ES2215146T3 - Utilizacion de ribosidos purina como antiarritmicos. - Google Patents

Utilizacion de ribosidos purina como antiarritmicos.

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ES2215146T3 ES01972964T ES01972964T ES2215146T3 ES 2215146 T3 ES2215146 T3 ES 2215146T3 ES 01972964 T ES01972964 T ES 01972964T ES 01972964 T ES01972964 T ES 01972964T ES 2215146 T3 ES2215146 T3 ES 2215146T3
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Abstract

Utilización de una dosis mínima terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor A1 de adenosina de Fórmula I: Fórmula I en la que; R1 es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; y dicha dosis mínima está comprendida en el intervalo entre 0, 0003 y 0, 009 mg/kg, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la arritmia en un mamífero.

Description

Utilización de ribosidos purina como antiarrítmicos.
Antecedentes Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de arritmias auriculares que minimiza los efectos secundarios indeseables, que comprende la administración de un agonista del receptor A_{1} de adenosina a baja dosis.
Información sobre los antecedentes
Las arritmias auriculares, como por ejemplo la fibrilación auricular primaria, el aleteo auricular y la taquicardia auricular paroxísmica (PSVT), son ritmos cardíacos anormales que son debidos a varios factores. Las arritmias pueden oscilar desde observaciones clínicas a asintomáticas, fortuitas hasta anomalías con riesgo para la vida. Las arritmias cuentan con un porcentaje significativo de causas de muerte en seres humanos. Por lo tanto, resulta deseable desarrollar procedimientos para mitigar los efectos de la arritmia.
Actualmente están disponibles varias terapias de fármacos antiarrítmicos. Estos compuestos, sin embargo, adolecen de limitaciones significativas. La digoxina, por ejemplo presenta un comienzo de actuación retardado (aproximadamente 30 min) y sus efectos pico no se observan hasta 3 ó 4 horas después de la administración. Otros ejemplos son los \beta-bloqueantes y los bloqueantes del canal del calcio, que ampliamente utilizados para tratar arritmias, pueden producir hipotensión y presentan efectos inótropos negativos.
La adenosina es un compuesto natural que es muy eficaz para mejorar la arritmia. Sin embargo, la adenosina presenta una amplia variedad de efectos fisiológicos. Las múltiples actividades de la adenosina están mediadas por sus interacciones con una familia de receptores de adenosina, conocidos como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3} de adenosina, cada uno de los cuales regula distintas actividades biológicas. Por ejemplo, la adenosina se une a receptores A_{1} de adenosina en el corazón produciendo un efecto dromótropo mientras que la unión de la adenosina a A_{2A} produce vasodilatación coronaria. Así mismo, la adenosina se une a receptores A_{2B} de adenosina afectando de este modo un amplio conjunto de actividades que incluyen la angiogénesis, la proliferación celular y la apoptosis, por nombrar unos pocos. Por otra parte, la adenosina se une a receptores A_{3} en los mastocitos, estimulando de este modo la desgranulación y la liberación de histamina.
Los efectos antiarrítmicos de la adenosina son debidos exclusivamente a su interacción con el subtipo del receptor A_{1} de adenosina. Sin embargo, la unión simultanea de la adenosina a los subtipos A_{2A}, A_{2B} y A_{3} produce efectos secundarios indeseables, tales como vasodilatación, cambios en la frecuencia cardíaca y degradación de los mastocitos. Por lo tanto, la falta de selectividad de la adenosina para el subtipo del receptor A_{1} hace que la adenosina resulte inadecuada para el tratamiento de arritmias. Además, la adenosina tiene una semivida corta (\sim10 s), lo cual convierte en ineficaz para cualquier enfermedad que requiera acción prolongada del fármaco.
Por lo tanto, es necesario un procedimiento de tratamiento de arritmias con agentes terapéuticos que sean selectivos para el receptor A_{1} de adenosina, que tengan períodos de conservación suficientemente prolongados y que tengan pocos efectos secundarios. Los compuestos preferidos serían activos a muy baja dosis, ya que las dosis más bajas dan menos oportunidad a los efectos secundarios.
En la patente US nº 5.789.416 se describen nuevas clases de agonistas que se unen a los receptores A_{1} y que son útiles en el tratamiento de arritmia, cuya descripción completa se incorpora en la presente memoria como referencia. Estos compuestos tienen una gran especificidad para los subtipos del receptor A_{1} de adenosina, pero como todos los compuestos terapéuticos, pueden producir potencialmente efectos secundarios.
Se describe que la dosis eficaz de los compuestos de la patente US nº 5.789.416 que está comprendida en el intervalo entre 0,01 y 100 mg/kg. Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos son activos a dosis mucho más bajas (0,0003 a 0,009 mg/kg) que los descritos como eficaces en la citada patente. Por consiguiente, se proporciona un nuevo y eficaz procedimiento de tratamiento de arritmias que restablece el ritmo sinusal sin disminuir la frecuencia sinusal y está prácticamente exento de efectos secundarios indeseables, como por ejemplo cambios en el medio de la presión arterial, presión sanguínea, frecuencia cardíaca u otros efectos desfavorables.
Sumario de la invención
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento eficaz para el tratamiento de las arritmias auriculares en un mamífero al tiempo que se minimizan los efectos secundarios indeseables. Por consiguiente, en un primer aspecto la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de arritmias auriculares en un mamífero que comprende la administración a un mamífero que lo necesita de una dosis terapéuticamente mínima de un agonista del receptor A_{1} de adenosina de Fórmula I:
1
en la que:
R_{1} es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, preferentemente monocíclico; y dicha dosis mínima está comprendida en el intervalo de 0,0003 a 0,009 mg/kg.
En una forma de realización más preferida, R_{1} es 3-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrotio-furanilo, 4-piranilo y 4-tiopiranilo.
Los compuestos de Fórmula I existen en forma de mezcla racémica o en forma de isómeros individuales. El más preferido es el ribosido de 6-(3-(R)-aminotetrahidrofuranil) purina.
La forma de realización más preferida de la invención es un procedimiento para el tratamiento de arritmias auriculares en un mamífero que comprende la administración de una dosis terapéuticamente mínima de 0,0003 a 0,009 mg/kg de ribosido de 6-(3-(R)-N-aminotetrahidrofuranil) purina, denominado en los sucesivo CVT-510.
Descripción de las figuras
Figura 1. Efecto del transcurso del tiempo del efecto de CVT-510 sobre el intervalo AH.
Tabla 1. Efectos de CVT-510 a las dosis de 0,3, 1,0, 3,0, 7,5, 10, 15 y 30 \mug/kg sobre PSVT.
Abreviaturas
AV: Aurículo-ventricular
BP: Presión sanguínea
HR: Frecuencia cardíaca
HV: His ventricular
WCL: Duración del ciclo de Wenckebach
SH: Estímulo de His (duración del período para la conducción de la corriente a través del nódulo AV)
PSVT Taquicardia auricular paroxísmica
Definiciones
Tal como se utilizan en la presente memoria, los siguientes términos y expresiones están generalmente destinados a tener los significados indicados a continuación, excepto en la medida en que en el contexto en que se utilizan lo indique de otra manera.
El término "heterociclo" o " heterocíclico" se refiere a un grupo saturado monorradical que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, con 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno en el anillo. Los grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos condensados. Los heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofurano, tetrahidrotiofuranilo, piranilo, 4-tiopiranilo, morfolino, piperidinilo y similares.
A menos que esté limitado de otro modo por la definición para el sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alcoxi, cicloalquilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, nitro, -SO-alquilo, -SO-sustituido por alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-aquilo, -SO_{2}-sustituido con alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "halógeno" se refiere a átomos de flúor, bromo, cloro y iodo.
El término "oxo" se refiere a =O.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada ramificada monorradical o saturada no ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena hidrocarbonada ramificada monorradical o saturada no ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo y similares.
El término "alquilo inferior sustituido" se refiere al alquilo inferior definido anteriormente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre hidroxilo, tiol, alquiltiol, halógeno, alcoxi, amino, amido, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, acilo, carboxilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, hetarilo, hetarilo sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alquil alquenilo, alquil alquinilo, alquil cicloalquilo, alquil cicloheteroalquilo y ciano. Estos grupos pueden estar unidos a algún átomo de carbono del grupo alquilo inferior.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares o estructuras de anillos múltiples tales como adamantanilo y biciclo[2.2.1]heptano y similares.
El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, cicloalquilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-aquilo, alquil SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "alcoxi" se refiere al grupo -OR, en el que R es alquilo, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido como se definió anteriormente.
El término "acilo" significa grupos -C(O)R, en los que R es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, amino y similares.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico, con la condición de que ambos R no sean hidrógeno. Todos los sutituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0,1 ó 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene por lo menos un anillo aromático (p. ej. fenilo o bifenilo) o múltiples anillos condensados en el que por lo menos un anillo es aromático (p. ej. 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo o fenantrilo).
El término "arilo sustituido" se refiere a arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, p. ej. halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterocíclico, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, alquiltio, tiol, sulfamido y similares.
El término "ariloxi" se refiere a grupos -OAr, en los que Ar es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre con al menos un anillo, que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterocíciclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, alquiltio, tiol o sulfamido.
Las composiciones de la presente invención son agonistas del receptor A_{1}, útiles para el tratamiento de trastornos eléctricos coronarios como por ejemplo la arritmia, incluyendo la fibrilación auricular PSVT, el aleteo auricular y la taquicardia reentrante nodular AV. Las composiciones se pueden administrar por vía oral, intravenosa, a través de la epidermis o por cualquier otro medio conocido en la técnica para administrar un agente terapéutico.
El procedimiento de tratamiento comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto conocido, preferentemente dispersado en un excipiente farmacéutico. Las unidades de dosis del principio activo se seleccionan en el intervalo de 0,0003 a 0,009 mg/kg, dependiendo de la vía de administración y de la edad y enfermedad del paciente. Estas unidades de dosis se pueden administrar de una a diez veces al día para trastornos de corta o larga duración.
Si el compuesto final de la presente invención contiene un grupo básico, se puede preparar una sal ácida de adición. Se preparan sales ácidas de adición de los compuestos de la forma habitual en un disolvente adecuado a partir del compuesto precursor y de un exceso de ácido, tal como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico o metansulfónico. Es especialmente útil la forma salina clorhídrica. Si el compuesto final contiene un grupo ácido, se pueden preparar las sales catiónicas correspondientes. El compuesto precursor se trata de forma típica con un exceso de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene el catión apropiado. Cationes tales como Na^{+}, K^{+}, Ca^{+2} y NH_{4}^{+} son ejemplos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Determinados compuestos forman sales inertes o iones dipolares que pueden ser también aceptables.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de la presente invención, y/o derivados de los mismos, se pueden formular como soluciones o polvos liofilizados para administración parenteral. Los polvos se pueden redisolver por adición de un diluyente adecuado u otro excipiente farmacéuticamente aceptable antes de su utilización. Si se utilizan en forma líquida, las composiciones de la presente invención se incorporan preferentemente en una solución acuosa, tamponada e isotónica. Ejemplos de diluyentes adecuados son la solución salina isotónica normal, dextrosa al 5% estándar en agua y la solución tamponada de acetato de sodio o de amonio. Dichas formulaciones líquidas son adecuadas para administración parenteral, pero se pueden también utilizar para administración oral. Puede ser deseable añadir excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio, citrato de sodio o cualquier otro excipiente conocido por los expertos en la materia para composiciones farmacéuticas incluyendo los compuestos de la presente invención. Por otra parte, los compuestos de Fórmula I se pueden encapsular, formar comprimidos o preparar en emulsión o jarabe para administración oral. Se pueden añadir excipientes sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para mejorar o estabilizar la composición o para facilitar la preparación de la composición. Los excipientes líquidos comprenden jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina, solución salina, alcoholes y agua. Los excipientes sólidos comprenden almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, teffa alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar-agar o gelatina. El excipiente puede también comprender un material de liberación retardada tal como el monoestearato de glicerol o el diestearato de glicerol, solo o con una cera. La cantidad de excipiente sólido oscila pero, preferentemente, estará comprendido entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 1 gramo por unidad de dosificación. Las dosis farmacéuticas se preparan utilizando técnicas convencionales tales como molienda, mezclado, granulación y compresión, cuando sea necesario, para formas en comprimidos; o molienda, mezclado y relleno para formas de cápsula de gelatina dura. Cuando se utiliza un excipiente líquido, la preparación será en forma de jarabe, elixir, emulsión o de suspensión acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida se puede administrar directamente o rellenar dentro de una cápsula de gelatina blanda.
Los Ejemplos que siguen sirven para ilustrar la presente invención. Los Ejemplos no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de la presente invención, pero se proporcionan para mostrar cómo preparar y utilizar los compuestos de la presente invención. En los Ejemplos, todas las temperaturas están en grados centígrados.
Ejemplos
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar por procedimientos convencionales, de la forma descrita en la patente US nº 5.789.416, cuya descripción completa se incorpora en la presente memoria como referencia.
Ejemplo 1 A. Preparación de ribosido de (3-(S)-aminotetrahidrofuranilo)purina
Etapa 1
Resolución de 3-(S)-aminotetrahidrofurano
Se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente una mezcla de hidrocloruro de 3-aminotetrahidrofurano (0,5 g, 4 mmol) y cloruro de (S)-(+)-10-alcanforsulfonilo (1,1 g, 4,4 mmol) en piridina (10 ml) y se concentró a continuación. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con HCl 0,5 N, bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 1,17 g de un aceite marrón (96%) que se cromatografió sobre gel de sílice (25% a 70% EtOAc/Hex). El sólido blanco obtenido se recristalizó repetidamente en acetona hasta que se consiguió un aumento de más del 90% por ^{1}H RMN, para dar el (S)-alcanforsulfonato de 3-(S)-aminotetrahidrofurano.
Etapa 2
Preparación del hidrocloruro 3-(S)-aminotetrahidrofurano
Se disolvió el (S)-alcanforsulfonato de 3-(S)-aminotetrahidrofurano (170 mg, 0,56 mmol) en HCl conc./AcOH (2 ml de cada uno), se agitó durante 20 a temperatura ambiente, se lavó tres veces con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se concentró a sequedad para dar 75 mg de 3-(S)-aminotetrahidrofurano, como un sólido blanco.
Etapa 3
Preparación de ribosido de 6-(3-(S)-aminotetrahidrofuranil)purina
Se calentó a 80ºC durante 18 horas una mezcla de ribosido de 6-cloropurina (30 mg, 0,10 mmol), hidroclouro de 3-(S)-aminotetrahidrofurano (19 mg, 0,15 mmol) y tietrilamina (45 ml, 0,32 mmol) en metanol (0,5 ml). Se enfrió la mezcla, se concentró y se cromatografió con 95/5 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para dar 8 mg (24%) de ribosido de 6-(3-(S)-aminotetrahidrofuranil)purina como un sólido blanco.
B. Preparación de ribosido de (3-(R)-aminotetrahidrofuranil)purina (CVT-510)
Igualmente, siguiendo las etapas 1 a 3 anteriores, pero sustituyendo el cloruro de (S)-(+)-10-canforsulfonilo por el cloruro de (R)-(-)-10-alcanforsulfonilo, se preparó el siguiente compuesto: ribosido de 6-(3-(R)-aminotetrahidrofuranil)purina (CVT-510).
Igualmente, se prepararon otros enatiómeros de los compuestos de la Fórmula.
Ejemplo 2
El efecto de CVT-510 sobre la prolongación del intervalo AH, una medida de un A_{1} de adenosina medió el efecto de CVT-510 y sobre la frecuencia cardíaca (frecuencia sinusal) de los pacientes con PSVT se probó en pacientes que experimentan un estudio electrofisiológico indicado clínicamente. En el primer estudio se administró a los pacientes voluntarios una sola embolada de CVT-510. En el segundo estudio se provocó PSVT en los pacientes antes de la administración de CVT-510.
Todos los agentes antiarrítmicos, incluyendo digoxina, \beta-bloqueantes y los bloqueantes del canal del calcio se interrumpieron durante cinco semividas antes del estudio.
Se excluyeron a los pacientes del estudio si el intervalo PR era >200 ms o si la frecuencia cardíaca en descanso era <60 o > 100/min. Otros criterios de exclusión incluyeron la prueba de preexcitación ventricular, el infarto de miocardio congestivo de clase II-IV o el asma. Se requirió también a los pacientes que tuvieran parámetros electrofisiológicos de referencia normales, incluyendo una duración del ciclo de Wenckebach nodular AV fraccionado de 500 ms, un intervalo AH entre 60 y 125 ms y un intervalo HV entre 35 y 55 ms. Todos los pacientes eran de 18 años de edad.
Se introdujeron catéteres cuadripolares por vía percutánea y se hicieron avanzar bajo orientación fluoroscópica hasta la aurícula superior derecha y a través de la válvula tricúspide para registrar el bloqueo potencial de rama del haz de His. Se filtraron los registros intracardíacos bipolares entre 30 y 500 Hz y se presentaron con derivaciones superficiales de ECG en un monitor digital. Se almacenaron los datos en un disco óptico. Todos los pacientes presentaron ECG en continuo y control de presión sanguínea no invasivo en todo el estudio.
Se llevó a cabo la estimulación cardíaca con un estimulador programable con una fuente de corriente constante aislada. Los estímulos se administraron como pulsaciones rectangulares de 2 ms de duración a cuatro veces el umbral diastólico. El diseño del estudio fue abierto con escalado de la dosis, determinada esta última por tolerancia. Se administró una sola embolada intravenosa de CVT-510 a cada paciente después de realizar las mediciones electrofisiológicas de referencia.
Después de administrar una dosis de embolada de CVT-510, se registró la presión sanguínea, la frecuencia cardíaca, ECG de 12 derivaciones y los intervalos AH y HV a 1, 5, 10, 15, 20 y 30 min y a continuación cada 15 min hasta 1 hora después de la embolada o hasta que los parámetros volvieron a la línea de referencia. Se determinaron los intervalos AH y AV midiendo el último intervalo durante un pulso de 15 latidos con una duración del ciclo fraccionado de 600, 500 y 400 ms, (a no ser que se descarte por Wenckembach nodular AV provocado por fraccionamiento).
La administración de CVT-510 comenzó a una dosis de 0,3 \mug/kg. El escalado de la dosis procedió con otros grupos de pacientes que reciben dosis de 1, 3, 7,5, 10, 15 y 30 \mug/kg basándose en la tolerancia y en la ausencia de Wenckembach nodular AV o 3º del bloque AV durante el ritmo sinusal.
Los datos se expresaron en forma de media \pm SD. Basándose en los resultados de la prueba de normalidad, se utilizó una prueba t emparejada o una prueba del orden con signo no paramétrica (SR) para determinar el significado de los efectos de CVT-510 sobre la frecuencia cardíaca, la presión sanguínea, ECG y los períodos de conducción nodular AV (AH y HV) para cada grupo de dosificación (p. ej. 0,3, 1,0, 3,0, 7,5, 10,0, 15,0 y 30,0 \mug/kg). Igualmente, se utilizaron los análisis de varianza (ANOVA) o la prueba de Kruskal-Wallis (KW) para comparar los intervalos AH durante el ritmo sinusal y el paso auricular a todas las dosis. No se hizo ningún ajuste para comparaciones múltiples y se utilizó un valor P < 0,5 para determinar el significado de las diferencias entre los valores medios.
Los resultados se resumen a continuación:
La Figura 1 presenta el transcurso del tiempo del efecto de varias dosis de CVT-510 sobre el intervalo AH. El efecto máximo de CVT-510 sobre el intervalo AH tuvo lugar un minuto después de la dosificación a una dosis de 7,5 \mug/kg.
La Tabla 1, a continuación presenta los resultados del tratamiento de los pacientes con PSVT con dosis de CVT-510 oscilando entre 0,003 \mug/kg y 0,015 \mug/kg administrados a emboladas, al menos un minuto aparte, hasta que se terminó la arritmia. La mayoría de los pacientes (75% a 100%, media 98%) cambiaron a ritmo sinusal después de la primera embolada de CVT-510.
2
Los datos muestran que CVT-510 disminuyó la conducción nodular AV en función de la dosis. El comienzo de la acción fue rápido (se observó 1 min después de la administración) y sus efectos se eliminaron en la mayoría de los casos a los 20 min. Tampoco hubo efecto sobre la frecuencia sinusal, sugiriendo la observación una sensibilidad relativamente mayor del nódulo AV que la del nódulo sinouricular para este agonista A_{1} del receptor de adenosina.
CVT-510 también demostró especificidad con respecto al receptor A_{1} de adenosina, es decir, no existió ningún efecto sobre la presión sanguínea generalizada. Los efectos de CVT-510 sobre el nódulo AV (pero no sobre la conductancia coronaria) están completamente abolidos por el antagonista del receptor A_{1} selectivo CPX. CVT-510 demostró además no ejercer ningún efecto sobre la presión ventricular izquierda o dPdt^{-1} max.
En resumen, los datos demuestran que CVT-510 tiene propiedades nuevas y exclusivas que le hacen un agente antiarrítmico útil para el tratamiento de PSVT y para el control de la frecuencia ventricular durante la fibrilación/aleteo auricular. Sus propiedades de agonista de A_{1} selectivas permiten a CVT-510 tener importantes efectos dromótropos negativos sobre el nódulo AV sin producir la correspondiente hipotensión debida a los efectos mediados por el receptor A_{2} de adenosina. Su relativamente prolongada semivida en comparación con la de la adenosina, también le posibilita para conservar un efecto terapéutico beneficioso de mayor duración.
Además, CVT-510 a bajas concentraciones termina PSVT rápidamente, sin producir hipotensión, prolongación de HV o depresionando el seno o la conducción nodular AV después de restablecer SR. La depresión selectiva del periodo de conducción nodular AV sin hipotensión indica que también puede ser útil una infusión constante de CVT-510 para controlar la frecuencia ventricular en la fibrilación auricular, incluso en pacientes con disfunción ventricular izquierda.
Una vez descrita por completo la invención, resultará evidente para un experto en la materia que se pueden realizar muchos cambios y modificaciones a la misma, sin apartarse por ello del espíritu o del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (11)

1. Utilización de una dosis mínima terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor A_{1} de adenosina de Fórmula I:
3
en la que;
R_{1} es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; y dicha dosis mínima está comprendida en el intervalo entre 0,0003 y 0,009 mg/kg, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la arritmia en un mamífero.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que R_{1} es 3-tetrahidrofuranilo, 3-tetra-hidrotiofuranilo, 4-piranilo o 4-tiopiranilo.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la que R_{1} es 3-tetrahidrofuranilo.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la que R_{1} es (R)-3-tetrahidrofuranilo, en particular, ribosido de 6-(3-(R)-aminotetrahidrofuranil)purina.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la que la composición farmacéutica está destinada a la administración por inyección intravenosa.
6. Utilización según la reivindicación 4, en la que la composición farmacéutica está destinada a la administración por una sola embolada.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la que las arritmias se seleccionan de entre el grupo constituido por fibrilación auricular, aleteo auricular y taquicardia auricular paroxísmica.
8. Utilización según la reivindicación 7, en la que R_{1} es 3-tetrahidrofuranilo, 3-tetra-hidrotiofuranilo, 4-piranilo o 4-tiopiranilo.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la que R_{1} es 3-tetrahidrofuranilo.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la que R_{1} es (R)-3-tetrahidrofuranilo, en particular, ribosido de 6-(3-(R)-aminotetrahidrofuranil)purina.
11. Utilización según la reivindicación 4, en la que dicho mamífero es un ser humano.
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