JPS5867687A - ビシナルジヒドロキシアルキルキサンチン含有薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特に閉塞性呼吸道疾患の治療に適する新規な薬
剤、その中に含有される薬理学的に活性表ビシナルジヒ
ドロキシアルキルキサンチン、これらキサンチン誘導体
の製法およびそのための中間生成物に関する。

従来知られ次気管支痙景鎮痙剤ではホスホジェステラー
ゼ抑制剤として作用するキサンチン化合物が優先的地位
を占める（Ｂ、Ｈｅ１１ｗ１ｇ氏著ｒ　Ｍｏｄｅｒｎｅ
　Ａｒｚｎｅｉｍｌｔｔｅｌ　Ｊ　（ｓｔｕｔｔｇａｒ
ｔ）　１９８０年版第１２７４頁参照〕。何故ならばこ
れらはなんらβ２−交感神経興奮性作用を有せずそして
それゆえ慢性閉塞性呼吸道疾患に常に必要な持続治療に
特に良好に適するからである。これら物質群のうち天然
に存在するキサンチン誘導体テオフィリン（１，３−ジ
メチルキサンチン）ｉｌｔ現在２０〜５０年間確実に喘
息治療において選択された薬剤である。しかしながらそ
れらの臨床的に確立された作用は、非常に狭い治療範囲
、胃腸、心臓脈管および腎臓範囲内ならびに中枢神経系
における煩わしい副作用および水溶性の欠如によるそれ
らの腸のみでの使用可能性なる欠点と対立しており、こ
のことがより治療安定性の大きい製剤に対する臨床医の
要望および薬学的探求の理由となっている。

その間例えばテオフィリンエチレンシアミン（アミノフ
ィリン）のような水溶性塩または付加化合物の調製によ
って非経口的に投与しうるテオフィリン製剤を得ること
も成功し友のであるが、何ら云うに足る治療範囲の拡大
もそして前記の望ましからぬ副作用の何らの減少ももた
らさなかった。ことにアミノフィリンにおいて溶解補助
剤として働くエチレンジアミンそれ自体が心臓脈管系に
対して不利な作用を及ぼす。

それゆえ、テオフィリン分子の構造を変化させてできれ
ばより強力な気管支痙景鎮痙作用を有するより良好に受
容されつる化合物を得る試みがなされてき逢。

確実に治療上使用されうる唯一の合成テオフィリン誘導
体はダイフィリンＣ７−（２，５−ジヒドロキシプロピ
ル）　−１，５−ジメチルキサンチン〕である。７−位
にある２、３−ジヒドロキシプロピル基がこの製剤に良
好な水溶性を付与するので非経口投与での望ましからぬ
溶解補助剤の使用が無用となり、そして障害となるテオ
フィリン様副作用も明らかに際立って弱化するが、この
長所が同時にテオフィリンと比較して気管支痙彎鎮痙作
用の劇的な低下を招来する。

これらの研究を系統的に継続して、キサンチン構造の７
−位にある２、５−ジヒドロキシプロピル基を保持しな
がら１位および３位の両メチル基をより長いアルキルと
交換した。これはドイツ特許出願公開公報筒２７１６４
０２号明細書に記載の７−　（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−１，３−ジプロピルキサンチンを生じ、これ
は良好な水溶性を有する化合物であってテオフィリンの
気管支痙撃鎮痙作用を雌ぼ有しておりそして同時に急性
毒性がより少なくしかもよりわずかな不利な副作用しか
有しないと云われている。

それにも拘らずこの製剤はこれまで喘息治療に何ら採用
されなかった。その上これは前記特許出願公開公報によ
れば、たとえテオフィリンより明らかに弱かろうとも動
揺および睡眠障害を招来しうる中枢刺激を惹き起す。そ
れゆえ、作用強度および治療範囲がテオフィリンより優
れそして何ら云うに足る副作用、特に何ら中枢興奮を惹
起しない水溶性のキサンチン化合物は閉塞性呼吸道疾患
治療の真正な強化を表わす。

今や驚くべきことに、これまで研究されなかつ次ジヒド
ロキシプロピル基の延長がキサンチン構造でのその位置
に関係なくこれら厳格な治療上の要求を満足する化合物
を生ずる仁とが見出された。文献中にすでにＺａｌ類の
かかるキサンチン体、すなわち１−　（５，６−ジヒド
ロキシヘキシル）　−３，７−ジメチルキサンチンおよ
び１−（４，５−ジヒドロキシヘキシル）　−３，７−
ジメチルキサンチンがスレオ形およびエリメロ形で記載
されている（　ｒ　Ａ−ｒｚｎｅ　ｉｍｉｔｔｅｌｆｏ
ｒｓｃｈｕｎｇ（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　）　Ｊ第２２巻
第１１４４〜１１５１頁（１９７２年）参照〕が、これ
ら化合物は全く血管治療剤ハントキシフイリ／（Ｐｅｎ
ｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎ）の代謝産物として単離されそし
て同定されているのみである。それゆえこの文献中には
キれらの薬理学的性質について何らの記載もない。

従って本発明は一般式Ｉ 責２ （式中基Ｒ１、Ｒ２ｔたけＲ５の１個は４〜８個の炭素
原子および（ω、ω−１）位ま食は（ｓ−１，ω−２）
位の２個のビシナルヒドロキシル基を有する直鎖状アル
キル基でありそして他の２個の基はＲ１およびＲ５の位
置においては１２個までの炭素原子をそしてＲ２の位置
において＃ｉ４個までの炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状アルキル基を表わし、その場合これら２個のア
ルキル置換基の炭素原子の合計は最高１４個である）の
ビシナルジヒドロキシアルキルキサンチンを含有する薬
剤に関する。

その際、Ｒ１またはＲ２が５または６個の炭素原子を有
する（ω、ω−１）−ジヒドロキシアルキル基でありそ
して２個のアルキル置換基Ｒ２およびＲ１たはＲ１およ
びＲ５が合計３〜６個の炭素原子を包含する式１の化合
物を含有する薬剤が好ましい。

本発明のもう一つの好ましい態様は、Ｒｓが４〜７個の
炭素原子を有する（ω、ω−１）−ジヒドロキシアルキ
ル基または４．５−ジヒドロキシヘキシル基でありそし
て２個のアルキル基Ｒ１およびＲ２の炭素原子の合計が
５〜７個である弐ｌの°化合物を含有する薬剤である。

この薬剤では、例、ｔば３−エチル−７−（５，６−シ
ヒドロキシヘキシル）−１−ブロールキサンチンにおけ
るように　Ｒ３が５，６−ジヒドロキシヘキシル基であ
る式Ｉの化合物を含有する薬剤が特に好ましい。

本発明のさらに特別な態様は、式ｉの化合物がそれ自・
体ではなくて、有機体中でそれらの前記定義された置換
基Ｒ１、Ｒ’およびＲ５を有する気管支痙彎鎮痙作用性
ジヒドロキシアルキルキサンチンを生体内変換（ｂｉｏ
ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）によりはじめに遊離し
うるプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ　膨部で投与される
ことにある。これに社例えば以下の調製法において中間
生成物として論ぜられている式■の構造要素を有する式
■のエポキシドおよび特に式■の構造要素を有する式■
のアセタールがそれらが完全にアルキル化される限り適
する。

本発明はまた基Ｒ１、Ｒ２１次はＲ３の１個が４〜８個
の炭素原子および（−１ω−１）位または（ω−１，＃
−２）位に２個のビシナルヒドロキシル基を有する直鎖
状アルキル基でありそして他の２個の基けＲ１およびＲ
５の位置においては１２個までの炭素原子をそしてＲ２
の位置においては４個までの炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル基を表わし、その場合これら２個
のアルキル置換基の炭素原子の合計は最高１４個であり
そしてＲ１が４，５−！！たＩｒ１５．６−ジヒドロキ
シヘキシル基である場合ＦｉＲ２とＲ５／ｄ同時にはメ
チル基を意味しない式ｌの新規ビシナルジヒドロキシア
ルキルキサンチンにも関する。

その場合特に適当な化合物はＲ１またけＲ２が５個ま九
は６個の炭素原子を有する（＃、ω−１）−ジヒドロキ
シアルキル基でありそして２個のアルキル置換基Ｂ２お
よびＲ５を念ｔｉＲ１およびＲ３が合計で３〜６個の炭
素原子を含有する化合物ならびにまたＲ５が４〜７個の
炭素原子を有する（ω、ω−１）−ジヒドロキシアルキ
ル基または４．５−ジヒドロキシヘキシル基でありそし
て２個のアルキル基Ｒ１およびＲ２が合計で３〜７個の
炭素原子を含有する化合物である。最後にあげた化合物
のうち、例えば５−エチル−７−（５，６−シヒドロキ
シヘキシル）−１−−／ロピルキサンチンのような、２
個のアルキル基Ｒ１およびＲ２中に合計３〜７個の炭素
原子を有する７−（５，６−シヒドロキシヘキシル）　
−１，３−ジアルキルキサンチンが特に好ましい式ｌの
化合物である。

本発明はさらに式■のビシナルジヒドロキシアルキルキ
サンチンの製法にも関する。

一つの製法は例えば式ｎ （式中基Ｒ１、Ｒ２ｔたはＲ墨の１個は４〜８個の炭素
原子を有する弐■ −（Ｃ）（２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’　　　　　　（Ｉ
Ｉ　）の（ω−１）−または（ω−２）−アルケニル基
であってその際、Ｒ４け水素ｔたはメチル基を意味しそ
して他の２個の置換基は水素まｆｃＦｉ式■に規定され
るようなアルキルを表わす〕の化合物を、ａ）そのオレ
フィン性二重結合に適当な酸化剤を反応させて式■ −（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｒ’　　　　　（■）＼
１ の構造要素を有する新規なエポキシアルキルキサンチン
となしそしてそのオキシラン環を加水分解的に開環させ
て式■ の構造単位を有するジヒドロキシアルキルキサンチ／を
形成させるかｔたは ｂ）そのオレフィン性二重結合に慣用の酸化剤を作用さ
せて直接ジヒドロキジル化して式Ｖにより特徴づけられ
る構造要素を有するジとドロキシアルキルキサンチンと
なし、 そして次にａ）またはｂ）項によ石得られ良Ｒ１、Ｒ２
および／−！！たＦｉＢ３の位置になお水素を有するジ
オールを場合により塩基剤の存在下にかまたはそれらの
塩の形態において＜■ Ｒ５−Ｘ　　　　　　　　　　（Ｍ） （式中Ｘけハロゲン好ましくは塩素オたけ臭素、または
スルホン酸エステル基′ｔたは燐酸エステル基を表わし
そしてＲ５は前記に定義され次アルキル基を意味する）
のアルキル化剤を用いてアルキル化して式Ｉの化合物と
なすことにある。

ここで出発物質として利用される式■のアルケニル−、
モノアルキル−およびリアルキル−アルケニル−キサン
チンはなかんずくドイツ特許出願公開公報第２７１４９
５３号および同第２８５６１４７号明細書の記載から知
られている・した酸化剤としては例えば好ましくは無水
酢酸および硫化炭素または四塩化炭素中のクロム（Ｗ）
酸化瞼または均質相中ま九は相移動触媒の下に二相系中
におけるケトン好ましくはアセトンの存在下におけるは
ルオキソモノ硫酸カリウムのようなはルオキシド基含有
化合物、好ましい方法で硼酸またはその誘導体およびヒ
トロイルオキシドからその場で得られるはルオキシボラ
ン、トリフェニルシリルヒドロペルオキシド、例えば脂
肪族または芳香族カルボン酸二）　ＩＪル（例えばアセ
トニトリルｔｅはベンゾニトリル）、場合により置換さ
れたシアナミドまたはインシアネート（例えばフェニル
イソシアネート）の゛ような共反応体の存在下における
過酸化水素、塩基剤の存在下または好ましくは例えばタ
ングステン酸、バナジウム（Ｖ）酸化物、モリブデンヘ
プデンー７セチルアセトネートのような特殊な触媒の存
在下における過酸化水−ま九は例えば例３ブチルヒドロ
はルオキシド、１−フェニルエチルヒドロにルオキシド
およびクメンヒドロはルオキシドのようなアルキル−ｔ
ｅはアラルキル−ヒドロはルオキシド、および特に例え
ば過蟻酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、モノ過マレイ
ン酸、モノ過コハク酸、過安息香酸、４−ニトロ過安息
香酸および好ましくは３−クロロ過安息香酸およびモノ
過フタル酸のような過カルボン酸があげられる。

過カルボン酸を用いるエポキシド化〔ブリレシャエフ（
Ｐｒｉｌｅｓｃｈａｊｅｗ）反応〕は合目的的には反応
関与体に対して不活性な溶媒または分散媒中で実施され
、これは経験（よれば反応速度に少なからぬ影響を及ぼ
す。何故ならば過カルボン酸と水素橋結合を形成しうる
溶媒は一般に反応速度を低下させるので、ベンゼンマ念
ケトルエンのような芳香族炭化水素、およびジクロロメ
タン、クロロホルムｔたは四塩化炭素のようなハロゲン
化炭化水素かりエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロ７ランまたはエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエーテル、アルコール、エステルおよびカルボ
ン酸に比較してしばしばより好ましい。反応は常法によ
り一１０℃〜＋４０℃、好ましくは室温で遂行され、そ
の場合反応時間は２〜５分から数時間まで達しうる。

通常過カルボン酸は単離された形態で反応に使用される
が、しかしこれはまた例えば相当するカルボン酸および
過酸化水素から反応混合物中にてその場でも得られうる
。

例えばトリフルオロ過酢酸のような強いカルボン酸の過
酸を使用する際は、反応に際して生ずるカルボン酸と最
初に形成されたエポキシドとの望ましからぬ付随反応を
抑制するために、不均質系中で操作を行うか、１次は炭
酸す）　ＩＪウム、炭酸水素ナトリウムま九は燐酸水素
ジナトリウムのような緩衝物質を添加することにより酸
濃度を低下させるのが好ましい。

ま次式■の構造単位を有する弐■のエポキシアルキルキ
サンチンは、例えば次亜塩素酸のような次亜ハロ′ゲン
酸を成田および■のアルケニルキサンチンのオレフィン
性二重結合に付加させることにより取得されうる相当す
るノ１０ゲンヒドリンの塩基触媒脱ノーロゲン化水素化
によっても得られうる。これらオレフィンを、Ｎ−ブロ
モスクシンイミドのよりなＮ−ノーロゲンスクシンイミ
ドまたはクロラミンＴと水または含水溶媒混合物中で反
応させてもＩ・ロゲンヒドリンを生ずる。塩基性脱ノ・
ロゲン化水素化剤としてけ通常アルカリま之はアルカリ
土類水酸化物または炭酸塩、好ましくはナトリウム、カ
リウムｔｅはカルシウム水酸化物あるいはナトリウムま
九はカリウム炭酸塩を使用するが、しかしまた有機塩基
あるいはエチレンオキシドまたは１．２−エボキシブロ
ノぞンのような他のオキシランも成功裡に使用されうる
。

エポキシアルキルキサンチンは純粋な形態で単離されう
るがしかしまた粗生成物としてもさらに操作に用いられ
うる。

エポキシアルキルキサンチンの式Ｖの構造要素を有する
ビシナルジオールへの加水分解的開裂は、場合により溶
解性の改良のために水混和性有機溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジメ
チルエーテルを添加した水性媒体中で、好ましくは酸触
媒なかんずく硫酸、過塩素酸ｔａはｐ−トルエンスルホ
ン酸のような弱い求核性酸あるいはま念強酸性カチオン
交換樹脂〔例えばナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ・）　Ｈ）
の存在下に２０℃〜１ｏｏ℃の温度、好ましくは室温で
数時間攪拌して実施される。

しかしま念中性またはアルカリ性条件下でもオキシラン
環の開環は原則的に可能である。

式Ｈおよび■のアルケニルキサンチンを直接ビシナルジ
ヒドロキジル化して式Ｖの構造単位により特徴づけられ
るジヒドロキシアルキルキサンチンとなすのに慣用の酸
化剤は例えば蟻讃または氷酢酸の存在下における過酸化
水素、クロミルクロリド、過マンガン酸カリウム、トリ
フェニルメチルホスホニウム過マンガン酸塩、例えば酢
酸タリウム（１）のようなカルボン酸銀ま九はタリウム
（１）の存在下における沃素、二酸化セレン、酸化モリ
ブデン（Ｖｌ）および特に四酸化オスミウムである。

酸化剤として四酸化オスミウムを使用する場合は、試薬
は化学量論酌量で使用されうるが、しかしまた−次的に
生成する環状エステルをジオールに酸化的に加水分解し
て四酸化オスミウムを再生させる第；の酸化剤を添加し
て触媒１で使用することもできる。

化学量論的量の四酸化オスミウムを用いるオレフィン性
二重結合の非接触的ジヒドロキジル化においては、合目
的々には非還元作用性溶媒、好ましくけ、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエ
ーテル、またはベンゼン、シクロはンタンあるいはシク
ロヘキサンのような炭化水素中で、場合によシ爵ましく
はピリジン、あるいはまたキノリン、イソキノリン、５
−またｔｉ４−ピコリンのような第三アミンを添加して
、０℃からそのときの溶媒の沸点までの間の温度、好１
しくけおよそ室温のあたりで操作し、その際反応時間Ｆ
ｉ２〜３分から数時間に達しうる０次にその際中間に生
成するオスミウム（Ｖｌ）エステル横合体を好ましい方
法で還元的に加水分解する。その場合％にナトリウムま
たはカリウムの亜硫酸塩ｔたは亜ｆｉ／Ｌ酸水素塩、硫
化水素、水素化アルｊニウムリチウムあるいＦｉまたピ
ロカテコールまた社水性あるいは水−アルコール性媒体
中のアルカリ性マンニット溶液の添加がよいことが判つ
念、ま九複合体の酸化的加水分解も可能である。ただし
この場合ジヒドロキジル化を最初から例えば過酸化水素
、塩素酸金属塩（例えば塩素酸ナトリウムまたはカリウ
ムおよび特に銀またはバリウム）、過塩素酸す）　ＩＪ
ウム、酸素、過沃素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸ナト
リウムそしてなかんｆ＜　第３ブチルヒドロはルオキシ
ドま次はトリアルキルアミンＮ−オキシド（例えばＮ−
メチルモルホリンＮ−オキシド、トリメチルアミンＮ−
オキシドまたはトリエチルアミンＮ−オキシド）のよう
な第二の酸化剤の存在下に触媒量の四酸化オスミウムを
用いて実施するのが好首しい。

式■の化合物を用いるジヒドロキシアルキルキサンチン
のアルキル化は通常反応関与体に対して不活性な分散媒
または溶媒中で遂行される。

これにはなかんずく双極性の非プロトン性溶媒、例えば
ホルムアミド、リメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘ
キサメチル燐酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトンを次Ｆｉ７タノンがあげられる。しかしまたメタ
ノール、エチレングリコールおよびそのエーテル、エタ
ノール、プロパツール、インプロパツールおよび種々の
ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、トルエンま
たはキシレンのような炭化水素、ジクロロメタンまたは
クロロホルムのようかハ四ゲン化炭化水素、ピリジンな
らびに上記溶媒の混合物または水とそれらとの混合物も
使用されうる。

反応は合目的々には塩基性縮合剤の存在下に実施される
。これには例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸塩、水素化物″ｌたはアルコラード、
あるいはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン
ｔたはトリブチルアミン）、第四級アンモニウム水酸化
物ま友はホスホニウム水酸化物のような有機塩基およ１
び固定された場合により置換されたアンモニウムまたは
ホスホニウム基を有する交叉結合樹脂が適当である。

しかしまたキサンチン誘導体は、アルカリ塩、アルカリ
土類塩または場合により置換されたアンモニウムまたは
ホスホニウム塩のような、それらの分離して調製され念
塩の形態で直接アルキル化反応に使用されうる。さらに
ジヒドロキシアルキルキサンチンおよびそのモノアルキ
ル化された誘導体は前記の無機縮合剤の存在下において
もそしてまたそれらのアルカリ塩またはアルカリ土類塩
の形態においても、いわゆる相移動触媒例えば第５アミ
ン、第四級アンモニウムｔたはホスホニウム塩あるいは
またクラウンエーテルを用いて、好ましくは二相系中で
相移動触媒の条件下に好適にアルキル化されうる。

前記方法によるアルキル基の導入においては一般に０℃
からその時に使用されている反応媒体の沸点までの間の
反応温度、好ましくは２０℃〜１３０℃で、場合によシ
高められたかまたは減少された圧力、しかし通常は大気
圧の下で操作し、その場合反応時間Ｆｉ１時間以内から
数時間まででありうる。

さらに２個のアルキル基が導入されるジヒドロキシアル
キルキサンチンの場合、順次に同じかｔｅは異なる置換
基があるいＦｉまた２個の同種アルキル基が中間生成物
を単離することなく１容器反応でキサンチ・ン構造と結
合されうる。

もう一つの同様に好ましい式Ｉの化合物の製法は、式■ ２ （式中置換基Ｒ１〜Ｒ５の最高でも２個が前記特許請求
の範囲第１およ゛び・７７項＋に定義されたアルキルを
表わしそしてこれら基の最高でも２個が水素を表わす）
のキサンチンを、場合により塩基剤の存在下かまたはそ
れらの塩の形態でａ）　式■ （式中アルキル鎖は合計４〜８個の炭素原子を有しそし
てＨ４１ｊ水素またはメチルであり、Ｒ４およびＲ７Ｊ
ｄ相互に独立して水素、好ましくは４個までの炭素原子
を有する低級アルキル、アルキル部分中に２個までの炭
素原子を有するフェニルアルキル″！たけ場合により置
換されたフェニルを表わしそしてＸはハロゲン好ましく
は塩素または臭素、またはスルホン酸エステル基または
燐酸エステル基を意味する）のアルキル化剤と反応させ
て式■ の構造要素を有する新規なジーまたはトリアルキル化キ
サンチンとなしそしてその１，３−ジオキソラン環を加
水分解的に開ｆＲキせてＲ６−Ｃｏ−Ｒ７を解裂さ・せ
そして式Ｖ の構造要素を有するジヒドロキシアルキルキサンチンを
形成させるかまたは ｂ）式Ｘ （式中アルキル鎖は合計４〜８個の炭素原子を有しそし
てＲ４およびＸは式■に示される意味を有する）のアル
キル化剤と反応させて直接式■により特徴づけられる構
造要素を有するジヒドロキシアルキルキサンチンとなし
、 そして次に前記ａ）またはｂ）によシ得られ九Ｂ１、Ｒ
２ｔ　７’ｈはＲ５の位置になお水素原子を有するモノ
アルキルジヒドロキシアルキルキサンチンを場合により
塩基剤の存在下か着たけそれらの塩の形態で弐■ Ｒｓ　＋　Ｘ　　　　　　　（■） （式中ＸおよびＲ５は前記特許請求の範囲第１２項の式
■において定義された意味を有する）のアルキル化剤と
反応させて式■の化合物となすか、または 前記ａ）により調製され要式■の構造要素を有するジア
ルキル化されたキサンチンをはじめに弐Ｒ５−Ｘ　（Ｖ
ｌ）の化合物を用いてアルキル化しそして次にジオキソ
ラン環を加水分解的に開裂させて式Ｉによるジヒドロキ
シアルキルキサンチンを形成させることにある。

ここ゛で出発物質として使用される式■のモノアルキル
ま７ｔＦ！ジアルキルキサンチンおよび式■およびＸの
アルキル化剤は大部分既知であるかあるいは文献上既知
の方法により容易に調製されうる。

従っで式■の化合物は例えば式Ｘ のトリオールから２個のビシナルヒドロキシル基をプロ
トン触媒下にアルデヒドｔ＋はケトンあるいはｔたそれ
らのアセタールと反応させそして次に単離された末端位
のヒドロキシル官能基を塩基剤の存在下に無機酸７１０
ゲン化物を用いてハロゲンと交換するか、またはスルホ
ン酸あるいは燐酸の７１０ゲン化物またはそれらの無水
物を用いて好ましくは塩基剤の存在下にエステル化する
ことにより取得でき、このものから１．３−ジオキソラ
ン環を酸加水分解することＫより再び式Ｘの化合物が調
製される。

謬罵 Ｔ（ａｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’　　　　　
　　　　　　　　　　（Ｘｉ）のアルケニルハロゲン化
物も式■およびＸの化合物を調製するための出発物質と
して使用でき、その場合これを、アルケニルキサンチン
について記載されるように、オレフィン性二重結合にお
いてエポキシド化しそして次にオキシラン環を酸加水分
解するかまたは一段階反応で直接に酸化して式Ｘのジヒ
ドロキシアルキルハロゲン化物となしそしてこれを場合
によりアルデヒドま念はケトンまたはそれらのアセター
ルを用いて式■の１，３−ジオキソランに変換させる。

キサンチン誘導体と式■、■およびＸのアルキル化剤と
の反応は合目的々ＶＣＦｉジヒドロキシアルキルキサン
チンおよびモノアルキルジヒドロキシアルキルキサンチ
ンの弐■の化合物を用いるアルキル化について既に詳細
に記載された反応条件下に遂行される。ただし式Ｘの化
合物をジヒドロキシアルキル基の導２人に使用する場合
、そのアルキル鎖が、Ｒ４が水−を意味する場合は合計
６〜８個の炭素原子を含有するがしかしＲ４がメチル基
を意味する場合＃′ｉ７〜８個の炭素原子を有する化合
物が好ましい、と、いうのはより鎖の短い式Ｘのジオー
ル＃′ｉ特にアルキル化反応のアルカリ性条件下でテト
ラヒドロフラン誘導体を形成する傾向があり、このこと
が所望のアルキル化生成物の著しい収量減少を招来しう
る。

式■の構造要素を有する式■のキサンチン中の１．３−
ジオキソラン環を加水分解的に開裂させて式Ｖの構造単
位により特徴づけられるジヒドロキシアルキルキサンチ
ンとなす操作は通常水性媒体中、場合によりテトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチ
ルエーテルのような溶解補助剤を添加して、好ましくけ
酸例えば蟻酸、蓚酸、酒石酸、り千ン酸、硫酸、過塩素
酸、燐酸またはｐ−）ルエンスルホン酸あるいは酸性イ
オン交換体（例えばすフイオンーＨ）の存在下［，２ｏ
℃から反応混合物の沸点までの温度好ましくは５０℃〜
１００Ｃで実施され、その場合反応時間は数分ないし２
〜３時間までに違しうる。１０％までの水分含量を有す
る湿つ次シリカゲルも脱アセタール化に使用しうる試薬
であり、その場合好ましくはベンゼン、トルエン、ジク
ロロメタンマ念はクロロホルムのような場合によりハロ
ゲン化された炭化水素中で室温で操作が行われる。

ジオキソラン環を含有する式■の構造要素を有する式■
のキサンチンのもう−っの調製法ハ弐■の構造単位を有
する弐Ｈのエポキシアルキルキサンチンのオキシ２ン環
への弐Ｒ６−Ｃｏ−Ｂ７のカルボニル化合物の付加にあ
る。この反応は好ましくは酸触媒、なかんずく三弗化硼
素、塩化亜鉛（■）、塩化錫（ＩＶ）あるいはｔた硫酸
鋼（ＩＩ）のような・ルイス酸の存在下に０℃〜６０℃
で遂行される。しかしまた四級アンモニウム塩、例えば
テトラエチルアンモニウムノ１０ゲン化物も環状アセタ
ールへの付加反応を触媒しうる。

式■のビシナルジヒドロキシアルキルキサンチンは式Ｖ
の側鎖中における２個のヒドロキシル基の位置の如何に
よって１個あるいは２個の不斉炭素原子を有しておりそ
してそれゆえ立体異性体形態で存在しうる。それゆえ本
発明は純粋な立体異性化合物ならびにまたそれらの混合
物にも関する。

本発明による薬剤は経口、経直腸、非経口またはエーロ
ゾルとして投与されうる。

適当外固体状まｆｃは液体状ガレーヌス製剤形態は例え
ば顆粒、粉末、錠剤、糖衣錠、（ミクロ）カプセル、坐
薬、シロップ、乳濁液、懸濁液、エーロゾル、滴剤また
社注射溶液ならびに作用物質放出が遅延された製剤であ
り、これらの調製に際しては担体物質、崩壊剤、結合剤
、被覆剤、膨潤剤、潤滑剤または塗擦剤、風味剤、甘味
剤あるいけ溶解補助剤のような慣用の助剤が使用ずれる
。しばしは使用される助剤としては細見ば乳糖、マンニ
ットおよびその他の糖、タルク、乳蛋白、ゼラチン、殿
粉、セルロースならびにその誘導体、動物性ならびに植
物性油、ポリエチレングリコールおよび例えば滅菌水の
よう力溶媒があげられよう。

好ましくは製剤は用量単位で調製そして投薬きれ、その
際各単位は所定量の式Ｉの活性物質を含有する。錠剤、
カプセルおよび坐薬のような固形用量単位では、その薬
用量は１０１００Ｏまで、好ましくは５０〜３００岬で
あシ、そしてアンプル形の注射溶液では２００１９まで
、好ましくは２０〜１００ｗ１Ｉである。

気管支閉塞に罹患している成人患者の治療には、人間で
の式Ｉの化合物の動力に応じて経口投与で１日量作用物
質１００〜５００１ｑ、好ましくけ２００〜３Ｑ（ｌｙ
、そして静脈投与で２０〜１５０ｗｌ１１好ましくは４
０〜８０ｍ１１９が適応す・る。しかしながら事情によ
ってはそれ以上またはそれより低い量も使用されうる。

１日量の投与Ｆｉ１個の用量単位の形態かあるいはまた
数個のより小さい用量単位の形態で１回投与罠よっても
セしてオた細分された薬量を一定の間隔で数回投与する
ことによっても遂行されうる。

終りに、式Ｉのキサンチン誘導体は前記ガレーヌス製剤
形態を調製する場合に他の適幽な作用物質、例えば抗ア
レルギー剤、鎮咳剤、昧痰剤、鎮静剤、末梢血管治療剤
、抗ヒスタミン剤およびまたβ２−交感神経興奮剤また
は副交感神経作用遮断剤のような他の気管支痙彎鎮痙剤
と一緒にして製剤化されうる。

以下に記載おれる化合物のすべての構造は元素分析値、
工ＲスペクトルおよびＩＨ−ＮＭＲｘイクトルにより確
堅された。

例　　１ ６−ニチルー７−　（５，６−ジヒドロキシヘキシル）
−１・−プロピルキナンチン ＆）１−ヒドロキシ−５，６−イソプロビリデ／ジオキ
シ−ヘキサン １．２．６−ヘキサンドリオール（９７１１１）８３０
Ｐおよび２，２−ジメトキシプロパン（９８％）８２８
−からなる混合物中に室温で９８９１硫酸３ｄを５分間
で滴下する。２５℃で１時間攪拌ＩＫ炭酸カリウム３０
ｐを加え、さらに１時間攪拌しそして次に１０３の充填
カラムを経ての真空蒸留にかける。

収量８９７Ｆ　（理論量の８６９１）、沸点（α５ミリ
バール）８３〜８７℃、屈折率ｎｐ　”　Ｌ　４４５２
　＊ｂ）１−クロロ−５，６−イツプロピリデンジオキ
シーヘキサン ０＼７０ １０、 Ｈ２Ｏ０Ｈ５ トルエ；／１５００ｍｌ中の１−ヒドロキシ−５，６−
インプロピリデンジオキシ−へ午サン１７＆４Ｐおよび
トリエチルアｉン１５５ｄの溶液中に攪拌下に内部温度
５〜７℃でチオニルクロリド７７−を３時間内で滴下す
る。２０〜２５℃で３０分間攪拌後８０２発生が終了す
るまで７０ＣＫ加熱する（約４時間）。次に冷却しそし
て析出し九沈殿を吸引Ｆ遇する。トルエン１００ｍで洗
ったのちトルエン相を合し、中性となるまで洗い、乾燥
しそして減圧下に濃縮する。残留物に炭酸カリウム１５
Ｐを加えそして真空下に充填カラムを経て蒸留する。

収１１１４９．６Ｆ（理論量Ｃ）　７７．６ｆ６　）　
、沸点（α１５゛　　　１・ オリバール）４８〜５０℃、屈折率ｕｐ　Ｗｔ　４４８
２　＊ｏ）３−、エチル−７−（５，６−イツプロピリ
デンジオキシーヘキシル）−キサンチ／ ジメチルホルムアオド３ｊ中の３−エチルキチンテン３
６［Ｌ４ｐ、１−クロロ−５，６−インブロピリデンジ
オキシーヘキナン４０　？、　２　ｐおよび炭酸カリウ
ム２８４．７ｊｌからなる混合物を攪拌下に１００℃で
２時間加熱する。減圧下にこの懸濁液を濃縮し九後２ｎ
苛性ンーメＬＩＪ中にとりそしてメチレンクロリドを用
いて充分に抽出する。集め九メチレンクロリド相をもう
１回２ｎ苛性ソーダで洗い、洗液が中性となるまで水洗
し、乾燥しそして減圧下Ｋｌｌ縮する。

９４．５１の粗＃３−エチルー１．７−ピスー（５，６
−インプロピリデンジオキシ−ヘキシル）−キサンチン
が副生物として得られる。合した水性の苛性アルカリ性
相に攪拌下に宮温でｐＨ１０となるまで３３％硫酸を滴
下する。沈殿を吸引Ｆ通し、洗液が中性となるまで洗い
そして１００Ｕで真空下に乾燥する。

収量５０８Ｐ（理論量の７５．５％）、融点１２３〜１
２４℃。

元素分析値（０ｕＨｕＮａ０４（分子１ｓ３６．４）と
して）０％　　　　Ｈチ　　　　Ｎ％ 計算値：　５７．１３　１１９　１６．６６夾測値！　
５６．９２　７．２１　　１＋５，６８゜ａ）　　３−
エチル−７−（５，６−シヒドロキシヘキシル）　−”
ｊ　−フロビルキチンチン０Ｈ２−（ｌＨ５ ３−エチル−７−（５，６−インプロピリデンジオキシ
−ヘキシル）−キサンチン５５６．４Ｐ。

１−プロモプロノゼン１５１Ｐおよび炭酸カリウム１３
８Ｐを内部温度７０℃でジメチルホルムアにドｔｓＩ中
４８時間攪拌する。減圧下Ｋ１１媒を除去した後メチレ
ンクロリド中にとり、希苛性ソーダで洗いそして中和さ
れそして乾燥されたメチレンクロリド相を澱縮する。残
留物を硫酸１ノ中で祁α５にて２時間１００℃に加熱す
る。

冷却後中和し、減圧下Ｋｌｉ縮しそして残留物をメチレ
ンクロリド中にとる。メチレンクロリド相を希苛性ソー
ダおよび水で洗い、乾燥しそして減圧下に濃縮する。

粗生成物をメチレンクロリド／ジエチルエーテルから再
結晶する。

収量２５９Ｐ（理論量の７＆５チ）、融点９６〜９８℃
、元素分析値（０１ａＨｕＮｓＯｓ　（分子量３３ａ４
）として）０４　　　　Ｈ９１Ｎ％ 計算値！　５６．７９　１７４　１６．５６実測値：　
５６．８６　７．５６　１６．６０゜例　　２ １．５−ジエチル−７−（５，６−シヒドロキシヘキシ
ル）−キ？／チン ａ）　　１．３−ジエチルキサンチン６２．５ｐ、１−
クロロ−５，６−インプロピリデンジオキシヘキサン６
２．７ｐ、炭酸カリウム４２．７Ｆおよびジメテルホル
ムアミド４５０ｄからなる混合物を１２０ｕで１０時間
攪拌する。減圧下に一縮俵１ｎ苛性ンー／３００−中に
とりそしてメチレンクロリドを用いて抽出する。メチレ
ンクロリド相を希苛性ソーダで洗い、中性となるまで洗
い、乾燥しそして減圧下に濃縮する。粗生成物を薄層蒸
発器中温ｉ！１３０〜１５０℃およびα０２７＃ｌＪバ
ールで蒸留しセして１，３−ジエチル−７−（５，６−
インプロピリデンジオキシヘキシル）−キサンチン １０７．２ｐを得る。

これをメタノールＬ４ｊおよび水３５０−中にとりそし
て過塩素酸（７０Ｉｓ）Ｌ　５ｄＯ添加ＩＥ７０℃で１
時間攪拌する。室１１に冷却した後、重炭酸ナトリウム
溶液を用いて中和しそ°して減圧下Ｋａ縮乾固させる。

残留物をメチレンクロリド１５ノを用いて抽出しそして
抽出液を濃縮する。

、粗生物９２．５９（理論量の９５％）が得られ、これ
をメチレンクロリド／ジエチルエーテル（容量比２：３
）から２回再結晶後薄層クロマドグ２フィー上純粋な１
，３−ジエチル−７−（５，６−シヒドロキシヘキシル
）−キサンチンヲ得る。

収量８ｔ７Ｐ（理論量の８！ｈ、９チ）、融点９４〜９
５℃。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４０４　（分子１１５２４
．４　）　トＬテ）ＯＳ　　　　１１％　　　　　Ｎ％ 計算値：５５．５４　７．４６　１７．２７実測値！　
５５．５２　７．５２　１７．０２゜ｂ）上記生成物は
例３と同様にして１，３−ジエチル−７−（５，６−ニ
ポキシヘキシル）−キサンチン（融点５８〜５９℃） ２Ｈ５ を加水分解することによっても得られる。

Ｃ）その他１，３−ジエチル−７−（３−ヘキセニル）
−キサンチン ２Ｈ５ を四酸化オスミウムを用いてヒドロキシル化することに
よっても同じ化合物が得られる。ジエチルエーテル１１
ｓＪ中の四酸化オスミウムａ６５Ｐ中に型温で攪拌下に
ジエチルエーテルｌ１ｍ中の１．３−ジエチル−７−（
３−へキーニル）−キチンチンα７３ｐを５分間で滴下
する。

−夜放置後、沈殿（１２ｐ）を吸引−過する。ヒれを水
５５ＩＩ１７．エタノール１５−および亜硫酸ナトリウ
ムへブタ不和物Ｉ　Ｌ２Ｆの混合物中で３時間還流下に
攪拌する。冷却後生ずる沈殿を分離しそしてｐ液をメチ
レンクロリドで抽出する。

集めたメチレノクロリド相を乾燥しそして減圧下にａｍ
後に粗生成物α６ｐが得られ、これをジエチルエーテル
から再結晶すると１．３−ジエチル−７−（５，６−シ
ヒドロキシヘキシル）−命すンテ／がモノ水和物として
得られる。

収量ａ４ｙｐ　＜　ｆＭ論１ｋｏ　５７．７ｆＡ　）、
融点７７〜７８℃（モノ水和物）、。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４０４　・Ｈ２Ｏ（分子＊
　３４２．４　）　トシテ）Ｃチ　　　Ｈ−Ｎチ 計算値：　５２．６２　７．６５　１６．６６実測′値
：　５２．４８　　７．６９　　１６．２０゜例　　３ １．３−ジメチル−７−（５，６−ジヒドロキシヘキシ
ル）−キサンチン ａ）　　１．３−ジメチル−７−（ｓ、′６−エボキシ
ヘキシル）−やサンチン Ｈ３ クロロホルム７００ｄ中の１，３−ジメチル−７−（３
−へキセニル）−キサンチン５１Ｐおよびｍ−クロロ過
安息香酸（７０’ｊｌ）　５４．９ＩＯ溶液を室温で４
８時間攪拌する。沃素−殿粉紙を用いる試験で陰性とな
るまで１〇−亜ジチオン酸ナトリウム溶液と振盪し、重
炭酸ナトリウム溶液および水を用いて中性となるまで洗
い、乾燥しそして減圧下ＫＩＩ＆縮する。

粗生成物の精製はシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒　メチレンクロリド／アセトン、容量比７／
６）および石油エーテルからの再結晶により遂行される
。

収量２α８Ｆ（理論量の６五２％）、融点５９〜６０℃
。

元素分析値〔０１ｓＨ１８Ｎ４０３（分子量２７ａ３）
として〕Ｃ饅　　　Ｈ９６Ｍ％ 計算値：　５６．１０　４５２　２（Ｌ１３実測値：５
５．８７　４５１　　１９．９１゜ｂ）　　１．３−ジ
メチル−７−（５，６−ジヒドロ中シヘキシル）−キサ
ンチン エチレングリコールジメチルエーテルおよび水（容′量
比６：２）からなる混合物２８０ｄ中の１．６−シメチ
ルー７−　（５，６−ニポキシヘキシル）−キチンチン
３．６Ｐの溶液に室温で攪拌下に過塩素酸（７０チ）α
２４−を５分間で滴下する。

室温で１６時間攪拌後に重炭酸ナトリウム溶液で中和し
モして減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒クロロホルム／エタノール
容量比８／２）および酢酸エステルからの再結晶により
精製する。

収量３ｐＣ理論量ノア＆３１ｇ　）、融点９８〜１００
℃元素分析値（０１５Ｈ２ＯＮ４０４　（分子量２９１
１）として〕ＣＪｔｓＨＩｆ４　　　　Ｍ％ 計算値：　５２．６９　４８０　１ａ９１実測値ｓ　５
２．３９　６．７２　１　α８３゜例２　ｏ）の記載と
同様にして１．３−ジメチル−７−（３−ヘキセニル）
−キサンチンを四酸化オスきラムと反応させても、そし
てまた１、３−ジメチルキサンチンを１−クロロ−５，
６−イツプロビリデンジオキシーヘキサンでアルキル化
しそして次に例１または２　ａ）記載の方法によりジオ
キンラフ塊を酸加水分解しても同じ化合物が得られる。

薯　４ １．６−シブチル−７−（３，４−ジヒドロキシブチル
）−キサンチ／ ＆）　　１．３−ジブチ＃−７−（５，４−エポキシブ
チル）−キサンチン クロロホルム９００ｄ中０１，３−ジプチル−７−（６
−ブテニル）−キサンチン４２．７Ｆの溶液にｍ−クロ
ロ過安息香酸（７０％）３９．４ｐを１５分以内で′攪
拌下に加える。窟渦で２７時間攪拌後に１０％亜ジチオ
ン酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および
水で洗い、乾燥しそして減圧下に濃縮する。残留物をシ
リカゲルでメチレンクロリド／アセトン混合物（容量比
７：６）を・用いてカラムクロマトグラフィーしそして
石油エーテルから再結晶する。

収量１９ｐ（理論量の４２．４−）、融点５２〜５３℃
。

元素分析値Ｃ０１７ＨｕＮａＯｓ　（分子量３３４４）
として〕ａｓ　　　　１１５１　　　　ｍｓ 計算値：６ｔ０６　７．８４　１６．７５実測値二６１
０１　７．８９　　１４７４゜ｌｚ）　　１．５−ジプ
チル−７−（３，４−ジヒドロキシブチル）−キサンチ
ン （ＯＨ２）ｒｏＩｉｓ エチレンクリコールジメチルエーテル／水（容ｌ比３：
２）からなる混合物５０〇−中の１，３−ジプチル−７
−（３，４−エポキシブチル）−命サンチン７Ｐの溶液
中に室温で攪拌下に過塩素ｍ１（７ｏ％）ａ４Ｗｊを５
分間で滴下する。ｉＩ瀉で４５分間攪拌後重炭酸ナトリ
ウムを用いて中和しそしてこの溶液を蒸発させる。残留
物をメチレンクロリド中にとりそしてシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒クロロホルム／エタノー
ル、容量比８ｔ２）およびメチレンクロリド／石油エー
テルからの再結晶により精製する。

収量４．８　Ｆ　（理論量の６５チ）、融点９２〜９３
℃。

元素分析値（０１ｙＨｕＮ４０ａ　（分子量３５２．４
）として〕０ＬｌｂＨＩｓＮ＊ 計算値ｓ　５７．９４　　ａｏｏ　　　１５．９０実測
値：　５ａ０６　　ａ０６　１５．７７゜このジオール
は別法として例２ａ）の記載と同様にして１．３−ジプ
チル−クー（３−ブテニル）−キサンチンを四酸化オス
建つムを用いて一段階で酸化することによるかまえＦｉ
ｌ、３−ジブチルキサンチンを文献上既知の１−へロゲ
：／−５．４−インプロビリデ／ジオキシ−ブタン〔例
えば「’ｒｅｔｒａｈ＠＋１ｒｏｎ　Ｊ第３４巻第２８
７５〜２８７８頁（１９７８年）参照〕を用いてアルキ
ル化しそして次に例１の記載と同様にしてジオキソラン
環を酸加水分解することによっても取得されうる。

例　　５ １．３−ジエチル−７−（６，７−シヒドロキシヘプチ
ル）−キサンチン ａ）１−フロモー６．７−エボキシヘブタンリ メチレンクロリド３００ｄ中の鳳−クロロ過安息香酸（
８５％）５α９Ｐ中に攪拌下および窒素気流下Ｋｍ温で
１−ブロモー６−ヘプテン５７．３　ｐを４０分以内で
滴下する。

一夜放置した後、沈殿を吸引Ｆ’４ＬそしてＦ液を１０
　％　Ｎａ２ｉ１１２０４溶液、飽和重炭酸す）　＋７
りム溶液および水で洗いそして（乾燥後）減圧下に濃縮
する。粗１−ブロモ−６，７−ニポキシヘブタン４２．
２ｐが得られる。

ｂ）１−フロモー６．７−　’）ヒドロキシヘプタンＨ
０Ｈ Ｂｒ−（ＯＨ２）５−ＯＨ−ＯＨ２ 過塩素酸を用いてｐＨ２に調整した、ナト２ヒドロフラ
ン４００＋＋＋Ｊ＞よび水２３５−の混合物中に１−ブ
ロモ−６，７−エポキシへブタン４２ｊｌｔ−室温で加
える。室温で８時間攪拌した後中和し、減圧下に濃縮し
そして残留物をメチレンクロリドで抽出する。溶媒を除
去後に粗１−プロモー６．７−シヒドロキシヘプタン４
ｔ５９が得うれる。

ｏ）　　１−ブロモー６．７−イソプロピリデンジオ中
シーへブタン １１ｒ−（ＯＨ２）ｇ−ＯＨ−０１１！アセトン１０〇
−中の１−ブロモ−６，７−ジヒドロキシへブタン４１
ｐおよび２，２−ジメトキシプロパン２２．２Ｐ中に攪
拌下に室温で窒素気流下Ｋ１１ｌ硫酸α１ｍｌを加える
。４時間１１に重炭酸ナトリウムα６Ｐを加える。さら
に１時間攪拌後Ｆ遇し、減圧下に濃縮しそして残留物を
分別真空蒸留する。

収量３８ｔ（理論量の７７．９嚢）、沸点（α４ミリパ
ール）７３〜７６℃、屈折率ｎＤＩｗＩｔ４６５６゜ｄ
）　　１．３−ジエチル−７−（６，７−シヒドロキシ
ヘプチル）−キサンチン ０２）Ｉｓ １．５−ｕエチルキサンチン１五９ｐ、１−ブロモー６
．７−インプロピリデンジオキシ−へブタン１８ｐおよ
び炭酸カリウム９５ｐをジメチルホルムアンド１００ｄ
中攪拌下に７時間１００ＣＫ加熱する。減圧下Ｋ１１Ｊ
ｌｉ後、残留物に希苛性ンーダを加えそしてメチレンク
ロリドで数回抽出する。集め九メチレンクロリド相を水
洗し、乾燥しそして濃縮する。残留物を浴温１００〜１
１５℃およびα０１ミリバールで球状管装置中で蒸留す
る。１，３−ジエチル−７−（６，７−イツプロビリデ
ンジオキシーヘプチル）−キサンチン１７ｐが得られ、
これをｐＨ（Ｌ５Ｏ硫酸７０ｍ＃中にとりそして２時間
Ｒ流加熱する。冷却後中和し、減圧下に濃縮しそして残
留物をメチレンクロリドンジエチルエーテルから再結晶
する。

収量１五Ｂｐ（理論量の６１１％　）　、融点１０５℃
。

元素分析値Ｃｏ１ａｍｕＮ４０４（分子１３３ａ４）と
して〕６−　　　　Ｈ−Ｍｆ４ 計算値３５４７９　７．７４　　１６５６実測値：　５
４８３　７．７０　１４６７゜前記ｂ）で調製され九１
−ブａモー６．７−　′）ヒドロキクヘプタンは予め２
．２−ジメトキシプロ・１ンと反応させてジオキソラン
誘導体となすことなく直＊　ａ）　Ｋおける１、５−ジ
エチルエーテル／のアルキル化に使用されうる。

例　　６ ３．７−ジエチル−１−（４，５−リとドロキシへ中シ
ル）−キサンチン ａ）　　１−クロロ−４−ヘキセ１ ０ト（ＯＨｔ）ｓ−ＯＨ声−〇！！−ＯＩ！葛ピリジン
４００ｇ＃中の４−ヘキセン−１−オー＃　（「ｏｒｇ
ａｎｉａ　５ｙｎｔｈｓｓｉＪ第５５巻第６２頁以下参
照）　３５０ｐ（五３４ル）の溶液中に攪拌および氷冷
下にチオニルクロリド４７６Ｐ（４４ル）を、反応温度
が５５℃を超過しないようぺして滴下Ｐ斗から加える０
次に８０℃に１時間加温する。次で反応混合物をゆっく
りと冷却させ、水を加えそしてジエチルエーテルで数回
抽出する６合したエーテル抽出液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液と振盪し、中性となるまで水洗し、硫酸ナトＩ
Ｊウムで乾燥しそして常圧下に蒸発させる。残留物を減
圧下に分別蒸留することによりガスクロマトグラフィー
上純粋な１−クロロ−４−ヘキセンが得られる。

収−１１９＋５．２ノ（理論Ｉの５α１チ）、沸点（１
４０ミリバール）８０℃、屈折率ｎＤ−１４４００゜ｔ
＋）　　３．７−ジニチルー１−　（４，５−ジヒドロ
キシヘキシル）−キサンチ１ ０Ｈ２−ＯＨ！１ ３．７−　’、）エチルキサンチン２α８ｐ（α１モル
）、炭酸カリウム１＆２ｐ（（Ｌ１１４λ）および１−
クロロ−４−へ中セン１−五０ｐ（ａ１１モル）をジメ
チルホルムアにドロ００−中で１１０℃にて１８時間攪
拌する。冷却後−過し、減圧下に鎖線しそして残留物を
クロロホルム中に１１１％させる。

１Ｍ苛性ソーダと振盪すること帆より未反応の３．７−
ジニチルキサｙチンを除去し、有機相を中性となるまで
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒を回転蒸発
器で前嚢する。固形蒸発残留物を乾燥して粗３．７−ジ
ニチルー１−（４−ヘキセニル）−キサンチン ２７．５Ｆ（理論量の９４．７１１　＞が得られる。こ
れをクロロホルム３５ｏｄ中に溶解させそして３−タロ
口過安息香酸（８５嘩）　２５．１ｐ　（α１１４毫ル
）添加ｉｌ室温および窒素気流下に、４８時間攪拌する
０次いではじめに沃素−澱粉反応が消失するまで１０％
亜ジチオン酸ナトリクム溶液と振盪しそして次に１０％
炭酸水素ナトリウム溶液と振盪し、中性でかつ塩がなく
なるまで水洗し、乾燥しそして減圧下に濃縮する。粗３
，７−ジニチルー１−　（４，５−二ポ中シヘキシル）
−キサ２９、Ｏｐ（理論量のｉｏｏｌｇ）が得られ、こ
れをテトラヒ下ａフラン１５０−および水１００−から
なる溶媒混合物中に溶解させそして過塩素酸（７〇−）
α４６ｄを加えたのち、室温で９０時間攪拌する。次に
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、溶媒を減圧下に
留去しそして残留物をシリカゲルで溶媒としてクロロホ
ルムを使用してクロマトグラフィーする。七〇Ｓ薄層タ
ロマドグラフィー上はとんど純粋な結晶性生成物２６．
４ｐ（ＩＩ論１１０８６１６）が得られ、これを酢酸エ
ステル／石油エーテルから再結晶する。

収量２１５ｐ（ＩＩ理論量７０１１）、融点９１〜９３
℃。

元素分析値（０１５Ｈ２４に１４０４　（分＋Ｉｋ３２
４４）として〕ｏ−ｍｍ　　　Ｍｍ 計算値Ｘ５五５４　７．４６　１７．２７夷測値：　５
５，５４　７．５９　１４９７゜同じ化合物は６，７−
ジニチルー１−（４−ヘキセニル）−命サンテンを例２
Ｃ記載の方法と同様にして四酸化オスミウムを用いて一
段階で類比することＫよっても得られる。

例　　７ ３−ブチル−１−（４，５−ジヒドロキジインチル）−
７−メチルキサンチン ジメチルホルムア建ド５ｏｏｄ中の６−ブチルーフ−メ
チルキサンチン５５．５Ｆ（α１５そル）、１−プロモ
ー４−４ンテン２４．３ｐ（１１１４モル）をよび炭酸
カリウム２２．１ｐ（ｌ１１６４ニル）を攪拌下に１５
時間１００ｔＫ加熱する６反応混合物を冷却させ九のち
減圧下ＫＩＩ縮し、残留物をメチレンクロリド中にとり
、Ｐ遇し、Ｆ液を１Ｎ苛性ソーダと振盪し、有機相を洗
液が中性となるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して回転蒸発器中で溶媒を除去する。その際粗製の軸鑓
鉢フ　ツノ　　　− ンテニル）−キチンチン （四ｔ）ｒＯＨｉ ４２．２ｐ（理論量０９７１ｇ）が得られる。これをク
ロロホルム５５〇−中に溶解させ、３−りロロ過安息香
酸（８５ｆｌ）５５．６ｐ（α１７５モル）を加えそし
て窒素で被覆し九後１Ｍ−で６７時間攪拌する。

沃素−澱粉反応が消失するまで１〇−亜ジチオン酸ナト
リクム溶液と振盪し、はじめに１０−炭酸水素ナトリウ
ム＊＊そして次に水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して減圧下に濃縮すると粗３−ブチル−１−（４，５−
エポキシ堅ンチル）−７−メチルキサンチン ３７．７Ｆ（理論量の８４７５１）が得られる。これを
中間ＩＩＲすることなく加水分解的にオ命シラン環を開
環させる。これにはテトラヒドロフ２ン２００ｄおよび
水１３５ｍからなる混合物中にエポキシド３７．７９を
溶解させそして室温で攪拌下に過塩素酸（７０チ）α６
１ｍ１＃を約１０分以内で滴下する。室温で１４時間攪
押抜飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和しそして減圧下
に蒸発させる。

残存する油状の粗生成物（理論量の１００５１）’をシ
リカゲルで溶媒としてクロロホルム／メタノール（容量
比１０／１）ｔ−使用してカラムりａマドグラフィーし
そして次に酢酸エステルから沸点にて混濁するまで石油
エーテルを添加して再結晶させることにより精製する。

収量２９．２Ｆ（ｌｕ論量Ｏ７Ａ２ｍ！　）　、融点７
６〜７８℃。

元素分析値（０１ｎｔ４ＮａＯ＜　（分子量３２４４）
として〕ａ５ｂ　　　　１１％　　　Ｍ− 計算値＋５５．５４　７．４６　１７．２７実測値ｔ　
５５４８　７．４５　１７．６２゜例２ｏ）の記載と同
様にして３−ブチル−７−メチル−１−（４−−ｅンテ
二ル）−キ゛ｔンチンのＯ＝Ｏ二重結合を四酸化オスオ
ウムを用い工直接ジヒドロキジル化することＫより同じ
化合物が得られる。

例　　８ １．７−ジニチルー３−（５，６−シヒドロキシヘキシ
ル）−キサンチン ａ）　　１．７−ジエチルキサンテン ３−ベンジル−１，７−シエチルキテンｆ：／Ｃｍ点１
１９℃）１８ｊ１を氷酢酸１５００ｄ中で活性炭上の１
Ｑ％／＜ラジウム２．５Ｐの存在下に８〇℃および３．
４バールにて振盪下に４７時間水素添加する。冷却Ｖｔ
ｆｆ１素で被覆し、触媒をＦ去しそして減圧下に線絵す
る。残留物をメチレンクロリド２５０ｄおよび１ｎ苛性
ソ一ダ１００ｍからなる混合物中Ｋｍ解させる。メチレ
ンクロリド相を１ｎ苛性ソーダで洗ったのち合した水相
を攪拌下に３３％硫酸の滴下によｔ）ｐＢ６に調整する
。

洗液が中性となるまで洗いそして生成した沈殿を乾燥し
死後に１，７−ジニチルキサンチ／ａＩＰ（理論ｌの６
４５チ）が得られる。融点２０４〜２０５℃。

メチレンクロリド相から３−ベンジル−１，７−ジエチ
ル中サンチン４６Ｐが回収される。

１））　　１．７−ジニチルー３−（５，６−４）ヒド
ロキシヘ中シル）−１ＩＦｔｙチン ０■ １．７−’）エチルキサンチン７ｐ、１−１０ロー５，
６−イツゾロビリデンジオキシーヘキサ／７、２　ｐ、
炭酸カリウム５ｐおよびジメチルホルムアミド５０ｄか
らなる混合物を１２０℃で８時間攪拌する。減圧下に濃
縮後１ｎ苛性ソーダ５〇−中に溶解させそしてメチレン
クロリドで抽出する。メチレンクロリド相を希荀性ノー
〆で洗い、中性となるまで洗い、乾燥しそして減圧下に
濃縮する。残留物をα０１〜α０２建リパールおよび浴
５１２０〜１５０℃で薄層蒸発器中で蒸留しそして１．
７−ジニチルー３−　（５，６−インプロピリデンジオ
キシ−ヘキシル）−キチンチン１ｔ５ｐを得る。これを
メタノール３２５ｄおよび水８０Ｉｌｌ＃Ｐに溶解させ
セしてＡ塩素ａｌｌ　（７０−）α４ｄｏ＠加後７ｏ℃
で１時間攪拌する。室温に冷却させたのち重炭酸ナトリ
ウム溶液を用いて中和しそして減圧下に＃縮乾固させる
。これをメチレンクロリド２００ｄ中にとりそして抽出
液を＃Ｉ給する。

残留物をメチジ／クロリド／エタノール（容量比８／２
）を溶媒として使用してシリカゲルでカラムクロマトグ
ラフィーしそして次にメチレンクロリド／ジエチルエー
テルから再結晶することにより精製する。

収量ｚ９ｐ（［論艙の７１５％　＞　、融点１１５〜１
１６℃。

元素分析値ＣＣ１５Ｈ２ａＮａｏ４（分子量３２４．４
）として〕 ０−　　　　Ｈ鋒　　　　ＮＬｓ 計算値！　５５．５４　７，４６　１７．２７実測慎＋
　５５．５７　　ス５１　　１７．０８゜例２０）記載
の方法と同様にして１．７−ジニチルー３−（５−ヘキ
セニル）−キチンチ／を四酸化オスオウムと反応させる
ことによるかまたは前記中テンテン化合物のエポキシド
化に快いて例３．４および７の記載と同様にしてエポキ
シド環の酸加水分解を行うことによっても同じジオール
が得られる。

例　　９ ７−　（２，３−：）ヒドロキシブチル）−１，３−１
プロピル中テンチン １）１−クロロ−２，３−エポキシ−ブタンクロロホル
ム１５ｊ中の３−クロロ過安息香酸（８５ｆＡ）２４４
ｐの溶液中に水冷下に１時間以内で攪拌下にクロチルク
ロリド（９７１り９３．４Ｆを滴下する。室温で７０時
間さらに攪拌したのち、沈殿を吸引濾過し、Ｆ液を１０
チ亜ジチオン酸ナトリウム溶液（沃素−澱粉試験が陰性
となるまで）、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗
う。硫酸ナトリウムで乾燥後充填カラムで分別蒸留する
。

収量５ａｐＣｊｊｌ論量の５４３％）、融点（１３３オ
リバール）７０〜７３℃、屈折率ｎＤ＝ｉ１４５２７ｍ
元素分析値（ｏ４ｍｙａｔｏ　（分子量１０６．５５）
として〕００％　　　１１４　　０１９４ 計算値７４５．０９　６６２　３五２７実測値？　４５
．２８　４７８　３！１．３０゜ｂ）　　１′−クロロ
−２，３−ジヒドロキ７ブタンＨｏＨ １−クロロ−２，３−エポキシブタン５７Ｆを水５００
ｄ　、テトラヒドロ７？／−３ＱＯ−および過塩素酸（
，７０−）　ｔ　２１１＃からなる混合物中で７日間室
温で攪拌する０重訳酸ナトリクム溶液で中和したのち減
圧下に濃縮乾固させそして残留物をジエチルエーテル２
１中にとる。エーテル性溶液を乾燥しそして減圧下に濃
縮する。

収量５４ｔ（理論量０８１１ｓ）。

０）１−クロロ−２，３−インプロピリデンジオキシブ
タン アセトン５０１Ｊおよび２，２−ジメトキシプロパン７
１１中の１−クロロ−２，５−ジヒドロキシブタン５！
５１０溶液中に窒素気流下に攪拌しつつ過塩素酸（７０
％）１−を室温で６分以内で滴下する。室温でさらに１
時間攪拌後微細に粉末化された重炭酸ナトリウム５Ｐと
３０分間攪拌し、−過しそしてＰ液を充填カラムを経て
蒸留する。

収量３６．８Ｐ（理論量の５２．５チ）、沸点（６，５
電リバール）４９〜５３℃。

ｄ）７−（２，３−ジヒドロキシブチル）　−１，３−
ジプロピルキサンチン ３Ｈ７ １，３−ジプロピルキサンチン４７．２Ｆ、１−クロロ
−２，３−インプロピリデンジオキシブタン３五ｇＰ、
炭酸カリウム２ａ２ｊ’およびジメチルホルムア建ドロ
００ｄからなる混合物を１２０℃で８時間攪拌する。減
圧下に濃縮しそして残留物を１ｎ苛性ソーダ２５０−お
よびメチレンクロＩＪド５０〇−中に溶解させる。水相
をメチレンクロリドで洗ったのち合したメチレンクロ＋
７ド相を１ｎ苛性ソーダおよび水で洗い、乾燥しそして
減圧下に濃縮する。残留物をα０５〜α０７ミリ／４−
ルおよび浴温９０℃で球状管中で蒸留する。

ｙ　−（２ｔ３−イソプロピリデンジオキシブチル）−
１，３−ジプロピルキサンチア２４８Ｆ（反応しり１，
３−ジプロピル−キサンチンに基づ鎗埋−量の９１．５
−）が得られる。

これをテトラヒドロ７ラン７００−１水１００ｍｌ’よ
び過塩素酸（７０％）α８１’らなる混合物中で７０℃
で１時間攪拌する。重炭酸す）　ＩＪウム嬉液で中和し
丸後減圧下Ｋ１ｍ縮し、残留物をメチレンクロリド８０
０ｍ中にとり、乾燥しそして減圧下Ｋｍ縮する。残留物
をメチレンクロリド／ジエチルエーテルから再結晶する
ことＫより精製する。

収量２α９ｐ　（理論量のａｚ、６１）、融点９９〜１
０１℃。

元素分析値（０１ｓＨｔ４Ｍ４０４（分子量３２４．３
９）として〕００％　　　Ｈ％　　　　Ｍ’ｌ 計算値：５翫５４　λ４６　１７．２７夷欄値：　５＆
４９　７．４９　１７．１８゜前記のおよび同＠０方法
でＩｌ製された化合物を第１表Ｋまとめる。

ｈト、１、　　　　　　ｒ％　　　　　　　Ｆ％”’Ｎ
’）　　　　　　　　　Ｎ″）　　　　　　　　ＰＱ　
　　　　　　　　Ｐｒ）　　　　　　　　　ｗ　　　　
　　　　　ｗ（コ トＣ） 例　　５２ 糖衣錠１０００錠の調製のために５−エチル−７−（５
，６−シヒドロキシヘキシル）−１−プロピルキサンチ
ン（例１記載の化合物）１００ｆ。

乳糖２０ｔ１とうもろこし殿粉Ｓａｔ、タルクａｓｆ、
コロイド状珪酸α５ｆおよびステアリン酸マグネシウム
１ｆを混合しそして１６０１ｇずつの糖衣前核に圧縮し
、とｎを次ＫＩ！１１４゜ｔ１タルク２！Ａ、５Ｆおよ
び非常ｒ（少量のワックス、二酸化チタンおよびアラビ
アゴムかうする糖衣用混合物と処理して糖衣錠の最終重
量を七ｎぞれ２２５　ｍｇとなす・ 例　　５３ 糖衣＊ｔｏｏｏ蝦の調製の丸めに３−エチル−７−（５
，６−イツブロピリデンジオキシヘキシル）−１−プロ
ピルキサンチン（例１記載の化合物）１１１．８ｆ、乳
１１２０ｔ、　と５４６ｊＬＪＩ粉３０ｔ、タルクａｓ
ｔ、コロイド状珪酸α５ｆおよびステアリン酸マグネシ
ウムＩＦｔｉｅしそしイ１７１．８Ｑずつの糖衣前核に
圧縮し、こｎ’を次ＫＭ糖４０ｆ１タルク２五５ｆおよ
び非常に少量のワックスー二酸化チタンおよびアラビア
ゴムからなる糖衣用混合物と処理して糖衣錠の最終重量
をそれぞれ２４０譜となす０例　　５４ 糖衣錠１０００錠の調製のため、１．３−ジエチル−７
−（５，６−ニポキシヘキシル）−キナ／チン（例２ｂ
記載）１００ｔ、乳糖２０ｆ％とうもろこし殿粉３０ｖ
、タルク＆５ｔ、コロイド状珪酸α５ｆおよびステアリ
ン酸マグネシウム１ｔを混合しそして１６０■ずつの糖
衣前核に圧縮し、次にこ扛を蔗糖４０ｆ、タルク２ム５
ｔおよび非常に少量のワックス、二緻化テタ／およびア
ラビアゴムかもなる糖衣用温合物で処理して、糖衣錠の
最終重量をそｎぞれ２２５哩となるようＷする。

本発明による化合物の薬理試験は次のとおりである。

１、　気管支痙曖鎮痙作用 気管支痙嗜鎮痙作用についての本発明の化合物の試験は
実質上Ｈ，ＫｏｎｇｅｔｔおよびＲ，Ｒ３５ａｌｅｒ両
氏によシ記載さ扛た実験操作（「Ａｒｏｈ、ｅｘｐ、ｐ
ａｔｈ。

ｕ　＊　Ｐｈａ　ｒｍａｋ　、Ｊ第１９５巻第７［ｊ１
９４ｏ年）参照〕を用いて標準治療剤テオフィリンエチ
レンシアインならびに２種類の前記２．３−ジヒドロキ
シプロピル化合物すなわちグイフィリン〔７−（２，５
−ジヒドロキシプロピル）　−１，３−ジメチルキサン
チン〕および７−　（２，５−ジヒドロキシプロピル）
　−１，３−ジメチルキサンチンと比較して実施された
。この方法においてはアセチルコリン、ヒスタインおよ
びセロトニンのような痙慢惹起性作用を有するアミンの
静脈投与により惹起された実験的気管支痙崇の抑制をウ
レ漣ン麻酔（１，２５ｆ／ｋｌ、腹腔内）した両方の性
のモルモットについて調査した。

供試物質は水溶液中で静脈内（以下１１．ｖ、Ｊと略記
する）ま九は十二指腸内（以下ｉｉ、ｄ、Ｊと略記する
）に投与された。実験的に発生せしめた痙嗜を未処置の
動物に比較して半分まで低下させる薬用量をｍｇ　／　
ｋｇで表わしたＩＤ５ｏ＆は用量作用曲線から図式的に
測定された。

２、急性毒性 ＬＤｇＱ値の測定は標準的方法によりＮＭＦＩニーマウ
スに１回静脈内（１，ｖ＊）　％腹腔内（以下［１，ｐ
　−Ｊと略記する）ｔたは経口（以下ｒｐ−ｏ−Ｊと略
記する）投与したのち７日以内に出現する死亡率につい
て行われる。

標準製剤たるテオフイリンーエチレンジアインおよび他
の２種類の比較物質に対する本発明による式ｌの化合物
の優越性（特ｊｌｃＬＤ５ｏμＤ５０の好ましい比率を
顧慮して）を示すこれら研究の結果を下記＃！４表に示
す・ 特に最も頬繁に閉塞性呼吸道疾患の治療に便用されるキ
サンチン誘導体であ名テオフィリンーエチレンシアずン
（アミノフィリン）に対する本発明の化合物の明白な優
越性がさらに特別な実験において印象深く証明さｎうる
。

ｉ＠４表に示される生物超厚のアミノであるアセチルコ
リン、ヒスタインおよびセロトニンと並んでまたプラジ
キニンも喘息発作の発現においてメディエータ−（ｍｅ
ｄｉａｔｏｒ准質として重要な役割を演じることは証明
さｎているものとみなされるので、モルモットにプラジ
キニンヲ用いて惹起さｎた気管支痙曖に及はす抑制作用
が牌べられた。その調査において、例えば例１記載の化
合物は静脈内（ｉ、ｖ、）投与においてＥＤ）５Ｑ１〜
３Ｑ／にハそして十二指腸内（１，ｄ、）投与抜でＢＤ
５Ｑ　４．０〜６．５ｍｙ／ｋｔで相当するＩＤ５０値
が３〜１　ＯＮ／　ｋｇ（ｉ、ｖ、）および２５〜４ｏ
ｑ／ｋｐ（１，ｄ、）と見出されるテオフィリンエチレ
ンシアミノよシそれぞｎ約３倍および約６倍効力が強い
仁とが判った。

慣用のキサ／チン銹導体ではほとんど影響されない、感
受性を高められたモルモットで卵アルプイン１８９／　
ｋＰ　（ｉ、ｖ、）を用いて誘起さ扛た気管支痙彎に対
しても式Ｉの化合物は同様に強力な抑制作用を及ぼす・
従って１３例えば例１記載の化合物のｌＣＤ５Ｑ値は６
〜１２１１／　ｋｙ　（ｉ、ｖ、）　Ｋあるが、他方テ
オフィリンエチレンシアばンは１０■／ｋｙ−までの薬
用量でこの実験においては何らの作用も示さない・ 式！のキサンチンの優れた気管支痙曖鎮痘作用を終ｆｉ
Ｋ麻酔された犬での肺機能試験において、アセチルコリ
ン、ヒスタインおよびアスカリス抽出物のエアロゾルを
用いて惹起すした気管支痙彎反応の抑制に基いて確認で
１ｉ友。

すなわち例えば例１の化合物はすでに１２履９／　ｋｊ
ｌ　（ｉ、ｖ、）において相当の抑制作用を示すが、一
方テオフィリンは２０　ＩＩｇ／　ｋｙ　（ｉ、ｖ、）
　’！での址で効果がないことが判った。

すでに最初の方で１載したように、テオフィリ７基本構
造の臨床的に確立さｎた気管支痙景鎮痙作用は、なかん
ずく６朦血管系（降圧活性、脳血流の低下）および中枢
神経系（例えば動揺、不眠症、めまい）における亀大な
副作用と結びついた非常に治療範囲が狭いという大なる
欠点と対立する。患者および臨床医には中枢興奮が特に
煩わしいと感じらｎる。何故ならばこれらはしばしば不
眠症を招来し、そしてそれＫよって喘息患者の一般的症
状に持続的に不利な影響を与えるからである。この中枢
興奮の表現としてテオフィリンエチレンシアばンは白色
地マウスの自然発生的運動を３０Ｑ／ｋｙの経口投与後
で７時間にわたって１８６％高める。ドイツ特許出願公
開公報第２７１６４０２号明細書によれば他の２１１１
類の比較製剤グイフィリンおよび７−（２，５−ジヒド
ロキシプロピル）　−１，３−シｉロピルキサンチンも
、これら効果がテオフィリンの場合より明らかＫよシ劣
シはするが、マウスに中枢刺激を惹起する。これに対し
本発明の式■の化合物は何ら中枢興奮作用性成分を有せ
ず、逆に中枢神経系に＠い抑制作用を及ぼし、このこと
は治療上の観点から％に好都合であると判断される。従
って！ウスの自然発生的運動性は例えば例１の化合物５
０８９７ｋｌの経口投４後で１１時間の間５３％減少す
る。

ラットおよび犬においてテオフィリンエチレンシアイン
と比較して実施された循環系の調査は、式夏の化合物が
もしある圧しても明らかによシわずかな降圧活性しか有
せずセして脳ｍ流に伺らの減少も惹起しないことを示し
ている。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲセルシャフト第
１頁の続き ０発　明　者　ハインッーヨーアヒム・ヒンツエ ドイツ連邦共和国デー−６２００ヴ イースバーデン・タネンリング

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ ２ （式中基Ｒ１、Ｒ２’ｔたはＲ３の１個は４〜８個の炭
   素原子および（ｓ＋、５７１）位ｉたは（ＩＩ−１，５
   １１−２）位の２個のビシナルヒドロキシル基を有する
   直鎖状アルキル基であシそして他の２個の基はＲ１およ
   びＲＢの位置においては１２個までの炭素原子をそして
   Ｒ２の位置においてＦｉ４個までの炭素原子を有する直
   鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし、その場合これ
   ら２個のアルキル置換基の炭素原子の合計は最高１４個
   である）を有する化合物を含有することを特徴とする、
   薬剤。 ２）Ｒ１またけＲ２が５またけ６個の炭素原子を有スる
   （町ω−１）−ジヒドロキシアルキル基でありそして２
   個のアルキル置換基Ｒ２およびＲ５ま次はＲ１およびＲ
   ３が合計３〜６個の炭素原子を包含する式ｌの化合物を
   含有することを特徴とする、前記特許請求の範囲第１項
   記載の薬剤。 ３〕Ｒ３が４〜７個の炭素原子を有する（＃、ω−１）
   −ジヒドロキシアルキル基または４，５−ジヒドロキシ
   ヘキシル基でありそして２個のアルキル基Ｒ１およびＲ
   ２の炭素原子の合計が３〜７個である式ｌの化合物を含
   有することを特徴とする、前記特許請求の範囲第１項記
   載の薬剤。 ４）そのアルキル基Ｒ１およびＲ２が合計３〜７個の炭
   素原子を包含する１、３−ジアルキル−７−（５，６−
   シヒドロキシヘキシル〕−キサンチンを含有することを
   特徴とする、前記特許請求の範囲第１項および第３項の
   いずれか一つに記載の薬剤。 ５）３−エチル−７−（５，６−シヒドロキシヘキシル
   ）−１−プロピルキサンチンを含有することを！＃黴と
   する、前記特許請求の範囲第１．５お本び４項のいずれ
   か一つに記載の薬剤。 ６）前記特許請求の範囲第１〜５項に定義された置換基
   Ｒ１、Ｒ２およびＲ５を有する治療上有効なりヒドロキ
   シアルキルキサンチンを有機体中で生体内変換によシけ
   じめに遊離するプロドラッグ形態において式１の化合物
   を含有することを特徴とする、前記特許請求の範囲第１
   〜５項のいずれか一つに記載の薬剤。 ７）基Ｒ１、Ｒ２またはＲ５の１個が４〜８個の炭素原
   子および（ω、ω−１）位ま几け（＊−１，ω−２）位
   に２個のビシナルヒドロキシル基を有する直鎖状アルキ
   ル基でありそして他の２個の基はＲ１およびＲ５の位置
   においては１２個までの炭素原子をそしてＲ２の位置に
   おいては４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状アルキル基を表わし、その場合これら２個のアルキ
   ル置換基の炭素原子の合計は最高１４個でありそしてＲ
   １が４，５−または５，６−ジヒドロキシヘキシル基で
   ある場合はＲ２とＲ３は同時にはメチル基を意味しない
   ことを特徴とする、式Ｉの化合物。 ８）Ｒ１またはＲ２が５″または６個の炭素原子を有す
   為（ω、ω−１）−ジヒドロキシアルキル基でありそし
   て２個のアルキル置換基Ｒ２およびＲ５またはＲ１およ
   びＲ５が合計３〜６個の縦素原子を含有することを特徴
   とする、前記特許請求の範囲ｔａｚ項記載の化合物。 ９）Ｒ５が４〜７個の炭素原子を有する（ω、＊−１）
   −ジヒドロキシアルキル基または４．５−ジヒドロキシ
   ヘキシル基を表わしそして２個のアルキル基Ｒ１および
   Ｒ２が合計′５〜７個の炭素原子を含有することを特徴
   とする、前記特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １（］）　Ｒ５が５，６−ジヒドロキシヘキシル基であ
   りそしてアルキル基Ｒ１およびＲ２が合計５〜７個の炭
   素原子を含有することを特徴とする、前記特許請求の範
   囲第７および９項のいずれか一つに記載の化合物。 １１）３−エチル−７−（５，６−シヒドロキシヘキシ
   ル）−１−プロピルキサンチンであることを特徴とする
   、前記特許請求の範囲第７．９および１０項のいずれか
   一つに記載の化合物。 １２）弐■ が （式中基Ｒ１、Ｒ２またはＲ５の１個は４〜８個の炭素
   原子を有する弐■ −（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’　　　　　　（１）
   の（ω−１）−または（ω−２）−アルケニル基であっ
   てその際Ｈ４Ｆ１水素またはメチル基を意味し、そして
   他の２個の置換基は水素ｔた祉式Ｉに規定されるような
   アルキルを表わす）を有する化合物を、 ａ）そのオレフィン性二重結合に適当な酸化剤′を反応
   させて式■ の構造要素を有するエポキシアルキルキサンチンとなし
   そしてそのオキシラン環を加水分解的に開環させて式Ｖ の構造単位を有するジヒドロキシアルキルキサンチンを
   形成させるか、ｔたけ ｂ）そのオレフィン性二重結合に慣用の酸化剤を作用さ
   せて直接ジヒドロキジル化して式■により特徴づけられ
   る構造要素を有するジヒドロキシアルキルキサンチンと
   なし、そして次に前記ａ）またはｂ）によシ得られたＲ
   １、Ｒ２および／ま九はＲ１の位置になお水素を有する
   ジオールを場合により塩基剤の存在下にｔ次はそれらの
   塩の形ＩｌＩ′″ｒ：弐■Ｒ５−Ｘ　　　　　　　　　
   （Ｍ） （式中Ｘは・・ロゲンま九はスルホン酸エステル基また
   は燐酸エステル基を表わしモしてＲ５は前記特許請求の
   範囲第１または７項に定義されたアルキル基を意味する
   ）を有するアルキル化剤を用いてアルキル化して式ｌの
   化合物となすことを特徴とする、前記特許請求の範囲第
   ７〜１１項のいずれか一つに記載の式■を有するキサン
   チン誘導体の製法。 １３）式■ ２ （式中置換基Ｒ１〜Ｒ５の最高でも２個が前記特許請求
   の範囲第１および７項に定義されたアルキルを表わしそ
   してこれら基の最高でも２個が水素を表わす）を有する
   化合物を、場合により塩基剤の存ｉ下にまたはそれらの
   塩の形態で ａ）式■ （式中アルキル鎖は合計４〜８個の炭素原子を有しそし
   てＲ４は水素まｆ：、はメチルであり、Ｒ４およびＲ７
   は相互に独立して水素、低級アルキル、アルキル部分中
   に２個までの炭素原子を有するフェニルアルキルま危は
   場合により置換されたフェニルを表わし七ｌ、−ＣＸＩ
   ｆｉハロゲンｔたはスルホン酸エステル基または燐酸エ
   ステル基を意味する）を有するアルキル化剤と反応させ
   て式■の構造要素を有するジーまたはトリアルキル化さ
   れたキサンチンとなしそしてその１．３−ジオキノラン
   環を加水分解的に開環させてＲ”Ｃ０−Ｒ７を解裂させ
   そして式Ｖの構造単位を有するジヒドロキシアルキルキ
   サンチンを形成させるかまたは ｂ）式Ｘ （式中アルキル鎖は合計４〜８個の炭素原子を有しそし
   てＲ４およびＸは式■に示される意味を有する）を有す
   るアルキル化剤と反応させて直接式Ｖにより特徴づけら
   れる構造要素を有するジヒドロキシアルキルキサンチン
   となし、 そして次に前記ａ）ｔたはｂ）により得られたＲ１、Ｒ
   ２ｔｆはＲ３の位置になお水素原子を有するギノアルキ
   ルジヒドロキシアルキルキサンチンを場合により塩基剤
   の存在下にまたはそれらの塩の形態で弐■ Ｒ５−ｚ　　　　　　　（■） （式中ＸおよびＲ５は前記特許請求の範囲第１２項の弐
   ■において定義された意味を有する）を有するアルキル
   化剤と反応させて式Ｉを有する化合物となすか、または 前記ａ）により調製された式■の構造要素を有するジア
   ルキル化されたキサンチンをはじめに式Ｒ５−Ｘ　（Ｖ
   ｌ）の化合物を用いてアルキル化しそして次にジオキソ
   ラン環を加水分解的に開裂させて式ｌによるジヒドロキ
   シアルキルキサンチンを形成させる ことを特徴とする、前記特許請求の範囲第７〜１１項の
   いずれか一つに記載の式！を有するキサンチン誘導体の
   製法。 １４）式 を有する化合物（ここで上式中幕Ｒ１、Ｒ２およびＲＫ
   の１個は式■ または式■ を有する基を表わし、ことでＲ４は水素ｔた。はメチル
   であり、Ｒ６およびＲ７は相互に独立して水素、低級ア
   ルキル、アルギル部分中に２個までの炭素原子を有する
   フェニルアルキル−１友はフェニルでありそしてｎはＲ
   ４が水素である場合は２〜６であり、Ｒ’がメチルであ
   る場合は１〜５であり、基Ｒ１、Ｒ２およびＲｓの残り
   は相互に独立して水素であるかまた＃ｉＨ１およびＲｌ
   Ｉの位置においては１〜１２個の炭素原子を有しセして
   Ｒ２の位置においては１〜４個の炭素原子を有するアル
   キルであり、その場合これら２個の基の炭素原子の合計
   は最高１４個である）。 １５）ＲｌｔたはＲ５が式Ｗを有する基でありそしてそ
   の他の基が相互に独立して１〜４個の炭素原子を有する
   アルキルであることを％徴とする、前記特許請求の範囲
   第１４項記載の化合物。 １６）　　Ｒ１が水素、１〜５個の炭素原子を有するア
   ルキルｔａは式■を有する基でありそしてＲ２およびＲ
   ５が相互に独立して１〜３個の炭素原子を有するアルキ
   ルであるかまたは式■を有する基であることを特徴とす
   る、前記特許請求の範囲第１４項記載の化合物。