過、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール（１０／１）（容量／容量））で分画精製、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、２−［８−（Ｎ−イミダゾール）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル）ポルフィリンを収量２１７ｍｇ（収率７２％）で得た。
【００５５】
２−［８−（Ｎ−イミダゾール）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル）ポルフィリンの分析結果は、以下の通りである。
【００５６】
【表６】
【００５７】
（参考例７）
ポルフィリンへの鉄導入反応は、例えばＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ 編、Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ 、１９７８年、アカデミック・プレス社などに記載の一般法により達成できる。４７％臭化水素酸水溶液３１．７ｍＬを十分に脱気し、脱酸素を行った後、素早く電解鉄２．１ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温、１時間攪拌する。溶液の色は無色透明から薄緑色へと変化する。電解鉄が完全に溶けたら１００℃まで昇温し、臭化水素酸、及び水を蒸発させる。水が無くなると白色固体の臭化第一鉄が得られる。完全に水が除去できたら、反応容器を放冷する。参考例６で得た２−［８−（Ｎ−イミダゾール）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリン２１７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドラフラン溶液に溶解し、２，６−ルチジン４０μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を加えて、十分に脱気する。これを調製した臭化第一鉄に窒素雰囲気で滴下し、１２時間沸点還流する。溶媒を減圧除去後、これをクロロホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、また溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール（３０／１）（容量／容量）、更にクロロホルム／メタノール（１０／１）（容量／容量）で分画精製、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、２−［８−（Ｎ−イミダゾール）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィナト鉄を収量９２ｍｇ（収率４１％）で得た。
【００５８】
２−［８−（Ｎ−イミダゾール）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィナト鉄の分析結果は、以下の通りである。
【００５９】
【表７】
【００６９】
（参考例８）
参考例７で合成した２−［８−（Ｎ−イミダゾール−１−イル）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィナト酸（ＩＩＩ） ４４．８μｇ（０．０３μｍｏｌ）を１０ｍＬの無水トルエン溶液とし、窒素置換後、亜ニチオン酸水溶液と不均一系で約２時間混合攪拌し、鉄（ＩＩ）へ還元した。窒素雰囲気下、トルエン層だけを抽出・無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、濾別し、得られたトルエン溶液を測定セルに移し密閉した。こうして、２−［８−（Ｎ−イミダゾール−１−イル）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス［α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル］ポルフィナト鉄（ＩＩ）錯体のトルエン溶液を得た。この溶液の可視吸収スペクトルはλｍａｘ：４３９、５４１、５６２ｎｍで、該錯体はイミダゾールが１つ配位した５配位デオキシ型に相当するものである。
【００７０】
この溶液に、酸素ガスを吹き込むと直ちにスペクトルが変化し、λｍａｘ：４２７、５５０ｎｍのスペクトルが得られた。これは明らかに酸素化錯体になっていることを示す。この酸素化錯体溶液に窒素ガスを１分間吹き込むことにより、可視吸収スペクトルは酸素化型スペクトルからデオキシ型スペクトルへ可逆的に変化し、酸素の吸脱着が可逆的に生起することを確認した。なお、酸素を吹き込み、次に窒素を吹き込む操作を繰り返し、酸素吸脱着を連続して行うことができた。
【００７１】
この酸素配位錯体は中心鉄の酸化に伴い徐々に劣化していった（半減期約２４時間、２５℃）が、最終的に得られた錯体の可視吸収スペクトルがλｍａｘ：４２０、５６７ｎｍであったことから、これは鉄（ＩＩ）ＯＨ錯体と推定できる。すなわち、この酸化反応はトルエン中に含まれる微量の水により生起したもので、いわゆるμ−ｏｘｏ二量体を形成しているものではない。
（参考例９）
参考例７で合成した２−［８−（Ｎ−イミダゾール−１−イル）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス［α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル］ポルフィナト鉄（ＩＩＩ） ４４．８μｇ（０．０３μｍｏｌ）、およびジパルミトイルフォスファチジルコリン２．２ｍｇ（３．０μｍｏｌ）を１５μＬのメタノール溶液とし、窒素置換後、一酸化炭素を通気し、アスコルビン酸水溶液を加えて還元、一酸化炭素錯体とする。これを３ｍＬの水（７０℃）に注入することによって、一酸化炭素化錯体の小胞体分散液が得られる（λｍａｘ：４２７、５４３ｎｍ）。さらに、窒素雰囲気下に光照射しＣＯを脱離させると、可視吸収スペクトルは、λｍａｘ：４４０、５４２、５６３ｎｍに移行し、イミダゾールの１つ配位した５配位デオキシ型となる。この分散液の電子顕微鏡観察から、粒径１００〜２００ｎｍの均一な二分子膜小胞体の形成を確認した。
【００７２】
この溶液に、酸素ガスを吹き込むと直ちにスペクトルが変化し、λｍａｘ：４２６、５５１ｎｍのスペクトルが得られた。これは明らかに酸素化錯体になっていることを示す。この酸素化錯体溶液に窒素ガスを１分間吹き込むことにより、可視吸収スペクトルは酸素化型スペクトルからデオキシ型スペクトルへ可逆的に変化し、酸素の吸脱着が可逆的に生起することを確認した。なお、酸素を吹き込み、次に窒素を吹き込む操作を繰り返し、酸素吸脱着を連続して行うことができた。
（実施例１）
参考例９で用いた２−［８−（Ｎ−イミダゾール−１−イル）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス［α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル］ポルフィナト鉄（ＩＩＩ）の代わりに２−［Ｎ−アセチルヒスチジン−ロイシンカルボニルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィナト鉄を用いた以外は全く同様な方法にしたがって、一酸化炭素化錯体の小胞体分散液が得られる（λｍａｘ：４２６、５４４ｎｍ）。さらに、窒素雰囲気下にて光照射しＣＯを脱離させると、可視吸収スペクトルは、λｍａｘ：４４１、５４２、５６６ｎｍに移行し、ヒスチジン残基の１つ配位した５配位デオキシ型となる。この分散液の電子顕微鏡観察から、粒径１００〜２００ｎｍの均一な二分子膜小胞体の形成を確認した。
【００７３】
この溶液に、酸素ガスを吹き込むと直ちにスペクトルが変化し、λｍａｘ：４２６、５５０ｎｍのスペクトルが得られた。これは明らかに酸素化錯体になっていることを示す。この酸素化錯体溶液に窒素ガスを１分間吹き込むことにより、可視吸収スペクトルは酸素化型スペクトルからデオキシ型スペクトルへ可逆的に変化し、酸素の吸脱着が可逆的に生起することを確認した。なお、酸素を吹き込み、次に窒素を吹き込む操作を繰り返し、酸素吸脱着を連続して行うことができた。
【００７４】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この発明のテトラナフチルポルフィリン金属錯体では、その２位置の置換基、たとえばそれ自体が軸塩基として機能するイミダゾール誘導体を導入することにより、安定性のある優れた酸素運搬能を持たせることができる。このポルフィリン金属錯体では、軸塩基配位座側のポルフィリン面上に新たに嵩高い置換基を導入しなくとも、４つのα−ナフチル基自体が立体障害となり、二量化酸化は全く生起しない。
【００７５】
またこの発明のテトラナフチルポルフィリン金属錯体では、前記の２位置の特性を利用し、たとえば錯体の脂溶性を増大させることができるため、リン脂質小胞体の疎水領域への包埋が有利なものとなり、あるいはリン脂質小胞体分散の形式でポルフィリンを水中に溶解させることができる。
この発明のポルフィリンとその金属錯体は前記した人工酸素運搬体のほか、ガス吸着剤、酸素吸脱着剤、酸化還元触媒、酸素酸化反応触媒等の応用において有用なものである。
この出願の発明は、テトラナフチルポルフィリンとその金属錯体に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、人工酸素運搬体等として有用なテトラナフチルポルフィリン金属錯体と、この金属錯体のためのテトラナフチルポルフィリンに関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
ヘモグロビンやミオグロビン中に存在する鉄（ＩＩ） ポルフィリン錯体は、酸素分子を可逆的に吸脱着できる。このような天然のポルフィリン鉄（ＩＩ） 錯体と類似の酸素吸脱着機能を合成錯体で実現しようとする研究は従来数多く報告されている。その例としては、Ｊ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎ，Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９７７， １０，２６５、Ｆ，Ｂａｓｏｌｏ，Ｂ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ａ．ｌｂｅｒｓ，ｉｂｉｄ，１９７５， ８，３８４ などがある。特に、室温条件で安定な酸素錯体を形成できると報告されているポルフィリン鉄（ＩＩ） 錯体としては、５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバルアミドフェニル）ポルフィリン鉄（ＩＩ） 錯体（以下、ＦｅＴｐｉｖＰＰ錯体と呼ぶ）（Ｊ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５， ９７，１４２７）が既に知られている。ＦｅＴｐｉｖＰＰ錯体は軸塩基、例えば１−アルキルイミダゾール、１−アルキル−２−メチルイミダゾールなどが共存すると、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、室温において酸素分子を可逆的に結合できる。また、この錯体をリン脂質から成る二分子膜小胞体に包埋させることにより、生理条件下（水相系、ｐＨ７．４、≦４０℃）でも同様の機能が発揮される（Ｅ．Ｔｓｕｃｈｉｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．，１９８４，１１４７）。
【０００３】
しかし、このＦｅＴｐｉｖＰＰ錯体はポルフィリン環の片側にのみ嵩高い置換基を有するので、μ−ｏｘｏ二量体を形成して中心鉄の価数が２価から３価へと徐々に酸化劣化していく。この酸化過程を防止するために、ポルフィリン環の両側へ嵩高い置換基を導入し、その立体障害により二量化を完全に阻止する工夫がされてきた。たとえば、この出願の発明者らも両面修飾ポルフィリン誘導体を合成、ジクロロメタン、トルエンなどの有機溶媒中、または生理条件下で安定な酸素錯体が出来ることを明らかにしている（Ｅ．Ｔｓｕｃｈｉｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ，．１９９３，２４６５） 。しかし、これらの誘導体は合成するために一般に多段階の複雑な反応を要し、その収率も低いことが課題として残されてきた。
【０００４】
上述したようにＦｅＴｐｉｖＰＰ錯体が酸素吸着機能を発現するためには、過剰モル数の軸塩基を添加する必要がある。しかし、軸塩基として広く用いられているイミダゾール誘導体には薬理作用を持つものがあり、体内毒性の高い場合が多い。また、リン脂質小胞体を利用する場合、過剰なイミダゾール誘導体がその形態を不安定化させる要因とも成り得る。この軸塩基の添加量を極限的に少なくする方法は、分子内に共有結合でイミダゾール誘導体を導入することに他ならない。
【０００５】
そこで、この出願の発明者らは、ポルフィリン鉄錯体へ置換基として、例えばアルキルイミダゾール誘導体を導入することができれば、軸塩基を外部添加することなく安定な酸素運搬体を供給できるものと考え、既に２位置に置換基を有するＦｅＴｐｉｖＰＰ錯体を合成、これをリン脂質小胞体中やヒト血清アルブミンに結合させた系について可逆的な酸素の吸脱着反応を明らかにしている（特開昭５９−１６４７９１号、特開昭５９−１６２９２４号、特開平８−３０１８７３号）。
【０００６】
しかしながら、このような工夫にもかかわらず、安定な酸素運搬体として、可逆的な酸素の吸脱着を効果的に行うとの観点からはいまだ満足できる状況には至っていないのが実情である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
このため、この出願の発明は、以上のとおりの現状を克服し、より一層安定な酸素運搬体を提供することを解決すべき課題とし、まず第１の発明として、次の一般式〔１〕または一般式〔２〕
【０００８】
【化６】
【化７】
（Ｒ １ は、Ｃ １ 〜Ｃ １８ アルキル基を、Ｒ ２ は次式〔３〕
【００１１】
【化８】
（Ｒ３は、次式〔４〕
【００１３】
【化９】
（Ｒ ４ は水素原子または低級アルキル基、Ｒ ５ はオリゴペプチド基を示す）もしくは次式〔５〕
【００１５】
【化１０】
（Ｒ ６ およびＲ ７ は同一または別異にアルキレン基またはオリゴペプチド基を示す））Ｍは第４〜５周期の遷移金属イオンを、Ｘ − はハロゲンイオンを示し、Ｘ − の個数は金属イオンの価数から２を差し引いた数を示す）で表わされるテトラナフチルポルフィリンまたはその金属錯体を、第２の発明として、ＭがＦｅまたはＣｏのイオンであるテトラナフチルポルフィリン金属錯体を、第３の発明として、Ｆｅイオンが＋２価または＋３価であるテトラナフチルポルフィリン金属錯体を、第４の発明として、Ｃｏイオンが＋２価である請求項２のテトラナフチルポルフィリン金属錯体を提供する。
【００１７】
以上のとおりのこの出願の発明は、発明者らが、従来技術の現状に鑑み、酸化劣化挙動を阻止するための立体障害基をポルフィリン環の両側へ、従来よりも簡便にかつ高収率で導入できる手法について検討すると共に、安定な酸素錯体を形成できる金属ポルフィリン錯体の分子設計と機能発現に鋭意研究を重ね、その結果として得られた新規な知見に基づいている。すなわち、検討の結果、５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−置換ナフチル）ポルフィリン金属錯体では、ポルフィリン環メソ位に結合しているα−ナフチル基自身が立体障害基として機能するので、μ−ｏｘｏ二量体を経由する酸化過程が抑えられ、さらにその２位置へ酸素吸着能を有効に発揮させるために必要な置換基、すなわち塩基性軸配位子であるイミダゾール誘導体をポルフィリン１モルに対して１モルの割合でエステル結合で導入することにより（分子内に軸塩基を持つポルフィリンと成る）、一層安定な酸素運搬体が提供できるとの知見に基づいてこの出願の発明は完成されている。
【００１８】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、以上のとおりの特徴をもつものであるが、その基本は、前記のとおりの一般式〔１〕〔２〕で表わされるテトラナフチルポルフィリンとその金属錯体である。一般式〔１〕〔２〕において、Ｒ １ は、アルキル基であり、この発明のポルフィリン化合物もしくはその金属錯体の応用や機能に応じて様々に選択されることになる。Ｒ ２ は、分子内で金属イオンへの配位性基となるものである。また金属錯体においては、Ｍは第４〜５周期の遷移金属イオンの各種のものであってよい。その代表例としてはＦｅおよびＣｏがある。Ｘ−としてのハロゲンイオンについては代表的には塩素イオンまたは臭素イオンである。
【００１９】
前記のとおり、一般式〔１〕〔２〕におけるＲ １ はアルキル基であり、Ｒ ２ は一般式〔３〕で表される。また、一般式〔３〕において、Ｒ ３ は一般式〔４〕もしくは〔５〕で表され、〔４〕において、Ｒ ４ は水素原子または低級アルキル基、Ｒ ５ はオリゴペプチド基、〔５〕において、Ｒ ６ および Ｒ ７ は同一又は別異にアルキレン基またはオリゴペプチド基を示す。より具体的に例示すれば、酸素を結合できる化合物としては一般式〔２〕の金属錯体において、中心金属イオンＭが＋２価の状態にあり、かつ塩基が一つ配位した錯体である次式
【００２２】
【化１１】
または
【００２４】
【化１２】
で表わされるものが示される。
これらのポルフィリン金属錯体では、中心金属が＋２価錯体の形であり、２位置の置換基自体が軸塩基として機能するイミダゾール誘導体の場合、分子内イミダゾールがポルフィリン中心金属に配位し得るので、それ自体で酸素結合能を発揮できることになる。換言すると、軸塩基が分子内結合したポルフィリン化合物においては、軸塩基としてのイミダゾール誘導体の添加が不必要であり、生体内投与を考慮した場合、軸塩基濃度が極限まで低減された有用な素材と成り得るのである。さらに、このポルフィリン錯体はメソ位にα−ナフチル基を有しているので、軸塩基配位座側のポルフィリン面上に新たに嵩高い置換基を導入しなくとも、それが立体障害基として作用して、二量化酸化は全く生起し得ないことになる。
【００２６】
加えて、ポルフィリンが例えば第４周期に属する金属イオンの錯体である場合、酸化還元反応、酸素酸化反応または酸素添加反応の触媒としての付加価値も高い。従って、この発明のポルフィリン金属錯体は、人工酸素運搬体の他、ガス吸着剤、酸化還元触媒、酸素酸化反応触媒、酸素添加反応触媒としての特徴を持つこれら例示の化合物も含めて、この出願の発明のテトラナフチルポルフィリンとその金属錯体については、たとえば以下のような経路によって製造することができる。
【００２７】
たとえば、まず、次式
【００２８】
【化１３】
のポルフィリン誘導体を出発原料物質とすることができる。このポルフィリン誘導体は、たとえばＯｇｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，２０４９に記載の方法に従って合成できる。このポルフィリン誘導体は、４つのアトロプ異性体を持つが、類似のオルト位置換テトラフェニルポルフィリン誘導体に見られるような、室温での異性化反応が観測されないので、置換基導入などの化学修飾の際、その反応条件に規制が加わらない点が従来系に比べて大きな利点となる。そして、このポルフィリン誘導体を出発物質として以下の手法に従い順次に反応を実施する。
【００３０】
＜Ａ＞ まず、５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ヒドロキシナフチル）ポルフィリンを適当な乾燥有機溶剤、たとえば乾燥テトラヒドロフランに溶解し、塩基（たとえばピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなど）と２，２−ジメチルアルカン酸クロライドを加えて攪拌する。その後、溶媒を減圧除去し、これをクロロホルムなどの有機溶媒で抽出し、水で洗浄、濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画精製する。こうして、５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンを得る。
【００３１】
＜Ｂ＞ 次に、十分に脱気したジメチルホルムアミドを氷水で冷却し、オキシ塩化リンを加え、室温で１〜２時間攪拌、 Ｖｉｌｓｍｉｔｅｒ試薬を調製する。ここへ乾燥クロロホルムに溶解した５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンを室温で滴下する。この時、反応溶液は瞬時に紫色からジカチオンの緑色に変化する。これを１２〜２４時間沸点還流させる。放冷後、飽和酢酸ナトリウム溶液を反応溶液に加えると、緑色から紫色に変化するので、更に２０〜４０℃で２０〜１２０分間攪拌を続ける。これを適当な有機溶剤で抽出し、水で洗浄、乾燥、濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画精製する。こうして２−ホルミル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンを得る。
【００３２】
＜Ｃ＞ ２−ホルミル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンを適当な有機溶剤（たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼンなど）に溶解し、メタノールを加えて窒素で十分に脱気する。水冷下、水素化ホウ素ナトリウムを加え５〜１５分間攪拌し、水を加えて反応を停止させる。これをクロロホルムなどの有機溶媒で抽出し、水で洗浄、乾燥、濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画精製する。こうして２−ヒドロキシメチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンを得る。
【００３３】
＜Ｄ＞ このようにして得た２−ヒドロキシメチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンの２−ヒドロキシエチル基へのイミダゾリルアルキル基の導入は、たとえば特開平６−２７１５７７に記載されている方法により達成できる。
＜Ｅ＞ ω−イミダゾリルアルカン酸塩酸塩は、Ｊ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，１９８０， １０２， ４１８２ 記載の方法に従って合成できる。アルキル鎖長は、Ｃ４ 〜Ｃ１０が望ましい。それをジメチルホルムアミドに溶解し、トリエチルアミンを加えると白色の塩酸塩が析出する。１０〜６０分後、過剰のトリエチルアミンを減圧除去し、そこへ２−ヒドロキシエチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリン、４−ジメチルアミノピリジン、ジクロロヘキシルカルボジイミドを加える。しばらくすると、白色のウレアが析出する。このまま、室温、非遮光下で２４〜７２時間攪拌、溶媒を減圧除去後、ベンゼンに再溶解し、不溶成分を濾過、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画精製、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、２−〔８−（Ｎ−イミダゾール−１−イル）アルカノイルオキシメチル〕−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィリンを得る。
【００３４】
ヒスチジンの導入についても、ω−イミダゾリルアルカン酸の場合と同様な方法によって行われ、２−〔（ヒスチジン含有オリゴペプチドオキシメチル〕−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−２，２−ジメチルアルカノイルオキシナフチル）ポルフィフィリンを得る。
＜Ｆ＞ こうして得たポルフィリンへの中心金属導入反応は、例えば、Ｄ．Ｄｏｌｐｈｉｎ 編、Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ 、１９７８年、アカデミック・プレス社などに記録の一般法により達成され、相当のポルフィリン金属錯体として得られる。一般に、鉄錯体の場合にはポルフィナト鉄（ＩＩＩ） 錯体が、コバルト錯体の場合にはポルフィナトコバルト（ＩＩ）錯体が得られる。
【００３５】
なお、上記ポルフィリン金属錯体の内、鉄（ＩＩＩ） 錯体の形を有する場合は、適当な還元剤（亜二チオン酸ナトリウム、アスコルビン酸など）を用い、常法により中心金属を３価から２価へ還元すれば酸素結合活性が付与できる。これらのポリフィナト鉄（ＩＩ）錯体をリン脂質分子から成る二分子膜小胞体に包埋した系、リン脂質被覆脂肪乳剤中へ内包した系、さらにはヒト血清アルブミンに包接した系、いずれの場合も酸素と接触すると速やかに安定な酸素錯体を生成する。また、これらの錯体は酸素分圧に応じ酸素を吸脱着できる。この酸素結合解離は可逆的に繰り返し行うことができ、酸素吸脱着剤、酸素運搬体として作用する。
【００３６】
この発明のポルフィリン金属錯体では、２位置の置換基がポルフィリン中心金属に配位性である場合、外部から過剰の軸配位子を添加することなく、それ自身が活性化合物となり得る。これらの理由から、この発明の該ポルフィリン金属錯体は、均一系、不均一系での酸化還元反応触媒、およびガス吸着剤としての応用が可能となるばかりでなく、体内毒性の高い遊離イミダゾールの存在を解消できることから、鉄（ＩＩ）またはコバルト（ＩＩ）錯体の場合、人工酸素運搬体としての特徴を持つ。また、ポリフィリン環の両面に嵩高い置換基を導入しなくとも、ナフタレン環自身が立体障害基として作用して、二量化酸化を起こすことはない。
【００３７】
以下、参考例とともにこの発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明が実施例のものに限定されないことは、言うまでもないことである。
【００３８】
【実施例】
（参考例１）
５，１０，１５，２０−テトラキス（ｏ−メトキシナフチル）ポルフィリンはたとえば、生越ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，２０４９の方法により合成できる。すなわち、まず、ベンゼン（２Ｌ）に２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド３．７２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍＬ）を溶解し、１０分間窒素で脱気する。ピロール１．３８ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えて更に１０分間脱気し、そこに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体０．８０ｍＬ（６．３５ｍｍｏｌ）を加える。この時、反応溶液は紫色に変化する。室温、非遮光下で１２時間攪拌させ、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン３．４１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、更に３０分間攪拌する。その後溶媒を減圧除去し、得られた固体を冷メタノールで十分に洗浄する。シリカゲルカラム（ジクロロメタン、更にベンゼン／酢酸エチル）（２０／１）（容量／容量））で分画精成、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、紫色の５，１０，１５，２０−テトラキス（ｏ−メトキシナフチル）ポルフィリンを収量１．０４ｇ（収率２１％）で得た。
【００３９】
この５，１０，１５，２０−テトラキス（ｏ−メトキシナフチル）ポルフィリンの分析結果は以下の通りである。
【００４０】
【表１】
（参考例２）
参考例１で得た５，１０，１５，２０−テトラキス（ｏ−メトキシナフチル）ポルフィリン０．６６ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６０ｍＬに溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素１．００ｍＬ（１０．６ｍｍｏｌ）を加えて、３．５時間攪拌する。この反応溶液を氷水３００ｍＬ中に徐々に滴下し、炭酸水素ナトリウムで中和する。これをクロロホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラム（ベンゼン／酢酸エチル）（５／１）（容量／容量）更にベンゼン／酢酸エチル（１／１）（容量／容量））を用いて、４つのアトロプ異性体のうち目的物であるαααα体を分画精製、真空乾燥する。こうして、紫色の５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ヒドロキシナフチル）ポルフィリンを収量０．１０ｇ（収率１０％）で得た。
【００４２】
この５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ヒドロキシナフチル）ポルフィリンの分析結果は、以下の通りである。
【００４３】
【表２】
（参考例３）
５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ヒドロキシナフチル）ポルフィリン０．１０ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン０．２２ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）とピバロイルクロライド０．２２ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃、１２時間攪拌する。その後、溶媒を減圧除去し、これをクロロホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラム（ジクロロメタン）で分画精製、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、紫色の５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリンを収量１２０ｍｇ（収率８７％）で得た。
【００４５】
この５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリンの分析結果は、以下の通りである。
【００４６】
【表３】
（参考例４）
十分に脱気したジメチルホルムアミド５．０９ｍＬ（６５．４ｍｍｏｌ）を氷水で冷却し、オキシ塩化リン４．０６ｍＬ（６５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ 試薬を調製した。ここへクロロホルム１５ｍＬに溶解した５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル）ポルフィリン１３３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を室温で滴下する。この時、反応溶液は瞬時に紫色からジカチオンの緑色に変化する。これを１５時間沸点還流させた後、放冷し、飽和酢酸ナトリウム溶液３００ｍｌを反応溶液に加えると、緑色から紫色に変化するので、更に４０℃で４０分間攪拌を続ける。これをクロロホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラム（クロロホルム／酢酸エチル）（５０／１）（容量／容量）で分画精製、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、紫色の２−ホルミル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリンを収量３１．６ｍｇ（収率２３％）で得た。
【００４８】
この２−ホルミル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル）ポルフィリンの分析結果は、以下の通りである。
【００４９】
【表４】
（参考例５）
２−ホルミル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル）ポルフィリン３７３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、メタノール２５ｍＬを加えて窒素で十分に脱気する。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１１３ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌し、水を加えて反応を停止させる。これをクロロホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラム（クロロホルム／酢酸エチル）（３０／１）（容量／容量）、更にクロロホルム／酢酸エチル（５／１）（容量／容量）で分画精製、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、紫色の２−ヒドロキシメチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリンを収量２６２ｍｇ（収率７０％）で得た。
【００５１】
２−ヒドロキシメチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル）ポルフィリンの分析結果は、以下の通りである。
【００５２】
【表５】
（参考例６）
参考例５で得た２−ヒドロキシメチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリンの２−ヒドロキシメチル基へのイミダゾリルアルキル基の導入は、例えば特開平６−２７１５７７に記載されている方法により達成できる。
【００５４】
８−イミダゾリルオクタン酸塩酸塩４１４ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．２３ｍＬ（１．６８ｍｍｏｌ）を加えると白色の塩酸塩が析出する。１０分後、過剰のトリエチルアミンを減圧除去し、そこへ２−ヒドロキシメチル−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリン収量２６２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ジクロロヘキシルカルボジイミド４４０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加える。しばらくすると、白色のウレアが析出する。このまま、室温、非遮光下で７２時間攪拌、溶媒を減圧除去後、ベンゼンに再溶解し、不溶成分を濾過、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール（１０／１）（容量／容量））で分画精製、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、２−［８−（Ｎ−イミダゾール）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル）ポルフィリンを収量２１７ｍｇ（収率７２％）で得た。
【００５５】
２−［８−（Ｎ−イミダゾール）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル）ポルフィリンの分析結果は、以下の通りである。
【００５６】
【表６】
（参考例７）
ポルフィリンへの鉄導入反応は、例えばＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ 編、Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ 、１９７８年、アカデミック・プレス社などに記載の一般法により達成できる。４７％臭化水素酸水溶液３１．７ｍＬを十分に脱気し、脱酸素を行った後、素早く電解鉄２．１ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温、１時間攪拌する。溶液の色は無色透明から薄緑色へと変化する。電解鉄が完全に溶けたら１００℃まで昇温し、臭化水素酸、及び水を蒸発させる。水が無くなると白色固体の臭化第一鉄が得られる。完全に水が除去できたら、反応容器を放冷する。参考例６で得た２−［８−（Ｎ−イミダゾール）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィリン２１７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドラフラン溶液に溶解し、２，６−ルチジン４０μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を加えて、十分に脱気する。これを調製した臭化第一鉄に窒素雰囲気で滴下し、１２時間沸点還流する。溶媒を減圧除去後、これをクロロホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、また溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール（３０／１）（容量／容量）、更にクロロホルム／メタノール（１０／１）（容量／容量）で分画精製、目的物を集め、真空乾燥する。こうして、２−［８−（Ｎ−イミダゾール）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィナト鉄を収量９２ｍｇ（収率４１％）で得た。
【００５８】
２−［８−（Ｎ−イミダゾール）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィナト鉄の分析結果は、以下の通りである。
【００５９】
【表７】
（参考例８）
参考例７で合成した２−［８−（Ｎ−イミダゾール−１−イル）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィナト酸（ＩＩＩ） ４４．８μｇ（０．０３μｍｏｌ）を１０ｍＬの無水トルエン溶液とし、窒素置換後、亜ニチオン酸水溶液と不均一系で約２時間混合攪拌し、鉄（ＩＩ）へ還元した。窒素雰囲気下、トルエン層だけを抽出・無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、濾別し、得られたトルエン溶液を測定セルに移し密閉した。こうして、２−［８−（Ｎ−イミダゾール−１−イル）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス［α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル］ポルフィナト鉄（ＩＩ）錯体のトルエン溶液を得た。この溶液の可視吸収スペクトルはλｍａｘ：４３９、５４１、５６２ｎｍで、該錯体はイミダゾールが１つ配位した５配位デオキシ型に相当するものである。
【００７０】
この溶液に、酸素ガスを吹き込むと直ちにスペクトルが変化し、λｍａｘ：４２７、５５０ｎｍのスペクトルが得られた。これは明らかに酸素化錯体になっていることを示す。この酸素化錯体溶液に窒素ガスを１分間吹き込むことにより、可視吸収スペクトルは酸素化型スペクトルからデオキシ型スペクトルへ可逆的に変化し、酸素の吸脱着が可逆的に生起することを確認した。なお、酸素を吹き込み、次に窒素を吹き込む操作を繰り返し、酸素吸脱着を連続して行うことができた。
【００７１】
この酸素配位錯体は中心鉄の酸化に伴い徐々に劣化していった（半減期約２４時間、２５℃）が、最終的に得られた錯体の可視吸収スペクトルがλｍａｘ：４２０、５６７ｎｍであったことから、これは鉄（ＩＩ）ＯＨ錯体と推定できる。すなわち、この酸化反応はトルエン中に含まれる微量の水により生起したもので、いわゆるμ−ｏｘｏ二量体を形成しているものではない。
（参考例９）
参考例７で合成した２−［８−（Ｎ−イミダゾール−１−イル）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス［α，α，α，α−ｏ−ビバロイルオキシナフチル］ポルフィナト鉄（ＩＩＩ） ４４．８μｇ（０．０３μｍｏｌ）、およびジパルミトイルフォスファチジルコリン２．２ｍｇ（３．０μｍｏｌ）を１５μＬのメタノール溶液とし、窒素置換後、一酸化炭素を通気し、アスコルビン酸水溶液を加えて還元、一酸化炭素錯体とする。これを３ｍＬの水（７０℃）に注入することによって、一酸化炭素化錯体の小胞体分散液が得られる（λｍａｘ：４２７、５４３ｎｍ）。さらに、窒素雰囲気下に光照射しＣＯを脱離させると、可視吸収スペクトルは、λｍａｘ：４４０、５４２、５６３ｎｍに移行し、イミダゾールの１つ配位した５配位デオキシ型となる。この分散液の電子顕微鏡観察から、粒径１００〜２００ｎｍの均一な二分子膜小胞体の形成を確認した。
【００７２】
この溶液に、酸素ガスを吹き込むと直ちにスペクトルが変化し、λｍａｘ：４２６、５５１ｎｍのスペクトルが得られた。これは明らかに酸素化錯体になっていることを示す。この酸素化錯体溶液に窒素ガスを１分間吹き込むことにより、可視吸収スペクトルは酸素化型スペクトルからデオキシ型スペクトルへ可逆的に変化し、酸素の吸脱着が可逆的に生起することを確認した。なお、酸素を吹き込み、次に窒素を吹き込む操作を繰り返し、酸素吸脱着を連続して行うことができた。
（実施例１）
参考例９で用いた２−［８−（Ｎ−イミダゾール−１−イル）オクタノイルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス［α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル］ポルフィナト鉄（ＩＩＩ）の代わりに２−［Ｎ−アセチルヒスチジン−ロイシンカルボニルオキシメチル］−５，１０，１５，２０−テトラキス（α，α，α，α−ｏ−ピバロイルオキシナフチル）ポルフィナト鉄を用いた以外は全く同様な方法にしたがって、一酸化炭素化錯体の小胞体分散液が得られる（λｍａｘ：４２６、５４４ｎｍ）。さらに、窒素雰囲気下にて光照射しＣＯを脱離させると、可視吸収スペクトルは、λｍａｘ：４４１、５４２、５６６ｎｍに移行し、ヒスチジン残基の１つ配位した５配位デオキシ型となる。この分散液の電子顕微鏡観察から、粒径１００〜２００ｎｍの均一な二分子膜小胞体の形成を確認した。
【００７３】
この溶液に、酸素ガスを吹き込むと直ちにスペクトルが変化し、λｍａｘ：４２６、５５０ｎｍのスペクトルが得られた。これは明らかに酸素化錯体になっていることを示す。この酸素化錯体溶液に窒素ガスを１分間吹き込むことにより、可視吸収スペクトルは酸素化型スペクトルからデオキシ型スペクトルへ可逆的に変化し、酸素の吸脱着が可逆的に生起することを確認した。なお、酸素を吹き込み、次に窒素を吹き込む操作を繰り返し、酸素吸脱着を連続して行うことができた。
【００７４】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この発明のテトラナフチルポルフィリン金属錯体では、その２位置の置換基、たとえばそれ自体が軸塩基として機能するイミダゾール誘導体を導入することにより、安定性のある優れた酸素運搬能を持たせることができる。このポルフィリン金属錯体では、軸塩基配位座側のポルフィリン面上に新たに嵩高い置換基を導入しなくとも、４つのα−ナフチル基自体が立体障害となり、二量化酸化は全く生起しない。
【００７５】
またこの発明のテトラナフチルポルフィリン金属錯体では、前記の２位置の特性を利用し、たとえば錯体の脂溶性を増大させることができるため、リン脂質小胞体の疎水領域への包埋が有利なものとなり、あるいはリン脂質小胞体分散の形式でポルフィリンを水中に溶解させることができる。
この発明のポルフィリンとその金属錯体は前記した人工酸素運搬体のほか、ガス吸着剤、酸素吸脱着剤、酸化還元触媒、酸素酸化反応触媒等の応用において有用なものである。
Claims (4)
- 次の一般式〔１〕または一般式〔２〕
で表わされるテトラナフチルポルフィリンまたはその金属錯体。 - ＭがＦｅまたはＣｏのイオンである請求項１のテトラナフチルポルフィリン金属錯体。
- Ｆｅイオンが＋２価または＋３価である請求項２のテトラナフチルポルフィリン金属錯体。
- Ｃｏイオンが＋２価である請求項２のテトラナフチルポルフィリン金属錯体。
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