ES2318129T3 - Procedimiento de tratamiento de arritmias quie comprende la administracion de un agonista de adenosina a1 con un betabloqueante. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un agonista del receptor A1 de adenosina para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de arritmias en un mamífero, en la que la composición farmacéutica es para administrar una dosis mínima terapéuticamente eficaz del agonista del receptor A 1 de adenosina junto con una dosis mínima terapéuticamente eficaz de un betabloqueante.
Description
Procedimiento de tratamiento de arritmias que
comprende la administración de un agonista de adenosina A_{1} con
un betabloqueante.
Se reivindica la prioridad de la solicitud de
patente provisional US número de serie 60/373.766, presentada el 18
de abril de 2002.
Esta invención se refiere al tratamiento de
arritmias e insuficiencia cardiaca de una forma que minimiza los
efectos secundarios no deseados, que comprende la administración de
una dosis baja de un agonista del receptor A_{1} de adenosina
junto con una dosis baja de un betabloqueante.
Las arritmias son ritmos cardiacos anómalos que
se producen o bien en las aurículas o bien en los ventrículos. Las
arritmias que surgen en las aurículas se denominan arritmias
auriculares, y estos trastornos incluyen fibrilación auricular,
aleteo auricular y taquicardia supraventricular paroxística (PSVT).
Las arritmias que surgen en los ventrículos, conocidas como
arritmias ventriculares, son un grupo de trastornos que presentan
diversas etiologías, incluyendo taquicardia ventricular idiopática,
fibrilación ventricular y taquicardia ventricular en entorchado
(TdP, Torsade de Pointes). Las arritmias pueden variar desde
hallazgos clínicos asintomáticos de poca importancia hasta
anomalías potencialmente mortales, y representan un porcentaje
significativo de las causas de muerte en seres humanos. Por tanto
es deseable desarrollar métodos para atenuar los efectos de las
arritmias.
Una variedad de tratamientos con antiarrítmicos
están disponibles actualmente y se clasifican tal como se exponen a
continuación. Antiarrítmicos de clase I, que comprende bloqueadores
del canal de sodio; clase II, que comprende betabloqueantes; clase
III, que comprende fármacos que prolongan el potencial de acción
(normalmente bloqueando los canales de potasio); y clase IV, que
comprende bloqueadores de los canales de calcio. También se
utilizan glucósidos cardiacos, por ejemplo glucósidos digitálicos,
como fármacos para el tratamiento de arritmia, pero presentan un
comienzo de acción retardado (aproximadamente 30 minutos) y sus
efectos de pico no se observan durante \geq 3 a 4 horas tras la
administración. Adicionalmente, los glucósidos digitálicos son
tóxicos en dosis próximas a la dosis terapéutica, lo cual limita la
utilidad del compuesto.
De hecho todas las clases mencionadas
anteriormente presentan limitaciones significativas. Por ejemplo,
los betabloqueantes, tales como propranolol y esmolol, y
bloqueadores del canal de calcio, por ejemplo verapamilo, bepridilo
y diltiazem, pueden provocar hipotensión, presentar potencialmente
efectos inotrópicos negativos y también pueden precipitar nuevas
arritmias, incluyendo TdP.
La adenosina, que se encuentra ampliamente en la
naturaleza, es otro compuesto que presenta actividades
antiarrítmicas, en virtud de su capacidad, a ciertos niveles de
dosis, de ralentizar la conducción en el nódulo auriculoventricular.
Los efectos antiarrítmicos de la adenosina se deben exclusivamente
a su interacción con el subtipo de receptor A_{1} de adenosina.
Sin embargo, aunque la adenosina es altamente eficaz en mejorar la
arritmia, también se une al mismo tiempo a otros subtipos de
receptor de adenosina (A_{2A}, A_{2B}, y
A_{3}), lo que da como resultado efectos secundarios no deseados,
tales como vasodilatación, cambios en la frecuencia cardiaca,
degradación de mastocitos, etc. La adenosina también presenta una
semivida corta (\sim10 s), haciéndola ineficaz en tratar estados
que requieren acción
prolongada.
prolongada.
Se conocen compuestos que son agonistas
selectivos para receptores A_{1} de adenosina. Por ejemplo, una
nueva clase de agonistas que se unen a receptores A_{1} de
adenosina y que son útiles en tratar arritmias se dan a conocer en
la patente US nº 5.789.416, y en la solicitud de patente US número
de serie 10/194.335. Estos compuestos presentan una alta
especificidad para el subtipo de receptor A_{1} de adenosina, pero
como todos los compuestos terapéuticos pueden provocar
potencialmente efectos secundarios.
Los agentes antiarrítmicos en general presentan
un estrecho margen entre la dosis requerida para producir el efecto
antiarrítmico deseado y la dosis que produce un efecto adverso. Por
tanto seria deseable encontrar un método de tratamiento de arritmia
que sea eficaz en dosis bajas (o dosis mínimas) del principio
activo, disminuyendo de este modo la probabilidad de efectos
adversos. Se ha descubierto que dosis bajas de agonistas del
receptor A_{1} de adenosina, preferentemente agonistas parciales,
y más preferentemente agonistas selectivos del receptor A_{1} de
adenosina, pueden utilizarse en combinación con dosis bajas de
betabloqueantes para proporcionar un tratamiento eficaz para
arritmia que minimice los efectos secundarios de betabloqueantes, y
agonistas del receptor A_{1} de adenosina que potencialmente
pueden producirse cuando se consideran individualmente. También se
ha observado que a dosis bajas, la combinación de estos agentes
actúa de una manera sinérgica, reduciendo de este modo incluso más
la posibilidad de efectos secundarios. También se ha observado que
la combinación de un agonista del receptor A_{1} de adenosina con
un betabloqueante puede utilizarse en el tratamiento de
insuficiencia cardiaca, incluyendo cardiopatía isquémica,
insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome de insuficiencia
cardiaca, hipertensión y similares.
\newpage
Por consiguiente, se proporciona un tratamiento
de arritmias nuevo y eficaz que restablece el ritmo sinusal sin
ralentizar la frecuencia sinusal y está prácticamente libre de
efectos secundarios no deseados, tales como cambios en la tensión
arterial media, tensión sanguínea, frecuencia cardiaca aumentada,
TdP u otros efectos adversos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar un tratamiento de arritmias eficaz en un mamífero
mientras que minimiza los efectos secundarios no deseados. Por
consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a la
utilización de un agonista del receptor A_{1} de adenosina para la
preparación de una composición farmacéutica para tratar arritmias
en un mamífero, en la que la composición farmacéutica es para
administrar una dosis mínima terapéuticamente eficaz del agonista
del receptor A_{1} de adenosina junto con una dosis mínima
terapéuticamente eficaz de un betabloqueante.
En una forma de realización, un agonista del
receptor A_{1} de adenosina útil para esta invención es un
compuesto de fórmula I:
en la
que:
R^{1} es un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido, preferentemente monocíclico.
La dosis eficaz está preferentemente en el
intervalo de 0,0001-0,05 mg/kg, más preferentemente
de 0,0005-0,02 mg/kg.
En una forma de realización preferida, R^{1}
es 3-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrotiofuranilo, 4-piranilo
o 4-tiopiranilo. El compuesto de fórmula I más
preferido es el ribósido de
6-(3-(R)-N-aminotetrahidrofuranil)purina
(denominado en adelante en la presente memoria
CVT-510).
En otra forma de realización, un agonista del
receptor A_{1} de adenosina útil para la presente invención es un
compuesto de fórmula II:
en la
que:
R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
acilo opcionalmente sustituido o ciano;
R^{3} es alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo
opcionalmente sustituido;
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o acilo opcionalmente sustituido; y
X e Y son independientemente un enlace covalente
o alquileno opcionalmente sustituido.
La dosis eficaz está preferentemente en el
intervalo de 0,1 a 200 mg/kg, más preferentemente de 0,5 a 50
mg/kg.
El compuesto de fórmula II más preferido es uno
en el que R^{1} es 2-hidroxiciclopentilo, X e Y
son enlaces covalentes, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, y
R^{3} es 2-fluorofenilo, lo más preferentemente
2-{6-[((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino]purin-9-il}-(4S,5S,3R)-5-[(2-fluorofeniltio)metil]oxolano-3,4-diol,
denominado en adelante en la presente memoria
CVT-3619.
Los betabloqueantes preferidos incluyen
atenolol, esmolol, sotalol y propranolol. Más preferido es el
esmolol. La dosis eficaz preferida está en el intervalo de 0,01 a
100 mg/kg, más preferentemente en el intervalo de 0,1 a 10
mg/kg.
Una forma de realización preferida de la
invención se refiere a la utilización de CVT-510
para la preparación de una composición farmacéutica para tratar
arritmias en un mamífero, en la que la composición farmacéutica es
para administrar una dosis mínima terapéuticamente eficaz de
CVT-510 junto con una dosis mínima terapéuticamente
eficaz de un betabloqueante, preferentemente esmolol, atenolol,
sotolol o propranolol, más preferentemente esmolol.
Otra forma de realización preferida de la
invención se refiere a la utilización de CVT-3619
para la preparación de una composición farmacéutica para tratar
arritmias en un mamífero, en la que la composición farmacéutica es
para administrar una dosis mínima terapéuticamente eficaz de
CVT-3619 junto con una dosis mínima terapéuticamente
eficaz de un betabloqueante, preferentemente esmolol, atenolol,
sotolol o propranolol, más preferentemente esmolol.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica útil para tratar arritmias en un mamífero,
que comprende una dosis mínima terapéuticamente eficaz de un
agonista del receptor A_{1} de adenosina y una dosis mínima
terapéuticamente eficaz de un betabloqueante, y por lo menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una forma de realización preferida de la
invención es una composición farmacéutica para tratar arritmias en
un mamífero, que comprende una dosis mínima terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I, más preferentemente
CVT-510, y una dosis mínima terapéuticamente eficaz
de un betabloqueante, preferentemente esmolol, atenolol, sotolol o
propranolol, más preferentemente esmolol. La dosis del compuesto de
fórmula I está preferentemente en el intervalo de
0,0001-0,05 mg/kg, más preferentemente de
0,0005-0,02 mg/kg, y la dosis del betabloqueante
está preferentemente en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg, más
preferentemente en el intervalo de 0,1 a 10 mg/kg.
Otra forma de realización preferida de la
invención es una composición farmacéutica para tratar arritmias en
un mamífero, que comprende una dosis mínima terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula II, más preferentemente
CVT-3619, y una dosis mínima terapéuticamente eficaz
de un betabloqueante, preferentemente esmolol, atenolol, sotolol o
propranolol, más preferentemente esmolol. La dosis del compuesto de
fórmula II está preferentemente en el intervalo de 0,1 a 200 mg/kg,
más preferentemente de 0,5 a 25 mg/kg, y la dosis del
betabloqueante está preferentemente en el intervalo de 0,01 a 100
mg/kg, más preferentemente en el intervalo de 0,1 a 10 mg/kg.
En otro aspecto, la invención se refiere a la
utilización de un agonista del receptor A_{1} de adenosina para
la preparación de una composición farmacéutica para tratar la
insuficiencia cardiaca en un mamífero, en la que la composición
farmacéutica es para administrar una dosis mínima terapéuticamente
eficaz de un agonista del receptor A_{1} de adenosina junto con
una dosis mínima terapéuticamente eficaz de un betabloqueante.
Figura 1. Comparación del efecto de
CVT-3619 solo y CVT-3619 en
combinación con propranolol sobre la frecuencia cardiaca.
Figura 2. Comparación del efecto de
CVT-3619 solo y CVT-3619 en
combinación con propranolol sobre la frecuencia cardiaca.
Figura 3. Comparación del efecto de 20 \mug/kg
de CVT-510, 10 mg/kg de esmolol y una combinación de
20 \mug/kg de CVT-510 y 10 mg/kg de esmolol sobre
la frecuencia cardiaca.
Figura 4. Comparación del efecto de 20 \mug/kg
de CVT-510, 3 mg/kg de esmolol y una combinación de
20 \mug/kg de CVT-510 y 3 mg/kg de esmolol sobre
la frecuencia cardiaca.
Figura 5. Comparación del efecto de dosis de 10
\mug/kg, 20 \mug/kg y 30 \mug/kg de CVT-510, 1
mg/kg y 3 mg/kg de metoprolol y una combinación de 20 \mug/kg de
CVT-510 y 1 y 3 mg/kg de metoprolol sobre la
duración de bradicardia.
Figura 6. Comparación de los niveles plasmáticos
de CVT-510 solo y una combinación de
CVT-510 y metoprolol.
Figura 7. Curva de respuesta a dosis para
metoprolol en ausencia y presencia de CVT-510.
Figura 8. Esta figura representa los datos
mostrados en la figura 7.
Figura 9. Efecto de CVT-510 (0,5
\mug/kg) y metoprolol (0,1 mg/kg), que se administraron como un
bolo i.v., sobre un intervalo PR.
Figura 10. Efecto de CVT-510
(0,5 \mug/kg) y esmolol sobre un intervalo PR.
\vskip1.000000\baselineskip
- BPM:
- latidos por minuto
- HR:
- Frecuencia cardiaca
- SH:
- Estímulo al His (duración de tiempo para conducción de corriente a través del nódulo AV)
- PSVT
- Taquicardia supraventricular paroxística
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utilizan en la presente memoria
descriptiva, las siguientes palabras y frases pretenden generalmente
presentar el significado expuesto a continuación, excepto en la
medida que el contexto en el que se utilicen indique lo
contrario.
El término "alquilo" se refiere a una
cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada de
monorradical que presenta desde 1 hasta 20 átomos de carbono. Este
término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo,
t-butilo, n-hexilo,
n-decilo, tetradecilo y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se
refiere a:
- 1)
- un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, que presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden además estar sustituidos opcionalmente con alquilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- 2)
- un grupo alquilo tal como se definió anteriormente que está interrumpido por 1-5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en el que R_{a} se elige de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden además estar sustituidos opcionalmente con alquilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- 3)
- un grupo alquilo tal como se definió anteriormente que presenta tanto desde 1 hasta 5 sustituyentes tal como se definieron anteriormente como también está interrumpido por 1-5 átomos o grupos tal como se definieron anteriormente.
La expresión "alquilo inferior" se refiere
a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada de
monorradical que presenta desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Esta
expresión se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo,
t-butilo, n-hexilo y similares.
La expresión "alquilo inferior sustituido"
se refiere a alquilo inferior tal como se definió anteriormente que
presenta de 1 a 5 sustituyentes, preferentemente de 1 a 3
sustituyentes, tal como se definieron para alquilo sustituido, o un
grupo alquilo inferior tal como se definió anteriormente que está
interrumpido por 1-5 átomos tal como se definieron
para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior tal como se
definió anteriormente que presenta tanto desde 1 hasta 5
sustituyentes tal como se definieron anteriormente como también está
interrumpido por 1-5 átomos tal como se definieron
anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un
dirradical de una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no
ramificada, que presenta preferentemente desde 1 hasta 20 átomos de
carbono, preferentemente 1-10 átomos de carbono, más
preferentemente 1-6 átomos de carbono. Este término
se ejemplifica mediante grupos tales como metileno (-CH_{2}-),
etileno (-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros de propileno (por
ejemplo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquileno inferior" se
refiere a un dirradical de una cadena hidrocarbonada saturada
ramificada o no ramificada, que presenta preferentemente desde 1
hasta 6 átomos de carbono.
La expresión "alquileno sustituido" se
refiere a:
- (1)
- un grupo alquileno tal como se definió anteriormente que presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden además estar sustituidos opcionalmente con alquilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- (2)
- un grupo alquileno tal como se definió anteriormente que está interrumpido por 1-5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en el que R_{a} se elige de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionado de carbonilo, éster carboxílico, carboxiamida y sulfonilo; o
- (3)
- un grupo alquileno tal como se definió anteriormente que presenta tanto desde 1 hasta 5 sustituyentes tal como se definieron anteriormente como también está interrumpido por 1-20 átomos tal como se definieron anteriormente. Los ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno, en el que
arilo y alquileno son tal como se definen en la presente memoria.
"Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo
arilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo
alquileno opcionalmente sustituido. Tales grupos aralquilo se
ejemplifican mediante bencilo, feniletilo,
3-(4-metoxifenil)propilo y similares.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo
R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente
sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo
-Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente
sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido o cicloalquenilo opcionalmente sustituido,
en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y
cicloalquenilo son tal como se definen en la presente memoria. Los
grupos alcoxilo preferidos son alquil-O- e incluyen,
a modo de ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo,
iso-propoxilo, n-butoxilo,
terc-butoxilo, sec-butoxilo,
n-pentoxilo, n-hexoxilo,
1,2-dimetilbutoxilo y similares.
El término "alquiltio" se refiere al grupo
R-S-, en el que R es tal como se definió para
alcoxilo.
El término "alquenilo" se refiere a un
monorradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no
ramificado que presenta preferentemente desde 2 hasta 20 átomos de
carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso
más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta
1-6, preferentemente 1, doble enlace (vinilo). Los
grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo
(-CH=CH_{2}), 1-propileno o alilo
(-CH_{2}CH=CH_{2}), isopropileno (-C(CH_{3})=CH_{2}),
biciclo[2,2,1]hepteno y similares. En el caso que el
alquenilo esté unido a nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa
con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquenilo inferior" se
refiere a alquenilo tal como se definió anteriormente que presenta
desde 2 hasta 6 átomos de carbono.
La expresión "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo tal como se definió anteriormente que
presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3
sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto,
tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio,
heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo,
heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes
pueden además estar sustituidos opcionalmente con alquilo, alcoxilo,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o
-S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "alquinilo" se refiere a un
monorradical de un hidrocarburo insaturado, que presenta
preferentemente desde 2 hasta 20 átomos de carbono, más
preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más
preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que presenta por lo
menos 1 y preferentemente 1-6 sitios de insaturación
de acetileno (triple enlace). Los grupos alquinilo preferidos
incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (o propinilo,
-C\equivCCH_{3}) y similares. En el caso que el alquinilo esté
unido a nitrógeno, el triple enlace no puede ser alfa con respecto
al nitrógeno.
La expresión "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo tal como se definió anteriormente que
presenta desde 1 hasta 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3
sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto,
tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio,
heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo,
heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes
pueden además estar sustituidos opcionalmente con alquilo, alcoxilo,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o
-S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al
grupo -C(O)NRR en el que cada R es independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en el que
tanto los grupos R están juntos para formar un grupo heterocíclico
(por ejemplo, morfolino). Todos los sustituyentes pueden además
estar sustituidos opcionalmente con alquilo, alcoxilo, halógeno,
CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o
-S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)R en el que cada R es independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Todos los
sustituyentes pueden además estar sustituidos opcionalmente con
alquilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido,
ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aciloxilo" se refiere a los
grupos -O(O)C-alquilo,
-O(O)C-cicloalquilo,
-O(O)C-arilo,
-O(O)C-heteroarilo y
-O(O)C-heterociclilo. Todos los
sustituyentes pueden además estar sustituidos opcionalmente con
alquilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido,
ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que presenta un
anillo individual (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples (por
ejemplo, bifenilo) o anillos múltiples condensados (fundidos) (por
ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo,
naftilo y similares.
A menos que se limite de otra forma por la
definición para el sustituyente arilo, tales grupos arilo pueden
sustituirse opcionalmente con desde 1 hasta 5 sustituyentes,
preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio,
heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo,
heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo
y -SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes
pueden además estar sustituidos opcionalmente con alquilo,
alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o
-S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxilo" se refiere al grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es tal como se
definió anteriormente e incluye grupos arilo opcionalmente
sustituidos también tal como se definieron anteriormente. El término
"ariltio" se refiere al grupo R-S-, en el que
R es tal como se definió para arilo.
El término "amino" se refiere al grupo
-NH_{2}.
La expresión "amino sustituido" se refiere
al grupo-NRR en el que cada R se selecciona
independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo,
benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo siempre que
ambos grupos R no sean hidrógeno o un
grupo-Y-Z, en el que Y es alquileno
opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o
alquinilo. Todos los sustituyentes pueden además estar sustituidos
opcionalmente con alquilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino,
amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es
alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a
los grupos -C(O)O-alquilo,
-C(O)O-cicloalquilo, en los que
alquilo y cicloalquilo, son tal como se definen en la presente
memoria, y pueden además estar sustituidos opcionalmente con
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino,
amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R
es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "cicloalquilo" se refiere a
grupos alquilo cíclicos de desde 3 hasta 20 átomos de carbono que
presentan un anillo cíclico individual o anillos múltiples
condensados. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a título de
ejemplo, estructuras de anillo individuales tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras
de anillo múltiples tales como adamantanilo y
biciclo[2.2.1]heptano, o grupos alquilo cíclicos a
los cuales se condensa un grupo arilo, por ejemplo indano y
similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se
refiere a grupos cicloalquilo que presentan desde 1 hasta 5
sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes,
seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino,
aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido,
ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo,
carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol,
alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo,
aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo,
heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes
pueden además estar sustituidos opcionalmente con alquilo,
alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o
-S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "acilo" indica un grupo
-C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende de 1 a 15
átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo.
A menos que se limite de otra forma por la
definición para el sustituyente heteroarilo, tales grupos
heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con de 1 a 5
sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados
de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino,
aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano,
halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo,
ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo,
ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino,
heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes
pueden además estar sustituidos opcionalmente con alquilo,
alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o
-S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Tales grupos heteroarilo pueden
presentar un anillo individual (por ejemplo, piridilo o furilo) o
anillos múltiples condensados (por ejemplo, indolizinilo,
benzotiazol o benzotienilo). Ejemplos de heteroarilos y
heterociclos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol,
imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina,
indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina,
isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina,
quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina,
fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol,
fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares así
como compuestos heteroarilo que contienen
N-alcoxi-nitrógeno.
El término "heteroariloxilo" se refiere al
grupo heteroaril-O-.
El término "heterociclilo" se refiere a un
grupo saturado o parcialmente insaturado de monorradical que
presenta un anillo individual o anillos múltiples condensados, que
presentan desde 1 hasta 40 átomos de carbono y desde 1 hasta 10
heteroátomos, preferentemente de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados
de nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo.
A menos que se limite de otra forma por la
definición para el sustituyente heterocíclico, tales grupos
heterocíclicos pueden sustituirse opcionalmente con de 1 a 5, y
preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio,
heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo,
heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. Todos los sustituyentes
pueden además estar sustituidos opcionalmente con alquilo,
alcoxilo, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o
-S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los grupos heterocíclicos pueden
presentar un anillo individual o anillos múltiples condensados. Los
heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino,
piperidinilo y similares.
El término "tiol" se refiere al grupo
-SH.
La expresión "alquiltio sustituido" se
refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término "heteroariltiol" se refiere al
grupo -S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo
es tal como se definió anteriormente incluyendo grupos heteroarilo
opcionalmente sustituidos también tal como se definieron
anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere a un
grupo -S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo
-S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo
sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se define en la
presente memoria.
\newpage
El término "sulfona" se refiere a un grupo
-S(O)_{2}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo
-S(O)_{2}R, en el que R es alquilo sustituido, arilo
sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se define en la
presente memoria.
El término "ceto" se refiere a un grupo
-C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo
-C(S)-. El término "carboxilo" se refiere a un grupo
-C(O)-OH.
"Opcional" o "opcionalmente" significa
que la circunstancia o el evento descrito posteriormente puede
producirse o no, y que la descripción incluye ejemplos en los que
dicha circunstancia o evento se produce y ejemplos en los que no se
produce.
Las expresiones "compuesto de fórmula I" y
"compuesto de fórmula II" pretenden abarcar los compuestos de
la invención tal como se dan a conocer, y las sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables
y profármacos de tales compuestos.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere a aquella cantidad de un principio activo
(agonista de A_{1}, betabloqueante) que es suficiente para
efectuar el tratamiento, tal como se define a continuación, cuando
se administra a un mamífero que necesita tal tratamiento. La
cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y
el estado patológico que esté tratándose, el peso y la edad del
sujeto, la gravedad del estado patológico, la vía de administración
y similares, que pueden determinarse fácilmente por un médico que
receta.
El término "dosis mínima terapéuticamente
eficaz" o "dosis baja" de un agonista del receptor A_{1}
de adenosina se refiere a un nivel de dosis de un agonista del
receptor A_{1} de adenosina que generalmente se considera que
está por debajo de la cantidad terapéuticamente eficaz tal como se
definió anteriormente, pero que es suficiente para proporcionar un
tratamiento eficaz cuando se administra junto con una "dosis
mínima terapéuticamente eficaz" o "dosis baja" de un
betabloqueante. Por ejemplo, una dosis mínima terapéuticamente
eficaz de CVT-3619 es una que normalmente no se
consideraría útil en el tratamiento de arritmia, pero que se ha
encontrado ahora que es útil en el tratamiento de arritmia cuando
se administra junto con una dosis mínima terapéuticamente eficaz de
un betabloqueante, debido al efecto sinérgico obtenido combinando un
agonista de A_{1} con un betabloqueante. La dosis mínima
terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y el estado
patológico que esté tratándose, el peso y la edad del sujeto, la
gravedad del estado patológico, la vía de administración y
similares, que pueden determinarse fácilmente por un médico que
receta.
Una dosis mínima terapéuticamente eficaz de un
agonista del receptor A_{1} de adenosina se administra "junto
con" dosis mínimas terapéuticamente eficaces de un
betabloqueante. En este contexto, la palabra "junto" significa
que las dosis pueden administrarse juntas al mismo tiempo, por
ejemplo en una sola píldora o disolución, o administrarse por
separado al mismo tiempo o administrarse en tiempos diferentes.
El término "tratamiento" o "tratar"
significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero,
incluyendo:
- (i)
- prevenir la enfermedad, es decir, hacer con que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen;
- (ii)
- inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o
- (iii)
- aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "agonista" se refiere a la capacidad de un compuesto
de interaccionar con un receptor y evocar un efecto máximo. Este
efecto se conoce como eficacia intrínseca. Por el contrario, los
"agonistas parciales" interaccionan con receptores A_{1} de
adenosina pero producen una respuesta inferior a la máxima.
La expresión "agonista del receptor A_{1} de
adenosina" se refiere a un agente que se une a receptores A_{1}
de adenosina produciendo de este modo un efecto dromotrópico
negativo. Por ejemplo, CVT-3619 es un agonista del
receptor A_{1} de adenosina parcial que presenta un efecto
dependiente de la frecuencia sobre la conducción nodular AV.
Aumenta la ausencia de respuesta del nódulo AV, y reduce así la
frecuencia ventricular durante la taquiarritmia auricular. Los
agonistas de A_{1} también actúan para inhibir la liberación de
norepinefrina de la terminación nerviosa presináptica, y para
inhibir la captación de norepinefrina en la terminación nerviosa
postsináptica.
El término "betabloqueante" se refiere a un
agente que se une a un receptor betaadrenérgico e inhibe los efectos
de estimulación betaadrenérgica. Los betabloqueantes aumentan la
conducción nodular AV. Además, los betabloqueantes reducen la
frecuencia cardiaca bloqueando el efecto de la norepinefrina sobre
la terminación nerviosa postsináptica que controla la frecuencia
cardiaca. Los betabloqueantes también reducen la sobrecarga
intracelular de Ca^{++}, que inhibe el automatismo mediado tras
la despolarización. Los ejemplos de betabloqueantes incluyen
atenolol, esmolol, sotalol, propranolol, bopindolol, carteolol,
oxprenolol, penbutolol, carvedilol, medroxalol, bucindolol,
levobunolol, metipranolol, betaxolol, celiprolol y propafenona.
El término efecto "sinérgico" significa un
resultado producido por una combinación de fármacos que es superior
al producido por cada fármaco solo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En muchos casos, los compuestos de esta
invención pueden formar sales de ácido y/o base en virtud de la
presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los
mismos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las
propiedades de los compuestos de fórmula I, y que no son
biológicamente o de otra forma indeseables. Las sales de adición de
base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de
bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases
inorgánicas, incluyen únicamente a título de ejemplo, sales de
sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales
derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales
de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como
alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, (alquil
sustituido)aminas, di(alquil sustituido)aminas,
tri(alquil sustituido)aminas, alquenilaminas,
dialquenilaminas, trialquenilaminas, (alquenil
sustituido)aminas, di(alquenil
sustituido)aminas, tri(alquenil
sustituido)aminas, cicloalquilaminas,
di(cicloalquil)aminas,
tri(cicloalquil)aminas, (cicloalquil
sustituido)aminas, (cicloalquil disustituido)aminas,
(cicloalquil trisustituido) aminas, cicloalquenilaminas,
di(cicloalquenil)aminas,
tri(cicloalquenil)aminas, (cicloalquenil
sustituido)aminas, (cicloalquenil disustituido)aminas,
(cicloalquenil trisustituido)aminas, arilaminas,
diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas,
triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas,
aminas triheterocíclicas, di y triaminas mixtas en las que por lo
menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se
seleccionan de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También se incluyen
aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el
nitrógeno de amino, forman un grupo heteroarilo o
heterocíclico.
Los ejemplos específicos de aminas adecuadas
incluyen, únicamente a título de ejemplo, isopropilamina,
trimetilamina, dietilamina,
tri(iso-propil)amina,
tri(n-propil)amina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina,
arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina,
betaína, etilendiamina, glucosamina,
N-alquilglucaminas, teobromina, purinas,
piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina
y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos
incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico y
similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente
farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier y todos los
disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes
antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores
de la absorción y similares. La utilización de tales medios y
agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en
la materia. Excepto en la medida que cualquier medio o agente
convencionales sea incompatible con el principio activo, se
contempla su utilización en las composiciones terapéuticas. También
pueden incorporarse principios activos complementarios en las
composiciones.
La expresión "compuesto de fórmula I" o
"compuesto de fórmula II" pretende abarcar los compuestos de la
invención tal como se dan a conocer y las sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de
tales compuestos. Adicionalmente, los compuestos de la invención
pueden presentar uno o más centros asimétricos, y pueden producirse
como una mezcla racémica o como enantiómeros o diastereoisómeros
individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier
compuesto dado de la invención depende del número de centros
asimétricos presentes (hay 2^{n} estereoisómeros posibles en los
que n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros
individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no
racémica de un producto intermedio en alguna fase apropiada de la
síntesis o mediante resolución del compuesto de fórmula I o fórmula
II mediante medios convencionales. Los estereoisómeros individuales
(incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como
mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están
comprendidos dentro del alcance de la presente invención, todos los
cuales pretenden estar representados por las estructuras de esta
memoria descriptiva a menos que se indique específicamente de otra
forma.
"Isómeros" son compuestos diferentes que
presentan la misma fórmula molecular.
"Estereoisómeros" son isómeros que difieren
solamente en la forma en que los átomos están dispuestos en el
espacio.
"Enantiómeros" son una pareja de
estereoisómeros que son imágenes especulares el uno del otro que no
pueden superponerse. Una mezcla 1:1 de una pareja de enantiómeros
es una mezcla "racémica". El término "(\pm)" se utiliza
para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado.
"Diastereoisómeros" son estereoisómeros que
presentan por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son
imágenes de espejo el uno del otro.
Se especifica la estereoquímica absoluta según
el sistema R-S de
Cahn-Ingold-Prelog.
Cuando el compuesto es un enantiómero puro la
estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante
o bien R o bien S. Los compuestos resueltos cuya configuración
absoluta se desconoce se denominan (+) o (-) dependiendo de la
dirección (dextro o levógira) en la que giran el plano de luz
polarizada en la longitud de onda de la línea D de sodio.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Según la invención, los dos componentes, un
agonista del receptor A_{1} de adenosina y un betabloqueante,
pueden administrarse como una composición farmacéutica que contiene
una mezcla física de los dos componentes, pero preferentemente se
administra como dos composiciones farmacéuticas separadas. Tales
composiciones separadas preferentemente se administran
simultáneamente, pero también pueden administrarse en momentos
diferentes. Por tanto esta invención proporciona composiciones
farmacéuticas que contienen, como principio activo, uno o dos de
los componentes o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los
mismos, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
portadores, incluyendo diluyentes sólidos inertes y cargas,
diluyentes, incluyendo disolución acuosa estéril y diversos
disolventes orgánicos, potenciadores de penetración, solubilizantes
y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una forma bien
conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo,
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co.,
Filadelfia, PA 17ª Ed. (1985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel
Dekker, Inc. 3ª Ed., G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.).
Los componentes pueden administrarse en dosis o
bien individuales o bien múltiples mediante cualquiera de los modos
de administración de agentes aceptados que presentan utilidades
similares, por ejemplo tal como se describe en las patentes y
solicitudes de patente incorporadas como referencia, incluyendo vías
rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección
intraarterial, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por
vía parenteral, por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía
oral, por vía tópica, como una inhalación o por medio de un
dispositivo impregnado o recubierto tal como una endoprótesis, por
ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en arteria.
Un modo de administración es parenteral,
particularmente mediante inyección. Las formas en que las
composiciones nuevas de la presente invención pueden incorporarse
para su administración mediante inyección incluyen suspensiones en
aceite o acuosas o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz,
aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como
elixires, manitol, dextrosa o una disolución acuosa estéril y
vehículos farmacéuticos similares. También se utilizan
convencionalmente disoluciones acuosas en solución salina para
inyección, pero son menos preferidas en el contexto de la presente
invención. También pueden utilizarse etanol, glicerol,
propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas
adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites
vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo,
mediante la utilización de un recubrimiento, tal como lecitina,
mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el
caso de dispersión y mediante la utilización de tensioactivos. La
prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse
mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por
ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y
similares.
Las soluciones inyectables estériles se preparan
incorporando el componente en la cantidad requerida en el
disolvente apropiado con otros diversos componentes tal como se
enumeraron anteriormente, según sea necesario, seguido por
esterilización mediante filtración. Generalmente, las dispersiones
se preparan incorporando los diversos principios activos
esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de
dispersión básico y los otros componentes requeridos distintos de
los enumerados. En el caso de polvos estériles para la preparación
de disoluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos
de preparación son técnicas de secado a vacío y de liofilización
que dan un polvo del principio activo más cualquier componente
deseado adicional a partir de una disolución sometida a filtración
estéril del mismo.
La administración oral es otra vía para la
administración de los componentes.
La administración puede ser por medio de cápsula
o comprimidos recubiertos entéricos o similares. En la preparación
de las composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un
compuesto de fórmula I o II, el principio activo normalmente se
diluye en un excipiente y/o se encierra en un portador de este tipo
que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro
recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un
material sólido, semisólido o líquido (tal como anteriormente), que
actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Por
tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos,
píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, cachets, elixires,
suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un
sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo,
hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina
blandas o duras, disoluciones inyectables estériles y polvos
envasados estériles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados
incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones,
goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina,
silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones
pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como
talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes;
agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales
como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y
agentes aromatizantes.
Las composiciones de la invención pueden
formularse de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida
o retardada del principio activo tras la administración al paciente
empleando conocimientos conocidos en la materia. Los sistemas de
administración de fármaco de liberación controlada para
administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas
de disolución que contienen depósitos recubiertos con polímero o
formulaciones de matriz polimérica-fármaco.
Ejemplos de sistemas de liberación controlada se facilitan en las
patentes US nº 3.845.770; nº 4.326.525; nº 4.902.514; y nº
5.616.345. Otra formulación para su utilización en la presente
invención emplea dispositivos de administración transdérmica
("parches"). Tales parches transdérmicos pueden utilizarse
para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos
de la presente invención en cantidades controladas. La construcción
y utilización de parches transdérmicos para la administración de
agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica. Véanse, por
ejemplo, las patentes US nº 5.023.252, nº 4.992.445 y nº 5.001.139.
Tales parches pueden construirse para administración continua,
pulsátil o libre de agentes farmacéuticos.
Las composiciones preferentemente se formulan en
una forma farmacéutica unitaria. La expresión "formas
farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente
diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos
humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de material activo calculado para producir el efecto
terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico
adecuado (por ejemplo, un comprimido, cápsula, ampolla). Los
compuestos de fórmula I y II son eficaces en un amplio intervalo de
dosificación y generalmente se administran en una cantidad
farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la
cantidad del compuesto de fórmula I administrada en realidad se
determinará por un médico, a la luz de las circunstancias
relevantes, incluyendo el estado que va a tratarse, la vía de
administración elegida, el compuesto real que va a administrarse y
su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente
individual, la gravedad de los síntomas del paciente y
similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como
comprimidos, se mezcla el principio activo principal con un
excipiente farmacéutico para formar una composición de formulación
previa sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de
la presente invención. Cuando se hace referencia a estas
composiciones de formulación previa como homogéneas, quiere decirse
que el principio activo se dispersa uniformemente por toda la
composición de modo que la composición puede subdividirse
fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces
tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
Los comprimidos o las píldoras de la presente
invención pueden recubrirse o combinarse para proporcionar una
forma farmacéutica que proporcione la ventaja de acción prolongada o
para protegerla de las condiciones ácidas del estómago. Por
ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un elemento de
dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el
último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos elementos
puede separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir a
la disgregación en el estómago y permitir que el elemento interno
pase intacto al duodeno o se libere de manera retardada. Pueden
utilizarse una variedad de materiales para tales capas entéricas o
recubrimientos, incluyendo tales materiales varios ácidos
poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales
como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalación o insuflación
incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes orgánicos o
acuosos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y
polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener
excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como se
describió anteriormente. Preferentemente las composiciones se
administran mediante vía respiratoria oral o nasal para un efecto
local o sistémico. Las composiciones en disolventes
farmacéuticamente aceptables preferentemente pueden nebulizarse
mediante la utilización de gases inertes. Las disoluciones
nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo de
nebulización o el dispositivo de nebulización puede unirse a una
tienda/mascarilla facial o respirador de presión positiva
intermitente. Las composiciones en disolución, en suspensión o en
polvo pueden administrarse, preferentemente por vía oral o por vía
nasal, a partir de dispositivos que suministran la formulación de
una manera apropiada.
Los siguientes ejemplos se incluyen para
demostrar las realizaciones preferidas de la invención. Debería
apreciarse por los expertos en la materia que las técnicas dadas a
conocer en los ejemplos a continuación representan técnicas que el
inventor ha descubierto que funcionan bien en la práctica de la
invención, y por tanto pueden considerarse modos preferidos para su
práctica. Sin embargo, los expertos en la materia deberían, a la luz
de la presente descripción, apreciar que pueden hacerse muchos
cambios en las realizaciones específicas que se dan a conocer y
obtener aún un resultado parecido o similar sin apartarse del
espíritu y del alcance de la invención.
Los betabloqueantes utilizados según esta
invención se conocen bien en la técnica y están comercialmente
disponibles. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante
procedimientos convencionales, de la manera dada a conocer en la
patente US nº 5.789.416. Por ejemplo, el compuesto preferido
CVT-510 se prepara tal como sigue.
Etapa
1
Se agitó una mezcla de clorhidrato de
3-aminotetrahidrofurano (0,5 g, 4 mmoles) y cloruro
de (S)-(+)-10-canforsulfonilo (1,1
g, 4,4 mmoles) en piridina (10 ml) durante 4 horas a temperatura
ambiente y entonces se concentró. Se disolvió el residuo en acetato
de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N, seguido por
bicarbonato de sodio y entonces salmuera. Se secó la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente del
filtrado a presión reducida proporcionando 1,17 g de un aceite
marrón, que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato
de etilo del 25% al 70%/hexanos). El sólido blanco obtenido se
recristalizó de manera repetida en acetona dando el
(S)-canforsulfonato de
3-(S)-aminotetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disolvió el
(S)-canforsulfonato de
3-(S)-aminotetrahidrofurano (170 mg, 0,56 mmoles) en
ácido clorhídrico concentrado/ácido acético (2 ml de cada uno) y se
agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla de
reacción tres veces con cloruro de metileno (10 ml) y se
concentraron los extractos combinados hasta sequedad a presión
reducida dando 75 mg de 3-(S)-aminotetrahidrofurano,
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se calentó una mezcla de ribósido de
6-cloropurina (30 mg, 0,10 mmoles), clorhidrato de
3-(S)-aminotetrahidrofurano (19 mg, 0,15 mmol) y
trietilamina (45 ml, 0,32 mmoles) en metanol (0,5 ml) hasta 80ºC
durante 18 horas. Se enfrió la mezcla, se concentró y se sometió a
cromatografía con 95/5 (cloruro de metileno/metanol) dando 8 mg de
ribósido de
6-(3-(S)-aminotetrahidrofuranil)-purina,
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar, siguiendo las etapas
1-3 anteriores, pero sustituyendo cloruro de
(S)-(+)-10-canforsulfonilo por
cloruro de
(R)-(-)-10-canforsulfonilo, se
preparó el siguiente compuesto: ribósido de
6-(3-(R)-aminotetrahidrofuranil)purina
(CVT-510).
De manera similar, se preparan otros
enantiómeros de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
mediante procedimientos convencionales, de la manera dada a conocer
en la solicitud de patente US nº de serie 10/194.335. Por ejemplo,
el compuesto preferido CVT-3619 se prepara tal como
se expone a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(6-cloropurin-9-il)-5-hidroximetiltetrahidrofuran-3,4-diol
(4,9 g, 17,1 mmoles) y 2,2-dimetoxipropano (10,5
ml, 84,7 mmoles) en dimetilformamida (100 ml) se le añadió ácido
p-toluenosulfónico (325 mg, 1,71 mmoles). Tras
agitar durante 24 horas a 70ºC, se concentró la reacción a vacío y
se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
ultrarrápida (EtOAc al 70%/hexanos) dando
6-(6-cloropurin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metanol,
un compuesto de fórmula (2), como un sólido color hueso (2). (3,8
g, 68%) ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,4 (s,
3H), 1,65 (s, 3H), 3,8-4,0 (dd, 2H), 4,6 (s, 1H),
5,1-5,3 (m, 2H), 6,0 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,8 (s,
1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una disolución de
[6-(6-cloropurin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metanol,
un compuesto de fórmula (2) (0,48 g, 1,47 mmol) en 20 ml de
tetrahidrofurano se le añadió trifenilfosfina (0,77 g, 2,94 mmol) y
azodicarboxilato de dietilo (0,47 ml, 2,94 mmol) y se agitó la
mezcla durante 5 minutos. Entonces se añadió
2-fluorotiofenol (0,31 ml, 2,94 mmol) y se agitó la
mezcla a reflujo. Tras 72 horas de reflujo, se concentró la
reacción a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna ultrarrápida (EtOAc al 20%/hexanos) dando
1-{[(2S,1R,4R,5R)-4-(6-cloropurin-9-il)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il]metiltio}-2-fluorobenceno,
un compuesto de fórmula (3), como un aceite viscoso transparente
(3). (0,25 g, \sim40%) ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 4,6 (t, 1H), 5,1 (m,
1H), 5,5 (m, 1H), 6,0 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m,
1H), 8,25 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
A una disolución de
1-{[(2S,1R,4R,5R)-4-(6-cloropurin-9-il)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il]metil-
tio}-2-fluorobenceno, un compuesto de fórmula (3), (0,125 g, 2,86 mmol) en 10 ml de etanol y 1 ml de trietilamina se le añadió ciclopentilamina en exceso y se sometió a reflujo la mezcla bajo nitrógeno durante 24 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante CCF preparativa utilizando 1:1 EtOAc:hexanos dando (9-{(4S,1R,2R,5R)-4-[(2-fluorofeniltio)metil]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina como un aceite amarillo (80 mg, 56%) ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,6-2,4 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 2H), 4,1 (sa, 1H), 4,4 (t, 1H), 5,1 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,2 (sa, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H).
tio}-2-fluorobenceno, un compuesto de fórmula (3), (0,125 g, 2,86 mmol) en 10 ml de etanol y 1 ml de trietilamina se le añadió ciclopentilamina en exceso y se sometió a reflujo la mezcla bajo nitrógeno durante 24 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante CCF preparativa utilizando 1:1 EtOAc:hexanos dando (9-{(4S,1R,2R,5R)-4-[(2-fluorofeniltio)metil]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina como un aceite amarillo (80 mg, 56%) ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,6-2,4 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 2H), 4,1 (sa, 1H), 4,4 (t, 1H), 5,1 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,2 (sa, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H).
Se disolvió
(9-{(4S,1R,2R,5R)-4-[(2-fluorofeniltio)metil]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina
(50 mg) en una mezcla de ácido acético (8 ml) y agua (2 ml) y se
calentó a 90ºC durante 16 horas. Se eliminaron los disolventes a
presión reducida y se purificó el residuo mediante CCF preparativa
[metanol-diclorometano (1:9)] proporcionando
(4S,5S,3R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-[(2-fluorofeniltio)metil]oxolano-3,4-diol,
un compuesto de fórmula 4. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,6-2,4 (m, 6H), 3,15-3,25
(m, 2H), 4,1 (sa, 1H), 4,4-4,65 (m, 4H), 6,0 (d,
1H), 6,8 (sa, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (s,
1H), 8,25 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se adquirieron ratas (Sprague Dawley) que
pesaban 300-400 g de laboratorios Simonsen. Se
disolvió CVT-3619 en DMSO y además se diluyó en
solución salina. Se disolvió CVT-510 en solución
salina. Se adquirió ketamina de Fort Dodge Animal Health, xilazina
de Bayer y maleato de acepromazina de Fermenta Animal Health Co. Se
adquirieron metoprolol y propranolol de SIGMA. Se obtuvo esmolol de
una farmacia local.
\vskip1.000000\baselineskip
Para estos estudios, se colocaron en las ratas
transmisores de radiotelemetría (Data Sciences) por lo menos 3
semanas antes de la experimentación. Se anestesiaron los animales
mediante inyección peritoneal de un "cóctel" (1 ml/kg) que
contenía ketamina (75 mg/ml), xilazina (5 mg/ml) y acepromazina (1
mg/ml). Tras 20-30 minutos de inducción de
anestesia, se realizó una laparotomía en la línea media. Se colocó
el transmisor para registros de ECG, tensión arterial y temperatura
corporal en la cavidad abdominal, y se sujetó a los músculos
abdominales. Se introdujeron dos derivaciones electrocardiográficas
de manera subcutánea, una hacia el hombro superior izquierdo y la
otra hasta el muslo derecho, y se sujetaron con suturas. Se insertó
un catéter sensor cargado con fluido en la aorta descendente por
encima de la bifurcación iliaca para la medición de la tensión
arterial. Se ubicó la punta del catéter de telemetría en la aorta
abdominal de manera exactamente caudal a las arterias renales. Una
vez que se ubicaron el transmisor y las derivaciones en su posición
y se determinó que funcionaban apropiadamente, se suturó la pared
abdominal. Tras recuperarse de la anestesia, se alojaron las ratas
individualmente en jaulas ubicadas sobre sus receptores
respectivos. Se registraron el ECG, la tensión arterial y la
temperatura y se midió la frecuencia cardiaca mediante un sistema
Dataquest ART Gold (versión 2.2; Data Sciences Intl). El sistema
consistía en un transmisor, es decir, sensor de biopotencial (modelo
TL11M2-C50-PXT), receptores (modelo
RPC-1), una matriz de consolidación (BCM 100), un
ordenador personal (Compaq DeskPro Series 3574) y software
Dataquest 4. Se midieron la frecuencia cardiaca, la tensión arterial
y la temperatura en intervalos de 5 minutos. Cada registro duró 10
segundos y se calculó el promedio de todos los ciclos cardiacos
dentro de este periodo. Se les administraron a los animales
diversos fármacos de una manera al azar tras registrar los datos de
referencia durante por lo menos dos horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se implantaron en un subgrupo de animales bombas
osmóticas que contenían CVT-510 para experimentos de
combinación. Tras 7 días o más de haber sido implantados con
transmisores de radiotelemetría para registrar ECG
(L-2) y verificar que los transmisores estaban
funcionando, se implantó en cada rata una minibomba osmótica Alzer.
Bajo anestesia (véase anteriormente) y en condiciones estériles, se
implantó de manera subcutánea (SC) una minibomba osmótica Alzer en
la zona interescapular de cada rata. Se cargaron las bombas
osmóticas con o bien vehículo o bien CVT-510 (para
administrar una dosis de 20 \mug/kg/h).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cateterizó la arteria carótida para obtener
muestras de sangre en serie para el análisis de las concentraciones
plasmáticas de CVT-510. Se anestesiaron los animales
mediante inyección peritoneal de un "cóctel" (1 ml/kg) que
contenía ketamina (75 mg/ml), xilazina (5 mg/ml) y acepromazina (1
mg/ml). Tras 20-30 minutos de inducción de
anestesia, se realizó una incisión en la línea media en la región
del cuello para exponer la arteria carótida externa. Se hace una
cavidad para el catéter utilizando disección roma en la bolsa
subcutánea sobre la sección dorsal del cuello en la que se
exterioriza. Se canuló la arteria carótida con catéteres de calibre
24 que toman muestras de sangre para la determinación de niveles
plasmáticos de CVT-510. De manera externa, se ata
el catéter en la parte trasera del cuello y se ata un poco de sutura
alrededor del nudo dejando ambos extremos con aproximadamente 2
pulgadas de largo para la recuperación de debajo de la piel. El
catéter atado se retrae de vuelta debajo de la piel para evitar que
la rata lo saque. Entonces se lava la incisión con solución salina,
se cierra con grapas y se administra por vía i.v. un antibiótico
(0,4 ml de una disolución de gentamicina 40 mg/ml). Se deja que los
animales se recuperen durante por lo menos 48 horas antes de
realizar el experimento. El día del experimento, se unió un tapón
de inyección a un conjunto i.v. de calibre 19, cargado con solución
salina heparinizada al 0,1% y se insertó el extremo de la aguja en
los catéteres. Se les administró a los animales o bien una
inyección de solución salina o bien de metoprolol 1 hora antes de la
inyección de CVT-510. Se extrajeron aproximadamente
400 \mul de sangre de la línea en la arteria carótida y se
introdujeron rápidamente 400 \mul de solución salina para
sustituir el volumen de sangre en momentos predeterminados. Se
separó el plasma y se almacenó a -80ºC para el análisis de los
niveles de CVT-510.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó el análisis de niveles plasmáticos de
CVT-510 tal como sigue. braveen resumen, se hicieron
precipitar 50 \mul de muestra de plasma con 400 \mul de
acetonitrilo:metanol (90: 10) que contenía patrón interno. Se
evaporaron los filtrados hasta sequedad y se reconstituyeron en 100
\mul de agua:metanol 90:10. Se analizó la concentración de
CVT-510 en los filtrados de precipitación de
proteína mediante CL-EM-EM
utilizando un sistema Waters Alliance 2690 HPLC (Millford, MA)
acoplado a un espectrómetro de masa de triple cuadrupolo
Waters/Micromass Quattro Ultima (Millford, MA). Se construyeron las
curvas de calibración representando las razones de área de pico del
analito con respecto al patrón interno frente a la concentración,
utilizando un modelo de regresión lineal ponderada (1/X) en todos
los casos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cuantificó la ralentización de la frecuencia
cardiaca provocada por cada tratamiento determinando el área bajo
la curva (AUC), utilizando el procedimiento trapezoidal para
cálculos. El dato utilizado para el análisis fue el área bajo/sobre
la curva calculada utilizando el cambio con respecto a los datos de
referencia (animales no tratados). Se analizaron los datos con
respecto a la magnitud así como la duración de bradicardia provocada
por cada tratamiento. Se compararon los valores de AUC para
diversas dosis para cada monoterapia utilizando ANOVA de una vía
seguido por prueba de Tukey para comparaciones múltiples. El nivel
de significación se fijó a p < 0,05 para todas las
comparaciones.
Los resultados obtenidos de los estudios
anteriores se muestran en forma de figuras, tal como sigue.
La figura 1: Muestra el efecto de
CVT-3619 (un agonista del receptor A_{1} parcial)
sobre la frecuencia cardiaca con y sin propranolol en ratas
despiertas con radiotransmisores de telemetría colocados.
CVT-3619 a una dosis de 0,5 mg/kg, por vía i.p.
presentó por sí mismo un efecto mínimo sobre la frecuencia cardiaca.
Sin embargo cuando se administra en presencia de un betabloqueante
(propranolol, 10 mg/kg, por vía i.p.), hay una disminución
significativa de la frecuencia cardiaca por debajo de la referencia
en comparación con CVT-3619 solo. Se administró
propranolol 10 minutos antes de la inyección de
CVT-3619.
La figura 2: Muestra el resumen de los datos
obtenidos a partir de ratas despiertas mediante telemetría. Se
cuantificaron los datos como el área bajo la curva (AUC) y se
presentaron como una disminución en el número total de latidos
cardíacos durante un periodo de tiempo de 2 horas provocada por
CVT-3619 (administrado por vía i.p.) solo a dos
dosis diferentes y en presencia de propranolol (10 mg/kg,
administrado por vía i.p. 10 minutos antes que
CVT-3619). La combinación de
CVT-3619 y propranolol da como resultado un efecto
sinérgico sobre la frecuencia cardiaca, ya que el efecto observado
con la combinación es mucho mayor que la suma calculada del efecto
de cada agente.
La figura 3: Muestra el efecto de
CVT-510 y esmolol solos y administrados juntos como
una mezcla por medio de inyección i.p. a ratas despiertas con
radiotransmisores de telemetría colocados. CVT-510 a
una dosis de 20 \mug/kg reduce de manera transitoria la
frecuencia cardiaca por debajo de los niveles de referencia mientras
que el esmolol (10 mg/kg por vía i.p.) solamente reduce ligeramente
el aumento en la frecuencia cardiaca (que se provoca por la
manipulación del animal). Cuando se administran los dos agentes en
combinación, el efecto sobre la frecuencia cardiaca es mucho mayor.
La combinación no solamente aumenta la magnitud de la respuesta
sino también la duración de bradicardia de manera significativa.
La figura 4: Muestra el efecto de
CVT-510 solo y el efecto cuando se combina con el
betabloqueante, metoprolol, observando el efecto sobre la
frecuencia cardiaca en ratas despiertas con radiotransmisores de
telemetría colocados. CVT-510 (20 \mug/kg, por
vía i.p.) ralentizó la frecuencia cardiaca de una manera dependiente
de la dosis. En presencia de metoprolol (3 mg/kg, por vía i.p.),
hay una disminución mayor de la frecuencia cardiaca.
Figura 5: Se analizó la duración de la
bradicardia provocada por CVT-510 observando el
tiempo que tardaba la frecuencia cardiaca en volver al 90% de los
niveles antes del tratamiento. Además del aumento en magnitud de la
bradicardia, la combinación de CVT-510 y metoprolol
dio como resultado un aumento significativo en la duración de la
bradicardia en comparación con la provocada por
CVT-510 solo.
Figura 6: Se determinaron los niveles
plasmáticos de CVT-510 en ausencia y presencia de
metoprolol en un grupo separado de animales. Se encontró que los
niveles plasmáticos de CVT-510 son similares en
ambos grupos incluso cuando la ralentización de la frecuencia
cardiaca provocada por CVT-510 fue superior en
presencia de metoprolol, lo que indica que no cambió el metabolismo
de CVT-510 en presencia de metoprolol.
Figura 7: Para investigar adicionalmente el
mecanismo de interacción de CVT-510 y
betabloqueantes, se realizaron otra serie de experimentos en los
que la dosis de CVT-510 se mantuvo constante
mientras que se varió la dosis de metoprolol. En primer lugar, se
obtuvo una curva de respuesta a dosis completa para metoprolol
(0,1-10 mg/kg, por vía i.p.) solo (símbolos
\blacksquare). En la segunda fase del estudio, se les implantó de
manera subcutánea a los animales bombas osmóticas que contenían
CVT-510. Se administró el CVT-510 a
una tasa de 20 \mug/kg/h, lo que dio una concentración plasmática
de 7,5 \pm 1 ng/ml. Se repitió la curva de respuesta a dosis de
metoprolol en estos animales. En presencia de
CVT-510, la curva de respuesta a dosis de metoprolol
se desplazó a la izquierda y hacia abajo (símbolos
\medbullet).
Figura 8: Esta figura representa los datos
representados en la figura 7. Se cuantificó la ralentización de la
frecuencia cardiaca provocada por CVT-510 y
metoprolol determinando el área bajo la curva (AUC) durante un
periodo de 60 minutos para cada tratamiento. Se encontró que el
efecto combinado de CVT-510 y metoprolol sobre la
frecuencia cardiaca era sinérgico.
Figuras 9-10: Estudios en
cobayas anestesiadas.
Se obtuvieron cobayas macho que pesaban
400-450 g de laboratorios Simonsen y se alojaron en
la instalación de animales de laboratorio institucional. Se
anestesiaron los animales con isoflurano en la cámara de anestesia.
Tras determinar (mediante pellizco en el dedo) que el animal estaba
anestesiado de manera adecuada, se intubó el animal con un tubo
endotraqueal y se ventiló con mezcla de isoflurano y oxígeno
utilizando una estación de trabajo de anestesia. Utilizando
equipamiento estéril y técnica aséptica, se expuso la arteria
carótida derecha y se insertó un catéter para registrar la tensión
arterial (TA). Se introdujo un catéter de electrodo cuadripolar por
medio de la vena yugular derecha y se colocó en la aurícula y
ventrículo derechos para la electroestimulación cardiaca auricular
y ventricular. Se electroestimularon los corazones a una frecuencia
constante (330-360 bpm) para eliminar el efecto de
la variabilidad de frecuencia cardiaca entre los animales. Se
insertó otro catéter en la vena yugular izquierda y se colocó en la
aurícula derecha para la administración de fármacos y solución
salina. Se utilizaron agujas subcutáneas como derivaciones
electrocardiográficas convencionales para registrar el
electrocardiograma (ECG). Tras completarse la cirugía e
instrumentación, se permitió un periodo de equilibrio de 20 minutos
antes de empezar el protocolo experimental. Se registraron los datos
utilizando el sistema de obtención de datos Power Lab.
Figura 9: CVT-510 (0,5
\mug/kg) y metoprolol (0,1 mg/kg), que se administraron como un
bolo i.v., demostraron un intervalo PR aumentado en 5 ms cada uno
en cobayas anestesiadas. Cuando se administraron los dos agentes en
combinación el intervalo PR aumentó hasta 15 ms. Esto es un efecto
sinérgico, ya que el efecto observado es mayor que la suma
algebraica del efecto de cada agente.
Figura 10: Se obtuvieron resultados similares
cuando se administró CVT-510 en presencia de otro
betabloqueante, esmolol. Se administró el esmolol a tres tasas de
infusión diferentes. Se administró CVT-510 15
minutos tras comenzar la infusión de esmolol. Se aumentó el efecto
de CVT-510 sobre el intervalo PR con dosis
crecientes de esmolol. La duración de efecto se prolongó
significativamente en una manera dependiente de la dosis.
Por tanto, se ha demostrado que la combinación
de un betabloqueante y agonista de A_{1} da como resultado
efectos sinérgicos sobre la frecuencia cardiaca en ratas y el
intervalo PR en cobayas. El efecto combinado es dependiente de la
dosis de cualquiera de los agentes. Es decir, pueden lograrse
respuestas similares manteniendo un agente constante y variando el
otro. Se han intentado diversas vías de administración de los
fármacos y diferentes combinaciones. Por ejemplo, se ha
administrado un fármaco 10 minutos tras la administración del
primero, y 1 hora tras la administración del primero. Se han
administrado los fármacos como una mezcla o se han administrado por
separado al mismo tiempo. La respuesta varía en magnitud, pero el
efecto global es el mismo. También se ha demostrado que la
combinación es eficaz utilizando tanto agonistas del receptor
A_{1} de adenosina totales como agonistas del receptor A_{1} de
adenosina parciales.
Se ha mostrado que la combinación es eficaz en
dos modelos diferentes.
- 1)
- Medición de frecuencia cardiaca en ratas despiertas, que no es una diana para agonistas de A_{1}, pero se utiliza como un sustituto para el efecto de agonistas de A_{1}. La ventaja de este modelo es que se simula el alto tono simpático observado en muchas formas de arritmias.
- 2)
- En cobayas anestesiadas el procedimiento de conducción nodal AV es útil para medir el intervalo PR, que es la diana de los agonistas de A_{1}. Sin embargo, el tono simpático está atemperado debido a anestesia.
Los compuestos en la tabla siguiente que no son
betabloqueantes se proporcionan a título comparativo.
Claims (38)
1. Utilización de un agonista del receptor
A_{1} de adenosina para la preparación de una composición
farmacéutica destinada al tratamiento de arritmias en un mamífero,
en la que la composición farmacéutica es para administrar una dosis
mínima terapéuticamente eficaz del agonista del receptor A_{1} de
adenosina junto con una dosis mínima terapéuticamente eficaz de un
betabloqueante.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el agonista del receptor A_{1} de adenosina es un compuesto
de compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo
heterocíclico opcionalmente
sustituido.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que la composición farmacéutica ha de administrarse junto con una
dosis mínima terapéuticamente eficaz de un betabloqueante.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la
que en la fórmula I R^{1} es 3-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrotiofuranilo, 4-piranilo
o 4-tiopiranilo.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la
que el betabloqueante es atenolol, esmolol, sotalol, o
propranolol.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que el compuesto de fórmula I es el ribósido de
6-(3-(R)-N-aminotetrahidrofuranil)purina,
concretamente CVT-510.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que CVT-510 está presente en una cantidad de
aproximadamente 0,0001-0,05 mg/kg.
8. Utilización según la reivindicación 6, en la
que el betabloqueante está presente en una cantidad de desde
aproximadamente 0,01 hasta 200 mg/kg.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la
que el betabloqueante es el esmolol.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la
que CVT-510 está presente en una cantidad de
aproximadamente 0,0005-0,020 mg/kg y el esmolol
está presente en una cantidad de desde aproximadamente 0,1 hasta 10
mg/kg.
11. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el agonista del receptor A_{1} de adenosina es el ribósido
de
6-(3-(R)-N-aminotetrahidrofuranil)purina,
concretamente CVT-510, y el betabloqueante es el
metoprolol.
\newpage
12. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el agonista del receptor A_{1} de adenosina es un compuesto
de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
acilo opcionalmente sustituido o ciano;
R^{3} es alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo
opcionalmente sustituido;
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o acilo opcionalmente sustituido; y
X e Y son independientemente un enlace covalente
o alquileno opcionalmente sustituido.
13. Utilización según la reivindicación 12, en
la que la composición farmacéutica ha de administrarse junto con
una dosis mínima terapéuticamente eficaz de un betabloqueante.
14. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el betabloqueante es atenolol, esmolol, sotalol o
propranolol.
15. Utilización según la reivindicación 14, en
la que R^{1} es
(R)-2-hidroxiciclopentilo, X e Y son
enlaces covalentes, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, y
R^{3} es 2-fluorofenilo, concretamente
2-{6-[((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino]purin-9-il}-(4S,5S,3R)-5-[(2-fluorofeniltio)metil]oxolano-3,4-diol
(CVT-3619).
16. Utilización según la reivindicación 15, en
la que CVT-3619 está presente en una cantidad de
desde aproximadamente 0,1 hasta 200 mg/kg.
17. Utilización según la reivindicación 15, en
la que el betabloqueante está presente en una cantidad de desde
aproximadamente 0,01 hasta 100 mg/kg.
18. Utilización según la reivindicación 17, en
la que el betabloqueante es el esmolol.
19. Utilización según la reivindicación 18, en
la que CVT-3619 está presente en una cantidad de
desde aproximadamente 0,5 hasta 50 mg/kg y el esmolol está presente
en una cantidad de desde aproximadamente 0,1 hasta
10 mg/kg.
10 mg/kg.
20. Composición farmacéutica que comprende una
dosis mínima terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor
A_{1} de adenosina y una dosis mínima terapéuticamente eficaz de
un betabloqueante, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
21. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20, en la que el agonista del receptor A_{1} de
adenosina es un compuesto de fórmula I:
en la que R^{1} es un grupo
heterocíclico opcionalmente
sustituido.
22. Composición farmacéutica según la
reivindicación 21, en la que el compuesto de fórmula I se administra
junto con una dosis mínima terapéuticamente eficaz de un
betabloqueante.
23. Composición farmacéutica según la
reivindicación 22, en la que en la fórmula I R^{1} es
3-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrotiofuranilo, 4-piranilo,
o 4-tiopiranilo.
24. Composición farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que el betabloqueante es atenolol, esmolol,
sotalol o propranolol.
25. Composición farmacéutica según la
reivindicación 24, en la que el compuesto de fórmula I es el
ribósido de
6-(3-(R)-N-aminotetrahidrofuranil)purina,
concretamente CVT-510.
26. Composición farmacéutica según la
reivindicación 25, en la que CVT-510 está presente
en una cantidad de aproximadamente 0,0001-0,05
mg/kg.
27. Composición farmacéutica según la
reivindicación 25, en la que el betabloqueante está presente en una
cantidad de desde aproximadamente 0,01 hasta 100 mg/kg.
28. Composición farmacéutica según la
reivindicación 27, en la que el betabloqueante es el esmolol.
29. Composición farmacéutica según la
reivindicación 28, en la que CVT-510 está presente
en una cantidad de aproximadamente 0,0005-0,02
mg/kg y el esmolol está presente en una cantidad de desde
aproximadamente 0,1 hasta 10 mg/kg.
30. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20, en la que el agonista del receptor A_{1} de
adenosina es el ribósido de
6-(3-(R)-N-aminotetrahidrofuranil)purina,
concretamente CVT-510, y el betabloqueante es el
metoprolol.
31. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20, en la que el agonista del receptor A_{1} de
adenosina es un compuesto de fórmula II:
en la
que:
R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
acilo opcionalmente sustituido, o ciano;
R^{3} es alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo
opcionalmente sustituido;
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno o acilo opcionalmente sustituido; y
X e Y son independientemente un enlace covalente
o alquileno opcionalmente sustituido.
32. Composición farmacéutica según la
reivindicación 31, en la que el compuesto de fórmula II se
administra junto con una dosis mínima terapéuticamente eficaz de un
betabloqueante.
33. Composición farmacéutica según la
reivindicación 32, en la que el betabloqueante es atenolol, esmolol,
sotalol, o propranolol.
34. Composición farmacéutica según la
reivindicación 33, en la que R^{1} es
(R)-2-hidroxiciclopentilo, X e Y
son enlaces covalentes, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, y
R^{3} es 2-fluorofenilo, concretamente
2-{6-[((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino]purin-9-il}-(4S,5S,3R)-5-[(2-fluorofeniltio)metil]oxolano-3,4-diol
(CVT-3619).
35. Composición farmacéutica según la
reivindicación 34, en la que CVT-3619 está presente
en una cantidad de desde aproximadamente 0,1 hasta 200 mg/kg.
36. Composición farmacéutica según la
reivindicación 34, en la que el betabloqueante está presente en una
cantidad de desde aproximadamente 0,01 hasta 100 mg/kg.
37. Composición farmacéutica según la
reivindicación 36, en la que el betabloqueante es el esmolol.
38. Composición farmacéutica según la
reivindicación 37, en la que CVT-3619 está presente
en una cantidad de desde aproximadamente 0,5 hasta 25 mg/kg y el
esmolol está presente en una cantidad de desde aproximadamente 0,1
hasta 10 mg/kg.
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