DK148844B

DK148844B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydroxyalkylsubstituerede xanthinderivater

Info

Publication number: DK148844B
Application number: DK426982A
Authority: DK
Inventors: Harald Furrer; Hiristo Anagnostopulos; Ulrich Gebert; Heinz-Joachim Hinze
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1981-09-26
Filing date: 1982-09-24
Publication date: 1985-10-21
Also published as: AU554227B2; ES8406479A1; IE53911B1; FI73681C; FI823274A0; EP0075850A3; ZA827012B; DE3138397A1; IL66864A0; JP2550301B2; DE3268041D1; EP0075850B1; ES528122A0; KR840001576A; US4713455A; HU186125B; NO158678C; IE822322L; DK148844C; AU8866382A

Description

λ 148844 ο

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte dihydroxyalkylsubstituerede xan-thinderivater, som især egner sig til behandling af obstruk-tive luftvejssygdomme, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig 5 ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Blandt de kendte bronchospasmolytika indtager de som phosphodiesterase-inhibitorer agerende xanthinforbindelser en fortrinsstilling, jfr. B. Hellwig, Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1980, s. 1274, da de ikke besidder nogen 32-sympathicomi-10 metisk aktivitet og derfor egner sig særligt godt til den ved kronisk-obstruktive luftvejslidelser altid nødvendige langvarige behandling. I denne stofgruppe har det naturligt forekommende xanthinderivat theophyllin (1,3-dimethylxanthin) i nogle årtier ubestridt udgjort det valgte middel inden for asthma-15 terapien. Over for dets klinisk godt etablerede virkning står dog ulemperne med en særdeles snæver terapeutisk bredde, graverende bivirkninger i det gastrointestinale, cardiovaskulære og renale område samt i det centrale nervesystem og dets kun enterale anvendelighed på grund af manglende vandopløselighed, 20 som begrunder klinikerens ønske og den farmaceutiske forsknings søgen efter præparater med en større terapisikkerhed.

Med fremstillingen af vandopløselige salte eller additionsforbindelser, såsom theophyllin-ethylendiamin (aminophyl-lin), er det ganske vist lykkedes også at få parenteralt ind-25 givelige theophyllin—præparater, som imidlertid ikke har medført nogen nævneværdig udvidelse af den terapeutiske bredde og ikke har medført nogen formindskelse af de ovenfor omtalte uønskede bivirkninger, især da den ved aminophyllin som opløsningsformidler fungerende ethylendiamin selv udøver en ufor-30 delagtig virkning på det cardiovasculære system.

Der har derfor ikke manglet forsøg på ved strukturvariationer ved theophyllinmolekylet at nå til bedre forenelige forbindelser med om muligt kraftigere bronchospasmolytisk aktivi tet.

35 Det eneste syntetiske theophyllinderivat, som har fået

O

148844 2 en vis terapeutisk anvendelse, er dyphyllin [7-(2,3-dihydroxy-propyl) -1,3-dimethylxanthin]. Den 7-stillede 2,3-dihydroxypro-pylgruppe giver ganske vist dette præparat en god vandopløse-lighed, således at det ved parenteral applikation gør den uøn-5 skede anvendelse af opløsningsformidlere overflødig, foruden at de forstyrrende theophyllin-agtige bivirkninger er tydeligt mindre udprægede, men disse fordele betales samtidigt med et drastisk fald i den bronchospasmolytiske aktivitet i forhold til den tilsvarende aktivitet af theophyllin.

10 Ved en systematisk videreførsel af disse arbejder blev de to 1- og 3-stillede methylgrupper derpå udbyttet med længere alkyl under bibeholdelse af 2,3-dihydroxypropylgruppen i 7-stillingen af xanthinskelettet. Dette førte til den i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.716.402 beskrevne 7-(2,3-dihy-15 droxypropyl)-1,3-dipropylxanthin, en godt vandopløselig forbindelse, som næsten skal opnå den bronchospasmolytiske virkning af theophyllin og samtidigt udvise en ringere akut toksicitet samt mindre ufordelagtige bivirkninger. Ikke desto mindre har dette præparat hidtil ikke vundet indpas i asthmaterapien. Der-20 udover fremkalder det ifølge det nævnte offentliggørelsesskrift en.centralstimulering, skønt tydeligt svagere end theophyllin, hvilken kan føre til uro og søvnforstyrrelser. Som en følge heraf ville vandopløselige xanthinforbindelser, som er theophyllin overlegen i virkningsstyrke og terapeutisk bredde og ikke udlø-25 ser nogen nævneværdige bivirkninger, især ingen centralagitation, stadigvæk udgøre en ægte berigelse af behandlingen af obstructive luftvejslidelser.

Det har overraskende nok vist sig, at den hidtil ikke undersøgte forlængelse af dihydroxypropylgruppen uafhængigt af 30 dennes stilling i xanthinskelettet fører til forbindelser, som opfylder disse strenge terapeutiske krav. Ganske vist er der i litteraturen allerede beskrevet to sådanne xanthinskeletter, nemlig l-(5,6-dihydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin og l-(4,5-di-hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin på threo- og erythro-form.

35 (Arzneimittelforschung (Drug Res.) 22^, 1144-1151 (1972)). Dis- 3 148844 o se forbindelser er ganske vist isoleret og identificeret som metaboliter af vasotherapeutikummet pentoxifyllin. Følgelig findes der i denne publikation heller ingen angivelser om deres farmakologiske egenskaber.

5 Den foreliggende opfindelse angår således en analogifrem gangsmåde til fremstilling af vicinale dihydroxyalkylxanthiner med den almene formel ’ e ' f i2 12 3 hvori en af grupperne R / R eller R betyder en ligekædet 15 alkylgruppe med 4-8 carbonatomer og to vicinale hydroxylgrup-per i (oj,cu-l)- eller (cu-1,cu-2)-stilling, og de to andre grupper betyder ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med højst 1 3 12 carbonatomer i R - og R -stillingen og højst 4 carbonatomer i 2 R -stillingen, hvorved summen af carbonatomerne af disse to 2 3

20 alkylsubstituenter højst andrager 14, og hvorhos R og R

ikke samtidigt betyder methyl, når R^- betyder en 4,5- eller 5,6-dihydroxyhexylgruppe.

Foretrukket er her sådanne forbindelser, som indehol- 1 2 der forbindelser med formlen (I), hvori R eller R betyder 25 en (uj,uo-1)-dihydroxyalkylgruppe med 5 eller 6 carbonatomer, 2 3 13 og de to alkylsubstituenter R og R eller R og R tilsammen omfatter 3-6 carbonatomer.

En yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen angår fremstilling af sådanne forbindelser, med formlen 3 30 (i), hvori R betyder en (u>, u>-l)-dihydroxyalkylgruppe med 4-7 carbonatomer eller en 4,5-dihydroxyhexylgruppe, og summen 1 2 af carbonatomerne i de to alkylgrupper R og R andrager 3 til 7. I denne forbindelse foretrækkes især fremstillingen af 7-(5,6-dihydroxyhexyl)-l,3-dialkylxanthiner med i alt 3-7 car- 1 2 35 bonatomer i de to alkylgrupper R og R , såsom 3-ethyl-7-- (5,6-dihydroxyhexyl)-1-propylxanthin.

4 148844 o

En fremgangsmåde ifølge opfindelsen består eksempelvis i, at xantkiner mécl formléft

o. I

i2‘ 1' 2’ 3' hvori én af grupperne R , R eller R betyder en (cu-1)- eller 10 (w-2)-alkenylgruppe med formlen -(CH2)n-CH=CH-R4 (III) med 4-8 carbonatomer, hvorhos n er 1-6, og R4 betyder hydrogen 4 eller methyl, idet R dog er hydrogen, når n = 6, og de to andre 15 substituenter er hydrogen eller alkyl som defineret i formlen (I), a) omsættes med egnede oxidationsmidler ved den olefi-niske dobbeltbinding til dannelse af hidtil ukendte epoxyal-kylxanthiner med strukturelementet med formlen -(CH0) -CH-CH-R4 - /T„» 20 2 Π \ / l1') og oxiranringen åbnes hydrolytisk under dannelse af dihydroxy-alkylxanthiner med strukturelementet med formlen 25 -(CH2)n-CH-CH-R4 (V)

OH OH

eller b) dihydroxyleres med gængse oxidationsmidler ved den olefiniske dobbeltbinding direkte til dannelse af dihydroxy- 30 alkylxanthinerne med det ved formlen (V) kendetegnede strukturelement, hvorpå én af de ifølge a) eller b) fremkomne dll' 2' oler, som endnu indeholder hydrogen i positionerne R , R 3' og/eller R , eventuelt i nærværelse af basiske midler eller i form af deres salte, alkyleres med alkyleringsmidler med 35 formlen R5 - X (VI) hvori X betyder halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller 5

O

148844 en sulfonsyreester- eller phosphorsyreester-gruppering, og R5 betyder de for formlen J definerede alkylgrupper, til dannelse af forbindelserne med formlen (I).

De herved som udgangsforbindelser anvendte alkenyl-, 5 monoalkyl- og dialkylalkenylxanthiner med formlen (II) er bl.a. kendte fra tysk offentliggørelsesskrift nr- 2.714.953 og 2.836.147.

På tale som egnede oxidationsmidler til epoxidationen af den olefiniske sidekæde med formlen (III), kommer f.eks. chrant-10 -(VI)oxid, fortrinsvis i eddikesyreanhydrid og carbondisul- fid eller carbontetrachlorid, eller peroxidgruppeholdige forbindelser, såsom kaliumperoxomonosulfat i nærværelse af ketoner, fortrinsvis acetone, i homogen fase eller også i et to-fasesystem under faseoverføringskatalyse, peroxyboraner, som 15 med fordel fremstilles in situ ud fra borsyre eller derivater heraf og hydroperoxider, triphenylsilylhydroperoxid, hydro-genperoxid i nærværelse af coreaktanter, såsom aliphatiske eller aromatiske carboxylsyrenitriler (f.eks. aceto- eller ben-zonitril), eventuelt substitueret cyanamid eller isocyanater 20 (f.eks. phenylisocyanat), hydrogenperoxid eller alkyl- eller, aralkylhydroperoxider, såsom tert.butylhydroperoxid, 1-phe-nylethylhydroperoxid og cumenhydroperoxid, i nærværelse enten af basiske midler eller fortrinsvis specielle katalysatorer, såsom wolframsyre, vanadium(V)oxid, molybdænhexacarbonyl og 25 vanadium- eller molybdænacetylacetonater, og især percarboxyl-syrer, såsom permyre-, pereddike-, trifluorpereddike-, mono-permalein-, monoperrav-, perbenzoe-, 4-nitroperbenzoe- og fortrinsvis 3-chlorperbenzoe-· og monoperphthalsyre.

Epoxidationen ved hjælp af percarboxylsyrer (Prile-30 schajew-reaktion) gennemføres hensigtsmæssigt i et over for reaktionsdeltagerne indifferent opløsnings- eller fordelingsmiddel, som ifølge erfaringen udøver en betydelig indflydelse på reaktionshastigheden. Da opløsningsmidler, som med percarb-oxylsyrerne kan danne hydrogenbroforbindelser, almindeligvis 35 nedsætter reaktionshastigheden, foretrækkes hyppigt aromatiske

O

148844 6 carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, og halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform eller tetra-chlormethan, fremfor ethere, såsom diethylether, dioxan, te-trahydrofuran eller ethylenglycoldimethylether, alkoholer, 5 estere og carboxylsyrer. Omsætningen sker almindeligvis ved temperaturer mellem -10°C og +40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, hvorved reaktionstiden kan gå fra få minutter til flere timer.

Almindeligvis anvendes percarboxylsyrer på isoleret 10 form til reaktionen, men de kan f.eks. også fremstilles in situ ud fra den tilsvarende carboxylsyre og hydrogenperoxid i reaktionsudgangsblandingen.

Ved anvendelse af persyrer af stærke carboxylsyrer, såsom trifluorpereddikesyre, anbefales det at nedsætte syrekon-15 centrationen ved at arbejde i et heterogent system eller ved tilsætning af pufferstoffer, såsom natriumcarbonat, natriumhy-drogencarbonat eller dinatriumhydrogenphosphat, for at undertrykke uønskede følgereaktioner af den ved reaktionen fremkomne carboxylsyre med det primært dannede epoxid.

20 Epoxyalkylxanthinerne ifølge formlen (II) med det ken detegnende strukturelement med formlen (IV) kan imidlertid også fås ved basekatalyseret dehydrohalogenering af tilsvarende halogenhydriner, som i sig selv kan fremstilles f.eks. ved tillej ring af halogenundersyrlinger, såsom chlorundersyrling, 25 til den olefiniske dobbeltbinding af alkenylxanthinerne med formlerne (II) og (III). Omsætningen af disse olefiner med N-halogensuccinimider, såsom N-bromsuccinimid, eller chloramin T i vand eller vandige opløsningsmiddelblandinger fører også til halogenhydrinerne. Som basiske dehydrohalogeneringsmidler 30 anvendes almindeligvis alkalimetal- eller jordalkalimetalhy-droxider eller -carbonater, fortrinsvis natrium-, kalium- eller calciumhydroxid eller natrium- eller kaliumcarbonat, men organiske baser eller andre oxiraner, såsom ethylenoxid eller 1,2-epoxypropan, kan også anvendes med godt resultat.

35 Epoxyalkylxanthinerne kan enten isoleres på ren form el ler kan også videreforarbejdes som råprodukter.

148844 7

O

Den hydrolytiske spaltning af epoxyalkylxanthinerne til de vicinale dioler med strukturelementet med formlen (V) gennemføres i vandigt medium, som eventuelt til opløsnings-forbedring er tilsat et ned vand blandbart organisk opløsningsmiddel, 5 såsom tetrahydrofuran, dioxan eller ethylenglycoldimethyl-ether, fordelagtigt i nærværelse af sure katalysatorer, fortrinsvis svagt nukleofile syrer, såsom svovl-, perchlor- eller p-toluensulfonsyre, eller også stærkt sure kationbytter-harpikser (f.eks. Nafion-H), ved temperaturer mellem 20° og 10 100°C, men fortrinsvis under flere timers omrøring ved stue temperatur. Oxiranringåbningen er imidlertid også principielt mulig under neutrale eller alkaliske betingelser.

Gængse oxidationsmidler til den direkte vicinale dihy-droxylering af alkenylxanthinerne med formlerne (II) og (III) 15 til de ved strukturkendetegnet med formlen (V) kendetegnede dihydroxyalkylxanthiner er f.eks. hydrogenperoxid i nærværelse af myresyre eller iseddike, chromylchlorid, kaliumperman-ganat, triphenylmethylphosphoniumpermanganat, iod i nærværelse af sølv- eller thallium(I)carboxylater, såsom thallium(I)-20 acetat, selendioxid, molybdæn(VI)oxid og især osmiumtetroxid.

Ved anvendelsen af osmiumtetroxid som oxidationsmiddel kan reagenset anvendes enten i støkiometrisk mængde eller også i katalytiske mængder under tilsætning af et sekundært oxidationsmiddel, som regenererer osmiumtetroxidet fra de pri-25 mært fremkommende cycliske estere under oxidativ hydrolyse til diolerne.

Ved den ikke-katalytiske dihydroxylering af den olefi-niske dobbeltbinding med støkiometriske mængder osmiumtetroxid arbejdes der hensigtsmæssigt i opløsningsmidler, der ikke vir-30 ker reducerende, fortrinsvis ethere, såsom diethylether, tetrahydrof uran og dioxan, eller carbonhydrider, såsom benzen, cy-clopentan eller -hexan, eventuelt under tilsætning af en tertiær amin, såsom først og fremmest pyridin, men også quinolin, isoquinolin, 3- eller 4-picolin, ved temperaturer mellem 0°C 35 og det pågældende opløsningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis ved

O

8 148844 stuetemperatur/ hvorved reaktionstiderne kan andrage fra nogle minutter til flere timer. Derefter hydrolyseres de herved intermediært fremkommende osmium(VI)ester-komplekser fordelagtigt reduktivt, hvorhos især anvendelsen af natrium- eller ka-5 liumsulfit eller -hydrogensulfit, hydrogensulfid, lithiumalu-miniumhydrid eller også pyrocatechol eller alkalisk mannitol--opløsning i vandig eller vandig-alkoholisk medium har vist sig særligt egnet. En oxidativ hydrolyse af komplekserne er imidlertid også mulig. Ganske vist kan det i dette tilfælde an-10 befales at gennemføre dihydroxyleringen uden videre med katalytiske mængder osmiumtetroxid i nærværelse af sekundære oxidationsmidler, såsom hydrogenperoxid, metalchlorater (f.eks. natrium- eller kalium- og især sølv- eller bariumchlorat), na-triumperchlorat, oxygen, natriumperiodat eller -hypochlorit og 15 først og fremmest tert.butylhydroperoxid eller trialkylamin--N-oxider (f.eks. N-methylmorpholin-N-oxid, trimethyl- eller triethylamin-N-oxid).

Alkyleringen af dihydroxyalkylxanthinerne med forbindelserne med formlen (VI) sker sædvanligvis i et over for reaktan-20 terne indifferent fordelings- eller opløsningsmiddel. På tale som sådanne kommer først og fremmest dipolære aprotiske opløsningsmidler, såsom formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, tetramethylurinstof, hexamethylphosphorsy-retriamid, dimethylsulfoxid, acetone eller butanon. Der kan 25 imidlertid også anvendes alkoholer, såsom methanol, ethylengly-col og ethere heraf, ethanol, propanol, isopropanol og de forskellige butanoler, carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylener, halogenerede carbonhydrider såsom dichlormethan eller chloroform, pyridin samt blandinger af de nævnte opløsnings- 3° midler eller deres blandinger med vand.

Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel. Hertil egner sig f.eks. alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider, -carbonater, -hydrider, alkoholater eller organiske baser, såsom trialkylaminer (f.eks.

35 triethyl- eller tributylamin), kvartære ammonium- eller phospho- 9 148844

O

niumhydroxider og tværbundne harpikser med fikserede, eventuelt substituerede ammonium- eller phosphoniumgrupper.

Xanthinderivaterne kan imidlertid også anvendes umiddelbart i alkyleringsreaktionen i form af deres separat fremstil-5 lede salte, såsom alkalimetal-, jordalkalimetal- eller eventuelt substituerede ammonium- eller phosphoniumsalte. Derefter kan dihydroxyalkylxanthinerne og deres monoalkylerede derivater bekvemt alkyleres både i nærværelse af de ovenfor anførte uorganiske kondensationsmidler og i form af deres alkalimetal-10 eller jordalkalimetalsalte under medanvendelse af såkaldte faseoverføringskatalysatorer, f.eks. tertiære aminer, kvartære ammonium- eller phosphoniumsalte eller også kroneethere, fortrinsvis i et tofaset system under betingelserne gældende for en faseoverføringskatalyse.

15 Ved indførelsen af alkylgrupperne ifølge den oven for anførte fremgangsmåde arbejdes der almindeligvis med en reaktions-temperatur på mellem 0°C og det hver gang anvendte reaktionsmediums kogepunkt, fortrinsvis mellem 20°C og 130°C, eventuelt ved forhøjet eller formindsket tryk, men sædvanligvis ved at-20 mosfæretryk, hvorved reaktionstiden kan andrage fra mindre end 1 time til flere timer.

Ved de dihydroxyalkylxanthiner, som endnu skal tilføres to ålkyIgrupper, kan herved enten successivt ens eller forskellige substituenter eller også to ens alkylgrupper uden 25 isolering af mellemprodukter ved en enkeltbeholderreaktion knyttes sammen med xanthinskelettet.

En yderligere ligeledes foretrukket fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (I) består i, at xan-thiner med formlen 30 311 0 l2„

35 R

o 148844 ίο l" 3° hvori højst to af substituenterne R til R betyder ved formlen (I) defineret alkyl, og højst to af disse grupper betyder hydrogen, eventuelt i nærværelse af basiske midler eller i form af deres salte, omsættes med 5 a) alkyleringsmidler med formlen X - <CH,)_ - CH - CH - R4 II (VIII) \/0 /v 4 hvori alkylkæden i alt indeholder 4-8 carbonatomer, og R be-tyder hydrogen eller methyl, R og R; hver især betyder hydrogen, lavere alkyl med fortrinsvis højst 4 carbonatomer, 15 phenylalkyl med højst 2 carbonatomer i alkyldelen eller eventuelt substitueret phenyl, og X betyder halogen, fortrinsvis chlor.eller brom, eller en sulfonsyreester- eller phosphorsy-reester-gruppering, til dannelse af hidtil ukendte di- eller trialkylerede xanthiner med strukturelementet med formlen 20 4

-(CH2}.n - j® - fH“R

°\ f (IX) xc 6/ \ 7 25 R6 r' og disses 1,3-dioxolanring åbnes hydrolytisk under fraspalt-6 7 ning af R -CO-R under dannelse af dihydroxyalkylxanthiner med strukturelementet med formlen 30 -(=H2)n - CH - CH - R4 (v)

OH OH

eller omsættes med b) alkyléringsmidler med formlen X- (CH2)n - (j* - CH - R4 (X ,

OH OH

o 4 11 148844 hvori alkylkaedeh i alt indeholder 4-8 carbonatomer, og R og X har de ved formlen (VIII) anførte betydninger, direkte til dannelse af dihydroxyalkylxanthinerne med det ved formlen (V) kendetegnede strukturelement, hvorpå de ifølge a) eller b) 5 fremkomne monoalkyldihydroxyalkylxanthiner, som desuden inde- 1" 2“ 3" holder et hydrogenatom i R -, R - eller R -positionen, eventuelt i nærværelse af basiske midler eller i form af deres salte omsættes med alkyleringsmidler med formlen 10 R5 - X (VI) 5 hvori X og R har de i krav 12 ved formlen (VI) definerede betydninger, til dannelse af forbindelserne med formlen (I), eller også de ifølge a) fremstillede dialkylerede xanthiner med 15 strukturelementet med formlen (IX) først alkyleres med forbin- 5 delserne med formlen R -X (VI), hvorpå dioxolanringen spaltes hydrolytisk under dannelse af dihydroxyalkylxanthinerne med formlen (I) .

De herved som udgangsforbindelser anvendte monoalkyl-20 eller dialkylxanthiner med formlen (VII) og alkyleringsmidler med formlerne (VIII) og (X) er for størstedelen kendte eller kan let fremstilles ifølge litteraturkendte metoder.

Således kan forbindelserne med formlen (VIII) f.eks. fremstilles ud fra triolerne med formlen 25 4 HO - (CH_) - CH - CH - R'.

2 n | | (XI)

OH OH

ved omsætning af de to vicinale hydroxylgrupper med aldehyder eller ketoner eller også deres acetaler under protonkatalyse 30 og efterfølgende udskiftning af den isolerede, endestillede hydroxylfunktion med halogen ved hjælp af uorganiske syrehalo-genider eller ved forestring med sulfonsyre- eller phosphon-syrehalogenider eller -anhydrider fordelagtigt i nærværelse af basiske midler, ud fra hvilke forbindelserne med formlen (X) 35 igen er fremstillelige ved sur hydrolyse af 1,3-dioxolanringen.

12

O

U8844

Alkenylhalogenideme med formlen

Hal - (CH2)n - CH = CH - R4 (XII) 5 kan også tjene som udgangsforbindelser til fremstilling af forbindelserne med formlerne (VIII) og (X), idet disse - som beskrevet for alkenylxanthinerne - enten epoxideres til den ole-finiske dobbeltbinding, hvorpå oxiranringen hydrolyseres surt, eller også ved en ettrinsreaktion oxideres direkte ved dihy-10 droxyalkylhalogeniderne med formlen (X), og disse eventuelt ved hjalp af aldehyder eller ketoner eller deres acetaler omdannes til 1,3-dioxolaner med formlen (VIII).

Omsætningerne af xanthinderivaterne med alkyleringsmidlerne med formlerne (VI), (VIII) og (X) sker hensigtsmæssigt 15 under de for alkylering af dihydroxyalkyl- og monoalkyldihy-droxyalkylxanthiner med forbindelserne med formlen (VI) allerede udførligt beskrevne reaktionsbetingelser. Såfremt forbindelserne med formlen (X) anvendes til indførelse af dihydroxy-alkylgruppen, foretrækkes blandt disse de forbindelser, hvis 20 alkylkæde i alt indeholder enten 6-8 carbonatomer, når R4 bety--der hydrogen, eller 7 eller 8 carbonatomer, når R betyder en methylgruppe, da diolerne med formlen (X) med de kortere kæder specielt under alkaliske betingelser af alkyleringsreaktionen har tilbøjelighed til dannelse af tetrahydrofuranderivater, 25 hvilket kan føre til en mærkbar nedsættelse af udbyttet af det ønskede alkyleringsprodukt.

Den hydrolytiske spaltning af 1,3-dioxolanringen i xan-thinerne med formlen (VII) med strukturelementet med formlen (IX) til de ved strukturkendetegnet med formlen (V) kendetegnede di-30 hydroxyalkylxanthiner gennemføres normalt i vandigt medium, eventuelt under tilsætning af en opløsningsformidler, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller ethylenglycoldimethylether, fordelagtigt i nærværelse af syrer, f.eks. myre-, oxal-, vin-, citron-, svovl-, perchlor-, phosphor- eller p-toluensulfonsyre, 35 eller en sur ionbytter (f.eks. Nafion-H) ved temperaturer mellem 13 148844

O

20°C og reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis mellem 50 og 100°C, hvorved reaktionstiden kan andrage fra flere minutter til få timer. Fugtigt silicagel med et vandindhold på højst 10% udgør ligeledes et brugbart reagens til deacetaliseringen, 5 hvorved der fortrinsvis arbejdes i eventuelt halogenerede car-bonhydrider, såsom benzen, tolue, dichlormethan eller chloroform, ved stuetemperatur.

En yderligere fremstillingsmetode for xanthinerne med formlen (VII) med strukturelementet med formlen (IX), der inde- 10 holder dioxolanringen, består i addition af carbonylforbindel- 6 7 ser med formlen R -CO-R til oxiranringen af epoxyalkylxan-thinerne ifølge formlen (II) med strukturkendetegnet med formlen (IV). Denne omsætning gennemføres fordelagtigt i nærværelse af sure katalysatorer, fortrinsvis Lewis-syrer, såsom bor-15 trifluorid, zink(II)chlorid, tin(IV)chlorid eller også kobber- (II)sulfat, ved temperaturer mellem 0°C og 60°C. Men også kvartære ammoniumsalte, såsom tetraethylammoniumhalogenider, formår at katalysere additionsreaktionen til de cycliske acetaler.

De vicinale dihydroxyalkylxanthiner med formlen (I) 20 har afhængende af stillingen af de to hydroxylgrupper i sidekæden med formlen (V) enten 1 eller 2 asymmetriske carbonato-mer og kan således foreligge i stereoisomere former. Opfindelsen angår således både de rene stereoisomere forbindelser og blandinger heraf.

25 De her omhandlede lægemidler kan indgives oralt, rek- talt, parenteralt eller som aerosol.

Egnede faste eller flydende galeniske præparatformer er f.eks. granulater, pulvere, tabletter, dragées, (mikro)kapsler, suppositorier, siruper, emulsioner, suspensioner, aero-30 soler, dråber eller injicerbare opløsninger, samt præparater med protraheret aktivt stof-frigivelse, ved hvis fremstilling der almindeligvis anvendes hjælpemidler, såsom bærestoffer, spræng-, binde-, overtræks-, opkvældnings-, glide- eller smøremidler, smagsstoffer, sødemidler eller opløsningsformidlere.

35 Som hyppigt anvendte hjælpestoffer skal f.eks. nævnes lactose, o 14 148844 mannit og andre sukkerstoffer, talkum, mælkeprotein, gelatine, stivelse, cellulose og derivater heraf, animalske og vegetabilske olier, polyethylenglycoler og opløsningsmidler, såsom sterilt vand.

S Præparaterne fremstilles og indgives fortrinsvis i do seringsenheder, hvor hver enhed indeholder en bestemt dosis aktivt stof med formlen (I). Ved faste doseringsenheder, såsom tabletter, kapsler og suppositorier, kan denne dosis andrage højst 1000 mg, fortrinsvis dog 50-300 mg, og ved injektionsop-10 løsninger på ampulform højst 200 mg, fortrinsvis dog 20 til 100 mg.

Til behandling af en voksen patient, der lider af bronchiale obstruktioner, indiceres - afhængig af virkningen af forbindelserne med formlen (I) på mennesker - dagsdoser på 15 100 til 500 mg aktivt stof, fortrinsvis 200 til 300 mg,ved oral indgivelse og fra 20 til 150 mg, fortrinsvis 40 til 80 mg, ved intravenøs applikation. Der kan dog eventuelt også anvendes højere eller lavere dagsdoser. Indgivelsen af dagsdosen kan ske både ved en éngangsindgivelse i form af en enkelt doseringsen-20 hed eller ved flere mindre doseringsenheder eller også ved flere indgivelser af opdelte doser med bestemte intervaller.

Endelig kan xanthinderivaterne med formlen (I) ved fremstilling af de nævnte galeniske præparatformer også formuleres sammen med andre egnede aktive forbindelser, såsom 25 antiallergika, antitussiva, sekretolytika, sedativa, perifere vasoterapeutika antihistaminika samt andre bronchospasmolytika, såsom 32“symPatllomiineti3ca eller parasympatholytika.

Eksempler 30 Strukturen af alle i det følgende beskrevne forbindel ser er fastslået ved elementaranalyse og IR- samt ^H-NMR-spek-tre.

35

O

15 T48844

Eksempel 1 3-Ethyl-7-(5,6-dihydroxyhexyl)-1-propylxanthin a) l-Hydroxy-5,6-isopropylidendioxy-hexan H0-(CHo)--CH - CH0 5 2 4 I i 2 o. o

X

H3C CH3 10 Til en blanding af 830 g 1,2,6-hexantriol (97%'s) og 828 ml 2,2-dimethoxypropan (98%'s) sættes dråbevis ved stuetemperatur i løbet af 5 minutter 3 ml 98%'s svovlsyre. Efter 1 times efterrøring ved 25°C tilsættes der 30 g kaliumcarbo-nat, omrøres i yderligere 1 time, hvorpå der derefter gennem-15 føres en vakuumdestillation på en 10 cm fyldlegemesøjle.

Udbytte: 897 g (86% af det teoretiske).

Kogepunkt (0,5 mbar): 83-87°C.

20

Brydningsindeks ηβ = 1,4452.

20 b) l-Chlor-5,6-isopropylidendioxy-hexan

Cl - (CH2)4 ~ CH - CH2 \/ 25 /\ H3C ch3

Til en opløsning af 176,4 g l-hydroxy-5,6-isopropyliden-dioxyhexan og 155 ml triethylamin i 1300 ml toluen sættes der dråbevis under omrøring ved 5-7°C indre temperatur 77 ml thio-30 nylchlorid i løbet af 3 timer. Efter 1/2 times efterrøring ved 20-25°C opvarmes der til endt S02~udvikling til 70°C (ca. 4 timer) . Derefter afkøles der, og det fremkomne bundfald skilles fra på en Biichner-tragt. Efter en eftervaskning med 100 ml toluen forenes toluenfaserne, hvorpå de vaskes neutrale, tørres 35 og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen tilsættes 16

O

U8844 15 g kaliumcarbonat og destilleres under formindsket tryk på en fyldlegemesøgle.

Udbytte: 149,6 g (77,6% af det teoretiske).

Kogepunkt: (0,15 mbar): 48-50°C.

7 Q

5 Brydningsindeks nD = 1,4482.

c) 3-Ethyl-7-(5,6-isopropylidendioxy-hexyl)-xanthin o (CH2)4-cH - p

10 H - ✓y? °NV yP

Li/ xcx cfy H3C CH3 ch2-ch3 15 En blanding af 360,4 g 3-ethylxanthin, 409,2 g 1-chlor- -5,6-isopropylidendioxyhexan og 284,7 g kaliumcarbonat i 3 liter dimethyl formamid opvarmes i 2 timer under omrøring ved 100°C. Efter koncentrering af suspensionen ved formindsket tryk optages remanensen med 1,1 liter 2 N natriumhydroxidopløs-20 ning og ekstraheres grundigt med methylenchlorid. De samlede methylenchloridfaser vaskes endnu en gang med 2 N natriumhy-droxidopløsning, vaskes neutralt med vand, tørres og koncentreres ved formindsket tryk. Der fås 94,5 g rå 3-ethyl-l,7--bis-(5,6-isopropylidendioxyhexyl)xanthin som biprodukt. De 25 forenede vandig-natriumalkaliske faser tilsættes under omrøring ved stuetemperatur dråbevis 33%'s svovlsyre, indtil der opnås en pH-værdi på 10. Bundfaldet skilles fra på en Biichner-wtragt, vaskes neutralt og tørres ved 100°C under formindsket tryk.

30 Udbytte: 508 g (75,5% af det teoretiske).

Smeltepunkt: 123-124°C.

C16H24N4°4 {MV = 336,4).

. Analyse, beregnet: C = 57,13%, H = 7,19%, N = 16,66% fundet: C = 56,92%, H = 7,21%, N = 16,68%.

35

O

17 148844 d) 3-Ethyl-7-(5,6-dihydroxyhexyl)-1-propylxanthin 0 (CH0).-CH - CH~ 1 I I I 2 H3C-CH2-CH2-ITny-I<I oh oh

d I

CH2 -CH3 336,4 g 3-ethyl-7-(5,6-isopropylidendioxyhexyl)xanthin, 151 g 1-brompropan og 138 g kaliumcarbonat omrøres i 48 timer 10 ved 70°C indre temperatur i 1,5 liter dimethylformamid. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved formindsket tryk optages remanensen i methylenchlorid, vaskes med fortyndet natriumhydroxidopløsning, og den neutraliserede og tørrede methylenchloridfa-se koncentreres. Remanensen symes i vandig opløsning med svovl-1® syre til en pH-værdi på 0,5 og opvarmes i 2 timer til 100°C. Efter afkøling neutraliseres der, koncentreres ved formindsket tryk, og remanensen optages i methylenchlorid. Methylenchloridfasen vaskes med fortyndet natriumhydroxidopløsning og med vand, tørres og koncentreres ved formindsket tryk.

20 Råproduktet omkrystalliseres fra methylenchlorid/diethyl- ether.

Udbytte: 259 g (76,5% af det teoretiske).

Smeltepunkt: 96-98°C.

C16H24N4°4 (MV = 338'4)* 25 Analyse, beregnet: C = 56,79%, H = 7,74%, N = 16,56% fundet: C = 56,86%, H = 7,56%, N = 16,60%.

18

O

U8844

Eksempel 2 1,3-Diethyl-7-(5,6-dihydroxyhexyl)-xanthln o (ch2)4 - ch - ch2

H,C-CH--N'^vV'K> 0H °H

λΛ> 0 I .

CH2 -c«3 A) En blanding af 62,5 g 1,3-diethylxanthin, 62,7 g 10 l-chlor-5,6-isopropylidendioxyhexan, 42,7 g kaliumcarbonat og 450 ml dimethylformamid omrøres i 10 timer ved 120°C. Efter koncentrering ved formindsket tryk, optages der i 300 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlo-rid. Methylenchloridfasen eftervaskes med fortyndet natrium-15 hydroxidopløsning, vaskes neutralt, tørres og koncentreres ved formindsket tryk. Råproduktet destilleres ved 0,027 mbar og en badtemperatur på 130-150°C i en tyndtlagsfordamper, og der fås 107,2 g .

20 1,3-Diethyl-7-(5,6-isopropylidendioxyhexy1)xanthin 0 (CH,) . - CH - CH, li i i2 h3c-ch2-^Y\ °\/° 25 a|f N C«3 CH2-CH3

Dette Optages i 1,4 liter methanol og 350 ml vand og omrøres i 1 time ved 70°C efter tilsætning af 1,5 ml perchlor-syre (70%'s). Efter afkøling til stuetemperatur neutraliseres 30 der med natriumbicarbonatopløsning og koncentreres til tørhed ved formindsket tryk. Remanensen ekstraheres med 1,5 liter me-thylenchlorid, og ekstrakten koncentreres. Der fås 92,5 g (95% af det teoretiske) råprodukt, som efter to gange omkrystallisation fra methylenchlorid/diethylether (rumfangsforhold 35 2:3) giver tyndtlagschromatografisk ren l,3-diethyl-7-(5,6-di-

O

19

U88U

hydroxyhexyl)xanthin.

Udbyttes 81,7 g (83,9% af det teoretiske).

Smeltepunkts 94-95°C.

C15H24N4°4 (MV = 324'4) 5 Analyse, beregnet: C = 55,54%, H = 7,46%, N — 17,27% fundet: C « 55,52%, H = 7,52%, N = 17,02%: B) Ovennævnte produkt fås også ved hydrolyse af 1,3-di-ethyl-7-(5,6-epoxyhexyl)xanthin (smeltepunkt: 58-59°C).

10 .0 (CH-) . - CH - CH.

jl i \y ·τψ> 15 C2H5 analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3.

C) Samme forbindelse fremstilles desuden ved hydroxy-lering af 1,3-diethyl-7-(5-hexenyl)xanthin 20 9 (ch2)4~ch=ch ^2H5 25 3 med osmiimitetroxid: Til 0,65 g osmiumtetroxid i 11 ml diethyl-ether sættes der dråbevis ved stuetemperatur under omrøring på 5 minutter 0,73 g l,3-diethyl-7-(5-hexenyl)xanthin i 11 ml di-ethylether.

30 Efter henstand natten over skilles bundfaldet fra ved sugning (1,2 g). Dette omrøres i en blanding med 55 ml vand, 15 ml ethanol og 11,2 g natriumsulfitheptahydrat i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling skilles det fremkomne bundfald fra, og filtratet ekstraheres med methylenchlorid. Efter 35 tørring og koncentrering af de samlede methylenchloridfaser ved o 20 148844 formindsket tryk fås der 0,6 g råprodukt, som efter omkrystallisation fra diethylether giver l,3-diethyl-7-(5,6-dihydroxy-hexyl)xanthinen som monohydrat.

Udbytte: 0,47 g (57,7% af det teoretiske).

5 Smeltepunkt: 77-78°C (monohydrat).

C15H24N4°4 ’ H2° = 342,4).

Analyse, beregnet: C = 52,62%, H = 7,65%, N = 16,36% fundet: C = 52,48%, H = 7,69%, N = 16,20%.

10 Eksempel 3 1,3-Dimethyl-7-(5,6-dihydroxyhexyl)xanthin a) 1-, 3-Dimethy 1-7- (5,6-epoxyhexyl) xanthin o (CH2>4 - CH - CH2

,5 >3CA) O

o CH3

En opløsning af 31 g 1,3-dimethy1-7-(5-hexenyl)xanthin 20 og 34,9 g m-chlorperbenzoesyre (70%'s) i 700 ml chloroform omrøres i 48 timer ved stuetemperatur. Der udrystes med 10%'s natriumdithionitopløsning, indtil en test med iod-stivelsespa-pir falder negativt ud, der vaskes neutralt med natriumbicarbo-natopløsning og vand, tørres og koncentreres ved formindsket 25 tryk.

Rensningen af råproduktet sker ved søjlechromatografi på silicagel (opløsningsmiddel: methylenchlorid/acetone, rumfangsforhold 7/3) og ved omkrystallisation fra petroleumsether. Udbytte: 20,8 g (63,2% af det teoretiske).

30 Smeltepunkt: 59-60°C.

C13H18N4°3 {m = 278'3> *

Analyse, beregnet: C = 56,10%, H = 6,52%, N = 20,13% fundet: C = 55,87%, H = 6,51%, N = 19,91%.

35 U8844 21 o b) 1,3-Dimethyl-7-(5,6-dihydroxyhexyl)xanthin ? (CHL ) .-CH-CH-JL i 2 4 . j 2

3 i |p \ OH OH

0Λf-ί CH3

Til en opløsning af 3,6 g l,3-dimethyl-7-(5,6-epoxyhe-xyl)xanthin i 280 ml blanding af ethylenglycoldimethylether 10 og vand (rumfangsforhold 3:2) tildryppes under omrøring ved stuetemperatur på 5 minutter 0,24 ml perchlorsyre (70%'s). Efter 16 timers omrøring ved stuetemperatur neutraliseres der med natriumbicarbonatopløsning og koncentreres ved formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel 15 (opløsningsmiddel: chloroform/ethanol, rumfangsforhold 8/2) og omkrystallisation fra ethylacetat.

Udbytte: 3 g (78,3% af det teoretiske).

Smeltepunkt: 9 8-100°C.

C13H20N4°4 {m = 296 »3) * 20 Analyse, beregnet: C = 52,69%, H = 6,80%, N = 18,91% fundet: C = 52,39%, H = 6,72%, N = 18,83%.

Både omsætningen af l,3-dimethyl-7-(5-hexenyl)xanthin med osmiumtetroxid analogt med eksempel 2C) og alkyleringen 25 af 1,3-dimethylxanthin med l-chlor-5,6-isopropylidendioxyhexan og efterfølgende sur hydrolyse af dioxolanringen ifølge eksempel 1 eller 2A) fører til samme forbindelse.

o 148844 22

Eksempel 4 1,3-Dibutyl-7-(3,4-dihydroxybutyl)xanthin a) l,3-Dibutyl-7-(3,4-epoxybutyl)xanthin ' f CH2-CH2-m-CH2

5 H3C-(CH2]3-nAi O

(CH„) 3 “ch3 10 En opløsning af 42,7 g 1,3-dibuty1-7-(3-butenyl)xanthin i 900 ml chloroform tilsættes i løbet af 15 minutter under omrøring 39,4 g m-chlorperbenzoesyre (70%'s). Efter 27 timers omrøring ved stuetemperatur vaskes der med 10%'s natriumdithio-nitopløsning, mættet natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres 15 og koncentreres ved formindsket tryk. Remanensen søjlechromato-graferes på silicagel med methylenchlorid/acetoneblanding (7:3, V:V) og omkrystalliseres fra petroleumsether.

Udbytte: 19 g (42,4% af det teoretiske).

Smeltepunkt: 5 2-5 3 °C.

20 C17H26N4°3 (Mv=334'4)·

Analyse, beregnet: C = 61,06%, H = 7,84%, N = 16,75% fundet: C = 61,01%, H = 7,89%, N = 16,74%.

b) 1,3-Dibutyl-7-(3,4-dihydroxybutyl)xanthin 25 0 (CH,),- CH - CH0 j[ I 2 2 I 1 2 H3C- (CH2) oh oh 30 (CH2^ 3"CH3

Til en opløsning af 7 g 1,3-dibuty1-7-(3,4-epoxybutyl)-xanthin i 300 ml af en.blanding af ethylenglycoldimethylether/-vand (rumfangsforholdet 3:2) sættes dråbevis ved stuetemperatur og under omrøring i løbet af 5 minutter 0,4 ml perchlorsyre 35 (70%'s). Efter 45 timers omrøring ved stuetemperatur neutralise-

O

23 168844 res der med natriumbicarbonat, og opløsningen inddampes. Remanensen optages i methylenchlorid og renses ved søjlechromato-grafi på silicagel med en blanding af chloroform/ethanol (rumfangsforhold 8:2) som opløsningsmiddel og ved omkrystallisa-5 tion fra methylenchlorid/petroleumsether.

Udbytte: 4,8 g (65% af det teoretiske).

Smeltepunkt: 92-93°C.

C17H28N4°4 {MV = 352'4)·

Analyse, beregnet: C = 57,94%, H = 8,00%, N = 15,90% 10 fundet: C = 58,06%, H = 8,06%, N = 15,77%.

Denne diol kan alternativt fremstilles ved en éttrins-oxidation af l,3-dibutyl-7-(3-butenyl)xanthin med osmiumte-troxid analogt med eksempel 2C) eller ved alkylering af 1,3-15 -dibutylxanthin med de litteraturkendte l-halogen-3,4-iso-propylidendioxybutaner (jfr. f.eks. Tetrahedron 3£ (1978), side 2873-2878)og efterfølgende sur hydrolyse af dioxolan-ringen analogt med eksempel 1.

20 Eksempel 5 1,3-Diethyl-7-(6,7-dihydroxyheptyl)xanthin a) l-Brom-6,7-epoxyheptan

Br-(CH~)c-CH - CH0 25 \ / 2

25 0X

Til 50,9 g m-chlorperbenzoesyre (85%'s) i 300 ml methylenchlorid sættes der dråbevis under omrøring og skylning med nitrogen ved stuetemperatur 37,3 g l-brom-6-hepten i løbet af 30 40 minutter.

Efter henstand natten over skilles bundfaldet fra ved sugning, og filtratet vaskes med 10%'s Na2S20^-opløsning, med mættet natriumbicarbonatopløsning og med vand og koncentreres (efter tørring) under formindsket tryk. Der fås 42,2 g rå 35 1-brom-6,7-epoxyheptan.

O

24 148844 b) l-Brom-6,7-dihydroxyheptan

OH OH

I I

Br-(CH2)5-CH-CH2 5 42 g l-brom-6,7-epoxyheptan sættes ved stuetemperatur til en blanding af 400 ml tetrahydrofuran og 235 ml vand, som er indstillet til- en pH-værdi på 2 med perchlorsyre. Efter 8 timers omrøring ved stuetemperatur neutraliseres der, 10 koncentreres ved formindsket tryk, og remanensen ekstraheres med methylenchlorid. Efter fjernelse af opløsningsmidlet fås der 41,5 g rå l-brom-6,7-dihydroxyheptan.

c) l-Brom-6,7-isopropylidendioxyheptan 15 H,C CH_ 3 \ / 3

Br-(CH2)j-CH - CH2 20 Til 41 g l-brom-6,7-dihydroxyheptan og 22,2 g 2,2-di- methoxypropan i 100 ml acetone sættes der under omrøring ved stuetemperatur under nitrogen 0,1 ml koncentreret svovlsyre.

Efter 4 timer tilsættes der 0,6 g natriumbicarbonat. Efter 1 times yderligere omrøring skilles der fra ved filtrering, 25 koncentreres ved formindsket tryk, og remanensen underkastes en fraktioneret vakuumdestillation.

Udbytte: 38 g (77,9% af det teoretiske).

Kogepunkt (0,4 mbar): 73-76°C.

20

Brydningsindeks nD = 1,4656.

25 148844

O

d) 1/3-Diethyl-7-(6,7-dihydroxyheptyl)xanthin (CH0)c-CH - CH0 1 i2 51 i2

H5C2“N^NV^\ 0H 0H

5 1 jlf C2H5 13,9 g 1,3-diethylxanthin, 18 g l-brom-6,7-isopropyliden-to dioxyheptan og 9,5 g kaliumcarbonat opvarmes til 100°C i 100 ml dimethylformamid i 7 timer under omrøring. Efter koncentrering ved formindsket tryk tilsættes remanensen fortyndet natriumhydroxidopløsning og ekstraheres flere gange med methylenchlorid.

De samlede methylenchloridfaser vaskes med vand, tørres og kon-15 centreres. Remanensen destilleres ved en badtemperatur på 100-115°C og 0,01 mbar i et kuglerørsapparatur. Der fås 17 g 1,3-diethyl-7-(6,7-isopropylidendioxyheptyl)xanthin, som optages i 70 ml svovlsyre med en pH-værdi på 0,5 og opvarmes i 2 timer under tiIbagesvaling. Efter afkøling neutraliseres der, 20 koncentreres ved formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra methylenchlorid/diethylether.

Udbytte: 13,8 g (61,1% af det teoretiske).

Smeltepunkt: 105°C.

C16H26N4°4 (MV = 338'4)· 25 Analyse, beregnet: C = 56,79%, H = 7,74%, N = 16,56% fundet: C = 56,83%, H = 7,70%, N = 16,67%.

Den ifølge trin b) fremstillede l-brom-6,7-dihydroxyhep-tan kan også anvendes uden forudgående omsætning med 2,2-di-methoxypropan til dioxolan-derivatet umiddelbart til alkylering af 1,3-diethylxanthinen i trin d).

o 26 U8844

Eksempel 6 3,7-Diethyl-l-(4,5-dihydroxyhexyl)xanthin a) l-Chlor-4-hexen 5 ci-(ch2)3-ch=ch-ch3

Til en opløsning af 330 g (3,3 mol) 4-hexen-l-ol (Organic Syntheses, bind 55, side 62 ff) i 400 ml pyridin sættes der fra en tildrypningstragt under omrøring og isafkøling 10 476 g (4 mol) thionylchlorid således, at reaktionstemperaturen ikke overstiger 55°C. Derefter opvarmes der i 1 time til 80°C.

Derpå lader man udgangsblandingen afkøle langsomt, tilsætter vand og ekstraherer flere gange med diethylether. De forenede etherekstrakter udrystes med mættet natriumhydrogencarbonatop-15 løsning, vaskes neutralt med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under normaltryk. Ved fraktioneret destillation af remanensen under formindsket tryk fås gaschromatografisk ren 1-chlor-4-hexen.

Udbytte: 196,2 g (50,1% af det teoretiske).

20 Kogepunkt (140 mbar): 80°C.

21

Brydningsindeks ηβ = 1,4400.

b) 3,7-Diethyl-l-(4,5-dihydroxyhexyl)xanthin - CH_ -CH, 25 ft I 2 3 ch3-ch-ck-(ch2)3-^V\ oh oh cr'ir"'” ^ CH2~CH3 30 20,8 g (0,1 mol) 3,7-diethylxanthin, 15,2 g (0,11 mol) kaliumcarbonat og 13,0 g (0,11 mol) l-chlor-4-hexen omrøres i 600 ml dimethylformamid i 18 timer ved 110°C. Efter afkøling filtreres der, koncentreres under formindsket tryk, og remane-35 sen optages i chloroform. Ved udrystning med 1 N natriumhydroxid-

O

27

1488U

opløsning fjernes ikke-omsat 3,7-diethylxanthin, den organiske fase vaskes neutralt med vand/ tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet bortdestilleres i en rotationsfordamper.

Efter tørring af den faste afdampningsremanens fås der 27,5 g 5 (94,7% af det teoretiske) rå 3,7-diethyl-l-(4-hexenyl)xanthin, X ?2H5 CH3-CH=CH- (CH2)

10 I

C2H5 som efter opløsning i 350 ml chloroform og tilsætning af 23,1 g (0,114 mol) 3-chlorperbenzoesyre (85%'s) omrøres i 48 timer ved 15 stuetemperatur og under nitrogenatmosfære. Derefter udrystes først med 10%'s natriumdithionitopløsning, indtil iod-stivelse--reaktionen forsvinder, og derpå med 10%'s natriumhydrogen-carbonatopløsning, og der vaskes neutralt og saltfrit med vand, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Der fås 29,0 g 20 (100% af det teoretiske) rå 3,7-diethyl-l-(4,5-epoxyhexyDxan- thin O C-Hc A Ål CH3-CH-CH- (CH2) 3- 0 1" C2H5 som efter optagelse i en opløsningsmiddelblanding af 150 ml te-30 trahydrofuran og 100 ml vand og tilsætning af 0,46 ml perchlor-syre (70%'s) omrøres i 90 timer ved stuetemperatur. Derefter neutraliseres der med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, opløsningsmidlet bortdestilleres under formindsket tryk, og remanensen chromatograferes på silicagel med chloroform som op-35 løsningsmiddel. Herved fås der 26,4 g (86% af det teoretiske)

O

148844 28 af ét tyndtlagschromatografisk næsten rent krystallinsk produkt, som omkrystalliseres fra ethylacetat/petroleumsether.

Udbytte: 21,5 g (70% af det teoretiske).

Smeltepunkt: 91-93°C.

5 C15H24N4°4 {MV = 324'4>·

Analyse, beregnet: C = 55,54%, H = 7,46%, N = 17,27%' fundet: C = 55,54%, H = 7,59%, N = 16,97%.

Den samme forbindelse fremstilles ved en éttrins oxidation af 3,7-diethyl-l-(4-hexenyl)xanthin med osmiumtetroxid 10 analogt med eksempel 2C).

Eksempel 7 3-Butyl-l—(4,5-dihydroxypentyl)-7-methylxanthin P |H3 L L Xft (CII2) 3~CH3 33,3 g (0,15 mol) 3-buty 1 -7-methylxanthin, 24,3 g 20 (0,16 mol) l-brom-4-pentén og 22,1 g (0,16 mol) kaliumcarbo- nat i 500 ml dimethylformamid opvarmes til 100°C i 15 timer under omrøring. Efter afkøling af reaktionsblandingen koncentreres der under formindsket tryk, remanensen optages i methy-lenchlorid, filtreres, filtratet udrystes med 1 N natriumhy-25 droxidopløsning, den organiske fase vaskes neutralt med vand, tørres over natriumsulfat og befries for opløsningsmidlet i en rotationsfordamper. Herved fås 42,2 g (97% af det teoretiske) rå krystallinsk 3-buty1-7-methy1-1-(4-pentenyl)xanthin 0 CH3 30 CH~=CH- (CH0) --

Xjj 0 1 <CK2> 3"CU3 35 som opløses i 550 ml chloroform, tilsættes 35,6 g (0,175 mol) 29 148844

O

3-chlorperbenzoesyre (85%'s), og efter overlejring med nitrogen omrøres i 67 timer ved stuetemperatur. Udrystning med 10%'s natriumdithionitopløsning, indtil iod-stivelse-reaktio-nen forsvinder, vaskning først med 10%'s natriumhydrogencar-5 bonatopløsning og derpå med vand, tørring over natriumsulfat og koncentrering under formindsket tryk giver 37,7 g (84,7% af det teoretiske) rå 3-butyl-l-(4,5-epoxypentyl)-7-methylxan-thin 1 f3

CH^-CH- <CH2) a-rjTA

0 I , (CH2)3-CH, 15 som uden mellemrensning underkastes en hydrolytisk oxiranring-åbning. Hertil opløses de 37,7 g epoxid i en blanding af 200 ml tetrahydrofuran og 135 ml vand, og under omrøring ved stuetemperatur tildryppes der i løbet af ca. 10 minutter 0,61 ml per-chlorsyre (70%'s). Efter 14 timers omrøring ved stuetemperatur 20 neutraliseres der med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og inddampes under formindsket tryk. Det tilbageblivende olie-agtige råprodukt (100% af det teoretiske) kan renses ved søjle-chromatografi på silcagel med chloroform/methanol (rumfangsforhold 10/1) som opløsningsmiddel og efterfølgende omkrystal- 25 lisation fra ethylacetat under tilsætning af petroleumsether ved kogetemperaturen indtil uklarhed.

Udbytte: 29,2 g (73,2% af det teoretiske).

Smeltepunkt: 76-78°C.

C15H24N4°4 (MV = 324'4)* 30 Analyse, beregnet: C = 55,54%, H = 7,46%, N - 17,27% fundet: C = 55,38%, H = 7,45%, N = 17,62%.

Den samme forbindelse kan fremstilles ved direkte dihy-droxylering af C=C-dobbeltbindingen i 3-butyl-7-methyl-/-(4-pen-tenyl)xanthin med osmiumtetroxid analogt med eksempel 2C).

35 0 30 148844

Eksempel 8 1,7-Diethyl-3-(5,6-dihydroxyhexyl)xanthin a) 1,7-Diethylxanthin 0 ?2H5

H

10 18 g 3-benzyl-1,7-diethylxanthin (smeltepunkt 119°C) hy drogeneres i 1500 ml iseddike i nærværelse af 2,5 g 10%'s-pal-ladium på aktivt kul ved 80°C og 3,4 bar i 47 timer under omrystning. Efter afkøling overlejres der med nitrogen, katalysatoren skilles fra ved filtrering, og der koncentreres ved for-15 mindsket tryk. Remanensen opløses i en blanding af 250 ml methy-lenchlorid og 100 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Efter en ef-tervaskning af methylenchloridfasen med 1 N natriumhydroxidop-løsning indstilles de forenede vandige faser under omrøring ved tildrypning af 33%'s svovlsyre på en pH-værdi på 6. Efter neu-20 tralvaskning og tørring af det fremkomne bundfald fås der 8,1 g (64,5% af det teoretiske) 1,7-diethylxanthin med et smeltepunkt på 204-205°C.

Fra methylenchloridfasen genvindes 4,6 g 3-benzyl-l,7-di-ethylxanthin.

25 b) 1,7-Diethyl-3-(5,6-dihydroxyhexyl)xanthin X i2**5

Hsc2-fy\ LÅ/ 30 (J j1 <CH2) rCH-CH2

OH OH

En blanding af 7 g 1,7-diethylxanthin, 7,2 g 1-chlor--5,6-isopropylidendioxyhexan, 5 g kaliumcarbonat og 50 ml di-35 methylformamid omrøres i 8 timer ved 120°C. Efter koncentre- 31

O

U8844 ring ved formindsket tryk optages der med 50 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Methylen-chloridfasen eftervaskes med fortyndet natriumhydroxidopløsning, vaskes neutral, tørres og koncentreres ved formindsket 5 tryk. Remanensen destilleres ved 0,01 til 0,02 mbar og en badtemperatur på 120 til 150°C i en tyndtlagsfordamper, og der fås 11,5 g l,7-diethyl-3-(5,6-isopropylidendioxyhexyl)xanthin.

Denne forbindelse optages i 325 ml methanol og 80 ml vand, og efter tilsætning af 0,4 ml perchlorsyre (70%’s) omrøres der i 10 1 time ved 70°C . Efter afkøling til stuetemperatur neutralise res der med natriumbicarbonatopløsning og koncentreres til tørhed ved formindsket tryk. Der optages i 200 ml methylenchlorid, og ekstrakten koncentreres.

Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel 15 med methylenchlorid/ethanol (rumfangsforhold 8:2) som opløsningsmiddel og ved efterfølgende omkrystallisation fra methylenchlor id/diethylether .

Udbytte: 7,9 g (72,5% af det teoretiske).

Smeltepunkt: 115-116°C.

2° C15H24N404 (MV = 324,4).

Analyse, beregnet: C = 55,54%, H = 7,46%, N = 17,27% fundet: C = 55,37%, H = 7,51%, N = 17,08%.

Denne diol fremstilles også ved omsætning af 1,7-diethyl--3-(5-hexenyl)xanthin med osmiumtetroxid analogt med eksempel 25 2C) eller ved epoxidation af forannævnte xanthinforbindelse efterfulgt af sur hydrolyse af epoxidringen analogt med eksemplerne 3, 4 og 7.

O

32 148844

Eksempel 9 7-(2,3-Dihydroxybutyl)-1,3-dipropylxanthin a) l-Chlor-2,3-epoxybutan 0 5 C1-CH2-CH-CH-CH3

Til en opløsning af 244 g 3-chlorperbenzoesyre (85%'s) i 1,5 liter chloroform sættes der dråbevis ved isafkøling i løbet af 1 time under omrøring 93,4 g crotylchlorid (97%'s).

Efter 70 timers yderligere omrøring ved stuetemperatur skilles 10 bundfaldet fra ved sugning, filtratet vaskes med 10%'s natriumdi thionitopløsning (indtil iod-stivelse-testen er negativ), med mættet natriumbicarbonatopløsning og med vand. Efter tørring over natriumsulfat destilleres der fraktioneret på en fyldle-gemekolonne.

15 udbytte: 58 g (54,3% af det teoretiske).

Kogepunkt (133 mbar): 70-73°C.

20

Brydningsindeks = 1,4327.

C4H7C10 (MV = 106,55).

Analyse, beregnet: C = 45,09%, H = 6,62%, Cl = 33,27% 20 fundet: C « 45,28%, H = 6,78%, Cl « 33,30%.

b) l-Chlor-2,3-dihydroxybutan C1-CH0-CH-CH-CH_ 21 I 3

25 OH OH

57 g l-Chlor-2,3-epoxybutan omrøres i en blanding med 500 ml vand, 800 ml tetrahydrofuran og 1,2 ml perchlorsyre (70%'s) i 7 dage ved stuetemperatur. Efter neutralisation med natriumbicarbonatopløsning koncentreres der under formindsket 30 tryk til tørhed, og remanensen optages med 2 liter diethyl-ether. Den etheriske opløsning tørres og koncentreres ved formindsket tryk.

Udbytte: 54 g (81% af det teoretiske).

35 148844 33 o c) l-Chlor-2,3-isopropylidendioxybutan C1-CH0-CH - CH-CH, 2 I I 3 v <S\

Til en opløsning af 53 g l-chlor-2,3-dihydroxybutan i 50 ml acetone og 71 g 2,2-dimethoxypropan sættes der drå-10 bevis i en nitrogenatmosfære og under omrøring 1 ml perchlor-syre (70%'s) i løbet af 6 minutter ved stuetemperatur. Efter yderligere 1 times omrøring ved stuetemperatur omrøres der i 1/2 time med 5 g fintpulveriseret natriumbicarbonat, hvorpå der filtreres, og filtratet destilleres på en fyldlegemekolon-15 ne.

Udbytte: 36,8 g (52,5% af det teoretiske).

Kogepunkt (6,5 mbar): 49-53°C.

d) 7-(2,3-Dihydroxybutyl)-1,3-dipropylxanthin 20 0 Ch0-ch-ch-ch, 25 C3H7

En blanding af 47,2 g 1,3-dipropylxanthin, 33,6 g l-chlor-2,3-isopropylidendioxybutan, 28,2 g kaliumcarbonat og 300 ml dimethylformamid omrøres i 8 timer ved 120°C. Der koncentreres ved formindsket tryk, og remanensen optages med 30 250 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og 500 ml methylenchlo- rid. Efter en eftervaskning af den vandige fase med methylen-chlorid vaskes de forenede methylenchloridfaser med 1 N natriumhydroxidopløsning og vand, tørres og koncentreres ved formindsket tryk. Remanensen destilleres ved 0,03-0,07 mbar 35 og en badtemperatur på 90°C i et kuglerør. Der fås 26,8 g

O

34

U88U

7-(2,3-isopropylidendioxybutyl)-1,3-dipropylxanthin (91,5% af det teoretiske baseret på omsat 1,3-dipropylxanthin), *CH- - CH - CH - CH, I 2 I I 3 > )< 0 j CHj CH3 C3H7 som omrøres i en blanding med 700 ml tetrahydrofuran, 100 ml 10 vand og 0,8 ml perchlorsyre (70%’s) i 1 time ved 70°C. Efter neutralisering med natriumbicarbonatopløsning koncentreres der ved formindsket tryk, remanensen optages med 800 ml me-thylenchlorid, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen renses ved omkrystallisation fra methylenchlorid/di-15 ethylether.

Udbytte: 20,9 g (87,6% af det teoretiske).

Smeltepunkt: 99-101°C.

C15H24N4°4 m = 324'39)·

Analyse, beregnet: C = 55,54%, H = 7,46%, N = 17,27% 20 fundet: C = 55,49%, H = 7,49%, N = 17,18%.

De tidligere nævnte og de på analog måde fremstillede forbindelser er sammenfattende anført i tabel I.

U8844 35

• I I I i I

+> tJ Μ -Η -Η -Η ·Η 'Γ1 ωωβμ m m m 9

t—I £ ^ v jj AS

Η H 0) M W M “ <D (!) Q) 9! -p tj> a ja λ λ ja Λ

mOéH Φ Φ φ Μ Ο) S

S η <1) · ω · ο) ·μ ·ο) ,·™ 0)(dw ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ Ρ rj Μ C Λ Μ 0) (Ud) <H(D <Πα> Ή £ fa <0 Φ ·π ί> ·ι—ι > ·ι-ι > ·η >_ ί-1 ί·* ,. co in ο οο ! 0<Ρ σ% σι ο cr> <u " u-> Η Μ * ' * °

S S ΙΟ 00 CM

Μ Ο) σ» cn σ\ σ\ χ χ X χ" χ ο ο ο ο ο

CM CM CM CM CM

X X X X X

O ο ο ο o I I I I 1

CO XX XX XX XX XX

CC 0—0 0—0 0—0 0—0 0-0

I I I I I

*ί· «ί- ' «d- cm <n ««"-H *·—>»

CO CM CM CM CM

• X X X X X

o o o o o

I I I I I

in in cn in

CM X X ro X X

r; cc cm cm x <cr cm

M <_> CJ Ο Ο O

I I I I I

fl

<D

I—I 0 <4-1 ______ Ό

<D

e

M

a)

M

Η (-»ίο ο in CU r- x x co x x

*2 c£ co - cm x m- CM

C o o o o o

« 1 ( I I I

X)

M

o------ fa

H H

H 0) η- i* % — cm co «3- in £ ·*

Eh p 3d

1488U

il I I * I

II

OJ 0) β 2 ® ® .¾ , s ; i)H ®H ®“

3 +> <d λ <u ' Λ ® Λ S Λ> <C

4J da ϊ > > .2 .-S

§Q§ « mm mm mm dd iniraj} ΉΛί Ή,« •HJi Μ β ,Μ S ·η m -η ω ·ο w ηΒ! _fa π» α> _________ Μ u ι η ο3 νο r— η οο ιι σι r·» ι— ο <— ο I Ο II ·"- »— ι— ι—· m " jj 4-> II · · I » 1 · H 11 m c li — vD in σι cm c^ g 3 ii σι ι-- i— σι ·— o to α ti ·— ·— ·~

II

u

II

_a__ - 11

II

II X

H O

ii tn in co CM

CO Il X CO X X fO X

o: ii co x cm o x o II O O O I o ·

II I I I XX I XX

n o-o o-o il i *

II XX CM

II 0-0 —

It I CM

II CM X

Il X o Η II O —

'-'il II

„ m 11

® II X

d li o g ti ^ O II 3= IU " «-> cm - ii m σι i i'- r-· irt cc II X X XXX X co

m 11 CM *3- 0-0 CO CO X

g II O O I o o o ^ il - ι i «3· ι ι i M .· ii —

3 ' H CM

10 Ml X.

f-l II o o) II -

Ό Η I

fi -Π-------

Μ II CO

Λ 11 x x X

M ii o o O

O . Il I CM «Μ

fa II X X .X X

II 0—0 o o ·· ii ι. i m r~~ i ·—

"77 II XX XX X X XX CM

+! i— - 11 0—0 0—0 CM CO 0—0 X

cc 11 ι ι o o i o “i II CO CO I i «3- <— μ II —' — "V <->

S II .CM CM CM I

ti: 11 x x x w 11 o o o H -ii-1-p—I----Ϊ-- i—I 11 ® m " •S Λ ” <ΰ 11 te · g 11

Jjjiiio r-. co σι O >— » :: · I _1111 37 14 8 3 Α Λ il i i I I I 11" +> 'd u ii 0) g β Η 3*| i ^ -

Ih ϋ «

U C X

h (β o ;j —-II---------- li outn^o«^ *t to ii o co co co <o «—

I O II r- ΙΟ) H

4J 4-> II I I I I I. I

Η » Q) C II CO CO Ot CM CM r— g 3 ii σι co f>. co ro r- [fl α II r- »—

II

_u______

II

Η X X X X X X

II . o o o o o o

II CM CM CM CM CM CM

Ο II X X X X X X

CÉIIO O O CJ O CJ

II I I I I I I

II XX XX XX XX XX XX

II 0—0 0-0 0-0 O —O 0-0 0—0

II I I I I I I

II CM co cri ΓΟ CM *3-

II - CM CM CM CM CM CM

rr ii x x x x x x ” II o o o o o o

II I I I I I I

H II

%__IL-------- g 11 S !! o 11

in II

ii r- r-~ σ> in Jf*

tQ CM II x X X x CO

(U XHco ro *3- CM , . X

g II o o o o o

II I I I I I I

U II

<1) ii

0) II

Η II

tt) II

T3 ii C 11 •H--------------

Λ II

^ II

o i.

k Il-

Il .. "

II

7j ii r— r^. lo η- in in ia — » x x x x x x U3 x ii ro ro cm ro cm cm

4J II O . O O O CJ CJ

II i i i i i i O ' IH ii ____________ —- -tt---

II

Η II

II

H II

® . ® » 9 o, " ™ g ii cm co *3- m id r* · m -If ^ r* · -J—·' 1 >*- r— in ii * 11 M " _!J__ (_ 148844 38 i i ! ! j—————

• II

4J Ό M II

ginic . it -IS Η

r-l i—I II

-H +) Q) ii •U tP Οι ii M O g ii S Η Ο) || Γ— Γ— r— Q) (d IQ If !-l CJ X ii h <ΰ Q) a .

II- - -------- II.

Ο II <3\ CO rf IT) CO

II r>. CO VD CO Γ** I ° " m 11

ft +» II I I I I I

jj -iC II

0] C It CO — CM "3- #— £ 3 n r«_ co co CO ρω 11

II

II _____________

II

ii x x nr re x o o o o o

II CM CM CM CvJ CM

co ii or nr re nr nr or ii o c_> ο ο o ii i i i - i i u x x x x arne acre nrnr II 0—0 0—0 0—0 0—0 o—o II I I I I 1 ii *i" va- *3- «3- *r

II CM CM CM CM CM

ii re x x x 3r II o o o o o

—' II I I I I I

H ;j ____ ___.

- β !ϊ

ω II

d fO

g π co co co co ' 0 CM II nr nr x x r: in or ii ο ο ο o ,

II I I 1 I

1¾ ii <D » g _!______

U II

Ο) it

ID II

Η II

0) II „ __ 'd ii Jp _i°

C li XX

Hu U U

fl II CO CO \ /

£ XX

y ii ο o rr ·** ii r- cn . . _ ° .. ii nr x \ / x i «— π co -m- nr eft cm jjoriio ο ο o --

"jjj II i i i t CM

01 i' cm x

Jj II X o μ II o —

O II I I

iw _:_u________ il a H m 11

Q) II

Ή B4 .11. CO. jOV Ο .r— .CM

0) - B II r— f— CM CM CM

A g H

tH j* II · 1! η ill __ 148844 39

Π I I I

• M

41« U „ <D Q) fi H g „ Η H " •h +i <u ;; p t>> & ; _ _ ^ _ JQ o g 6 rj Φ ω (0 to u a m

Cn (0 ο » -- II Ί II m ·— «d- cm ·— +» it oo o tr> co co it *— “ β II r—

0 O » 1 1 * I

& o cm cn » Φ c» co o o co o

4J ο II CO O CM Q IN. CO

H <,ll ·— C

g 8» 6 Hll 03 Hll _Si«-----

II

it x x x x a: «ο o 0 .0 o

II CM CM CM CM CM

co ii x a: a: x a:

Ci II o o o o o ii i i i i i ii x x x x x x x x x x II 0-0 0—0 0—0 0-0 0—0 n>i i i i u «d- «d- «d- «d· >i

II CM CM CM CM -CM

II X X X X X

— II o o o o o

— II I I · I I I

_II_____ ——— C : ii

<ϋ II

t ::

P II

ο ii in in in in ^ cm ii m x x x x

C£ η X CM CM CM CM

g II o o o o o

C II I I I I I

K ii u ' !! fl) " w 11 H »

<D II

Ό II

a__jl.......

Η ll

Λ II

M II

Ο II

&l I)

II CO CO

·· II xx Τ' ii σ» ο o ti <— 11 CO CO CO X , .

“ cc II x x x co co «d· \ / Ώ ii o o o xx o x tj ii . , i o o i o

Ο II \ / \ / I

iu II x \ / CM

Cl n o x X

ii i o o H _»___!___I_ H i-l “

<U φ II

λ & i· dj g ΊΙ* -co '<d- in co

Eh φ it cm cm cm cm cm 10 π .M ll.

W ii ' __II__

4Q

II

U88U

. » +ι Ό M I! α) α) β Λ

Hg < ^ 1-1 Η 11 ^ Η -Ρ 1) 11 _ _ _ _ ..

+1010.»·“ *” *“ 04 *° »Og « g η αι .·· α) ίο οι » μ α χ <· ϋι ιο α ιι --η------- ιι

Ο II

ιι C0 Μ- CM Ο «VI

ο ιι ι-' co οο οο ση I ιι Ο) +j ιι ι οη ι ι ι ι +> jc ιι ι-' ri c H ^ 0\i O 00 r- 0) 3 || ps 00 00 N CXl

I Cl II

w II

_ir_______ __ η

II

Il n ιι rc oc zc zc zc zc ti o o o o o o

II CM Csl CM CM CM I

to II ZC zc zc zc.zc.zc.

o; II O O O O O 0-0

II I I I I I I

ιι 313: zc zc zc zc zc zc zc zc zc zc II O- O 0 — 0 O- O 0—0 0-0 0— 0

ιι I I I I I I

II «tf· «tf- «3- «3- «tf- CO

Ιι CM CM CM CM CM CM

II 3= ZC ZC ZC ZC ZC

o o o o o o !! ι I I I · ι w " ti_u----

II

a !! m 11 “J ιι in tn t-» tn c II zc zc zc zc zc zc

Π CM II CM CM CO CO CO CM

no: ιι o o o o o o

ig ιι I I I I I I

(I

ti II

0) il

g H

II

U II

0) II

ω _n________

H II

® II

c .5 "

ί II

Λ || co co n " ^ ^

O II r- O O

r·* ιι »— \ i tn r-~ .. r- II 3C Xzc/ CO '3= zc zc oi » m o zc cm co co

Tj ιι o 'cm° ° ° °

(fl 11 CM

4J II

H 11 ° o 11 “ <w _ ιι__i_______

w II

Η II

H (1) li & If - H g il (1)(D||C0 cn o <— cm co

Λ CQ II CM CM · CO. CO CO CO

2 Μ n ^ Η ιι 1t __________-_._ 148844 41

• II

ΡΌ Ih ιι <D Φ C η

Hg n Η Η ιι •Η +> 0) „ _ +1 Di Οι „ W Ο Η „ S rj ® ιι w> co «·* r*.

0) ni t n „ H fi X fe *D ci> ;; II--— - —--

II

o ιι 'S- ot tn o .. in co «3- σι H? o ιι «— ιι et O) +» » ^ ' » ' « .

jj ϋ ιι ·— ' r_| C II CO CO CO M" φ 3 II uo co sr co f? S o. ιι ·— CO 1'

II

-π---

II

ιι co ιι s: tn

ιι o co CM

ιι i co ot «— in o: ro ιι nr rn; x x x x cm oc o—o o o- in cm ·— II i i o o o o i ae ae i ι i i II o—o ιι i ιι ro ιι —

II CM

ιι x ιι o ιι _ II · H 11 C· ιι c -li--X---—--

φ II O

Η " Γ0 g ιι t** x m μ cm ιι x o co ro x · ro O oc ιι to i -c x cm x m ιι o x x o o o o ιι i o—o i i i i Ό II 1 Q) II «3· g II —

II CM

ίΗ II X

0) ' il O

® II —"

Η II I

« -H------ a ιι x x x x .q ιι o o o o

5 II CM CM CM CM

tj II X X X X

o II o o o o

£ » ι ι ι I

ιι'to co xx xx xx xx .. «— II x X 0-0 o—o o-o o-o ο; ιι o o ι ι ι i

4J II I I CM CM CM CM

Cd II

CO II CM CM CM CM

+> II X X X X

Μ ιι o o o o O ιι ^ ^ —- -—

M-l II I I I I

V -II — ........—.................' H Q, " H i1 li ? ' ‘ S Ϊ ' in to r^. co en

Jg^Jiico ro co co ro co Ή H !i _II_· __ 42 _

1488U

II

. » ΡΌ n !!

<υ © G

Η g 11 M r-)« — -- •rl+1 ¢) " < < < +J t? 04 « -

II i— f- r— CO

O II

i» 11 I I « I I I

4J h co in <J- r>. o r«.

Φ “ O0 o r- cr> eo CO

• Μ °· " *” ω „

II

II___________ - ...

II

1' t'·* i— in n- cn — i' ac ac o: ac ac ac oiiipo m cm ' co <r in " o o o o o o 11 i i i i i i

II

il

II

^ » H -*------

II

G H

φ II

iH II

6 " M " m o " co cn x cn cn co ^ " ac ac cm ac ac ac ! o o <-> o o o m I 1 I I 1 1

•H "O O O O O O

,Q " cvl CM CM CM CM CM

M i; . -ac ac ac ac ac ac O "o o o o o o fo Ί i i i I I i " acre aa ac aa ae ac ac aeae aa aa *· " O— O O —O 0—0 0-0 0—0 0—0 —' ·"" "i i i i i i poaijco co co «d- ·3- «3- © "cm cm cm cm cm cm r "ae ac ac ac aa ac g |[ o o o o o o

Ιϋ » T T T T V T

_u___—---

M Η II

, (U II

HgH _ ;;<<<< 1^1» Ν cm cm cm ό ρ ω (d tn n βϋ ; h id <u [] ——=*—ii------ ..., —.... , .. -*-

II

O II CO CO CO CO CO

ii m cn o oo o i o ii <— (1) II .

+J -Μ II I I I I O I

H J£ Il *“

11 C II ^ CM Γ" CM CM

g 3 ii in cn o co o W o. ii <— <—

II

ti - - - — . . . II i . . —I- ... .. ......- II

ii x II o

II CM

ii co χ ti *— in rs σι r-. o

CO II X X X X X I

α: - ii m cm co m- <o x x II O O O O O 0 — 0

II 1 I I I II

ii in ii —

II CM

ii x ii o II -— H -U------1 * ii .

Il C "

(1) II

Η II

g » H " o ii m ii in in tn in cm ii co X X X cox

tjoc iix CM CM CM X CM

QJ ii o o o o o o

g II I I 1 I II

s :: S _;__________ m " rrt " d "

•H 11 IO

o II X X X X X

t] II o o o o o

O II CM CM CM CM I

fa II X X X XXX

II O O O O 0—0 .. il i i i i ir*.

— II XX XX XX XXXX X

+1 II 0-0 0-0 0—0 0—0 0—0 co

(d r- II I I I I I O

tn 0£ II <4- «4- «4- CO I

H II CM CM CM CM CM

O II X X X X X

m II c? LJ O O O

II I I I I I

H -J-M--------

H · φ !J

<u &

Λ S

(d - . Q) " ELt w Π ^ ii vD CO cn O «—

pq II <3* C «θ' LO lO

ii_ I_ I -I

148844 44 Ό

Tabel II: Mellemprodukter med et strukturelement med formlen 12 3 (IV) (placering af grupperne R , R og R som ved formlen (I))

Forb. R1_r2_K*_Smp. °C

5 1a -(CH2)3-CH-CH2 C2H5 CH3 76-77 2a " C4H9 CH3 (eks. 7) 3a -{æJ.-CH-CH-CH- C0Hc CLHc (eks. 6b) Z 3 \ s 3 Z o 25

10 O

4a -(CH2) 4-CH-CH2 CH3 CH3 99 - 100

O

5a " C0H[- " 80 15 2 5 6a CH3 -(CH2) 4-CH-CH2 59 - 60

O

7a CX CÆ - (CH0) 0-CH-CH0 58 - 59

20 O

8a C2H5 (¾ -(CH2)4-€H-CH2 58 - 59 \/ 9a C4H9 C4H9 -(CH2)2-CH-CH2 52 - 53 0 148844 45 o Tabel III; Mellemprodukter med et strukturelement med formlen (IX) (R6 = CH_; R4, R7 og n: jfr. tabellen, placering af R^,

2 3 J

R og R som ved formlen (I))

Forb. R1 R2 R2 Kuglerørsdest. ved Smp. °C

°C irbar 5 1 b Ή CH, n=4, R4=H 187-188 J 7 R = CH3 2b H n=4, R4=R7 146 3b H CJL n=4,R4 =H 123-124 10 z o 7 R = CH3 4b CH3 " 150 0,02 5b C2H5 " 130-150 - 0,027 * 15 6b " " n=5,R4=H, 100-115 0,0.1 R7 = CH3 7b “ C3H? n=4, R4=H, 150-160 0,02 _=al3_ 20 8b C3H7 C2H5 " . 135-140 0,01 9b " " n=5, R4 =H, 130 0,02 R7 = CH3 10b " C3H7 n=4, R4=h 140-150 0,05 25 - 7 _R =CH3_ 11b " " n=1, R4= 90 0,03-0,07 R? ° ^3 _ 12b C4Hg ’C^H5 n=4, R4= H 120-130 0,03 30 R7 = CH3 13b CH3 " 130-140 0,03 14b * C^5 " 130-140 0,02 15b CÆr n=4,R^=H, CX 120-150 0,01 - 0,02* 35 £ J r7=CH3 £ 3 16b n=4,R4 =H, CJJ, . 140-150 0,2 R7 = CH3 25 37 17b " C3H7 OJ3 140 0,2 * Tyndtlagsfordamper U8844

O

46

Farmakologisk afprøvning og resultater 1. Bronchospasmolytisk virkning

Afprøvningen af de her omhandlede forbindelser for bronchospasmolytisk virkning sker i det væsentlige med den 5 af H. Konzett og R. Rossier beskrevne forsøgsanordning (Arch. exp. Path. u. Pharmak. 195 (1940) 75) til sammenligning med standardterapeutikummet theophyllin-ethylendiamin samt de to ovenfor anførte 2,3-dihydroxypropyl-forbindeIser dyphyllin [7-(2,3-dihydroxypropyl)-1,3-dimethylxanthin] og 10 7-(2,3-dihydroxypropyl)-1,3-dipropylxanthin. Ved denne me tode undersøges hæmningen af eksperimentelle bronchialspas-mer - udløst ved intravenøs indgivelse af spasmogent virkende aminer, såsom acetylcholin, histamin og serotonin - i marsvin af begge køn i urethan-narkose (1,25 g/kg i.p.).

15 Prøveforbindelserne indgives i vandig opløsning enten intravenøst (i.v.) eller intraduodenalt (i.d.). EDg0-værdier-ne, som repræsenterer den dosis i mg/kg, ved hvilken den eksperimentelt fremkaldte spasme nedsættes"hos halvdelen i forhold til de ubehandlede dyr, bestemmes grafisk ud fra dosis-20 -virkningskurverne.

2. Akut toksicitet

Bestemmelsen af LDg^-værdierne sker efter standardmetoder via den i løbet af 7 dage hos NMRI-mus efter én intravenøs 25 (i.v.), intraperitoneal (i.p.) eller oral (p.o.) indgivelse forekommende mortalitet.

Resultaterne af disse undersøgelser, som demonstrerer overlegenheden af de her omhandlede forbindelser med formlen (I) i forhold til standardpræparatet theophyllin-ethylendi-30 amin og de to andre sammenligningsstoffer (især også under hensyntagen til de mere gunstige forhold af LD5Q til ED^Q), er sammenfattet i den følgende tabel IV.

35 148844 47 M * 03 Cl Ο Ο _ ^ ιΗΌ ια tA tn^nNoneoco ο νο μ ν co tn 4JC03 o<nu>cocou>n νο < β ιη ν rj" " '“ΛΑ A *“ Λ m α. «λ (ΰ Μ 0) - .-Εμ σ» -------------------- ___ σι ο -* * «ο. <a-omooooooot>»if>r^o · jj > j, mmcvioomoooo^-mioo ml il · jj ci csj<3-<Oc\jnc\ji£>cnnn»— .— r— ro cn ] : Λ Λ Λ Λ .

SS.e® i* .......................... - ϊ οι 3 · ········'*··** Æ Λί g ο. >ο>>>>αα>>>>>>·Η Ο -> · ...............

^ ’C· ·ι“ Ο. ·#“ ·γ— ·ι- ·ι— ·Γ“ ·γ* 1“ ·ί“ ·<— *r- *r“ τ“ · Ο.

-- X

0 tn c •Η . · _ rt >Μ I Ο * Ο ο υ y1" 4J η ο ο ο ο ο rntnooioo <β t H Ο *.............Ξ s_ c ο «λ «μ <nj m ο m m οο co m ο t- «τ- · - .-- "-2

** Ο ^ C

ΙΛ CL.

Μ -μ σι · <ϋ I ~3 -¾ *-ν. «Ο -- ·“ ο cn +j (ΜΟοιηίΛοοιηιηιηοοοο 3 ε ε «λ c - - - - - - - « - - » « - c </1 -r-'r-OVOCMVOlOnOVOOIOCMCOrOCSI Ο 55 « =π Ε c\j ·— χ φ ο-·-* -,------------------ ο £ «Λ Ο η ο ο ι — cn *= «λ — c . ζ; •φ, υ Q >>·γ- 2: 03 cut +»>— ocoooinomtooioooom

Sm ο ο - -- -- -- -- -- -- - .

0 t- UX CMmCSICOrnOOlOmCJmCNJOOr-lO O' n-ι ca <c υ 0 <U ————— - T3 *— S 03 β» ‘S. C · ’*“ 0 .H x: fi .p ··«···· ··«*·· 9(0 >TJ >>> >’>>>>> >>> -·-» (0 ^ ........***-·*"* '“,

e n >Γ- ·ι— ·ι- *r— -I— -r— *r- *r- ·«* ·γ- ·ι“ ··— ··— —I

HO) ··“ S <u 1¾ 51¾ 01 ^ <c e h

.. TS

-------- .¾

M 03 I

_i H +) ο ^ 6 •9 ¢) φ Η — N N C3 o N ciN OO'm r- CM if !j

S -H Old) Γ— r— r— r— CJCMCVI JZ

Pm -rl 03____ * 148844 48 44 x ω o o o 'Ρ|··οιηιη«ί-«ϊΐησ»ιηο cO cvj o cvj gcoa »— »f n λ in w cvj r- to ro P r- - A *“ V V £ $ Λ

M

0) * £ σ\ • Λ r· ° t T —

• · *K

tt · Q. ΟΙΛΟΟΟΟ UDO UD r-~ vof > οοοιλοο cn m co oo cn | +>' •iJoi'tweMNNO i— in co c\j 0) O f ^ -X 1 . · j 10 ti A A *- . »S g ® .................... js **"1 g· «·«.·. ·· · · f— S ^ CL >>>>> > > O > > · «.·*· «·«· · · t£j **— “r— »i- -r- -r- *r— *r- ‘r* CL *r- Cl· h __:________x +J tJi (0 β * * •Η ·Η Η Ό · <— ri SO •W O LO O O CO O O O o 3 ,¾ ih o ---1 - i « * *> ·. o in H S- c: cvj o ro cvj r-* o o o o (1) -HH qj -r- m ro I— ε H > H) WC . $- ιη > Λ «σ O’ 44 0 . j= Q. w -U------------ C_ ® -Γ-— « y +»o ιβ · S +j mvoooooiooo m ό ^ I--v W C « · * » » ' - - « — m o cn i- ·«- to «— co cvj co cvi in o O in S Η ε π: ε into c “ S__________Aj__s tjl CL-I- o

0 «Λ O

H O O t ·— O Λ U0 r— C -r- .14 O Q >>T- ooomoo ro o o o 3 (0 CUJ +J <— ------- * - -

£ O—> OJOCMCVJCVJlOlOCVJCOaO O

P s- o .c ro i— - ? £ 00 Λ Λ

- Ό fXJ

·· r— O

— I · o o< P in .Z ·

(0 c u- lO

ID O i: H

-P -H f3 r- U +1 ^

OnJ * ^ CO

1)-(,¾. >>>>>> >O> > -r-,

w#rj *······ ·· .. .. _J M

H (D -r- -r~ -r- *r* *r- ·»- *r- -r- *r- ·Γ- £ > o.-S ® h a»(2 cn

, <1 S ti O

Φ IH H

Λ O) ii ii c H Q

<ΰ tn I i i „ -i- o -r- μ r~ >. 5 Ο II I I- £ g 0 ® 0 >>-C ‘d I I >,— CL4J § & tn -tn co o co .rr- .cp S ^ to Xr-.-r c +> «

.¾ n, m Cvj CVJ cvj ro ro in 0«0.d >o -o >,-σ & tn S

OHO, ΟΓ,Π XtCCJS-Q-IX

H ti ε CJ C c Cl··-- '—S O ro r- ffl H

O IH § J= ··" S >>r~ I >>i- ->1 " fc, -Η Μ I— r-~ r-l Q 1^. J= CL.— Cl· * _II· ______ * * 148844 49 o

De her omhandlede forbindelsers entydige overlegenhed især over for det hyppigst til behandling af obstruktive luftvejssygdomme anvendte xanthinderivat, theophyllin-ethylendi-amin (aminophyllin), kan også bekræftes virkningsfuldt i yder-5 ligere specialforsøg.

Da det betragtes som godtgjort, at foruden de i tabel IV anførte biogene aminer acetylcholin, histamin og serotonin også bradykininen spiller en vigtig rolle son mediatorstof ved udløsning af asthmaanfald, er hæmningsvirkningen på den på mar-10 svin med bradykinin udløste bronchospasme blevet undersøgt.

Herved viser det sig f.eks., at forbindelsen ifølge eksempel 1 ved intravenøs (i.v.) indgivelse med en ED^q værdi på 1-3 mg/kg er ca. tre gange mere virksom og efter intraduodenal (i.d.) applikation med en ED^-værdi på 4,0-6,3 mg/kg er ca. seks gan-15 ge mere virksom end theophyllin-ethylendiamin, for hvilken de tilsvarende ED5Q-værdier er bestemt til 3-10 mg/kg i.v. og 25--40 mg/kg i.d..

På den på præsensibiliserede marsvin med ovalbumin (1 mg/kg i.v.) inducerede bronchospasme, som næppe er påvir-20 kelig med de sædvanlige xanthinderivater, udøver forbindelserne med formlen (I) ligeledes en kraftig hæmmende virkning. Således ligger f.eks. EDg0-værdien for forbindelsen ifølge eksempel 1 på mellem 6 og 12 mg/kg i.v., medens theophyllin-ethylen-diaminen med doser på op til 12 mg/kg ikke viser nogen virkning 25 ved dette forsøg. Den overlegne bronchospasmolytiske virkning af xanthinerne med formlen (I) kunne endelig også påvises ved lungefunktionsforsøg på en narkotiseret hund ved hjælp af hæmningen af de med acetylcholin-, histamin- og ascarisekstrakt--aerosoler udløste bronchospastiske reaktioner. Således viser 30 f.eks. forbindelsen ifølge eksempel 1 allerede med 12 mg/kg i.v. en signifikant hæmmende virkning, medens theophyllin i doser på op til 20 mg/kg i.v. viser sig virkningsløs.

Som allerede tidligere omtalt, står over for den klinisk godt etablerede bronchospasmolytiske virkning af theo-35 phyllin-grundforbindelsen den betydelige ulempe med en meget

O

50 140844 snæver terapeutisk bredde forbundet med graverende bivirkninger, først og fremmest i det cardiovaskulære område (hypoten-siv virkning, aftagen af den cerebrale blodgennemstrømning) og i det centrale nervesystem (f.eks. uro, søvnløshed, svimmelhed).

5 Særligt forstyrrende føles af patienterne og klinikerne den centrale agitation, da den hyppigt fører til søvnløshed og dermed vedvarende påvirker asthmatikerens almentilstand. Som udtryk for denne centrale agitation forhøjer theophyllin-ethyl-diamin spontanmotiliteten hos hvide hanmus efter en oral ind-10 givelse af 30 mg/kg med 186% over et tidsrum på 7 timer. Ifølge tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.716.402 fremkalder også de to andre sammenligningspræparater dyphyllin og 7-(2,3-dihy-droxypropyl)-1,3-dipropylxanthin end central stimulering hos mus, selv om disse effekter er udpræget tydeligt svagere end 15 ved theophyllin. Heroverfor besidder de her omhandlede forbindelser med formlen (I) ikke nogen centralagiterende virkningskomponent men udøver tværtimod en let dæmpende virkning på det centrale nervesystem, som må bedømmes som særligt fordelagtigt ud fra et terapeutisk sigte. Således nedsættes spontan-20 motiliteten hos mus f.eks. efter en oral indgivelse af 50 mg/kg af forbindelsen ifølge eksempel 1 med 53% for et tidsrum af 11 timer.

De på rotter og hunde i sammenligning med theophyllin--ethylendiamin gennemførte kredsløbsundersøgelser har vist, 25 at forbindelserne med formlen (I) besidder en tydeligt ringere, om overhovedet nogen hypotensiv virkning og ikke forårsager nogen nedgang i den cerebrale blodgennemstrømning.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af dihydroxy-alkylsubstituerede ^anthinderiyater røed iførmlen 'ίά

10 K 12 3 hvori én af grupperne R , R eller R betyder en ligekædet al- kylgruppe med 4-8 carbonatomer og to vicinale hydroxylgrupper i ((w,a/-l)- eller tø-l, oj-2)-stilling, og de to andre grupper betyder ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med højst 1 3 15 12 carbonatomer i R - og R -positionen og højst 4 carbonato- 2 mer i R -positionen, hvorhos summen af carbonatomerne i disse 2 to alkylsubstituenter dog højst andrager 14, og hvorhos R og 3 1 R ikke samtidigt betyder methyl, når R betyder en 4,5- eller 5,6-dihydroxyhexylgruppe, kendetegnet ved, at en for- 20 bindelse med formlen 25 12. ΈΓ 1* 2' 3' hvori én af grupperne R , R eller R betyder en (url)- eller (oi-2)-alkenylgruppe med formlen 30 -(CH2)n-CH = CH - R4 (III) 4 med 4-8 carbonatomer, hvorhos n er 1-6, og R betyder hydrogen 4 eller methyl, idet R dog er hydrogen, nar n = 6, og de to andre substituenter betyder hydrogen eller som ved formlen (I) 35 defineret alkyl, behandles med oxidationsmidler, og de herved eventuelt intermediært fremkomne oxiraner hydro- U88U Ο ι· o* lyseres, og sadanne dioler, som kun bærer hydrogen i R R -3* og/eller R -positionerne, eventuelt i nærværelse af basiske midler eller i form af deres salte^ derefter alkyleres med al-kyleringsmidler med formlen 5 5 R - X hvori X betyder halogen eller en sulfonsyreester- eller phos- 5 phorsyreester-gruppering, og R betyder de ved foml en (I) de- 12 3 10 finerede alkylgrupper henholdsvis R , R og R , der kan være ens eller forskellige, til dannelse af forbindelser med formlen (I), eller forbindelser med formlen (II), hvori højst to 1* 31 af substituenteme R -R betyder den ved formlen (I) definerede alkylgruppe, og højst to af disse grupper betyder hydrogen, eventuelt i nærværelse af basiske midler eller i fom af deres 15 salte, alkyleres med alkyleringsmidler med fomlen X - (CH0) - CH - CH - R4 2n I I OY OY 20 4 hvori alkylkæden i alt indeholder 4-8 carbonatomer, og R betyder hydrogen eller methyl, X betyder halogen eller en sulfonsyreester- eller phosphorsyreester-gruppering, og Y betyder hydrogen, eller de to Y-grupper tilsammen som et led i en dioxo-lanring betyder en gruppe med formlen 25 \ / C /\ 7 R6 R7 6 7 hvori R og R hver især betyder hydrogen, lavere alkyl, phe- nylalkyl med højst 2 carbonatomer i alkyIdelen eller eventuelt 30 substitueret phenyl, hvorhos eventuelt dioxolanringen hydroly- fi 7 seres under fraspaltning af R -CO-R , og sådanne fremkomne monoal- kyldihydroxyalkylxanthiner, som kun bærer et hydrogenatom i 1' 2' 3' R -, R - eller R -positionen, eventuelt i nærværelse af basiske midler eller i form af deres salte, derefter omsættes med alkyleringsmidler med formlen 53 148844 o R5 - X (VI) hvori X og R5 har de ovenfor anførte betydninger, til forbindelser med formlen (I), eller også xanthiner med formlen (I), 12 3 hvor en af grupperne R , R og R er en dioxolangruppe, en 5 anden hydrogen og den tredje en alkylgruppe med højst 12 car-bonatomer først alkyleres med forbindelserne med formlen 5 R -X, og dioxolanringen derefter spaltes hydrolytisk under dannelse af dihydroxyalkylxanthiner med formlen (I).

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (II), hvori en af grupper-1' 2’ 3' ne R , R og R betyder en alkenylgruppe med formlen (III), oxideres med en peroxidgruppeholdig forbindelse til oxiran, og denne i vandigt medium hydrolyseres ved 20-100°C. 15

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at oxidationen gennemføres med percarboxylsyrer ved en temperatur på -10 til +40°C.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (II), hvori én af grupper-1' 2' 3' ne R , R og R betyder en alkenylgruppe med formlen (III), oxideres med hydrogenperoxid, chromylchlorid, et permanganat, iod, selendioxid, molybdæn(VI)oxid eller osmiumtetroxid. 25

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at oxidationen sker med støkiometriske mængder osmiumtetroxid, og det intermediært dannede osmium(VI)ester-kompleks hydrolyseres reduktivt. 30

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (II), hvori højst to af 1' 21 3* grupperne R , R og R betyder den ved formlen (I) definerede alkylgruppe, og højst to betyder hydrogen, omsættes med et 35 alkyleringsmiddel med formlen O 148844 X-(CH„) -CH-CH-R4 I I O O \/ 5 Λ R6 R7 og dioxolanringen spaltes i et vandigt medium ved temperaturer fra 20°C til reaktionsmediets kogepunkt.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6#kendetegnet ved, at man ved forbindelser med formlen (II), hvori to af 1' 21 3* grupperne R , R og R betyder hydrogen, efter omsætning med det · nævnte alkyleringsmiddel i form af dioxolanforbindelsen omsætter Γ 2* det tilbageblivende hydrogenatom i en af positionerne R , R 3* 15 og R med alkyleringsmidler med formlen R5 -X 5 hvorhos R og X har de i krav 1 nævnte betydninger, hvorefter 20 dioxolanringen spaltes.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 1 2 ved, at R eller R betyder en (<*λ(«-1)-dihydroxyalkylgruppe 2 med 5 eller 6 carbonatomer, og de to alkylsubstituenter R og 3 13 25. eller R og R tilsammen indeholder 3-6 carbonatomer.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 3 ved, at R betyder en (ω,ω-1)-dihydroxyalkylgruppe med 4-7 carbonatomer eller en 4,5-dihydroxyhexylgruppe, og de to alkylgrup-1 2 30 per R og R tilsammen indeholder 3-7 carbonatomer.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1 og 9, kendete g- 3 net ved, at R betyder en 5,6-dihydroxyhexylgruppe, og al-1 2 kylgrupperne R og R tilsammen indeholder 3-7 carbonatomer. 35