MXPA03001741A - Ribosidos de purina como antiarritmicos. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un metodo para el tratamiento de las arritmias que comprende la administracion de una dosis baja de un agonista del receptor adenosina, en particular CVT-510 a un mamifero en necesidad de dicho tratamiento.

Description

RIBOSIDOS DE PURINA COMO ANTIARRÍTMICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para el tratamiento de las arritmias atriales que minimiza los efectos colaterales indeseables, comprendiendo la administración de un agonista del receptor A1 adenosina en dosis bajas.

Las arritmias atriales, tales como la fibrilación atrlal primaria, el flutter atrial y la taquicardia atrial paroxismal (PSVT), son ritmos cardiacos anormales que son debido a una gran variedad de factores. Las arritmias pueden oscilar desde incidentales, hallazgos clínicos sintomáticos de anormalidades que amenazan la vida. Las arritmias cuentan para un porcentaje significante de las causas de muerte en humanos. Además, es deseable por un desarrollar métodos para mitigar los efectos de la arritmia.

Una variedad de terapias de drogas antl-arrftmicas están actualmente presentes. Estos compuestos, sin embargo, tienen limitaciones significantes. La digoxina por ejemplo, tiene un Inicio retrasado de acción (aproximadamente 30 minutos) y sus efectos pico no se observan por 3 a 4 horas después de la administración. Otros ejemplos son ß-bloqueadores, que son ampliamente usados para tratar las arritmias, pueden causar hipertensión y tienen efectos inotróplcos negativos.

La adenosina es un compuesto de ocurrencia natural que es altamente efectivo en aminorar la arritmia. Sin embargo, la adenosina tiene una amplia variedad de efectos fisiológicos. Las actividades múltiples de la adenosina se median mediante sus interacciones con una familia de los receptores adenosina, conocidos como los receptores A1 t A2A, A2B y A3 de la adenosina, cada uno de los cuales regulan actividades biológicas distintas. Por ejemplo, la adenosina enlaza a los receptores en el corazón en un efecto dromotróflco mientras el enlace de la adenosina a A2A resulta en vasodilatación coronarla. Asimismo, la adenosina enlaza a los receptores A2B de la adenosina además da afectar una gran serle de actividades incluyendo la angiogénesls, la proliferación celular y la apoptosis por nombrar pocos. Por otro lado, la adenosina enlaza a los receptores A3 en las células mástil por lo tanto estimulando la desgranulación y la liberación de histamina.

Los efectos antl-arrltmlcos de la adenosina se deben exclusivamente a su Interacción con el subtipo del receptor Ai adenosina. Sin embargo, el enlace contemporáneo de la adenosina para los subtipos A2A, A2B y A3 resultan en efectos colaterales no deseables, tales como la vasodilatación, los cambios en el ritmo cardiaco y la degradación de las células mástil. Además, la carencia de la selectividad de la adenosina para el subtipo del receptor Ai hace que la adenosina sea inaproplada para el tratamiento de las arritmias. Adiclonalmente, la adenosina tiene un corta media vida (-10 seg) haciéndola Inefectiva en cualquier condición que requiere la acción prolongada de la droga.

Además, existe una necesidad de un método para el tratamiento de las arritmias con agentes terapéuticos que son selectivos para el receptor de la adenosina Ai , que tienen suficientemente largas medias vidas y tienen pocos efectos colaterales. Los compuestos preferidos deberán ser activos en muy bajas dosis, dado que las dosis más bajas proporcionan menos oportunidad de efectos colaterales.

Las nuevas clases de agonistas que enlazan a los receptores de la adenosina i y que son útiles en el tratamiento de las arritmias se describen en la Patente Norteamericana No. 5,789,416, la descripción total de la cual se Incorpora en este documento como referencia. Estos compuestos tienen una alta especificidad para los subtipos del receptor Ai de la adenosina, pero como todos los compuestos terapéuticos potenclalmente pueden causar efectos colaterales.

La dosis efectiva de los compuestos de '416 descritos para estar en el rango de 0.01 -100 mg/kg. Sorpresivamente, se ha descubierto que los compuestos son activos en dosis mucho más bajas (0.0003-0.009 mg/kg) que aquellos descritos como efectivos en '416. Por consiguiente, un método novedoso y efectivo para el tratamiento de las arritmias se proporciona, el cual restaura el ritmo sinuoso sin disminuir la proporción sinuosa y es virtualmente libre de efectos colaterales no deseados, tal como los cambios en la presión arterial media, la presión sanguínea, el ritmo cardiaco u otros efectos adversos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de esta invención proporcionar un método efectivo para el tratamiento de las arritmias atriales en un mamífero mientras se minimizan los efectos colaterales no deseados. Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere al tratamiento de arritmias atriales en un mamífero que comprende la administración de una dosis terapéuticamente mínima de un agonista del receptor A, adenoslna de la Fórmula I para un mamífero en necesidad del mismo: Fórmula I En donde: R es un grupo heterocfcllco opcionalmente sustituido, de preferencia, monocíclico y dicha dosis mínima está en el rango de 0.0003-0.009 mg/kg.

En una modalidad más preferida, es 3-tetrahldrofuranil, 3-tetrahldrotiofuranll, 4-piranil y 4-tiopiranll.

Los compuestos de la Fórmula I existen como una mezcla racémlca o isómeros Individuales. Se prefiere más el ribosido de 6-(3-(R)-amlnotetrahidrofuranll) purina.

La modalidad más preferida de la Invención es un método para el tratamiento de las arritmias atriales en un mamífero que comprende la administración de una dosis terapéuticamente mínima de 0.003-0.009 mg/kg del ribosido de 6-(3-(R)-N-aminotetrahldrofuranil) purina, en este documento referido como CVT-510.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 , es el curso del tiempo (B) del efecto de CVT-510 en el intervalo AH (A). Tabla 1. Efectos del CVT-510 en dosis de 0.3, 1.0, 3.0, 7.5, 10, 15 y 30 g/kg en PSVT. ABREVIATURAS AV: Atrlal-ventricular BP: Presión sanguínea HR: Ritmo cardiaco HV: Ventrlcular His WCL: Longitud del ciclo Wenckebach SH: Estímulo a HIs (longitud del tiempo para la conducción de la corriente a través del nodo PVST Taquicardia atrlal paroxismal Definiciones Como se usa en esta descripción, las siguientes palabras y frases se intentan generalmente para tener los significados como se establecen posteriormente, excepto a la extensión en que el contexto en el cual se usan Indique lo contrario.

El término "heterociclo" o "heterocfclico" se refiere a un grupo monoradlcal saturado que tiene un anillo simple o anillos condensados múltiples, que tienen de 1 a 40 átomos de carbono y desde 1 a 10 heteroátomos, de preferencia de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo. Los grupos heteroclclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos condensados. Los heteroclclicos preferidos Incluyen tetrahidrofurano, tetrahidrotlofuranil, piranil, 4-tloporanll, morfolino, piperldlnll y los similares.

A menos que se establezca de otra manera forzado mediante la definición para el sustituyente heterocfclico, dichos grupos heterocíclicos pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 a 5 y de preferencia 1n a 3 sustltuyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxl, cicloalquilo, acllo, acllamino, aciloxl, amlno, amino sustituido, clano, halógeno, hidroxllo, oxo, tloceto, carboxll, carboxialquilo, tiol, tloalcoxl, arilo, ariloxl, heteroarilo, nitro, -SO-alqullo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, alquilo -S02, alquilo -S02 sustituido, arllo -S02 y heteroarilo -S02-.

El término "halógeno" se refiere a fluoruro, bromuro, cloruro y átomos de yoduro.

El término "oxo" se refiere a =0.

El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.

El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado no ramificado y ramificado monoradical que tiene desde 1 a 20 átomos de carbono. Este término se ejemplifica mediante los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butllo, n-hexllo, n-decilo, tetradecilo y los similares.

El término "alquilo Inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado no ramificado o ramificado mono radical que tiene desde 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por los grupos tales como metilo, etilo, n-propllo, Iso-propllo, n-butllo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo y los similares.

El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo Inferior como se definió anteriormente sustituido por uno o más grupos seleccionados de hldroxllo, tlol, alqulltlol, halógeno, alcoxl, amino, amido, carboxü, cicloalquilo, clcloalqullo sustituido, heteroclclo, clcloheteroalquilo, cicloheteroalqullo sustituido, acllo, carboxilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, hetarilo, hetarllo sustituido, aralquilo, heteroaralqullo, Alquenll alquilo, Alquínil alquilo, cicloalquil alquilo, cichoheteroalquil alquilo y ciano. Estos grupos pueden unirse a cualquier átomo de carbono de la mitad de alquilo inferior.

El término "clcloalqullo" se refiere a los grupos alquilo cíclicos de desde 3 a 20 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico simple o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen por medio de ejemplo, estructuras de anillo simple tales como ciclopropil, clclobutll, ciclopentil, clclooctll y los similares o múltiples estructuras de anillo tales como adamantanll y blclclo[2.2.1]heptano y los similares.

El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a los grupos clcloalqullo que tienen desde 1 a 5 sustituyentes y de preferencia de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxl, clcloalqullo, acllo, acilamlno, aclloxl, amlno, amlno sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxlalqullo, tiol, tioalcoxl, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroarlloxl, heteroclclico, heterociclooxl, hldroxiamino, alcoxiamino, nitro, alquilo -So, arilo-SO, heteroarilo-SO, alquilo S02, alquilo S02-sustitu¡do, arilo S02 y heteroarilo S02.

El término "alcoxl" se refiere al grupo -OR, en donde R es alquilo, alquilo Inferior o alquilo inferior sustituido como se definió anteriormente.

El término "acllo" se refiere a los grupos -C(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, arllo inferior sustituido, arllo, arilo sustituido, amlno y los similares.

El término "amino" se refiere al grupo -NH2.

El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR en donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arllo, heteroarilo y heteroclclico, proporcionando que ambos R's no son hidrógeno. Todos los sustituyanles pueden ser opcionalmente además sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3t amino, amino sustituido, ciano o S(0)„R en el cual R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene al menos un anillo aromático (es decir, fenilo o blfenilo) o múltiples anillos condensados en los cuales al menos un anillo es aromático (es decir, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftil, naftil, antril o fenantrll).

El término "arilo sustituido" se refiere a arllo opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, es decir, halógeno, alquilo Inferior, alcoxi Inferior, alqulltio inferior, trlfluorometil, amino, amldo, carboxll, hidroxllo, arilo, arlloxl, heteroclclo, hetarllo, hetarilo sustituido, nitro, clano, alquiltio, tlol, sulfamldo y los similares.

El término "ariloxl" se refiere a grupos -Oar, en donde Ar es arilo, arllo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (es decir, no saturado) que comprende 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo, que puede sustituirse opcionalmente con halógeno, alquilo inferior, alcoxi Inferior, alqulltio inferior, trifluorometil, amino, amido, carboxilo, hldroxilo, arllo, arlloxi, heteroclclo, hetarllo, hetarllo sustituido, nitro, ciano, alquiltio, tlol o sulfamldo.

Las composiciones de esta invención son los agonistas del receptor A1 útiles para el tratamiento de las enfermedades eléctricas coronarlas tales como la arritmia, incluyendo la fibrilación atrial PSVT, el flutter atrial y la taquicardia re-entrante nodal AV. Las composiciones pueden administrarse oral, intravenosamente a través de la epidermis o mediante cualquier otro medio conocido en la técnica para la administración de un agente terapéutico.

El método de tratamiento comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto seleccionado, de preferencia dispersado en un portador farmacéutico. Las unidades de dosis del ingrediente activo se seleccionan desde el rango 0.0003-0.009n mg/kg, dependientes de la ruta de administración y la edad y la condición del paciente. Estas unidades de dosis pueden ser administradas de una a diez veces diarias para las enfermedades crónicas o agudas.

Si el compuesto final de esta Invención contiene un grupo básico, puede prepararse una sal ácida de adición. Las sales ácldas de adición de los compuestos se preparan en una manera estándar en un solvente apropiado a partir del compuesto madre y un exceso de ácido, tal como ácido clorhídrico, hidrobrómlco, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succlnlco o sulfónico metano. La forma de sal clorhídrica es especialmente útil. Si el compuesto final contiene un grupo ácido, las sales catlónlcas pueden prepararse. Típicamente el compuesto madre se trata con un exceso de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato o alcóxldo, que contiene el catión apropiado. Los cationes tales como Na*, K\ Ca*2 y NH„\ son ejemplos de cationes presentes en las sales farmacéuticamente aceptables. Ciertos de los compuestos forman sales Inertes o anfotéricas que también pueden ser aceptables.

Las composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de esta invención, y/o derivados de los mismos, pueden formularse como las soluciones o polvos lllofillzados para la administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse mediante la adición de un diluyante apropiado u otro portador farmacéuticamente aceptable antes de usarse. SI se usa en la forma liquida, las composiciones de esta Invención se prefieren incorporar en una solución acuosa, isotónica estabilizada. Los ejemplos de los diluyentes apropiados son solución salina isotónica normal, estándar al 5% de dextrosa en agua y solución de acetato de amonio o sodio estabilizado. Dichas formulaciones liquidas son apropiadas para la administración parenteral, pero también pueden usarse para la administración oral. Puede ser deseable agregar excipientes tales como polivinilpirrolldlnona, gelatlba, hidroxi celulosa, acacia, polietilengllcol, manitol, cloruro de sodio, citrato de sodio o cualquier otro excipiente conocido por algún experto en la técnica para las composiciones farmacéuticas que Incluyen compuestos de esta Invención. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula I pueden encapsularse, entabletarse o prepararse enana emulsión o jarabe para la administración oral. Los portadores líquidos o sólidos farmacéuticamente aceptables pueden agregarse para mejorar o estabilizar la composición o para facilitar la preparación de la composición. Los portadores líquidos incluyen Jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, gllcerina, solución salina alcoholes y agua. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, teffa alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, goma agar o gelatina. El portador también puede incluir un material de liberación prolongada tal como monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol solo o con cera. La cantidad del portador sólido varia pero, de preferencia, estará entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1 gramo por dosis unitaria. Las dosis farmacéuticas se hacen usando técnicas convencionales tales como molienda, mezclado, granulación y comprensión, cuando es necesario, para formas de tabletas o molienda, mezclado y rellenado para las formas de cápsula de gelatina dura. Cuando un portador líquido se usa, la preparación estará en la forma de un jarabe, elixir, emulsión o suspensión no acuosa o acuosa. Dicha formulación líquida puede administrarse directamente o llenarse en una cápsula de gelatina suave.

Los ejemplos que siguen sirven para Ilustrar esta Invención. Los ejemplos no Intentan limitar en ninguna forma el alcance de esta invención, pero se proporcionan para mostrar como se hacen y como se usan los compuestos de esta invención. En los ejemplos, todas las temperaturas están en grados centígrados.

EJEMPLOS Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse mediante los métodos convencionales, en la manera descrita en la Patente Norteamericana No. 5,789,416, la descripción total de la cual se incorpora en este documento como referencia.

EJEMPLO 1 A. Preparación del ribosido de (3-(S)-aminotetrahldrofuranil)purlna Etapa 1. Resolución de 3-(S)-amlnotetrahidrofurano Una mezcla de cloruro de 3-aminotetrahldrofurano (0.5 GM, 4 mmol) y cloruro de (S)-(+)-10-camforsulfonil (1.1 gm, 4.4 mmol) en plrldlna (10 ml) se agitó por 4 horas a temperatura ambiente y posteriormente se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con 0.5N de HCI, bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 1.17 g de aceite cafó (97%) que fue cromatograflado en gel de sílice (25% a 70% de EtOAc/Hex). El sólido blanco obtenido se recristalizó repetidamente a partir de acetona y hasta que se obtenga una mejora que sea mayor a 90% por 1 H NMR para producir el (S)-camforsulfonato de 3-(S)-amlnotetrahidrofurano.

Etapa 2. Preparación del clorhidrato de 3-(S)-amlnotetrahidrofurano El (S)-camforsulfonato de 3-(S)-aminotetrahldrofurano (170 mg, 0.56 mmol) se disolvió en HCI/AcOH concentrado (2 ml, cada uno), se agitó por 20 horas a temperatura ambiente, se lavó tres veces con CH2CI2 (10 ml) y se concentró a sequedad para dar 75 mg de 3-(S)-aminotetrahldrofurano como un sólido blanco.

Etapa 3. Preparación del ribosido 6-(3-(S)-aminotetrahldrofuranil)purina Una mezcla de ribosido de 6-cloropurina (30 mg, 0.10 mmol), cloruro de 3-(S)-amlnotetrahidrofurano (19 mg, 0.15 mmol) y trletilamina (45 ml, 0.32 mmol) en metanol (0.5 ml) se calentó a 80° C por 18 horas. La mezcla se enfrió, se concentró y se cromatografió con 95/5 (CH2CI2/MeOH) para dar 8 mg (24 %) de rlbosido de 6-(3-(S)-aminotetrahidrofuranll)purlna como un sólido blanco. B. Preparación del rlbosido (3-(R)-amlnotetrahldrofuranl0purina (CVT-510) Slmllarmente, las siguientes etapas 1 -3 anteriores, pero reemplazando el cloruro de (S)-(+)-10-camforsulfonll con cloruro de (R)-(-)-camforsulfonil, el siguiente compuesto se preparó: rlbosido de 6-(3-(R)-aminotetrahldrofuranll)purlna (CVT-510).

Slmilarmente, otros enantiómeros de los compuestos de la Fórmula se prepararon.

EJEMPLO 2 El efecto de CVT-510 en la prolongación del Intervalo AH, una medida de un Ai adenosina medió el efecto del CVT-5 0 y en el ritmo cardiaco (proporción sinus) de los pacientes con PSVT fue probado en pacientes pasando por un estudio electrofisiológlco clínicamente Indicado. En el primer estudio, los pacientes voluntarios se administraron con un solo bolo de CVT-510. En el segundo estudio el PSVT se indujo en pacientes antes de la administración de CVT-510.

Todos los agentes antlarrftmicos, incluyendo la digoxina, los beta-bloqueadores y los bloqueadores del canal de calcio se descontinuaron por sus cinco medias vidas antes del estudio.

Los pacientes se excluyeron del estudio so el intervalo PR fue >200 ms o el ritmo cardiaco en descanso fue <30 ó >100/min. Otro criterio de exclusión incluyó evidencia de la pre-excitación ventricular, la falla cardiaca congestiva Clase ll-IV o asma. Los pacientes también se requirieron para tener parámetros electroflslológlcos de lineas de base normales, Incluyendo una longitud de ciclo Wenckebach del nodo AV al paso 500 ms, un intervalo AH entre 60 y 125 ms y un intervalo HV de 35-55 ms. Todos los pacientes fueron de 18 años de edad.

Los catéteres cuadrlpolares se Introdujeron percutáneamente y se avanzaron bajo guía fluoroscópica al grande atrio derecho y cruzó el ángulo tricúspide para registrar el potencial del bulto His. Los registros ¡ntracardiacos bipolares se filtraron en 30 a 500 Hz y se desplegaron con el ECG de la superficie que se conduce en un monitor digital. Los datos se almacenaron en el disco óptico. Todos los pacientes tuvieron ECG continuo y el monitoreo de la presión sanguínea no Invasora a través de todo el estudio.

La estimulación cardiaca se realizó con un estimulador programable con una fuente de corriente constante aislada. El estimulo se envió como pulsos rectangulares de 2 ms de duración en 4 veces el Inicio slstóllco. El dlsefio del estudio fue una etiqueta abierta con la escala de la dosis con lo último determinado por la tolerabllldad, Se hizo un bolo Intravenoso simple de CVT-510 se administró a cada paciente después de las mediciones electrofisiológicas de la linea base.

Después se dio una dosis de bolo de CVT-510, la presión sanguínea, el ritmo cardiaco, el ECG-12 de canalización y los intervalos AH y HV se registraron en 1 , 5, 10, 15, 20 y 30 minutos y posteriormente cada 15 minutos o más a 1 hora post-bolo o hasta que los parámetros regresaron a la línea base, Los intervalos AH y HV se determinaron mediante la medición del último intervalo durante 15 pulsaciones conducidas en una longitud del ciclo en reposo de 600, 500 y 400 ms (a menos que se excluya por el nodo Wenckebach del nodo AV conducido en reposo).

La administración del CVT-510 inició en una dosis de 0.3 ug/kg. La escala de la dosis procedió con los grupos adicionales de los pacientes quienes recibieron dosis de 1 , 3, 7,5, 10, 15 y 30 ug/kg basados en la tolerancia y la ausencia del nodo AV Wenckebach o el bloque AV 3° durante el ritmo sinus.

Los datos se expresaron como la media ±SD. Con base en los resultados de la prueba de normalidad, una prueba t de pares o una prueba de categoría firmada no paramétrica (SR) se usó para determinar el significado de los efectos del CVT-510 en el ritmo cardiaco, la presión sanguínea, el ECG y las veces de la conducción nodal AV ((AH y HV) para cada grupo de dosis(es decir, 0.3, 1.0, 3.0, 7.5, 10.0, 15.0 y 30.0 µg/kg). Similarmente, los análisis de la varianza (ANOVA) o la prueba Kruskal-Wailis (KW) se usaron para comparar los intervalos AH durante el ritmo sinus y el reposo atrlal en todas las dosis. Ningún ajuste para las comparaciones múltiples se hicieron y el valor P < 05 se usaron para determinar el significado de las diferencias entre los valores medios.

Los resultados se resumieron como sigue: La Figura 1 muestra el curso del tiempo del efecto de las varias dosis de CVT-510 en el intervalo AH. El efecto máximo de CVT-510 en el intervalo AH ocurrió un minuto después de la dosis en una dosis de 7.5 µgl\^g.

La Tab|a 1 posterior muestra los resultados del tratamiento de los pacientes con el PSVT con dosis de CVT-510 oscilando entre 0.003 µ?/??-?.??d µ9/?¾, administrada como un bolo, al menos un minuto aparte hasta que la arritmia se terminó. La mayoría de los pacientes (75%-100%, media 98%) convirtieron al ritmo sinus después del primer bolo de CVT-510, Los datos muestran que el CVT-510 hace lenta la conducción del nodo AV en una manera dosis dependiente. El principio de acción más rápido (observado por 1 minuto post-adminlstración) y sus efectos se eliminaron principalmente durante 20 min. También no hubo efecto en la proporción sinus, un hallazgo que sugiere mayor sensibilidad del nodo AV que el nodo sinoatrial a este agonista del receptor de adenosina A-|.

El CVT-510 también mostró especificidad con respecto al receptor de la adenosina A1 t es decir, no existió efecto en la presión sanguínea slstómica. Los efectos del CVT-510 en el nodo AV (pero no en la conducción coronaria) se abolieron completamente por el CPX antagonista del receptor A-¡ selectivo. El CVT-510 también se mostró que no tiene efecto en la presión ventricular Izquierda o el dPdt"1 max.

En resumen, los datos muestran que el CVT-510 tiene propiedades únicas y novedosas que lo hacen útil como un agente antlarrftmlco para el tratamiento de PSVT y para el control del ritmo ventricular durante el flutter/flbrllaclón atrlal. Sus propiedades del agonista Ai selectivo permite que el CVT-510 tenga significantes efectos dromotróficos negativos en el nodo AV sin causar hipotensión concomitante debido a sus efectos mediados por el receptor adenosina A2. Su larga media vida comparada con la adenosina también hace posible sostener un efecto terapéutico benéfico durante una duración más larga.

También, el CVT-510 en concentraciones bajas rápidamente termina el PSVT, sin causar hipotensión, prolongación del HV o depresión del sino o la conducción nodal AV después de restaurar el SR. La depresión selectiva del tiempo de conducción nodal AV sin la hipotensión indica que una infusión constante de CVT-510 también puede ser útil para la proporción del control ventricular en la flbrllaclón atrial, incluso en pacientes con disfunción ventricular Izquierda.

La invención se ha descrito ampliamente y será aparente para un experto en la técnica que muchos cambios y modificaciones pueden hacerse al mismo sin apartarse del alcance y espíritu de las reivindicaciones anexas.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. El uso de un agonista del receptor Ai de adenosina de la Fórmula I: Fórmula I en donde: Ri es un grupo heteroclcllco opcionalmente sustituido, útil en una cantidad dentro del rango de 0.0003-0.009 mg/kg para preparar un medicamento para tratar la arritmia en un mamífero.

2. El uso de un agonista del receptor Ai de la adenosina de conformidad con la reivindicación 1 , en donda R-i es 3-tetrahidrofuranil, 3-tetrahldrotiofuranil, 4-piranil o 4-tiopiranll.

3. El uso de un agonista del receptor Ai de la adenosina de conformidad con la reivindicación 2, en donde es 3-tetrahidrofuranil.

4. El uso de un agonista del receptor de la adenosina de conformidad con la reivindicación 3, en donde i es (R)-3-tetrahidrofuranll, a saber ribosido de 6-(3-(R)-amlnotetrahidrofuranll)purina.

5. El uso de un agonista del receptor Ai de la adenosina de conformidad con la reivindicación 4, en donde la administración del mismo es por Inyección Intravenosa.

6. El uso de un agonista del receptor Ai de la adenosina de conformidad con la reivindicación 4, en donde la administración del mismo es por un simple bolo.

7. El uso de un agonista del receptor Ai de la adenosina de conformidad con la reivindicación 1 , en donde las arritmias se seleccionan del grupo que consiste de flbriiación atrial, flutter atrial y taquicardia atrial paroxismal.

8. El uso de un agonista del receptor Ai de la adenosina de conformidad con la reivindicación 7, en donde es 3-tetrahldrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 4-plranll o 4-tloplranll.

9. El uso de un agonista del receptor ?? de la adenosina de conformidad con la reivindicación 8, en donde R1 es 3-tetrahldrofuranil.

10. El uso de un agonista del receptor Ai de la adenosina de conformidad con la reivindicación 9, en donde R es (R)-3-tetrahidrofuranil, a saber rlbosldo de 6-(3-(R)-amlnotetrahldrofuranil)purina. 1 1 . El uso de un agonista del receptor A, de la adenosina de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho mamffero es un humano.