FI73681B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dihydroxialkylsubstituerade xantinderivat. - Google Patents

Description

73681

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dihydroksialkyyli-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökel-5 poisten dihydroksialkyylisubstituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi. Yhdisteet soveltuvat erityisesti obstruktiivisten hengitystiesairauksien hoitoon.

Tähän mennessä tunnetuissa keuhkoputkien kouristuksia laukaisevista lääkeaineista on fosfodiesteraasi-inhibiittoreina 10 toimivilla ksantiiniyhdisteillä etuoikeutettu asema (vrt. B.

Hellwig, Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1980, s. 1274) , koska niillä ei ole minkäänlaista /¾ 2~symPatomimeettista aktiviteettiä ja ne soveltuvat tämän johdosta erittäin hyvin kroonis-obstruk-tiivisissa hengitysteiden sairauksissa aina välttämättömään pit-15 käaikaishoitoon. Tästä aineryhmästä on luonnossa esiintyvä ksantiinijohdannainen teofylliini-(1,3-dimetyyliksantiini) nyt ollut joidenkin vuosikymmenien ajan kiistatta astman hoitoon valittu aine. Sen kliinisesti hyvän vaikutuksen kanssa ovat kuitenkin vastatusten haittapuolina erittäin kapea hoitoalueen 20 laajuus, negatiiniset sivuvaikutukset gastrointestinaalisella, kardiovaskulaarisella ja renaalisella alueella sekä keskushermostossa ja sen ainoastaan enteraalinen käyttökelpoisuus puuttuvan vesiliukoisuuden johdosta ja tähän perustuu kliinikoiden toivomus etsiä ja kehittää farmaseuttisen tutkimuksen avulla 25 uusia valmisteita, joiden hoidonvarmuus on parempi.

Valmistettaessa vesiliukoisia suoloja tai additioyhdisteitä, kuten esimerkiksi teofylliini-etyleenidiamiinia (aminofylliiniä), on tosin välillä onnistuttu saamaan myös parenteraalisesti annosteltavia teofylliinivalmisteita, jotka eivät kuitenkaan 30 laajentaneet mainittavasti terapeuttista spektriä, eivätkä myöskään vähentäneet edellä mainittuja ei-toivottuja sivuvaikutuksia; varsinkin kun aminofylliinissä liuotinväliaineena toimivalla etyleenidiamiinilla itsellään on haitallinen vaikutus kardiovaskulaariseen systeemiin.

35 2 73681 Tämän johdosta on yritetty teofyliiinimolekyylin rakennevariaatioiden avulla saada paremmin siedettäviä yhdisteitä, joilla olisi mikäli mahdollista voimakkaampi keuhkoputkien spasmeja laukaiseva aktiviteetti.

5 Ainoa synteettinen teofylliinijohdannainen, jota voidaan käyttää terapeuttisesti, on dyfylliini/7-(2,3-di-hydroksipropyyli)-1,3-dimetyyliksantiini7. 7-asemaisen 2,3-dihydroksipropyyliryhmän johdosta tämä valmiste on tosin hyvin vesiliukoinen, joten liuotinväliaineiden ei-toivottu 10 käyttö parenteraalisessa annostelussa on tarpeetonta ja myös häiritsevät teofylliinille ominaiset sivuvaikutukset ovat selvästi heikompia ja kuitenkin näiden etujen ohella esiintyy samanaikaisesti keuhkoputkien spasmeja laukaisevan aktiviteetin voimakas aleneminen teofylliinin aktiviteettiin 15 verrattuna.

Jatkettaessa systemaattisesti tätä työtä, vaihdettiin sitten molemmat 1- ja 3-asemaiset metyyliryhmät pitempään alkyyliin säilyttäen 2,3-dihydroksipropyy.l iryhmä ksantiinirakenteen 7-asemassa. Tämä johti saksalaisessa 20 patenttijulkaisussa 27 16 102 kuvattuun 7-(2,3-dihydroksi-propyyli)-1,3-dipropyyliksantiiniin, hyvin vesiliukoiseen yhdisteeseen, jolla oli melkein teofylliinin bronkospasmo-lyyttinen vaikutus ja samanaikaisesti pienempi akuutti toksisuus sekä vähemmän haitallisia sivuvaikutuksia. Kui-25 tenkaan tämä valmiste ei ole vielä tähän mennessä saanut jalansijaa astmanhoidossa.

Tämän lisäksi valmiste aiheuttaa edellä mainitun patenttijulkaisun mukaan selvästi heikomman sentraalisen stimulaation kuin teofylliini, mikä voi johtaa levottomuu-30 teen ja unihäiriöihin. Tämän johdosta vesiliukoiset ksan-tiiniyhdisteet, jotka ovat vaikutuksen voimakkuudeltaan ja terapeuttiselta spektriltään selvästi parempia kuin teofylliini ja jotka eivät, aiheuta mitään mainittavia sivuvaikutuksia, erityisesti ei mitään sentraalista stimulaatiota, 35

II

3 73681 parantaisivat kuten ennekin obstruktiivisten hengitystiesairauksien hoitomahdollisuuksia.

Yllättävää kyllä, nyt todettiin, että tähän mennessä tutkimatta jäänyt, dihydroksipropyyliryhmän pidentäminen riippu-5 matta sen asemasta ksantiinirakenteessa johtaa yhdisteisiin, jotka täyttävät nämä ankarat terapeuttiset vaatimukset. Tosin on kirjallisuudessa jo kuvattu kahta tällaista ksantiinia ja 1-(4,5-dihydroksiheksyyli)-3,7-dimetyyliksantiinia treo- ja erytromuodossa /Arzneimittelforschung (Drug Reg.) 22, 1144-1151 10 (1972)7, kuitenkin nämä yhdisteet eristettiin ja indentifioi- tiin ainoastaan vasoterapeutin, pentoksifylliinin aineenvaihduntatuotteina. Tämän vuoksi ei tässä julkaisussa ole myöskään minkäänlaisia tietoja niiden farmakologisista ominaisuuksista .

15 Esillä olevan keksinnön kohteena on täten tapa valmistaa ksanttinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia obstruktiivisten hengitystiesairauksien hoidossa ja joilla on kaava (I) D R3 20 R -N \ 1 P (I) I* 12 3 25 jossa yksi ryhmistä R , R tai RJ merkitsee suoraketjuista, 4-8 C-atomia sisältävää alkyy1iryhmää, jossa on kaksi visinaa-lista (u/ ,UJ -l)- tai ( u/ -1, uk -2) -asemassa olevaa hydrok-syyliryhmää ja molemmat muut ryhmät merkitsevät suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on korkeintaan 12 C- 20 atomia R :n ja R :n asemassa ja korkeintaan neljä C-atomia R :n asemassa, jolloin näiden molempien alkyylisubstituenttien C-atomien summa on kuitenkin korkeintaan 14 ja jolloin R ja R eivät merkitse samanaikaisesti metyyliä, jos R^ on 4,5- tai 5,6-dihydroksiheksyyliryhmä.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että a) yhdisteen, jolla on kaava (II) 9 7 3 6 81 ; ί > ^11 , o^vK3\K/

“* I

’ 2

R

jossa yksi ryhmistä R1, r2, tai R3 merkitsee (uJ-1)- tai ^ ^ -2^-a-*-^enyyliryhmää, jolla on kaava (III) 10 _(CH2,n " CH = CH - r4 (III) ja jossa on 4-8 C-atomia, jolloin R4 on vety tai metyyli ja molemmat muut ryhmät merkitsevät vetyä tai kaavassa (I) määri- 15 teltyä alkyyliä, annetaan reagoida sopivien hapettimien kanssa oksiraaneiksi ja nämä oksiraanit hydrolysoidaan tai b) kaavan (II) mukaiset yhdisteet dihydrolysoidaan sopivilla hapettimi1la olefiinisessä kaksoissidoksessa suoraan dihydrok- sialkyyliksantiiniksi, ja lopuksi c) sellaiset vaiheesta a) ~n tai b) saadut diolit, jotka sisältävät vielä vetyatomin R3:n, 2 .3 R :n ja/tai R :n asemissa , alkyloidaan mahdollisesti emäksisten aineiden läsnäollessa, tai suolojensa muodossa, alkylointi-aineilla, joilla on kaava R5 - X 25 jossa X on halogeeni tai sulfonihappoesteri- tai fosfonhappo- esteriryhmittvmä ja R3 merkitsee kaavassa (I) määriteltyjä alkyyliryhmiä, kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, tai d) kaavan (II) mukaisten yhdisteiden, joissa korkeintaan kak- 1 3 si substituenteista R - R merkitsee kaavassa (I) määriteltyä o n .

alkyyliä ja korkeintaan kaksi näistä ryhmistä merkitsee vetyä, annetaan reagoida mahdollisesti emäksisten aineiden läsnäollessa, tai suolojensa muodossa, alkylointiaineiden kanssa, joilla on kaava X - (CH0) - CH - CH - R4 35 2 n

OY OY

II

7 3 6 81 jossa alkyyliketjussa on yhteensä 4-8 C-atomia ja R4 on vety tai metyyli, X on halogeeni tai sulfonihappoesteri- tai fos-forihappoesteriryhmittymä 3a Y on vety tai molemmat Y:t merkitsevät yhdessä dioksolaanirenkaan jäsenenä ryhmää, jolla on 5 kaava

V

r6// \7 10 jossa ja merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, alempaa alkyyliä, fenyylialkyyLiä, jossa on korkeintaan kaksi C-atomia alkyyliosassa tai mahdollisesti substituoitua fenyyliä, di- tai trialkyyloiuksi ksantaaniksi, joka sisältää rakenneosan 4 -(CH~) -CH-CH-R , jolloin mahdollisesti dioksolaanirengas hyd- ώ Π , f

15 OY OY

6 7 rolysoidaan R -CO-R :n lohjetessa ja lopuksi vaiheesta (d) saatujen monoalkyylidihydroksialkyyliksantiinien, jotka sisältävät 12 3 vielä vetyatomin R :n, R :n tai R :n asemassa, annetaan reagoida mahdollisesti emäksisten aineiden lärnäollessa, tai suolojansa 20 muodossa, alkylointiaineiden kanssa, joilla on kaava R5 - X 5 jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi tai f) sellaiset vaiheen d) mukaan valmiste-25 tut dialkyloidut ksantiinit, jotka vielä sisältävät dioksolaa-niryhmän, alkyloidaan kuitenkin ensiksi kaavan R5 - X mukaisilla yhdisteillä ja sitten dioksolaanirengas lohkaistaan hyd-rolyyttisesti kaavan (I) mukaisten dihydroksialkyyliksantiinien muodostuessa.

30 Erityisen sopivia yhdisteitä ovat tällöin sekä sellaiset, 1 2 joissa R tai R merkitsevät ( (aJ , 10-1) -dihydroksialkyyliryh- mää, jossa on viisi tai kuusi C-atomia ja molemmat alkyylisub-2 3 13 stituentit R ja R tai R ja R sisältävät yhdessä 3-6 C-atomia että myös sellaiset, joissa RJ on ( ou , uJ-1)-dihydroksi- 35 alkyyliryhmä, jossa on 4-7 C-atomia tai 4,5-dihydroksiheksyyli- 1 2 .....

ryhmä ja molemmat alkyyliryhmät R ja R sisältävät yhdessä 3-7 C-atomia. Viimeksi mainituista yhdisteistä taas ovat 6 73681 7-(5,6-dihydroksiheksyyli)-1,3-dialkyyliksantiinit, joissa on 1 2 yhteensä 3-7 C-atomia molemmissa alkyyliryhmissä R ja R , kuten esimerkiksi 3-etyyli-7-(5,6-dihydroksiheksyyli)-1-pro-pyyliksantiini, erittäin edullisina pidettyjä kaavan (I) 5 mukaisia yhdisteitä.

Lähtöaineina käytetyt kaavan (II) mukaiset alkenyyli-, monoalkyyli- ja dialkyyli-alkenyyliksantiinit tunnetaan mm. saksalaisista patenttijulkaisuista 2 714 953 ja 2 836 147.

Sopivina hapettimina kaavan (III) mukaisen olefiinisen 10 sivuketjun epoksidaatiota varten tulevat kyseeseen esimerkiksi kromi (VI) oksidi , edullisesti etikkahappoanhyd ridissä ja rikkihiilessä tai hiilitetrakloridissa; tai peroksidi-ryhmiä sisältävät yhdisteet, kuten kaliumperoksomonosul-faatti ketonien, edullisesti asetonin läsnäollessa homogee-15 nisessa faasissa tai myös kaksifaasisysteemissä faasinsiirto- katalyysiä käyttäen; peroksiboraanit, joita saadaan edullisesti boorihaposta tai sen johdannaisista ja hydroperoksideista in situ; trifenyylisilyylinydroperoksidi; vetyperoksidi koreak-tanttien, kuten esimerkiksi alifaattisten tai aromaattisten 20 karboksyylihapponitriilien (esim. aseto- tai bentsonitriilin), mahdollisesti substituoidun syanamidin tai isosyanaattien (esim. fenyyli-isosyanuatin) läsnäollessa; vetyperoksidi tai alkyyli- tai aralkyylihydrjperoksid.it, kuten esim. tert.-bu-tyylihydroperoksidi, 1-fenyylietyylihydroperoksidi ja kumoli-25 hydroperoksidi, ;joko emäksisten aineiden tai edullisesti erityisten katalysaattorien, kuten esimerkiksi wolframihapon, vanadium(V)oksidin, molybdeeniheksaanikarbonyylin ja vanadium-tai molybdeeniasetyyiiasetonaattien läsnäollessa; ja erityisesti perkarboksyylihapet, kuten esim. permuurahais-, peretikka-, 30 trifluoriperetikka-, monopermaleiini-, monopermeripihka-, per- bentsoe, 4-nitroperbentsoe- ja edullisesti 3-klooriperbentsoe-ja monoperftaalihappo.

Perkarboksyy1ihappojen avulla tapahtuva epoksidaatio (Prileschajew-reaktio) suoritetaan tarkoituksenmukaisesti reak-35 tioon osallistuvia aineita kohtaan inertissä liuottimessa tai dispergoimisainnesst., jolla on kokemuksen mukaan huomattava vaikutus reaktronope·.;teen. Koska liuottimet, jotka voivat il 73681 7 muodostaa perkarboksyylihappojen kanssa vetysiltasidoksia, yleensä alentavat reaktionopeutta, niin tällöin pidetään usein edullisina aromaatisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä tai tolu-eenia ja halogenoituja hiilivetyjä, kuten dikloorimetaania, 5 kloroformia tai tetrakloorimetaania, eettereihin, kuten die-tyylieetteriin, dioksaaniin, tetrahydrofuraaniin tai etyleeni-glykolidimetyylieetteriin, alkoholeihin, estereihin ja karbok-syylihappoihin nähden. Reaktio tapahtuu tavallisesti -10°C:n ja +40°C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpö-10 tilassa, jolloin reaktioaika voi olla muutamista minuuteista joihinkin tunteihin saakka.

Tavallisesti reaktioon käytetään eristetyssä muodossa olevia perkarboksyylihappoja, mutta niitä voidaan valmistaa myös esimerkiksi vastaavasta karboksyylihaposta ja vetyperoksidista 15 reaktioseoksessa in situ.

Käytettäessä vahvojen karboksyylihappojen perhappojen, kuten esim. trifluoriperetikkahappoa suositellaan happokonsen-traation alentamista työskentelemällä heterogeenisessa systee-simmä tai lisäämällä puskuriaineita, kuten natriumkarbonaattia, 20 natriumvetykarbonaattia tai dinatriumvetyfosfaattia, jotta ehkäistäisiin reaktiossa syntyneen karboksyylihapon ja primäärisesti muodostuneen epoksidin eitoivotut seurausreaktiot.

Kaavan (II) mukaisia epoksialkyyliksantiineja, joilla on kaavan (IV) mukainen rakenneosa, voidaan kuitenkin saada myös 25 vastaavien halogeenihydriinien emäskatalysoidulla dehydrohalo-genoinnilla, joita taas puolestaan voidaan saada esim. liittämällä alihalogenoidut hapot, kuten esim. alikloorihapoke kaavojen II ja III mukaisten alkenyyliksantiinien olefiiniseen kaksoissidokseen.

2Q Myös näiden olefiinien reaktio N-halogeenisukkinimidien, kuten N-bromisukkinimidin tai klooriamiini T:n kanssa vedessä tai vesipitoisissa liuotinseoksissa johtaa halogeenihydriinei-hin. Emäksisinä dehydrohalogenointiaineina käytetään tavallisesti alkali- tai maa-alkalihydrokside- ja/tai -karbonaatteja, 25 edullisesti natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidia tai natrium- tai kaliumkarbonaattia, mutta myös orgaanisia emäksiä tai muita oksiraaneja, kuten etyleenioksidia tai 1,2-epoksipropaa-

P

7 3 6 81 nio voidaan myös käyttää menestyksellisesti.

Epoksialkyyiiksantiinit. voidaan joko eristää puhtaana tai käsitellä raakatuotteina.

Epoksialkyyliksantiinien hydrolyyttinen lohkaisu kaavan 5 (V) mukaisen rakenne-elementin omaaviksi visinaalisiksi dio- leiksi suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa, johon on mahdollisesti lisätty liukenemisen parantamiseksi jotakin veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, esim. tetrahydrofuraania, dioksaania tai etyleeniglykolidimetyylieetteria, edullisesti 10 happamien katalysaattorien läsnäollessa, edullisesti heikosti nukleofiilisten happojen, kuten rikki-, perkloori- tai p-tolu-eenisulfonihapon tai myös voimakkaasti happamien kationinvaihto-hartsien (esim. Nafion-H) läsnäollessa lämpötilan ollessa 20 -100°C. edullisesti kuitenkin sekoittamalla useamman tunnin ajan 15 huoneen lämpötilassa. Oks iraanirenkaan avaaminen on kuitenkin periaatteessa mahdollistat myös neutraaleissa tai aikalisissä olosuhteissa.

Tavanomaisia hapettimia, joita voidaan käyttää kaavojen (II) ja (III) mukaisten alkenyyliksantiinien suorassa visinaa-20 lissa dihydroksyioinnissa kaavan (V) mukaisen rakenneosan omaaviksi dihydroksialkyyliksantiineiksi, ovat esimerkiksi vetyperoksidi muurahaishapon u.u jääotikan läsnäollessa, kromyyliklo-ridi, kaliumpermanganaatti, 1rifenyylimetyylifosfoniumperman-ganaatti, iodihopea- tai tallium(I)karboksylaattien, kuten 25 esim. tallium(I)asetaatin läsnäollessa, seleenidioksidi, molybdeeni (VI)oksidi ja erityisesti osmiumtetroksidi.

Käytettäessä c s m i um t e r ok s id i a hapettimena, voidaan reagoivaa ainetta käyttää joko stökiometrisenä määränä tai myös kata-iyyttisinä määrinä lisäten sekundääristä hapetinta, joka regene-30 roi osmiumtetroksidin primäärisesti syntyneistä syklisistä eettereistä hapettuvalla hydrolyysillä dioleiksi.

Dihydroksvloitaessa ei-katalyyttisesti olefiininen kaksois-sidos stökiometrisillä määrillä osmiumtetroksidia työrkennellään tarkoi tuksenmuka i i ei -polki stävästi vaikuttavissa liuotti- 35 missä, edullisesti eettereissä, kuten dietyylieett.erissä, tet-rahydrofuraarr.ps·? - clioksaanr ;sa tai hiilivedyissä, kuten

II

9 75681 bentseenissä, syklopentaanissa tai -heksaanissa, mahdollisesti lisäten tertiääristä amiinia, kuten ennen kaikkea pvridiiniä, mutta myös kinoliiniä, isokinoliiniä , 3- tai 4-piyoi ^ n ia ^ läm_ pötilan ollessa 0°C:n ja kulloisonkin liuottimen klehumispis-5 teen välillä, edullisesti huoneen lämpötilassa, jolloin reaktio-ajat voivat olla joistakin minuuteista muutamiin tunteihin saakka. Lopuksi tällöin intcrmediäärisesti muodostuneet osmium(VI)-esteri-kompleksit hydrolysoidaan edullisesti pelkistäen, jolloin erityisesti natrium- tai kuliumsulfiitin tai -vetysulfiitin, 10 rikkivedyn, litiumaluminiumhydridin tai myös pyrokatekinolin tai emäksisen mannitoliliuoksen käyttö vesipitoisessa tai vesipitois-alkoholipitoisessa väliaineessa osoittautuu edulliseksi. Mutta kompleksien hapettava hydrälyysi on myös mahdollinen; tosin tässä tapauksessa suositellaan sitä, että dihydroksylointi suo-15 ritetaan alusta alkaen katalyyttisillä määrillä osmiumtetroksi-dia sekundääristen hapettimien, kuten esim. vetyperoksidin, metallikloraattien (esim. natrium- tai kalium- ja erityisesti hopea- tai bariumkloraatin), natriumperkloraatin, hapen, nat-riumperjodaatin tai -hypokloriitin ja ennen kaikkea tert-butyy-20 lihydroperoksidin tai trialkyyliamiini-N-oksidien (esim. M- metyylimorfoliini-N-oksidin, trimetyyli- tai trietyyli-amiini-N-oksidin) läsnäollessa.

Dihydroksialkyyliksantiinien aikylointi kaavan (VI) mukaisilla yhdisteillä tapahtuu tavallisesti reaktioon osallistuvia 25 aineita kohtaan inertissä dispergointiaineessa tai liuottimessa. Sellaisina tulevat kyseeseen ennen kaikkea dipolnariset, aproot-tiset, esim. formamidi, elimetyyliformamidi , dimetyyliasetamidi , N-metyylipyrrolidoni, tetrametyylivirtsa-aine, heksametyy1ifos-forihappotriamidi, dimetyylisulfoksidi, asetoni tai butanoni; 30 mutta voidaan myös käyttää alkoholeja, kuten metanolia, etylee-niglykolia ja sen eettereitä, etanolia, propanolia, isopropanolia ja erilaisia butanoleja; hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyloleja; halogenoituja hiilivetyjä, kuten di-kloorimetaania tai kloroformia; pyridiiniä sekä mainittujen 35 liuottimien seoksia tai niiden seoksia veden kanssa.

Reaktiot suoritetaan tarkoituksenmukaisesti emäksisen kon-densaatioaineen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen soveltuvat 10 73681 esimerkiksi alkali- tai maa-alkalihydroksidit, -kondensaatit, -hydridit, alkoholaatit tai orgaaniset emäkset, kuten trial-kyyliamiinit (esim. trietyyli- tai tributyyliamiini), kvartää-riset ammonium- tai fosfoniumhydroksidit ja verkkoutetut hart-5 sit, jotka sisältävät niihin kiinnittyneinä mahdollisesti subs-tituoituja ammonium- tai fosfoniumryhmiä.

Mutta ksantiinijohdannaisia voidaan myös käyttää välittömästi alkylointireaktioon niiden erikseen valmistettuina suoloina, esim. alkali-, maa-alkali- tai fosfoniumsuoloina. Edelleen 10 dihydroksialkyyliksantiinit ja niiden monoalkyloidut johdannaiset voidaan alkyloida mukavasti sekä edellä mainittujen epäorgaanisten kondensaatioaineiden Läsnäollessa että myös niiden alkali- tai maa-alkalisuolojen muodossa käyttäen apuna ns. faa-sinsiirtokatalysaattoreita, esim. tertiäärisiä amiineja, kvar-15 täärisiä ammonium- tai fosfoniumsuoloja tai myös kruunueette-reitä, edullisesti kaksifaasisessa systeemissä faasinsiirto-katalyysin olosuhteissa.

Liitettäessä alkyyliryhmät edellä kuvattujen menetelmäta-pojen mukaisesti, työskennellään yleensä reaktiolämpötilan ol-20 lessa 0°C:n ja kulloinkin käytetyn reaktioväliaineen kiehumispisteen välillä, edullisesti 20-130°C:ssa, mahdollisesti kohotetussa tai alennetussa paineessa, mutta tavallisesti atmos-fääripaineessa, jolloin reaktioaika voi olla alle yhdestä tunnista useampiin tunteihin.

25 Niissä dihydroksialkyyliksantiineissa, joihin on liitetty vielä kaksi alkyyliryhmää, voidaan tällöin joko samanlaiset tai erilaiset substituentit peräkkäin tai myös kaksi samanlaista alkyyliryhmää liittää ksantiinirakenteeseen yksivaihereaktiota käyttäen ilman että välituotteet eristetään.

30 Edullisessa menetelmässä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden

valmistamiseksi ksantiinien, joilla on kaava VII

0 R3" r1VA'v/N\ X (VII) ^ n' R2" 1" 3 " jossa korkeintaan kaksi substituenteista R - R merkitsee kaavassa (I) määriteltyä alkyyliä ja

II

73681 korkein;aan kaksi näistä ryhmistä merkitsee vetyä, annetaan reagoida emäksisten ainoiden läsnäollessa tai niiden suolojen muodossa a) alkylointiainoidcn kanssa, joilla on kaava VIII 5 X - (CH.J - CH - CH - R4 2 n | i ϋ 0 \ / c (VIII) 6/ \ 7

P. R

10 jossa alkyyliket.ju sisältää yhteensä 4-8 C-atornia ja R' on vety tai metyyli, Ru ja R merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, aiempaa alkyy.l la, jossa on edullisesti korkeintaan neljä C-a tornia , f o · \y y 1 i a 1 kyy 1. i ä, jossa on korkea n-15 taan kaksi C-atornia alkyyliosassa tai mahdollisesti subsci-tuoitua fenyyliä ja X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi tai sulfonihappoester L- tai fosforihapi>oesteriryh-mittymä, uusiksi di- tai trialkyloiduiksi ksant.iineiksi, joilla on 20 kaavan IX mukainen rakenne-elementti -(CH-) - CH - CH - P.4 2 n | , o ό \ / 1IX) c

25 R° R

ja niiden 1,3-dioksolaanir·. ngas avataan hydrolyvt tisesti 6 7 K - CO - R :n lahjetessa ;a dihydroksialky\iisantiinien, joilla on kaavan V mukainen rakenneosa, muodostuessa 30 - (CH-,) - CH - CH - R4 (V) 2 n , ,

OH OH

tai

35 b) alkylointiaineiden kanssa, joilla on kaava X

X - (CH ' - CH - CH - R4 (X) 2' n , ,

OH OH

___ " J- 12 73681 4 jossa alkyyliketju sisältää yhteensä 4-8 C-atomia ja R ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa VIII ilmoitettiin, suoraan dihydroksialkyyliksantiineiksi, joilla on kaavan V mukainen rakenneosa 5 ja lopuksi kohtien a) tai b) mukaan saatujen monoalkyylidi-hydroksialkyyliksantiinien, jotka sisältävät vielä vetyato- Γ' 2" 3"

min R :n, R :n tai R :n asemassa, annetaan reagoida mahdollisesti emäksisten aineiden läsnäollessa tai niiden suolojen muodossa alkylointiaineiden kanssa, joilla on kaava VI

10 R5 - X (VI) 15 tai kohdan a) mukaan valmistetut dialkyloidut ksantiinit, joilla on kaavan IX mukainen rakenne-elementti, alkyloidaan 5 ensiksi kaavan R - X (VI) mukaisilla yhdisteillä ja sitten dioksolaanirengas lohkaistaan hydrolyyttisesti kaavan I mukaisten dihydroksialkyyliksantiinien muodostuessa.

20 Tällöin lähtöaineina käytetyt kaavan VII mukaiset monoalkyyli- tai dialkyyliksantiinit ja kaavojen VIII ja X mukaiset alkylointiaineet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti.

25 Niinpä voidaan kaavan Vili mukaisia yhdisteitä saa

da esimerkiksi trioleista, joilla on kaava XI

HO - (CH9) - CH - CH - R4 (XI) OH OH 30 antamalla molempien visinaalisten hydroksyyliryhmien reagoida aldehydien tai ketonien kanssa tai myös niiden asetaa-lien kanssa protonikatalyysillä ja lopuksi vaihtamalla eristetty, pääteasemainen hydroksyylifunktio halogeeniin epä-35 orgaanisten happohalogenidien avulla tai esteröimällä ne sulfonihappo- tai fosforihappohalogenideilla tai -anhydri-deillä edullisesti emäksisten aineiden läsnäollessa ja 13 73681 joista voidaan valmistaa 1,3-dioksolaanirenkaan happamella hydrolyysillä jälleen kaavan X mukaisia yhdisteitä. Myös kaavan XII mukaisia alkenyylihalogenideja 5 Hal - (CH0) - CH = CH - R4 (XII) z n voidaan käyttää lähtöaineina kaavojen VIII ja X mukaisten yhdisteiden valmistuksessa siten, että ne - kuten alkenyy-1iksantiinien kohdalla kuvattiin - epoksidoidaan joko oi e-10 fiinisessa kaksoissidoksessa ja lopuksi oksiraanirengas hydrolysoidaan happamesti tai ne hapetetaan yksivaiheista reaktiota käyttäen suoraan kaavan X mukaisiksi dihvdroksi-alkyylihalogenideiksi ja nämä muutetaan mahdollisesti alde-hydeillä tai ketoneilla tai niiden asetaaleilla kaavan VIII 15 mukaisiksi 1,3-dioksolaaneiksi.

Ksantiinijohdannaisten reaktiot kaavojen VT, VITI ja X mukaisten alkylointiaineiden kanssa tapahtuvat tarkoituksenmukaisesti reaktio-olosuhteissa, jotka on jo kuvattu seikkaperäisesti dihydroksialkyyli- ja monoalkvylidihydrok-20 sialkyyliksantiinien kaavan VI mukaisilla yhdisteillä tapahtuvan alkyloinnin yhteydessä. Jos tosin käytetään kaavan X mukaisia yhdisteitä dihyaroksialkyyliryhmän liittämiseksi, niin silloin pidetään edullisina sellaisia, joiden alkyy- 4 liketju sisältää yhteensä joko 6-3 C-atomia, jos R merkit- 4 25 see vetyä tai myös 7 tai 8 C-atomia jos R on metyyliryhmä, koska kaavan X mukaisilla lyhytketjuisilla dioleilla on taipumusta erikoisesti aikylointireaktion aikalisissä olosuhteissa tetrahydrofuraanijohdannaisten muodostamiseen, mikä voi johtaa siihen, että halutun alkylointituotteen 30 saanto pienenee huomattavasti.

Kaavan IX mukaisen rakenne-elementin omaavissa, kaavan VII mukaisissa ksantiineissa olevan 1,3-dioksolaanirenkaan hydrolyyttinen lohkaiseminen kaavan V mukaisesta rakenneosasta tunnetuiksi dihydroksialkyyliksantiineiksi suo-35 ritetaan normaalisti vesipitoisessa väliaineessa, mahdollisesti lisäten 1iuotinväliainetta, kuten tetrahydrofuraania, dioksaania tai etyleeniglykolidimetyylieetteriä, edullisesti 14 73681 happojen läsnäollessa, esimerkiksi muurahais-, oksaali-, viini-, sitruuna-, rikki-, perkloori-, fosfori- tai p-toluee-nisulfonihapon tai happamen ioninvaihtajän (esim. Nafion.H) läsnäollessa, lämpötilan ollessa 20°C:n ja reaktioseoksen 5 kiehumislämpötilan välillä, edullisesti 50-100°C, jolloin reaktioaika voi kestää muutamista minuuteista joihinkin tunteihin. Myös kostea silikageeli, jonka vesipitoisuus on korkeintaan 10 %, on käyttökelpoinen reagenssi deasetali-sointia varten, jolloin työskennellään edullisesti mahdol-10 lisesti halogenoiduissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa, dikloorimetaanissa tai kloroformissa sekä huoneen lämpötilassa.

Eräs toinen valmistusmenetelmä kaavan VII mukaisille ksantiineille, joissa on dioksolaanirenkaan sisältävä kaa- 15 van IX mukainen rakenne-elementti, tunnetaan siitä, että 6 kaavan R - CO - R' mukaiset karbonyyliyhdisteet liitetään kaavan IV mukaisen rakenne-elementin omaavien, kaavan II mukaisten epoksialkyyliksantiinien oksiraanirenkaaseen. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti happamien katalysaatto-20 rien, edullisesti Lewis-happojen, kuten booritrifluoridin, sinkki(II)kloridin, tina (IV)kloridin tai kupari (II)sulfaa-tin läsnäollessa, lämpötilan ollessa 0°C:n ja 60°C:n välillä. Myös kvartääriset ammoniumsuolat, esimerkiksi tetra-etyyliammoniumnalogenidit pystyvät katalysoimaan additio-25 reaktion syklisiksi asetaaleiksi .

Kaavan I mukaiset visinaaliset dihydroksialkyyli-ksantiinit sisältävät riippuen kummankin hydroksyyliryhmän asemasta kaavan V mukaisessa sivuketjussa joko yhden tai kaksi asymmetristä C-atomia ja ne voivat samoin esiintyä 30 stereoisomeerisinä muotoina. Keksintö koskee tämän johdosta sekä puhtaita stereoisomeerisiä yhdisteitä että myös niiden seoksia.

Keksinnön mukaisia lääkeaineita voidaan annostella oraalisesti, rektaalisesti (peräsuolen kautta), parenteraa-15 lisesti tai aerosoleina.

Sopivia kiinteitä tai nestemäisiä galeenisia valmistemuotoja ovat esimerkiksi rakeet, jauheet, tabletit,

II

15 73681 lääkerakeet, (mikro)kapselit, lääkepuikot, siirapit, emulsiot, suspensiot, aerosolit, tipat tai injisoitavat liuokset sekä valmisteet, joissa vaikuttavan aineen vapautuminen on hidastettua ja niiden valmistuksessa käytetään tavanomai-5 siä apuaineita, kuten kantaja-aineita, hajotus-, side-, peite-, turvotus-, liuku- tai voiteluaineita, makua parantavia aineita, makeutusaineita tai liuotinväliaineita. Usein käytettyinä apuaineina mainittakoon esim. laktoosi, mannitoli ja muut sokerit, talkki, maidonvalkuainen, gelatiinit, 10 tärkkelys, selluloosa ja sen johdannaiset, eläin- ja kasvi-kunnasta peräisin olevat öljyt, polyetyleeniglykolit ja liuottimet, kuten esim. steriili vesi.

Valmisteet valmistetaan ja annostellaan edullisesti annostusyksikköinä, jolloin jokainen yksikkö sisältää mää-15 rätyn annoksen kaavan I mukaista aktiivista ainetta. Kiinteiden annostusyksikköjen, kuten tablettien, kapseleiden ja peräpuikkojen kohdalla tämä annos voi olla korkeintaan 1 000 mg, edullisesti kuitenkin 50-300 mg ja ampullien muodossa käytetyissä injektioliuoksissa tämä annos on korkein-20 taan 200 mg, edullisesti 20-100 mg.

Hoidettaessa keuhkoputkien obstruktiota (ahtautumista) sairastavia aikuisia potilaita annetaan - aina kaavan I mukaisten yhdisteiden ihmisillä esiintyvien vaikutusten mukaan - päiväannoksia, jotka ovat 100-500 mg vaikuttavaa 25 ainetta, edullisesti 200-300 mg oraalisessa annostelussa ja 20-150 mg, edullisesti 40-80 mg intravenöösissä annostelussa. Tietyissä olosuhteissa voidaan kuitenkin antaa myös suurempia tai pienempiä päiväannoksia. Päiväannoksen annostelu voi tapahtua sekä kerta-antona yhden yksittäisen annostus-30 yksikön tai myös useampien pienempien annostusyksiköiden muodossa että myös annostelemalla useamman kerran jaettuja annoksia määrättyinä aikaväleinä.

Valmistettaessa edellä mainittuja galeenisia valmistemuotoja, voidaan kaavan I mukaiset ksantiinijohdannaiset 35 formuloida myös muiden sopivien vaikuttavien aineiden kanssa, esim. antiallergisten aineiden, antitussiivien (yskän-ärsytystä hillitsevien aineiden), sekretolyyttisten aineiden, 16 73681 sedatiivien, perifeeristen vasotorapeuttien, antihistamiinien ja myös muiden bronkospasmolyyttien, kuten /^“sympato-mimeettien (sympaattikusta kiihdyttävien aineiden) tai pa-rasyrcpatolyyttien (parasympaattikusta lamauttavien aineiden) 5 kanssa.

Esimerkit

Kaikkien seuraavassa kuvattujen yhdisteiden rakenne varmistettiin alkuaineanalyysillä ja IR- sekä ^H-NMR-spekt-reillä.

10 Esimerkki 1 3-etyyli-7-(5,6-dihydroksiheksyyli)-1-propyyliksantiini a) l-nydroksi-5,6-isopropylideenidioksi-heksaani HO-(CH.).-CH - CH.

2 4 j | 2 15 0 0 \ /

C

/ \ H3C CH3

Seokseen, jossa on 830 g 1,2,6-heksaanitriolia 20 (97-%:ista) ja 828 ml 2,2-dimetoksipropaania (98-%:ista) lisätään tipoitcain huoneen lämpötilassa viiden minuutin sisällä 3 ml 98-%:ista rikkihappoa. Sen jälkeen, kun on sekoitettu tunnin ajan 25°C:ssa, lisätään 30 g kaliumkarbonaattia, sekoitetaan edelleen tunnin ajan ja lopuksi suori-25 tetaan vakuumitislaus käyttäen 10 cmrstä täytettyä kolonnia.

Saanto: 897 g (86 % teoreettisesta määrästä)

Kiehumispiste (0,5 m bar) 83-87° 20

Taitekerroin ηβ = 1,4452 b) l-kloori-5,6-isopropylideenidioksi-heksaani 30

Cl - (CH.) - CH - CH.

2 n , ,2 \ /°

C

/ \ H3C CH3 3 5

Liuokseen, jossa on 176,4 g l-hydroksi-5,6-iso-propylideeni-dioksi-heksaania ja 155 ml trietyyliamiinia

II

17 73681 1 300 mlrssa tolueenia tiputetaan sekoittaen kolmen tunnin sisällä 5-7°C:n lämpötilassa 77 ml tionyylikloridia.

Sen jälkeen, kun on sekoitettu edelleen puolen tunnin ajan 20-25°C:ssa, kuumennetaan 70°C:ssa (noin neljä tuntia), kun-5 nes SC^-kehitys on päättynyt. Tämän jälkeen jäähdytetään ja imusuodatetaan saostuneesta sakasta. Sen jälkeen, kun on edelleen pesty 100 ml :11a tolueenia, yhdistetään tolueeni-faasit, pestään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 15 g kaliumkar- 10 bonaattia ja tislataan vakuumissa täytettyä kolonnia käyttäen .

Saanto: 149,6 g (77,6 % teoreettisesta määrästä)

Kiehumispiste (0,15 bar) 48-50°C 1 fi

Taitekerroin n^ = 1,4482 15 c) 3-etyyli-7-(5,6-isopropylideenidioksi-heksyyli)- ksantiini 0 (CH,). - CH - CH-, 1 I 2 4 I ' I 2 2° H-rY> °\c/° c/|^ HjC-^ NCH3 ch2-ch3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Seosta, jossa on 360,4 g 3-etyyliksantiinia, 409,2 g 2 l-kloori-5,6-isopropylideenidioksi-heksaania ja 284,7 g 3 kaliumkarbonaattia kolmessa litrassa dimetyyliformamidia, 4 kuumennetaan kahden tunnin ajan sekoittaen 100°C:ssa. Sen 5 jälkeen, kun suspensio on haihdutettu alennetussa paineessa, 6 lisätään 1,1 litraa 2-n NaOH:ta ja uutetaan perusteelli 7 sesti metyleenikloridilla. Kootut metyleenikloridifaasit 8 pestään vielä kerran 2-n NaOH:lla, pestään vedellä 9 neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa pai 10 neessa .

11

Saadaan 94,5 g raakaa 3-etyyli-l,7-bis-(5,6-isopro- pylideeni-dioksi-heksyyli)ksantiinia sivutuotteena. Yhdistettyihin vesipitoisiin natronemäksisiin faaseihin, 18 73681 lisätään tipottain ja sekoittaen huoneen lämpötilassa 33-%:ista rikkihappoa, kunnes saavutetaan pH-arvo 10.

Sakka imusuodatetaan, pestään neutraaliksi ja kuivataan vakuumissa 100°C:ssa.

5 Saanto: 508 g (75,5% teoreettisesta määrästä);

Sulamispiste: 123-124°C C16H24N4°4 (molekyylipaino: 336,4)

Analyysi: laskettu: C 57,13 H 7,19 N 16,66% 10 saatu: C 56,92 H 7,21 N 16,68% d) 3-etyyli-7-(5,6-dihydroksiheksyyli)-1-propyyli-ksantiini j> (ch2)4-ch-ch2 15 HC-CIL-CH-N^^^V in Ah

aJCX

CH2-CH3 336,4 g 3-etyyli-7-(5,6-isopropylideenidioksi-hek- 20 syyli)ksantiinia, 151 g 1-bromipropaania ja 138 g kalium-karbonaattia sekoitetaan 48 tunnin ajan 70°C:neen sisälämpötilassa 1,5 litrassa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen, kun liuotin on poistettu alennetussa paineessa, liuotetaan metyleenikloridiin, pestään laimennetulla NaOH:lla ja neut-25 raloitu ja kuivattu metyleenikloridifaasi haihdutetaan. Veteen liuotettu jäännös tehdään happameksi rikkihapolla pH-arvoon 0,5, ja seosta kuumennetaan kahden tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen neutraloidaan, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan mety-30 leenikloridiin. Metyleenikloridifaasi pestään laimennetulla NaOH:lla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa.

Raakatuote kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/ dietyylieetteristä.

Saanto: 259 g (76,5% teoreettisesta määrästä); Sulamispiste: 96-98°C

('16H26N4°4 338,4) 35

II

19 73681

Analyysi : laskettu: C 56,79 H 7,74 N 16,56 % saatu: C 56,86 H 7,56 N 16,60 %

Esimerkki 2 5 1,3-dietyyli-7-(5,6-dihydroksiheksyyli)ksantiini

O (CH-) . - CH - CH

v.'VJ « i» λΛ>

10 0 I

CH2 -ch3 A) Seosta, joka koostuu 62,5 g:sta 1,3-dietyyliksan-tiinia, 62,7 g:sta l-kloori-5,6-isopropylideenidioksi-hek-15 saania, 42,7 g:sta kaliumkarbonaattia ja 450 ml:sta dime-tyyliformamidia sekoitetaan 10 tunnin ajan 120°C:ssa. Sen jälkeen, kun on haihdutettu alennetussa paineessa, lisätään 300 ml 1-n NaOH:ta ja uutetaan metyleenikloridilla. Me-tyleenikloridifaasi pestään laimennetulla KaOH:lla, 20 pestään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Raakatuote tislataan 0,027 mbar'in paineessa ja 130-150°C:n haudelämpötilassa ohutkerroshaihauttimessa ja saadaan 107,2 g 1,3-dietyyli-7-(5,6-isopropylideenidioksiheksyyli)-25 ksantiini O (CH- ) . - CH - CH- X 1 1 Ϊ

H3C'CH2XiO V

30 N H ,C CH

ffl2-CH3 Tämä liuotetaan 1,4 litraan metanolia ja 350 mitään vettä ja sen jälkeen, kun on lisätty 1,5 ml perkloorihappoa 35 (70-%:ista) sekoitetaan tunnin ajan 70°C:ssa. Sen jälkeen, kun on jäähdytetty huoneen lämpötilaan, neutraloidaan nat-riumbikarbonaattiliuoksella ja haihdutetaan kuiviin 20 7 3 6 81 alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan 1,5 ml:11a metylee-nikloridia ja uute haihdutetaan. Saadaan 92,5 g (95 % teoreettisesta määrästä) raakatuotetta, josta saadaan sen jälkeen, kun on kiteytetty kaksi kertaa uudelleen metyleeni-5 kloridi/dietyylieetteristä (tilavuussuhde 2:3) ohutkerros-kromatografisesti puhdasta 1,3-dietyyli-7-(5,6-dihydroksi-heksyyli)ksantiinia.

Saanto: 81,7 g (83,9 % teoreettisesta määrästä); Sulamispiste: 94-95°C

10 C15H24N4°4 (roolekyylipaino = 324,4)

Analyysi: laskettu: C 55,54 H 7,46 N 17,27 % saatu: C 55,52 H 7,52 N 17,02 % B) Edellä olevaa tuotetta saadaan myös hydrolysoimal-15 la 1,3-dietyyli-7-(5,6-epoksiheksyyli)ksantiini (sulamispiste 58-59°C) O (CH-). - CH - CH- '·:☆) v C2H5 vastaavasti kuten esimerkissä 3.

25 C) Samaa yhdistettä saadaan tämän lisäksi hydroksi- loimalla 1,3-dietyyli-7-(5-heksenyyli)ksantiini Q (ch2)4-ch=ch2 i2H5 osmiumtetroksidilla: 0,65 g:aan osmiumtetroksidia 11 ml:ssa 35 dietyylieetteriä tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen viiden minuutin sisällä 0,73 g 1,3-dietyyli-7-(5-heksenyy-li)ksantiinia 11 ml:ssa dietyylieetteriä.

I! 21 73 681

Sen jälkeen, kun on ar nettu seistä yön ajan, imu-suodatetaan sakasta (1,2 g:sta). Tätä sekoitetaan seoksessa, joka koostuu 55 ml:sta vettä, 15 ml:sta etanolia ja 11,2 g:sta natriumsulfiitti-heptahydraattia kolmen tunnin 5 ajan paluujäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan muodostuneesta sakasta ja suodos uutetaan metyleeniklori-dilla. Sen jälkeen, kun kootut metyleenikloridifaasit on kuivattu ja haihdutettu alennetussa paineessa, saadaan 0,6 g raakatuotetta, josta saadaan tulokseksi sen jälkeen, 10 kun on kiteytetty uudelleen dietyylieetteristä, 1,3-dietyy-li-7- (5,6-dihydroksiheksyy.li) ksantiini monohydraattina. Saanto: 0,47 g (57,7 % teoreettisesta määrästä) Sulamispiste: 77-78°C (monohvdraatti) ^15^24^4^4 · HpO (molekyylipaino : 342,4) 15 Analyysi: laskettu: C 52,62 H 7,65 N 16,36 % saatu: C 52,48 H 7,69 N 16,20 %

Esimerkki 3 1,3-dimetyyli-7-(5,6-dihydroksiheksyyli)ksantiini 20 a) 1,3-dimetyyli-7-(5,6-epoksiheksyyli)ksantiini ώ^Η2)4 - CH - CH2

\ oX

25 υ j CH3

Liuosta, jossa on 31 g 1,3-dimetyyli-7-(5-heksenyyli)-ksantiinia ja 34,9 g m-klooriperbentsoehappoa (70-%:ista) 30 700 ml:ssa kloroformia sekoitetaan huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan. Ravistellaan 10-%:isen natriumditioniittiliuok-sen kanssa, kunnes joditärkkelyspaperilla suoritettava testi tulee negatiiviseksi, pestään natriumbikarbonaattiliuok-sella ja vedellä neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan 35 alennetussa paineessa.

Raakatuotteiden puhdistus tapahtuu suorittamalla pylväskromatografia siiikageelillä (eluointiaine: metylee- 22 73681 nikloridi/asetoni, tilavuussuhde 7/3) ja kiteyttämällä uudelleen petrolieetteristä.

Saanto: 20,8 g (63,2 % teoreettisesta määrästä) Sulamispiste: 59-60°C

5 i'13H18N4°3 (raolekyy1iPa^no : 278,3)

Analyysi: laskettu: C 56,10 H 6,52 N 20,13 % saanto: C 55,87 H 6,51 N 19,91 % b) 1,3-dimetyyli-7-(5,6-dihydroksiheksyyli)ksantiini 10 ,, (CH, ) .-CH-CH, ·/ifL- 15 CH3

Liuokseen, jossa on 3,6 g 1,3-dimetyyli-7-(5,6-epok-siheksyyli)ksantiinia 280 ml:ssa seosta, joka koostuu ety-leeniglykolidimetyylieetteristä ja vedestä (tilavuussuhde 20 3:2), tiputetaan sekoittaen huoneen lämpötilassa viiden mi nuutin sisällä 0,24 ml perkloorihappoa (70-%:ista). Sen jälkeen kun on sekoitettu 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, neutraloidaan natriumbikarbonaattiliuoksella ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan pylväskro-25 matografisesti silikageeliä käyttäen (eluointiaine: kloro-formi/etanoli, tilavuussuhde 8/2) ja uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista:

Saanto: 3 g (78,3 % teoreettisesta määrästä) Sulamispiste: 98-100°C

30 C13H20N4°4 (molekyylipainö = 296,3)

Analyysi: laskettu: C 52,69 H 6,80 N 18,91 % saatu: C 52,39 H 6,72 N 18,83 %

Sekä 1,3-dimetyyli-7-(5-heksenyyli)ksantiinin reak-35 tio osmiumtetroksidin kanssa esimerkin 2 C mukaisesti että myös 1,3-dimetyyliksantiinin alkylointi l-kloori-5,6-iso-propylideenidioksi-heksaanilla ja lopuksi tapahtuva

II

73681 23 dioksolaanirenkaan hapan hydrolyysi esimerkin 1 tai 2 A mukaisesti johtavat samaan yhdisteeseen.

Esimerkki 4 1,3-dibutyyli-7-(3,4-dihydroksibutyyli)ksantiini 5 a) 1,3-dibutyyli-7-(3,4-epoksibutyyli)ksantiini ? CH^-CH^-CH-ChL· I { 2 2 \ / 2 H3C'ICH2)3-nAJi o (ch2)3-ch3

Liuokseen, jossa on 42,7 g 1,3-dibutyyli-7-(3-bute-nyyli)ksantiinia 900 ml:ssa kloroformia lisätään 15 minuu- 15 tin sisällä sekoittaen 39,4 g m-klooriperbentsoehappoa (70-%:ista). Sen jälkeen, kun on sekoitettu 27 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, pestään 10-%:isella natriumditioniit-tiliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa.

20 Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen metylee-nikloridi/asetoniseosta (7:3, v:v) pylväällä ja kiteytetään uudelleen petrolieetteristä.

Saanto: 19 g (42,4 % teoreettisesta määrästä) Sulamispiste: 52-53°C

25 C17H26N4°3 (molekyy1iPaino = 334,4)

Analyysi: laskettu: C 61,06 H 7,84 N 16,75 % saatu: C 61,06 H 7.,89 N 16,74 % b) 1,3-dibutyyli-7-(3,4-dihydroksibutyyli)ksantiini 30 0 (ch2)2- ch - ch2

H^C- (CH-j) OH OH

LI

ΛνΛν 35 (CH2)3-CH3 24 73681

Liuokseen, jossa on 7 g 1,3-dibutyyli-7-(3,4-epok-sibutyyli)ksantiinia 300 ml:ssa seosta, joka koostuu ety-leeniglykoli-dimetyylieetteri/vedestä (tilavuussuhde 3:2) tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen viiden minuutin 5 sisällä 0,4 ml perkloorihappoa (70-%:ista). Sen jälkeen, kun on sekoitettu 45 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja liuos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja puhdistetaan pylväs-kromatografisesti silikageelillä käyttäen seosta, jossa on 10 kloroformi/etanolia (tilavuussuhde 8:2) eluointiaineena ja kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi/petrolieetteristä. Saanto: 4,8 g (65 % teoreettisesta määrästä) Sulamispiste: 92-93°C

C17H28N4°4 (^^kyylipaino = 352,4) 15 Analyysi: laskettu: C 57,94 H 8,00 N 15,90 % löydetty: C 58,06 H 8,06 N 15,77 % Tätä diolia voidaan saada vaihtoehtoisesti hapettamalla yhtä vaihetta käyttäen 1,3-dibutyyli-7-(3-butenyyli)-20 ksantiini osmiumtetroksidilla esimerkin 2 C mukaisesti tai alkyloimalla 1,3-dibutyyliksantiini kirjallisuudesta tunnetuilla l-halogeeni-3,4-isopropylideenidioksi-butaaneilla /esim. Tetrahedron 34 (1975), S. 2873-28787 ja sen jälkeen suorittamalla dioksolaanirenkaalle hapan hydrolyysi esi-25 merkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 5 1,3-dietyyli-7-(6,7-dihydroksiheptyyli)ksantiini a) l-bromi-6,7-epoksiheptaani 30 Br-(CH~)c-CH - CH„

2 5 \ / 2 O

50,9 g:aan m-klooriperbentsoehappoa (85-%:ista) 300 ml:ssa metyleenikloridia tiputetaan sekoittaen ja huuh-35 dellen typellä huoneen lämpötilassa 37,3 g l-bromi-6-hep-teeniä 40 minuutin sisällä.

11 25 7 3681

Sen jälkeen, kun on annettu seistä yön ajan, imu-suodatetaan sakasta erilleen ja suodos pestään 10-l:isella Na S~0,-1iuokset la, ky 1.1 äst <'tyl lä na t r i umbikarbonaa t ti-

λ C. H

liuoksella ja vedellä ja (kuivaamisen jälkeen) haihdutetaan 5 alennetussa paineessa. Saadaan 42,2 q raakaa l-bromi-6,7-epoksiheptaania.

b) l-bromi-6,7-dihydroksihoptaani

OH OH

10 Br-(CH2)5-CH-CH2 42 g l-bromi-6,7-epoksihcptaan.ia lisätään huoneen lämpötilassa seokseen, jossa on 400 ml tetruhydrofuraania ja 235 vettä, jonka pH on säädetty perkloorihaool1 a arvoon 2.

15 Sen jälkeen, kun on sekoitettu kahdeksan lunnin ajan huoneen lämpötilassa, neutraloidaan, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös uutetaan rnetyleenikloridi.l la . Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 41,5 g raakaa 1-bromi-6,7-di-hydroksiheptaania.

20 c) l-bromi-6,7-isopropylideenidioksi-heptaani

H,C CH

3 \ / 3 C

/ \ 0 o

1 I

2o Br-(CH2)5-CH - CH2 41 g:aan l-bromi-6,7-dihydroksiheptaanja ja 22,2 g :aan 2,2-dimetoksipropaania 10 0 mlrssa asetor.ia lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa tvppiatmosfääiissä 0,1 ml 30 kons. rikkihappoa. Neljän tunnin kuluttua lisätään 0,6 g natriumbikarbonaattia. Sen jälkeen, kun on sekoitettu edelleen yhden tunnin ajan, suodatetaan, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännökselle suoritetaan fraktioitu vakuu-mitislaus.

35 Saanto: 38 g (77,9 % teoreettisesta määrästä)

Kiehumispiste (0,4 rnbar) 73-76°C

20

Taitekerroin n^ = 1,4656 26 7 3 6 81 d) 1,3-dietyyli-7-(6,7-dihydroksiheptyyli)ksantiini n (CHJc-CH - CH.

i I I I 2

OH OH

‘λΧ> C2H5 10 13,9 g 1,3-dietyyliksantiinia, 18 g l-bromi-6,7-iso- propylideeni-dioksi-heptaania ja 9,5 g kaliumkarbonaattia lämmitetään 100 mlrssa dimetyyliformamidia seitsemän tunnin ajan sekoittaen 100°C:ssa. Sen jälkeen, kun on haihdutettu alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään laimennettua 15 NaOH:ta ja uutetaan useita kertoja metvleenikloridi1- la. Kootut metyleenikloridifaasit pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan 100-115°C:n haude-lämpötilassa ja 0,01 m bar'in paineessa kuulaputki]aittees-sa. Saadaan 17 g 1,3-dietyyli-7-(6,7-isopropylideenidioksi-20 heptyyli)ksantiinia, joka liuotetaan 70 ml:aan rikkihappoa, jonka pH = 0,5 ja kuumennetaan kahden tunnin ajan paluujääh-dyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen neutraloidaan, haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen mety-leenikloridi/dietyylieetteristä.

25 Saanto: 13,8 g (61,1 % teoreettisesta määrästä)

Sulamispiste 105°C

C16H26N4°4 (roolekyylipaino = 338,4)

Analyysi: laskettu: C 56,79 H 7,74 N 16,56 % 30 saatu: C 56,83 H 7,70 N 16,67 %

Vaiheessa b) valmistettua l-bromi-6,7-dihydroksi-heptaania voidaan myös käyttää välittömästi 1,3-dietyyli-ksantiinin alkylointiin vaiheessa d) ilman, että annetaan edeltäkäsin reagoida 2,2-dimetoksipropaanin kanssa diokso-35 läänijohdannaiseksi.

Il 73681 27

Esimerkki 6 3,7-dietyyli-l-(4,5-dihydroksiheksyyli)ksantiini a) l-kloori-4-hekseeni 5 ci-(ch2)3-ch=ch-ch3

Liuokseen, jossa on 330 g (3,3 mol) 4-heksen-l-olia (Organic Syntheses, Voi 55, Seite 62 ff) 400 ml:ssa pyri-diiniä lisätään sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen tiputus-10 suppilosta 476 g (4 mol) tionyylikloridia siten, että reak-tiolämpötila ei kohoa yli 55°C:n. Lopuksi lämmitetään yhden tunnin ajan 80°C:ssa. Tämän jälkeen seoksen annetaan jäähtyä hitaasti, lisätään vettä ja uutetaan useita kertoja di-etyylieetterillä. Yhdistettyjä eetteriuutteita ravistellaan 15 kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan normaalipaineessa. Suorittamalla jäännökselle ja-kotislaus alennetussa paineessa, saadaan kaasukromatografi-sesti puhdas l-kloori-4-hekseeni.

20 Saanto: 196,2 g (50,1 % teoreettisesta määrästä)

Kiehumispiste (140 m bar) 80°C Taitekerroin n^ = 1,4400 b) 3,7-dietyyli-1-(4,5-dihydroksiheksyyli)ksantiini 25 n ™2 ~CH3 ch3-ch-ch-(ch2)3-m^Y-\ OH OH /Nj, 30 C,12~CH3 20,8 g (0,1 mol) 3,7-dietyyliksantiinia, 15,2 g (0,11 mol) kaliumkarbonaattia ja 13,0 g (0,11 mol) 1-kloo-ri-4-hekseeniä sekoitetaan 600 mltssa dimetyyliformamidia 18 tunnin ajan 110°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan, 35 haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Ravistelemalla IN NaOH:n kanssa, poistetaan reagoimaton 3,7-dietyyliksantiini, orgaaninen faasi 28 7 3 6 81 pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan kierrätyshaihduttimessa. Kiinteän haihdutus jäännöksen kuivaamisen jälkeen saadaan 27,5 g (94,7 % teoreettisesta määrästä) raakaa 3,7-dietyyli-1-(4-heksenyy-5 li)ksantiinia

O C H

jf | 2 o CH~-CH=CH- (CH9)

Jvv C2H5 jota sekoitetaan, sen jälkeen kun on liuotettu 350 ml:aan kloroformia ja on lisätty 23,1 g (0,114 mol) 3-klooriper-15 bentsoehappoa (85-%:ista) 48 tunnin ajan huoneen lämpöti lassa ja typpiatmosfäärissä. Tämän jälkeen ravistellaan ensiksi 10-%:isessa natriumditioniittiliuoksessa, kunnes jodi-tärkkelysreaktio on hävinnyt ja sitten ravistellaan 10-%risen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, pestään vedellä 20 neutraaliksi ja suolattomaksi, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 29,0 g (100 % teoreettisesta määrästä) raakaa 3,7-dietyyli-1-(4,5-epoksi-heksyyli)ksantiinia 25 O C0Hc A li ch-.-ch-ch-(ch~) ΙΛτ C2H5 30 jota sekoitetaan sen jälkeen, kun on liuotettu .liuotinseok-seen, jo)a koostuu 150 ml:sta tetrahydrofuraania 90 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 100 mlrsta vettä ja kun on lisätty 0,46 ml perkloorihappoa (70-%:ista). Lopuksi neutra-35 loidaan kyllästetyllä natrrumvetykarbonaattiliuoksella, liuotin tislataan alennetussa paineessa ja jäännös kroma-tografoidaan silikageelillä käyttäen kloroformia eluointi-

II

29 7 3 6 81 aineena. Tällöin saadaan 26,4 g (86 % teoreettisesta määrästä) ohutkerroskromatografisesti melkein puhdasta, kiteistä tuotetta, joka kiteytetään uudelleen etyyliasctautti/petroli-eetteri stä.

5 Saanto: 21,5 g (70 % teoreettisesta määrästä)

Sulamispiste 91-93°C

C15H24N4°4 <™°lekyyliPain°: 324,4)

Analyysi: laskettu: C 55,54 H 7,46 N 17,27 % 10 saatu: C 55,54 H 7,59 N 16,97 %

Samaa yhdistettä saadaan hapettamalla yhtä vaihetta käyttäen 3,7-dietyyli-l-(4-heksenyyli)ksantiini osmiumtetr-oksidilla vastaavasti, kuten esimerkissä 2 C.

Esimerkki 7 15 3-butyyli-l-(4,5-dihydroksipentyyli)-7-metyvliksantiini I f"3

CH--CH- (CH0) ,-nA^W

LI. iP

20 I

(CH2)3-CH3 33,3 g (0,15 mol) 3-butyyli-7-metyyliksantiinia, 24,3 g (0,16 mol) l-bromi-4-penteeniä ja 22,1 g (0,16 mol) 25 kaliumkarbonaattia kuumennetaan 500 ml:ssa dimetyyliform-amidia 15 tunnin ajan sekoittaen 100°C:ssa. Sen jälkeen kun reaktioseos on jäähdytetty, haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, suodatetaan, suodosta ravistellaan IN NaOH:n kanssa, orgaaninen 30 faasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsul-faatilla ja liuotin poistetaan kierrätyshaihduttimessa.

Tällöin saadaan 42,2 g (97 % teoreettisesta määrästä) raakaa, kiteistä 3-butyyli-7-metyyli-l-(4-pentenyyli)ksantiini a 30 73681 0 CH3 ch,=ch-(ch,),-k7\3i '

Aa>

D ° I

(CH2)3~CH3 joka liuotetaan 550 ml:aan kloroformia, lisätään 35,6 h (0,175 mol) 3-klooriperbentsoehappoa (85-%:ista) ja sen 10 jälkeen, kun on säilytetty typessä, sekoitetaan 67 tunnin ajan huoneen lämpötilassa.

Ravistelemalla 10-%risen natriumditioniitti]iuoksen kanssa, kunnes jodi-tärkkel.ysreaktio on hävinnyt, pesemällä ensiksi 10-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja 15 sitten vedellä, kuivaamalla natriumsulfaatilla ja haihduttamalla alennetussa paineessa, saadaan 37,7 g (84,7 % teoreettisesta määrästä) raakaa 3-butyyli-l-(4,5-epoksipentyy-li)-7-metyyliksantiinia 20 X f3

c^-ch-(ch2) 3γγΑ 0 I

(CH-) -j-CH-, 25 ^33 jolle suoritetaan ilman eri puhdistusta hydrolyyttinen ok-siraanirenkaanavaus. Tätä varten liuotetaan 37,7 g epok-sidia seokseen, joka koostuu 200 ml:sta tetrahydrofuraania ja 135 mlrsta vettä ja tiputetaan sekoittaen huoneen läm-30 pötilassa 0,61 ml perkloorihappoa (70-%:ista) noin 10 minuutin sisällä. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 14 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, neutraloidaan kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä öljymäinen raakatuote (100 % 35 teoreettisesta määrästä) voidaan puhdistaa pyiväskromatogra-fisesti silikageeliila käyttäen eluointiaineena kloroformi/ metanolia (tilavuussuhde 10/1) ja lopuksi kiteyttämällä 11 31 73681 uudelleen etyyliasetaatista lisäten petrolicetteriä kiehumis-lämpötilassa, kunnes tapahtuu samentuminen.

Saanto: 29,2 g (73,2 % teoreettisesta määrästä) Sulamispiste: 76-78°C

5 ^15^24^4^4 (m°lekyyd i-Paino : 324,4)

Analyysi: laskettu: C 55,54 H 7,46 N 17,27 % saatu: C 55,38 H 7,45 N 17,62 %

Samaan yhdisteeseen päästään dihydroksLloimalla suo-10 raan 3-butyyli-7-metyyli-l-(4-pentenyyli)ksantiinin C=C-kaksoissidos osmiumtetroksidilla vastaavasti kuten esimerkissä 2 C.

Esimerkki 8 1,7-dietyyli-3-(5,6-dihydroksiheksyyli)ksantiini 15 a) 1,7-dietyyliksantiini O C7H, "pj

H

18 g:3-bentsyyLi-1,7-dietyyliksantiinia (jp. 119°) hydrataan 1 500 ml:ssu jääetikkaa 2,5 g:n 10-%:ista palladiumia aktiivihiilen pinnalla läsnäollessa 80°C:ssa ja 3,4 25 bar'in paineessa 47 tunnin ajan ravistellen. Jäähdyttämisen jälkeen säilytetään typessä, katalysaattori suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 250 ml metyleenikloridia ja 100 ml 1-n NaOH. Sen jälkeen, kun metyleenikloridifaasi on pesty 30 1-n NaOH:11a, saatetaan yhdistettyjen vesipitoisten faasien pH arvoon 6 sekoittamalla ja tiputtamalla 33-%:ista rikkihappoa. Sen jälkeen kun on pesty neutraaliksi ja kuivattu muodostunut sakka, saadaan 8,1 g (64,5 % teoreettisesta määrästä) 1,7-dietyyliksantiinia, jonka sp. on 204-35 205°C.

Metyleenikloridifaasista saadaan takaisin 4,6 g 3-bentsyyli-l,7-dietyyliksantiinia.

32 73681 b) 1,7-dietyy]i-3-(5,6-dihydroksiheksyyli)ksantiini

X

H5C2-fTA

s οχ/ (CH-) .-CH-CH-, 2 4 I ,

OH OH

10 Seosta, jossa on 7 g 1,7-dietyyliksantiinia, 7,2 g l-kloori-5,6-isopropylideenidioksi-heksaania, 5 g kalium-karbonaattia ja 50 ml dimetyyliformamidia, sekoitetaan kahdeksan tunnin ajan 120°C:ssa.

Sen jälkeen, kun on haihdutettu alennetussa painees-15 sa, lisätään 50 ml 1-n NaOH ja uutetaan motyloer.i- kloridilla. Metyleenikloridifaasi pestään laimennetulla NaOH:11a, pestään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös tislataan 0,01 -0,02 m Bar'in paineessa ja 120-150°C:n haudelämpötilassa 20 ohutkerroshaihduttimessa ja saadaan 11,5 g 1,7-dietyyli-3-(5,6-isopropylideenidioksi-heksyyli)ksantiinia. Tämä liuotetaan 325 mitään metanolia ja 80 mitään vettä ja sen jälkeen, kun on lisätty 0,4 mx perkloorihappoa (70-stista) sekoitetaan 70°C:ssa yhden tunnin ajan. Sen jälkeen, kun on 25 jäähdytetty huoneen lämpötilaan, neutraloidaan natriumbi-karbonaattiliuoksella ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Liuotetaan 200 ml taan metyleenikloridia ja uute haihdutetaan.

Jäännös puhdistetaan suorittamalla pylväskromatogra-30 fia silikageelillä käyttäen eluointiaineena metyleeniklo-ridi/etanolia (tilavuussuhde 8/2) ja lopuksi kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi/diet.yylieetteristä.

Saanto: 7,9 g (72,5 % teoreettisesta määrästä) Sulamispiste: 115-116°C

35 C15H24N4°4 (m°lek;yyl ipaino = 324,4 )

II

7 3681 Tähän dioliin päästään myös antamalla 1,7-dietyyli- 3-(5-heksenyyli)ksanti1nin reagoida osmiumtetroksidin kanssa esimerkin 2 C mukaisesti tai epoksidoimalla edellä mainittu ksantiiniyhdiste ja sen jälkeen suorittamalla epoksi-5 direnkaalle hapan hydrolyysi vastaavasti, kuten esimerkeissä 2 , 4 ja 7.

Esimerkki 9 7-(2,3-dihydroksibutyyli)-1,3-dipropyy1iksanti ini a) 1-kloori-2,3-dpoksi-butaani 10

O

/ \ C1-CH2-CH-CH-C1I3

Liuokseen, jossa on 244 g 3-kloori-pcrbontsoehappoa 15 (85-¾:ista) 1,5 litrassa kloroformia, tiputetaan jäällä jääh dyttäen yhden tunnin sisällä sekoittaen 93,4 g krotyy 1 ik.lo-ridia (97-5:ista). Sen jälkeen, kun on sekoitettu edelleen 70 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, imusuodatetaan sakasta, suodos pestään 10 — : isel.la natriumditioniitt i l iuoksella 20 (kunnes jodi-tärkkelys testi on negatiivinen), kyllästetyllä natriumbikarbonaatti!iuoksella ja vedellä. Sen jälkeen, kun on kuivattu natriumsulfaatilla, jakotislataan täytetyn kolonnin läpi.

Saanto: 58 g (54,3 2 teoreettisesta määrästä)

25 Kiehumispiste (133 m bar) 70-73°C

Taitekerroin n^° = 1,4327 C^H^CIO (molekyylipa ino - 106,55)

Analyysi: laskettu: C 45,09 H 6,62 Cl 33,27 5 30 saatu: C 45,28 H 6,78 Cl 33,30 1 b) l-kloori-2,3-dihydroksibutaani

Cl-CH -CH-CH-CH, 2. % \ OH OH 35 57 g l-kloori-2,3-epoksibutaania sekoitetaan seoksessa, jossa on 500 m' vettä, 80(.) ml tetrahydrofuraania 7 3681 ja 1,2 ml perkloorihappoa (70-%:ista) seitsemän päivän ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen, kun on neutraloitu natriumbikarbonaatti], iuoksel la , haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan kahteen litraan dietyyli-5 eetteriä. Eetteripitoinen liuos kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa.

Saanto: 54 g (81 % teoreettisesta määrästä).

c) l-kloori-2,3-isopropylideenidioksibutaani 10 C1-CH--CH - CH-CH, 2 | | 3

O O

\ /

C

/ \ CH^ CH3 15 Liuokseen, jossa on 53 g l-kloori-2,3-dihydroksibu- taania 50 ml:ssa asetonia ja 71 g:ssa 2,2-dimctoksipropaa-nia, tiputetaan typpiatmosfäärissä sekoittaen 1 ml perkioorihappoa (70-%:ista) kuuden minuutin sisällä huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen, kun on sekoitettu edelleen tunnin 20 ajan huoneen lämpötilassa, sekoitetaan puoli tuntia 5 g:n hienoksijauhettua natriumbikarbonaattia kanssa, suodatetaan ja suodos tislataan täytettyä kolonnia käyttäen.

Saanto: 36,8 g (52, L % teoreettisesta määrästä) Kiehumispiste (6,5 m bar) 49-53°C 25 d) 7-(2,3-dihydroksibutyyli)-1,3-dipropyyliksantiini 0 CH _-CH-CH-CH^ (f l 2 | i 3

H c OH UH

7 3 I } /> 30 ™ C„H-a /

Seosta, jossa on 47,2 g 1,3-dipropyyliksantiinia, 33,6 g l-kloori-2,3-isoprcpylideeni-dioksibutaania, 28,2 g 35 kaliumkarbonaattia ja 300 ml dimetyyliformamidia, sekoitetaan kahdeksan tunnin ajan I2u C:ssa. Haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännökseen lisätään 250 ml 1-n NaOH:ta

II

35 73681 ja 500 ml metyleenikloridia. Sen jälkeen, kun vesipitoinen faasi on pesty metyleenikloridillä, pestään yhdistetyt metyleenikloridifaasit 1-n NaOHtlla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jään- 5 nös tislataan 0,03 - 0,07 m bar'in paineessa ja 90°C:n haudelämpötilassa kuulaputkessa. Saadaan 26,8 g 7-(2,3-isopropylideenidioksibutyyli)-1,3-dipropyyliksantiinia (91,5 % teoreettisesta määrästä reagoimatonta 1,3-dipro-pyyli-ksantiinia) 10 I CH2 - CH - CH - CH3 ¥!-fV\ \ /° O » CHf CH3 15 C3H7 jota sekoitetaan seoksessa, jossa on 700 ml tetrahydrofu- raania, 100 ml vettä ja 0,8 ml perkloorihappoa (70-%:ista) yhden tunnin ajan 70°C:ssa. Sen jälkeen, kun on neutraloi-20 tu natriumbikarbon^attiliuoksella, haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 800 ml:aan metyleeniklo-ridia, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen metyleeniklo-ridi/dietyylieetteristä.

25 Saanto: 20,9 g (87,6 % teoreettisesta määrästä)

Sulamispiste: 99-101°C

C15H24N4°4 (jnolekyyliPaino = 324,39)

Analyysi: laskettu: C 55,54 H 7,46 N 17,27 % 30 saatu: C 55,49 H 7,49 N 17,18 %

Edellä mainitut ja vastaavalla tavalla valmistetut yhdisteet ovat yhteenkoottuina taulukossa 1.

7 3681 - oc co '.o \r. w in m en in

Zj Ή ' CC C .0 ZZj Ρ |Ζ3 E ό <i c-j r. τ', Ti n ij ii — 10 -H > > > P l· k' > E >

CC ’fi O "Z " Z z· E O 'O E

— C C -'-ti X, ' -‘ L .'-' - ti -V! PC

00 r3

—t Π3 O O O O O O O O C

E —i Φ m oo co co co co co co in

H (il J o 4J -P -p P -P -P -P -P -P

Έ ·ν E P (J Γ3 ίΰ Cj G fp ro Oj <TJ

>> X £ M X X X, X X X PC PC

1 O

CO O O CO rH

H OO Lp ϋ cp moOrHO

go cp cp -p cp cor^r-o-p

rO -P I I I I m i I I I

rJ M VO^TCOCMO^-ILOl-OCP

cc -p co cp oo co h σο r— cp ICO O-ι r— .

cc cc ac x x

O O O O G

CM (N CM CM CM CP

cc cc cc cc cc cc

I T Ϊ T f I

“isccccccs c: cc

CP O - O O - C O - O G - O rJ - O G - O

Ωί I I ! I I I

pr pr p- cm lp CC CC

~ 0-0 CM CM CM CM CM LO LO | EC 00 DC CO EC CC cp CC ΓΜ

U O O O O CN CC CM CC

— - — ·— — o o O' o

I ! I I I I I I I

G

CM

o t| i ac m ^ LP LTO CP Lp LP CP PM Γ-

P CM CCCC PCCCCCCCCCCCC

•te PC CM Pj CC p- CM CM P O Cp

O O G O G O O O

^ I I ! I I I I I I

e m, E -J ~

* I CM

G CC X cc c 0-0 o I—| t-r-t I-— -τ’ -pt - 0-00-0 S 1 1 e cp cp ^ r- m CP LP CM CM LP Γ" Λ; —' cc cc cp cc cc cc cc cc cc ^DC CP PM CC pt CM o O CM Cp 0 O O O o — — o o

1 ! I I I I I I I

S: s 3' i 7j i o r— r"4 ro r'r I/·' KD Γ'" 'X' CT\ P j ~

Eh il 7 3 6 8 1 37 3 ·γΗ ·

Ρ Ρ E

-Ρ tn ·η 0) to tn Ρ > CD σι 03 •h tj c £ P O -r ρ ρ ρ ρ p '-h tn p o ^ A rt 3 4 - - - - - > > Λί 3 tN on ro ro roro ro p p I o tn O ro oo p ro -H *—! o LO p op ro ρ cc

Ed) P PCTiCOCOCOr-iPp rd P i I i i I i I i i p tn cm r-rorocnrMfMr^co 3 -H P OCTiCOPOOropp CO Oj —I —( »—! >—1 1-i-H »-Γ-* Pr-* HiH PrH h-p i—4 k-lp »-ip l-lp plp |-lp k-ip P—.

coooooco CM CM cm cm cm cm cm cm sdCKKffiDrtcns: 00000000

1 I I I I I I I

Ρ-.μ—,Ι-ΡΡ-ΙΡ-ίΡΗΜΜΡ-Ι PPPPPP.-P.-PPPHPPP

»—l—I pip MP l-lp M-t pip p-p pip 1-1--. pp hP p—< mp pip pip pL- 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 ro I I I I I I I 1 K CMCMrorOroCMPp

CM CM CM CMCM CM CM CM

ro KKKKpIrtCdC

tn oooooooo

I I I I I I I I I

r- <t\ ld ld cm K rortCKrtnDrtdrt roro Ä ro rtC ro co ρ cm cm 33 33 0 oooooooo

1 I I I I I I I I

c

CM

0 33 33

0-0 I

Pi p P

CM

CM 33 I"~ P LO P LT) UO Γ" 33 033333333333333

O PCOPCMrOCMCMCO

— OOOOOOOO

I I I I I I I I I

Ή

X

X

M

CD O PCMCOpuOCOPCO

E '—‘ '—I '—* '—1 P ·—! ’—1 ’—1 1—1

•r-H

m w 7 3 6 81 38

P -H

-P -t- £

-P 10 -H

0 nj m -p > ω cn Γ3

H ftj C E -M (D r- W -P O Γ3 P 3 U

r* HC C rH ·—| ,—| rH (—I rH I—1 »—i 1 o

U) Ο -H

•h <~o rcr m oo uno ro cn ECU 00 no oo r- oo ^ || oo

P -P I 11 I II rr I

*—I cn rH onj h· r-t m o o in oo p -H oo no co oo o cn Q -

C/0 0-t rH C rH

X KKK X X X X

o ooo oooo cn cn cn cn cn cn cn cn ►rH PrP H-ι bf* H-* *“f-» >-r-* -M ►*-< hU hm P-i kLh t-U t-ln 0 ooo oooo

1 III I I I I

Kt-T-H *->H HH t-ι-Η *-yH HH HrH ΗΉ *-jH Ι-rH *-fH HiH l-pt M

Hh k*h |J-| I—L_i hLh i-J-i hm mh mh 1-L4 pin t-U pin Μ» ι_1_ι U-O CJ-O 0-0 0-0 0-0 0-0 O-C 0-0

00 I ill I I I I

K Η1 Η'Η'Ή· Η'Ή'Η'Η·

CN CN CN CN CN CN CN CN

x x x x x x x x 0 000 0000 I III till mmm cn m mmm m χ χ m

Oi X XXX X cn cn cn

O OOO OOOO

I III I I I I

ΓΟ ΓΟ x x 0 0 m ro .

x X \ / 00 '

CC

VO mm mm

I X X EX

X E cn O O O O

O '—I r~'

ON I rH CN ON

X CN X X ΓΟ X

H-xmu XXX H- 0 00^ oooo

I III I I I I

H

Λί

Ai

H

dl on o rH cn m -*r in id

E -H CN CN CN CN CN CN CN

Ή m

II

3 4 73681 d -Η · -p -μ g

-P W -H

O) ro m -P > o en rp

'M nC C

£ -P QJ ·—i i—i

p KUJ O <C

n3 rö e) u «.

> > ,Υ iC -H <—I 1—I rH --I CM Y: en 00 I u en o m· •H -H CO -g-CMO OI in g <1> oo o- oooooo σ', —i cö -P il lii I as i h tn or-cneNoeo m1 ro

P) ·Η 00 O' CO CO O CTlrHlD

cm G, >—i m oo pc pc ec ac pc pc ees oooooo ου CM CM CM CM CM Γ\| | | ΓΠ ££ |Ύ^ ££ ££ ^ Π rl ^ 0 O U G O O 0-0 0- 0

1 I I I I I II

pcpcpcpcpcpcpcpcpcpcpgpcpcpcpcpc 00 0-0 O-C 0-0 0-0 0-0 O-C 0-0 0-0

& I I I I I I II

ή ή1 ή -m1 m· ro ro CM CM CM CM CM CM cm cm PC PC PO PC PC PC ΡΠ PO ro

000000 O O PO

1 I I I I I III

0

CM

►Τ Ο G ^ 0-0 h·

LO LO ΙΓ) Γ- Γ" Γ" LO O CM

cm pc pc pc pc pc pc pc oo pc

PO (M CM (M CO CO OO CM ΓΟ O

000000 o o —

1 I I I I I III

ro ro O O

ro ro = K \ / O O x

h 37 V

ei pc (M

0 '—I -— 1 rH CM in r- r~ CM PC PC ro PC PC PC roro

PC liOOPC CM ro ro PC PC

0 O. — O O O OOO

1 I I I I I III

rH

-Y

.y μ CL) Γ~- 00 CT, O rH CM ΓθΗ·ίΠ g cMCMCMrororo rororo

rH

en ω 7 3 6 81 40 -H ·

H H E -P to -H CJ rO tO U > ai en O •HOC

Eho

—1 CO H o <C < <C

(C O P P

> > AC C r- r- r~ r-~ r-~ r\i oo oj

I U

1/10 O' C£3 O

H cninvoininor-io-nco

£θ CO^CTlVnOOr-lrHr-ICOOD

<β -P I I I I I I I I I I

h ra ooro^rroroLn^r^or^ O -H oo^rchvoooor-icrioooo

CO Q-t ·—I 1—I

LO

ΓΟ ΓΜ rH H

ro oi ,—i m K [^- .—i ir> r^· cr. m CC K CC CC CMCCKKKCCCn

^torNrHooLnrMrorrLD

0000000000

1 I I I I I I I I I

m tn (N ro ro CC ro ro ro CC ro ro ro K reen fMCcrcrc <ν cc cc cc 0000000000

1 I I I I 1 I I I I

rcrcccrcrcrcrcrcrcci: oooooooooo ΓΜ(Ν]ΓΜΓΝΓΜ(ΝΓΜίΜ(Ν1Γ\) ΤΗ,ΊΓ'ΤΗ'Τ^ΗΓ',Τ<Η^,,Χ,ίΤ',Τ<

MM )Jm MM MM hM Mm MM MM Om MM

0000000000

1 I I I I I I I I I

rcrcrcrcrcccrcKrcrcrcrctcrcecrcccrcrcs 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0 0-0

i—I I I I I I I I I I I

CC rMCMOJfNroron·^··^^’

(N rNi Csl CM CN (N CNOICNCN

rcrcrcrcccrcrcccrcrc 0000000000

1 I I I I I I I I I

H

Λί

X

u o tOC^OOaiOrHiNrOTrun g rorororoor·^·'^^·^'^

•H

en

O

II

7 3 6 8 1 41 2 Ή · -Ρ -U e jj m -Μ cu d m p > a m en p m e g -P a> m h oi u o < < < rt

ui ιβ ί M

> > Ai G CO CO (N CO LO d I o to O oo ro H lo ro e ro o

Ed) m co r—' co r-> iti -P I i I l i μ (Il o* ro co o ro d -H in eri o oo r—i o en Cu '—i r- d o

CO

X

o Λ 0 - o

ro LO

ro .—i lo [^- συ μ- d te tr se d k ro

lo ro ro ro E

0 O U O O O

I I I I II

in in m lo CO ro ® S S ro tr d dl ro co co tr ro

O O O O O O

1 I I I II

ro TE d d d d O O O O o

co ro co co I

0 o o cj δ - o

1 I I I I

>-ri l-l-· >—H t-pl H-rH HH 1-yH Ι-pH Pl-1 l-M K-i-l »-‘H Μ-ι ΜΉ |Ä-4 M-t l-L·, 1_1_* Ή 0-0 0-0 0-0 O - e 0-0 d i i i i i or ^ 'cr ro co co ro co co r-~ d d d d d d O O O O O ro

I I I I II

H

A

ΛΤ

U

G) LO Γ- , CO CO O -H

E n1 t o’ —r in en

Ui d 42 7 3 6 81

Taulukko 2 Välituotteet, joilla on kaavan IV mukainen rakenne-12 3 elementti (ryhmien R , R ja R järjestäytyminen, kuten kaavassa I).

5

Yhdis- Jänmettymis-

te R1 r2 r3 piste °C

1a -(CH2) 3-QI-CH2 C2H5 CH3 76-77

O

2a " C.H. CH-, (Esim. 7) 4 9 3 10 3a - (CH.) ,-CH-CH-CH0 C.H.. C-Hc (Esim. 6b) 2 U \ y J 2b 2b 0 4a -(CH,).-CH-CH CH. CH 99 - 100 \/ 3

O

5a " C.Hc " SO

2 b 6a CH. CH -(CH.)4-CH-CH. 59 - 60 3 2 \/2

O

7a C,Hc C^H,. -(CH-^-CH-CH,, 58 - 59 *'Y‘ 15 8a C2H5 C2H5 -(CH2)4-CH-CH2 58 - 59 \/ 9a C , H C.H. -(CH.) -CH-CH. 52 - 53 4 y ‘i y c Δ ^^ 2

O

. *· VJ

ti 7 3 6 81 43

Taulukko 3 Välituotteet, joilla on kaavan IX mukainen rakenne- elementti (R = CH^; R , R7 ja.n: katso taulukko; R^:n,

2.3 . J

R :n ja R :n järjestäytyminen kuten kaavassa I).

5 Yhdis-R^ Kuulanutkitislaus Jp. °C

te °C mbar 1b H CH n=4, R4=H 187-188 J 7 R = CH3 2b K C2H5 n=4, R4=R7 146

=H

10 3b H 02Ης n=4 ,R4=H 123-124 2 t 7 R = CH3 4b CH3 C2H5 " 150 0,02 5b C2H5 C2H5 " 130-150 0,027 * 6b " ” n=5,R4=H, 100-115 0,0i 15 R7 = CH3 7b " C.H7 n=4, R4=H, 150-160 0,02 3 / 7 R = CH3 8b C-H-, C-.H- " 135-140 0,01 3 / 2 o 9b " " n=5, R4-H, 130 0,02 2 0 R7 = CH3 10b ’’ C3H7 n=4, R4= h 140-150 0,05 • 1 R = CH3 11b " " n=1, R4= 90 0,03-0,07 R7 = CH3 25 12b C4Hg C2H5 n=4, R4= II 120-130 0,03 R7 = CH3 13b C5Hn CH3 " 130-140 0,03 14b " " 130-140 0,02 44

Taulukko 3 (jatkoa) 7 J 6 8 1

Yhdis- R1 R2 R3 Kuulaputkitislaus Jp. °C

te °C mbar 15b CJHZ n=4,R^=H^ C-H* 120-150 0,01 - 0,02* 5 2 5 R7=cH3 2 5 _ 16b n=4,R4=H, C,Hc C-H., 140-150 0,2 R7 = CH3 2 5 3 7 __ 17b " C3H? ai3 140 0,2 10 xOhutkerroshaihdutin

Esimerkki 52 Lääkevalmiste: 1 000 lääkerakeen valmistusta varten 15 sekoitetaan 100 g 3-etyyli-7-(5,6-dihydroks.iheksyyli'-1- propyyliksantiinia (esimerkin 1 mukainen yhdiste), 20 g laktoosia, 30 g maissitärkkelystä, 8,5 g talkkia, 0,5 g kolloidista piihappoa ja 1 g magnesiumstearaattia keskenään ja puristetaan lääkerakeen sisuksiksi, joiden paino on 160 mg 20 ja joita käsitellään lopuksi drageerausseoksella, joka koostuu 40 g:sta ruokosokeria, 23,5 g:sta talkkia ja hyvin pienistä määristä vahaa, titaanidioksidia ja arabikumia siten, että lääkerakeiden lopullinen paino on kulloinkin 225 mg, Esimerkki 53 25 Lääkevalmiste: 1 000 lääkerakeen valmistusta varten sekoitetaan 111,3 g 3-etyyli-7-(5,6-isopropylideenidioksi-heksyyli) -1-propyyliksantiinia (esimerkistä 1), 20 g laktoosia, 30 g maissitärkkelystä, 8,5 g talkkia, 0,5 g kolloidista piihappoa ja 1 g magnesiumstearaattia sekoitetaan 30 keskenään ja puristetaan lääkerakeen sisuksiksi, joiden paino on 171,8 mg ja joita käsitellään lopuksi drageerausseoksella, joka koostuu 40 g:sta ruokosokeria, 23,5 g:sta talkkia ja hyvin pienistä määristä vahaa, titaanidioksidia ja arabikumia siten, että lääkerakeiden lopullinen paino on 35 kulloinkin 240 mg.

Il 45

Esimerkki 54 7 O 6 8 1 Lääkevalmiste: 1 000 lääkerakeen valmistusta varten sekoitetaan 100 g 1,3-dietyyli-7-(5,6-epoksiheksyy1i)ksan-t.iinia (esimerkistä 2 B) , 20 g laktoosia, 30 g maissitärk-5 kelystä, 8,5 g talkkia, 0,5 g kolloidista piihappoa ja 1 g magnesiumstearaattia keskenään ja puristetaan lääkerakeen sisuksiksi, joiden paino on 160 mg ja joita käsitellään lopuksi drageerausseoksella, joka koostuu 40 g:st a ruokosokeria, 23,5 g:sta talkkia ja hyvin pienistä määristä vahaa, 10 titaanioksidia ja arabikumia siten, että lääkerakeiden lopullinen paino on kulloinkin 225 mg.

Farmakologinen tutkimus ja_ tulokset 1. Keuhkoputkien spasmeja laukaiseva vaikutus

Keksinnön mukaisten yhdisteiden tutkimus bronkospas-15 molyyttisen (keuhkoputkien kouristuksia laukaisevan) aktiviteetin suhteen tapahtui pääasiallisesti käyttäen II. Konzett'in ja R. Rossler'in kuvaamaa koemenetelmää /Arch, exp. Path. u. Pharmak. 195 (1940) 75/ vertaamalla standar- dilääkettä teofyliiini-etyleenidiamiinia sekä molempia edel-20 lä kuvattuja 2,3-dihydroksipropyyliyhdisteitä, dyfylliiniä, /7-(2,3-dihydroksipropyyli)-1,3-dimetyyliksantiinia7 ja 7-(2,3-dihydroksipropyyli)-1,3-dipropyyliksantiinia. Tässä menetelmässä tutkitaan kokeellisesti aikaansaatujen keuhkoputkien kouristusten estymistä - keuhkoputkien kouristukset 25 on aiheutettu antamalla intravenöösisti spasmogeenisesti vaikuttavia amiineja, kuten aset.ylkoliinia, histamiinia ja serotoniinia - kumpaakin sukupuolta olevilla marsuilla ure-taani-narkoosissa (1,25 g/kg intraporitoneaalisesti annosteltuna) .

30 Koeaineet annetaan vesipitoisessa liuoksessa joko intravenöösisti (i.v.) tai intraduodenaal isest: i (i.d.). ED^Q-arvot, jotka kuvaavat sitä annosta mg/kg:ssa, jota käytettäessä kokeellisesti aikaansaatu spastinen tila on pienentynyt puoleen käsittelemättömien eläinten spastiseen ti-35 laan verrattuna, määritettiin graafisesti annosvaikutus-käyristä.

3 6 8 1 46 2. Akuutti toksisuus LDj_ Q-arvo jen määritys tapahtui standardin mukaisesti NMRI-hiirillä seitsemän päivän sisällä tapahtuneen kuolleisuuden perusteella sen jälkeen, kun ko. aineita oli ensin 5 annettu yhden kerran intravenöösisti, intraperitoneaalises-ti tai oraalisesti.

Nämä tutkimustulokset, jotka osoittavat kaavan I mukaisten keksinnön mukaisten yhdisteiden ylivoimaisuuden standardivalmisteeseen teofylliini-etyleenidiamiiniin ja 10 molempiin muihin vertailuaineisiin verrattuna (erityisesti ottaen myös huomioon edullisempi LD^in ja KD :n välinen suhde), ovat yhteenkoottuina seuraavassa taulukossa 4.

il 47 7 3 6 8 1 ΓΊ il—ΠΊ ΓΊ- •Η I ? 7 ί ·η σ" O C | ~ UOn.-rOO\JOrOCOCOOuDrOCNJCOcn I j, OCr>VO.c}.UjCOU3(-->VOnrvOU->nJ-*y- Α_Η *-· i1'· Α Λ A Λ σ'.

οΓ μ ^ 7 ¥ σ' ~ί τ3 — en -a-Ou-JOOOOOOOr^u-ii—O η ^ ^ ^ ^ OJ O O U"> Ο Ο Ο Ο *3" U~> νο o ν 'ή ^ ^^“«Ocvimcsivocnromr— ,— co [χ

o > --. μ A A Λ A

- Ο · · M · ·- LT\ .-1 '"l —^ U-t :: C5 · bO .................... ........ >' -< J Ή 2, S · · · * * · · · · · . 0) A p :>o>>>>Q.c_>>>>>> tv *H »V , •H P _ ...........

** CX *i— · r— *»— · r— /— -f— ·»— ·»— ..,— ir__ I—I

____r__u_______Ll-__;__I___, s

E

P

• r*4 Π3

„ C -C

3 -H P

-p a ό o o ooo uildooIudo E c - .., ..........

A -, Oldcnj ojeno vo co <ό ό o Ά I > Ϊ I - ω____________ ^

o I A

^ ’“ί Λ*

—; £J V

A _5 ^ O o tn u-) ; o O m u-> m o o o o

:-. X j " ' “ “ I - ~ I ' ' - - - C

--) ·η ·* O u-> oo i_o ud n o 1 vo vO vo cm ro oo oj -H

3 hC ~~ _____ AA___________ _____ _ _ I A

7 > I j S

, e O o A O rZl I I '} 01 p j"' O O lD o iriLO O LO O O Otu~> ,M 3 P- O p - - ' - - - .. . . . . . „·_Ή A AA Ϊ ^ 1 W I Ό Ovj ΓΟ UD m vo vo cm vo cm ro vo __ <A 1—I i

ΓΑ C

o a -h -- j

(Up- iH

ω γη ’ * ( · - · * QJ

bO o ♦···.. . > . . . . . . y_,

An Ή -H -r- -r- -r- ·<- -r- ’ -r- -r- ·.- -r- -r- -r- Χί r-1 O ··-

O C O

A A -H

rri . . ^ i-i ·- -p a -3- _ W Q) O OJ S , U,

A A 7 1— rs) r*. vrj o «.'J ro o. I aj eri ,- <x, nr A

1 ·η - 1 ; ·— — — i — ! — >— In n n 1 I|| rv j j j m I I I 7 7 3 6 81 48 1 ~ j---->-—--1-,----——

C

H f O Ά

C CSV

H ^

4-S O j C

Ί-' LT) I LT) -=T CO m CTl VO O CO CVI o (\J

C Q Q m ΕΓ (U ,J1 !cq — A *- ^ ϊο Λ A v V 2 ω ω

Eh Τ3 cd ------------------------------<y\ a

* * rC

V ' OcnoooouiouD 1C, Eh

rn ^oootnoo cr> m CO OO

G ^^'^-CVICNJCMCNinr-UOCO CVJ

qs -rH CT Λ Λ X

W O E /x QJ

•h m —.

λ q >h · ; ..........

i!4 -H O ' ' ' ‘

O-Η- >>>>>>>0> > A

Eh k a ...... · O

_~ -r· ·*“ ·" --- — d --- -- n ~ j π 4 I-[-- £ ?. ^ I (3 ' o ‘c 1 c H C ) Q.

M O I O CD O O moo O

•H -P - ~ - i - ι . , n Pi^oco csj c- o o o fr> > o -H ui CO _ Vj

§ w G Λ S

.4 Z ——---—---'2

“P *H

I in VO O O O O inc ° m ε

3? "fn co -- j ro cv o-, oj mo o j m C

Ο — -H -H I m co I J1 £ t> B C II _ i_ A I c C \ I Γ ^ ‘ v c

Ch t? I o c

C ^ X S J

Λίθο ooomoo coo o o 4 4 C in Ai Ή - - , „ 'τ-ρ OQ -PC o-jcnjcnjcococm coo o o ^ PM <U -H vr m ,—n co ra- co-H Λ Λ -roo

Ίι “ C

S -H cr ra - Ό tt H ^ 2 (D cm

r—( -H

Φ *····.... M^C

~ 1 ^ =: > > > -° > urn fö o _ * j_> .j OC " ^ ^ - - -H c t 1 ^

£ < I -H

.ϋ >( c T? " j * ---------------------I _ -P to JL i ϊη~ -P ή

m -H >1 -H 0) -U

^ -H C -H I I Qj C -P P

_ P -: I c -p ί —> o -h -pc o ·Η Ή Ή ·Η rO ·Η ·Η U *Η Μ φ ^ ^ <y '-π co σ ro ^ a C ·Η ι (OH Q--P :α5-υ ^ ^ « rvJ cvi (AJ ro ro LO Η ¢)^ ro ^ >, ·Η C rd = >» QJ < γη - ο >» ra φ £ a »h -C co .ra ι ι+ρ —· C >i cm ^ c\ 1 in PN(D-P . oNrajCMi'—ira o rn ^

^ Φ 4J *ri > J >, U ^ .H ^ X

_1__1 1 EH C'1 Ό I Q r~- xl 0 -—ί —ι XX

(I

49 7 3 6 8 1

Keksinnön mukaisten yhdisteiden selvä ylivoimaisuus erityisesti verrattuna yleisimmin obstruktiivisten iionai-tysties.i i tauksien hoidossa käytettyyn ksanki i n i jondanna i-see.n, t oo f y I 1 i i ii -e ty 1 eenidiam i i ni i n (amino Tv i 1 iini) , voi-5 Jaan vahvistaa i ehokkaasti myös muilla erity iskokcil .la:

Koska on todistettu, että taulukossa 4 esitettyjen biogeenisten amiinien, ase ty lko 1. iini n, histnmi inin ja sero-toniinin ohella myös bradykiniini11ä on suuri merkitys välittä jäainccna astmakohtausten aiheuttamisessa, tutkittiin U estyrnisvaikutusta marsulle bradykiniini1lä aiheutettuun keuhkoputken kouristukseen. Tällöin osoittautui esimerkiksi esimerkin 1 yhdiste intravenöösiä (i.v.) annostelua käytettäessä ED -arvon ollessa 1-1 mg/kg, kolme kertaa t ehokkaam-b 0 maksi ja intraduodenaa1ista (i . d .) annostelua käytettäessä, 15 -arvon ollessa 4 , 0 - 6,3 mg/kg, noin kuusi kertaa t e- hokkaammaksi kuin teofy11iini-oty1oenidi amiiui, jolle saatiin vastaaviksi ED^^-a rvoiksi 3-10 mg/kg :i n t raveuöösissä annostelussa ja 25-40 mg/kg int raduodenual isossa annoste-1.ussa .

20 Edeltäkäsin herkistetylle marsulle ovalbumiiniila (1 mg/kg i.v.) aiheutettuun keuhkoputken kouristukseen, johon tavallisesti käytettävät ksantiinijohdannaiset tuskin pystyivät vaikuttamaan,- on kaavan I mukaisilla yhdisteillä sanoin voimakas estovaikutus. Niinpä esimerkin 1 mukaisen 25 yhdisteen ED^(J-arvo on esimerkiksi 6-3 2 mg/kg i.v., kun taas teofy11iini-ety1eenid1 ani inilla ei ole tässä koemenetelmässä annostuksen ollessa I 2 mg/kg saakka piinkään In istu va.i.kutusta .

Kaavan I mukais ten ksant.iinien v] i voimainen bronko-30 spasmolyyttinen aktiviteetti voitiin osoittaa loouksi myös keuhkojen toimintakokeella, joka suoritettiin narkoosissa olevalla koiralla estäen asetylkoliini-, histamiini- ja punkkiuute-aerosolei1 1 a aiheutetut bronkospastiset reaktiot .

35 Niinpä esimerkin I yhdisteellä oli esimerkiksi jo annostuksella 12 mg/kg i.v. merkittävä estovaikutus, kun taas tcotylliini osoittautui tehot tomuksi annostuksella aina 20 mg/kg saakka i.v.

50 73681

Kuten jo alussa mainittiin, ovat teofyL1iinin kliinisesti hyvän bronkospasmo1yyttisen vaikutuksen kanssa vastatusten huomattavana haittapuoiena hyvin kapea hoitoa]u-een laajuus, johon liittyy negatiivisia sivuvaikutuksia, 5 ennen kaikkea kardiovaskulaarisel 1 a alueella (verenpainetta alentava aktiviteetti, serebraa.1 ison läpivirtauksen heikentyminen) ja keskushermostossa (esim. levottomuus, unettomuus, huimaus). Erittäin häiritsevänä potilaat ja kliinikot pitävät sentraalista stimulaatiota, koska se johtaa usein 10 unettomuuteen ja huonontaa täten pysyvästi astmaatikon yleistilaa. Tämän sentraalisen stimulaation ilmaisuna teo-fylliini-etyleenidiamiini kohottaa valkoisten uroshiirten spontaania liikkuvuutta 186 i:lla seitsemän tunnin sisällä, kun on annosteltu suun kautta 30 mg/kg ko. ainetta. Saksa-15 laisen patenttijulkaisun 27 16 402 mukaan aiheuttavat myös molemfnat muut vertail uvalmis teet dyfylliini ja 7-(2,3-di-hydroksipropyyli)-1,3-dipropyyliksantiini sentraalista stimulaatiota hiirillä; vaikkakin nämä vaikutukset ovat selvästi heikompia kuin teofylliinin kohdalla. Sitä vastoin ei 20 keksinnön mukaisilla, kaavan I mukaisilla yhdisteillä ole sentraalisesti stimuloivaa vaikutuskomponenttia, vaan päin vastoin lievästi lamaava vaikutus keskushermostoon, mitä on terapeuttiselta kannalta katsottuna pidettävä erittäin edullisena. Niinpä hiirien spontaani liikkuvuus esim. ale-25 nee 53 %:lla 11 tunnin ajaksi, sen jälkeen kun on annettu suun kautta 50 mg/kg esimerkin 1 mukaista yhdistettä.

Nämä rotilLa ja koirilla suoritetut verenkiertotut-kimukset - käyttäen vertailuna teofylliini-etyLeenidiamii-nia - ovat osoittaneet, että kaavan I mukaisilla yhdisteil-30 lä on selvästi vähäisempi verenpainetta alentava aktiviteetti, jos sitä ylipäätänsä esiintyy, eivätkä ne aiheuta (ollenkaan) serebraalisen läpivirtauksen heikentymistä.

11

Claims (11)

51 Patenttivaatimukset 7^681

1 J 1

25 R - (ii) 1 a R 12 3 30 jossa yksi ryhmistä R , R tai R merkitsee (ω-l)- tai (0-2)-alkenyy1iryhmää, jolla on kaava III “(CH2)n ” CH = CH - R4 (III) 35 ja jossa on 4-8 C-atomia, jolloin R^ on vety tai metyyli ja molemmat muut ryhmät merkitsevät vetyä tai kaavaassa (I) määriteltyä alkyyliä, annetaan reagoida sopivien hapettimien Γ ........ 5 2 7 3 6 81 kanssa oksiraaneiksi ja nämä oksiraanit hydrolysoidaan tai b) kaavan (II) mukaiset yhdisteet d.ihydroksyloidaan sopivilla hapettimilla olefiinisessä kaksoissidoksessa suoraan dihydrok-sialkyyliksaniiiniksi, ja Lopuksi c) sellaiset vaiheesta a) 5 tai b) saadut diolit, jotka sisältävät vielä vetyatomin R^:n, 2 3 R :n ja/tai R :n asemissa, alkyloidaan mahdollisesti emäksisten aineiden läsnäollessa, tai suolojansa muodossa, a 1 ky1ointi-aineilla, joilla on kaava R5 - X 1 0 jossa X on haioaeeni tai sulfonihappoesteri- tai fosfori- r> happoesteriryhmittymä ja R merkitsee kaavassa (Γ) määriteltyjä alkyyliryhmiä, kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, tai d) kaavan (II) mukaisten yhdisteiden, joissa korkeintaan kaksi ,- substituenteista R - RJ merkitsee kaavassa (I) määriteltyä alkyyiiä ja korkeintaan kaksi näistä ryhmistä merkitsee vetyä, annetaan reagoida mahdollisesti emäksisten aineiden läsnäollessa, tai suoiojensa muodossa, alkylointiaineiden kanssa, joilla on kaava 9n X - (CH_) CU - CH - R4 20. n , , OY OY jossa alkyyiiketjussa en yhteensä 4-8 C-atomia ja R4 on vety tai metyyli, x on halogeeni tai sulfonihappoesteri- tai fos-forihappoesteriryhmittymä ja Y on vety tai molemmat Y:t merkit-25 sevät yhdessä dioksolaanirenkaan jäsenenä ryLimää, jolla on kaava iC'C\d „6.7 ]ossa R ja R merKitsevat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa alkyyiiä, fenyylialkyy1iä, jossa on korkeintaan kaksi C-atomia alkyyliosassa tai mahdollisesti substituoitua fenyyliä, di- tai trialkyloiuksi ksantiiniksi, joka sisältää rakenneosan 4 " *CH2* n-CH-CH-R ' ίο11ο:ίη mahdollisesti dioksolaanirengas hyd-OY OY rolysoidaan R -CO-R^:n lohjetessa ja lopuksi vaiheesta (d) saatujen monoalkyy1idinydroksialkyyliksantiinien, jotka sisältävät 53 73681 1 2 3 vielä vetyatomin R :n, R :n tai R :n asemassa, annetaan reagoida mahdollisesti emäksisten aineiden läsnäollessa tai suolojensa muodossa, alkylointlaineiden kanssa, joilla on kaava R5 - X 5 .5 jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi tai f) sellaiset vaiheen d) mukaan valmistetut dialkyloidut ksantiinit, jotka vielä sisältävät dioksolaa-niryhmän, alkyloidaan kuitenkin ensiksi kaavan R - X mukai-10 silla yhdisteillä ja sitten dioksolaanirengas lohkaistaan hyd-rolyyyttisesti kaavan (I) mukaisten dihydroksialkyyliksantii-nien muodostuessa.

1. Tapa valmistaa ksantiinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia obstruktiivisten hengitystiesairauksien hoidossa ja joilla on kaava (I) I 2 io ir 12 3 jossa yksi ryhmistä R , R tai R merkitsee suoraketjuista, 4-8 C-atomia sisältävää alkyyliryhmää, jossa on kaksi, visinaal ista (ui, 6J~1)“ tai (63 — 1, 60-2)-asemassa olevaa hydroksyyliryh-15 mää ja molemmat muut ryhmät merkitsevät suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on korkeintaan 12 C-ato- 1.3 2 mia R :n ja R :n asemassa ja korkeintaan neljä C-atomia R :n asemassa, jolloin näiden molempien alkyylisubstituenttien 2 C-atomien summa on kuitenkin korkeintaan 14 ja jolloin R 20 ja R3 eivät merkitse samanaikaisesti metyyliä, jos R^ on 4,5- tai 5,6-dihydroksiheksvyliryhmä, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jolla on kaava. (II)

0 R3

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaiheessa a) kaavan (II) mukai- 12 3 nen yhdiste, jossa yksi ryhmistä R , R ja R merkitsee kaavan (III( mukaista alkenyyliryhmää, hapetetaan peroksidiryhmiä sisältävällä yhdisteellä oksiraaniksi ja tämä hydrolysoidaan vesipitoisessa väliaineessa 20-100°C:ssa.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n -2Q n e t t u siitä, että perkarboksyy1ihapoilla tapahtuva hapetus suoritetaan -10 - +40°C:n välisessä lämpötilassa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaiheessa b) kaavan (II) mukai- 12 3 nen yhdiste, jossa yksi ryhmistä R , R ja R merkitsee kaavan 2^ (III) mukaista alkenyyliryhmää, hapetetaan vetyperoksidilla, kromyylikloridilla, permanganaatilla, jodilla, seleenidioksi-dilla, molybdeeni(VI)oksidilla tai osmiumtetroksidilla.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetus suoritetaan käyttäen stökiomet- 2Q risiä määriä osmiumtetroksidia ja välituotteena muodostunut osmium(VI)esteri-kompleksi hydrolysoidaan pelkistäen.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaiheessa d) kaavan (II) raukai- 1 2 3 sen yhdisteen, jossa korkeintaan kaksi ryhmistä R , R ja R 2^ merkitsee kaavassa (I) määriteltyä alkyyliä ja korkeintaan kaksi merkitsee vetyä, annetaan reagoida alkylointiaineen 7 3 6 81 54 kanssa, jolla on kaava X - (CIl_) - CH - CI1 - R4 2 n \/ Λ 5 r6/ \7 ja dioksolaanirengas lohkaistaan vesipitoisessa väliaineessa lämpötilan ollessa 20°C:n ja rcaktioväliaineon kiehumispisteen välillä.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavan (II) mukaisen yhdisteen, joissa 12 3 kaksi ryhmistä R , R ja R merkitsee vetyä, annetaan mainitun alkylointiaineen kanssa tapahtuneen reaktion jälkeen, diokso- 1 2 3 laaniyhdisteessä olevan ja jossakin R :n, ja R :n ja RJ:n ase-1^ mistä sijaitsevassa jäljelle jääneessä vetyatomissa reagoida alkylointiaineiden kanssa, joilla on kaava R5 - X jolloin ja X merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 mainittiin ja lopuksi dioksolaanirengas lohkaistaan. 20

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 1 2 n e t t u siitä, että R tai R merkitsee (uj , OJ -1)-dihyd- roksialkyyliryhmää, jossa en viisi tai kuusi C-atomia ja molen- 2 3 13 mat alkyylisubstituentit R ja R tai R ja R sisältävät yhdessä 3-6 C-atomia. 25

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 3 n e t t u siitä, että R on (Oy, 1)-dihydroksialkyy1iryh- mä, jossa on 4-7 C-atomia tai 4,5-dihydroksiheksyyJiryhmä ja 1 2 molemmat alkyyliryhmät R ja R sisältävät yhdessä 3-7 C-atomia.

10. Patenttivaatimuksen 1 tai 9 mukainen menetelmä, 30 3 tunnettu siitä, että R on 5,6-dihydroksiheksyyliryhmä 1 2 ja alkyyliryhmät R ja R sisältävät yhdessä 3-7 C-atomia.

11. Patenttivaatimusten 1, 9 ja 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-etyy1i-7-(5,6-di- hydroksiheksyyl i) - 1-propyyl iksant ii.ni . 35 li 55 7 5 6 81