KR20040106354A - 베타 블록커, 칼슘 채널 블록커 또는 심장 글리코시드와함께 ａ１ 아데노신 작용제를 투여하는 것을 포함하는부정맥의 치료 방법 - Google Patents

베타 블록커, 칼슘 채널 블록커 또는 심장 글리코시드와함께 ａ１ 아데노신 작용제를 투여하는 것을 포함하는부정맥의 치료 방법 Download PDF

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KR20040106354A KR10-2004-7016764A KR20047016764A KR20040106354A KR 20040106354 A KR20040106354 A KR 20040106354A KR 20047016764 A KR20047016764 A KR 20047016764A KR 20040106354 A KR20040106354 A KR 20040106354A
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Abstract

치료적으로 유효한 최소 투여량의 A1 아데노신 수용체 작용제를 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커, 칼슘 채널 블록커, 또는 심장 글리코시드와 함께 투여하는 것을 포함하는, 원치않는 부작용을 최소화하는 방식으로 부정맥을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

베타 블록커, 칼슘 채널 블록커 또는 심장 글리코시드와 함께 Ａ１ 아데노신 작용제를 투여하는 것을 포함하는 부정맥의 치료 방법{METHOD OF TREATING ARRHYTHMIAS COMPRISING ADMINISTRATION OF AN A1 ADENOSINE AGONIST WITH A BETA BLOCKER, CALCIUM CHANNEL BLOCKER OR A CARDIAC GLYCOSIDE}
본원은, 전체 개시내용이 본원에 참조 병합되는, 2002 년 4 월 19 일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제 06/373,766 호에 대해 우선권을 주장한다.
부정맥은 심방 또는 심실 중 어느 하나에서 발생하는 비정상적인 심장 박동이다. 심방에서 일어나는 부정맥은 심방 부정맥이라 하고, 이 장애에는 심방 세동, 심방 조동, 및 발작성심방빈맥 (PSVT) 이 포함된다. 심실 부정맥이라고도 알려져 있는, 심실에서 일어나는 부정맥은 특발성 심실 빈맥, 심실 세동, 및 토르사드 데 포인트 (Torsade de Pointes, TdP) 를 포함하는 다양한 병인을 갖는 장애의 군이다. 부정맥은 지엽적이고 무증상의 임상적 발견에서부터 생명을 위협하는 정도의 이상에 이르며, 인간의 사인의 상당한 부분을 차지한다. 따라서, 부정맥의 영향을 완화시키는 방법을 개발하는 것이 바람직하다.
현재 다양한 항부정맥 약물 요법이 이용가능하며, 하기와 같이 분류된다. 나트륨 채널 블록커를 포함하는 클래스 I 항부정맥 약물; 베타-블록커를 포함하는 클래스 II; 활동 전위를 연장시키는 (대개 칼륨 채널을 차단함으로써) 약물을 포함하는 클래스 III; 및 칼슘 채널 블록커를 포함하는 클래스 IV. 심장 글리코시드, 예를 들어, 디지탈리스는 또한 부정맥의 치료용 약물로 사용되지만, 이는 활동의 지연된 시작 (약 30 분) 을 가지며, 투여 3 내지 4 시간 후에 이의 최대 효과가 관찰되지 않는다. 또한, 디지탈리스는 치료적 투여량에 근접한 투여량에서 독성이 있으며, 이는 화합물의 사용을 제한한다.
사실, 상기의 모든 클래스는 상당한 제한이 있다. 예를 들어, 베타-블록커, 예컨대 프로프라놀롤 및 에스몰롤, 및 칼슘-채널 블록커, 예를 들어 베라파밀, 베프리딜, 및 딜티아젬은 저혈압을 야기하고, 잠재적으로는 음성 수축력 효과를 가질 수 있으며, 또한 TdP 을 포함하는 신규한 부정맥에 관여할 수도 있다.
자연에서 광범위하게 발견되는 아데노신은, 특정 투여량 수준에서 심방심실절에서의 전도를 늦추는 이의 능력으로 인해 항부정맥 활성을 갖는 또다른 화합물이다. 아데노신의 항부정맥 효과는 단지 아데노신 A1수용체 아형과 이의 상호작용에 의한 것이다. 그러나, 아데노신이 부정맥을 개선하는 데 매우 효과적이더라도, 이는 또한 동시에 다른 아데노신 수용체 아형 (A2A, A2B, 및 A3) 에 결합하여, 원치 않은 부작용, 예컨대 혈관확장, 심박 변화, 비만 세포 분해 등을 야기한다. 아데노신은 또한 짧은 반감기 (~ 10 초) 를 가지므로, 연장된 활동이 요구되는 상태를 치료하는 데 비효과적이다.
아데노신 A1수용체에 대한 선택적 작용제인 화합물은 공지되어 있다. 예를 들어, 아데노신 A1수용체에 결합하고 부정맥 치료에 유용한 새로운 클래스의 작용제는, 전체 개시내용이 본원에 참조 병합되는, 미국 특허 제 5,789,416호, 및 미국 특허 출원 일련 번호 제 10/194,335 호에 개시되어 있다. 이러한 화합물은 아데노신 A1수용체 아형에 대한 높은 특이성을 갖지만, 모든 치료 화합물과 같이 잠재적으로 부작용을 일으킬 수 있다.
항부정맥제는 일반적으로 원하는 항부정맥 효과를 생성하는 데 필요한 투여량과 부작용을 생성하는 투여량 간에 한계가 좁다. 따라서, 활성제의 저투여량 (또는 최소 투여량) 에서 효과적이어서 아마도 부작용을 감소시키는 부작용의 부정맥의 치료 방법을 발견하는 것이 바람직할 것이다. 저투여량의 아데노신 A1수용체 수용체 작용제, 바람직하게는 부분적 작용제, 및 보다 바람직하게는 선택적 아데노신 A1수용체 작용제는 저 투여량의 베타 블록커, 칼슘 채널 블록커, 또는 심장 글리코시드와 함께 사용되어, 개별적으로 투여할 경우 잠재적으로 발생할 수 있는 베타 블록커, 칼슘 채널 블록커, 심장 글리코시드, 및 A1-아데노신 수용체 작용제의 부작용을 최소화하는 효과적인 부정맥 치료를 제공할 수 있다. 또한 저투여량에서, 이러한 제제의 조합물이 상승 방식으로 작용하여, 부작용의 가능성을 훨씬 더 줄이는 것으로 관찰되었다. 또한, 베타 블록커와 A1아데노신 수용체 길항제의 조합물은 허혈성 심장 질환, 울혈성심부전, 심부전 증후군, 고혈압 등을 포함하는 심부전의 치료에 사용될 수 있는 것으로 관찰되었다.
따라서, 시누스 속도를 늦추지 않으면서 시누스 리듬을 회복시키고 사실상 원치 않은 부작용, 예컨대, 평균 동맥압, 혈압의 변화, 증가된 심박, TdP, 또는 기타 부작용이 없는 신규하고 효과적인 부정맥 치료 방법이 제공된다.
본 발명은 저투여량의 베타 블록커, 또는 칼슘 채널 블록커, 또는 심장 글리코시드와 함께 저투여량의 아데노신 A1수용체 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 원치 않은 부작용을 최소화하는 방식으로 부정맥 및 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1. CVT-3619 단독 및 프로프라놀롤과 병용된 CVT-36l9 의 심박에 대한 효과의 비교
도 2. CVT-3619 단독 및 프로프라놀롤과 병용된 CVT-36l9 의 심박에 대한 효과의 비교
도 3. 20 ㎍/kg 의 CVT-510, 10 mg/kg 의 에스몰롤, 및 20 ㎍/kg 의 CVT-510 과 10 mg/kg 의 에스몰롤의 조합물의 심박에 대한 효과.
도 4. 20 ㎍/kg 의 CVT-510, 3 mg/kg 의 에스몰롤, 및 20 ㎍/kg 의 CVT-510 과 3 mg/kg 의 에스몰롤의 조합물의 심박에 대한 효과.
도 5. 10 ㎍/kg, 20 ㎍/kg 및 30 ㎍/kg 투여량의 CVT-510, 1 mg/kg 및 3 mg/kg 의 에스몰롤, 및 20 ㎍/kg 의 CVT-510 과 1 및 3 mg/kg 의 에스몰롤의 조합물의 서맥의 지속에 대한 효과.
도 6. 혈청 수준의 CVT-510 단독 및 CVT-510 과 메토프롤롤의 조합물의 비교
도 7. CVT-510 의 존재 및 부재 하의 메토프롤롤에 대한 투여량 반응 곡선
도 8. 이 도면은 도 7 에 나타난 데이터를 나타낸다.
도 9. 정맥내 볼루스 주사로 투여되는 CVT-510 (0.5 ㎍/kg) 및 메토프롤롤 (0.1 mg/kg) 의 PR 간격에 대한 효과.
도 10. CVT-510 (0.5 ㎍/kg) 및 에스몰롤 (0.1 mg/kg) 의 PR 간격에 대한 효과.
발명의 개요
본 발명의 목적은 원치 않은 부작용을 최소화하면서 포유류에서 부정맥을 치료하는 효과적인 방법을 제공하는 것이다. 따라서, 첫번째 측면에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 최소 투여량의 A1아데노신 수용체 작용제를 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커, 칼슘 채널 블록커, 또는 심장 글리코시드와 함께 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 부정맥의 치료 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명에 유용한 A1-아데노신 수용체 작용제는 하기의 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중, R1은 임의 치환된 헤테로시클릭기, 바람직하게는 모노시클릭이다).
유효 투여량은 바람직하게는 0.0001-0.05 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.0005-0.02 mg/kg 의 범위이다.
바람직한 구현예에서, R1은 3-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로티오푸라닐, 4-피라닐, 또는 4-티오피라닐이다. 가장 바람직한 화학식 I 의 화합물은 6-(3-(R)-N-아미노테트라히드로푸라닐)퓨린 리보시드 (이하, CVT-510 이라 함) 이다.
다른 구현예에서, 본 발명에 유용한 A1-아데노신 수용체 작용제는 하기의 화학식 II 의 화합물이다:
(식 중, R1은 임의 치환 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 임의 치환된 아실, 또는 시아노이고;
R3은 임의 치환 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로시클릴이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 아실이고;
X 및 Y 는 독립적으로 공유 결합 또는 임의 치환 알킬렌이다).
유효 투여량은 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.5 내지 50 mg/kg 이다.
가장 바람직한 화학식 II 의 화합물은 R1이 2-히드록시시클로펜틸이고, X 및 Y 가 공유 결합이고, R2, R3, 및 R4가 수소이고, R5가 2-플루오로페닐, 가장 바람직하게는 2-{6-[((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노]퓨린-9-일} (4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올 (이하, CVT-3619 라 함) 인 화합물이다.
바람직한 베타 블록커로는 아테놀롤, 에스몰롤, 솔탈롤, 및 프로프라놀롤이 포함된다. 에스몰롤이 더 바람직하다. 바람직한 유효 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg 의 범위, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg 의 범위이다.
바람직한 칼슘 채널 블록커로는 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀 및 베라파밀이 포함된다. 바람직한 유효 투여량은 0.01 내지 50 mg/kg 의 범위, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg 의 범위이다.
바람직한 심장 글리코시드로는 디곡신 및 디기톡신이 포함된다.
본 발명의 한 바람직한 구현예는, 치료적으로 유효한 최소 투여량의 CVT-510 을 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커, 바람직하게는 에스몰롤, 아테놀롤, 소톨롤 또는 프로파놀롤, 보다 바람직하게는 에스몰롤과 함께 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 부정맥의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는, 치료적으로 유효한 최소 투여량의 CVT-3619 를 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커, 바람직하게는 에스몰롤, 아테놀롤, 소톨롤 또는 프로파놀롤, 보다 바람직하게는 에스몰롤과 함께 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 부정맥의 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예는, 치료적으로 유효한 최소 투여량의 CVT-510, 또는 치료적으로 유효한 최소 투여량의 CVT-3619 를 치료적으로 유효한 최소투여량의 칼슘 채널 블록커, 바람직하게는 베라파밀과 함께 이를 필요로하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 부정맥의 치료 방법이다.
본 발명의 세번째 바람직한 구현예는, 치료적으로 유효한 최소 투여량의 CVT-510, 또는 치료적으로 유효한 최소 투여량의 CVT-3619 를 치료적으로 유효한 최소 투여량의 심장 글리코시드, 바람직하게는 디곡신과 함께 이를 필요로하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 부정맥의 치료 방법이다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료적으로 유용한 최소 투여량의 A1아데노신 수용체 작용제 및 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 포유류에서의 부정맥의 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료적으로 유용한 최소 투여량의 A1아데노신 수용체 작용제 및 치료적으로 유효한 최소 투여량의 화학식 I 의 화합물, 보다 바람직하게는 CVT-510, 및 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커, 바람직하게는 에스몰롤, 아테놀롤, 소톨롤 또는 프로프라놀롤을 포함하는, 포유류에서의 부정맥의 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 I 투여량은 바람직하게는 0.0001-0.05 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.0005-0.02 mg/kg 이고, 베타 블록커 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg 이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는, 치료적으로 유효한 최소 투여량의 화학식 II 의 화합물, 보다 바람직하게는 CVT-3619, 및 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커, 바람직하게는 에스몰롤, 아테놀롤, 소톨롤 또는 프로파놀롤, 보다 바람직하게는 에스몰롤을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 부정맥의 치료용 약학 조성물이다. 투여량은 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/kg 의 범위, 보다 바람직하게는 0.5 내지 25 mg/kg 이고, 베타 블록커 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg 의 범위, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg 의 범위이다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 최소 투여량의 A1아데노신 수용체 작용제를 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커와 함께 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 심부전의 치료 방법에 관한 것이다.
약어
BPM: 분 당 박동
HR: 심박
SH: His 에 대한 자극 (AV 결절을 통한 전류의 전도를 위한 시간의 길이)
PSVT 발작성심방빈맥
정의 및 제반 파라미터들
본원에서 사용된 하기 단어 및 구절은, 이들이 사용된 문맥에서 달리 언급되지 않는 한, 제반적으로 하기의 기술된 의미를 갖는 것으로 한다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 20 의 모노라디칼 (monoradical) 분지형 또는비분지형 포화 탄화수소 사슬을 가리킨다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로서 예시된다.
용어 "치환 알킬" 은 하기를 가리킨다:
1) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알킬기: 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에 의해 추가 치환될 수 있다; 또는
2) 산소, 황 및 -NRa- [식 중, Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택된다]에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 원자 또는 기가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬기. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는-S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에 의해 추가 치환될 수 있다; 또는
3) 상기 정의된 1 내지 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1-5 개의 원자 또는 기가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬기.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6의 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 가리킨다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로서 예시된다.
용어 "치환 저급 알킬" 은, 치환 알킬에 대해 정의된 바와 같이 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 저급 알킬, 또는 치환 알킬에 대해 정의된 바와 같이 1 내지 5 개의 원자가 중간삽입된 상기 정의된 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 1 내지 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1 내지 5 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 저급 알킬기를 가리킨다.
용어 "알킬렌" 은 바람직하게 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1-10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼 (diradical) 을 가리킨다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들면, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로서 예시된다.
용어 "저급 알킬렌" 은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 가리킨다.
용어 "치환 알킬렌" 은 하기를 가리킨다:
(1) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알킬렌기: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR, [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에 의해 추가 치환될 수 있다; 또는
(2) 산소, 황 및 NRa- [식 중, Ra는 수소, 임의 치환 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택된다]에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 원자 또는 기, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐에서 선택된 기가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬렌기; 또는
(3) 상기 정의된 1 내지 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1-20 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬렌기. 치환 알킬렌의 예로는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이 있다.
용어 "아르알킬" 은 알킬렌기에 공유 결합으로 연결된 아릴기 (여기서, 아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된다)를 가리킨다. "임의 치환 아르알킬" 은 임의 치환 알킬렌기에 공유 결합으로 연결된 임의 치환 아릴기를 가리킨다. 그러한 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로서 예시된다.
용어 "알콕시" 는 기 R-O- [식 중, R 은 임의 치환 알킬 또는 임의 치환 시클로알킬이고, 또는 R 은 기 -Y-Z {식 중, Y 는 임의 치환 알킬렌이고, Z 는; 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐; 또는 임의 치환 시클로알케닐 (여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에서 정의된 바와 같다)이다}이다]를 가리킨다. 바람직한 알콕시기는 알킬-O- 이고, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "알킬티오" 는 기 R-S- [식 중, R 은 알콕시에 대해 정의된 바와 같다]를 가리킨다.
용어 "알케닐" 은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의, 1-6 개, 바람직하게는 1개의 이중결합 (비닐)을 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소 기의 모노라디칼을 가리킨다. 바람직한 알케닐기에는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2), 비시클로[2.2.1]헵텐 등이 포함된다. 알케닐이 질소에 부착된 경우에는, 이중결합은 질소에 대해 알파 (alpha)일 수 없다.
용어 "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 6의 상기 정의된 알케닐을 가리킨다.
용어 "치환 알케닐" 은 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알케닐기를 가리킨다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에 의해 추가 치환될 수 있다.
용어 "알키닐" 은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의, 1 이상, 바람직하게는 1-6 개의 아세틸렌 (삼중결합) 불포화 부위를 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 가리킨다. 바람직한 알키닐기에는 에티닐 (-C ≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, -C ≡CCH3) 등이 포함된다. 알키닐이 질소에 부착된 경우, 삼중결합은 질소에 대해 알파(alpha)일 수 없다.
용어 "치환 알키닐" 은 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알키닐기를 가리킨다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에 의해 추가 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐" 은 기 -C(O)NRR [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고 또는 양 R 기는 연결되어 헤테로시클릭기 (예를 들면, 모르폴리노)를 형성한다]를 가리킨다. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에 의해 추가 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노" 는 기 -NRC(O)R [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이다]를 가리킨다. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시" 는 기 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴 및 -O(O)C-헤테로시클릴을 가리킨다. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아릴" 은 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 복수 고리 (예를 들면, 비페닐), 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는, 탄소수 6 내지 20 의 방향족 카르보시클릭기를 가리킨다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
아릴 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 상기와 같은 아릴기는 임의로 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로서 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시,시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시" 는 기 아릴-O- (여기서, 아릴기는 상기 정의된 바와 같다)를 가리키고, 상기 정의된 임의 치환된 아릴기를 포함한다. 용어 "아릴티오" 는 기 R-S- (여기서, R 은 아릴에 대해 정의된 바와 같다)를 가리킨다.
용어 "아미노" 는 기 -NH2-를 가리킨다.
용어 "치환 아미노" 는 기 -NRR [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬(예를 들면, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며, 단 양 R 기가 모두 수소, 또는 기 -Y-Z {식 중, Y 는 임의 치환 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐이다}는 아니다]를 가리킨다. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]로 추가 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬" 은 기 -C(O)O-알킬, -C(O)O-시클로알킬 (여기서, 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같으며, 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다)에 의해 추가 치환될 수 있다)를 가리킨다.
용어 "시클로알킬" 은 단일 시클릭 고리 또는 복수 축합 고리를 갖는, 탄소수 3 내지 20 의 시클릭 알킬기를 가리킨다. 이러한 시클로알킬기에는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐 및 비시클로[2.2.1]헵탄과 같은 복수 고리 구조, 또는 아릴기에 융합된 시클릭 알킬기, 예를 들면 인단 등이 포함된다.
용어 "치환 시클로알킬" 은 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 가리킨다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에 의해 추가 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 가리킨다.
용어 "아실" 은 기 -C(O)R [식 중, R 은 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다]를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은 1 내지 15 개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 하나 이상의 고리 내에 함유하는 방향족 기 (즉, 불포화)를 가리킨다.
헤테로아릴 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴기는 임의로 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로서 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에 의해 추가 치환될 수 있다. 상기와 같은 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들면, 피리딜 또는 푸릴) 또는 복수 축합 고리 (예를 들면, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 헤테로아릴의 예에는, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 옥사졸, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘 및 이미다졸린, 및 또한 N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물이 포함되지만, 여기에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 기 헤테로아릴-O- 를 가리킨다.
용어 "헤테로시클릴" 은 1 내지 40 개의 탄소 원자, 및 질소, 황, 인 및/또는 산소에서 선택된 1 내지 10 개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 고리 내에 갖는, 단일 고리 또는 복수 축합 고리를 갖는 모노라디칼 포화 또는 부분 불포화 기를 가리킨다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭 기는 임의로 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로서 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에 의해 추가 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 단일 고리 또는 복수 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭에는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등이 포함된다.
용어 "티올" 은 기 -SH 를 가리킨다.
용어 "치환 알킬티오" 는 기 -S-치환 알킬을 가리킨다.
용어 "헤테로아릴티올" 은 기 -S-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴기는 상기 정의된 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함하여 상기 정의된 바와 같다)을 가리킨다.
용어 "술폭시드" 는 기 -S(O)R [식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다]을 가리킨다. "치환 술폭시드" 는 기 -S(O)R [식 중, R 은 본원에서 정의된바와 같은 치환 알킬, 치환 아릴, 또는 치환 헤테로아릴이다]을 가리킨다.
용어 "술폰" 은 기 -S(O)2R [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다]을 가리킨다. "치환 술폰" 은 기 -S(O)2R [식 중, R 은 본원에서 정의된 바와 같은 치환 알킬, 치환 아릴 또는 치환 헤테로아릴이다]을 가리킨다.
용어 "케토" 는 기 -C(O)- 를 가리킨다. 용어 "티오카르보닐" 은 기 -C(S)- 를 가리킨다. 용어 "카르복시" 는 기 -C(O)-OH 를 가리킨다.
"임의의" 또는 "임의로" 는, 연이어 기재되는 경우 또는 상황이 발생할 수도, 발생하지 않을 수도 있음을 의미하고, 그 기재는 상기 경우 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
용어 "화학식 I 의 화합물" 및 "화학식 II 의 화합물" 은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 및 이러한 화합물의 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "치료적 유효량" 은 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에 투여되는 경우, 하기에 정의된 바와 같이 치료에 효과를 나타내기 충분한 활성 성분 (A1-작용제, 베타-블록커, 칼슘 채널 블록커, 심장 글리코시드) 의 양을 가리킨다. 치료적 유효량은 치료받는 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변할 것이며, 이는 주치의가 쉽게 결정할 수 있다.
용어 "치료적으로 유효한 최소 투여량" 또는 "저투여량" 의 A1아데노신 수용체 작용제는, 일반적으로 하기에서 상기 정의한 바와 같은 치료 유효량인 것으로 생각되지만 치료적으로 유효한 최소 투여량 또는 저투여량의 베타 블록커, 칼슘 채널 블록커, 또는 심장 글리코시드와 함께 투여될 경우 유효한 치료를 제공하는 데 충분한 A1아데노신 수용체 작용제의 투여량 수준을 가리킨다. 예를 들어, 치료적으로 유효한 최소 투여량의 CVT-3619 는 일반적으로는 부정맥의 치료에 유용하지 않을 것으로 생각되지만, 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커와 함께 투여될 경우, 베타 블록커와 A1-작용제의 조합으로 얻어진 상승 효과로 인해 부정맥의 치료에 유용한 것으로 확인된 것이다. 치료적으로 유효한 최소 투여량은 치료받는 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변할 것이며, 이는 주치의가 쉽게 결정할 수 있다.
치료적으로 유효한 최소 투여량의 아데노신 A1수용체 작용제는 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커, 또는 칼슘 채널 블록커, 또는 심장 글리코시드 "와 함께" 투여된다. 이러한 맥락에서, "함께" 라는 단어는 예를 들어, 투여량이 단일 알약 또는 용액제로 동시에 함께 투여될 수 있거나, 동시에 개별적으로 투여될 수 있거나, 상이한 시점에 투여될 수 있음을 의미한다.
용어 "치료" 또는 "치료함" 은 하기를 포함하는, 포유류에서 질환의 임의 치료를 의미한다:
(i) 질환의 예방, 즉, 질환의 임상 증상이 발생하지 않게 함;
(ii) 질환의 억제, 즉, 임상 증상의 발생을 정지시킴; 및/또는
(iii) 질환의 완화, 즉, 임상 증상의 퇴화를 유도함.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "작용제" 는 화합물이 수용체와 상호작용하여 최대의 효과를 발생시키는 능력을 가리킨다. 이 효과는 본래의 효능으로 공지되어 있다. 반대로, "부분적인 작용제" 는 아데노신 A1수용체와 작용하지만 최대보다 적은 반응을 산출한다.
용어 "아데노신 A1수용체 작용제" 는 아데노신 A1수용체에 결합하여 음성 전도변조 효과를 생성하는 제제를 가리킨다. 예를 들어, CVT-3619 는 부분적 A1-아데노신 수용체 작용제이다 - 이는 AV 결절 전도에 대한 속도 의존 효과를 갖는다. 이는 AV-절 내화도 (refractoriness) 를 증가시켜, 심방 빈맥 동안 심실의 속도를 감소시킨다. A1작용제는 또한 시냅스전 (pre-synaptic) 신경 말단으로부터 노르에피네프린의 방출을 저해하고, 시냅스후 (post-synaptic) 신경 말단에서 노르에피네프린의 섭취를 저해하는 데 작용한다.
용어 "베타-블록커" 는 베타-아드렌날린 수용체에 결합하고 베타-아드레날린 자극의 효과를 저해하는 제제를 가리킨다. 베타-블록커는 AV 결절의 전도를 증가시킨다. 또한, 베타-블록커는 심박을 조절하는 시냅스후 신경 말단에 대한 노르에피네프린의 효과를 차단함으로써 심박을 감소시킨다. 베타 블록커는 또한 세포내 Ca++과부하를 감소시키고, 탈분극후 매개된 자발성을 저해한다. 베타 블록커의 예로는 아테놀롤, 에스몰롤, 솔탈롤, 프로프라놀롤, 보핀돌롤, 카르테올롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 카르베딜롤, 메드록살롤, 부신돌롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 및 프로파페논이 포함된다.
용어 "칼슘 채널 블록커" 는 전압-의존성 "L-형 칼슘 채널" 을 차단하는 제제를 가리킨다. 이는 심장 부정맥을 포함하는 심장 질환의 치료에 사용된다 - 이는 AV 결절 전도에 대한 속도 의존 효과를 갖는다. 칼슘 채널 블록커의 예로는, 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀 및 베라파밀이 포함된다.
용어 "심장 글리코시드" 는, 스테로이드 핵 및 락톤 고리는 화합물을 가리키며 대개 하나 이상의 당 잔기를 갖는 화합물을 가진다. 이는 심장 부정맥을 포함하는 심장 질환의 치료에 사용된다 - 이는 AV 결절 전도에 대해 속도 의존 효과를 가진다. 심장 글리코시드의 예로는 디곡신 및 디기톡신이 포함된다.
용어 "상승" 효과는 각 약물 단독에 의해 생성되는 것보다 큰, 약물의 조합에 의해 생성되는 결과를 의미한다.
많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생리학적으로 또는 달리 바람직한 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래되는 염에는 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유래되는 염에는 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환 알킬 아민, 디(치환 알킬) 아민, 트리(치환 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환 알케닐 아민, 디(치환 알케닐) 아민, 트리(치환 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환 시클로알킬 아민, 디치환 시클로알킬 아민, 트리치환 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환 시클로알케닐 아민, 디치환 시클로알케닐 아민, 트리치환 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합 디- 및 트리-아민 (여기서, 아민 상 치환기의 2 개 이상은 상이하며, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다) 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 2 개 또는 3 개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다.
적합한 아민의 구체예에는 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래되는 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산으로부터 유래되는 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제" 에는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학 활성 물질을 위한 상기 매질 및 제제의 사용은 당분야에 널리 공지되어 있다. 현재까지 활성 성분과 비상용성인 임의 종래 매질 또는 제제를 제외하고, 치료 조성물에서의 그 사용이 포함된다. 보조 활성 성분이 또한 조성물 내에 도입될 수 있다.
용어 "화학식 I 의 화합물" 또는 "화학식 II 의 화합물" 은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 및 다형체 및 이러한 화합물의 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세미 혼합물로서, 또는 개별적 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 제조될 수 있다. 임의의 주어진 본 발명의 화합물에 존재하는 입체 이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 의존한다 (2n 개의 가능한 입체 이성질체가 존재하며, 이 때 n 은 비대칭 중심의 수이다). 개별적 입체 이성질체는, 합성의 어떤 적절한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 변형시킴으로써,또는 화학식 I 의 화합물 또는 화학식 II 의 화합물을 통상적 수단으로서 변형시킴으로써 수득할 수 있다. 개별적 입체 이성질체 (개별적 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 및 입체 이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 발명의 범위에 포함되며, 이들 모두는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 본원의 구조에 의해 예시되는 것으로 의도된다.
"이성질체" 는 동일한 분자 화학식을 갖는 상이한 화합물이다.
"입체 이성질체" 는 원자가 공간적으로 배열된 방식에서만 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체" 는 서로에 대해 겹쳐질 수 없는 거울상인 한쌍의 입체 이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 나타내기 위해 사용된다.
"부분입체이성질체" 는 둘 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로에 대해 거울상이 아닌 입체 이성질체이다.
절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 로써 명시될 수 있다. 절대적 입체구조가 공지되지 않은 변형된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장의 편광 평면을 회전시키는 방향 (우회전성 또는 좌회전성)에 따라 (+) 또는 (-)로 표시된다.
약학 조성물
본 발명의 두가지 성분, A1-아데노신 수용체 작용제 및 베타-블록커, 칼슘 채널 블록커, 또는 심장 글리코시드는 두가지 성분의 물리적 혼합물을 함유하는 약학 조성물로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 두개의 개별 약학 조성물로 투여된다. 이러한 개별 조성물은 바람직하게는 동시에 투여되지만, 상이한 시점에 투여될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 또는 두 개의 성분, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함하는 희석제, 투과 증강제, 가용화제 및 아쥬번트를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다 (예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17판 (1985), 및 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3 판 (G.S. Banker & C.T. Rhodes 편저) 참고).
투여
본 발명의 화합물은, 예를 들어 참고문헌으로 도입되는 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이 직장, 구강, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 구강, 국소에 의해, 흡입제로서, 또는 예를 들어 스텐트 또는 동맥 삽입 관형 중합체와 같은 코팅 또는 함침 장치를 통하는 것을 포함하는, 유사한 용도를 갖는 제제 투여의 임의의 허용된 방식에 의해 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다.
하나의 바람직한 투여 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 것이다. 본 발명의 신규 조성물이 주사제로 투여하기 위해 도입될 수 있는 형태에는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 참기름, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩 오일과의 에멀젼 뿐만 아니라 엘릭서, 만니톨, 덱스트로오스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학 비히클이 포함된다. 염수 수용액도 또한 주사제를 위해 통상 사용되지만, 본 발명의 범위에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 적합한 이들의 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일도 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 목적 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 얻어질 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 양의 본 발명의 화합물을 적절한 용매 중에, 필요하다면 상술된 다양한 다른 성분과 함께 도입한 후 여과 멸균화하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산액 매질 및 상술된 것으로부터 필요한 다른 성분을 포함하는 멸균 비히클 내로 다양한 멸균 활성 성분을 도입하여 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균 여과된 이들의 용액으로부터 임의의 부가적 목적 성분과 함께 활성 성분의 분말을 얻게하는 진공-건조 및 동결-건조 기법이다.
경구 투여는 성분의 또다른 투여 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용성 코팅정 등에 의할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물을포함하는 약학 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 통상 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 봉지 (sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 상기 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우, 이는 비히클, 담체 또는 활성 성분용 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질 (상기와 같음) 일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 마름모꼴 정제, 봉지, 교갑, 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액제, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔쓰, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형물에는 부가적으로 하기가 포함될 수 있다: 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화 및 현탁제; 방부제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 조미제.
본 발명의 조성물은 당분야에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속, 서방, 지연 방출 또는 상기 방출 수단의 임의 조합을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여용 조절 방출 약물 전달계에는 삼투 펌프 시스템 및 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 포함하는 분산/용해 시스템이 포함된다. 조절 방출 시스템의 예는 그 전문이 본원에 참고문헌으로 도입되는 U.S. 특허 제 3,845,770 호; 제 4,326,525 호; 제 4,902,514 호; 및 제5,616,345 호 및 WO 0013687 에 주어진다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또다른 제형에는 경피 전달 장치 ("패치") 가 이용된다. 상기 경피 패치는 조절되는 양의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 약학 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 이용은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예컨대 그 전문이 본원에 참고문헌으로 도입된 U.S. 특허 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139 을 참조한다. 상기 패치는 약학 제제의 연속적, 간헐적 또는 요구 시 전달을 위해 구축될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여형으로 제형화된다. 용어 "단위 투여형" 은 인간 대상체 및 다른 포유류를 위한 단위 투여로서 적합한 물리적 개별 단위를 나타내며, 각각의 단위는 적합한 약학 부형제 (예컨대 정제, 캡슐, 앰플) 와 연합하여 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 포함한다. 화학식 I 및 화학식 II 의 화합물은 넓은 투여 범위에 걸쳐 유효하며, 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그 상대 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 대응 상황의 견지에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위해, 주요 활성 성분이 약학 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 포함하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 상기 예비제형 조성물을 균일한 것으로 칭하는 경우, 이는 활성 성분이 조성물에 걸쳐 균일하게 분산되어 조성물이 동일하게 유효한 단위 투여형, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 쉽게 분할될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다르게는 배합되어, 연장된 작용의 장점을 나타내는 투여형을 제공하거나 위의 산 조건으로부터 보호될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 걸친 외피의 형태이다. 2 개 성분은 위에서의 붕해에 저항하며 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장으로 통과되게 하거나 방출을 연장시키는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 여러 중합체성 산, 및 중합체성 산과 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함하는 다양한 물질이 상기 장용층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있다.
흡입 또는 취입용 조성물에는 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액 또는 이들의 혼합물, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상술된 바와 같이 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무 용액은 분무화 장치로부터 직접 흡입될 수 있고, 또는 분무화 장치가 얼굴 마스크 텐트 또는 간헐적 포지티브압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형물을 전달하는 장치로부터 바람직하게는 구강 또는 비강으로 투여될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내기 위해 포함된다. 당업자는, 하기의 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시를 잘 수행하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내므로, 발명의 실시에 있어 바람직한 방식을 구성하는 것으로 인정될 수 있음을 유념해야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시의 관점에서, 개시되는 구체적 구현예에서 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 여전히 동일 또는 유사한 결과를 얻을 수 있음을 유념해야 한다.
본 발명의 베타 블록커, 칼슘 채널 블록커, 및 심장 글리코시드는 당 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 시판중이다. 화학식 I 의 화합물은 전체 개시내용이 본원에 참조병합되는 US 특허 제 5,789,416 호에 개시된 방식으로 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 화합물 CVT-510 은 하기와 같이 제조된다.
실시예 1
A. (3-(S)-아미노테트라히드로푸라닐)퓨린 리보시드의 제조
단계 1.3-(S)-아미노테트라히드로푸란의 분해
피리딘 (10 ml) 중의 3-아미노테트라히드로푸란 히드로클로라이드 (0.5 GM, 4 mmol) 및 (S)-(+)-10-캄포르술포닐 클로라이드를 실온에서 4 시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 0.5 N 염산으로 세척한 후, 중탄산나트륨 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 여과물로부터 용매를 제거하여 갈색 오일 1.17 g 을 수득하고, 실리카 겔 (25% 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득된 백색 고체를 반복적으로 아세톤으로부터 재결정화하여 3-(S)-아미노테트라히드로푸란의 (S)-캄포르술포네이트를 수득하였다.
단계 2.3-(S)-아미노테트라히드로푸란 히드로클로라이드의 제조
3-(S)-아미노테트라히드로푸란의 (S)-캄포르술포네이트 (170 mg, 0.56 mmol) 를 진한 염산/아세트산 (각각 2 mL) 에 용해시키고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 로 세번 세척하고, 조합된 추출물을 감압 하에 농축시켜 건조시켜, 3-(S)-아미노테트라히드로푸란 75 mg 을 백색 고체로 수득하였다.
단계 3.6-(3-(S)-아미노테트라히드로푸라닐)퓨린 리보시드의 제조
메탄올 (0.5 ml) 중의 6-클로로퓨린 리보시드 (30 mg, 0.10 mmol), 3-(S)-아미노테트라히드로푸란 히드로클로라이드 (19 mg, 0.15 mmol), 및 트리에틸아민 (45 ml, 0.32 mmol) 의 혼합물을 18 시간 동안 80℃ 로 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고 95/5 (메틸렌 클로라이드/메탄올) 로 크로마토그래피하여, 6-(3-(S)-3-아미노테트라히드로푸라닐)퓨린 리보시드 8 mg 을 백색 고체로 수득하였다.
B.(3-(R)-아미노테트라히드로푸라닐)퓨린 리보시드 (CVT-510) 의 제조
유사하게, 상기 단계 1-3 에 따라, 그러나 (S)-(+)-10-캄포르술포닐 클로라이드를 (R)-(-)-10-캄포르술포닐 클로라이드로 대체하여, 하기의 화합물을 제조하였다: 6-(3-(R)-아미노테트라히드로푸라닐)퓨린 리보시드 (CVT-510).
유사하게, 화학식 I 의 화합물의 다른 거울상이성질체를 제조하였다.
본원에 참조병합되는 미국 특허 출원 일련 번호 제 10/194,335 호에 개시된방식으로, 통상의 방법에 의해 화학식 II 의 화합물을 제조하였다. 예를 들어, 바람직한 CVT-3619 를 하기와 같이 제조하였다.
실시예 2
6-(6-클로로퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]메탄올의 제조
디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 2-(6-클로로퓨린-9-일)-5-히드록시메틸테트라히드로푸란-3,4-디올 (화학식 1 의 화합물) (4.9 g, 17.1 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (10.5 mL, 84.7 mmol) 의 용액에 p-톨루엔술폰산 (325 mg, 1.71 mmol) 을 첨가하였다. 70℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (70% EtOAc/헥산) 로 정제하여 6-(6-클로로퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3-디옥솔-4-일]메탄올 (화학식 2 의 화합물) 을 회백색 (off-white) 고체 (2) (3.8 g, 68%) 로 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ1.4 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.8-4.0 (dd, 2H), 4.6 (s, 1H), 5.1-5.3(m, 2H), 6.0 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.8 (s, 1H).
실시예 3
1-{[(2S,1R,4R,5R)-4-(6-클로로퓨린-9-일)-7,7-디메틸-3,6,8-트리옥사비시클로[3.3.0]옥트-2-일]메틸티오}-2-플루오로벤젠의 제조
테트라히드로푸란 20 mL 중의 6-(6-클로로퓨린-9-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]메탄올의 용액에 트리페닐포스핀 (0.77 g, 2.94 mmoles) 및 디에틸아조디카르복실레이트 (0.47 mL, 2.94 mmoles) 를 첨가하고, 이 혼합물을 5 분간 교반하였다. 이어서, 2-플루오로티오페놀 (0.31 mL, 2.94 mmoles) 을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 환류 72 시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 1-{[(2S,1R,4R,5R)-4-(6-클로로퓨린-9-일)-7,7-디메틸-3,6,8-트리옥사비시클로[3.3.0]옥트-2-일]메틸티오}-2-플루오로벤젠 (화학식 3 의 화합물) 을 투명한 점성 오일 (3) (0.25 g,~40%) 으로 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ1.4 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 4.6 (t, 1H), 5.1 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.0 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
실시예 4
(9-{(4S,1R,2R,5R)-4-[(2-플루오로페닐티오)메틸]-7,7-디메틸-3,6,8-트리옥사비시클로[3.3.0]옥트-2-일]퓨린-6-일)시클로펜틸아민의 제조
에탄올 10 mL 및 트리에틸아민 1 mL 중의 1-{[(2S,1R,4R,5R)-4-(6-클로로퓨린-9-일)-7,7-디메틸-3,6,8-트리옥사비시클로[3.3.0]옥트-2-일]메틸티오}-2-플루오로벤젠 (화학식 3 의 화합물) (0.125g, 2.86 mmoles) 의 용액에 시클로펜틸아민을 과량으로 첨가하고, 이 혼합물을 질소 하에 24 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 1:1 EtOAc:헥산을 사용하여 예비 TLC 로 정제하여 (9-{(4S,1R,2R,5R)-4-[(2-플루오로페닐티오)메틸}-7,7-디메틸-3,6,8-트리옥사비시클로[3.3.0]옥트-2-일}퓨린-6-일)시클로펜틸아민 (화학식 4 의 화합물) 을 황색 오일 (80mg, 56%) 로 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ1.4 (s, 3H), 1.6 (a, 3H), 1.6-2.4 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 2H), 4.1 (bs, 1H), 4.4 (t, 1H), 5.1 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.0 (d, 1H), 6.2 (bs, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
실시예 5
(4S,5S,3R)-2-[6-(시클로펜틸아미노)퓨린-9-일]-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올의 제조
[화학식 I]
(9-{(4S,1R,2R,5R)-4-[(2-플루오로페닐티오)메틸]-7,7-디메틸-3,6,8-트리옥사비시클로[3.3.0]옥트-2-일}퓨린-6-일)시클로펜틸아민 (화학식 4 의 화합물) (50mg) 을 아세트산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 의 혼합물에 용해시키고 90℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 예비 TLC [메탄올-디클로로메탄 (1:9)] 으로 정제하여 (4S,5S,3R)-2-[6-시클로펜틸아미노)퓨린-9-일]-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올 (화학식 I 의 화합물) 을 수득하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.6-2.4 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 2H), 4.1 (bs, 1H), 4.4-4.65 (m, 4H), 6.0 (d, 1H), 6.8 (bs, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
실시예 6
각성 래트에서의 연구:
방법
무게가 300-400 gms 인 래트 (Sprague Dawley) 를 Simonsen laboratories 로부터 구입하였다. CVT-3619 를 DMSO 에 용해시키고 추가로 염수에 희석시켰다. CVT-510 을 염수에 용해시켰다. Fort Dodge Animal Health 사로부터 케타민을, Bayer 사로부터 크실라진 및 Fermenta Animal Health Co. 사로부터 아세프로마진 말레에이트 및 SIGMA 사로부터 메토프롤롤 및 프로프라놀롤을 구입하였다. 에스몰롤은 가까운 약국에서 입수할 수 있다.
원격측정 연구
이 연구를 위해, 실험 전 래트에 라디오원격측정 전송기 (radiotelemetered transmitters (Data Sciences)) 를 3 주 이상 장착하였다. 케타민 (75 mg/mL), 크실라진 (5mg/mL), 및 아세프로마진 (1 mg/mL) 을 함유하는 "칵테일" (1 ml/kg) 을 복막내 주사하여 동물을 마취시켰다. 마취 주사 20-30 분 후, 중간선 개복술을 수행하였다. ECG, 혈압 및 체온 기록용 전송기를 복부의 공동에 놓고, 복근에 고정하였다. 피하를 통해 두 가지 심전도 유도 - 하나는 왼쪽 어깨 상부를 향한 것이며 다른 하나는 오른쪽 넙적다리를 향한 것임 - 를 연결하고, 확실히 봉합하였다. 혈압을 측정하기 위해 유체 충전 센서 카테터를 엉덩이 갈림 상부의 하행 대동맥 내에 삽입하였다. 원격측정 카테터의 끝을 신장 동맥의 바로 끝부분에 있는 복부 대동맥에 위치시켰다. 일단 전송기 및 유도가 제자리에 있고 적절히 작동하는 것으로 확인되면, 복부 벽을 봉합하였다. 마취로부터 회복된 후, 래트를 각각의 수신기 상에 놓여진 우리 안에 개별적으로 사육하였다. ECG, 혈압 및 온도를 기록하고 Dataquest ART Gold 시스템 (Version 2.2; DataSciences Intl) 에 의해 심박을 측정하였다. 상기 시스템은 전송기, 즉 생체전위 (biopotential) 센서 (Model TL11M2-C50-PXT), 수신기 (Model RPC- 1), 경화 매트릭스 (BCM 100), 퍼스널 컴퓨터 (Compaq DeskPro Series 3574) 및 Dataquest 4 소프트웨어로 이루어졌다. 심박, 혈압 및 온도를 5 분 간격으로 측정하였다. 각 기록을 10 초 동안 지속하고 이 기간 내의 모든 심장 주기를 평균화하였다. 두 시간 이상 동안 기저선 데이터를 기록한 후 동물에 다양한 약물을 무작위 방식으로 투여하였다.
삼투압 펌프의 이식
조합 실험을 위해 동물의 서브그룹에 CVT-510 을 포함하는 삼투압 펌프를 이식하였다. ECG (L-2) 기록용 라디오원격측정 전송기를 이식하고 전송기가 작동하는 것을 확인한지 7 일 이상 지난 후, 각 래트에 Alzet 소형-삼투압 펌프를 이식하였다. 마취 (상기 참조) 및 멸균 조건 하에서, 각 래트의 어깨 사이 영역에 하나의 Alzet 소형-삼투압 펌프를 피하 (SC) 에 이식하였다. 삼투압 펌프를 비히클 또는 CVT-510 중 어느 하나로 충전하였다 (20 ㎍/kg/시 의 투여량을 전달하기 위해).
혈청 농도를 결정하기 위한 카테터의 외과적 삽입
경동맥에 카테터를 삽입하여 CVT-510 혈청 농도 분석용 연속 혈액 시료를 수득하였다. 케타민 (75 mg/mL), 크실라진 (5 mg/mL), 및 아세프로마진 (1 mg/mL) 을 함유하는 "칵테일" (1 ml/kg) 을 복막내 주사하여 동물을 마취시켰다. 마취를 유도한지 20-30 분 후, 목 부분에 중간선 절개를 실시하여 외부 목 동맥을노출시켰다. 비절개박리를 사용하여, 외면화되는 목의 등쪽 부분 상의 피하 포켓 내에 카테터용 터널을 만들었다. 혈청 수준의 CVT-510 을 결정하기 위해 혈액을 샘플링하는 24-게이지 카테터로 경동맥을 캐뉼레이트 (cannulate) 하였다. 외부적으로는, 카테터를 목의 뒤쪽에서 묶고, 피부 아래로부터 재생시키기 위해 봉합편을 양쪽 말단을 약 2 인치 길이로 남긴 채로 매듭 주변에서 묶었다. 매듭지어진 카테터를 피부 아래에서 뒤쪽으로 당겨 래트가 잡아빼는 것을 방지하였다. 이어서, 절개부분을 염수로 세정하고, 상처 클립으로 폐쇄시키고, 항생제 (40 mg/mL 젠타미신 용액 0.4 ml) 을 정맥내 주사하였다. 실험을 수행하기 전에 동물을 48 시간 이상 동안 회복시켰다. 실험 당일에, 주사 플러그를 19-게이지 IV 세트에 부착시키고, 0.1% 헤파린첨가 염수로 충전시키고 바늘 끝을 카테터에 삽입하였다. CVT-510 주사 1 시간 전에 동물에 염수 또는 메토프롤롤 주사하였다. 경동맥 내의 선으로부터 약 400 ㎕ 의 혈액을 채취하고 혈액 부피를 대체하기 위해 미리 정해진 시점에 400 ㎕ 의 염수를 채워넣었다. 혈청을 분리하고 CVT-510 수준을 분석하기 위해 -80℃ 에서 저장하였다.
CVT-510 의 혈청 농도의 결정
하기와 같이 CVT-510 혈청 수준 분석을 수행하였다. 간략히, 50 ㎕ 의 혈청 시료를 내부 표준물질을 함유하는 400 ㎕ 의 아세토니트릴:메탄올 (90:10) 로 침전시켰다. 여과물을 증발시켜 건조시키고 90:10 의 물:에탄올 100 ㎕ 로 재구성하였다. Waters/Micromass Quattro Ultima 삼중 4중극 질량 분광기 (Millford, MA) 에 연결된 Waters Alliance 2690 HPLC 시스템 (Millford, MA) 을사용하여 LC-MS-MS 에 의해 단백질 침전 여과물 중의 CVT-510 의 농도를 분석하였다. 모든 경우에, 가중된 (1/X) 선형 회귀 모델을 사용하여, 분석물질 대 내부 표준 물질의 피크 면적비를 농도에 대해 도시함으로써 검정 곡선을 작도하였다.
데이터 분석
사다리꼴 방법을 계산에 사용하여 곡선 아래의 면적 (AUC) 을 측정함으로써, 각 처리에 의해 야기된 심박의 늦춤 (slowing) 을 정량하였다. 분석에 사용된 데이터는 기저선 데이터 (비처리된 동물) 로부터의 변화를 사용하여 계산된 곡선 아래/위의 면적이었다. 각 처리에 의해 야기된 서맥의 지속 뿐만 아니라 크기에 대해서도 데이터를 분석하였다. 복수의 비교를 위해, 일원분산분석(One-way ANOVA) 을 사용한 후 터키 시험에 의해 각 단일요법에 있어서 다양한 투여량에 대한 AUC 값을 비교하였다. 모든 비교에 대해, 유의 수준을 p<0.05 로 조절하였다.
하기와 같이, 상기 연구로부터 얻어진 결과를 도면 형태로 나타낸다.
도 1은 원격측정법 라디오전송기가 장착된 각성 래트에서 프로프라놀롤의 존재 또는 부재 하의 CVT-3619 (부분적 A1수용체 작용제) 의 심박에 대한 효과를 나타낸다. (0.5 mg/kg, ip) 의 투여량에서의 CVT-3619 는 단독으로는 심박에 대한 최소 효과를 나타낸다. 그러나, 베타 블록커 (프로프라놀롤, 10 mg/kg, ip) 의 존재하에 투여될 경우, 심박을 CVT-3619 단독에 비해 기저선 미만으로 상당히 낮춘다. 프로프라놀롤은 CVT-3619 주사 10 분 전에 투여되었다.
도 2는 원격측정된 각성 래트로부터 얻어진 데이터의 합을 나타낸다. 이 데이터는 곡선 아래의 면적 (AUC) 으로 정량되었으며 상이한 투여량에서 및 프로프라놀롤 (10 mg/kg, CVT-3619 10 분 전에 복막내 투여된) 의 존재 하에서 CVT-3619 (복막내 투여) 단독에 의해 야기된 2 시간 동안의 심박의 총수의 감소로서 표현되었다. 조합하여 관찰된 효과가 각 제제의 효과의 계산된 합계보다 훨씬 크기 때문에, CVT-3619 및 프로프라놀롤의 조합물은 심박에 대한 상승 효과를 야기하였다.
도 3은 CVT-5 10 및 에스몰롤 단독의 효과 및 원격측정 라디오전송기가 장착된 각성 래트에 복강내 주사를 통해 혼합물로 함께 투여된 CVT-5 10 및 에스몰롤의 효과를 나타낸다. 20 ㎕/kg 투여량에서의 CVT-510 는 일시적으로 심박을 기저선 수준 미만으로 낮추는 반면, 에스몰롤 (10 mg/kg ip) 은 심박 증가 (동물 조작에 의해 야기되는) 를 약간만 감소시켰다. 두 가지 제제를 조합 투여할 경우, 심박에 대한 효과가 훨씬 더 크다. 조합물은 반응의 크기를 증가시킬 뿐만 아니라 서맥의 지속을 실질적으로 증가시킨다.
도 4는 원격측정 라디오전송기가 장착된 각성 래트에서 심박에 대한 효과를 관찰함으로써, CVT-510 단독의 효과 및 베타-블록커, 메토프로롤과 조합된 경우의 효과를 나타낸다. CVT-510 (20 ㎍/kg, ip) 는 투여량 의존 방식으로 심박을 낮추었다. 메토프롤롤 (3 mg/kg, ip) 의 존재 하에서, 심박이 크게 저하되었다.
도 5.전처리 수준의 90% 로 회복되는 심박에 대한 시간을 관찰함으로써, CVT-510 에 의해 야기된 서맥의 지속을 분석하였다. CVT-5l0 및 메토프롤롤의조합물은 CVT-510 단독에 의해 야기된 것에 비해 서맥의 크기의 증가 뿐만 아니라 서맥의 지속의 상당한 증가를 야기하였다.
도 6: 개별 군의 동물에서 메토프롤롤의 부재 및 존재 하에 CVT-510 의 혈청 수준을 결정하였다 (도 6). CVT-510 의 혈청 수준은 CVT-510 에 의해 야기된 심박수의 낮춤이 CVT-510 의 대사가 메토프롤롤의 존재 하에 변화되지 않았음을 지시하는 메토프롤롤의 존재 하에서 더 클지라도 두 개의 군에서 유사한 것으로 밝혀졌다.
도 7: CVT-510 및 베타-블록커의 상호작용의 메카니즘을 더 조사하기 위해, CVT-510 투여량을 일정하게 유지하면서 메토프롤롤의 투여량을 변화시킨 다른 계열의 실험을 수행하였다. 먼저, 메토프롤롤 (0.1-10 mg/kg, ip) 단독에 대한 전체 투여량 반응 곡선을 수득하였다 (도 7, ■ 기호). 연구의 두번째 단계에서, 동물의 피하에 CVT-510 을 포함하는 삼투압 펌프를 이식하였다. CVT-510 을 20 ㎍/kg/시 의 속도로 전달하고, 7.5 ±1 ng/mL 의 혈청 농도를 얻었다. 이 동물에서 메토프롤롤 투여량 반응 곡선을 반복하였다. CVT-510 의 존재 하에서, 메토프롤롤 투여량 반응 곡선은 왼쪽 아래로 이동되었다 (도 7,기호).
도 8: 이 도면은 도 7 에 나타난 데이터를 나타낸다. 각 처리에 대해 60 분 동안 곡선 아래의 면적 (AUC) 을 측정함으로써, CVT-510 및 메토프롤롤에 의해 야기된 심박의 늦춤을 정량하였다. 심박에 대한 CVT-5 10 및 메토프롤롤의 조합 효과는 상승작용이 있는 것으로 밝혀졌다.
도 9-10: 마취된 기니 피그에서의 연구
무게 400-450 gm 의 수컷 기니 피그를 Simonsen labs 으로부터 입수하고 기관 실험실 동물 설비에서 사육하였다. 마취 챔버 내에서 이소플루란으로 동물을 마취하였다. 동물이 적절히 마취된 것을 확인한 후 (발가락을 꼬집어서), 마취 작업대를 사용하여 기관내 튜브로 동물에 관을 삽입하고 이소플루란 및 산소 혼합물로 산소 공급하였다. 멸균 장치 및 무균 기술을 사용하여, 오른쪽 경동맥을 노출시키고 혈압 (BP) 의 기록을 위해 카테터를 삽입하였다. 오른쪽 경정맥을 통해 4중극 전극 카테터를 도입하고 심방 및 심실의 박동을 위해 우심방 및 우심실에 위치시켰다. 심장을 일정 속도 (330-360 bpm) 로 박동시켜 동물들 간의 심박 변화의 효과를 제거하였다. 다른 카테터를 왼쪽 경정맥 내로 삽입하고 약물 및 염수의 투여를 위해 우심방에 위치시켰다. 표준 심전도 유도로서 피하 바늘을 사용하여 심전도 (ECG) 를 기록하였다. 수술 및 기기조작 후, 실험 프로토콜을 시작하기 전에 20 mm 평형형성 기간을 두었다. Power Lab 데이터 수득 시스템을 사용하여 데이터를 기록하였다.
도 9: 정맥내 볼루스로 투여된 CVT-51O (0.5 ㎍/kg) 및 메토프롤롤 (0.1 mg/kg) 은 마취된 기니 피그 각각에서 5 msec 의 증가된 PR 간격을 나타냈다. 상기 두 제제를 조합 투여한 경우, PR 간격은 15 msec 까지 증가하였다. 관찰된 효과가 각 제제의 효과의 대수적 합계보다 크기 때문에, 이는 상승 효과이다.
도 10: CVT-510 을 다른 베타-블록커, 에스몰롤과 함께 투여한 경우 유사한 결과가 얻어졌다. 세 가지 상이한 주입 래트에 에스몰롤을 투여하였다. 에스몰롤의 주입을 시작한지 15 분 후 CVT-510 을 투여하였다. PR 간격에 대한CVT-51O 의 효과는 에스몰롤의 투여량 증가와 함께 증가하였다. 효과의 지속은 실질적으로 투여량-의존 방식으로 연장되었다.
따라서, 베타-블록커 및 A1작용제의 조합물은 래트에서 심박에 대한 상승 효과 및 기니 피그에서 PR 간격에 대한 상승 효과를 야기한다는 것이 입증되었다. 조합 효과는 어느 한 제제의 투여량에 의존한다. 즉, 하나의 제제를 일정하게 유지하고 다른 하나를 변화시킴으로써 유사한 반응을 달성할 수 있다. 약물의 다양한 투여 경로 및 상이한 조합물이 시도되었다. 예를 들어, 첫번째 약물의 투여 10 분 후, 및 첫번째 약물의 투여 1 시간 후 하나의 약물을 투여하였다. 약물은 혼합물로 투여되거나, 동시에 개별적으로 투여되었다. 반응은 크기가 다양하지만, 전체적인 효과는 동일하다. 또한, 완전한 A1아데노신 수용체 작용제 및 부분적 A1아데노신 수용체 작용제를 둘 다 사용한 조합물이 효과적인 것으로 입증되었다.
상기 조합물은 두 가지 상이한 모델에서 효과적인 것으로 나타났다.
1) A1작용제에 대한 표적이 아니지만 A1작용제의 효과에 대한 대용품으로 사용되는 각성 래트에서 심박의 측정. 이 모델의 이점은, 다수의 형태의 부정맥에서 관찰되는 높은 교감 긴장상태가 모사된다는 것이다.
2) 마취된 기니 피그에서, AV 결절 전도법은 A1작용제의 표적인 PR 간격의 측정에 유용하다. 그러나, 이 모델에서는 마취로 인해 교감 긴장상태가 둔하다.

Claims (36)

  1. 치료적으로 유효한 최소 투여량의 A1아데노신 수용체 작용제를 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커, 칼슘 채널 블록커, 또는 심장 글리코시드와 함께 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 부정맥의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, A1아데노신 수용체 작용제가 하기의 화학식 I 의 화합물인 방법:
    [화학식 I]
    (식 중, R1은 임의 치환된 헤테로시클릭기이다).
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커와 함께 투여되는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 화학식 I 에서 R1이 3-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로티오푸라닐, 4-피라닐, 또는 4-티오피라닐인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 베타 블록커가 아테놀롤, 에스몰롤, 솔탈롤, 또는 프로프라놀롤인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물에서 R1이 6-(3-(R)-N-아미노테트라히드로푸라닐)퓨린 리보시드, 즉 CVT-510 인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, CVT-510 이 약 0.0001-0.05 mg/kg 의 양으로 존재하는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 베타 블록커가 약 0.01 내지 200 mg/kg 의 양으로 존재하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 베타 블록커가 에스몰롤인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, CVT-510 이 약 0.0005-0.020 mg/kg 의 양으로 존재하고에스몰롤이 약 0.1 내지 10 mg/kg 의 양으로 존재하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, A1아데노신 수용체 작용제가 하기 화학식 II 의 화합물인 방법:
    [화학식 II]
    (식 중, R1은 임의 치환 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 임의 치환된 아실, 또는 시아노이고;
    R3은 임의 치환 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로시클릴이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 아실이고;
    X 및 Y 는 독립적으로 공유 결합 또는 임의 치환 알킬렌이다).
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물이 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커와 함께 투여되는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 베타 블록커가 아테놀롤, 에스몰롤, 솔탈롤, 또는 프로프라놀롤인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, R1이 (R)-2-히드록시시클로펜틸이고, X 및 Y 가 공유 결합이고, R2, R3, 및 R4가 수소이고, R5가 2-플루오로페닐, 즉 2-{6-[((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노)퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올 (CVT-3619) 인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, CVT-3619 가 약 0.1 내지 200 mg/kg 의 양으로 존재하는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 베타 블록커가 약 0.01 내지 100 mg/kg 의 양으로 존재하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 베타 블록커가 에스몰롤인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, CVT-3619 가 약 0.5 내지 50 mg/kg 의 양으로 존재하고 에스몰롤이 약 0.1 내지 10 mg/kg 의 양으로 존재하는 방법.
  19. 치료적으로 유효한 최소 투여량의 A1아데노신 수용체 작용제 및 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, A1아데노신 수용체 작용제가 하기 화학식 I 의 화합물인 약학 조성물:
    [화학식 I]
    (식 중, R1은 임의 치환된 헤테로시클릭기이다).
  21. 제 20 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커와 함께 투여되는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 화학식 I 에서 R1이 3-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로티오푸라닐, 4-피라닐, 또는 4-티오피라닐인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 베타 블록커가 아테놀롤, 에스몰롤, 솔탈롤, 또는 프로프라놀롤인 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물에서 R1이 6-(3-(R)-N-아미노테트라히드로푸라닐)퓨린 리보시드, 즉 CVT-510 인 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, CVT-510 이 약 0.0001-0.05 mg/kg 의 양으로 존재하는 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 베타 블록커가 약 0.01 내지 100 mg/kg 의 양으로 존재하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 베타 블록커가 에스몰롤인 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, CVT-510 이 약 0.0005-0.02 mg/kg 의 양으로 존재하고에스몰롤이 약 0.1 내지 10 mg/kg 의 양으로 존재하는 방법.
  29. 제 19 항에 있어서, A1아데노신 수용체 작용제가 하기 화학식 II 의 화합물인 방법:
    [화학식 II]
    (식 중, R1은 임의 치환 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 임의 치환된 아실, 또는 시아노이고;
    R3은 임의 치환 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로시클릴이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 아실이고;
    X 및 Y 는 독립적으로 공유 결합 또는 임의 치환 알킬렌이다).
  30. 제 29 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물이 치료적으로 유효한 최소 투여량의 베타 블록커와 함께 투여되는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 베타 블록커가 아테놀롤, 에스몰롤, 솔탈롤, 또는 프로프라놀롤인 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, R1이 (R)-2-히드록시시클로펜틸이고, X 및 Y 가 공유 결합이고, R2, R3, 및 R4가 수소이고, R5가 2-플루오로페닐, 즉 2-{6-[((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)아미노)퓨린-9-일}(4S,5S,3R)-5-[(2-플루오로페닐티오)메틸]옥솔란-3,4-디올 (CVT-3619) 인 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, CVT-3619 가 약 0.1 내지 200 mg/kg 의 양으로 존재하는 방법.
  34. 제 32 항에 있어서, 베타 블록커가 약 0.01 내지 100 mg/kg 의 양으로 존재하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 베타 블록커가 에스몰롤인 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, CVT-3619 가 약 0.5 내지 25 mg/kg 의 양으로 존재하고 에스몰롤이 약 0.1 내지 10 mg/kg 의 양으로 존재하는 방법.
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