JP3390035B2 - ジアルキルグリセロホスホコリン基を有するポルフィリン金属錯体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はジアルキルグリセロホス
ホコリン基を有するポルフィリン金属錯体と、それを有
効成分とし酸素吸脱着能を具有するポルフィリン分子集
合体に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】ヘモグロ
ビンやミオグロビンは、その活性中心である鉄（ＩＩ）
ポルフィリン錯体をグロビンの形成する疎水環境、所謂
ヘムポケットに保持することで、水中における可逆的な
酸素吸脱着を達成している。

【０００３】ヘモグロビンと類似の機能を合成の錯体で
再現しようとする研究は従来数多く報告されており、そ
の例としてはＪ．Ｐ．Ｃｏｌｌｍａｎ，Ａｃｃｏｕｎｔ
ｓｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｃｈ， １０，
２６５（１９７７）； Ｆ．Ｂａｓｏｌｏ，Ｂ．Ｍ．Ｈ
ｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｉｂｅｒｓ，ｉｂｉｄ，８，３
８４（１９７５）などが挙げられる。しかし、これらの
ポルフィリン金属錯体は少量でも水が共存すると直ちに
酸化され、酸素錯体を生成できない欠点を有する。すな
わち、合成のポルフィリン錯体を生理条件（生理塩水溶
液（ｐＨ７．４）、室温ないし３７℃）下で機能し得る
人工酸素運搬体として利用しようとする場合、錯体を水
に溶解するとともにそれを疎水環境に配置固定すること
が重要な要件となる。これまで、金属錯体のキャリアー
としては、水中で充分な疎水場を提供でき、しかもその
形態が安定であるリン脂質二分子膜の小胞体が広く利用
されてきた。

【０００４】本発明者らは、ポルフィリン金属錯体の環
面上に末端親水性アルキル置換基を導入し、ポルフィリ
ンに両親媒性構造を付与すれば、リン脂質二分子膜の疎
水環境へそれを配向性高く包埋できるものと考え、すで
に種々の両親媒性ポルフィリン鉄錯体を合成し、これら
のポルフィリン鉄錯体を脂質二分子膜中に包埋させるこ
とにより、水相系での有効な酸素吸脱着剤を開発してい
る（特開昭５９−１０１４９０号および特開昭５８−２
１３７７７号など）。

【０００５】しかしながら、この特開昭５９−１０１４
９０号および特開昭５８−２１３７７７号の発明では、
ポルフィリン鉄錯体の溶解濃度が１０ｍｍｏｌ／ｌにと
どまり、すなわち酸素運搬量は２０ｍｌ酸素／１００ｍ
ｌ媒体にとどまる。さらに、大量のリン脂質を利用する
ため、工業的規模での調製法や、その毒性が一部未解決
であることなどの問題も残されている。

【０００６】酸素結合部位であるポルフィリン金属錯体
自身に両親媒性構造を付与し、ポルフィリン分子集合体
を組織形成させる試み（Ｊ．Ｈ．Ｆｕｈｒｈｏｐ 他，
Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｍ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１４，４１５９（１
９９２））も報告されているが、何れの組織も集合形態
はミセル状であり、これまでポルフィリン分子単独によ
る小胞体形成の報告例はない。ミセルはその形態が動的
であり小胞体に比べ構造安定性を欠くことから、形成す
る疎水環境の疎水性が低い。

【０００７】

【課題を解決するための手段と作用】本発明者らは前記
した従来技術の現状に鑑み、ポルフィリン環面上にリン
脂質類似構造を導入すれば、ポルフィリン分子単独によ
り集合体が組織形成され、それにより他分子の構築する
疎水環境の支援が無くとも水相系で可逆的な酸素吸脱着
ができるこれまでに類例の無い酸素運搬体が提供できる
ものと考え、本発明を完成するに至った。

【０００８】本発明者らは、生理条件下において可逆的
な酸素結合解離能を有するポルフィリン集合組織の分子
設計に鋭意研究を重ねた結果、ポルフィリン環面上にジ
アルキルグリセロホスホコリン基を導入すると、ポルフ
ィリン錯体自身が水中で自発的に組織化し、小胞体様の
分子集合体が形成されることをはじめて明らかにした。
さらに、本発明のポルフィリン集合体は中心金属が＋２
価状態で適当な塩基性配位子、好ましくは置換イミダゾ
ール配位子の共存下に生理条件で、酸素錯体の生成が可
能であり、非常に有用な酸素吸脱着剤としての特徴を持
つ。

【０００９】本発明の化合物は一般式［ＩＩＩ］

【化３】 （ここで、１は１〜２０の整数、Ｒ_１は一般式［ＩＩ］
で示される置換基）で表される５，１０，１５，２０−
テトラ［α，α，α，α−ｏ−（置換アミド）フェニ
ル］ポルフィリン、およびこれに第４〜第５周期の遷移
金属イオンの配位した錯体、すなわち一般式［Ｉ］で表
される５，１０，１５，２０−テトラ［α，α，α，α
−ｏ−（置換アミド）フェニル］ポルフィリン金属錯体
で達成される。

【００１０】一般式［Ｉ］において、遷移金属イオンと
しては特に鉄およびコバルトイオンが好ましい。より具
体的には、中心金属が＋２価または＋３価の状態にあ
り、かつ塩基性軸配位子が１つまたは２つ配位した錯体
である。実際に酸素結合能を有する錯体は、例えば適当
な塩基性軸配位子（イミダゾール誘導体、ピリジン誘導
体など）を添加した系である。

【００１１】一般式［Ｉ］で示されるポルフィリン金属
錯体は例えば以下のプロセスにより合成出来る。

【００１２】ベンズアルデヒドとグリセロールを混合
し、そこへ濃塩酸を加える。これを６０〜１２０℃に加
熱して３０〜１５０分間攪拌、この濃縮物を適当な有機
溶媒、好ましくはジエチルエーテル、ジクロロメタンで
抽出した後、ジエチルエーテルで再結晶し、１，３−ベ
ンジリデングリセロールを得た。さらに１−ハロゲン化
アルキル、例えば１−ヨードステアリルを５０％（ｗ／
ｗ）水酸化ナトリウム水溶液中５０〜１５０℃で４〜１
０時間反応させた。冷却後、適当な有機溶媒、好ましく
はジエチルエーテル、ジクロロメタンで抽出し、有機層
を蒸発乾固させて得た残査を硫酸を含むエタノール中で
１〜４時間沸点還流させた。この溶液を冷却し沈殿物を
乾燥させた後、石油エーテルなどの溶媒で再結晶を行
い、真空乾燥し、一般式［ＩＶ］

【化４】 （ここで、ｎは１〜１９の整数）で示される２−アルキ
ルオキシグリセロールを得た。

【００１３】２−アルキルオキシグリセロールを乾燥ピ
リジンとジクロロメタンに溶解し、これに２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニルクロライド（等モル）を
含む適当な乾燥溶媒、好ましくはジクロロメタン、テト
ラヒドロフラン溶液を１．５〜５．０時間で滴下した。
室温で６〜２４時間攪拌した後、５％塩化水素水溶液を
加えて１時間攪拌する。反応混合液を適当な有機溶媒、
好ましくはジエチルエーテル、ジクロロメタン、ベンゼ
ンで抽出し、有機層を蒸発乾固して得られた残渣から原
料をヘキサン再結晶により除去し、濾液を蒸発乾固して
真空乾燥した。こうして一般式［Ｖ］

【化５】 （ここで、ｎは１〜１９の整数）で示される１−（２，
２，２−トリクリロロエトキシカルボニルオキシ）−２
−アルキルオキシグリセロールを得た。

【００１４】アルキレンジカルボン酸の環状無水物、あ
るいは酸クロライドを適当な塩基、好ましくは４−ジメ
チルアミノピリジンを含む乾燥テトラヒドロフランに窒
素雰囲気下で溶解し、そこへ１−（２，２，２−トリク
リロロエトキシカルボニルオキシ）−２−アルキルオキ
シグリセロールを含む乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴
下した。滴下終了後３０〜６０℃で１２〜２４時間反応
させ、反応溶媒を蒸発させて得た残渣を適当な有機溶
媒、好ましくはジエチルエーテル、ジクロロメタン、ク
ロロホルムで抽出し、水洗した。有機層を蒸発乾固した
後、ヘキサンで再結晶を行い、濾集物を真空乾燥し、一
般式［ＶＩ］

【化６】 （ここで、ｍは１〜１８の整数、ｎは１〜１９の整数）
で示されるカルボン酸を得た。

【００１５】このカルボン酸を含む乾燥ベンゼン溶液
に、塩化チオニル（小過剰）を加え室温で１〜４時間反
応させた。ベンゼン、塩化チオニルを減圧除去して無色
透明液体を得た。そこへ特開昭５９−１０１４９０に従
って合成した５，１０，１５，２０−テトラ［α，α，
α，α−ｏ−（２’，２’−ジメチル−（１＋２）−ハ
イドロキシアルカンアミド）フェニル］ポルフィリンと
適当な塩基、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンを
含む乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し、滴下終了後
室温で６〜２４時間反応させた。反応溶媒を減圧除去し
て得た残渣を適当な有機溶媒、好ましくはジクロロメタ
ン、クロロホルム、ベンゼンで抽出し、純水で洗浄し
た。有機層を蒸発乾固し、これをシリカゲルカラムにて
分画精製し、一般式［ＶＩＩ］

【化７】 （ここでＲ_４は、一般式［ＶＩＩＩ］

【化８】 （ここで、ｍは１〜１８の整数、ｎは１〜１９の整数）
で示される置換基）で表されるポルフィリンを得た。

【００１６】このポルフィリンに乾燥溶媒中、好ましく
はテトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール溶液
中で、適当な塩基、好ましくは２，６−ルチジンとハロ
ゲン化亜鉛、または酢酸亜鉛を加え、中心亜鉛を導入
し、一般式［ＩＸ］

【化９】 （ここでＲ_４は、一般式［ＶＩＩＩ］で示される置換
基）で表される亜鉛ポルフィリン錯体を得た。中心金属
として亜鉛を導入しておかないと、次のトリクリロロエ
トキシカルボニルオキシ基の除去反応の際、ポルフィリ
ン環の分解が生起する。

【００１７】亜鉛粉末を希塩酸で活性化した後、アルゴ
ン雰囲気下、水、エタノール、ジエチルエーテルの順に
洗浄、乾燥する。そこへ一般式［ＩＸ］で示される亜鉛
ポルフィリンを含むテトラヒドロフラン／酢酸の混合溶
液を加え、室温で１〜３時間攪拌した。反応溶液から亜
鉛を濾別した後濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、適当な有機溶媒、好ましくはクロロホルム、ベンゼ
ンで抽出する。これを水洗し、有機層を蒸発乾固した
後、これをシリカゲルカラムにて分画精製し、一般式
［Ｘ］

【化１０】 （ここでＲ_５は、一般式［ＸＩ］

【化１１】 （ここで、ｍは１〜１８の整数、ｎは１〜１９の整数）
で示される置換基）で表される亜鉛ポルフィリン錯体を
得た。

【００１８】グリセロール３−位水酸基のホスホコリン
化反応は、Ｇ．Ｊｕｓｔ らの方法（Ｊｏｕｎａｌ ｏ
ｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、１９９
０、１４９７）に従い行った。２−ブロモエタノールと
２−シアノエチル（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）クロロホ
スホロアミダイトを反応させ、２−シアノエチル−２−
ブロモエチル（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミ
ダイト（一般式［ＸＩＩ］）

【化１２】 を得た。

【００１９】一般式［Ｘ］で示される亜鉛ポルフィリン
と２−シアノエチル−２−ブロモエチル（Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピル）ホスホロアミダイトを含む乾燥テトラヒド
ロフラン／乾燥アセトニトリルの混合溶媒に、窒素雰囲
気下テトラゾールを加え、室温で２〜５時間攪拌した。
そこへヨウ素と、２，６−ルチジンを含むテトラヒドロ
フラン／純水の混合溶液を加えて攪拌した。亜硫酸ナト
リウム水溶液を加えた後、有様溶媒を減圧除去する。こ
れを適当な有機溶媒、好ましくはクロロホルム、ベンゼ
ンで抽出し、純水で洗浄する。有機層を蒸発して得られ
た残査をシリカゲルカラムにて分画精製し、一般式［Ｘ
ＩＩＩ］

【化１３】 （ここでＲ_６は、一般式［ＸＩＶ］

【化１４】 （ここで、ｍは１〜１８の整数、ｎは１〜１９の整数）
で示される置換基）で表される亜鉛ポルフィリン錯体を
得た。

【００２０】このリン酸トリエステル体を乾燥非プロト
ン性極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、アセ
トニトリルなどに溶解し、無水トリメチルアミンと耐圧
反応容器内で反応させ５０〜８０℃で１２〜２４時間加
熱攪拌を行う。トリメチルアミンを減圧除去した後、反
応溶液をグラスフィルターで濾過、濾集物をエーテルで
洗浄し真空乾燥した。得られた赤紫色固体をゲルカラム
（セファデックスゲルなど）にて分画精製し、一般式
［ＸＶ］

【化１５】 （ここでＲ_１は、一般式［ＩＩ］で示される置換基）で
表される所望の亜鉛ポルフィリン錯体を得た。

【００２１】本発明において、本発明に係る他のジアル
キルグリセロホスホコリン基を有するポルフィリン金属
錯体、例えば鉄錯体、コバルト錯体の合成は、以下のよ
うに実施する。まず、前記一般式〔Ｘ〕で示される亜鉛
ポルフィリンについて、常法（例えば、Ｄ．Ｄｏｌｐｈ
ｉｎ編、Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ、１９７８年、
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社など）により亜鉛を除
去した。このようにして得た金属フリーのポルフィリン
に常法（例えば、Ｄ．Ｄｏｌｐｈｉｎ編、Ｔｈｅ Ｐｏ
ｒｐｈｙｒｉｎｓ、１９７８年、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐ
ｒｅｓｓ社など）に従って中心金属を導入し、 一般式〔XVI〕

【化１６】 （ここでＲ₅ は、一般式〔XI〕で示される置換基、Ｍは
第４〜第５周期の遷移金属イオン、Ｘ^- はハロゲンイオ
ン（塩素イオン、臭素イオン）を表し、Ｘ^-の個数ｋは
正の整数またはゼロであって、且つ金属イオンの価数か
ら２を差し引いた数を示す）で示される金属ポルフィリ
ン錯体を得た。一般に、鉄錯体の場合には、ポルフィナ
ト鉄（III）錯体が、コバルト錯体の場合にはポルフィ
ナトコバルト（II）錯体が得られる。次に、これらポル
フィリン金属錯体のグリセロール骨格３−位水酸基を上
述の方法に従いホスホコリン化し、一般式〔Ｉ〕で示さ
れる所望のポルフィリン金属錯体を得た。

【００２２】この錯体を水系媒質（例えば純水、緩衝液
（ｐＨ４ないし１０）、生理食塩水）に分散させると、
ポルフィリン分子は自発的に自己組織化して小胞体様の
集合体を形成した。電子顕微鏡観察から、該ポルフィリ
ン金属錯体集合組織は小胞体を形成していることが確認
できる。ポルフィリン分子単独により小胞体が形成でき
た初めての例である。

【００２３】ポルフィリン鉄錯体に塩基性配位子好まし
くは置換イミダゾール配位子を１ないし１０００倍当
量、好ましくは３ないし２００倍当量を共存させた場合
も自己組織化は進行した。一般式［Ｉ］で示される錯体
の内、鉄錯体の場合には、適当な還元剤（亜二チオン酸
ナトリウム、アスコルビン酸など）を用い常法により中
心鉄を＋３価から＋２価へ還元すれば良い。こうして鉄
ポルフィリン−置換イミダゾール錯体の集合組織分散液
が得られる。

【００２４】還元により得られた鉄＋２価錯体の水溶液
は室温で酸素を吹き込むと速やかに酸素錯体となり、こ
れに窒素を吹き込むと元の鉄＋２価錯体に戻ることか
ら、可逆的な酸素の吸脱着を確認した。かくして、本発
明の酸素吸着剤は工業的利用はもちろん生体へも投与可
能な物質としての価値が大きい。

【００２５】本発明を以下の実施例により更に詳細に説
明するが、これは本発明を限定するものではない。

【００２６】

【実施例と参考例】

実施例１ （１）ベンズアルデヒド１００ｇ（０．９４ｍｏｌ）と
２％過剰量のグリセロール８８．５ｇ（０．９６ｍｏ
ｌ）を混合し、そこへ濃塩酸を５滴加える。これを８５
〜９０℃に加熱して６０〜７０分間攪拌する。ここで反
応が完全に進行していることは、１０℃に冷却したとき
二相分離しないことによって確認できる。この濃縮物を
ジエチルエーテルで希釈した後１％炭酸カルシウム水溶
液８００ｍｌで洗浄する。有機層を炭酸カルシウムで脱
水、ジエチルエーテルを減圧除去し粘性液体を得る。こ
の残査の飽和リグロイン溶液とベンゼンを４：３の比で
混合すると沈殿物を生成し、これを濾過して白色繊維状
の濾集物を得た。この白色固体をエーテルで再結晶し、
１，３−ベンジリデングリセロールを収量１２２ｇ（収
率７２％）で得た。元素分折値（重量％）：Ｃ６６．５
（６６．７），Ｈ６．６２（６．７１）（但し、括弧内
の値は、Ｃ_１０Ｈ_１２Ｏ_３に対する計算値を示す）。

【００２７】（２）１，３−ベンジリデングリセロール
１８ｇ（９９．９ｍｍｏｌ）と１−ヨードステアリル５
３ｇ（１３９ｍｍｏｌ）を５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナト
リウム水溶液１００ｍｌ中９０℃で６時間反応させた。
冷却後ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで脱水処理した。これを濾過した濾液を蒸発乾
固させ、得られた残査を硫酸５ｍｌを含む８０％エタノ
ール３００ｍｌ中で２時間沸点還流させた。この溶液を
冷却し沈殿物を乾燥させた後、石油エーテルで２回再結
晶し、真空乾燥した。こうして２−ステアリルオキシグ
リセロールを収量１３．８ｇ（収率４０％）で得た。元
素分析値（重量％）：Ｃ７３．３（７３．２），Ｈ１
３．２（１２．９）（但し、括弧内の値は、Ｃ_２１Ｈ
_４４Ｏ_３に対する計算値を示す）。赤外吸収スペクトル
（ＮａＣｌ，ｃｍ^−１）：３４４５（νＯＨアルコー
ル））。薄層クロマトグラフィー（メルクシリカゲルプ
レート、クロロホルム／酢酸エチル（２／１）（容量／
容量））：Ｒｆ＝０．１７（モノスポット）。^１Ｈ−核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準），δ
（ｐｐｍ））３．４〜３．７（９Ｈ，ｍ，ｇｌｙｃｅｒ
ｏｌ，−ＯＣＨ_２−），１．１〜１．６（３２Ｈ，ｍ，
−ＣＨ_２−），０．９（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ_３）。

【００２８】（３）実施例１（２）で合成した２−ステ
アリルオキシグリセロール１０ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）
を乾燥ピリジン１１．８ｍｌ（０．１５ｍｏｌ）とジク
ロロメタン３００ｍｌに溶解した。これに２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニルクロライド４ｍｌ（０．
２９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン８０ｍｌを２．５
時間で滴下した。室温で１２時間攪拌した後、５％塩化
水素水溶液２０ｍｌを加えて１時間攪拌する。反応混合
液をクロロホルムで抽出し、希塩酸、５％炭酸水素ナト
リウム、純水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで脱水処理した。これを濾過した瀘液を濃縮して得ら
れた残渣から原料をヘキサン再結晶により除去し、濾液
を蒸発乾固して真空乾燥した。こうして１−（２，２，
２−トリクリロロエトキシカルボニルオキシ）−２−ス
テアリルオキシグリセロールを白色固体として、収量１
３．６ｇ（収率９０％）で得た。元素分析値（重量
％）：Ｃ５５．６（５５．４），Ｈ８．７３（８．７
２）（但し、括弧内の値は、Ｃ_２４Ｈ_４５Ｏ_５Ｃｌ_３に
対する計算値を示す）。赤外吸収スペクトル（ＮａＣ
ｌ，ｃｍ^−１）：１７６７（νＣ＝Ｏ（炭酸エステ
ル）），３４４５（νＯＨ（アルコール））。薄層クロ
マトグラフィー（メルクシリカゲルプレート、クロロホ
ルム／酢酸エチル（２／１）（容量／容量））：Ｒｆ＝
０．５５（モノスポット）。^１Ｈ−核磁気共鳴スペクト
ル（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準），δ（ｐｐｍ））４．７
（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ_２ＣＣｌ_３）．，３．５〜４．２
（７Ｈ，ｍ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ，−ＯＣＨ_２），１．２
〜１．５（３２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２−），０．８（３Ｈ，
ｔ，−ＣＨ_３）。

【００２９】（４）無水こはく酸２．３ｇ（２３．１ｍ
ｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン０．２８ｇ
（２．３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ
に４０℃窒素雰囲気下で溶解し、そこへ実施例１（３）
で合成した１−（２，２，２−トリクリロロエトキシカ
ルボニルオキシ）−２−ステアリルオキシグリセロール
６．０ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロ
フラン溶液３０ｍｌを窒素置換した後３０分かけて滴下
した。滴下終了後４０℃で１２時間反応させ、反応溶媒
を蒸発させて得た残渣をジクロロメタンで抽出し、水洗
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水処理した後濾
過し、濾液を蒸発乾固した。得られた残固体をクロロホ
ルムに再溶解し、無水こはく酸を不溶白色固体として濾
別する。濾液はクロロホルムを蒸発させた後ヘキサンで
再結晶を行い、濾集物を真空乾燥した。こうして１−
（２，２，２−トリクリロロエトキシカルボニルオキ
シ）−２−ステアリルオキシ−３−グリセロオキシカル
ボニルプロパノイックアシッドを白色固体として収量
５．２４ｇ（収率５１％）で得た。元素分析値（重量
％）：Ｃ５３．９（５４．２），Ｈ８．０６（７．９
７）（但し、括弧内の値は、Ｃ_{２８Ｈ ４９}Ｏ_８Ｃｌ_３に
対する計算値を示す）。赤外吸収スペクトル（ＮａＣ
ｌ，ｃｍ^−１）：１７１７（νＣ＝Ｏ（カルボン
酸）），１７４６（νＣ＝Ｏ（エステル）），１７６１
（νＣ＝Ｏ（炭酸エステル））。薄層クロマトグラフィ
ー（メルクシリカゲルプレート、クロロホルム／酢酸エ
チル（２／１）（容量／容量））：Ｒｆ＝０．２６（モ
ノスポット）。^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ
_３，ＴＭＳ基準），δ（ｐｐｍ））４．８（２Ｈ，ｓ，
−ＣＨ_２ＣＣｌ_３），３．５〜４．３（７Ｈ，ｍ，ｇｌ
ｙｃｅｒｏｌ，−ＯＣＨ_２−），２．７（４Ｈ，ｔ，−
（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２−）１．２〜１．５（３２Ｈ，ｍ，−
ＣＨ_２−），０．９（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ_３）。

【００３０】実施例２ 実施例１で合成した１−（２，２，２−トリクリロロエ
トキシカルボニルオキシ）−２−ステアリルオキシ−３
−グリセロオキシカルボニルプロパノイックアシッド
２．５７ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ベンゼン溶液
３０ｍｌに、塩化チオニル１．１８ｍｌ（１６．４ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で２時間反応させた。ベンゼン、塩化
チオニルを減圧除去して無色透明液体である酸クロライ
ドを得た。そこへ特開昭５９−１０１４９０に従って合
成した５，１０，１５，２０−テトラ［α，α，α，α
⁻ｏ⁻（２’，２’−ジメチル−２０−ハイドロキシエ
イコサンアミド）フェニル］ポルフィリン１．０５ｇ
（０．５２ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン
０．５ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフ
ラン溶液２００ｍｌを３０分かけて滴下し、滴下終了後
室温で１４時間反応させた。反応溶媒を減圧除去して得
た残査をクロロホルムに溶解し、純水で洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで脱水処理した後、濾過し、濾
液を蒸発乾固した。これをシリカゲルカラム（クロロホ
ルム／エーテル（２０／１）（容量／容量））にて分画
精製し、分画の目的物を集め真空乾固した。こうして
５，１０，１５，２０−テトラ［α，α，α，α−ｏ−
（２，２−ジメチル−２０−（３−（２−ステアリルオ
キシ−３−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルロキシ）プロパンオキシカルボニル）プロパノイルオ
キシ）エイコサンアミド）フェニル］ポルフィリンを紫
色固体として収量１．５１ｇ（収率５６％）で得た。元
素分析値（重量％）：Ｃ６５．９（６６．１），Ｈ９．
０４（８．８６），Ｎ２．３３（２．５３）（但し、括
弧内の値は、Ｃ_２４４Ｈ_３９０Ｎ_８Ｏ_３６Ｃｌ_１２に対
する計算値を示す）。赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，
ｃｍ^−１）：１６９４（νＣ＝Ｏ（アミド）），１７４
０（νＣ＝Ｏ（エステル）），１７６３（νＣ＝Ｏ（炭
酸エステル）），３４３７（νＮＨ（アミド））。薄層
クロマトグラフィー（メルクシリカゲルプレート、クロ
ロホルム／ジエチルエーテル（２０／１） （容量／容
量））：Ｒｆ＝０．３４（モノスポット）。可視吸収ス
ペクトル（ＣＨＣｌ_３，λｍａｘ６４４，５８８，５４
５，５１３，４１９ｎｍ）。^１Ｈ−核磁気共鳴スペクト
ル（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準），δ（ｐｐｍ））８．８
（８Ｈ，ｓ，ｐｙｒｒｏｌｅ），７．５〜８．７（１６
Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），７．１（４Ｈ，ｓ，ａｍ
ｉｄｅ），４．８（８Ｈ，ｓ，−ＣＨ_２ＣＣｌ_３），
３．７〜４．３（２８Ｈ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ，−（Ｃ＝
Ｏ）ＯＣＨ_２−），３．５（８Ｈ，ｔ，−ＯＣＨ
_２−），２．６（１６Ｈ，ｔ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ
_２−），１．５〜１．６（１６Ｈ，ｍ，−ＯＣＨ_２ＣＨ
_２ −，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ −），０．７〜１．
３（２６０Ｈ，ｍ，メチレン鎖（−ＣＨ_２−），−ＣＨ
_２ＣＨ_３），−０．２（２４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_３），−
２．６（２Ｈ，ｓ，ｉｎｎｅｒ）。

【００３１】実施例３ 実施例２で合成した５，１０，１５，２０−テトラ
［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２０−
（３−（２−ステアリルオキシ−３−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニルロキシ）プロパンオキシカ
ルボニル）プロパノイルオキシ）エイコサンアミド）フ
ェニル］ポルフィリン２００ｍｇ（０．０４５ｍｍｏ
ｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌに、２，６−
ルチジン０．１ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛
０．２５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪
拌した。反応溶液を減圧除去して得た残渣をクロロホル
ムに溶解し、水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウム
で脱水処理して濾過し、濾液を蒸発乾固した。これをシ
リカゲルカラム（ジクロロメタン／エーテル（２０／
１）（容量／容量））にて分画精製し、流出の目的物を
集め、蒸発乾固した。こうして５，１０，１５，２０−
テトラ［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２
０−（３−（２−ステアリルオキシ−３−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルロキシ）プロパンオキ
シカルボニル）プロパノイルオキシ）エイコサンアミ
ド）フェニル］ポルフィナト亜鉛を赤紫色固体として収
量１６０ｍｇ（収率７９％）で得た。元素分折値（重量
％）：Ｃ６５．０（６５．１），Ｈ８．４１（８．６
９），Ｎ２．６６（２．４９）（但し、括弧内の値は、
Ｃ_２４４Ｈ_３８８Ｎ_８Ｏ_３６Ｃｌ_１２Ｚｎに対する計算
値を示す）。赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃ
ｍ^−１）：１６９０（νＣ＝Ｏ（アミド）），１７３８
（νＣ＝Ｏ（エステル）），１７６３（νＣ＝Ｏ（炭酸
エステル）），３４３２（νＮＨ（アミド））。薄層ク
ロマトグラフィー（メルクシリカゲルプレート、ジクロ
ロメタン／ジエチルエーテル（２０／１）（容量／容
量））：Ｒｆ＝０．４１（モノスポット）。可視吸収ス
ペクトル（ＣＨＣｌ_３，λｍａｘ，５９１，５５５，５
１３，４８４，４２５ｎｍ）。^１Ｈ−核磁気共鳴スペク
トル（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準），δ（ｐｐｍ））８．
８（８Ｈ，ｓ，ｐｙｒｒｏｌｅ），７．５〜８．７（１
６Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），７．０（４Ｈ，ｓ，ａ
ｍｉｄｅ），４．７（８Ｈ，ｓ，−ＣＨ_２ＣＣｌ_３），
３．６〜４．２（２８Ｈ，ｍ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ，−
（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２−），３．５（８Ｈ，ｔ，−ＯＣＨ
_２−），２．４（１６Ｈ，ｔ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ
_２−），１．５（１６Ｈ，ｍ，−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ −，−
（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ −），０．６〜１．３（２６
０Ｈ，ｍ，メチレン鎖（−ＣＨ_２−），−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），−０．４（２４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_３）。

【００３２】実施例４ 亜鉛粉末９ｇ（１３８ｍｍｏｌ）を３．６％塩化水素水
溶液中で５分間攪拌して活性化した後、アルゴン雰囲気
下、水、エタノール、エーテルの順に洗浄、乾燥する。
そこへ実施例３で合成した５，１０，１５，２０−テト
ラ［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２０−
（３−（２−ステアリルオキシ−３−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニルロキシ）プロパンオキシカ
ルボニル）プロパノイルオキシ）エイコサンアミド）フ
ェニル］ポルフィナト亜鉛１．３３ｇ（０．３０ｍｍｏ
ｌ）を含むテトラヒドロフラン２０ｍｌと酢酸２０ｍｌ
の混合溶液を予めアルゴン置換した後に加え、室温で１
時間攪拌した。反応溶液から亜鉛を濾別した後濾液を炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出
する。これを水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水処理し
た後、濾過し、濾液を蒸発乾固した。これをシリカゲル
カラム（クロロホルム／メタノール（５５／１）（容量
／容量））にて分画精製し、分画の目的物を集め、真空
乾固した。こうして５，１０，１５，２０−テトラ
［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２０−
（（３−（２−ステアリルオキシ−３−ハイドロキシ）
プロパンオキシカルボニル）プロパノイルオキシ）エイ
コサンアミド）フェニル］ポルフィナト亜鉛を赤紫色固
体として収量６９０ｍｇ（５５．０％）で得た。元素分
折値（重量％）：Ｃ７３．１（７３．３），Ｈ１０．５
（１０．２），Ｎ３．１２（２．９５）（但し、括弧内
の値は、Ｃ_２３２Ｈ_３８４Ｎ_８Ｏ_２８Ｚｎに対する計算
値を示す）。赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃ
ｍ^−１）：１６９２（νＣ＝Ｏ（アミド）），１７３８
（νＣ＝Ｏ（エステル）），３４３２（νＮＨ（アミ
ド）），３４４５（νＯＨ（アルコール））。薄層クロ
マトグラフィー（メルクシリカゲルプレート、クロロホ
ルム／メタノール（５０／１） （容量／容量））：Ｒ
ｆ＝０．１６（モノスポット）。可視吸収スペクトル
（ＣＨＣｌ_３，λｍａｘ，５９１，５５４，５１４，４
８４，４２４ｎｍ）。^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（Ｃ
ＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準），δ（ｐｐｍ））８．８（８
Ｈ，ｓ，ｐｙｒｒｏｌｅ），７．５〜８．７（１６Ｈ，
ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），７．０（４Ｈ，ｓ，ａｍｉｄ
ｅ），４．０（８Ｈ，ｔ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２−），
２．９〜３．８（２８Ｈ，ｍ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ，−Ｏ
ＣＨ_２−），２．５（１６Ｈ，ｔ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２
−），１．４〜１．６（１６Ｈ，ｍ，−ＯＣＨ_２ＣＨ_２
−，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ −），０．６〜１．３
（２６０Ｈ，ｍ，メチレン鎖（−ＣＨ_２−），−ＣＨ_２
ＣＨ_３），−０．４（２４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_３）。

【００３３】実施例５ ２−ブロモエタノール０．２１ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）
とトリエチルアミン１．１ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を含
む乾燥ジクロロメタンに、アルゴン雰囲気下、２−シア
ノエチル（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）クロロホスホロア
ミダイト０．４５ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、
室温で３時間攪拌する。反応溶液にジクロロメタン２０
０ｍｌを加え純水で洗浄、ジクロロメタン層を無水硫酸
ナトリウムで脱水処理した。これを濾過した濾液を減圧
除去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル）にて分画精製する。分画の目的物を集め、真空乾燥
した。こうして２−シアノエチル−２−ブロモエチル
（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイトを薄黄
透明粘性液体として収量６３３ｍｇ（収率９７％）で得
た。元素分折値（重量％）：Ｃ４０．３（４０．６），
Ｈ７．１５（６．８２），Ｎ８．８７（８．６１）（但
し、括弧内の値は、Ｃ_１１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２Ｂｒに対する
計算値を示す）。赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃｍ
^−１）：１０２４（νＰ−Ｏ），１１８４（νＣ−Ｈ
（−ＣＨ_２Ｂｒ）），２２５３（νＣＮ（シアノ））。
薄層クロマトグラフィー（メルクシリカゲルプレート、
酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．８５（モノスポット）。^１Ｈ
−磁気共鳴スペクトル（（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準），
δ（ｐｐｍ））３．３〜３．８（８Ｈ，ｍ，−Ｏ（ＣＨ
_２）_２Ｂｒ，−ＯＣＨ_２−，−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）
_２，２．５（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ_２ＣＮ），１．０〜１．
１（１２Ｈ，ｄ，−ＣＨ_３）。

【００３４】実施例６ （１）実施例４で合成した５，１０，１５，２０−テト
ラ［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２０−
（（３−（２−ステアリルオキシ−３−ハイドロキシ）
プロパンオキシカルボニル）プロパノイルオキシ）エイ
コサンアミド）フェニル］ポルフィナト亜鉛７５ｍｇ
（０．０２ｍｍｏｌ）と実施例５で合成した２−シアノ
エチル−２−ブロモエチル（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）
ホスホロアミダイト０．２１ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を
含む乾燥テトラヒドロフラン３．０ｍｌと乾燥アセトニ
トリル３．０ｍｌの混合液に、窒素雰囲気下、テトラゾ
ール５６ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時
間攪拌した。そこへヨウ素０．１０ｍｇ（０．７９ｍｍ
ｏｌ）と２，６−ルチジン０．８ｍｌ（６．９ｍｍｏ
ｌ）を含むテトラヒドロフラン２．８ｍｌと純水０．４
ｍｌの混合溶液を加えて３０分攪拌した。亜硫鍛ナトリ
ウム水溶液を加えた後、有機溶媒を減圧除去する。これ
をクロロホルムで抽出し、水で洗浄、クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで脱水処理した後、濾過した。濾液
を蒸発して得られた残 をシリカゲルカラム（クロロホ
ルム／メタノール（２０／１） （容量／容量））にて
分画精製し、分画の目的物を集め真空乾固した。こうし
てリン酸トリエステル体を収量８７ｍｇ（収率９２％）
で得た。元素分析値（重量％）：Ｃ６３．５（６３．
６），Ｈ８．７９（８．７３），Ｎ３．３８（３．５
３）（但し、括弧内の値は、Ｃ_２５２Ｈ_４１２Ｎ_１２Ｏ
_４０Ｐ_４Ｂｒ_４Ｚｎに対する計算値を示す）。赤外吸収
スペクトル（ＮａＣｌ，ｃｍ^−１）：１０２４（νＰ−
Ｏ），１２８０（νＰ＝Ｏ），１１５９（νＣ−Ｈ（−
ＣＨ_２Ｂｒ）），１６９２（νＣ＝Ｏ（アミド）），１
７３８（νＣ＝Ｏ（エステル）），２２５５（νＣＮ
（シアノ）），３４３２（νＮＨ（アミド））。薄層ク
ロマトグラフィー（メルクシリカゲルプレート、クロロ
ホルム／メタノール（２０／１） （容量／容量））：
Ｒｆ＝０．５４（モノスポット）。可視吸収スペクトル
（ＣＨＣｌ_３，λｍａｘ，５９４，５５５，５１４，４
８４，４２５ｎｍ）。^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（Ｃ
ＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準），δ（ｐｐｍ））８．８（８
Ｈ，ｓ，ｐｙｒｒｏｌｅ），７．４〜８．７（１６Ｈ，
ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），７．０（４Ｈ，ｓ，ａｍｉｄ
ｅ），３．６〜４．３（５２Ｈ，ｍ，ｇｌｙｃｅｒｏ
ｌ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２−，−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｂｒ，
−ＯＣＨ_２ ＣＨ_２ＣＮ），３．５（８Ｈ，ｔ，−ＯＣＨ
_２−），２．７（８Ｈ，ｔ，−ＣＨ_２ＣＮ），２．６
（１６Ｈ，ｔ，−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２−），１．５〜１．
６（１６Ｈ，ｍ，−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ −，−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ
ＣＨ_２ＣＨ_２ −），０．６〜１．３（２６０Ｈ，ｍ，メ
チレン鎖（−ＣＨ_２−），−ＣＨ_２ＣＨ_３），−０．４
（２４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_３）。

【００３５】（２）実施例６（１）で合成したリン酸ト
リエステル体８６．５ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）を乾
燥ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解させ、トリメチ
ルアミン５．０ｍｌと耐圧反応容器内で室温、１時間攪
拌した後、６５℃で２０時間反応を行う。反応容器を放
冷しドライアイスメタノールで冷却、耐圧反応容器の蓋
を開け室温へ戻す。トリメチルアミンを減圧除去した
後、反応溶液をグラスフィルターで濾過、濾集物をエー
テルで洗浄し真空乾燥した。ここで得られた赤紫色固体
をゲルカラム（セファデックスゲル、ベンゼン／メタノ
ール（２／１）（容量／容量））にて分画精製し、分画
の目的物を集め真空乾固した。こうして ５，１０，１
５，２０−テトラ［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジ
メチル−２０−（３−（２−ステアリルオキシ−３−
（（トリメチルアンモニオエトキシ）フォスホナトキシ
カルボニル）プロパンオキシカルボニル）プロパノイル
オキシ）エイコサンアミド）フェニル］ポルフィナト亜
鉛を赤紫色固体として収量５０ｍｇ（収率６３％）で得
た。元素分折値（重量％）：Ｃ６８．０（６７．９），
Ｈ９．６７（９．７６），Ｎ３．４８（３．７）（但
し、括弧内の値は、Ｃ_２５２Ｈ_４３２Ｎ_１２Ｏ_４０Ｐ_４
Ｚｎに対する計算値を示す）。赤外吸収スペクトル（Ｎ
ａＣｌ，ｃｍ^−１）：１０６７（νＰ−Ｏ），１２４４
（νＰ＝Ｏ），１６９２（νＣ＝Ｏ（アミド）），１７
３２（νＣ＝Ｏ（エステル）），３４２８（νＮＨ（ア
ミド））。可視吸収スペクトル（ベンゼン／メタノール
（１／１）（容量／容量），λｍａｘ，５９４，５５
７，５１８，４８６，４２５ｎｍ）。^１Ｈ−核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ（１／２）（容量
／容量）（ＴＭＳ基準），δ（ｐｐｍ））８．８（８
Ｈ，ｓ，ｐｙｒｒｏｌｅ），７．５〜８．７（１６Ｈ，
ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），３．６〜４．３（５２Ｈ，
ｍ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２−，−Ｏ
ＣＨ_２−，−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ），３．２（３６Ｈ，
ｓ，−Ｎ（ＣＨ_３）_３），２．６（１６Ｈ，ｔ，−（Ｃ
＝Ｏ）ＣＨ_２−），１．５〜１．６（１６Ｈ，ｍ，−Ｏ
ＣＨ_２ＣＨ_２ −，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ −），
０．７〜１．３（２６０Ｈ，ｍ，メチレン鎖（−ＣＨ_２
−），−ＣＨ_２ＣＨ_３），−０．３（２４Ｈ，ｍ，−Ｃ
Ｈ_３）。

【００３６】実施例７ 実施例４で合成した５，１０，１５，２０−テトラ
［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２０−
（（３−（２−ステアリルオキシ−３−ハイドロキシ）
プロパンオキシカルボニル）プロパノイルオキシ）エイ
コサンアミド）フェニル］ポルフィナト亜鉛０．９６ｇ
（０．１８ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン８
０ｍｌに１０Ｎ塩化水素８ｍｌを含むテトラヒドロフラ
ン８０ｍｌを加えた後、室温で５分攪拌した。炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて中和した後、有機溶媒を減圧
除去した。得られた残固体をクロロホルムに溶解し、純
水で洗浄、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水
処理した。これを濾過した濾液を蒸発し、得られた残固
体をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール（５
０／１）（容量／容量））にて分画精製し、分画の目的
物を集め真空乾固した。こうして５，１０，１５，２０
−テトラ［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−
２０−（３−（２−ステアリルオキシ−３−ハイドロキ
シプロパンオキシカルボニル）プロパノイルオキシ）エ
イコサンアミド）フェニル］ポルフィリンを紫色固体と
して収量０．３４ｇ（収率８３％）で得た。元素分析値
（重量％）：Ｃ７４．２（７４．６），Ｈ１０．３（１
０．４），Ｎ２．８０（３．００）（但し、括弧内の値
は、Ｃ_２３２Ｈ_３８６Ｎ_８Ｏ_２８に対する計算値を示
す）。赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃｍ^−１）：１
６９０（νＣ＝Ｏ（アミド）），１７３６（νＣ＝Ｏ
（エステル）），３３１８（νＮＨ（ポルフィリン
環）），３４３４（νＮＨ（アミド）），３４４５（ν
ＯＨ（アルコール））．薄層クロマトグラフィー（メル
クシリカゲルプレート、クロロホルム／メタノール（５
０／１）（容量／容量））：Ｒｆ＝０．１８（モノスポ
ット）。可視吸収スペクトル（ＣＨＣｌ_３，λｍａｘ，
６４５，５８７，５４５，５１２，４１８ｎｍ）。^１Ｈ
−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ基準），
δ（ｐｐｍ））８．８（８Ｈ，ｓ，ｐｙｒｒｏｌｅ），
７．５〜８．７（１６Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），
７．１（４Ｈ，ｓ，ａｍｉｄｅ），３．５〜４．２（３
６Ｈ，ｍ，ｇｌｙｃｅｒｏｌ，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ
_２−，−ＯＣＨ_２−），２．６（１６Ｈ，ｔ，−（Ｃ＝
Ｏ）ＣＨ_２−），１．５〜１．６（１６Ｈ，ｍ，−ＯＣ
Ｈ_２ＣＨ_２ −，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２ −），０．
７〜１．３（２６０Ｈ，ｍ，メチレン鎖（−ＣＨ
_２−），−ＣＨ_２ＣＨ_３），−０．３（２４Ｈ，ｓ，−
ＣＨ_３），−２．６（２Ｈ，ｓ，ｉｎｎｅｒ）。

【００３７】実施例８ 臭化水素酸３．３ｍｌをアルゴン脱気し、電解鉄０．４
９ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を加え７０℃に加熱する。鉄が
完全に溶解したことを確認した後、１００℃に加熱し溶
媒を蒸発乾固する。ここで得られた残固体を放冷し、そ
こへ実施例７で合成した５，１０，１５，２０−テトラ
キス［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２０
−（３−（２−ステアリルオキシ−３−ハイドロキシ）
フェニル］ポルフィリン１１０ｍｇ（０．０３ｍｍｏ
ｌ）と２，６−ルチジン０．１０ｍｌ（０．８８ｍｍｏ
ｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌを窒素置換
を行った後１０分かけて滴下した。これを２時間沸点還
流した後、溶媒を減圧除去して得られた残固体をクロロ
ホルムに溶解、水洗して有機層を無水硫酸ナトリウムで
脱水処理した。これを濾過した濾液を蒸発し、得られた
残固体をシリカゲルカラム（クロロホルム／酢酸エチル
（２／１）（容量／容量））にて分画精製し、分画の目
的物を集め真空乾固した。こうして５，１０，１５，２
０−テトラキス［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメ
チル−２０−（３−（２−ステアリルオキシ−３−ハイ
ドロキシプロパンオキシカルボニル）プロパノイルオキ
シ）エイコサンアミド）フェニル］ポルフィナト鉄を収
量１１０ｍｇ（収率９７％）で得た。 元素分析値（重
量％）：Ｃ７２．３（７２．０），Ｈ１０．２（１０．
０），Ｎ３．２６（２．９０）（但し、括弧内の値は、
Ｃ_２３２Ｈ_３８４Ｎ_８Ｏ_２８ＦｅＢｒに対する計算値を
示す）。赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃｍ^−１）：
１６９２（νＣ＝Ｏ（アミド）），１７３６（νＣ＝Ｏ
（エステル）），３４３２（νＮＨ（アミド）），３４
４５（νＯＨ（アルコール））。薄層クロマトグラフィ
ー（メルクシリカゲルプレート、クロロホルム／酢酸エ
チル（２／１）（容量／容量））：Ｒｆ＝０．２６（モ
ノスポット）。可視吸収スペクトル（ＣＨＣｌ_３，λｍ
ａｘ，６７８，６５１，５７８，５０８，４１７ｎ
ｍ）。

【００３８】実施例９ （１）実施例６（１）において５，１０，１５，２０−
テトラ［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２
０−（（３−（２−ステアリルオキシ−３−ハイドロキ
シ）プロパンオキシカルボニル）プロパノイルオキシ）
エイコサンアミド）フェニル］ポルフィナト亜鉛の代わ
りに、５，１０，１５，２０−テトラ［α，α，α，α
−ｏ−（２，２−ジメチル−２０−（（３−（２−ステ
アリルオキシ−３−ハイドロキシ）プロパンオキシカル
ボニル）プロパノイルオキシ）エイコサンアミド）フェ
ニル］ポルフィナト鉄を用いた以外は同様な手法に従
い、リン酸トリエステル体を紫色固体として、収量１２
４ｍｇ（収率９０％）で得た。元素分折値（重量％）：
Ｃ６２．６（６２．７），Ｈ８．４１（８．６０），Ｎ
３．２２（３．４８）（但し、括弧内の値は、Ｃ_２５２
Ｈ_４１２Ｎ_１２Ｏ_４０Ｐ_４ＦｅＢｒ_５に対する計算値を
示す）。薄層クロマトグラフィー（メルクシリカゲルプ
レート、クロロホルム／メタノール（２０／１）（容量
／容量））：Ｒｆ＝０．４６（モノスポット）。

【００３９】（２）実施例６（２）において亜鉛錯体の
代わりに、鉄錯体を用いた以外は同様な手法に従い、
５，１０，１５，２０−テトラ［α，α，α，α−ｏ−
（２，２−ジメチル−２０−（３−（２−ステアリルオ
キシ−３−（（トリメチルアンモニオエトキシ）ホスホ
ナトキシカルボニル）プロパンオキシカルボニル）プロ
パノイルオキシ）エイコサンアミド）フェニル］ポルフ
ィナト鉄を紫色固体として、収量５８．５ｍｇ（収率６
８％）で得た。元素分折値（重量％）：Ｃ６７．０（６
６．８），Ｈ９．６０（９．６１，Ｎ３．８２（３．７
１）（但し、括弧内の値は、Ｃ_２５２Ｈ_４３２Ｎ_１２Ｏ
_４０Ｐ_４ＦｅＢｒに対する計算値を示す）。赤外吸収ス
ペクトル（ＮａＣｌ，ｃｍ^−１）：１０６７（νＰ−
Ｏ），１２３５（νＰ＝Ｏ），１６９２（νＣ＝Ｏ（ア
ミド）），１７３４（νＣ＝Ｏ（エステル）），３４３
２（νＮＨ（アミド））．可視吸収スペクトル（ベンゼ
ン／メタノール（１／１）（容量／容量），λｍａｘ，
６７５，６３１，５７５，５００，４１９ｎｍ）。

【００４０】実施例１０ 実施例６において亜鉛錯体の代わりに、５，１０，１
５，２０−テトラ［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジ
メチル−２０−（（３−（２−ステアリルオキシ−３−
ハイドロキシ）プロパンオキシカルボニル）プロパノイ
ルオキシ）エイコサンアミド）フェニル］ポルフィリン
を用いた以外は同様な手法に従い、５，１０，１５，２
０−テトラ［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル
−２０−（３−（２−ステアリルオキシ−３−（（トリ
メチルアンモニオエトキシ）ホスホナトキシカルボニ
ル）プロパンオキシカルボニル）プロパノイルオキシ）
エイコサンアミド）フェニル］ポルフィリンを紫色固体
として得た（収率６２％）。元素分析値（重量％）：Ｃ
７９．３（７９．２），Ｈ１１．６（１１．４），Ｎ
４．４（４．４）（但し、括弧内の値は、Ｃ_２５２Ｈ
_４３４Ｎ_１２Ｏ_４０Ｐ_４に対する計算値を示す）。赤外
吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃｍ^−１）：１０６７（ν
Ｐ−Ｏ），１２３５（νＰ＝Ｏ），１６９２（νＣ＝Ｏ
（アミド）），１７３４（νＣ＝Ｏ（エステル）），３
４３２（νＮＨ（アミド））。可視吸収スペクトル（ベ
ンゼン／メタノール（１／１）（容量／容量），λｍａ
ｘ，６４４，５８８，５４５，５１３，４１９ｎｍ）。

【００４１】実施例１１ 実施例７で合成した５，１０，１５，２０−テトラキス
［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２０−
（３−（２−ステアリルオキシ−３−ハイドロキシ）フ
ェニル］ポルフィリンに２，６−ルチジンを含む乾燥テ
トラヒドロフラン溶媒中で塩化コバルトと反応させ、コ
バルト錯体である５，１０，１５，２０−テトラキス
［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２０−
（３−（２−ステアリルオキシ−３−ハイドロキシ）フ
ェニル］ポルフィナトコバルトを定量的に得た。さらに
実施例６で、５，１０，１５，２０−テトラキス［α，
α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２０−（３−
（２−ステアリルオキシ−３−ハイドロキシ）フェニ
ル］ポルフィナト亜鉛の代わりにこのコバルト錯体を用
いた以外は同様な手法に従い、５，１０，１５，２０−
テトラ［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２
０−（３−（２−ステアリルオキシ−３−（（トリメチ
ルアンモニオエトキシ）ホスホナトキシカルボニル）プ
ロパンオキシカルボニル）プロパノイルオキシ）エイコ
サンアミド）フェニル］ポルフィナトコバルトを紫色固
体として得た（収率６５％）。元素分折値（重量％）：
Ｃ７７．７（７８．１），Ｈ１０．９（１１．２），Ｎ
１．４６（１．４５）（但し、括弧内の値は、Ｃ_２５２
Ｈ_４３２Ｎ_１２Ｏ_４０Ｐ_４Ｃｏに対する計算値を示
す）。赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃｍ^−１）：１
０６７（νＰ−Ｏ），１２３５（νＰ＝Ｏ），１６９２
（νＣ＝Ｏ（アミド）），１７３４（νＣ＝Ｏ（エステ
ル）），３４３２（νＮＨ（アミド））

【００４２】実施例１２ エイコサンジオイックアシッドを含む乾燥ベンゼン溶液
に、小過剰の塩化チオニルを加え室温で２時間反応させ
た。ベンゼン、塩化チオニルを減圧除去して無色透明液
体である酸クロライドを得た。そこへ実施例１（３）で
合成した１−（２，２，２−トリクリロロエトキシカル
ボニルオキシ）−２−ステアリルオキシグリセロールと
４−ジメチルアミノピリジンを含む乾燥テトラヒドロフ
ラン溶液２００ｍｌを滴下し滴下終了後室温で１４時間
反応させた。反応溶媒を減圧除去して得た残渣をクロロ
ホルムに溶解し、希塩酸、純水の順で洗浄した。こうし
て１−（２，２，２−トリクリロロエトキシカルボニル
オキシ）−２−ステアリルオキシ−３−グリセロオキシ
カルボニルノナデカノイックアシッドを定量的に得た。
元素分析値（重量％）：Ｃ６３．０（６２．６），Ｈ
９．８８（９．６７）（但し、括弧内の値は、Ｃ_４４Ｈ
_８１Ｏ_８Ｃｌ_３に対する計算値を示す）。赤外吸収スペ
クトル（ＮａＣｌ，ｃｍ^−１）：１７１７（νＣ＝Ｏ
（カルボン酸）），１７４６（νＣ＝Ｏ（エステ
ル）），１７６１（νＣ＝Ｏ（炭酸エステル））。

【００４３】実施例１３ 実施例２で、１−（２，２，２−トリクリロロエトキシ
カルボニルオキシ）−２−ステアリルオキシ−３−グリ
セロオキシカルボニルプロパノイックアシッドの代わり
に、１−（２，２，２−トリクリロロエトキシカルボニ
ルオキシ）−２−ステアリルオキシ−３−グリセロオキ
シカルボニルノナデカノイックアシッドを用いた以外は
同様な手法に従い、グリセロール骨格をポルフィリンに
導入、続いて、実施例３，４，７，８，９と同様な手法
に従い、５，１０，１５，２０−テトラ［α，α，α，
α−ｏ−（２，２−ジメチル−２０−（１９−（２−ス
テアリルオキシ−３−（トリメチルアンモニオエトキ
シ）ホスホナトキシカルボニル）プロパンオキシカルボ
ニル）ノナデカノイルオキシ）エイコサンアミド）フェ
ニル］ポルフィナト鉄を定量的に得た。元素分析値（重
量％）：Ｃ７８．５（７８．２），Ｈ１２．０（１１．
６），Ｎ３．８（３．５）（但し、括弧内の値は、Ｃ
_３１６Ｈ_５６０Ｎ_１２Ｏ_４Ｐ_４ＦｅＢｒに対する計算値
を示す。）赤外吸収スペクトル（ＮａＣｌ，ｃ
ｍ^−１）：１０６７（νＰ−Ｏ），１２４４（νＰ＝
Ｏ），１６９２（νＣ＝Ｏ（アミド）），１７３２（ν
Ｃ＝Ｏ（エステル）），３４２８（νＮＨ（アミ
ド））。

【００４４】参考例１ 実施例９で合成した５，１０，１５，２０−テトラ
［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジメチル−２０−
（３−（２−ステアリルオキシ−３−（（トリメチルア
ンモニオエトキシ）ホスホナトキシカルボニル）プロパ
ンオキシカルボニル）プロパノイルオキシ）エイコサン
アミド）フェニル］ポルフィナト鉄（１μｍｏｌ）、１
−ラウリルイミダゾール（１０μｍｏｌ）のメタノール
溶液をロータリーエバポレーターでナスフラスコ内壁に
薄膜乾固させた。そこへｐＨ７．４の３０ｍＭリン酸緩
衝水を例えば２０ｍｌ加え、超音波攪拌（例えば、１０
０Ｗ、１０分）を行う。その溶液を分光測定セルに移し
た後、窒素置換を行い、少量のアスコルビン酸水溶液を
加え密閉した。こうして、鉄（ＩＩ）−５，１０，１
５，２０−テトラ［α，α，α，α−ｏ−（２，２−ジ
メチル−２０−（３−（２−ステアリルオキシ−３−
（（トリメチルアンモニオエトキシ）ホスホナトキシカ
ルボニル）プロパンオキシカルボニル）プロパノイルオ
キシ）エイコサンアミド）フェニル］ポルフィリン−ビ
ス（１−ラウリルイミダゾール）錯体の分散水溶液を得
た。この溶液の可視吸収スペクトルはλｍａｘ５６１，
５３５，４２９ｎｍで、デオキシ型に相当する。透過型
電子顕微鏡および準粘弾性光散乱測定による集合形態観
察から、この集合体は平均粒径約１００ｎｍの小胞体で
あった。

【００４５】この溶液に酸素ガスを吹き込むと直ちにス
ペクトルが変化し、λｍａｘ５４２，４２５ｎｍのスペ
クトルが得られた。これは明らかに酸素化錯体となって
いることを示す。この酸素化錯体溶液に窒素ガスを吹き
込むことにより、可視吸収スペクトルは酸素化型スペク
トルからデオキシ型スペクトルへ可逆的に変化し、酸素
の吸脱着が可逆的に生起することを確認した。なお、酸
素を吹き込み、次に窒素を吹き込む操作を繰り返し、酸
素吸脱着を連続して行うことができた。

【００４６】

【発明の効果】本発明に係るポルフィリン金属錯体は、
水相系で自発的に組織化することにより小胞体様の分子
集合体を形成する。さらに、このポルフィリン小胞体は
優れた酸素吸脱着機能を発現できる。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−101490（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−77881（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−213777（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−79887（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−128389（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/22 A61K 31/409 - 31/80 A61P 7/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （ここで、１は１〜２０の整数、Ｒ_１はジアルキルグリ
   セロホスホコリン基、Ｍは金属フリー、もしくは第４〜
   第５周期の遷移金属イオン、Ｘ⁻はハロゲンイオン（塩
   素イオン、臭素イオン）を表し、Ｘ⁻の個数ｋは正の整
   数またはゼロであって、且つ金属イオンの価数から２を
   差し引いた数を示す）で表される５，１０，１５，２０
   −テトラ［α，α，α，α−ｏ−（置換アミド）フェニ
   ル］ポルフィリン金属錯体。
2. 【請求項２】 Ｒ_１が一般式［ＩＩ］ 【化２】 （ここで、ｍは１〜１８の整数、ｎは１〜１９の整数）
   で表される請求項１記載のポルフィリン金属錯体。
3. 【請求項３】 Ｍが鉄イオンまたはコバルトイオンであ
   る請求項２記載のポルフィリン金属錯体。
4. 【請求項４】 鉄の価数が＋２価または＋３価である請
   求項３記載のポルフィリン金属錯体。
5. 【請求項５】 コバルトの価数が＋２価である請求項３
   記載のポルフィリン金属錯体。