HU186125B - Process for preparing vicinal dihydroxy-alkyl-xanthena derivatives - Google Patents

Process for preparing vicinal dihydroxy-alkyl-xanthena derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186125B
HU186125B HU823086A HU308682A HU186125B HU 186125 B HU186125 B HU 186125B HU 823086 A HU823086 A HU 823086A HU 308682 A HU308682 A HU 308682A HU 186125 B HU186125 B HU 186125B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
xanthine
alkyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU823086A
Other languages
English (en)
Inventor
Harald Furrer
Hiristo Anagnostopulos
Ulrich Gebert
Heinz-Joachim Hinze
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU186125B publication Critical patent/HU186125B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/34—Halogenated alcohols
    • C07C31/42—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képietű xantin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására; a találmány szerinti gyógyászati készítmények légzőszervi megbetegedések kezelésére alkalmasak és hatóanyagként (I) általános képietű vicinális dihidroxialkil-xantin származékokat tartalmaznak.
Az (I) általános képletben R1, R2 vagy R3 szubsztituens közül az egyik jelentése egyenesláncú 4—8 szénatomos alkilcsoport, amely két vicinális hidroxicsoportot tartalmaz az (co, (ω—1) vagy az (ω—1, (ω—2) helyzetben, míg a másik két szubsztituens jelentése egyenes vagy elágazó, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport az R1 és R3 szubsztituensben és legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport az R2 szubsztituensben; ahol a szénatomok száma e két szubsztituensben összesen legfeljebb 14 lehet.
A találmány szerinti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képietű vegyületet — a képletben R1 , R2' vagy R3 szubsztituens közül az egyik jelentése egy (III) általános képietű 4—8 szénatomos (co—1) vagy (ω—2)-alkenilcsoport, ahol a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport, míg a másik két szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy a tárgyi körben definiált alkilcsoport —
a) valamely megfelelő oxidálószerrel oxidálunk, majd a kapott (IV) általános képietű csoportot tartalmazó epoxi-alkil-xantin oxirángyűrűjét hidrolitikusan felszakítjuk, amikoris egy (V) általános képietű csoportot tartalmazó vegyületet — a képletben R4 jelentése a fenti — kapunk, vagy
b) valamely oxidációszerrel kezelve közvetlenül az (V) általános képietű dihidroxi-csoportot tartalmazó dihidroxi-alkil-xantin-vegyületté alakítjuk, a képletben R4 jelentése a fenti, majd azokat az a) vagy b) eljárás szerint előállított diolokat, vagy ezek sóit, amelyek R1, R2 és/vagy R3 helyében még hidrogénatomot hordoznak, adott esetben valamely bázikus szer jelenlétében, egy (VI) általános képietű alkilezőszerrel — a képletben X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter- vagy foszforsavéter-csoport és R5 jelentése valamely a tárgyi körben definiált alkilcsoport — alkilezzük, vagy
c) valamely (II) általános képlet alá tartozó (VII) általános képietű vegyületet, vagy ennek sóját — a képletben R1, R2” és R3 közül legfeljebb kettő jelentheti az (I) képletnél megadott alkilcsoportot és legfeljebb kettő jelenthet hidrogénatomot — adott esetben valamely bázikus szer jelenlétében, valamely (VIII) általános képietű alkilezőszerrel — a képletben az alkillánc 4—8 szénatomos, R4 jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoport, továbbá fenilcsoport, X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter- vagy foszforsavészter-csoport — reagáltatunk, majd a kapott, (IX) általános képietű csoportot tartalmazó divagy trialkilezett xantin-származékot hidrolizáljuk, vagy
d) a c) pont alatt definiált (VII) általános képietű vegyületet vagy ennek sóját valamely (X) általános képietű alkilezőszerrel — a képletben az alkilcsoport 4—8 szénatomos, R4 és X jelentése a (XIII) általános képletnél megadottal azonos — reagáltatjuk, majd a c) vagy d) eljárás szerint előállított azon monoalkilezett dihidroxi-alkil-xantin vegyületeket vagy ezek sóit — amelyek az R1 vagy R3 szubsztituensben még hidrogénatomot tartalmaznak, adott esetben valamely bázikus szer jelenlétében, (VI) általános képietű alkilezőszerrel — a képletben X és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatjuk, vagy a c) eljárással előállított (IX) általános képietű csoportot tartalmazó dialkilezett xantin-származékokat egy (VI) általános képietű vegyülettel — a képletben R5 és X jelentése a tárgyi körben megadottal azonos — alkilezzük, majd a kapott vegyületet hidrolitizálva a dioxolángyűrűt felszakítjuk.
Ismeretes, hogy a xantin származékok bronchuszgörcsoldó hatással, valamint foszfodiészteráz-inhibitor hatással rendelkezik. (írod. Hellwig, B.: Moderné Arzneimittel, Stuttgart 1274 (1980).) E vegyületek nem mutatnak B2 szimpatomimetikus hatást, ezért e vegyületek igen eredményesen alkalmazhatók a krónikus légzőszervi megbetegedések tartós kezelésére. E vegyületcsoporthoz tartozik a természetben előforduló, több évtizeden át használt teofíllin (1,3-dimetilxantin); e vegyület azonban azzal a hátránnyal rendelkezik, hogy szűk spektrumban alkalmazható, azonkívül a gasztrointentisztinális, kardiovaszkuláris vonatkozásban kedvezőtlen mellékhatást mutat. A vesére és a központi idegrendszerre szintén előnytelen hatást fejt ki. E vegyület csak kismértékben vízoldható, ami az alkalmazást megnehezíti.
Időközben vízoldható sók és addiciós vegyületek előállításával sikerült a teofillin-etilén-diamin-származék (aminofillin) segítségével parenterálisan adható teofíllin készítményt előállítani; azonban ez a készítmény sem növelte a terápiás spektrumot, és nem csökkentette a nemkívánatos mellékhatásokat. Ezen túlmenően az aminofillinnél oldószerként alkalmazott etilén-diamin maga is kedvezőtlen kardiovaszkuláris hatást mutat.
Számos kísérletet végeztek abból a célból, hogy a teofill-molekula szerkezetének megváltoztatásával a betegek számára jobban elviselhető, továbbá intenzívebb bronchuszgörcs oldó hatású vegyületet állítsanak elő.
A szintetikus teofillinszármazékok közül egyedül a difillin [7-(2,3-dihidroxi-propil)-l,3-dimetil-xantin] mutat terápiás alkalmazhatóságot. A 7-es helyzetben lévő 2,3-dihidroxi-propil-csoport javítja a vegyület vízoldékonyságát, úgy annyira, hogy a készítményhez oldószerként oldásközvetítőt nem kell alkalmazni; ezen kívül a teofillin-jellegű zavaró mellékhatások is lényegesen gyengébbek; azonban az előnyök együttj árnak a bronchuszgörcsoldó hatás jelentős csökkenésével.
Kísérleteink során a 2,3-dihidroxi-propil-csoportot megtartottuk a xantin váz 7-es helyzetében; az 1 és 3 helyzetű metilcsoportokat pedig hosszabb alkilcsoporttal cseréltük ki. Ez a szerkezeti változás a 27116402 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban van leírva. A 7-(2,3-dihidroxi-propil)-l,3-dipropil-xantin jó vízoldékonysággal rendelkező vegyület, amely bronchuszgörcsoldó hatása tekintetében csaknem eléri a teofíllin hatását, ugyanakkor kisebb mértékű akut toxicitást mutat, a nem kedvező mellékhatások is kisebb mértékűek. Ezt a készítményt mégsem vezették be asztma kezelésénél; ezenkívül e vegyület kismértékű, a központi
-2186125 idegrendszert stimuláló hatással rendelkezik, amely ugyan gyengébb, mint a teofillinnél észlelt hatás (ami nyugtalanságot és álmatlanságot idéz elő). Ennek következtében azok a vízoldható xantin vegyületek, amelyek a teofillin hatásánál mellékhatások nélkül kedvezőbb hatást mutatnak változatlanul nagy jelentőséggel bírnak a légzőszervi megbetegedések területén.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a xantin-vázon lévő dihidroxi-propil-csoport meghosszabbításával olyan vegyületeket kapunk, amelyek a fentiekben ismertetett magas terápiás igényeknek eleget tudnak tenni. Noha az irodalomban ismeretes két ilyen xantin-származék, az l-(5,6-dihidroxi-hexil)-3,7-dimetil-xantin és l-(4,5-dihidroxi-hexil)-3,7-dimetil-xantin (treo és az eritro alakban) (Arzneimittelforschung (Drug Rés.) 22, 1144—1151 (1972)), e vegyületek azonban csak metabolitként lettek izolálva és azonosítva. Farmakológiai tulajdonságaikról nem történt említés.
A találmány szerinti eljárás tárgyát az (I) általános vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. Az (I) általános képletben Rl, R2 és R3 közül az egyik szubsztituens jelentése egyenes láncú 4—8 szénatomos alkilcsoport, amely két vicinális hidroxilcsoportot hordoz az (ω, ω—1) vagy (ω— 1, ω—2) helyzetben; a másik két szubsztituens jelentése egyenes vagy elágazó alkilcsoport, amely legfeljebb 12 szénatomos az R1 és R3 szubsztituensben és 1—4 szénatomos az R2 szubsztituensben; azzal a feltétellel, hogy a két alkilcsoport szénatom száma összesen legfeljebb 14 lehet.
Célszerűen olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, ahol az (I) általános képletű vegyületben R1 vagy R2 jelentése egy 5—6 szénatomos (ω, ω— l)-dihidróxi-alkilcsoport, és a másik két, R2 és R3 illetőleg R1 és R3 szubsztituensben az alkilcsoportokban lévő szénatomok összege 3—6.
Célszerűen olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, amelyek képletében R3 jelentése 4—7 szénatomos (ω, ω—1 )-dihidroxi-alkil-csoport, 4,5-dihidroxi-hexilcsoport és ahol a két alkilcsoport szénatomjainak száma összesen: 3—7. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése 5,6-dihidroxi-hexilcsoport, mint például 3-éti 1-7-(5,6-dih idroxi-hexil)-l-pro pil-xantin.
Nemcsak az (I) általános képletű vegyületeket alakíthatjuk készítménnyé, hanem olyan vegyületeket is, amelyekből a szervezetben szabadul fel (I) általános képletű bronchuszgörcsoldó dihidroxi-alkil-xantin származék. Erre a célra alkalmasak a (II) általános képletű közbenső termékként előállított epoxi-vegyületek is amelyek (IV) általános képletű csoportot tartalmazzák. Különösen alkalmasak a (IX) általános képletű csoportot tartalmazó (VII) általános képletű acetálok, ha e vegyületek teljes mértékben alkilezve vannak. Ez azonban nem képezi a találmány tárgyát.
A találmány szerinti megoldáshoz tartozik az új (I) általános képletű vicinális dihidroxi-alkil-xantinok előállítása.
Különösen kedvezőek azok a vegyületek, amelyekben R1 vagy R2 jelentése (ω, ω—l)-dihidroxi-alkilcsoport, ahol az alkilszubsztituensek 5—6 szénatomosak, továbbá R2 és R' együttesen 3—6 szénatomot tartalmaz, továbbá azok a vegyületek, ahol R3 jelentése 4—7 szénatomos (ω, ω—l)-dihidroxialkilcsoport, vagy 4,5-dihidroxi-hexil-csoport és az R1 és R2 szubsztituensekben lévő két alkilcsoport együttesen 3—7 szénatomot tartalmaz. Ez utóbbi vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek R1 és R2 szubsztituensben összesen 3—7 szénatomot tartalmaznak; a 7-(5,6-dihidroxi-hexil)-1,3-dialkil-xantin. így például 3-etil-7-(5,6-dihidr-oxi-hexil)-1 -propil-xantin.
A kiindulási vegyületként felhasznált (II) általános képletű alkenil-, monoalkil- vagy dialkil-alkenil-xantin származékokat a 2714953 és a 28 36 147 számú NSZK-beli közrebocsátási irat írja le.
A (III) általános képletű olefin oldalláncban lévő kettőskötés epoxidálásához oxidálószerként célszerűen króm (Vl)-oxidot használunk. A műveletet célszerűen ecetsavanhidridben vagy széndiszulfidban, illetőleg széntetrakloridban vagy valamely peroxid tartalmú vegyületben, így kálium-peroxo-monoszulfátban, valamely keton, célszerűen aceton jelenlétében végezzük. Az eljárás végbemegy homogén fázisban vagy fázistranszfer-katalizátor alkalmazása esetén 2 fázisos rendszerben is; a peroxiboránokat célszerűen bórsavból vagy ezek származékából hidrogénperoxid alkalmazásával ín situ állíthatjuk elő; használhatunk trifenil-szililt, hidrogén-peroxidot, valamely táns-reagens jelenlétében, ezek közül említjük meg az alifás vagy aromás karbonsavnitrileket, mint például az acetovagy benzonitrileket, az adott esetben szubsztituált ciánamidokat vagy izocianátokat (pl. fenilizocianáí); hidrogén-peroxidot vagy alkil- illetőleg aralkil-hidrogén-peroxidot, így például terc-butilhidroxi-peroxidot, 1-fenil-etil-hidrogén-peroxidot vagy kumol-hidrogén-peroxidot valamely bázikus szer vagy valamely megfelelő katalizátor jelenlétében; (mint például wolframsav, vanádium(V)-oxid, molibdén-hexakarbonil vagy vanádium- illetőleg molibdén-acetil-acetonát); használhatunk még ezenkívül perkarbonsavakat így perhangyasavakat, perecetsavat, tifluor-perecetsavat, monopermaleinsavat, monoperborkősavat, perbenzoesavat, 4-nitro-perbenzoesavat továbbá 3-klórperbenzoesavat vagy monoperftálsavat stb.
A perkarbonsavakkal végzett epoxidációt (Prilesajev reakció) célszerűen a reakcióban résztvevő komponensekre nézve közömbös oldószer jelenlétében végezzük; a közeg jelentős befolyást gyakorol a reakció sebességére. Azok az oldószerek, amelyek a perkarbonsavakkal hidrogénhidat képezhetnek, általában csökkentik a reakciósebességet. Oldószerként ezért célszerűen alkalmazunk szénhidrogéneket, mint benzol vagy toluol, a halogénezett szénhidrogéneket mint diklór-metán, kloroform vagy tetraklór-metán; kevésbé előnyös ha étereket, így dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy etilén-glikol-dimetil-étert, alkoholokat, észtereket vagy karbonsavakat alkalmazunk. A reakciót általában —10 és + 40 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten végezzük; a reakcióidő néhány perc és több óra között változhat.
Általában a perkarbonsavakat elkülönített alakban használjuk, de e vegyületek előállíthatók a reakcióelegyben in situ is a megfelelő karbonsavak3
-3186125 ból hidrogén-peroxid segítségével. Abban az esetben, ha erős savak persavjait használjuk, mint például trifluor-perecetsavat, célszerű a sav koncentrációját heterogén rendszerben való működéssel vagy pedig pufferanyagok használatával csökkenteni. Így például használhatunk nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy dinátrium-hidrogén-foszfátot; ily módon a reakció során keletkező karbonsavak nem tudnak a képződött epóxi-származékokkal nem kívánatos mellék-reakcióba lépni.
A (II) általános képletű epoxi-alkil-xantinok (amelyek a (IV) általános képletű csoportot tartalmazzák) a megfelelő halogén-hidridekből is előállíthatok, ha bázikusan katalizált dehidrohalogénezésnek vetjük e vegyületet alá. A halogénhidrideket pedig úgy állítjuk elő, hogy nem teljesen halogénezett savakat, például nem teljesen klórozott savakat addicionáltatunk a (II) és (III) általános képletű alkenil-xantin-vegyületek olefin kötéseire. Halogénhidrid származékokat kapunk abban az esetben is, ha olefin vegyületeket N-halogén-borostyánkősavimidekkel, mint például N-bróm-borostyánkősav-imiddel vagy klóramid-T-vel vízben vagy víztartalmú oldószerelegyben reagáltatunk. Bázikus dehidrohalogénezőszerként használhatunk általában alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot vagy -karbonátot, célszerűen nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot vagy nátrium-vagy kálium-karbonátot valamint szerves bázisokat vagy egyéb oxiránokat, mint etilén-oxidot vagy
1,2-epoxi-propánt.
A keletkezett epoxi-alkil-xantin vegyületeket tiszta formában különíthetjük el vagy nyerstermékként további átalakításnak vetjük alá.
Az epoxi-alkil-xantinoknak vicinális diollá [(V) általános képletű csoport] való hidrolitikus átalakítását vizes közegben végezzük; adott esetben az oldás elősegítésére valamely vízzel elegyedő szerves oldószert is használhatunk; ezek közül említjük meg a tetrahidrofuránt, dioxánt vagy etilén-glikol-dimetil-étert; a műveletet célszerűen valamely savas katalizátor jelenlétében, így például gyengén nukleofil savak, mint kénsav, perklórsav, vagy p-toluolszuifonsav, továbbá valamely erősen savanyú kationcserélő gyanta, így például (Nafion H) jelenlétében végezzük. Az eljárást általában 20 és 100 °C, célszerűen szobahőmérsékleten végezzük több órás keverés közben. Az oxirángyűrű felszakitása elvileg semleges vagy lúgos feltételek között is lehetséges.
A (II) általános képletű alkenil-xantinok közvetlen hidroxilezésénél oxidálószerként használhatunk hidrogén-peroxidot, hangyasavat, vagy ecetsavat, krómkloridot, kálium-permanganátot, trifenil-metil-foszfónium-permangátot vagy jódot. Ez utóbbi esetben a jódot ezüst- vagy tallium (I)-karboxilátok mint például tallium(I)-acetát, szelén-dioxid, molibdén(VI)-oxid vagy célszerűen ozmium-tetroxid jelenlétében alkalmazzuk.
Abban az esetben, ha oxidáló-szerként ozmium-tetroxidot használunk, a reagenst sztöchiometrikus vagy katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, ez utóbbi esetben egy szekunder oxidációsszer alkalmazásával biztosítjuk az elreagált ozmiumtetroxid regenerálását.
Ha sztöchiometrikus mennyiségű ozmium4
-tetroxiddal dolgozunk, a reakciót nem-redukáló oldószerben, célszerűen éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük; oldószerként szóba jöhet valamely szénhidrogén is, így benzol, ciklopentán vagy ciklohexán, adott esetben egy tercier-amin hozzáadásával. Ezek közül említjük meg a piridint, kinolint, izokinolint, a 3- vagy 4-pikolint. A műveletet 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten végezzük; a reakcióidő néhány perc és több óra között változhat; a közbenső termékként képződő ozmiúm(VI)-észter-komplexet, előnyösen reduktív hidrolízisnek vetjük alá; e műveletet célszerűen nátrium- vagy kálium-szulfit vagy -hidrogén-szulfit, hidrogén, litiumalumínium-hidrid, vagy pirokatechin, továbbá lúgos mannitol-oldat jelenlétében vizes vagy vizesalkoholos közegben végezzük. A komplex oxidatív hidrolízise is megoldható; ez esetben katalitikus mennyiségű ozmium-tetroxidot és valamely szekunder oxidációs-szert alkalmazunk; (erre a célra hidrogénperoxidot, fémklorátot, így például nátrium- vagy kálium-, célszerűen ezüst- vagy bárium-klorátot használhatunk; Figyelembe jöhet még: nátrium-perklorát, oxigén, nátrium-perjodát vagy -hipoklorit, mindenekelőtt butil-hidrogén-peroxid vagy trialkil-amin-N-oxid, (mint például N-metil-morfolin-N-oxid,- trimetil- vagy trietil-amin-N-oxid.
A dihidroxi-alkil-xantin-vegyületeknek a (VI) általános képletű vegyületekkel történő aikilezését ismert módon végezzük; a reakcióban résztvevő komponenseket közömbös oldószerhez adjuk. Közömbös oldószerként alkalmazhatunk dipoláros, protonmentes oldószereket, így pl. formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidont, tetrametil-karbamidot, hexametil-foszforsav-triamidot, dimetil-szulfoxidot, acetont vagy butanont. Ezen kívül szóba jöhetnek az alkoholok, így metanol, etiiénglikol és e vegyüíetek éterei; etanol, propanol, izopropanol és a különféle butanol-származékok; szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol; halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán vagy kloroform; piridin, továbbá a fenti oldószerek elegyei vagy ezeknek vízzel képzett elegye.
A reakciót célszerűen valamely bázisos kondenzálószer jelenlétében végezzük. Érre a célra, alkalmazhatunk alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátot, -hidridet, -alkoholátot, továbbá a szerves bázisok, mint trialkil-amint (pl. trietil- vagy tributil-amint), kvaterner-ammóniumvagy foszfónium-hidroxidot, továbbá valamely térhálósított gyantát, amelyben, adott esetben szubsztituált, ammónium- vagy foszfónium-csoportok találhatók.
A xantin-származékokat az alkilezési reakcióban só formájában is alkalmazhatjuk; a sók közül megemlítjük az alkálifém-, alkáliföldfém vagy adott esetben szubsztituált ammónium- vagy foszfónium-sókat. A dihidroxi-alkil-xantin-származékok és e vegyüíetek monoalkilezett származékai valamely fent említett szervetlen kondenzálószer jelenlétében alkilezhető. A xantin-származékokat alkálifém- vagy alkáliföldfém-só formájában reagáltathatjuk. A műveletet célszerűen kétfázisos rendszerben, fázistranszfer katalizá-4186125 tor jelenlétében végezzük. Fázistranszfer katalizáorként alkalmazhatunk például tereier-aminokat, k' arerner-ammónium- vagy foszfónium-sókat, korona-étereket.
Az alkilcsopori bevitelénél általában 0 °C és a reakcióelegy forráspontjának hőmérséklete között dolgozunk; a reakciót célszerűen 20 és 135 °C között, adott esetben nyomás alatt vagy csökkentett nyomáson végezzük; leggyakrabban azonban atmoszféra nyomáson dolgozunk. A reakció ideje 1 óra és több óra között változhat.
Azoknál a dihidroxi-alkil-xantin-vegyületeknél, ahol a vegyületbe még két alkilcsoportot kell beépíteni, a kívánt szubsztituenseket egyidejűleg vagy egymás után elkülönítés után vagy anélkül építhetjük be.
Egy célszerű megoldás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű xantin-származékot — ahol a képletben legfeljebb két R1' -R1’ szubsztituens azonos az (I) általános képletnél az R1 -Rínál megadott alkil jelentéssel és R> -R3 közül legfeljebb kettőn jelenthet hidrogénatomot — valamely bázikus szer vagy ezek sóinak jelenlétében
a) valamely (VIII) általános képletű alkilezőszerrel — a képletben az alkilcsoportok összesen 4—8 szénatomot tartalmazhatnak, és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-alkil- (amelyben az alkilcsoportot 1 —2 szénatomos) továbbá adott esetben szubsztituált fenilcsoport; X jelentése a halogénatom, célszerűen fluor vagy brómatom vagy egy szulfonsav-észter vagy foszforsav-észter-csoport — reagáltatunk, majd a kapott, a (IX) általános képletű csoportot tartalmazó xantin származékokból az 1,3-dioxáigyűrűt az Rs — CO — R7 csoportot hidrolitikus Ieszakításával felhasítjuk, amikoris az (V) általános képletű csoportot tartalmazó xantin-vegyületet kapjuk, vagy
b) valamely (X) általános képletű alkilező-szerrel — a képletben a szénatomok száma összesen 4—8, R4 és X jelentése a (VIII) képletnél megadottal azonos — közvetlenül az (V) képletű csoportot tartalmazó dihidroxi-alkil-xantin-származékokká alakítjuk, majd az a) és b) eljárással kapott monoalkil-dihidroxi-alkil-xantin-származékokat, amelyek az R1, R2 vagy R3 szubsztituensben még egy hidrogénatomot is tartalmaznak, adott esetben egy bázikus szer vagy ennek sója jelenlétében, valamely (VI) általános képletű alkilezőszerrel — a képletben X és R5 jelentése a fentiekben megadott jelentéssel azonos, reagáltatjuk vagy az a) eljárással kapott, a (IX) általános képletű csoportot tartalmazó dialkil-xantin-származékokat valamely (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R5 és X jelentése a fenti — alkilezzük, majd a dioxolán-csoportot hidrolitikusan felszakítjuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (VII) általános képletű monoalkil- vagy dialkil-xantin-származékok és a (VIII) és (X) általános képletű alkilezőszerek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő.
A (VIII) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű tiol-származékokban — a képletben R4 és n jelentése a fenti — a vicinális hidroxilcsoportokat valamely aldehiddel vagy ketonnal, vagy ezek acetáíjaival egy protonnal katalizált műveletben reagáltatják, majd ezt követően a véghelyzetben lévő szabad hidroxilcsoportot halogénatomra lecserélik; e művelethez valamely szervetlen savhalogenidet alkalmaznak, vagy észterezést végeznek szulfonsav- vagy foszfonsav-halogeniddel, illetőleg anhidriddel; a reakciót célszerűen valamely bázis jelenlétében végzik. Ezt követően az 1,3-dioxolángyűrű savas hidrolízisével a (X) általános képletű vegyülethez jutnak.
A (XII) általános képletű alkenil-halogenidet is alkalmazhatják a (VIII) és (X) általános képletű vegyületek előállításához; ez esetben a kiindulási anyagot az olefines kettőskötésen epoxidálják, majd ezt követően az oxirángyűrűt savas hidrolízisnek vetik alá, vagy egylépéses eljárással közvetlenül a (X) képletű dihidroxi-alkil-halogenidekké alakítják. A kapott vegyületeket adott esetben aldehiddel vagy ketonnal vagy ezek acetáljával reagáltatva (VIII) általános képletű 1,3-dioxolán származékok kaphatók.
A (VI), (VIII) és (X) általános képletű alkilezőszereknek xantin-származékokkal való reakcióját célszerűen a fentiekben leírtak szerint végezzük el. Abban az esetben, ha a dihidroxi-alkilcsoportok beépítéséhez (X) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, célszerűen ezek közül olyanokat választani, amelyeknél az alkillánc összesen 6—8 szénatomos, ha R4 jelentése hidrogénatom, de megfelelőek azok a vegyületek is, amelyeknél az alkillánc összesen 7—8 szénatomos, ha R4 jelentése egy metilcsoport. A rövidszénláncú (X) általános képletű diol-származékok ezzel szemben különösen lúgos körülmények között tetrahidrofuránszármazékok képzésére hajlamosak, ami a hozam csökkentéséhez vezethet.
A (IX) általános képletű csoportot tartalmazó (Vfl) általános képletű xantin-származékokban az
1,3-dioxolángyűrűnek hidrolitikus leszakítását általában vizes közegben, adott esetben valamely oldószer hozzáadásával végezzük. Oldószerként figyelembe jöhet tetrahidrofurán, dioxán vagy etilén-glikol-dimetil-éter; a műveletet előnyösen valamely sav, célszerűen hangyasav, oxálsav, borkősav, citromsav, kénsav, perklórsav, foszforsav, vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében végezzük. Alkalmazhatunk valamely savanyú ioncserélőt (például Nafion-H-t) is; az ioncserélését 20 °C és a reakció elegy forráspontja közötti hőmérsékleten célszerűen 50—100 °C-on végezzük, amikoris a reakcióidő néhány perc és több óra között változhat.
A dezacetilezéshez használhatunk nedves, 1 —10% vizet tartalmazó szilikagélt; oldószerként adott esetben halogénezett szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt, diklór-metánt vagy kloroformot használunk; a műveletet szobahőmérsékleten végezzük.
A (VII) általános képletű xantin-származékok előállításánál kiindulhatunk R6 — CO — R7 általános képletű karbomil-vegyületekből is, ezeket a vegyületeket valamely (II) általános képletű epoxialkil-xantin-származék oxirángyűrűjére addicionáltatjuk. Ezt a reakciót célszerűen valamely savas katalizátor, például egy Lewis-sav, mint bórtrifluorid, cink(ll)-klorid, ón(IV)-klorid vagy réz(II)-szu!fát jelenlétében, 0 és 60 °C közötti hő5
-5186125 mérsékleten végezzük. A kvaterner ammóniumsók, így teiraetil-ammónium-halogenidek képesek katalizálni.
Az (I) általános képietű vicinális dihidroxi-alkil-xantin-származékok a hídroxilcsoportok elhelyezkedésétől függően 1 vagy 2 aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és így sztereoizomerek formában fordulnak elő. A találmány tárgyához tartoznak a tiszta sztereoizomer vegyületek, vagy e vegyületek elegyei is.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adhatjuk be.
A szilárd vagy folyékony galenusi készítmények közül megemlítjük például a granulátumokat, porokat, tablettákat, drazsékat, mikrokapszulákat, kúpokat, szirupokat, emulziókat, szuszpenziókat, aeroszolokat, cseppeket, vagy injekciós célra szánt oldatokat, továbbá a késleltetett hatóanyagleadást biztosító készítményeket. A készítményekhez segédanyagként használhatunk segéd- és hordozóanyagokat, a szétesést és megkötést elősegíti, továbbá bevonó anyagokat, csúsztató anyagokat, a duzzadást fokozó anyagokat, ízanyagokat, édesítőszereket, az oldást elősegítő anyagokat stb. Oldószerként használhatunk laktózt, mannitot, egyéb cukrot, talkumot, tejfehérjét, zselatint, keményítőt, cellulózt és ezek származékait, állati vagy növényi olajokat, polietilén-glikolokat és oldószereket mint például steril vizet.
A készítményeket dózisegységekben állítjuk elő, ahol is minden egység az (1) általános képietű hatóanyag meghatározott adagját tartalmazza. A szilárd készítményeknél így tabletták, kapszulák, kúpok esetében az egyszeri dózis értéke 1000 mg is lehet, célszerűen azonban 50 és 300 mg között van; az injekciós oldatok ampullánként 200 mg-ot, célszerűen 20—100 mg-ot tartalmaznak.
A bronchiális zavarok kezelésénél felnőtt betegeknél az (I) általános képietű vegyületek napi dózis értéke a hatástól függően 100 és 500 mg, célszerűen 200—300 mg között van az orális beadás esetében; a napi dózis értéke 20—150 mg, célszerűen 40—80 mg az intravénás alkalmazás esetében. Adott körülmények között a napi dózis értéke, fentieknél kisebb vagy nagyobb is lehet. A napi dózist 1 alkalommal vagy több kisebb dózisra elosztva több alkalommal adhatjuk be.
A találmány szerinti (I) általános képietű xantin-származékokat tartalmazó készítmények egyéb szinergizmust azonban nem előidéző hatóanyagokat is tartalmazhatnak; ezek közül említjük meg az allergiaellenes-, vagy köhögésellenes szereket, a nyugtátokat, a perifériás értágító gyógyszereket, az antihisztamin hatású vegyületeket, vagy egyéb a bronchusgörcsoldó készítményeket, mint például a βζ szimpatomimetikumokat, vagy a paraszimpatolitikumokat.
1. példa
3-Etil-7-(5,6-dihidroxi-hexil)-l-propil-xantin
a) l-Hidroxi-5,6-izopropilidén-dioxi-hexán (1) képietű vegyület
830 g 1,2,6-hexántriol (97%-os) és 828 ml 2,2-dimetoxi-propán (98%-os) elegyéhez szobahőmérsékleten 5 perc alatt 3 ml 98%-os kénsavat csepegtetünk. 1 óráig az elegyet 25 °C-on keverjük, majd 30 g kálium-karbonátot adunk hozzá. További 1 óra hosszat keverjük az elegyet, majd ezt követően 10 cm-es töltött oszlop alkalmazásával vákuum desztillációnak vetjük alá.
Hozam: 897 g (86%)
Forráspont: (0,5 mbar) 83—87 °C.
Törésmutató index: no: 1,4452
b) 2-Klőr-5,6-izopropilidén-dioxi-hexán (2) képietű vegyület
176.4 g l-hidroxi-5,6-izopropilidén-dioxihexánnak és 155 ml trietil-aminnak 1300 ml toluollal készült oldatához keverés közben, 5—7 °C belső hőmérséklet mellett 77 ml tionilkloridot csepegtetünk mintegy 3 óra alatt. Fél órás utókeverés után az elegyet a kéndioxid fejlődés megszűnéséig 70 °C-ra melegítjük fel. (Mintegy 4 óra hosszat). Ezután az elegyet lehűtjük, majd a lecsapódott anyagot leszűrjük, és 100 ml toluollal mossuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, semlegesre mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 15 g kálium-karbonáttal hozzuk össze, majd vákuumba, töltött oszlopon keresztül desztilláljuk.
Hozam: 149,6 g (77,6%)
Forráspont: (0,15 mbar) 48—50 °C
Törésmutató index: no8:1,4452
c) 3-Ethyl-7-(5,6-izopropilidénoxid-hexil)-xantin (3) képietű vegyület
360.4 g 3-etil-xantin, 409,2 g 1-klór-5,6-izopropilidén-dioxi-hexán és 284,7 g kálium-karbonát elegyét 3 liter dimetil-formamidban 2 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót csökkentett nyomáson betöményitjük; a maradékot 1,1 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal felvesszük, majd metilén-kloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített metilén-klorid fázisokat 2 n nátrium-hidroxid-oldattal majd vízzel semlegesre mossuk, majd szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk.
Ily módon 94,5 g 3-etil-l,7-bisz-(5,6-izopropilidén-dioxid-hexil)-xantint kapunk mellékterméként. Az egyesített vizes-lúgos fázisokhoz keverés közben szobahőmérsékleten 33 %-os kénsavat csepegtetünk, ily módon az oldat pH-ját 10 értékre állítjuk. A csapadékot leszűrjük, semlegesre mossuk, majd 100 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Hozam: 504 g (75,5%-os hozam)
Olvadáspont: 123—124 °C
C^H^N'O4 (Ms: 336,4) képlet alapján az analízis:
számított: C 57,13%; H 7,19%, N 16,66%, talált: C 56,92%; H 7,21%, N 16,68%.
d) 3-Ethyl-7-(5,6-dihidroxi-hexil)-l-propil-xantin (4) képietű vegyület
336.4 g 3-etil-7-(5,6-izopropilidén-dioxi-hexil)-xantint,151 g 1 bróm-propánt és 138 g kálium-karbonátot 48 óra hosszat 70 °C-os belső hőmérséklet mellett 1,5 liter dimetil-formamiddal keverünk. Az oldószer eltávolítása után (vákuumban) a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, ezt híg nátrium-hidroxiddal mossuk, majd a semlegesített és szárított metilén-klorid fázist bepároljuk. A maradékot kénsavval 0,5 pH értékre savanyítjuk, majd 2 óra hosszat, 100 °C hőmérsékleten hőkezeljük. Lehűtés után az elegyet semlegesítjük, csök-6186125 kenteit nyomáson bepároljuk, majd metilén-kloriddal a maradékot felvesszük. Ezután a metilén-kloridos fázist híg nátrium-hidroxiddal majd vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket metilénklorid/dietil-éterből átkristályosítjuk.
Hozam: 259 g (76,5% hozam)
Op.: 96—98 °C.
CI6H26N4O4 képlet alapján az (Ms: 338,4) analízis:
számított: C 56,79%; H 7,74%, N 16,56%, talált: C 56,86%; H 7,56%, N 16,60%.
2. példa l,3-Dimetil-7-(5,6-dihidroxi-hexil)-xantin (5) képletű vegyület
A) 62,5 g 1,3-dietil-xantin, 62,7 g l-klór-5,6-izopropilidén-dioxi-hexán, 42,7 g kálium-karbonát és 450 ml dimetil-formamid elegyét 10 óra hosszat 120 °C hőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson az elegyet betömítjük, a maradékot 300 ml n nátrium-hidroxiddal felvesszük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist híg nátrium-hidroxiddal mossuk, semlegesítjük, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott nyersterméket 0,027 mbar-on 130—150 °C hőmérsékletű fürdőről ledesztilláljuk, a művelethez egy vékonyréteg bepárlót használunk; ily módon 107,2 g terméket kapunk. A termék: l,3-dietil-7-(5,6-izopropilidén-dioxihexil)-xantin. (6) képletű vegyület.
Ezt a vegyületet 1,4 liter metanollal és 350 ml víz elegyével felvesszük, majd 1,5 milliliter 70%-os perklórsav hozzáadása után az elegyet 1 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson beszárítjuk. A maradékot 1,5 liter metil-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot betöményítjük. Ily módon 92,5 g (95%) nyers terméket kapunk. A kapott nyersterméket metil-klorid/dietil-éterből (2:3 térfogatarányban) átkristályosítva vékonyréteg-kromatográfiás tiszta
1,3-dietil-7-(5,6-dihidroxi-hexil)-xantint kapunk.
Hozam: 81,7 g (83,9%)
Op.: 94—95 °C
CI5H24N4O4 képlet alapján (Ms: 324,4) az analízis:
számított: C 55,54%; H 7,46%, N 17,27%, talált: C 55,52%; H 7,52%, N 17,02%.
B) A fenti terméket l,3-dietil-7-(5,6-epoxihexil)-xantin(7) képletű vegyület, (op. 58—59 °C) hidrolízisével is előállíthatjuk. A hidrolízist a 3. példa szerint végezzük.
C) Ugyanezt a vegyületet kapjuk, hogyha a (8) képletű l,3-dietil-7-(5-hexenil)-xantint ozmium-tetroxiddal hidroxilezzük: 0,65 g ozmium-tetroxidot 11 ml dietil-éterhez adunk, majd az elegyhez szobahőmérsékleten, keverés közben, 5 perc alatt 0,73g l,3-dietil-7-(5-hexenil)-xantinnak 11 ml dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük.
Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a képződő csapadékot (1,2 g) leszűrjük. A kapott anyagot 55 ml vízzel, 15 ml etanollal és 11,2 g nátrium-szulfit-heptahidráttal 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forralunk. Lehűtés után a képződött csapadékot elkülönítjük, a szűrletet metilén-kloriddal extraháljuk. Az összegyűjtött metilén-kloridos fázisokat szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 0,6 g nyersterméket kapunk. A kapott anyagot dietil-éterből átkristályosítva
1.3- dietil-7-(5,6-dihidroxi-hexil)-xantint kapunk monohidrát formájában.
Hozam: 0,47 g (57,7%)
Op.: 77—78 °C (monohidrát)
CI5H24N4O4 (Ms: 342,4) képlet alapján az analízis:
számított: C:52,62%; H:7,65%, N:16,36%, talált: C:52,48%; H:7,69%, N:16,20%.
3. példa
1.3- dimetil- 7-(5,6-dihidroxi-hexil)-xantin
a) l,3-dimetil-7-(5,6-epoxihexil)-xantin (9) képletű vegyület g l,3-dimetil-7-(5-hexeniI)-xantint és 34,9 g m-klór-benzoesavat (70%-os) 700 ml kloroformban oldunk, majd 48 óra hosszat az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 10%-os nátrium-ditionit-oldattal kirázzuk mindaddig, amíg a keményítő-papír negatív reakciót nem mutat. Nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel az elegyet semlegesre mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk,
A nyerstermék tisztítása oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen történik; oldószerként metilén-klorid és aceton 7:3 arányú elegyet használjuk. A kapott anyagot petroléterből átkristályosítjuk:
Hozam: 20,8 g (63,2%)
Op.: 59—60 °C
0'Ή'8Ν4Ο3 (Ms: 278,3) képlet alapján az analízis:
számított: C 56,10%; H 6,52%, N 20,13%, talált: C 55,87%; H 6,51%, N 19,91%.
b) l,3-Dimetil-7-(5,6-dihidroxi-hexil)-xantin (10) képletű vegyület
3,6 g l,3-dimetil-7-(5,6-epoxihexil)-xantint 280 ml etilén-glikol-dimetil-éter és víz 3:2 térfogatarányú tú elegyében oldunk, majd szobahőmérsékleten keverés közben az oldathoz 5 perc alatt 0,24 ml perklórsavat adunk (70%-os). Az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítj ük, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavval töltött oszlopon kromatográfáljuk: (oldószer s kloroform és etanol 8:2 térfogatarányú elegy) majd etil-acetátból való átkristályositással tisztítjuk.
Hozam: 3, g (78,3%)
Op.: 98—100 °C
C”H20N4O4 képlet alapján (Ms: 296,3) az analízis:
számított: C 52,69%; H 6,80%, N 18,91%, talált: C 52,39%; H 6,72%, N 18,83%.
1.3- dimetil-7-(5-hexenil)-xantint a 2 C) példa szerint ozmium-tetroxiddal reagáltatva, továbbá
1.3- dimetiI-xantint l-klór-5,6-izopropilidén-dioxi-hexannal alkilezve majd a kapott terméket az 1. példa szerint vagy a 2 A) példa szerinti savas hidrolízisnek alávetve ugyancsak a fenti termékhez jutunk
-7186125
4. példa
1.3- Dibutil-7-<3,4-dihidroxi-butil)-xantin
a) 1,3-Dibutil-7-(3,4-epoxibutil)-xantin (11) képletü vegyület
42,7 g 1,3-dibutil-7-(3-butenil)-xantint 900 ml kloroformban oldunk, majd mintegy 15 perc alatt keverés közben az oldathoz 39,4 g m-klór-perbenzoesavat (70%-os) adagolunk. Az elegyet 27 óra hosszat szobahőmérsékleten 10%-os nátrium-ditionit-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd vízzel mossuk, az oldatot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kovasavval töltött oszlopon kromatografáljuk (eluáláshoz metilén-klorid és aceton 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk), majd a kapott anyagot átkristályosítjuk.
Hozam: 19g (42,4%)
Op.: 52—53 °C
C'7H26N4O3 képlet alapján (Ms: 334,4) az analízis:
számított: C 61,06%; H 7,84%, N 16,75%, talált: C 61,01%; H 7,89%, N 16,74%.
b) 1,3-Dibutil-7-(3,4-dihidroxy-butil)-xantin (12) képletü vegyület g l,3-Dibutil-7-(3,4-epoxibutil)-xantint 300 ml etilén-glikol-dietil-éter és víz 3:2 térfogatarányú elegyében oldunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben, 5 perc alatt 0,4 ml 70%os perklórsavat adagolunk. 45 óra keverés után az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot metil-kloriddal felvesszük, ezután kovasavval töltött oszlopon kromatografáljuk; az eluáláshoz kloroform és etanol 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk; a kapott anyagot metilén-klorid és petroléter elegyével átkristályosítjuk.
Hozam: 4,8 g (65%)
Op.: 92—93 °C
CI7H28N4OJ képlet alapján (Ms: 352,4) az analízis:
számított: C 57,94%; H 8,00%, N 15,90%, talált: C 58,06%; H 8,06%, N 15,77%.
A kapott dióit oxidáljuk ozmium-tetroxiddal a
2-es példában leírtak szerint. Vagy másik megoldásként 1,3-dibutil-xantint az irodalomból ismert 1 -halogén-3,4-izopropilidén-dioxi-butanénnal alkilezzük, (ζ. B. Tetrahedron: 34 (1978), 2873—2878) és azután a kapott dioxolán gyűrűt az 1. példában leírtak szerint, savas közegben hidrolizáljuk.
5. példa
1.3- Dietil- 7-(6,7-dihidroxi-heptil)-xantin
a) l-bróm-6,7-epoxiheptan (13) képletü vegyület
50,9 g m-klór-perbenzoesavat (85%-os) 300 ml metilén-kloridban oldunk, majd az oldathoz keverés és nitrogéngáz beáramoltatása mellett, szobahőmérsékleten 37,3 g l-bróm-6-heptént csepegtetünk mintegy 40 perc alatt.
Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a keletkező csapadékot leszűrjük: a szűrletet 10%-os Na2S2O4 oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk: a szerves fázist szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 42,2 g nyers l-bróm-6,7-epoxiheptánt kapunk.
b) I-Bróm-6,7-dihidroxi-heptán (14) képletü vegyület g l-bróm-6,7-epoxiheptánt szobahőmérsékleten 400 ml tetrahidrofurán és 235 ml víz (perklórsavval 2 pH-ra állított) elegyéhez adunk. Az elegyet 8 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd semlegesítjük, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk: a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert éltávolítva 41,5 g nyers 1bróm-6,7-dihidroxi-heptánt kapunk.
c) l-Bróm-6,7-izopropilidén-dioxi-heptán (15) képletü vegyület g l-bróm-6,7-dihidroxi-heptánt és 22,2 g 2,2dimetoxi-propánt 100 ml acetonhoz adunk, majd keverés közben az oldathoz szobahőmérsékleten nitrogéngázban 0,1 ml tömény kénsavat adunk. 4 óra eltelte után 0,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot adva az elegyhez, azt 1 óra hosszat tovább keverjük, majd leszűrjük, csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot frakcionált vákuumdesztillációnak vetjük alá.
Hozam: 38, g (77,9%)
Forráspont: (0,4 mbar) 73—76 °C
Törésmutató index: nb°: 1,4656
d) l,3-Dietil-7-(6,7-dihidroxi-heptil)-xantin (16) képletü vegyület
13,9 g 1,3-dietil-xantint, 18 g l-bróm-6,7-izopropilidén-dioxi-heptant és 9,5 g káliumkarbonátot 100 ml dimetil-formamidban 7 óra hosszat, 100 °C hőmérsékleten keverünk. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékot híg nátrium-hidroxiddal és metilénkloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 100—115 °C hőmérsékletű vízfürdőről 0,01 mbar nyomás alatt ledesztilláljuk. Ily módon 17 g 1,3-dietil-7-(6,7izopropilidén-dioxi-heptil)-xantint kapunk, amit 70 ml 0,5 ρΗ-jú kénsavoldattal felveszünk: majd az oldatot 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után az elegyet semlegesítjük, csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot metilén-klorid/dietil-éterből átkristályosítjuk.
Hozam: 13,8 g (61,1%)
Op.: 105 °C
C^H^N'O4 képlet alapján (Ms: 338,4) az analízis:
számított: C 56,79%; H 7,74%, N 16,56%, talált: C 56,83%; H 7,70%, N 16,67%.
A b) lépésben előállított l-bróm-6,7-dihidroxi-heptán anélkül, hogy azt előzőleg 2,2-dimetoxi-propánnal dioxolán-származékká alakítanánk, közvetlenül 1,3-dietil-xantinná alkilezhető.
6. példa
3,7-Dietil-l-(4,5-dihidroxi-hexil)-xantin
a) l-klór-4-hexén (17) képletü vegyület
330 g (3,3 mól) 4-hexén-l-olt (Organic Syntheses: 55 kötet, 62 oldalról) 400 ml piridinben oldunk, majd az oldathoz keverés és jeges hűtés közepette 476 g (4 mól) tionil-kloridot adunk oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 55 °C fölé ne emelkedjen. Ezt követően az elegyet 1 óra hosszat 80 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lassan lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel
-8186125 többször extraháljuk. Az egyesíti! i ét eres extraktumokat telített nátrium-hidrogén-ka; bonát-oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és normál nyomáson bepároijuk. A maradékot frakcionált desztillációval csökkentett nyomás alatt tisztítjuk; ily módon gázkromatográfiásán tiszta l-klór-4-hexént kapunk, púnk.
Hozam: 196,2 g (50,1%)
Forráspont: (140 mbar) 80 °C;
Törésmutató index: nb1: 1,4400
b) 3,7-Dietil-l-(4,5-dihidroxi-hexil)-xan tin (í 8) képletű vegyület
20,8 g (0,1 mól) 3,7-dietil-xantint, 15,2 g (0,11 mól) kálium-karbonátot és 13,0 g (0,11 mól) 1-klór-4-hexánt 600 ml dimetil-formamidban 18 óra hosszat, 110 °C hőmérsékleten keverünk. Lehűtés után az elegyet szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldatot n nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk: ily módon az el nem reagált 3,7-dietil-xantint eltávolítjuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot megszárítva, 27,5 g (94,7%) nyers 3,7-dietil-l-(4-hexenil)-xantint kapunk. (19) képletű vegyület. A kapott anyagot 350 ml kloroformba oldjuk, ehhez az oldathoz 23,1 g (0,114 mól) 3-klór-perbenzoesavat (85%-ot) adunk; az elegyet nitrogéngáz bevezetése és keverés közepette 48 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet 10%-os nátrium-ditionit oldattal kirázzuk mindaddig, amíg a jód-keményítő reakció negatív nem lesz; majd ezután az elegyet 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre és sómentesre mossuk, a szerves fázist csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ily módon 29,0 g (100%-os hozam) nyers 3,7-dietil-l-(4,5-epoxihexil)-xantint (20 képletű vegyület) kapunk. E vegyületet 150 ml tetrahidrofurán és 100 ml víz elegyével felvesszük, az elegyhez 0,46 ml 70%-os perklórsavat adunk, majd 90 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kovasavon kromatografáljuk. Oldószerként kloroformot használunk. Ily módon 26,4 g (86%), vékonyréteg kromatográfiásan csaknem tiszta, kristályos terméket kapunk, amit etil-ecetsav-észter és petroléter eleggyel átkristályosítunk.
Hozam: 21,5 g (70%)
Op.: 91—93 °C
C15H24N4O4 képlet alapján (Ms: 324,4) az analízis:
számított: C 55,54%; H 7,46%, N 17,27%, talált: C 55,54%; H 7,59%, N 16,97%.
Ugyanezt a vegyületet kapjuk, ha 3,7-dietil-l-(4-hexenil)-xantint ozmium-tetroxiddal a 2 C) példában leírtak szerint oxidálunk.
7. példa
3-Butd-l-(4,5-dihidroxi-pentil)-7-metil-xantin
33,3 g (0,15 mól) 3-butil-7-metil-xantint, 24,3 g (0,16 mól) 1 -bróm-4-pentént és 22,1 g 0,16 mól kálium-karbonátot 500 ml dimetil-formamiddal elegyítünk, majd az elegyet 15 óra hosszat keverés közben 100°C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot metil-kloriddal felvesszük, az elegyet szűrjük; a szürleten n nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 42,2 g (97%-os hozam) kristályos nyers 3-butil-7-metil-l-(4-pentenil)-xantint kapunk (22) képletű vegyület. A kapott anyagot 550 ml kloroformban oldjuk, 35,6 g (0,175 mól) 3-klór-perbenzoesavat (85%) adunk hozzá, majd nitrogéngázt vezetve az elegy fölé azt 67 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük.
Az elegyet 10%-os nátrium-ditionit-oldattal mindaddig kirázzuk, amíg a jód-keményítő reakció el nem tűnik, majd az elegyet 10%-os nátrium-hidi ogén-karbonát-oldattal, azután vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítjük. Ily módon 37,7 g (84,7%-os hozam) nyers 3-butil-l-(4,5-epoxipentil)-7-metil-xantint kapunk (23) képletű vegyület. A vegyületet további tisztítás nélkül közvetlenül hidrolitikus kezelésnek vetjük alá, amikor is az oxirángyűrűt felszakítjuk. A kapott 37,7 g epoxidot 200 ml tetrahídrofurán és 135 ml viz elegyében feloldjuk, majd az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten 0,61 ml 70%-os perklórsavat csepegtetünk mintegy 10 perc alatt. Az elegyet 14 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajos nyers terméket (hozam: 100%) kovasavval töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform/metanol 10:1 arányú elegyét használjuk; a kapott anyagot ezután etil-acetátból átkristályosítjuk, a forró oldathoz petrolétert adunk az oldat megzavarodásáig.
Hozam; 29,2 g (73,2%)
Op.: 76—78 °C
C!5H24N4O4 képlet alapján (Ms: 324,4) az analízis:
számított: C 55,54%; H 7,46%, N 17,27%, talált: C 55,38%; H 7,45%, N 17,62%.
Ugyanezt a vegyületet kapjuk, hogyha 3-butiI-7-metil-l-(4-pentenil)-xantint ozmium-tetroxiddal a 2 C) példa szerint oxidálunk, amikor is C = C kettőskötés közvetlenül dihidroxilezése következik be.
8. példa l, 7-Dietii-3-(5,6-dihidroxi-hexil)-xantin
a) 1,7-dietil-xantin (24) képletű vegyület g 3-benzil-l,7-dietil-xantint (op.: 119°C)
1500 ml jégecetben 2,5 g 10%-os palládiumos aktívszén jelenlétében, 80 °C hőmérsékleten, 3,4 bar nyomáson 47 óra hosszat, rázatás közben hidrogénezünk. Lehűtés után az elegyre nitrogéngázt vezetünk, majd a katalizátort leszűrjük, az elegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 250 ml metilén-klorid és 100 ml n nátrium-hidroxid-oldat elegyében felvesszük. A metilén-kloridos fázist n nátrium-hidroxid-oldattal mos9
-9186125 suk, majd az egyesített vizes fázisokat keverés közben 33%-os kénsawal pH 6 értékre állítjuk. A keletkezett csapadékot semlegesre mossuk, szárítjuk; ily módon 8,1 g (64,5%-os hozam) 1,7-dietil-xantint kapunk.
Op.; 204-205 ’C
A metilén-kloridos fázisból 4,6 g 3-benzil-l ,7-dietil-xantint nyerünk vissza.
b) I,7-Dietil-3-(5,6-dihidroxi-hexil)-xantin (25) képletű vegyület g 1,7-dietil-xantin, 7,2 g l-kIór-5,6-izopropilidén-oxi-hexán, 5 g kálium-karbonát és 50 ml dimetil-formamid elegyét 8 óra hosszat 120 °C hőmérsékleten keverjük. Bepárlás után a maradékot 50 ml n nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük, majd az oldatot metilén-kloriddai extraháljuk. A metilénkloridos fázist híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 0,01—0,07 mbar-on 120— 150 °C fürdő-hőmérséklet mellett vékonyréteg bepárló segítségével ledesztilláljuk. Ily módon 11,5 g
1.7- dietil-3-(5,6-izopropilidén-dioxi-hexil)-xantint kapunk. E vegyületet 320 ml metanol és 80 ml víz elegyével felvesszük, majd az oldatot 0,4 ml 70%os perklórsav hozzáadása után 1 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűtés után az elegyet szobahőmérsékleten semlegesítjük, majd nátriumhidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. Csökkentett nyomáson az elegyet beszárítjuk. A maradékot 200 ml metilén-kloriddai felvesszük, majd betöményítjük.
A maradékot kovasavval töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 8:2 térfogatarányú metilén-klorid/etanol elegyet használunk. Ezt követően a kapott anyagot metilén-klorid és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Hozam: 7,9 g (72,5%)
Op.: 115—116 °C
C'-’H-^N'O4 képlet alapján (Ms: 324,4) az analízis:
számított: C 55,54%; H 7,46%, N 17,27%, talált: C 55,37%; H 7,51%, N 17,08%.
Ugyanezt a diolvegyületet kapjuk, ha
1.7- dietil-3-(5-hexenil)-xantint a 2 c) példa szerint ozmium-tetroxiddal reagáltatunk, vagy ha a fenti vegyületet savanyú körülmények között hidrolizáljuk (1. a 3., 4. és 7. példát).
9. példa
7-(2,3-Dihidroxí-butil)-1,3-dipropil-xantin
a) l-Klór-2,3-epoxi-bután (26) képletű vegyület 244 g 3-klór-perbenzoesavnak (85%-os) 1,5 liter kloroformmal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben, 1 óra alatt 93,4 g 97%-os krotil-kloridot csepegtetünk. 70 óráig kevertetjük az elegyet szobahőmérsékleten, majd a keletkezett csapadékot leszűrjük, a szűrletet 10%-os nátrium-ditionit-oldattal (mindaddig, amíg a jód-keményítő reakció negatív nem lesz), majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd töltött oszlopon frakcionált desztiíiációnak vetjük alá.
Hozam: 58 g (54,3%)
Forráspont: (133 mbar) 70—73 °C
Törésmutató: naD : 1,4327
C4H7CI0 képlet alapján (Ms: 106,55) az analízis:
számított: C 45,09%; H 6,62%, Cl 33,27%, talált: C 45,28%; H 6,78%, Cl 33,30%.
b) l-klór-2,3-dihidroxi-bután (27) képletű vegyület g l-klór-2,3-epoxibutánt 500 ml vízzel 800 ml tetrahidrofuránnal és 1,2 ml perklórsawal (70%os) elegyítünk. Az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd csökkentett nyomás alatt beszárítjuk. A maradékot 2 ml dietil-éterrel felvesszük. Az éteres oldatot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük.
Hozam: 54 g (85%)
c) l-klór-2,3-izopropilidén-dioxi-bután (28) képletű vegyület g l-klór-2,3-dihidroxi-butánnak 50 ml acetonnal és 71 g 2,2-dimetoxi-propánnak készült oldatához nitrogénatmoszférában végzett keverés közben 1 ml 70%-os perklórsavat csepegtetünk szobahőmérsékleten mintegy 6 perc alatt. Az elegyet egy további óra hosszat szobahőmérsékleten, majd fél óra hosszat 5 g finoman elporított nátrium-hidrogén-karbonáttal kevertetjük, ezután szűrjük, majd a szűrletet töltött oszlopon desztilláljuk.
Hozam: 36,8 g (52,5%)
Forráspont: (6,5 mbar) 49—53 °C
d) 7-(2,3-dihidroxi-butil)-l,3-dipropil-xantin (29) képletű vegyület
47,2 g 1,3-dipropil-xantin, 33,6 g l-klór-2,3-izopropilidén-dioxi-bután, 28,2 g kálium-karbonát és 300 ml dimetil-formamid elegyét 8 óra hosszat 120 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 250 ml n nátrium-hidroxid-oldattal és 500 ml metil-kloriddal felvesszük. A vizes fázist metilén-kloriddal kirázzuk, az egyesített metilén-kloridos fázisokat n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 0,03—0,07 mbaron 90 °C hőmérsékletű fürdőről ledesztilláljuk. Ily módon 26,8 g 7-(2,3-izopropilidén-oxi-butil)-l,3-dipropil-xantint kapunk. (Hozam: 91,5%) a kiindulási anyagként alkalmazott 1,3-dipropil-xantinra számítva. (30. képletű vegyület)
A kapott anyagot 700 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük 100 ml vizet és 0,8 ml 70%-os perklórsavat adunk hozzá. Az elegyet 70 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, azután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 800 ml metilén-kloriddai felvesszük, az oldatot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot metilén-klorid/dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Hozam: 20,9 g (87,6%)
Op.: 99—101 °C
CI5H24N4O4 képlet alapján (Ms: 342,39) az analízis:
számított: C 55,54%; H 7,46%, N 17,27%, talált: C 55,49%; H 7,49%, N 17,18%.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1-es táblázatban felsorolt vegyületeket.
-10186125
1. táblázat
(1) általános képletü vegyületek
Példák száma R1 R7 RÍ Op. °C Analóg előállítások példa száma
1. -C3H7 -C2H5 —(CH2)4—CH—CH2OH 96-98 1. a leírást
2. -C3Hj -C2H5 OH —(CH2)4—CH—CH2OH 94-95 !. a leírást
3. -ch3 -CH3 OH —(CH2)4-CH—CH2OH 98-100 1. a leírást
4. -C4H9 -C4H9 OH —(CH2)2—CH—CH2OH 92-93 1. a leírást
5. -C2H5 -C2H5 Óh —(CH2)s—CH—CH2OH 105 1. a leírást
6. —(CH2)3—ch-ch—ch3 -C2H3 Óh -c2h< 91—93 1. a leírást
7. OH OH —(CH2)3-ch—CH2OH -C4H9 —ch3 76-78 1. a leírást
8. OH -c2h5 -(CH2)4-CH- CH2OH -C2H5 115—116 1. a leírást
9. -C3H7 OH —C3H7 —CH2—CH—CH—CH3 | | 99—101 1. a leírást
10. —(CH2)4—CH—CH2OH -C3H7 oh oh —ch3 112- 1)3 a 2 A)
11. 1 OH —C10H21 —ch3 oh 1 -(CH2)2—ch—CH2OH 107—108 3, 4
12. -C3H7 —C3H7 OH 1 —(CH2)2—CH—CH2OH 93—95 3, 4
13. -C3H7 —C3H7 OH 1 —(CH2b—CH—CH2OH 83—84 3, 4
14. -C2H3 -C4H9 OH 1 —(CH2)3—CH—CH2OH 79—80 3, 4
15. -C3H7 -C2H5 -(CH2)3-CH—CH2OH 82—84 3, 4
16. —C2H5 -C2H3 Óh —(CH2)2—CH—CH2OH 132—134 3, 4
17. —C2H5 —ch3 OH —(CH2)4-CH—CH2OH 111 — 113 1
18. —C3H7 —ch3 Óh —(CH2)4—CH—CH2OH 78—79 1
19. -C4H9 —ch3 Óh —(CH2)4-CH—CH2OH 81-83 1
20. —ch2—ch/CÍÍ3 ^ΟΗ3 -ch3 Óh —(CH2)4—CH—CH2OH 62—64 1
21. -C5Hi, —ch3 OH —(C H2)4—CH —CH2OH 84—85 1
22. zch3 —(CH2)2—CHZ ^CH3 —CH3 Óh -(CH2)4-CH-CH2OH I 71 — 73 1
23. zch3 —CHZ 'KCH3 -CH3 OH —(( H2)4-CH-CH2OH 1 83—85 1
24. —CHi —C2H5 OH —« H2I4—CH—CH:OH 100—101 i
I
OH li
-11186125
1. táblázat folytatása
Példa- száma R1 R2 R3 Op. °C Analóg előállítások példa száma
25. -ch/CH3 ^CH, -C2H5 —(CH2)4—CH—CH2OH no = 1,5443 1
26. -C4H9 -c2h5 OH -(CH2)4—CH—CH2OH 78—82 I
27. -ch2-ch/CH3 ^οη3 -c2h5 OH —(CH2)4—CH—CH2OH 80—81 1
28. —C5H11 -c2h5 Óh -(CH2)4—CH-CH2OH 77—78 I
29. —(CH2)2-CH/zCHí ^CH3 -C2H5 OH -(CH2)4-CH-CH2OH 1 79 1
30. - CH3 -C3H7 OH —(CH2)4—CH—CH2OH 82—84 1
31. —CjHs -C3H7 Óh —(CH2)4—CH—CH2OH 80—82 1
32. —C3H7 -C3H7 Óh —(CH2)4—CH—CH2OH 78—80 2 A)
33. -C3H7 —C2Hj Óh OH OH -(CH2)3-CH-CH-CH3 91—92 6, 1
34. -CHj -C3H7 OH OH 1 1 —(CH2)3—CH—CH—CH3 149 6, 1
35. —ch3 —(CH2)4—CH—CH2OK —ch3 153—154 8
36. —(CH2)2—CH—CH2OH I Óh —ch3 —C4H9 88—89 7
37. OH -(CH2)2-CH-CH2OH -ch3 -C6H,3 43—45 7
38. Óh —(CH2)2-CH—CH2OH 1 -c2h5 -c2h3 94—96 7
39. OH —(CH2)2-CH—CH2OH —ch3 —Ci2H25 63—65 7
40. OH —(CH2)3—CH—CK2OK -ch3 -C3H7 83—85 7
41. OH —(CH2)3-CH—CH2OH —ch3 -C5H1, 105—107 7
42. OH —(CH2)3—CH—CH2OH | -c2h5 -c2h5 114—116 7
43. OH -(CH2)4-CH-CH2OH -ch3 -C3H7 97—100 2 A)
44. Óh —(CH2)4—CH—CH2OH I —ch3 -C4H9 80—81 2 A)
45. OH —(CH2)4—CH—CH2OH I -ch3 -c5h„ 87—88 2 A)
46. OH -(CH2)4-CH-CH2OH -ch3 -C6H,3 54-56 2 A)
OH
-12186125
1. táblázat folytatása
Példa- száma R1 R2 R3 Op. °C Analóg . ^állítások példa száma
47. —(CH2)4—CH- -CH2OH -C2H5 —C2H5 92—93 2 A)
48. OH —(CH;)4-CH- -ch2oh —C2H5 —C3H7 107—108 2 A)
49. OH —(CH2)4_CH- -ch2oh -C2H5 —C4H9 82—83 2 A)
OH OH OH
50. -(CH2)3-CH- -CH—CH3 —CH3 -C3H7 107 6
51. -C3H7 -C2Hj —(CH2)5—CH—CH2OH 102—103 1, 5
OH
A közbenső termékeket a 2-es táblázat foglalja össze.
2. táblázat
Vegyületek száma R1 R2 R3 Op. ’C
1. a -(CH2)3-CH-CH2 V -c2h5 —CH3 76—77
2. a —(CH2)3-CH—CH2 -C4H9 —ch3 Példa 7
O
3. a —(CH2)3-CH-CH-CH3 V —(CH2)4—CH—CH2 -c2h5 —C2Hj Példa 6b
4. a —CH3 —ch3 99—100
5. a 0 _(CH2)4—CH-CH2 V -C2H5 —ch3 80
6. a -CH3 -ch3 -(CH2)4—CH—CH2 \/ 59—60
7. a -C2H5 -c2h5 —(CH2)3—CH—CH2 \ / 0 58—59
8. a -c2h5 -c2h5 —(CH2)4—CH—CH2 V 58—59
9. a -C4H9 -C4H9 -(CH2)2-CH-CH2 _ 52—53
A IX általános képietű közbenső termékeket a 3-as táblázat tünteti fel.
-13Forráspont °C mbar
Op. °C
3. táblázat
IX általános képietű közbenső termékek (R6 = CHO
Vegyületek száma R1 R2
1. b H —ch3
2. b H —C2H5
3. b H —c2h3
4. b —CH3 —C2H3
5. b -c2h5 -c2h5
6. b -c2h3 —C2H5
7._b -c2h3 -c3h7
8. b -c3h7 -C2Hj
9. b —c3h7 -c2h5
10. b -c3h7 —C3H7
11. b -c3h7 -c3h7
12. b -c4h9 —c2h5
13. b -c5h„ -ch3
14. b - CsHn -c2h3
15. b - C2H5 n=4, R4 = H, R7 = CH3
16. b n=4, R4 = H, R7 = CHj —C?H3
17. b n = 4, R4~ H, —CjH-
R7 = CHj n=4, R4 = H R7—CH3 n = 4, R4 = R7 = H n = 4, R4 = H R7 = CH3
187—188
146
123-124
n = 4, R4 = H 7 = CHj 150 0,02
n=4, R4 = H 7 = ch3 130—150 0,027'
n = 5, R4 = H, R7 = CH3 100—115 0,01
n=4, R4 = H R7 = CH3 150—160 0,02
n = 4, R4 = H R7 = CH3 135—140 0,01
n = 5, R4 = H, R7 = CH3 130 0,02
n=4, R4 = H R7 = CH3 140—150 0,05
n= 1, R4 = R7 = CH3 90 0,03—0,07
n = 4, R4 = H R7 = CH3 120—130 0,03
R7 = CH3 130—140 0,03
R7 = CH3 130—140 0,02
-C2H5 120—150 0,01—0,02'
- c3h7 140-150 0,2
- CHj 140 0,2
-14186125
52. példa
Gyógyászati készítmény előállítása: 1000 db drazsé előállításához 100 g 3-etiI-7-(5,6-dihidroxi-hexil)-l-propíi-xantint (az 1-es példa szerinti vegyület), 20 g laktózt, 30 g kukoricakeményítőt 8,5 g talkumot 0,5 g kolloidális kovasavat és 1 g magnézium-sztearátot elegyítünk, majd az elegyből 160 mg súlyú drazsémagokat préselünk, ezeket 40 g nyerscukor, 23,50 g talkum és kismennyiségű viasz, titán-dioxid és gumiarabikum elegyével bevonjuk; a drazsé végső súlya 225 mg.
53. példa
Gyógyászati készítmény előállítása: 1000 db drazsé előállításához 111,8 g 3-etiI-7-(5,6-izopropilidén-dioxi-hexil)-l-propil-xantint (az 1-es példa szerint), 20 g laktózt, 30 g kukoricakeményítőt, 8,5 g talkumot, 0,5 g kolloidális kovasavat és 1 g magnézium-sztearátot elegyítünk, majd az elegyből 171,8 mg súlyú drazsémagokat préselünk. Ezeket 40 g nyerscukor 23,5 g talkum és kismennyiségű viasz, titán-dioxid és gumiarabikum elegyével bevonjuk; a drazsé súlya 240 mg.
54. példa
Gyógyászati készítmény előállítása: 1000 db drazsé előállításához 100 g l,3-dietiI-7-(5,6-epoxihexil)-xantint (a 2 B példából), 20 laktózt, 30 g kukoricakeményítőt, 8,5 g talkumot, 0,5 g kolloidális kovasavat és 1 g magnézium-sztearátot elegyítünk, majd ebből 160 mg súlyú drazsémagokat préselünk. Ezeket 40 g nyerscukor, 23,5 g talkum, kismennyiségű viasz, titán-dioxid és gumiarabikumot tartalmazó eleggyel bevonjuk, a drazsé végső súlya: 225 mg.
Farmakológiai vizsgálatok és eredmények
1. Bonchopazmolitikus hatás vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek bronchuszgörcsoldó hatását Konzett H. és Rössler R. módszerével (Versuchsanordnung/Arch. exp. Path. u. Pharmak. 195 (1940) 75) vizsgáljuk. Az összehasonlításhoz teofillin-etilén-diamint 7-(2,3-dihidroxi10 -propil)-l,3-dimetil-xantint] és 7-(2,3-dihidroxi-propil)-l,3-dipropil-xantint használunk. A vizsgálat során tengerimalacokon uretán-narkózisban (1,25 g/kg i.p.) bronchuszgörcsöt idézünk elő, erre a célra intravénásán bronchuszgörcskeltő anyago15 kát, így aminokat, acetil-kolint, hisztamint vagy szerotonint adunk be intravénásán. Majd ellenőrizzük a vizsgálati vegyületek görcsoldó hatását.
A vizsgálati anyagot vizes oldatban intravénásán vagy intraduodéniálisan (i. d.) adjuk be. A vizsgá20 lati eredményekből megállapítjuk ED50 értékét, ez az érték azt a dózist jelöli mg/kg-ban kifejezve, amelynél a kísérleti úton előidézett görcs felére csökkenthető, a kezeletlen állatoknál észlelt görcsös állapothoz viszonyítva. Az ED50 értéket grafi25 kusan állapítjuk meg a dózis függvényében fölvett hatásgörbék alapján.
2. Akut toxicitás vizsgálata
Az LD50 értékek ellenőrzését ismert módon végezzük; a vizsgálatokhoz NMRI egereket használunk, az intravénásán, valamint intraperitoneálisan, továbbá orálisan beadott vegyületek beadása után 7 nappal ellenőrizzük az állatok pusztulását.
A találmány szerinti vegyületek az összehasonlító vizsgálatok bizonysága szerint az összehasonlító vegyületeknél kedvezőbb hatást mutatnak, különösen az LD50 és az EDS0 arányából számított terápiás index nagyon kedvező. A vizsgálati eredmé40 nyékét a 4, táblázat foglalja össze.
4. táblázat
Vegyületek a példa szám alapján azo- nosítva Beadás módja Bronchuszgörcsoldó hatás EDso mg/kg-ban Toxicitás* LD50 (egér i.v., i.p. ill. p.o.) mg/kg Terápiásindex LD50 ED<o
kinolin histamin Szerotonin
i.v. 2,0 0,2 0,3 i.v. 254 304
1. i.d. 6,3 25,0 15,0 p.o : 1450 94
2. i.v. 2,0 2,0 2,0 i.v. 325 163
7. i.v. 3,0 6,5 — i.v. >200 >42
8. i.v. 6,5 6,5 2,0 i.v. >300 >60
10. i.v. 3,0 3,0 3,0 i.v. 250 83
12. i.v. 6,5 10,0 10,0 i.p. >600 >68
13. i.v. 6,5 6,5 — i.p. 900 138
17. i.v. 2,0 6,5 6,5 i.v. >300 >60
18. i.v. 6,5 6,5 6,5 i.v. 300 46
19. i.v. 2,0 2,0 3,0 i.v. 147 63
21. i.v. 3,0 3,0 3,0 i.v. 155 52
22. i.v. 1,0 3,0 6,5 i.v. 167 48
24. i.v. . 6,5 2,0 10,0 i.v. 300 49
-15186125
4. táblázat folytatás
Vegyületek a példa szám alapján azo- nosítva Beadás módja Bronchuszgörcsoldó hatás ED5o mg/kg-ban Toxicitás* LD50 (egér i.v., i.p. ill. p.o.) mg/kg Terápiásindex LD50 ED50
kinolin histamin Szerotonin
25. i.v. 2,0 6,5 2,0 i.v.: >400 >114
26. i.v. 2,0 1,6 0,6 i.v.: 205 146
28. i.v. 2,0 3,0 3,0 i.v.; 200 75
30. i.v. 6,5 2,0 — i.v.: 250 59
33. i.v. 6,0 3,0 2,0 i.v.: >200 >55
51. i.v. 2,0 2,0 — i.v.: 300 150
Teofillin- -etilén- i.v. 8,3 5,6 7,3 i.v. : 195 28
-diamin i.d. 1 40,0 50,0 50,0 p.o .: 550 12
di fiiin i.v. >30,0 >30,0 >30,0 i.v. : 886“ <30
7-(2,3-di- hidroxipropil)- -1,3-dipropiI- i.v. . > 10,0 6,5 10,0 i.v. : 287“ <32
xantin * Litchfield és Wilcoxon (J. Pharmacol exp. Ther “DOS 27 16 402
A találmány szerinti vegyületeknek a légzésutak megbetegedésénél kifejtett kedvező hatását az alábbi kísérletek is bizonyítják:
Mint ismeretes a 4. táblázatban feltüntetett biogénamidok mint acetilkolin, hisztamin és szeroto- 30 nin mellett a bradykinin is fontos szerepet játszik az asztmarohamok előidézésénél. Ezért tengeri malacoknál bradikinin segítségével előidézett bronchuszgörcsök gátlását vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek beadása után. Különösen az 1. pél- 35 da szerinti vegyület kedvező hatású; intravénás beadás után az ED50 értéke 1—3 mg/kg; ez az érték háromszor kedvezőbb mint a teofillin-etilén-diamin EDjo értéke (3—10 mg/kg i. v.). Az intraduodenális beadás esetében hatszor kedvezőbb hatást 40 mértünk az ED5o értéke 4,0—6,3 mg/kg a találmány szerinti vegyület esetében; ez az érték 25—40 mg/kg a fent említett, ismert vegyületek esetében.
Tengeri malacokat ovalbumin segítségével (1 mg/kg i. v.) előszenzibilizálásnak vetünk alá, így 45 az állatoknál bronchuszgörcsöt idézünk elő; ezeket a görcsöket az ismert xantin-származékokkal nem lehet befolyásolni, ezzel szemben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jelentős gátló hatást fejtenek ki. Az 1. példa szerinti vegyület ese- 50 tében az EDjo értéke 6—12 mg/kg i. v. ezzel szemben teofillin-etilén-diamin alkalmazása során 12 mg/kg dózisig semmilyen hatás nem jelentkezik.
Az (I) általános képletű xantin-vegyületeknek az ismert vegyületekkel szemben mutatott kedvezőbb 55 hatása narkotizált kutyák tüdőfunkcióvizsgálatával is igazolható; az acetilkolin, hisztamin és ascaris-kivonat-aeroszol segítségével előidézett bronchuszgörcs gátlását vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületek beadása után. θο
Az 1. példa szerinti vegyület már 12 mg/kg i. v. beadása után is jelentős gátlóhatást fejt ki; ugyanakkor 20 mg/kg i.v. beadott teofillin hatástalannak bizonyult.
Mint az előbbiekben említettük a teofillin eseté- θ5 ben lényeges hátrányt jelent az, hogy a terápiás spektrum szükebb, ezenkívül a teofillin nem kívá(1949), 99) szerint határozza meg.
natos mellékhatást fejt ki elsősorban a vérkeringésre (vérnyomáscsökkentő hatás az agyér-áteresztőképesség csökkenése) de a központi idegrendszerre is (nyugtalanság, álmatlanság, szédülés). Különösen zavaró a betegek esetében észlelt izgalom, amely gyakran álmatlansághoz vezet, ami az asztmatikus betegek általános állapotát tartósan kedvezőtlenül befolyásolja. A központi idegrendszer izgalma teofillin-etilén-diamin esetében spontán motilitásban mutatkozik meg; így fehér egerek esetében 30 mg/kg orális dózis beadása után 186%-os motilitás észlelhető 7 óra alatt. A 27 16 402. számú NSZK-beli közrebocsátási irat szerint a másik két összehasonlítási vegyület is difillin és 7-(2,3-dihidroxi-propil)-l,3-dipropil-xantin az egereknél központi stimuláló hatást fejt ki. Noha ez a hatás e vegyület esetében lényegesen kisebb, mint a teofillinnél. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyáltalán nem mutatnak központi idegrendszer izgató hatást, hanem ezzel ellentétben a központi idegrendszerre gyengén tompító hatást fejtenek ki, ami terápiás szempontból különösen előnyös. így 50 mg/kg 1. példa szerinti vegyületet orálisan beadva, 11 óra alatt a spontán motilitás 50%-kal csökken.
A patkányoknál és kutyáknál a teofillin-etil-diaminnal végzett keringési összehasonlító vizsgálatok azt mutatták, hogy az (I) általános képletű vegyületek lényegesen kisebb vérnyomáscsökkentő hatást idéznek elő, mint az összehasonlító vegyület, és az agyi véráteresztőképesség egyáltalán nem csökken.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű xantin-származékok előállítására — a képletben R‘, R2 vagy R3 szubsztituens közül az egyik jelentése egyenesláncú 4—8 szénatomos alkilcsoport, amely két vicinális hidroxilcsoportot tartalmaz az (ω, a)—1) vagy az (ω—1, ω—2) helyzetben míg a másik két szubsztituens jelentése egyenes vagy ellő
    -16186125 ágazó, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport az R1 és R3 szubsztituensben, és legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport az R1 szubsztituensben; ahol a szénatomok száma e két szubsztituensben összesen legfeljebb 14 lehet, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R’ nem jelenthet egyidejűleg metilcsoportot ha R1 jelentése 4,5 — vagy 5,6-dihidroxi-hexilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet — a képletben R'', R2' vagy R3' szubsztituens közül az egyik jelentése egy (III) általános képletü 4—8 szénatomos (ω—1) vagy (ω—2)-alkilcsoport, ahol a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy metiiesoport, míg a másik két szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy a tárgyi körben definiált alkilcsoport —
    a) valamely megfelelő oxidálószerrel oxidálunk, majd a kapott (IV) általános képletü csoportot tartalmazó epoxi-alkil-xantin oxirángyűrűjét hidrolitikusan felszakítjuk, amikoris egy (V) általános képletü csoportot tartalmazó vegyületet — a képletben R4 jelentése a fenti —kapunk, vagy
    b) valamely oxidálószerrel kezelve közvetlenül az (V) általános képletü dihidroxi-csoportot tartalmazó dihidroxi-alkil-xantin-vegyületté alakítjuk, a képletben R4 jelentése a fenti, majd azokat az a) vagy b) eljárás szerint előállított diolokat, vagy ezek sóit, amelyek R1, R2 és/vagy R3 helyében még hidrogénatomot hordoznak, adott esetben valamely bázikus szer jelenlétében, egy (VI) általános képletü alkilezőszerrel — a képletben X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter- vagy foszforsavészter-csoport és R5 jelentése valamely a tárgyi körben definiált alkilcsoport — alkilezzük, vagy
    c) valamely (II) általános képlet alá tartozó (VII) általános képletü vegyületet vagy ennek sóját — a képletben R*, R2 és R3 közül legfeljebb kettő jelentheti az (I) képletnél megadott alkilcsoportot és legfeljebb kettő jelenthet hidrogénatomot — adott esetben valamely bázikus szer jelenlétében, valamely (VIII) általános képletü alkilezőszerrel — a képletben az alkillánc 4—8 szénatomos, R4 jelentése hidrogénatom vagy metiiesoport, R6 és R’ jelentése egymással függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoport, továbbá fenilcsoport, X jelentése halogén-atom vagy szulfonsavészter- vagy foszforsavészter-csoport — reagáltatunk, majd a kapott, (IX) általános képletü csoportot tartalmazó di- vagy trialkilezett xantin-származékot hidrolizáljuk, vagy
    d) a c) pont alatt definiált (VII) általános képletü vegyületet vagy ennek sóját valamely (X) általános képletü alkilezőszerrel — a képletben az alkilcsoport 4—8 szénatomos, R4 és X jelentése a (VIII) általános képletnél megadottal azonos — reagáltatjuk, majd a c) vagy d) eljárás szerint előállított azon monoalkilezett dihidroxi-alkil-xantin vegyületeket vagy ezek sóit, amelyek az R1 vagy R3 szubsztituensben még hidrogénatomot tartalmaznak, adott esetben valamely bázikus szer jelenlétében, (VI) általános képletü alkilezőszerrel — a képletben X és R5 jelentése a fent megadott — reagáltatjuk, vagy a c) eljárással előállított (IX) általános képletü csoportot tartalmazó dialkilezett xantin-származékokat egy (VI) általános képletü vegyülettel — a képletben R5 és X jelentése a fent megadottal azonos — alkilezzük, majd a kapott vegyületet hidrolizálva a dioxolángyűrűt felszakítjuk.
  2. 2. Eljárás bronchuszgörcsoldó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet, a képletben R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, gyógyászatilag megfelelő, ismert vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU823086A 1981-09-26 1982-09-24 Process for preparing vicinal dihydroxy-alkyl-xanthena derivatives HU186125B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813138397 DE3138397A1 (de) 1981-09-26 1981-09-26 "arzneimittel, darin enthaltene vicinale dihydroxyalkylxanthine und herstellungsverfahren fuer diese xanthinverbindungen"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186125B true HU186125B (en) 1985-06-28

Family

ID=6142714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823086A HU186125B (en) 1981-09-26 1982-09-24 Process for preparing vicinal dihydroxy-alkyl-xanthena derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4616020A (hu)
EP (1) EP0075850B1 (hu)
JP (1) JP2550301B2 (hu)
KR (1) KR880002300B1 (hu)
AT (1) ATE17005T1 (hu)
AU (1) AU554227B2 (hu)
CA (1) CA1286292C (hu)
DE (2) DE3138397A1 (hu)
DK (1) DK148844C (hu)
ES (3) ES8606346A1 (hu)
FI (1) FI73681C (hu)
GR (1) GR76734B (hu)
HU (1) HU186125B (hu)
IE (1) IE53911B1 (hu)
IL (1) IL66864A0 (hu)
NO (1) NO158678C (hu)
PT (1) PT75604B (hu)
ZA (1) ZA827012B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636507A (en) * 1984-04-30 1987-01-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Host defense mechanism enhancement
DE3525801A1 (de) * 1985-07-19 1987-01-22 Hoechst Ag Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
AU607709B2 (en) * 1986-08-07 1991-03-14 Medice Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg A micelle containing a hydrophobic pharmaceutically active substance
FR2611716A1 (fr) * 1987-03-06 1988-09-09 Uriach Cia Sa J Derives de diisobutylxanthine substituee en position 7 utiles comme bronchodilatateurs, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant
JP2661666B2 (ja) * 1988-02-19 1997-10-08 ヘキスト薬品工業株式会社 抗消化性潰瘍剤
DE4109169A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Koehler Chemie Dr Franz Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5342841A (en) * 1992-03-12 1994-08-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
US6469017B1 (en) * 1998-01-16 2002-10-22 Cell Therapeutics, Inc. Method of inhibiting interleukin-12 signaling
US5473070A (en) * 1992-11-16 1995-12-05 Cell Therapeutics, Inc. Substituted long chain alcohol xanthine compounds
GB9312853D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
US5736528A (en) * 1993-10-28 1998-04-07 University Of Florida Research Foundation, Inc. N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
EP0799040B1 (en) * 1994-12-13 2003-08-20 Euroceltique S.A. Trisubstituted thioxanthines
WO1996018399A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Euro-Celtique, S.A. Aryl thioxanthines
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) * 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
US5864037A (en) * 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
US5789416B1 (en) * 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
US6576619B2 (en) 1999-05-24 2003-06-10 Cv Therapeutics, Inc. Orally active A1 adenosine receptor agonists
ES2215146T3 (es) * 2000-09-08 2004-10-01 Cv Therapeutics, Inc. Utilizacion de ribosidos purina como antiarritmicos.
JP4483683B2 (ja) 2005-04-28 2010-06-16 日立工機株式会社 連ねじドライバ

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2575344A (en) * 1946-03-01 1951-11-20 State Of Iowa Dihydroxypropyl theophylline
US2517410A (en) * 1947-08-15 1950-08-01 Searle & Co Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof
DE2335170C2 (de) * 1973-07-11 1989-07-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1,3-Dialkyl-7-(hydroxyalkyl)-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1911279A1 (de) * 1969-03-05 1970-11-12 Eckert Dr Theodor Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen
US4031218A (en) * 1976-04-28 1977-06-21 Mallinckrodt, Inc. 7-(2,3-Dihydroxypropyl-1,3-di-n-propylxanthine and a pharmaceutical composition containing same useful as a bronchial muscle relaxant
US4397779A (en) * 1978-08-09 1983-08-09 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Preparation of xanthine tracers
IL59664A0 (en) * 1979-04-05 1980-06-30 Wuelfing J Kg Xanthine derivatives,process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions
IT1195267B (it) * 1980-04-15 1988-10-12 Abc Ist Biolog Chem Spa Derivati teofillinmetildiossolanici,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche

Also Published As

Publication number Publication date
AU554227B2 (en) 1986-08-14
ES8406479A1 (es) 1984-08-01
IE53911B1 (en) 1989-04-12
FI73681C (fi) 1987-11-09
FI823274A0 (fi) 1982-09-23
EP0075850A3 (en) 1983-07-27
ZA827012B (en) 1983-07-27
DE3138397A1 (de) 1983-04-07
IL66864A0 (en) 1982-12-31
JP2550301B2 (ja) 1996-11-06
DE3268041D1 (en) 1986-01-30
EP0075850B1 (de) 1985-12-18
ES528122A0 (es) 1984-08-01
KR840001576A (ko) 1984-05-07
US4713455A (en) 1987-12-15
NO158678C (no) 1988-10-19
IE822322L (en) 1983-03-26
DK148844C (da) 1986-03-17
AU8866382A (en) 1983-04-14
CA1286292C (en) 1991-07-16
DK426982A (da) 1983-03-27
PT75604B (de) 1985-07-26
JPS5867687A (ja) 1983-04-22
KR880002300B1 (ko) 1988-10-22
ES528123A0 (es) 1984-08-16
ES515936A0 (es) 1986-04-01
ES8606346A1 (es) 1986-04-01
FI823274L (fi) 1983-03-27
NO158678B (no) 1988-07-11
GR76734B (hu) 1984-08-30
EP0075850A2 (de) 1983-04-06
NO823239L (no) 1983-03-28
FI73681B (fi) 1987-07-31
ES8407048A1 (es) 1984-08-16
ATE17005T1 (de) 1986-01-15
DK148844B (da) 1985-10-21
PT75604A (de) 1982-10-01
US4616020A (en) 1986-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186125B (en) Process for preparing vicinal dihydroxy-alkyl-xanthena derivatives
EP0163284B1 (en) Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof
US4201860A (en) Purine derivatives
EP0186640A1 (en) Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
EP0369744B1 (en) Xanthine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions
EP0436911A2 (en) Novel vitamin E derivatives and process for the production thereof
PT93289A (pt) Processo para a preparacao de novos eteres heterociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4172829A (en) 2,9-Disubstituted adenine derivatives and their use as non-adrenergic bronchodilators
US4062870A (en) Chroman derivatives
EP0273321B1 (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
IE41850B1 (en) Benzofuran derivatives and a process for the manufacture thereof
US3948919A (en) 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridine preparation and intermediate compounds
FI92054B (fi) Menetelmä 3-(o-metoksifenoksi)-1,2-propaanidioli-1-karbamaatin valmistamiseksi
RU2159617C2 (ru) Производные ксантина, их стереоизомеры и физиологически переносимые соли, фармацевтическая композиция, обладающая уменьшающей патологическую гиперактивность эозинофильных гранулятов активностью
GB2102801A (en) New bicyclic compounds of the general formula (i)
JPS5815969A (ja) 新規の１−（３′，４′−メチレンジオキシフエニル）プロパン−２−オ−ルの１−位アミノ誘導体、その製法及びこれを含有する鎮痛剤
GB1580227A (en) Piperazine derivatives
US3415844A (en) Derivatives of 1-phenyl-2,2-dialkyl-1,3-dihydroxypropanes and 1-substituted phenyl - 2,2 - dialkyl - 1,3-dihydroxypropanes
HU195634B (en) Process for preparing /4,2,0/bicyclooctane derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substances
CS212220B2 (en) Method of making the 3,3-ethylendioxy-4,5-seko-19-norandrost-9-en-5, 17-dione
EP0272226A2 (en) 8-Azaxanthines alkylaminoalkyl or heterocyclylalkyl-substituted on the triazole ring, the salts thereof which are physiologically acceptable, their pharmaceutical compositions having antibronchospastic acivity, and the process for preparing the same
US3215738A (en) N-(substituted-phenethyl)-1-hydroxy-1-cycloalkyl-ethylamines
CA1263387A (en) Medicaments, vicinal dihydroxyalkylxanthines contained therein, process for the preparation of these xanthine compounds and intermediate products suitable for these
US4647674A (en) Bis-(dibenzo[b,d]pyranyloxy) propanes
HU186522B (en) Process for producing phenolethers

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee