ES2209974T3 - Agonistas del receptor a2a n-pirazol. - Google Patents
Agonistas del receptor a2a n-pirazol.Info
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Abstract
Compuesto de **fórmula** en la que R1 = CH2OH o -CONR5R6; R3 se selecciona de entre el grupo formado por alquilo C1-15, halo, NO2, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 y OCON(R20)2, -CONR7R8, alquenilo C2-15, alquinilo C2-15, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en los que los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentse seleccionas independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, NO2, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, SO2NR20COR22, SO2NR20CO2R22, SO2NR20CON(R20)2, N(R20)2 NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, CONR20SO2R22, NR20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22,OC(O)R20, C(O)OCH2OC(O)R20 y OCON(R20)2 y en los que el sustituyente heteroarilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con halo, NO2, alquilo, CF3, amino, mono o dialquilamino, alquil o aril o heteroarilamida, NCOR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, SR20, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, CN ó OR20.
Description
Agonistas del receptor A_{2A}
N-pirazol.
La presente invención se refiere a compuestos de
2-adenosina N-pirazol de utilidad
como agonistas de los receptores A_{2A}. Los compuestos de esta
invención son agentes vasodilatadores útiles en las técnicas de
imagen del corazón que sirven para identificar en los mamíferos, y
especialmente en el hombre, alteraciones coronarias, como las
alteraciones de la perfusión que indican la existencia de una
enfermedad coronaria (EC). Dichos compuestos también pueden ser
utilizados como agentes terapéuticos en la patología coronaria y en
cualesquiera otros trastornos mediados por el receptor A_{2A}.
En los pacientes de los que se sospecha que
padecen una CE, frecuentemente se induce estrés farmacológico con
adenosina o dipiridamol antes de realizar una escintigrafía con TI
o una ecocardiografía. Ambos fármacos producen dilatación de los
vasos coronarios por activación de los receptores A_{2} en la
superficie celular. Aunque el estrés farmacológico se introdujo
inicialmente como un método para provocar vasodilatación en los
pacientes incapaces de realizar un ejercicio, diversos estudios han
mostrado que, en los pacientes sometidos a estrés farmacológico con
adenosina o dipiridamol, el valor pronóstico de las técnicas de
imagen con ^{201}T1 o ecocardiografía era equivalente al de los
pacientes sometidos a las pruebas de esfuerzo tradicionales con el
ejercicio. Sin embargo, durante las pruebas de imagen con estrés
farmacológico inducido con estos fármacos hay una alta incidencia de
efectos colaterales adversos relacionados con dichos fármacos, como
cefaleas y náuseas, que podrían mejorar con nuevos agentes
terapéuticos.
Los receptores de adenosina A_{2B} y A_{3}
están implicados en la desgranulación de las células cebadas y, por
lo tanto, a los pacientes asmáticos no se les administran los
agonistas no específicos de la adenosina para inducir una prueba de
estrés farmacológico. Además, la estimulación del receptor A_{1}
por la adenosina en la aurícula y en el nódulo A-V
disminuye el intervalo S-H lo que puede inducir el
bloqueo A-V (N.C. Gupto et al.,; J. Am. Coll,
Cardiol; (1992) 19:248-257). También la
estimulación del receptor A_{1} por la adenosina puede ser
responsable de las náuseas ya que el receptor A_{1} ha sido
localizado también en el tubo digestivo (J. Nicholls et al.; Eur. J.
Pharm. (1997) 338(2) 143-150.
Datos procedentes de estudios en animales
sugieren que existen receptores específicos de adenosina del subtipo
A_{2A} que median las respuestas vasodilatadoras coronarias a la
adenosina en tanto que la estimulación de los receptores del
subtipo A_{2B} relajan los vasos periféricos (nota: los últimos
disminuyen la presión arterial) (Sin embargo, Marcinoto et al.;
Chem. Pharm. Bull. (1975) 23(4) 759-774, han
mostrado derivados sustituidos pirazol de adenosina que poseen
escasa o nula acción vasodilatadora). Como consecuencia, son
necesarias composiciones agonistas de los receptores A_{2A} que no
tengan efectos farmacológicos secundarios a la estimulación in
vivo del receptor A_{1}. Además, son necesarios agonistas de
los receptores A_{2A} con una semivida corta que sean bien
tolerados por los pacientes sometidos a evaluaciones de estrés
coronario farmacológico.
En un aspecto, esta invención comprende
compuestos de 2-adenosina N-pirazol
útiles como agonistas de los receptores A_{2A}.
En otro aspecto, esta invención comprende
compuestos farmacéuticos, que incluyen los compuestos
2-adenosina N-pirazol, bien
tolerados y con pocos efectos colaterales.
Todavía otro aspecto de esta invención son los
compuestos N-pirazol fácilmente utilizables en
conjunción con agentes radiactivos para la obtención de imágenes
que posibilitan los estudios de imagen coronarios.
En una realización, esta invención comprende
compuestos 2-adenosina N-pirazol
con la siguiente fórmula:
En otra realización, esta invención comprende los
métodos de utilización de los compuestos de esta invención para
provocar la estimulación de la vasodilatación coronaria en los
mamíferos, y especialmente en el hombre, para la obtención de
imágenes del corazón sometido a una situación de "robo"
inducida por el estrés.
En otra realización adicional, esta invención
consiste en una composición farmacéutica que comprende uno o más
compuestos de la misma y uno o más excipientes farmacéuticos.
La Figura 1A es un registro analógico del
incremento de la conductibilidad coronaria causada por el compuesto
16 de esta invención, antes y después de la infusión de CPX y
ZM241385;
La Figura 1B es un resumen de los datos mostrados
en la Figura 1A que muestra que el CPX no atenúa, y sí lo hace el
ZM241385, el incremento de la conductibilidad coronaria causada por
el compuesto 16 de esta invención. En la Figura 1 B, las barras
representan la media \pm SEM de medidas únicas en los corazones
aislados y perfundidos de 6 ratas.
La Figura 2 es una curva de
concentración/respuesta de los efectos dromotropos (tiempo de
conducción A-V) negativos mediados por el receptor
de adenosina (AdoR) A_{1} y de los efectos vasodilatadores
(incremento de la conductibilidad coronaria) del compuesto 16
mediados por el AdoR A_{2A} en los corazones de rata aislados y
perfundidos. Los símbolos y las barras de error indican las medias
\pm SEM de determinaciones individuales en cada uno de cuatro
corazones. El valor EC_{50} (potencia) es la concentración del
compuesto 16 que causa el 50% de la respuesta máxima.
La Figura 3 es una curva de
concentración/respuesta de los efectos dromotropos (tiempo de
conducción AV) negativos mediados por el receptor de adenosina
(AdoR) A_{1} y de los efectos vasodilatadores (incremento de la
conductibilidad coronaria) del compuesto 16 mediados por el AdoR
A_{2A} en los corazones de cobaya aislados y perfundidos. Los
símbolos y las barras de error indican las medias \pm SEM de
determinaciones individuales en cada uno de cuatro corazones. El
valor EC_{50} (potencia) es la concentración del compuesto 16 que
causa el 50% de la respuesta máxima; y
La figura 4 es una gráfica que representa el
efecto de CVT510, un agonista del receptor de adenosina A_{1} y
del compuesto 16 de esta invención, un agonista del receptor de
adenosina A_{2A} sobre el tiempo de conducción
aurículoventricular (AV) en corazones de rata aislados y
perfundidos.
Esta invención comprende una clase de
2-adenosina N-pirazol de
fórmula:
donde R^{1} = CH_{2}OH,
-CONR_{5}R_{6};
R^{3} se selecciona independientemente de entre
el grupo constituido por un alquilo C_{1-15},
halo, NO_{2}, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20},
N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22},
SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2}-CONR^{7}R^{8}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo C_{2-15}, donde los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionadas independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y donde los sustituyentes heteroarilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, mono o dialquilamino, alquil o aril o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN o OR^{20};
N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2}-CONR^{7}R^{8}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo C_{2-15}, donde los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionadas independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2}, N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2} y donde los sustituyentes heteroarilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, mono o dialquilamino, alquil o aril o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN o OR^{20};
R^{5} y R^{6} son cada uno seleccionado
individualmente entre H y alquilo C_{1}-C_{15},
opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes
independientemente seleccionados de entre el grupo halo, NO_{2},
heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20},
SR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2}, y cada heteroarilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos está opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2}, y cada heteroarilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos está opcionalmente sustituido con halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por hidrógeno, alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo, heterociclilo, arilo y
heteroarilo C_{2-15}, en los que los
sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y
heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionadas independientemente de entre el grupo halo, NO_{2},
heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20},
SR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22},
NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22},
OC(O)R^{20},
C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y
OCON(R^{20})_{2} y en los que cada sustituyente
opcional heteroarilo, arilo y heterociclilo está opcionalmente
sustituido por halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, mono o
dialquilamino, alquil, aril o heteroarilamida, NCOR^{22},
NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20},
CON(R^{20})_{2},
NR^{20}CON(R^{20})_{2},
OC(O)R^{20},
OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
R^{8} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-15},
alquenilo C_{2-15}, alquinilo, heterociclilo,
arilo y heteroarilo C_{2-15}, y los sustituyentes
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo
son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en
halo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN,
OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, , SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22},
NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22},
OC(O)R^{20},
C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y
OCON(R^{20})_{2} y cada sustituyente heteroarilo,
arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por halo,
NO_{2} alquilo, CF_{3}, amino, mono o dialquilamino, alquil,
aril o heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
NR^{20}CON(R^{20})_{2},
OC(O)R^{20},
OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
R^{20}se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo, heterociclilo, arilo y
heteroarilo C_{2-15}, en los que los
sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, hetrociclilo, arilo y
heteroarilo son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes
seleccionadas independientemente entre halo, alquilo, mono o
dialquiamino, alquil, aril o heteroarilamida, CN, alquilo
O-C_{1-6}, CF_{3}, arilo y
heteroarilo;
R^{22} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo C_{1-15}, alquenilo
alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo
C_{2-15}, en los que los sustituyentes alquilo,
alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son
opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes
independientemente elegidos entre halo, alquilo, mono o
dialquilamino, alquil, aril o heteroarilamida, CN, alquilo
O-C_{1-6}, CF_{3}, arilo y
heteroarilo; y
donde R^{2} y R^{4} se seleccionan entre H,
alquilo y arilo C_{1-6} y los sustituyentes
alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por halo, CN,
CF_{3}, OR^{20} y N(R^{20})_{2}, con las
salvedades de que cuando se selecciona R^{2} de entre el grupo
que consiste en alquilo o arilo C_{1-6},
opcionalmente sustituidos por halo, CN, CF_{3}, OR^{20} y
N(R^{20})_{2}, entonces R^{4} es hidrógeno y
cuando se selecciona R^{4} de entre el grupo que consiste en
alquilo o arilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido
por halo, CN, CF_{3}, OR^{20} y
N(R^{20})_{2}, entonces R^{2} es hidrógeno.
En compuestos preferidos de esta invención,
R^{3} se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-15}, halo, CF_{3}, CN, OR^{20},
SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CONR^{7}R^{8}, arilo y heteroarilo, y los
sustituyentes alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente
sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre halo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN,
OR^{20}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2} y cada
sustituyente opcional heteroarilo y arilo está opcionalmente
sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN y OR^{20}; R^{5} y
R^{6} son independientemente seleccionados entre H y alquilo
C_{1-15}, incluyendo un sustituyente arilo
opcional y cada sustituyente arilo opcional está opcionalmente
sustituido por halo o CF_{3}; R^{7} se selecciona de entre el
grupo constituido por alquilo C_{1-15}, alquinilo,
arilo y heteroarilo C_{2-15}, donde los
sustituyentes alquilo, alquinilo, arilo y heteroarilo son
opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre halo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN,
OR^{20} y cada sustituyente opcional heteroarilo y arilo está
opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN o
OR^{20}; R^{8} se selecciona de entre el grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo C_{1-15}; R^{20} se
selecciona de entre el grupo formado por H, alquilo y arilo
C_{1-4}, donde los sustituyentes alquilo y arilo
son opcionalmente sustituidos por un sustituyente alquilo; y
R^{22} se selecciona entre alquilo y arilo
C_{1-4} cada uno opcionalmente sustituido por 1 a
3 grupos alquilo.
En otra realización del compuesto de esta
invención, R^{3} se selecciona de entre el grupo formado por
alquilo C_{1-15}, halo, CF_{3}, CN, OR^{20},
CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8}, arilo y heteroarilo y los
sustituyentes alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente
sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo formado por halo, alquilo, arilo,
CF_{3}, CN, OR^{20}, CO_{2}R^{20} o
CON(R^{20})_{2} y donde cada sustituyente opcional
heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido por halo,
alquilo, CF_{3}, CN y OR^{20}; R^{5} y R^{6} son
individualmente seleccionados entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6}; R^{7} se selecciona entre el grupo
formado por alquilo, arilo y heteroarilo
C_{1-10}, donde los sustituyentes alquilo, arilo y
heteroarilo son opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes
están opcionalmente elegidos entre el grupo de halo, arilo,
heteroarilo, CF_{3}, CN y OR^{20} y en el que cada heteroarilo
y arilo opcional está opcionalmente sustituido por halo, alquilo,
CF_{3}, CN y OR^{20}; R^{8} se selecciona entre el grupo
formado por hidrógeno y alquilo C_{1-15} y
R^{20} se selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y
alquilo C_{1-4}.
En otra realización del compuesto de esta
invención, R^{3} se selecciona de entre el grupo formado por
alquilo C_{1-10}, halo, CF_{3}, CN,
CO_{2}R^{20}, CONR^{7}R^{8}, arilo y heteroarilo donde los
sustituyentes alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente
sustituidos por 1 a 3 sustituyentes, independientemente
seleccionados entre halo, alquilo, CF_{3}, CN, OR^{20} y
CON(R^{20})_{2}; R^{5} y R^{6}, son
individualmente seleccionados entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6}; R^{7} se selecciona de entre el grupo
formado por alquilo, arilo y heteroarilo C_{1-10}
en los que los sustituyentes alquilo, arilo y heteroarilo son
opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes
independientemente seleccionados de entre el grupo formado por
halo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20} y cada
sustituyente opcional heteroarilo y arilo está opcionalmente
sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN y OR^{20}; R^{8} se
selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-15}; y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
En otra realización del compuesto de esta
invención, R^{3} se selecciona de entre el grupo formado por
alquilo C_{1-10}, halo, CF_{3}, CN,
OR^{20},CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, donde los
sustituyentes alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por 1 a
3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo
formado por halo, alquilo, CF_{3}, CN, OR^{20} y
CON(R^{20})_{2}; R^{5} y R^{6}, son
individualmente seleccionados entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6}; R^{7} se selecciona de entre el grupo
formado por alquilo, arilo y heteroarilo C_{1-10}
y los sustituyentes alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente
sustituidos por 1 a 2 sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo formado por halo, arilo,
heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20} y cada sustituyente opcional
heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido por halo, alquilo,
CF_{3}, CN y OR^{20}; R^{8} se selecciona entre hidrógeno y
alquilo C_{1-15}; y R^{20} se selecciona entre
hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
En otra realización del compuesto de esta
invención, R^{1} es CH_{2}OH. Cuando R^{1} es CH_{2}OH es
preferible que R^{3} se seleccione de entre el grupo formado por
CO_{2}R^{20}, CONR^{7}R^{8} y arilo, donde el sustituyente
arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de entre el grupo formado por halo,
alquilo C_{1-6}, CF_{3}, CN, OR^{20} y
CON(R^{20})_{2}; R^{7} se selecciona de entre
el grupo formado por hidrógeno, alquilo y arilo
C_{1-10}, donde los sustituyentes alquilo y arilo
son opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes
independientemente seleccionados entre halo, arilo, CF_{3}, CN,
OR^{20} y donde cada sustituyente opcional arilo está
opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN,
OR^{20}; R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-15} y R^{20} se selecciona entre hidrógeno
y alquilo C_{1-4}. Más preferiblemente, cuando
R^{1} es CH_{2}OH, R^{3} se selecciona entre el grupo formado
por CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, y el sustituyente
arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes
independientemente seleccionados de entre el grupo formado por halo,
alquilo C_{1-6}, CF_{3} y OR^{20}; R^{7} se
selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo
C_{1-8} y el sustituyente alquilo está
opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre
arilo, CF_{3}, CN y OR^{20} y cada sustituyente arilo opcional
está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN o
OR^{20}; R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-8} y R^{20} se selecciona entre hidrógeno y
alquilo C_{1-4}. Incluso más preferentemente,
cuando R^{1} es CH_{2}OH, R^{3} se selecciona entre el grupo
formado por CO_{2}R^{20}, CONR^{7}R^{8} y arilo
opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo formado por halo, alquilo
C_{1-3}, CF_{3} y OR^{20}; R^{7} se
selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-5},
donde el alquilo sustituyente está opcionalmente sustituido por
arilo y donde cada sustituyente arilo está opcionalmente sustituido
por halo, alquilo o CF_{3}; R^{8} se selecciona entre hidrógeno
y alquilo C_{1-3} y R^{20} se selecciona entre
hidrógeno y alquilo C_{1-4}. Todavía es más
preferible que cuando R^{1} sea CH_{2}OH, R^{3} se seleccione
de entre el grupo formado por CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y
arilo, opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de
entre el grupo halo, alquilo C_{1-3} CF_{3},y
OR^{20}; R^{7} se selecciona de entre el grupo formado por
hidrógeno y alquilo C_{1-5} donde el sustituyente
alquilo está opcionalmente sustituido por arilo y donde cada
sustituyente arilo opcional está opcionalmente sustituido por halo,
alquilo y CF_{3}; R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3}; y R^{20} se selecciona entre hidrógeno
y alquilo C_{1-4}. Aun es más preferible que
cuando R^{1} es CH_{2}OH, R^{3} se seleccione de entre el
grupo formado por CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo,
opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre
halo, alquilo C_{1-3} y OR^{20}; R^{7} se
selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo
C_{1-5} en el que el sustituyente alquilo está
opcionalmente sustituido por arilo y en el que cada sustituyente
arilo opcional está opcionalmente sustituido por halo; R^{8} es
hidrógeno y R^{20} se selecciona entre hidrógeno
y alquilo C_{1-4}.
y alquilo C_{1-4}.
Todavía es más preferible que cuando R^{1} es
CH_{2}OH, R^{3} se seleccione de entre el grupo formado por
CO_{2}R^{20} y -CONR^{7}R^{8} y arilo,
opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre
halo, alquilo C_{1-3} y OR^{20}; R^{7} se
selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo
C_{1-3}; R^{8} es hidrógeno y R^{20} se
selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-4}. En
esta realización R^{3} es preferentemente CO_{2}Et y R^{7}
preferiblemente metilo.
En otra realización R^{1} es
-CONHEt. Cuando R^{1} es -CONHEt es preferible que
R^{3} se seleccione de entre el grupo formado por
CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo; éste puede ser
opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo formado por halo, alquilo
C_{1-6}, CF_{3}, CN o OR^{20} y
CON(R^{20})_{2}; R^{7} se selecciona de entre el
grupo formado por hidrógeno, alquilo y arilo
C_{1-10}, donde los sustituyentes alquilo y arilo
son opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes seleccionadas
de entre el grupo formado por halo, arilo, CF_{3}, CN y OR^{20}
y donde cada sustituyente opcional arilo está opcionalmente
sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN o OR^{20}; R^{8} se
selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-15} y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}. Más preferiblemente, cuando R^{1} es
CONHEt, R^{3} se selecciona de entre el grupo formado por
CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, opcionalmente
sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados
de entre el grupo formado por halo, alquilo
C_{1-6}, CF_{3} y OR^{20}; R^{7} se
selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo y arilo
C_{1-8} donde los sustituyentes alquilo y arilo
son opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado de
entre el grupo formado por halo, arilo, CF_{3} y OR^{20} y cada
sustituyente arilo opcional está opcionalmente sustituido por halo,
alquilo, CF_{3}, CN y OR^{20}; R^{8} se selecciona entre
hidrógeno y alquilo C_{1-8}, y R^{20} se
selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
Todavía es más preferible que cuando R^{1} sea
-CONHEt, R^{3} se seleccione de entre el grupo formado por
CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, opcionalmente
sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados
de entre el grupo formado por halo, alquilo
C_{1-3}, CF_{3} y OR^{20}; R^{7} se
selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo
C_{1-5}, donde el sustituyente alquilo está
opcionalmente sustituido por arilo y donde cada sustituyente arilo
opcional está opcionalmente sustituido por halo, alquilo o
CF_{3}; R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} y R^{20} se selecciona entre hidrógeno y
alquilo C_{1-4}. Todavía más preferiblemente,
cuando R^{1} sea -CONHEt, R^{3} se seleccione de
entre el grupo formado por CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y
arilo, opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de
entre el grupo formado por halo, alquilo C_{1-3},
y OR^{20}; R^{7} se selecciona de entre el grupo formado por
hidrógeno y alquilo C_{1-5}, donde el sustituyente
alquilo está opcionalmente sustituido por arilo y donde cada
sustituyente arilo opcional está opcionalmente sustituido por halo;
R^{8} es hidrógeno y R^{20} se selecciona entre hidrógeno y
alquilo C_{1-4}. Incluso más preferible es que
cuando R^{1} sea -CONHEt, R^{3} se seleccione de
entre el grupo formado por CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y
arilo, opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de
entre el grupo formado por halo, alquilo C_{1-3},
y OR^{20}; R^{7} se selecciona de entre el grupo formado por
hidrógeno y alquilo C_{1-3}; R^{8} es hidrógeno
y R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
En los compuestos más preferidos, R^{1} es
CH_{2}OH; R^{3} se selecciona de entre el grupo formado por
CO_{2}R^{20},
-CONR^{7}R^{8} y arilo donde el sustituyente arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo formado por halo, alquilo C_{1-6}, CF_{3} y OR^{20}; R^{7} se selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno alquilo y arilo C_{1-8}, donde los sustituyente alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado de entre el grupo formado por halo, arilo, CF_{3}, CN, OR^{20} y en el que cada sustituyente arilo opcional está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN y OR^{20}; R^{8} se selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-8}, y R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
-CONR^{7}R^{8} y arilo donde el sustituyente arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo formado por halo, alquilo C_{1-6}, CF_{3} y OR^{20}; R^{7} se selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno alquilo y arilo C_{1-8}, donde los sustituyente alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado de entre el grupo formado por halo, arilo, CF_{3}, CN, OR^{20} y en el que cada sustituyente arilo opcional está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN y OR^{20}; R^{8} se selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-8}, y R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
En una realización todavía más preferida, R^{1}
es CH_{2}OH; R^{3} se selecciona entre el grupo formado por
CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, opcionalmente
sustituido por un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo
C_{1-3} y OR^{20}; R^{7} se selecciona entre
hidrógeno y alquilo C_{1-3}; R^{8} es hidrógeno
y R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}. En esta realización preferida, R^{3} es
más preferiblemente seleccionado entre -CO_{2}Et y
-CONHEt.
En otra realización aún más preferida, R^{1} es
-CONHEt, R^{3} se selecciona entre el grupo formado
por CO_{2}R^{20},
-CONR^{7}R^{8} y arilo, donde el sustituyente arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo formado por halo, alquilo C_{1-3}, CF_{3} o OR^{20}; R^{7} se selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-8}, opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de entre el grupo formado por halo, CF_{3}, CN o OR^{20}; R^{8} se selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-3}, y R^{20} se selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-4}. En esta realización más preferida, R^{8} es preferiblemente hidrógeno, R^{7} se selecciona preferiblemente de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-3} y R^{20} se selecciona preferiblemente de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
-CONR^{7}R^{8} y arilo, donde el sustituyente arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo formado por halo, alquilo C_{1-3}, CF_{3} o OR^{20}; R^{7} se selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-8}, opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de entre el grupo formado por halo, CF_{3}, CN o OR^{20}; R^{8} se selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-3}, y R^{20} se selecciona de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-4}. En esta realización más preferida, R^{8} es preferiblemente hidrógeno, R^{7} se selecciona preferiblemente de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-3} y R^{20} se selecciona preferiblemente de entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
En la realización más preferible, el compuesto de
esta invención se selecciona de etil
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxilato,
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-clorofenil)pirazol]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-metilfenil)pirazolil]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol,
(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-metilcarboxamida,
ácido
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxílico,
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N,
N-dimetilcarboxamida,
(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-etilcarboxamida,
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxamida,
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-(ciclopentilmetil)carboxamida,
(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-[(4-clorofenil)metil]
carboxamida, etil
2-[(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)carbonilaminoacetato
y mezclas de los mismos.
Las siguientes definiciones corresponden a los
términos utilizados en este texto.
"Halo" o "halógeno" -sólo o en
combinación- alude a todos los halógenos, es decir,
cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) y yodo (I).
"Hidroxilo" se refiere al grupo
-OH.
"Tiol" o "mercapto" alude al grupo
-SH.
"Alquilo" -sólo o en combinación-
significa un radical derivado alcano que contiene de 1
a 20, preferiblemente de 1 a 15, átomos de carbono (a menos que se
defina más específicamente). Se trata de un alquilo de cadena
lineal, ramificada o de un cicloalquilo). Preferiblemente grupos
alquilo lineales o ramificados que contienen de 1 a 15, y más
preferentemente de 1 a 8, o incluso mejor de 1 a 6 y todavía mejor
de 1 a 4 y, óptimamente de 1 a 2 átomos de carbono, como metil,
etil, propil, isopropil, butil, t-butil y similares.
El término "alquilo de cadena corta" se utiliza aquí para
describir los grupos alquilo de cadena lineal descritos más arriba.
Preferiblemente, los grupos cicloalquilo son sistemas de anillos
monocíclicos, bicíclicos o tricíclcicos de 3-8
anillos, preferiblemente de 3 a 6 miembros de anillos por anillo,
tales como ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, adamantil y otros
similares. Los alquilos comprenden también un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada que contiene o está interrumpida por una
porción cicloalquilo. El grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada está unido en cualquiera de los puntos disponibles para
producir un compuesto estable. Entre los ejemplos, aunque sin
limitarse a los mismos, están el
4-(isopropil)-ciclohexiletilo o el
2-metil-ciclopropilpentilo. Un
alquilo sustituido es un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada
o cicloalquilo, definido previamente, sustituido independientemente
con 1 a 3 grupos o sustituyentes halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi,
amino opcionalmente mono o disustituido con grupos alquilo, arilo o
hetroarilos, amidino, urea, opcionalmente sustituidos con grupos
alquilo, arilo, hetroarilos o heterociclilo, aminosulfonilo
opcionalmente N-mono- o
N,N-di-sustituidos con grupos
alquilo, arilo o hetroarilos, alquilsulfonilamino,
arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o similares.
"Alquenilo", sólo o en combinación, indica
un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene
2-20, preferentemente 2-17, más
preferentemente 2-10, incluso más preferiblemente
2-8, más preferiblemente 2-4 átomos
de carbono y al menos uno, preferiblemente de 1 a 3 o aún mejor, de
1 a 2 y mejor aún un doble enlace carbono-carbono.
En el caso de un grupo cicloalquilo, la conjugación de más de un
doble enlace carbono-carbono no confiere
automáticamente aromaticidad al anillo. Los dobles enlaces
carbono-carbono pueden estar contenidos dentro de
una porción cicloalquilo, con la excepción del ciclopropilo, o
dentro de una parte lineal o ramificada de la cadena. Entre los
ejemplos de grupos alquenilo están el etenilo, propenilo,
isopropenilo, butenilo, ciclohexenilo, ciclohexenilalquilo y
similares. Un alquenilo sustituido es un grupo alquenilo de cadena
lineal, ramificada o cicloalquenilo según se ha definido
previamente, sustituido independientemente con 1 a 3 grupos o
sustituyentes halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino
opcionalmente mono o disustituido con grupos alquilo, arilo o
hetroarilos, amidino, urea, opcionalmente sustituidos por grupos
alquilo, arilo, hetroarilos, aminosulfonilo opcionalmente
N-mono- o
N,N-di-sustituidos por grupos
alquilo, arilo o hetroarilos o heterociclilo, alquilsulfonilamino,
arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o similares, unidos en
cualquier punto disponible para producir un compuesto estable.
"Alquinilo", sólo o en combinación significa
un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene
2-20, preferentemente 2-17, más
preferentemente 2-10, incluso más preferiblemente
2-8, más preferiblemente 2-4 átomos
de carbono y al menos un, preferiblemente uno, triple enlace
carbono-carbono. Entre los ejemplos de grupos
alquinilo están el etinilo, propinilo, butinilo y similares. Un
grupo alquinilo sustituido se refiere a los alquinilos de cadena
lineal o ramificada definidos previamente, independientemente
sustituidos por 1 a 3 grupos halo, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi,
amino opcionalmente mono o disustituido con grupos alquilo, arilo o
hetroarilos, amidino, urea, opcionalmente sustituidos con grupos
alquilo, arilo, hetroarilos o heterociclilo, aminosulfonilo
opcionalmente N-mono- o
N,N-di-sustituido con grupos
alquilo, arilo, hetroarilos, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, o similares, unidos en cualquier punto
disponible para producir un compuesto estable.
"Alquil alquenilo" se refiere a un grupo
-R-CR'=CR'''R'''', donde R es un
alquilo de cadena corta o un alquilo de cadena corta sustituido, R',
R''', R'''' pueden ser independientemente hidrógeno, halógeno,
alquilo de cadena corta, alquilo de cadena corta sustituido, acilo,
arilo, arilo sustituido, hetarilo o hetarilo sustituido, según se
definen más adelante.
"Alquil alquinilo" se refiere a grupos
-RC\equivCR' donde R es un alquilo de cadena corta o
un alquilo de cadena corta sustituido, R' es hidrógeno, alquilo de
cadena corta, alquilo de cadena corta sustituido, acilo, arilo,
arilo sustituidos, hetarilo o hetarilo sustituido, según se definen
más adelante.
"Alcoxi" denota al grupo -OR,
donde R es un alquilo de cadena corta, alquilo de cadena corta
sustituido, acilo, arilo, arilo sustituidos, aralquilo, aralquilo
sustituido, heteroalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o
cicloheteroalquilo sustituido según se ha definido.
\newpage
"Alquiltio" denota los grupo
-SR,
-S(O)_{n=1-2}-R, en
el que R es un alquilo de cadena corta, alquilo de cadena corta
sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo
sustituido, según los criterios aquí definidos.
"Acilo" denota grupos
-C(O)R, en los que R es hidrógeno, alquilo de cadena
corta sustituido, alquilo de cadena corta, arilo, arilo sustituido y
similares, según se definen aquí.
"Ariloxi" denota grupos -OAr, en
los que Ar es un arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo
sustituido según se definen aquí.
"Amino" denota el grupo NRR', en el que R y
R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo de cadena
corta, alquilo de cadena corta sustituido, arilo, arilo sustituido
y hetarilo, hetarilo sustituido según se definen aquí.
"Amido" denota al grupo
-C(O)NRR' en el que R y R' pueden ser
independientemente hidrógeno, alquilo de cadena corta, alquilo de
cadena corta sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo y
hetarilo sustituido según se definen aquí.
"Carboxilo" denota el grupo
-C(O)OR, en el que R es hidrógeno, alquilo de cadena
corta, alquilo de cadena corta sustituido, arilo, arilo sustituido,
hetarilo y hetarilo sustituido, según se definen aquí.
"Arilo", sólo o en combinación, significa
fenilo o naftilo opcionalmente carbocíclico fusionado con un
cicloalquilo o, preferiblemente 5-7, más
preferiblemente 5-6, anillos y/o opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 grupos o sustituyentes halo, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aciloxi, ariloxi,
heteroariloxi, amino opcionalmente mono o disustituido con grupos
alquilo, arilo o hetroarilo, amidino, urea opcionalmente
sustituidos con grupos alquilo, arilo, hetroarilos o heterociclilo,
aminosulfonilo opcionalmente N-mono- o
N,N-di-sustituida con grupos
alquilo, arilo o hetroarilo, alquilsulfonilamino,
arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o similares.
"Arilo sustituido" se refiere a un arilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, por
ejemplo, halógeno, alquilo de cadena corta, alcoxi de cadena corta,
alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo,
ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano,
tiol, sulfamido y similares.
"Heterociclo" se refiere a un grupo
carbocíclico saturado, insaturado o aromático de un único anillo
(por ejemplo, morfolino, piridilo o furilo) o múltiples anillos
condensados (por ejemplo, naftpiridilo, quinoxalilo, quinolinilo,
indolicinilo o benzo[b]tienilo) que tienen al menos un
heteroátomo, como N, O ó S, dentro del anillo, que opcionalmente
puede estar o no estar sustituido, por ejemplo, con un halógeno,
alquilo de cadena corta, alcoxi de cadena corta, alquiltio,
acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi,
heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol,
sulfamido y similares.
"Heteroarilo" -sólo o en combinación, indica
una estructura en anillo aromático monocíclico que contiene 5 ó 6
átomos en el anillo o un grupo aromático bicíclico de 8 a 10 átomos
que contiene uno o más heteroátomos, preferiblemente
1-4, más preferiblemente 1-3 e
incluso más preferiblemente 1-2, seleccionados
independientemente de entre el grupo formado por O, S y N, y
opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos o sustituyentes halo,
hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino opcionalmente mono o
disustituido con grupos alquilo, arilo o hetroarilos, amidino,
urea, opcionalmente sustituido con grupos alquilo, arilo,
hetroarilos o heterociclilo, aminosulfonilo opcionalmente
N-mono- o
N,N-di-sustituido con grupos
alquilo, arilo o heteroarilo, alquilsulfonilamino,
arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o similares. El
heteroarilo también puede incluir S ó N oxidados, como sulfinilo,
sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno terciario del anillo. El punto
de unión de la estructura del anillo heteroarilo es un átomo de
carbono o nitrógeno, de tal forma que se conserve un anillo
aromático estable. Son ejemplos de grupos heteroarilo el piridinilo,
piridacinilo, piracinilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo,
quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, triazinilo, furanilo, benzofurilo, indolilo y
similares. Un heteroarilo sustituido contiene un sustituyente unido
a un átomo de carbono o nitrógeno disponible, para producir un
compuesto estable.
"Heterociclilo", sólo o en combinación,
significa un grupo cicloalquilo no aromático, con 5 a 10 átomos en
el que de 1 a 3 átomos de carbono del anillo han sido sustituidos
por heteroátomos O, S o N y opcionalmente son
benzo-fusionados, o
heteroarilo-fusionados de 5-6
miembros en el anillo y/o están opcionalmente sustituidos como en
el caso del cicloalquilo. Un heterociclilo también incluye S o N
oxidado, como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno
terciario del anillo. El punto de unión es el átomo de carbono o
nitrógeno. Son ejemplos de grupos heterociclilos el
tetrahidrofuranilo, el dihidropiridinilo, el piperidinilo, el
pirrolidinilo, el piperazinilo, el dihidrobenzofurilo, el
dihidroindolilo y similares. Un heterociclilo sustituido contiene un
sustituyente nitrógeno unido a un átomo de carbono o nitrógeno
disponible para producir un compuesto estable.
"Heteroarilo sustituido" se refiere a un
heterociclo opcionalmente mono o polisustituido con uno o más
grupos funcionales, por ejemplo, halógeno, alquilo de cadena corta,
alcoxi de cadena corta, alquiltio, acetileno, amino, amido,
carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo
sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol,
sulfamido y similares.
"Aralquilo" se refiere al grupo
-R-Ar, en el que Ar es un grupo arilo y R es un
grupo alquilo de cadena corta o alquilo de cadena corta sustituido.
Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos o no
sustituidos, por ejemplo, por halógeno, alquilo de cadena corta,
alcoxi, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo,
arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo,
hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Heteroalquilo" se refiere al grupo
-R-Het, en el que Het es un grupo
heterociclo y R es un grupo alquilo de cadena corta. Los grupos
heteroalquilo pueden, opcionalmente, estar o no sustituidos con
sustituyentes como halógeno, alquilo de cadena corta, alcoxi de
cadena corta, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo,
hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido,
hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Heteroarilalquilo" se refiere al grupo
-R-HetAr en el que HetAr es un grupo
heteroarilo y R un alquilo de cadena corta o alquilo de cadena corta
sustituido. Los grupos heteroarilalquilo pueden, opcionalmente,
estar o no sustituidos con sustituyentes como halógeno, alquilo de
cadena corta, alquilo de cadena corta sustituido, alcoxi,
alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo
sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol,
sulfamido y similares.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo
policíclico o cíclico, divalente, que contiene de 3 a 15 átomos de
carbono.
"Cicloalquilo sustituido" se refiere a un
grupo cicloalquilo que contiene uno o más sustituyentes, por
ejemplo, halógeno, alquilo de cadena corta, alquilo de cadena corta
sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi,
heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido,
nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Cicloheteroalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo en el que uno o más de los carbonos del anillo han
sido sustituidos por un heteroátomo (Por ejemplo, N, O, S o P).
"Cicloheteroalquilo sustituido" se refiere a
un grupo cicloheteroalquilo, tal como se ha definido, que contiene
uno o más sustituyentes, como halógeno, alquilo de cadena corta,
alcoxi de cadena corta, alquiltio, acetileno, amino, amido,
carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo
sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol,
sulfamido y similares.
"Alquil cicloalquilo" denota el grupo
-R-cicloalquilo en el que el
cicloalquilo es un grupo cicloalquilo y R es un alquilo de cadena
corta o alquilo de cadena corta sustituido. Los grupos cicloalquilo
pueden, opcionalmente, estar o no sustituidos por ejemplo por
halógeno, alquilo de cadena corta, alcoxi de cadena corta,
alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo,
ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo
sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Alquil cicloheteroalquilo" denota el grupo
-R-cicloheteroalquilo en el que R es un
alquilo de cadena corta o alquilo de cadena corta sustituido. Los
grupos cicloheteroalquilo pueden, opcionalmente, estar o no
sustituidos por ejemplo con halógeno, alquilo de cadena corta,
alcoxi de cadena corta, alquiltio, amino, amido, carboxilo,
acetileno, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo
sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol,
sulfamido y similares.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse según se indica en los Esquemas 1-4. Los
compuestos de fórmula general IV pueden prepararse como se indica
en el Esquema 1.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
El compuesto I puede prepararse haciendo
reaccionar el compuesto 1 con 1,3-dicarbonilo
apropiadamente sustituido en una mezcla de AcOH y MeOH, a 80ºC
(Holzer et al., J. Heterocycl. Chem. (1993) 30, 865). El compuesto
II, que puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto I con
2,2-dimetoxipropano, en presencia de un ácido,
puede oxidarse a ácido carboxílico III, basado en compuestos
estructuralmente similares, usando permanganato potásico o
clorocromato de piridinio (M. Hudlicky, (1990) Oxidations in Organic
Chemistry, ACS Monographs, American Chemical Society, Washington
DC). La reacción de una amina primaria o secundaria de fórmula
HNR^{6}R^{7} y el compuesto III, usando las condiciones de
acoplamiento de DCC (M. Fujimo et al., Chem. Pharm. Bull. (1974)
22, 1857), PyBOP (J. Martinez et al., Med. Chem. (1988) 28, 1874)
o PyBrop (J. Caste et al., Tetrahedron, (1991) 32, 1967) dan lugar
al compuesto IV.
Esquema
2
El compuesto V puede prepararse como se indica en
el esquema 2. El derivado Tri TBDMS 4 puede obtenerse tratando el
compuesto 2 con TBDMSCl e imidazol en DMF, seguido de hidrólisis
del éster etílico usando NaOH. La reacción de la amina primaria o
secundaria de fórmula HNR^{6}R^{7} y el compuesto 4, usando las
condiciones de acoplamiento de DCC (M. Fujino et al., Chem. Pharm.
Bull. (1974), 22, 1857), PyBOP (J. Martinez et al., J. Med. Chem.
(1988) 28, 1874) o PyBrop (J. Caste et al. Tetrahedron, (1991), 32,
1967), dan lugar al compuesto V.
Esquema
3
En el Esquema 3 se ilustra una síntesis
específica del compuesto 11. La guanosina 5 comercial es convertida
en el triacetato 6 como ha sido descrito previamente (M. J. Robins
and B. Uznanski, Can. J. Chem. (1981), 59,
2601-2607). El compuesto 7, preparado siguiendo el
procedimiento descrito por Cerster et al. (J. F. Cerster, A. F.
Lewis, and R. K. Robins, Org. Synthesis, 242-243),
es convertido en el Compuesto 9 en dos etapas, según ha sido
descrito previamente (V. Nair et al., J. Org. Chem., (1988), 53,
3051-3057). El compuesto 1 ha sido obtenido
haciendo reaccionar hidrato de hidracina con el compuesto 9 en
etanol, a 80ºC. La condensación del compuesto 1 con
etoxicarbonilmalondialdehído en una mezcla de AcOH y MeOH, a 80ºC,
da lugar al compuesto 10. Calentando el compuesto 10 con metilamina
en exceso se obtiene el compuesto 11.
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Esquema
4
En el Esquema 4 se describe la síntesis de
1,3-dialdehído VII . La reacción de
3,3-dietoxipropionato o
3,3-dietoxipropionitrilo, o
1,1-dietoxi-2-nitroetano,
VI (R_{3} = CO_{2}R, CN o NO_{2}) con formiato de etilo o
metilo en presencia de NaH da lugar a dialdehído, VII (Y. Yamamoto
et al., J. Org. Chem (1989) 54, 4734).
Los compuestos de esta invención son útiles, en
conjunción con agentes radiactivos, para obtener imágenes de la
actividad coronaria. Dichos compuestos son agonistas A_{2A} que
supuestamente activan específicamente los receptores de adenosina
A_{2A} en los vasos coronarios, en contraposición a los
receptores de adenosina A_{1} de la aurícula y del nódulo
aurículoventricular y de los receptores A_{2B} de los vasos
periféricos, evitando así los efectos colaterales no deseables.
Tras la administración, en dosis terapéuticas, los compuestos de
esta invención producen vasodilatación coronaria, induciendo el
"robo coronario" mediante el cual los vasos coronarios sanos
roban sangre a los vasos no sanos, lo que da lugar a ausencia de
flujo en el tejido cardíaco. En el tratamiento de la enfermedad
coronaria crónica, las dosis más bajas de agonistas A_{2A} pueden
dar lugar a vasodilatación coronaria beneficiosa (menos
intensa).
Como agonistas A_{2A}, los compuestos de esta
invención también son útiles como tratamiento adyuvante en las
angioplastias, para inducir vasodilatación, inhibición de la
agregación de las plaquetas, y como agente antiinflamatorio en
general. Los agonistas A_{2A}, como los compuestos de esta
invención, pueden proporcionar los efectos terapéuticos beneficiosos
descritos más arriba, previniendo la activación de los neutrófilos
(Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics. K. A. Jacobson
and M.F. Jarvis, 1997, Wiley, New York). Los compuestos de esta
invención también son efectivos frente al llamado
no-reflujo en el que las plaquetas y los neutrófilos
se agregan en el interior de los vasos sanguíneos. Como agonistas
A_{2A}, los compuestos de esta invención, son efectivos contra el
no-reflujo mediante la prevención de la activación
de los neutrófilos y las plaquetas (por ejemplo, se cree que
previenen la secreción de superóxido por los neutrófilos). Como
agonistas A_{2A}, los compuestos de esta invención, son también
útiles como agentes cardioprotectores por su acción
antiinflamatoria sobre los neutrófilos. Por ello resultan útiles en
situaciones en las que el corazón experimenta una situación de
isquemia, como ocurre en el trasplante.
Los compuestos pueden ser administrados por vía
oral, intravenosa, a través de la epidermis o por cualquier otra
vía para la administración de agentes terapéuticos. El método de
tratamiento comprende la administración de una cantidad efectiva
del compuesto elegido, preferiblemente dispersada en un vehículo
farmacéutico. La dosis del ingrediente activo suele seleccionarse en
el rango de 0,01 a 100 mg/kg, y es fácil de determinar por un
experto en función de la vía de administración, la edad y el estado
del paciente. Para la obtención de imágenes coronarias la dosis se
administra típicamente en una solución, entre 5 minutos y una hora
o más antes de realizar la técnica. No son de esperar efectos
tóxicos inaceptables cuando los compuestos de esta invención se
administran de acuerdo con la presente invención.
Si el compuesto final de esta invención contiene
un grupo básico, puede prepararse una sal por la adición de ácido.
Las sales de los compuestos por adición de ácidos se preparan de
manera estándar, en un disolvente apropiado, a partir del compuesto
original y exceso de un ácido como ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico o
metanosulfónico. Es especialmente útil la forma de sal del ácido
clorhídrico. Si el compuesto final contiene un grupo acídico, se
pueden preparar sales catiónicas. Típicamente, el compuesto
original se trata con un exceso de un reactivo alcalino, como
hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene el catión apropiado.
Son ejemplos de cationes presentes en las sales farmacéuticamente
aceptables el Na^{+}, K^{+}, Ca ^{+2} y NH_{4}^{+}.
Algunos de los compuestos forman sales internas o
"zwitterions" que también pueden ser aceptables.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos de esta invención y/o derivados de los mismos pueden
formularse como soluciones o polvo liofilizado para la
administración parenteral. El polvo se reconstituye antes de su uso
mediante la adición de un diluyente apropiado u otro excipiente
farmacéuticamente aceptable. Si se utilizan en forma líquida, las
composiciones de esta invención preferiblemente se incorporan a
soluciones tampón, acuosas, isotónicas. Son ejemplos de diluyentes
apropiados la solución salina isotónica normal, la solución de
dextrosa en agua al 5% y las soluciones tamponadas de acetato de
sodio o amonio. Estas formulaciones líquidas son aptas para la
administración parenteral y también pueden usarse para la
administración oral. Puede ser conveniente añadir excipientes como
polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia,
polietilenglicol (macrogol), manitol, cloruro de sodio, citrato de
sodio o cualquier otro excipiente conocido por los expertos en
composiciones farmacéuticas, incluyendo los compuestos de esta
invención. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden
presentarse en cápsulas, comprimidos, emulsiones o jarabes para su
administración oral. Para aumentar o estabilizar la composición, o
para facilitar su preparación, se pueden añadir excipientes sólidos
o líquidos farmacéuticamente aceptables. Entre los excipientes
líquidos están los jarabes, el aceite de cacahuete, el aceite de
oliva, la glicerina, la solución salina, los alcoholes y el agua.
Los excipientes sólidos pueden ser el almidón la lactosa, el
sulfato de calcio dihidratado, teffa alba, el estearato de
magnesio, el ácido esteárico, el talco, la pectina, la goma
arábiga, el agar o la gelatina. El excipiente también puede incluir
un material de liberación lenta como el monoestearato o diestearato
de glicerol, sólo o con una cera. La cantidad del excipiente sólido
es variable pero, preferiblemente, estará entre 20 mg y 1 g por
dosificación unitaria. Las dosificaciones farmacéuticas se hacen
usando las técnicas convencionales, como trituración, mezcla,
granulación y tableteado, cuando es necesario para las
presentaciones en comprimidos; o trituración, mezcla y llenado para
las formas en cápsulas de gelatina dura. Cuando se usa un
excipiente líquido, la preparación estará en forma de jarabe,
elixir, emulsión o suspensión acuosa o no acuosa. Tales
formulaciones líquidas pueden ser administradas directamente o en
cápsulas de gelatina blanda. Es preferible que las composiciones de
esta invención sean administradas en solución, por vía oral o
intravenosa, en infusión continua o como bolos.
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar esta
invención. Los ejemplos no pretenden limitar el alcance de la misma
sino que se proporcionan para mostrar cómo hacer y usar los
compuestos de esta invención. En dichos ejemplos, todas las
temperaturas se expresan en grados centígrado.
Se añade (etoxicarbonil)malondialdehído
(0,019 g, 0,12 mmol) a una suspensión de
2-hidracinoadenosina (0,025g, 0,08 mmol) en una
mezcla 1:1 con MeOH/AcOH y se calienta a 80ºC, durante 3 horas. Se
colecta, mediante filtración, el precipitado formado y se lava con
EtOH y éter para obtener 12. ^{1}HNMR (DMSO-d6)
\delta1,25 (t, 3 H), 3,5 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,8 (d, 1 H),
4,15 (d, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 5,0 (t, 1 H), 5,2 (d, 1 H), 5,5 (d, 1
H), 5,9 (d, 1 H), 7,15-7,3 (m, 5 H), 7,8 (br s, 2
H), 8,1 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 8,9 (s, 1 H).
Se añade
2-(4-cloro)fenilmalondialdehído (0,022 g,
0,12 mmol) a una suspensión de 2-hidracinoadenosina
(0,025g, 0,08 mmol) en una mezcla 1:1 con MeOH/AcOH y se calienta a
80ºC, durante 3 horas. Se colecta, mediante filtración, el
precipitado formado y se lava con EtOH y éter para obtener 13.
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta3,5 (m, 1 H), 3,6 (m, 1
H), 3,8 (d, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,2 (q, 2 H), 4,55 (m, 1 H), 5,9
(d, 1 H), 7,45 (d, 2 H), 7,75 (d, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 8,35 (s, 1
H), 8,9 (s, 1 H).
Se añade
2-(4-metoxi)fenilmalondialdehído (0,022 g,
0,12 mmol) a una suspensión de 2-hidracinoadenosina
(0,025g, 0,08 mmol) en una mezcla 1:1 con MeOH/AcOH y se calienta a
80ºC, durante 3 horas. Se colecta, mediante filtración, el
precipitado formado y se lava con EtOH y éter para obtener 14.
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta3,55 (m, 1 H), 3,65 (m,
1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,9 (d, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,6 (m, 1 H), 5,9
(d, 1 H), 6,75 (d, 2 H), 7,6 (d, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,35 (s, 1
H), 8,8 (s, 1 H).
Se añade
2-(4-metil)fenilmalondialdehído (0,019 g,
0,12 mmol) a una suspensión de 2-hidracinoadenosina
(0,025g, 0,08 mmol) en una mezcla 1:1 con MeOH/AcOH y se calienta a
80ºC, durante 3 horas. Se colecta, mediante filtración, el
precipitado formado y se lava con EtOH y éter para obtener 15.
^{1}HNMR (DMSO-d6) \delta3,55 (m, 1 H), 3,65 (m,
1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,9 (d, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,6 (m, 1 H), 5,9
(d, 1 H), 6,75 (d, 2 H), 7,6 (d, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,35 (s, 1
H), 8,8 (s, 1 H).
Se añade el compuesto 12 (0,05 mg, 0,12 mmol) a 4
ml de metilamina (en solución al 40% en agua). Se calienta la
mezcla a 65ºC durante 24 horas. Tras concentrar en vacío, se
purifica el residuo usando preparativa TLC (MeOH:DCM al 10%).
^{1}HNMR (CD_{3}OD) \delta2,90 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H), 3,91
(m, 1 H), 4,13 (d, 1 H), 4,34 (d 1 H), 4,64 (m, 1 H), 6,06 (d, 1
H), 8,11 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H).
Se disuelve el compuesto 12 (0,05 mg, 0,12 mmol)
en un equivalente de NaOH 1N. Se agita la solución a la temperatura
ambiente durante 2 horas y se acidifica hasta un pH de 4. Se filtra
el precipitado resultante y se lava con agua y éter. ^{1}HNMR
(CD_{3}OD) \delta3,75 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 4,13 (d, 1 H),
4,43 (d, 1 H), 4,64 (m, 1 H) 6,05 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,35 (s,
1 H), 9,05 (s, 1 H).
El compuesto 18 se prepara de forma similar al
compuesto 16, usando dimetilamina en lugar de metilamina, MS 405.12
(M + 1).
El compuesto 19 se prepara de forma similar al
compuesto 16, usando etilamina en lugar de metilamina, MS 405.35 (M
+ 1).
El compuesto 20 se prepara de forma similar al
compuesto 16, usando amoniaco en lugar de metilamina, MS 377.25 (M
+ 1).
Se disuelve el compuesto 12 (0,5 g, 1,2 mmol) en
DMF seca, se añaden TBDMSCl (1,5 g, 10 mmol) e imidazol (0,68 g, 10
mmol) y se calienta la mezcla a 80ºC durante 24 horas. Se evapora
el disolvente y se purifica el residuo en columna "flash" (a
presión) para obtener la forma protegida trisilil del compuesto 12.
El derivado trisilil (0,8 g) se suspende en 1 ml de agua y se trata
con 2 ml de KOH/MeOH 1N. Se agita la mezcla a la temperatura
ambiente durante 72 horas. Se elimina el disolvente bajo presión
reducida, se suspende el residuo en 5 ml de agua y se acidifica
hasta un pH de 5,5 con HCl 1N. Se filtra el precipitado resultante
y se lava con agua y éter etílico para obtener la forma trisilil
del ácido 20.
El derivado trisilil del ácido 20 (0,14 g, 0,2
mmol) se disuelve entonces en 5 ml de diclorometano. Se añade a la
solución HBTU (0,19 g, 0,4 mmol), HOBt (0,076 g, 4 mmol),
N-metilmorfolina (0,04 g, 0,4 mmol) y catalizador
DMAP. Se agita la mezcla a la temperatura ambiente durante 24
horas. Se lava la mezcla con ácido cítrico al 10%, NaHCO_{3}
saturado y solución salina y se seca sobre MgSO_{4}. Se elimina
el disolvente y se trata el residuo con 5 ml de NH_{4}F/MeOH
0,5N. Se calienta la solución a reflujo durante 24 horas. Se
evapora el disolvente y se purifica el residuo con preparativa TLC,
para lograr el compuesto 21, MS 445,26 (M + 1).
El compuesto 22 se prepara de forma similar al
compuesto 21, usando 4-clorobencilamina en lugar de
ciclopentilamina, MS 501,19 (M + 1).
El compuesto 23 se prepara de forma similar al
compuesto 21, usando éster metílico de glicina en lugar de
ciclopentilamina, MS 445,26 (M + 1).
Los compuestos de esta invención han sido
probados con respecto a su afinidad por el receptor A_{2A} en una
preparación de membranas del estriado de cerdo. Resumiendo, se han
tratado 0,2 g de membranas del estriado de cerdo con adenosina
desaminasa (2 U/ml) y 50 mM de tampón Tris (pH = 7,4), mezclando a
continuación. Se añade a las membranas 2 \mul de diluciones
seriadas de la solución "stock" en DMSO de los compuestos de
esta invención en concentraciones que oscilan entre 10 nM y 100
\muM y al control 2 \mul de solución DMSO solamente y a
continuación se añade el antagonista ZM 241385 en tampón Tris (50
mM, pH 7,4) para obtener una concentración final de 2 nM. Tras
incubar a 23ºC durante 2 horas, se filtran las soluciones usando un
recolector de membranas y múltiples lavados de las mismas (x 3).
Los filtros de disco se cuentan en un cocktail de centelleo para
determinar la cantidad de ZM tritiado desplazado por los compuestos
de esta invención. Para generar las K_{i} se ha utilizado una
curva de más de 5 puntos y el número de experimentos está indicado
en la columna marcada en la Tabla 1 de más abajo.
| Número del compuesto | A_{2A} K_{i}, nM | n |
| 12 | +++ | 2 |
| 13 | ++ | 3 |
| 14 | ++ | 1 |
| 15 | ++ | 3 |
| 16 | ++ | 2 |
| 17 | - | 1 |
| 18 | +++ | 3 |
| 18 | +++ | 3 |
| 20 | +++ | 3 |
| 21 | +++ | 3 |
| 22 | +++ | 3 |
| +++ = 10-1.000 nM | ||
| ++ = 1.000-10.000 nM | ||
| + = superior a 10.000 nM | ||
| - = superior a 1000.000 nM |
El objetivo de este experimento ha sido
determinar la afinidad y la selectividad de la unión de un
compuesto de esta invención a los receptores de adenosina A_{1},
A_{2A}, A_{2B} y A_{3}. Mediante clonación molecular se ha
identificado y confirmado la existencia de cuatro subtipos de
receptores de adenosina (AdoR), designados AdoR A_{1}, A_{2A},
A_{2B} y A_{3} (Linden, 1994). Estos subtipos de AdoR tienen
diferente distribución anatómica, propiedades farmacológicas y
funciones fisiológicas (Shryock and Belardinelli, 1997). Los AdoR
A_{1} y A_{3} se acoplan a proteínas G inhibidoras
(G_{i}/_{0}) y disminuyen la actividad de la adenilil ciclasa,
en tanto que los AdoR A_{2A} y A_{2B} incrementan el contenido
de AMPc intracelular vía el acoplamiento a proteínas G
estimuladoras (Gs).
Ligandos con elevada potencia y selectividad por
los órganos y tejidos de distintos subtipos de receptores de
adenosina tienen potenciales terapéuticos y diagnósticos en una
variedad de enfermedades (como las arritmias, la cardiopatía
isquémica, al asma y la enfermedad de Parkinson) y son el foco de
intensa investigación por parte de los investigadores académicos y
de la industria. Nosotros referimos aquí la caracterización
farmacológica y funcional de una serie de análogos de adenosina
nuevos, de esta invención, usando líneas celulares de mamíferos que
expresan AdoR endógenos o AdoR humanos recombinantes.
La adenosina desaminasa se ha comprado a
Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN, EE.UU. El
[^{3}H]ZM241385 (Lote No. 1) se ha comprado a Tocris
Cookson Ltd (Langford, Bristol, RU). El [^{3}H]CPX (Lote
No. 3329207) procede de New England Nuclear (Boston, MA, EE.UU.).
El CGS21680 (Lote No. SW-3R-84 y
89H4607), NECA (Lote nº OXV-295SE),
R-PIA (Lote nº
WY-V-23), Rolipram y las membranas
HEK-hA_{2A}Ar proceden de
Sigma-RBI (Natick, MA). El WRC-0470
se ha preparado como se describe en la bibliografía (K. Niiya et
al., J. Med. Chem. 35; 4557-4561 (1992). El
compuesto 16 de esta invención ha sido sintetizado como se describe
previamente como una solución "stock" (10 mmol) en DMSO.
Cultivo de células y preparación de las
membranas. Las células PC12 se obtuvieron de American Type
Culture Collection y se cultivaron en DMEM con suero bovino fetal
al 5%, suero de caballo al 10%, 0,5 mmol/l de
L-glutamina, 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de
estreptomicina y 2,5 \mug/ml de anfotericina. Las células
HEK-293 que expresan de forma estable el AdoR humano
recombinante A_{2B} (HEK-hA_{2B}) se cultivaron
en DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10% y 0,5 mg/ml de
G-418. Las células CHOK1 que expresan de forma
estable los AdoR humano recombinantes A_{1}
(CHO-hA_{1}) y A_{3}
(CHO-hA_{3}) se cultivaron en monocapas en placas
de cultivo de plástico de 150 mm en medio de Hank
F-12 suplementado con suero bovino fetal al 10% en
presencia de 0,5 mg/ml de G-418. Las células se
cultivaron en atmósfera de CO_{2} al 5%/aire 95%, a 37ºC.
Para preparar las membranas, se separaron las
células de las placas de cultivo y se pasaron a tampón
Tris-HCl, 50 mmol/l, enfriado con hielo (pH 7,4).
Las suspensiones celulares se homogeneizaron en un homogeneizador
Polytron, en posición 4, durante 30 segundos, rotando a 48.000 g
durante 15 minutos. Los "pellets" se lavaron tres veces, se
resuspendieron en tampón Tris-HCl enfriado con
hielo y se centrifugaron. El "pellet" final se resuspendió en
un pequeño volumen de Tris-HCl y se dividió en
alícuotas que se congelaron a -80ºC hasta su empleo
para los análisis de unión al receptor. La concentración de
proteínas en las suspensiones celulares se determinó con el método
de Bradford (Bio-Rad), usando suero bovino como
patrón.
Análisis de unión competitiva. Se
realizaron análisis de unión competitiva para determinar las
afinidades (K_{i}) de los siguientes compuestos no marcados
(agentes de competición): compuestos WRC-0470;
compuesto 16 de esta invención, NECA, CGS 21680 y
R-PIA para los AdoR A_{1} (sitios de unión de
[^{3}H]DPCPX en los receptores de las membranas celulares
de CHO-hA_{1}), AdoR A_{2A} (sitios de unión de
[^{3}H]ZM241385) A_{2B} en membranas de células PC12 y
HEK-A_{2A}AR).
Sitios de unión a AdoR A_{2B}
([^{3}H]DPCPX) en membranas celulares
HEK-hA_{2B}AdoR) y sitios de unión a AdoR A_{3}
([^{125}I]ABMECA) en membranas celulares de
CHO-hA_{3}.
Las suspensiones de membranas se incubaron
durante 2 horas a la temperatura ambiente en tampón
Tris-HCl, 50 mmol/l (pH 7,4), conteniendo ADA (1
U/ml), Gpp(NH)p (100 \muM), radioligando
{[^{3}H]ZM241385 (-1,5 a 5 nmol/l), ([^{3}H]DPCPX
(-2,5 a 3,0 nmol/l para A_{1} y 30 nmol/l para A_{2B}) o
[^{125}I]ABMECA (1 nM) y concentraciones progresivamente
superiores de los agentes competitivos. Al final de la incubación,
los radioligandos libres y unidos se separaron mediante filtración
con filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C, usando un recolector
de tejidos Brandel (Gaithersburg, MD).
La afinidad (K_{i}) de diversos compuestos CVT
por los receptores de adenosina A_{1} y A_{2B} ha sido
determinada por su capacidad de competición por los sitios de unión
[^{3}H]CPX (A_{1}) o [^{3}H]ZM241385 (A_{2A})
en las membranas procedentes de las células
CHO-hA_{3} AdoR, PC12 o
HEK-hA_{2A}AdoR. Se usaron como controles
R-PIA y CGS21680, agonistas selectivos de A_{1} y
A_{2A}, respectivamente, y NECA, un agonista AdoR no selectivo.
Para facilitar la comparación y evitar la complicación de múltiples
estados de afinidad debidos al re-acoplamiento del
receptor a las proteínas G, los estudios de unión competitiva se
llevaron a cabo en presencia de Gpp(NH)p (100 \muM)
para desacoplar los receptores de las proteínas G. La afinidad de
compuestos seleccionados por los receptores A_{2B} y A_{3} se
valoró por su potencial para competir por los sitios de unión
[^{3}H] CPX (A_{2B}) y [^{125}I] ABMECA (A_{3}) en las
preparaciones de membranas derivadas de las células
HEK-hA_{2B} AdoRy CHO-hA_{3}
AdoR, respectivamente.
En la Tabla 2, más abajo, se resume la afinidad
(K_{i}) de WRC-0470 y del Compuesto 16 para los
AdoR humanos A_{1} y A_{2A}, según los resultados obtenidos
mediante los estudios de unión competitiva. Todos los compuestos han
mostrado moderada selectividad para el receptor humano A_{2A}
frente al A_{1}. Además, el compuesto 16, en una concentración de
10 \muM, disminuye la unión específica de [^{3}H] CPX
(HEK-hA_{2B} AdoR) o [^{125}I] ABMECA
(CHO-hA_{3} AdoR) en el 20 y 22%,
respectivamente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Afinidades de unión de los agonistas de los
receptores de adenosina por los AdoR A_{2A} y A_{2}
K_{i}/nmol/l (pK_{i} \pm
DEM)
| Células HEK-hA_{2A} AR | CHO-hA_{3} AR | |||
| Afinidad de unión | n | Afinidad de unión | n | |
| WRC-0470 | 272 (6,55\pm0,04) | 6 | 7.278 (5,16\pm0,09) | 3 |
| [0,83\pm0,07] | [1,13\pm0,21] | |||
| Compuesto 16 | 1.269 (5,90\pm0,03) | 7 | >16.460 (4,59\pm0,35) | 3 |
| [0,73\pm0,04] | [0,92\pm0,04] | |||
| CGS21680 | 609 (6,22\pm0,06) | 3 | >3.540 (5,47\pm0,20) | 3 |
| [0,65\pm0,07] | ||||
| NECA | 360 (6,45\pm0,06) | 3 | 328 (6,49\pm0,06) | 3 |
| [0,83\pm0,08] | [0,88\pm0,03] | |||
| R-PIA | 1.656 (5,78\pm0,02) | 3 | 477 (6,35\pm0,11) | 3 |
| [1,05\pm0,02] | [1,03\pm0,08] |
Los resultados de este experimento muestran que
el compuesto 16 es un agonista A_{2A} con baja afinidad.
El objetivo de este ejemplo ha sido caracterizar
farmacológicamente los efectos del compuesto 16 de esta invención
sobre la conductibilidad coronaria. Específicamente, los
experimentos fueron diseñados para determinar, 1) la potencia del
compuesto 16 y comparar su potencia con la de la adenosina y otros
agonistas de los AdoR A_{2A}, y 2) para investigar cual de los
subtipos de receptores de adenosina, el A_{1} o A_{2A}, media
la vasodilatación coronaria causada por el compuesto 16 de esta
invención.
En el corazón, el receptor de adenosina A_{2A}
media la vasodilatación coronaria causada por la adenosina, en
tanto que los receptores A_{1} median las acciones depresoras
cardiacas de la adenosina, como los efectos cronotropo y dromotropo
negativos (bloqueo A-V).
Se han sintetizado diversos ligandos potentes y
selectivos, agonistas y antagonistas de los AdoR A_{1} y
A_{2A}. Se ha propuesto que, en el corazón, los agonistas de los
AdoR A_{1} son útiles como agentes antiarrítmicos, en tanto que
los agonistas de los AdoR A_{2A} han sido desarrollados como
vasodilatadores coronarios selectivos.
También se han sintetizado una serie de derivados
de la adenosina dirigidos a la activación selectiva del receptor de
adenosina A_{2A} (AdoR A_{2A}), con la finalidad de provocar
vasodilatación coronaria. Más específicamente, en este estudio
referimos el efecto de una serie de nuevos agonistas de los AdoR
A_{2A} sobre la conductibilidad coronaria (vasodilatación) en
corazones aislados y perfundidos de rata y cobaya.
Las ratas (Sprague Dawley) y cobayas (Hartley)
fueron adquiridas en Simonsen y Charles Rivers, respectivamente. El
compuesto WRC-0470 se preparó según se describe en
la bibliografía (K. Niiya et al., Med. Chem.
35;4557-4561 (1992). El compuesto 16 de esta
invención ha sido preparado según se ha descrito previamente. El
CGS 21680 y la adenosina se compraron a Sigma. La solución de
Krebs-Henseleit se preparó según métodos
estandarizados y el salino al 0,9% se compró a McGraw, Inc.
En este estudio se han usado ratas Sprague Dawley
y cobayas Harley, adultos, de ambos sexos, de 230 a 260 gramos y de
300 a 350 gramos de peso, respectivamente. Los animales fueron
anestesiados mediante la inyección intraperitoneal de un cocktail
de ketamina y xilacina (ketamina 100 mg, xilacina 20 mg/ml). Se
abrió el tórax y se extrajo rápidamente el corazón. Se lavó el
corazón brevemente en solución de Krebs-Henseleit
enfriada en hielo (ver más adelante) y se canalizó la aorta. A
continuación se perfundió el corazón, con un flujo de 10 ml/min de
solución de Krebs-Henseleit (K-H)
modificada que contenía NaCl 117,9, KCl, 4,5, CaCl_{2}, 2,5,
MgSO_{4}, 1,18, KH_{2}PO_{4}, 1,18 y piruvato 2,0 mol/l. La
solución K-H (pH 7,4) se gaseó continuamente con
O_{2} al 95% y CO_{2} al 5%, y se calentó a 35 \pm 0,50ºC. El
corazón fue eléctricamente estimulado con un ciclo fijo de 340 mseg
(250 latidos/min) usando un electrodo bipolar colocado en la
aurícula derecha. Los estímulos eléctricos fueron generados en un
estimulador Grass (Modelo S48, W. Warwick, RI) y suministrados
mediante una unidad de aislamiento de estímulos (Stimuli Isolation
Unit, Modelo SIU5, Astro-Med, Inc., NY) como pulsos
de onda cuadrada de 3 mseg. de duración y una amplitud al menos dos
veces la intensidad umbral.
La presión de perfusión coronaria (PPC) se midió
usando un transductor de presión conectado a la cánula aórtica vía
un conector en T, colocado aproximadamente 3 cm por encima del
corazón. La presión de perfusión coronaria se monitorizó durante
todo el experimento y se registró en un aparato registrador (Gould
Recorder 2200S) o en un sistema de registro computarizado
(PoweLab/4S, ADInstruments Pty Ltd, Australia). Sólo se utilizaron
en el estudio los corazones con una PPC entre 60 y 85 mmHg (en
ausencia de fármacos). La conductibilidad coronaria (en
ml/min/mmHg) se calculó como la relación entre la tasa de perfusión
coronaria (10 ml/min) y la presión de perfusión coronaria.
En los experimentos en los que se midió el efecto
dromotropo negativo mediado por los receptores de adenosina
A_{1}, se registraron los electrocardiogramas de la superficie
auricular y ventricular durante la estimulación auricular
constante. El efecto de diversos agonistas de los receptores de
adenosina sobre el tiempo de conducción atrioventricular se
determinó como ha sido descrito previamente por Jenkins y
Belardinelli Circ. Res. 63:97-116
(1988).
Se prepararon soluciones "stock" del
compuesto 16 de esta invención (5nM) y CGS 21680 (5 mM) en
dimetilsulfóxido (DMSO); el PS 04253MS se compró a Aldrich. Se
preparó una solución "stock" de adenosina (1 mg/ml) en salino y
se diluyó con salino para obtener una solución 2 x 10^{-4} ó 2 x
10^{-5} M. Estas soluciones se inyectaron en la vía de la
perfusión del aparato en forma de bolos de 20 \mul. En algunos
experimentos las soluciones se aspiraron en jeringas de vidrio de
30 ml y los fármacos se inyectaron en la tasa necesaria para
lograr las concentraciones de perfusión deseadas (por ejemplo, 10,
100 nM, etc.).
Se ha obtenido la relación entre la concentración
del compuesto 16 de esta invención (0,1 a 400 nM) y de CGS21680
(0,1 a 10 nM) y la respuesta de incremento de la conductibilidad
coronaria. Tras el registro de las mediciones de control de la
presión de perfusión coronaria, se administraron concentraciones
progresivamente superiores de agonistas del receptor de adenosina
hasta que se observó la máxima vasodilatación coronaria. Se
registraron las respuestas en estado estacionario de cada
concentración del agonista del receptor de adenosina. En cada uno de
los corazones de esta serie (4 a 6 corazones para cada agonista)
sólo se investigó un agonista y una relación de
concentración-respuesta.
Para determinar qué subtipo de receptor de
adenosina (A_{1} o A_{2A}) media la vasodilatación coronaria
causada por el compuesto 12, se usaron los antagonistas de los
receptores de adenosina A_{1} y A_{2A} CPX y ZM241385,
respectivamente. Los corazones (n = 6) fueron expuestos al compuesto
en prueba (10 nM) y cuando el efecto de este agonista alcanzó el
estado estacionario, se añadieron a la perfusión primero CPX (60
nM) y luego ZM241385 y se registraron los cambios de la PPC.
En los corazones aislados perfundidos (n = 36
ratas y 18 cobayas) estimulados con un ciclo atrial constante de
340 mseg, la adenosina, el CGS21680, el WRC0470 y el compuesto 16
produjeron un incremento de la conductibilidad coronaria
dependiente de la concentración. Los agonistas más potentes de los
analizados fueron el CGS21680 y el WRC0470. El compuesto 16 era
aproximadamente 10 veces más potente que la adenosina aumentando la
conductibilidad. Merece la pena señalar que todos los agonistas
fueron varias veces más potentes como vasodilatadores coronarios en
los corazones de rata que en los de cobaya (Tabla 3).
| Potencia (EC_{50}) | |||
| Agonista | n | Rata | Cobaya |
| Compuesto 16 | 4 | 6,4\pm1,2 | 18,6\pm6,0 |
| Adenosina | 4 | 59,2\pm6,4 | 86,0\pm0,5 |
| CGS21680 | 4 | 0,5\pm0,1 | 1,7\pm0,4 |
| WRC0470 | 3 | 0,6\pm0,2 | 2,4\pm1,1 |
Para determinar el subtipo de AdoR (A_{1}
versus A_{2A}) responsable de la vasodilatación coronaria
observada en presencia del compuesto 16, se estudió el efecto de
este agonista (10 nM) sobre la conductibilidad coronaria en
ausencia y en presencia de CPX, un antagonista selectivo del AdoR
A_{2A} (Poucher et al., 1995), en una concentración de 60 nM.
Como se muestra en la Figura 1, el compuesto 16 incrementaba
significativamente la conductibilidad coronaria a 0,22 \pm 0,01
ml/mmHg^{-1} min^{-1} en comparación con un valor basal de 0,16
\pm 0,02 ml/mmHg^{-1} min^{-1}. Este incremento de la
conductibilidad coronaria producido por el compuesto 16 no resultaba
afectado por CPX pero era completamente revertido por ZM241385
(0,17 \pm 0,02 ml/mmHg^{-1}min^{-1}).
El objetivo de este ejemplo fue determinar la
selectividad funcional del compuesto 16 en la producción de la
vasodilatación coronaria. Específicamente se determinó la potencia
del compuesto 16 para producir vasodilatación coronaria (respuesta
AdoR A_{2A}) y prolongación del tiempo de conducción del nódulo
A-V (respuesta AdoR A_{1}) en corazones de rata y
de cobaya.
Las ratas Sprague Dawley se compraron a Simonsen.
Los cobayas Hartley se compraron a Charles Rivers. El compuesto 16
se preparó como se ha descrito más arriba. El
CVT-510-2-}6[((3R)oxolan-3-il)amino]purin-9-il{(4S,3R,5R)-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol
se preparó de acuerdo con el método de síntesis descrito en la
patente US No, 5,789,416. La ketamina se compró a Fort Dodge Animal
Health (Lote No. 440444) y la xilacina se adquirió en Bayer (Lote
No. 26051 A). La solución de Krebs-Henseleit se
preparó según métodos estandarizados y el cloruro sódico al 0,9% se
compró a McGraw, Inc. (Lote No. J8B246).
En este experimento se usaron ratas y cobayas, de
ambos sexos, de 230 a 260 gramos y 300 a 350 gramos de peso,
respectivamente. Los animales fueron anestesiados mediante
inyección intraperitoneal de un cocktail de ketamina y xilacina
(ketamina 100 mg, xilacina 20 mg/ml). Se abrió el tórax y se extrajo
rápidamente el corazón. Se lavó el corazón brevemente en solución
de Krebs-Henseleit enfriada en hielo (ver más
adelante) y se canalizó la aorta. A continuación se perfundió el
corazón, con un flujo de 10 ml/min de solución de
Krebs-Henseleit (K-H) modificada que
contenía NaCl 117,9, KCl, 4,5, CaCl_{2} 2,5, MgSO_{4}, 1,18,
KH_{2}PO_{4}, 1,18, piruvato 2,0 mol/l. La solución
K-H (pH 7,4) se gaseó continuamente con O_{2} al
95% y CO_{2} al 5%, y se calentó a 35 \pm 0,50ºC. El corazón se
estimuló eléctricamente con un ciclo fijo de 340 mseg. (250
latidos/min) usando un electrodo bipolar colocado en la aurícula
derecha. Los estímulos eléctricos fueron generados por un
estimulador Grass (Modelo S48, W. Warwick, RI) y suministrados
mediante una unidad de aislamiento de estímulos (Stimuli Isolation
Unit, Modelo SIU5, Astro-Med, Inc., NY) como pulsos
de onda cuadrada de 3 mseg. de duración y una amplitud al menos dos
veces la intensidad umbral.
La presión de perfusión coronaria (PPC) se midió
usando un transductor de presión conectado a la cánula aórtica vía
un conector en T, colocado aproximadamente 3 cm por encima del
corazón. Se monitorizó durante todo el experimento la presión de
perfusión coronaria y se registró en un aparato registrador (Gould
Recorder 2200S) o en un sistema de registro computarizado
(PoweLab/4S, ADInstruments Pty Ltd, Australia). Sólo se utilizaron
en el estudio los corazones con una PPC entre 60 y 85 mmHg (en
ausencia de fármacos). La conductibilidad coronaria (en ml/min/mmHg)
se calculó como la relación entre la tasa de perfusión coronaria
(10 ml/min) y la presión de perfusión coronaria.
Se midió la disminución del tiempo de conducción
nodal A-V (efecto dromotropo negativo) mediada por
los receptores de adenosina A_{1}. Se registraron los
electrocardiogramas de la superficie auricular y ventricular en la
rata y del haz de His en los cobayas durante la estimulación
auricular constante. Los efectos del compuesto 16 sobre el tiempo
de conducción atrioventricular y la estimulación del haz de His
(intervalo S-H) se determinaron como ha sido
descrito previamente por Jenkins y Belardinelli (1988).
A continuación, se determinaron los efectos del
compuesto 16 sobre la conductibilidad coronaria (efecto A_{2A}) y
el tiempo de conducción atrioventricular, o estimulación del haz de
His (intervalo S-H) (efecto A_{1}). Se prepararon
los corazones para el registro continuo de la presión de perfusión
coronaria (respuesta A_{2A}) y del tiempo de conducción
auriculoventricular (A-V) o intervalo
S-H (respuesta A_{1}). En cada experimento (n = 6
ratas y 4 cobayas) se determinaron la relación entre la contracción
del compuesto 16 y la respuesta de incremento de la conductibilidad
coronaria y prolongación del intervalo S-H. Tras las
mediciones de control de la PPC y el tiempo de conducción
A-V o intervalo S-H, se
administraron concentraciones progresivamente superiores del
compuesto 16 hasta obtener la vasodilatación coronaria y
prolongación del tiempo de conducción A-V o
intervalo S-H máximos. En corazones de rata
separados (n = 4) se determinó el efecto de distintas
concentraciones (100-400nM) de CVT510, un agonista
A_{1} (Snowdy et al, 1999), sobre el tiempo de conducción
A-V, comparándolo con el efecto del compuesto 16
(0,1-30 \muM).
En las Figuras 2 y 3 se muestran las curvas de
concentración-respuesta del compuesto 16 con
respecto al incremento de la conductibilidad coronaria y
prolongación del tiempo de conducción A-V o
intervalo S-H. Tanto en los corazones de rata como
en los de cobaya, el compuesto 16 incrementaban la conductibilidad
coronaria en forma dependiente de la concentración. La potencia
(valor CE_{50}) del compuesto 16 para incrementar la
conductibilidad coronaria en los corazones de rata fue 6,4 \pm
0,6 nM y en los de cobaya 18,6 \pm 6,0 nM. Por el contrario, el
efecto de este agonista sobre el intervalo S-H era
en cierto modo variable entre los corazones de rata y cobaya. En
los corazones de rata, el compuesto 16 no prolongaba el tiempo de
conducción A-V (Figuras 2 y 3) en tanto que el
agonista AdoR A_{1} CVT510 lo prolongaba significativamente
(Figura 4). Al contrario que en la rata, en los corazones de cobaya
el compuesto 16 producía prolongación, dependiente de la
concentración, del intervalo A-H (respuesta
A_{1}) con un valor CE_{50} (potencia) de 4,0 \pm 2,3 \muM
(Figura 4). Este último valor es aproximadamente 215 veces superior
(es decir, menos potente) que el valor CE_{50} de 18,6 \pm 6,0
nM para causar vasodilatación coronaria (respuesta A_{2A}, Figura
3).
Los resultados indican que el compuesto 16 es, en
el corazón de la rata, un vasodilatador coronario (efecto mediado
por AdoR A_{2A}) desprovisto de efecto dromotropo negativo
(efecto mediado por AdoR A_{1}). En los corazones de los cobayas,
el compuesto 16 causaba algún efecto dromotropo negativo. Sin
embargo, el compuesto 16 era al menos 215 veces más selectivo para
producir vasodilatación coronaria que para producir un efecto
dromotropo negativo. No se conoce la razón de las diferencias entre
especies de la respuesta mediada por AdoR A_{1} provocada por el
compuesto 16. No obstante, en ambas especies (rata y cobaya) el
compuesto 16 produce máxima vasodilatación coronaria en
concentraciones que no producen prolongación del tiempo de
conducción A-V, es decir, sin efecto dromotropo
negativo. También se ha observado que el compuesto 16 tiene una
mayor afinidad (es decir >2-/>13-veces) por
A_{2A} que por A_{1} y que existe una reserva mucho mayor de
vasodilatación coronaria mediada por AdoR A_{2A} que de efecto
dromotropo negativo mediado por AdoR A_{1}.
El presente estudio fue diseñado para probar la
hipótesis de que existe una relación inversa entre la afinidad
(K_{i} o pK_{i}) y la duración de la acción de los receptores
de adenosina A_{2A}. Específicamente, el propósito del estudio
fue determinar la relación entre la duración de la vasodilatación
coronaria causada por una serie de agonistas AdoR A_{2A} en los
corazones de rata aislados y de cerdo anestesiado, y la afinidad de
esos agonistas por los AdoR A_{2A} en el estriado del cerdo.
Las ratas (Sprague Dawley) se compraron a
Simonsen. Los cerdos de granja se obtuvieron de la Division of
Laboratory Animal Resources, University of Kentucky. Los compuestos
12, 13 y 16 de esta invención se prepararon como se ha descrito en
los métodos previos. El YT-0146 se preparó como se
describe en la patente US No. 4,956,345. El
WRC-0470 se preparó como se describe en la
bibliografía (K. Niiya et al., J. Med. Chem. 35;
4557-4561 (1992). El CGS21680 se compró a Research
Biochemicals, Inc, y Sigma, y R-PIA (Lote No.
WY-V-23) se compró a Research
Biochemicals, Inc. El HENECA fue un regalo de la Profesora Gloria
Cristalli de la Universidad de Camerino, Italia.
Agentes anestésicos: La ketamina se compró a Fort
Dodge Animal Health. La xilacina se compró a Bayer. El
pentobarbital sódico se compró a The Butler Co. La fenilepinefrina
se compró a Sigma. El DMSO se compró a Sigma y a American Tissue
Type Collectons. La solución de Krebs-Henseleit se
preparó según métodos estandarizados y el salino al 0,9% se compró
a McGraw, Inc.
En este estudio se usaron las siguientes
preparaciones de laboratorio: 1) corazones de rata aislados y
perfundidos; 2) cerdos anestesiados a los que se realizó
toracotomía y apertura del tórax.
En este estudio se usaron ratas Sprague Dawley
adultas de ambos sexos, de 230 a 260 gramos de peso. Los animales
fueron anestesiados mediante inyección intraperitoneal de un
cocktail de ketamina y xilacina (ketamina 100 mg, xilacina 20
mg/ml). Se abrió el tórax y se extrajo rápidamente el corazón. Se
lavó el corazón brevemente en solución de
Krebs-Henseleit enfriada en hielo (ver más
adelante) y se canalizó la aorta. A continuación se perfundió el
corazón, con un flujo de 10 ml/min de solución de
Krebs-Henseleit (K-H) modificada que
contenía NaCl 117,9, KCl, 4,5, CaCl_{2}, 2,5, MgSO_{4}, 1,18,
KH_{2}PO_{4}, 1,18 y piruvato 2,0 mol/l. La solución
K-H (pH 7,4) se gaseó continuamente con O_{2} al
95% y CO_{2} al 5% y se calentó a 35 \pm 0,50ºC. El corazón fue
eléctricamente estimulado con un ciclo fijo de 340 mseg. (250
latidos/min) usando un electrodo bipolar colocado en la aurícula
derecha. Los estímulos eléctricos fueron generados en un
estimulador Grass (Modelo S48, W. Warwick, RI) y suministrados
mediante una unidad de aislamiento de estímulos (Stimuli Isolation
Unit, Modelo SIU5, Astro-Med, Inc., NY) como pulsos
de onda cuadrada de 3 mseg. de duración y una amplitud al menos dos
veces la intensidad umbral.
La presión de perfusión coronaria (PPC) se midió
usando un transductor de presión conectado a la cánula aórtica vía
un conector en T, colocado aproximadamente 3 cm por encima del
corazón. Se monitorizó durante todo el experimento la presión de
perfusión coronaria y se registró en un aparato registrador (Gould
Recorder 2200S) o en un sistema de registro computarizado
(PoweLab/4S, ADInstruments Pty Ltd, Australia). Sólo se utilizaron
en el estudio los corazones con una PPC entre 60 y 85 mmHg (en
ausencia de fármacos). La conductibilidad coronaria (en
ml/min/mmHg) se calculó como la relación entre la tasa de perfusión
coronaria (10 ml/min) y la presión de perfusión coronaria.
En este estudio se usaron cerdos de granja de
22-27 kg. Todos los animales fueron cuidados de
acuerdo con las normas de los "Principios para el cuidado de los
animales de laboratorio", formuladas por la National Society for
Medical Research y la "Guide for the Care and Use of Laboratory
Animals", preparada por el Institute od Laboratory Animals
Resources y publicada por los National Institutes of Health
(Publicación de los NIH No. 86-23, revisada en
1996). Además, los animales se usaron de acuerdo con las normas de
la University of Kentucky Institutional Animal Care and Use
Protocol.
La anestesia se realizó con ketamina (20 mg/kg,
i.m.) y pentobarbital sódico (15-18 mg/kg, i.v.).
La anestesia se mantuvo con pentobarbital sódico adicional
(1,5-2 mg/kg, i.v.) cada 15-20
minutos. La ventilación se realizó vía traqueotomía, usando una
mezcla de aire ambiente y O_{2} al 100%. Se ajustaron el volumen
tidal (volumen corriente), la frecuencia respiratoria y la fracción
de O_{2} en el aire inspirado para mantener los valores normales
de los gases y el pH en la sangre arterial. Se monitorizó la
temperatura corporal central con una sonda esofágica de temperatura
y se mantuvo a 37,0-37,5ºC con una almohadilla de
calentamiento. La solución Ringer lactato se administró vía una
vena de la oreja o por la vena femoral, a razón de
5-7 ml/kg/min tras un bolo inicial de
300-400 ml. Para monitorizar la presión arterial y
obtener muestras para la determinación de gases en la sangre
arterial, se insertó un catéter en la arteria femoral.
El corazón se expuso mediante una esternotomía
media y se suspendió en un colgajo pericárdico. Se midió la presión
del ventrículo izquierdo (PVI) con un transductor de presión de
punta sensible de alta fidelidad 5F (Miller Instruments, Houston,
TX) situado en la cavidad ventricular izquierda, vía el ápex,
fijándolo mediante sutura en bolsa de tabaco. Se disecó, separándola
del tejido de alrededor, un segmento de la coronaria descendente
anterior izquierda (DAI), proximal al origen de la primera rama
diagonal. Se colocó una sonda perivascular para el tiempo de
tránsito (Transonic Systems Inc., Ithaca, NY) alrededor de este
segmento para medir el flujo sanguíneo coronario (FSC). Proximal a
la sonda del flujo se insertó un catéter arterial para las
infusiones intracoronarias. Todos los datos hemodinámicos se
mostraban continuamente en el monitor de un computador con un
"software" apropiado (Augury, Coyote Bay Instruments,
Manchester, NH). Los agonistas AdoR A_{2A} se disolvieron en DMSO
para obtener concentraciones "stock" de 1-5 nM,
que se diluyeron en salino al 0,9% y se inyectaron a razón de
1-1,5 ml/min. Los agonistas A_{2A} se
administraron por vía intracoronaria. Para mantener constante la
presión arterial, se administró por vía intravenosa fenilepinefrina.
La solución "stock" de fenilepinefrina (30 nM) se preparó en
agua destilada.
Para determinar la duración de la vasodilatación
coronaria causada por la adenosina y los agonistas de los
receptores de adenosina, se administraron los agonistas por vía
intravenosa, bien mediante bolos (protocolo A) o por infusión
continua (protocolo B).
Protocolo
A
En cada corazón de esta serie (3 a 11 corazones
para cada agonista), se inyectaron en la vía de perfusión bolos de
adenosina (20 \mul, 2 x 10^{-4}nM) de los compuestos de esta
invención (20 a 40 \mul, 3 x 10^{-5} M) y otros agonistas de
los receptores de adenosina. Se midieron los tiempos hasta el 50%
(t 0,5) y 90% (t 0,9) de reversión de la disminución
de la PPC. Cada corazón se expuso a un máximo de tres
vasodilatadores.
Protocolo
B
En una serie separada de experimentos (n = 4), el
compuesto 16 y la adenosina se inyectaron en la vía de perfusión
con una tasa constante, durante periodos de 6 minutos. Las
concentraciones de la perfusión del compuesto 16 y de la adenosina
fueron 20 nM y 200 nM, respectivamente, que son aproximadamente 4
veces las concentraciones que previamente se ha establecido que
causan el 50% del máximo incremento de la conductibilidad coronaria
(EC_{50}) en los corazones aislados de rata. Los tiempos hasta
el 50% (t 0,5) y 90% (t 0,9) de reversión de las
disminuciones de la PPC se midieron desde el momento en que se
interrumpió la infusión de los agonistas.
Duración dependiente de la dosis de la
vasodilatación máxima causada por las inyecciones de bolos del
compuesto 16. Para determinar la dependencia de la duración de
la vasodilatación coronaria máxima de la dosis del compuesto 16, se
inyectaron en la vía de perfusión bolos (100-300
\mul) de una solución "stock" 2 x 10^{-5} M del compuesto
16. Además, la duración de la inyección varió en función del volumen
de los bolos, por ejemplo, 10, 20 y 30 segundos para bolos de 100,
200 y 300 \mul, respectivamente. La duración del efecto máximo se
midió desde el punto en el que la disminución de la PPC alcanzaba
el nadir hasta el comienzo de la reversión de la PPC.
Estos experimentos se realizaron para dilucidar
la relación entre las afinidades de varios agonistas del receptor
de adenosina A_{2A} y la duración de su respectivo efecto sobre
la conductibilidad coronaria. Los bolos de los distintos agonistas
se inyectaron en la vía de perfusión de los corazones de rata
aislados y perfundidos (n = 4 a 6 para cada agonista) y el tiempo
hasta el 90% (t 0,9) de reversión de la disminución de la
PPC medida. La afinidad de los diversos agonistas del receptor de
adenosina A_{2A} se determinó en membranas de estriado de cerdo
usando un análisis de unión de radioligandos, como se ha descrito
anteriormente. Se representó el tiempo de reversión (t 0,9)
de la disminución de la PPC en relación con las afinidades
(pK_{i}) por el receptor de adenosina A_{2A}.
Antes de iniciar el experimento, se permitió un
periodo de estabilización de 30 minutos después de completar toda
la instrumentación. Tras la obtención de los datos hemodinámicos
basales se inició la primera infusión intracoronaria de un agonista
AdoR A_{2A}. Las infusiones se mantuvieron durante
4-5 minutos para permitir que el FC (flujo
coronario) en la DAI (descendente anterior izquierda) alcanzara el
estado estacionario tras lo cual se concluyó la infusión. Se
registraron los tiempos hasta la recuperación del 50% (t 0,5)
y del 90% (t 0,9) del FC basal. De 10 a 15 minutos después
del retorno del FC a los valores previos a la inyección del
fármaco, se inició la inyección de un agonista diferente. En
estudios preliminares se había observado que la infusión
intracoronaria de agonistas de adenosina producía grados variables
de hipotensión general y por ello en los experimentos posteriores
se administró fenilefrina por vía intravenosa. Las mediciones
hemodinámicas se realizaron antes y después de iniciar la infusión
de fenilefrina, en dosis de 1 \mug/kg/min. La tasa de infusión de
la fenilefrina se ajustó durante y tras las infusiones de los
agonistas de adenosina para mantener la presión arterial dentro de
5 mmHg de diferencia con los valores previos a la misma. En cada
experimento se determinó el efecto de un máximo de tres agonistas
diferentes.
La adenosina, los compuestos de esta invención y
otros derivados de adenosina se administraron en bolos en la vía de
perfusión, en concentraciones que producen un incremento
equivalente o casi equivalente de la conductibilidad coronaria.
Aunque la adenosina y los agonistas causaron incrementos
equivalentes de la conductibilidad coronaria, la duración de su
efecto fue marcadamente diferente. La duración del efecto de la
adenosina fue la más corta, seguida de la del compuesto 16, en
tanto que las del CGS21680 y WRC0470 fueron las más prolongadas. En
la Tabla 4 se resumen las duraciones de la vasodilatación coronaria
causada por la adenosina, los compuestos de esta invención y otros
agonistas, medidas como el tiempo hasta el 50% y el 90% (t
0,5 y t 0,9, respectivamente) de reversión de los
incrementos de la conductibilidad coronaria.
| Agonista | (t 0,5) (min) | (t 0,9) min | n |
| Adenosina | 1,06\pm0,1 | 5,6\pm0,8 | 11 |
| HENECA | 28,6\pm1,1 | 32,8\pm3,1 | 3 |
| R-PIA | 7,9\pm0,1 | 12,6\pm0,8 | 3 |
| CGS21680 | 14,5\pm0,9 | 19,5\pm0,9 | 3 |
| YT-146 | 17,7\pm1,0 | 28,5\pm4,0 | 3 |
| Compuesto 12 | 14,83\pm2,1 | 15,0\pm0,8 | 3 |
| Compuesto 13 | 14,4\pm1,9 | 21,3\pm3,9 | 4 |
| Compuesto 16 | 5,2\pm0,2 | 11,3\pm1,1 | 5 |
Tiempo (en minutos) hasta la reversión
del 50% y el 90% (t 0,5 y t 0,9, respectivamente) de
los incrementos de la conductibilidad coronaria causada por la
adenosina y los agonistas del receptor de adenosina. Los valores se
expresan en medias \pm DEM de determinaciones únicas en cada una
de las preparaciones (n).
El tiempo de reversión de la vasodilatación
coronaria era dependiente de la afinidad de los derivados de la
adenosina por los receptores A_{2A} del estriado cerebral (Fig. 2
A). Había una relación inversa (r= 0,87) significativa (p<0,05)
entre la afinidad (pK_{i}) de los agonistas por el AdoR A_{2A} y
el tiempo de reversión (t 0,9) de la vasodilatación
coronaria causada por los mismos agonistas.
La reversión de la vasodilatación coronaria fue
relativamente rápida con el compuesto 16, independientemente de que
se administrase como bolo o en infusión continua. De hecho, una
comparación entre una infusión de seis minutos de adenosina y del
compuesto 16, en dosis que causaron disminuciones equivalentes de
la presión de perfusión coronaria (PPC) mostró que la adenosina y
el compuesto 16 presentaban un curso similar en cuanto a la
vasodilatación y al tiempo de reversión. Los t 0,5 y
t 0,9 fueron casi idénticos. La duración de la
vasodilatación coronaria causada por el compuesto 16 fue
dependiente de la dosis. El incremento del volumen del bolo del
compuesto 16 (soluciones "stock" de 2 x 10^{-5} M) produjo
disminuciones de la PPC progresivamente más duraderas. La duración
máxima de la vasodilatación coronaria (tiempo en que la PPC
permanecía en su valor más bajo) aumentaba a medida que lo hacían
los bolos, de 100 a 200 y 300 \mul, sin afectar a las
disminuciones máximas de la PPC.
En estos corazones in situ de la
preparación del cerdo con el tórax abierto, el compuesto 16 de esta
invención, al igual que el CGS21680 y otros agonistas AdoR A_{2A}
(es decir, WRC-0470 y YT-146)
causaban incrementos significativos del flujo coronario (FC). Dosis
seleccionadas de estos compuestos, administrados como infusión
intracoronaria continua (4 a 5 minutos) produjeron incrementos de
3,1 a 3,8 veces del FC, como se indica en la Tabla 5 de más
abajo. Una vez establecido que todos los agonistas causan
incrementos del FC de casi idéntica magnitud (es decir,
"incrementos con tal factor de multiplicación") y cambios
similares de la frecuencia cardíaca y de la media de la presión
arterial, se determinó el tiempo de reversión de sus efectos
vasodilatadores coronarios respectivos.
| Agonista | FC ("factor de multiplicación del incremento") | n |
| Compuesto 16 (10 \mug/kg/min) | 3,40\pm0,04 | 3 |
| Compuesto 16 (310 \mug/kg/min) | 3,83\pm0,39 | 6 |
| WRC-0470 (1 \mug/kg/min) | 3,14\pm0,24 | 6 |
| CGS21680 (2 \mug/kg/min) | 3,54\pm0,093 | 3 |
| YT-146 (1 \mug/kg/min) | 3,44\pm0,47 | 3 |
Factor de incremento máximo del flujo
coronario (FC), en comparación con el valor basal, causado por
diversos agonistas del receptor de adenosina. Los datos representan
la media \pm DEM de una o dos mediciones en cada
\hbox{cerdo
(n).}
Como se resume en la Tabla 6, los
t_{0,5} y t_{0,9} de la vasodilatación coronaria
causada por los diversos agonistas de los receptores AdoR A_{2A}
y los "compuestos CTV" fueron variables. El tiempo de reversión
del incremento del FC causado por el compuesto 16 de esta invención
fue más corto que el de CGS21680, WRC-0470 o
YT-146. Más importante, como en los corazones de
rata aislados y perfundidos, había una relación inversa (r = 0,93)
significativa (p<0,05) entre la afinidad (pK_{i}) de los
agonistas de los receptores AdoR A_{2A} por los receptores
A_{2A} del estriado del cerdo y el tiempo de reversión (t
0,9) de la vasodilatación coronaria. Había una excelente
concordancia entre el tiempo de reversión de la vasodilatación
coronaria causada por un número seleccionado de agonistas en los
corazones de rata aislados y perfundidos y en la preparación de
cerdo anestesiado con el tórax abierto.
| Agonista | t_{0,5} (min) | t_{0,9} (min) | n |
| Compuesto 16 (10 \mug/kg/min) | 1,9\pm0,2 | 10,1\pm0,7 | 3 |
| Compuesto 16 (310 \mug/kg/min) | 2,6\pm0,4 | 12,3\pm1,1 | 6 |
| WRC21680 (2 \mug/kg/min) | 9,5\pm0,8 | 22,5\pm1,6 | 6 |
| CGS21680 (2 \mug/kg/min) | 9,7\pm0,8 | 21,4\pm0,8 | 3 |
| YT-146 (1 \mug/kg/min) | 17,8\pm3,4 | 32,9\pm5,6 | 3 |
Tiempo (en minutos) hasta la reversión
del 50% y el 90% (t_{0,5} y t_{0,9},
respectivamente) de los incrementos del flujo coronario causados por
los agonistas del receptor de adenosina. Los valores se expresan en
medias \pm DEM de una o dos determinaciones en cada animal
(n).
El compuesto 16 es un agonista de AdoR A_{2A}
de baja afinidad y es menos potente (-10 veces) que el agonista
prototípico CGS21680. No obstante, el compuesto 16 es un agonista
completo que produce vasodilatación coronaria. Pero, como se ha
mostrado en este estudio, la duración de su efecto es varias veces
más corta que la de los agonistas de alta afinidad CGS21680 y
WRC-0470. Por lo tanto, el compuesto 16 es un
agonista AdoR A_{2A} vasodilatador coronario. Debido a la corta
duración de su acción en comparación con los agonistas AdoR
A_{2A} (por ejemplo, CGS21680 y WRC-0470) esta
baja afinidad con una función agonista plena como vasodilatador
coronario, puede resultar ideal como agente farmacológico de estrés
durante la obtención de imágenes gammagráficas del miocardio.
Claims (25)
1. Compuesto de fórmula:
en la que R_{1} = CH_{2}OH o
-CONR_{5}R_{6};
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado
por alquilo C_{1-15}, halo, NO_{2}, CF_{3},
CN, OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22},
NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22},
OC(O)R^{20},
C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y
OCON(R^{20})_{2}, -CONR^{7}R^{8}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo y heteroarilo, en los que los sustituyentes
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo
son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionadas
independientemente de entre el grupo constituido por halo, alquilo,
NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN,
OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22},
NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22},
OC(O)R^{20},
C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y
OCON(R^{20})_{2} y en los que el sustituyente
heteroarilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos
con halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, mono o dialquilamino,
alquil o aril o heteroarilamida, NCOR^{22},
NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20},
CON(R^{20})_{2},
NR^{20}CON(R^{20})_{2},
OC(O)R^{20},
OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN ó OR^{20};
R^{5} y R^{6} son cada uno seleccionado
individualmente entre H y alquilo C_{1}-C_{15},
opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes
independientemente seleccionados de entre el grupo halo, NO_{2},
heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20},
SR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2}, en los que cada heteroarilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos por halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22}, NR^{20}CO_{2}R^{22}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22}, OC(O)R^{20}, C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y OCON(R^{20})_{2}, en los que cada heteroarilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos por halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida, NCOR^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2}, NR^{20}CON(R^{20})_{2}, OC(O)R^{20}, OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por hidrógeno, alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo y heteroarilo, en los que los sustituyentes
alquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo son
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionadas
independientemente de entre el grupo halo, NO_{2}, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20}, SR^{20},
N(R^{20})_{2}, S(O)R^{22},
SO_{2}R^{22}, SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22},
NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22},
OC(O)R^{20},
C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y
OCON(R^{20})_{2} y en los que cada sustituyente
heteroarilo, arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido
por halo, NO_{2}, alquilo, CF_{3}, amino, mono o dialquilamino,
alquil, aril o heteroarilamida, NCOR^{22},
NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20},
CON(R^{20})_{2},
NR^{20}CON(R^{20})_{2},
OC(O)R^{20},
OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
R^{8} es seleccionado del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo y heteroarilo en donde los sustituyentes
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo
son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en
halo, NO_{2}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN,
OR^{20}, SR^{20}, N(R^{20})_{2},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2},
SO_{2}NR^{20}COR^{22}, SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CON(R^{20})_{2},
N(R^{20})_{2} NR^{20}COR^{22},
NR^{20}CO_{2}R^{22},
NR^{20}CON(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2},
CONR^{20}SO_{2}R^{22}, NR^{20}SO_{2}R^{22},
SO_{2}NR^{20}CO_{2}R^{22}, OCONR^{20}SO_{2}R^{22},
OC(O)R^{20},
C(O)OCH_{2}OC(O)R^{20} y
OCON(R^{20})_{2} y en los que cada sustituyente
heteroarilo, arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por
halo, NO_{2} alquilo, CF_{3}, amino, mono o dialquilamino,
alquil, aril o heteroarilamida, NCOR^{22},
NR^{20}SO_{2}R^{22}, COR^{20}, CO_{2}R^{20},
CON(R^{20})_{2},
NR^{20}CON(R^{20})_{2},
OC(O)R^{20},
OC(O)N(R^{20})_{2}, SR^{20},
S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2}, CN y OR^{20};
R^{20} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo y heteroarilo, en los que los sustituyentes
alquilo, alquenilo, alquinilo, hetrociclilo, arilo y heteroarilo
son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionadas
independientemente entre halo, alquilo, mono o dialquiamino,
alquil, aril o heteroarilamida, CN, alquilo
O-C_{1-6}, CF_{3}, arilo y
heteroarilo;
R^{22} se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15},
heterociclilo, arilo y heteroarilo, en los que los sustituyentes
alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo
son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes
independientemente elegidos entre halo, alquilo, mono o
dialquilamino, alquil, aril o heteroarilamida, CN, alquilo
O-C_{1-6}, CF_{3}, arilo y
heteroarilo; y
en la que R^{2} y R^{4} se seleccionan entre
H, alquilo y arilo C_{1-6} donde los
sustituyentes alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por
halo, CN, CF_{3}, OR^{20} y N(R^{20})_{2}, con
las salvedades de que cuando se selecciona R^{2} de entre el
grupo que consiste en alquilo o arilo C_{1-6},
opcionalmente sustituidos por halo, CN, CF_{3}, OR^{20} y
N(R^{20})_{2}, entonces R^{4} es hidrógeno y
cuando se selecciona R^{4} de entre el grupo que consiste en
alquilo o arilo C_{1-5}, opcionalmente sustituido
por halo, CN, CF_{3}, OR^{20} y N(R^{20})_{2},
entonces R^{2} es hidrógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{3} se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-15}, halo, CF_{3}, CN, OR^{20},
SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CONR^{7}R^{8}, arilo y heteroarilo, donde los
sustituyentes alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente
sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre halo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN,
OR^{20}, SR^{20}, S(O)R^{22}, SO_{2}R^{22},
SO_{2}N(R^{20})_{2}, COR^{20},
CO_{2}R^{20}, CON(R^{20})_{2} y cada
sustituyente opcional heteroarilo y arilo está opcionalmente
sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN y OR^{20};
R^{5} y R^{6} son independientemente
seleccionados entre H y alquilo C_{1-15},
opcionalmente sustituido por un sustituyente arilo, opcionalmente
sustituido por halo o CF_{3};
R^{7} se selecciona de entre el grupo
constituido por alquilo C_{1-15}, alquinilo,
arilo y heteroarilo C_{2-15}, donde los
sustituyentes alquilo, alquinilo, arilo y heteroarilo son
opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre halo, arilo, heteroarilo,
CF_{3}, CN, OR^{20} y cada sustituyente opcional heteroarilo y
arilo está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN
o OR^{20};
R^{8} se selecciona de entre el grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-15};
R^{20} se selecciona de entre el grupo formado
por H, alquilo y arilo C_{1-4}, donde los
sustituyentes alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por un
sustituyente alquilo;
R^{22} se selecciona entre alquilo y arilo
C_{1-4} cada uno opcionalmente sustituido por 1 a
3 grupos alquilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado por alquilo
C_{1-15}, halo, CF_{3}, CN, OR^{20},
CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8}, arilo y heteroarilo donde los
sustituyentes alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente
sustituidos por 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo formado por halo, alquilo, arilo,
CF_{3}, CN, OR^{20}, CO_{2}R^{20} o
CON(R^{20})_{2} y donde cada sustituyente opcional
heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido por halo,
alquilo, CF_{3}, CN y OR^{20};
R^{5} y R^{6} son individualmente
seleccionados entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6};
R^{7} se selecciona entre el grupo formado por
alquilo, arilo y heteroarilo C_{1-10}, donde los
sustituyentes alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente
sustituidos por 1 a 2 sustituyentes independientemente elegidos
entre el grupo de halo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, CN y OR^{20}
y en el que cada heteroarilo y arilo opcional está opcionalmente
sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN y OR^{20};
R^{8} se selecciona entre el grupo formado por
hidrógeno y alquilo C_{1-15} y
R^{20} se selecciona de entre el grupo formado
por hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado por alquilo
C_{1-10}, halo, CF_{3}, CN, CO_{2}R^{20},
-CONR^{7}R^{8}, arilo y heteroarilo donde los sustituyentes
alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por 1 a
3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo
constituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN, OR^{20} y
CON(R^{20})_{2};
R^{5} y R^{6}, son independientemente
seleccionados entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por alquilo, arilo y heteroarilo C_{1-10} en los
que los sustituyentes alquilo, arilo y heteroarilo son
opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo formado por halo, arilo,
heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20} y cada sustituyente opcional
heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido por halo,
alquilo, CF_{3}, CN y OR^{20};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-15}; y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado por alquilo
C_{1-10}, halo, CF_{3}, CN, OR^{20},
CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, donde los
sustituyentes alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por 1 a
3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo
formado por halo, alquilo, CF_{3}, CN, OR^{20} y
CON(R^{20})_{2};
R^{5} y R^{6}, son independientemente
seleccionados entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por alquilo, arilo y heteroarilo C_{1-10} en los
que los sustituyentes alquilo, arilo y heteroarilo son
opcionalmente sustituidos por 1 a 2 sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo formado por halo, arilo,
heteroarilo, CF_{3}, CN, OR^{20} y cada sustituyente opcional
heteroarilo y arilo está opcionalmente sustituido por halo,
alquilo, CF_{3}, CN y OR^{20};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-15}; y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es -CH_{2}OH,
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado
por CO_{2}R^{20}, CONR^{7}R^{8} y arilo, donde el
sustituyente arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo
formado por halo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, CN,
OR^{20} y CON(R^{20})_{2};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por hidrógeno, alquilo y arilo C_{1-10}, donde
los sustituyentes alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por
1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo,
arilo, CF_{3}, CN, OR^{20} y donde cada sustituyente opcional
arilo está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3},
CN, OR^{20};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-15} y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es -CH_{2}OH;
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado
por CO_{2}R^{20}, CONR^{7}R^{8} y arilo, donde el
sustituyente arilo está opcionalmente sustituido por 1 a 2
sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo
formado por halo, alquilo C_{1-6}, CF_{3}, y
OR^{20};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por hidrógeno, alquilo y arilo C_{1-8}, donde los
sustituyentes alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por un
sustituyente seleccionados entre halo, arilo, CF_{3}, CN,
OR^{20} y en el que el sustituyente opcional arilo está
opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3}, CN,
OR^{20};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-8} y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es -CH_{2}OH,
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado
por CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, opcionalmente
sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados
de entre el grupo formado por halo, alquilo
C_{1-5}, CF_{3}, y OR^{20};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por hidrógeno y alquilo C_{1-5}, en el que el
sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido por un
sustituyente arilo, opcionalmente sustituido por halo, alquilo y
CF_{3};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es -CH_{2}OH,
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado
por CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, opcionalmente
sustituido por un sustituyente seleccionado de entre el grupo
formado por halo, alquilo C_{1-3} y OR^{20};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por hidrógeno, y alquilo C_{1-5}, en el que el
sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido por un
sustituyente arilo, opcionalmente sustituido por un sustituyente
halo;
R^{8} es hidrógeno y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es -CH_{2}OH,
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado
por CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, opcionalmente
sustituido por un sustituyente seleccionado de entre el grupo
formado por halo, alquilo C_{1-3} y OR^{20};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por hidrógeno, y alquilo C_{1-3};
R^{8} es hidrógeno y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{7} es un metilo.
12. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{3} es -CO_{2}Et.
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es -CONHEt.
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado
por CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, opcionalmente
sustituido por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
de entre el grupo formado por halo, alquilo
C_{1-6}, CF_{3}, CN, OR^{20} y
CON(R^{20})_{2};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por hidrógeno, alquilo y arilo C_{1-10}, en el
que los sustituyentes alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos
por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el
grupo formado por halo, arilo, CF_{3}, CN y OR^{20} y en el
que cada sustituyente arilo opcional está opcionalmente sustituido
por halo, alquilo, CF_{3}, CN y OR^{20};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-15} y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es -CONHEt;
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado
por CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, opcionalmente
sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados
de entre el grupo formado por halo, alquilo
C_{1-6}, CF_{3} y OR^{20};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por hidrógeno, alquilo y arilo C_{1-8}, en los
que los sustituyentes alquilo y arilo son opcionalmente sustituidos
por un sustituyente seleccionado de entre el grupo formado por halo,
arilo, CF_{3}, CN y OR^{20} y en el que cada sustituyente arilo
opcional está opcionalmente sustituido por halo, alquilo, CF_{3},
CN y OR^{20};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-8} y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es -CONHEt;
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado
por CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, opcionalmente
sustituido por 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados
de entre el grupo formado por halo, alquilo
C_{1-3}, CF_{3} y OR^{20};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por hidrógeno y alquilo C_{1-8}, opcionalmente
sustituido por un sustituyente seleccionado entre halo, CF_{3},
CN y OR^{20};
R^{8} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3} y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
16. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es -CONHEt;
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado
por CO_{2}R^{20}, CONR^{7}R^{8} y arilo, opcionalmente
sustituido por un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo
C_{1-3} y OR^{20};
R^{7} se selecciona de entre el grupo formado
por hidrógeno y alquilo C_{1-5}, en el que el
alquilo está opcionalmente sustituido por arilo y en el que el
sustituyente arilo opcional está opcionalmente sustituido por
halo;
R^{8} es hidrógeno y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
17. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es -CONHEt;
R^{3} se selecciona de entre el grupo formado
por CO_{2}R^{20}, -CONR^{7}R^{8} y arilo, opcionalmente
sustituido por un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo
C_{1-3} y OR^{20};
R^{7} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-3};
R^{8} es hidrógeno y
R^{20} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
18. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona deentre etil
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxilato,
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-clorofenil)pirazolil]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-metoxifenil)pirazolil]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-2-{6-amino-2-[4-(4-metilfenil)pirazolil]purin-9-il}-5-(hidroximetil)oxolan-3,4-diol,
(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-metilcarboxamida,
ácido
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxílico,
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N,N-dimetilcarboxamida,
(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-etilcarboxamida,
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-carboxamida,
1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-(ciclopentilmetil)carboxamida,
(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-[(4-clorofenil)metil]
carboxamida, etil
2-[(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)carbonilaminoacetato
y mezclas de los mismos.
19. Compuesto que presenta la siguiente
estructura:
20. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de unacomposición farmacéutica, de
administración mediante la inyección de bolos intravenosos,
estimuladora de la vasodilatación coronaria en los mamíferos.
21. Uso según la reivindicación 20, en la que la
composición farmacéutica está prevista para administrar una
cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto 1 que oscila entre
0,01 y 100 mg/kg del peso del mamífero.
22. Uso según la reivindicación 20, en la que el
mamífero es el hombre.
23. Composición farmacéutica que comprende el
compuesto según la reivindicación 1 y uno o más excipientes
farmacéuticos.
24. Composición farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que la composición farmacéutica está en
forma de solución.
25. Composición farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que la composición es útil como agente
antiinflamatorio, en el tratamiento adyuvante de la angioplastia,
como inhibidor de la agregación plaquetaria y como inhibidor de la
activación de los neutrófilos y las plaquetas.
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