JP2550301B2 - ビシナルジヒドロキシアルキルキサンチン含有薬剤 - Google Patents

ビシナルジヒドロキシアルキルキサンチン含有薬剤

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JP2550301B2 JP57165147A JP16514782A JP2550301B2 JP 2550301 B2 JP2550301 B2 JP 2550301B2 JP 57165147 A JP57165147 A JP 57165147A JP 16514782 A JP16514782 A JP 16514782A JP 2550301 B2 JP2550301 B2 JP 2550301B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特に閉塞性呼吸道疾患の治療に適する新規な
薬剤、その中に含有される薬理学的に活性なビシナルジ
ヒドロキシアルキルキサンチン、これらキサンチン誘導
体の製法およびそのための中間生成物に関する。
従来知られた気管支痙攣鎮痙剤ではホスホジエステラ
ーゼ抑制剤として作用するキサンチン化合物が優先的地
位を占める〔B.Hellwig氏著「Moderne Arzneimittel」
（Stuttgart）1980年版第1274頁参照〕。何故ならばこ
れらはなんらβ２−交感神経興奮性作用を有せずそして
それゆえ慢性閉塞性呼吸道疾患に常に必要な持続治療に
特に良好に適するからである。これら物質群のうち天然
に存在するキサンチン誘導体テオフイリン（1,3−ジメ
チルキサンチン）は現在20〜30年間確実に喘息治療にお
いて選択された薬剤である。しかしながらそれらの臨床
的に確立された作用は、非常に狭い治療範囲、胃腸、心
臓脈管および腎臓範囲内ならびに中枢神経系における煩
わしい副作用および水溶性の欠如によるそれらの腸のみ
での使用可能性なる欠点と対立しており、このことがよ
り治療安定性の大きい製剤に対する臨床医の要望および
薬学的探求の理由となつている。
その間例えばテオフイリンエチレンジアミン（アミノ
フイリン）のような水溶性塩または付加化合物の調製に
よつて非経口的に投与しうるテオフイリン製剤を得るこ
とも成功したのであるが、何ら云うに足る治療範囲の拡
大もそして前記の望ましからぬ副作用の何らの減少もも
たらさなかつた。ことにアミノフイリンにおいて溶解補
助剤として働くエチレンジアミンそれ自体が心臓脈管系
に対して不利な作用を及ぼす。
それゆえ、テオフイリン分子の構造を変化させてでき
ればより強力な気管支痙攣鎮痙作用を有するより良好に
受容されうる化合物を得る試みがなされてきた。
確実に治療上使用されうる唯一の合成テオフイリン誘
導体はジフイリン〔７−（2,3−ジヒドロキシプロピ
ル）−1,3−ジメチルキサンチン〕である。７−位にあ
る2,3−ジヒドロキシプロピル基がこの製剤に良好な水
溶性を付与するので非経口投与での望ましからぬ溶解補
助剤の使用が無用となり、そして障害となるテオフイリ
ン様副作用も明らかに際立つて弱化するが、この長所が
同時にテオフイリンと比較して気管支痙攣鎮痙作用の劇
的な低下を招来する。
これらの研究を系統的に継続して、キサンチン構造の
７−位にある2,3−ジヒドロキシプロピル基を保持しな
がら１位および３位の両メチル基をより長いアルキルと
交換した。これはドイツ特許出願公開公報第27 16 402
号明細書に記載の７−（2,3−ジヒドロキシプロピル）
−1,3−ジプロピルキサンチンを生じ、これは良好な水
溶性を有する化合物であつてテオフイリンの気管支痙攣
鎮痙作用をほぼ有しておりそして同時に急性毒性がより
少なくしかもよりわずかな不利な副作用しか有しないと
云われている。それにも拘らずこの製剤はこれまで喘息
治療に何ら採用されなかつた。その上これは前記特許出
願公開公報によれば、たとえテオフイリンより明らかに
弱かろうとも動揺および睡眠障害を招来しうる中枢刺激
を惹き起す。それゆえ、作用強度および治療範囲がテオ
フイリンより優れそして何ら云うに足る副作用、特に何
ら中枢興奮を惹起しない水溶性のキサンチン化合物は閉
塞性呼吸道疾患治療の真正な強化を表わす。
今や驚くべきことに、これまで研究されなかつたジヒ
ドロキシプロピル基の延長がキサンチン構造でのその位
置に関係なくこれら厳格な治療上の要求を満足する化合
物を生ずることが見出された。文献中にすでに２種類の
かかるキサンチン体、すなわち１−（5,6−ジヒドロキ
シヘキシル）−3,7−ジメチルキサンチンおよび１−
（4,5−ジヒドロキシヘキシル）−3,7−ジメチルキサン
チンがスレオ形およびエリスロ形で記載されている
〔「Arzneimittelforschung（Drug Res.）」第22巻第11
44〜1151頁（1972年）参照〕が、これら化合物は全く血
管治療剤ペントキシフイリン（Pentoxifyllin）の代謝
産物として単離されそして同定されているのみである。
それゆえこの文献中にはそれらの薬理学的性質について
何らの記載もない。
従つて本発明は一般式Ｉ （式中基R1、R2またはR3の１個は４〜８個の炭素原子お
よび（ω，ω−１）位または（ω−1,ω−２）位の２個
のビシナルヒドロキシル基を有する直鎖状アルキル基で
ありそして他の２個の基はR1およびR3の位置においては
12個までの炭素原子をそしてR2の位置においては４個ま
での炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基
を表わし、その場合これら２個のアルキル置換基の炭素
原子の合計は最高14個である。但し、R1が4,5−または
5,6−ジヒドロキシヘキシル基である場合はR2とR3は同
時にはメチル基を意味しない）のビシナルジヒドロキシ
アルキルキサンチンを含有する薬剤に関する。
その際、R1またはR2が５または６個の炭素原子を有す
る（ω，ω−１）−ジヒドロキシアルキル基でありそし
て２個のアルキル置換基R2およびR3またはR1およびR3が
合計３〜６個の炭素原子を包含する式Ｉの化合物を含有
する薬剤が好ましい。
本発明のもう一つの好ましい態様は、R3が４〜７個の
炭素原子を有する（ω，ω−１）−ジヒドロキシアルキ
ル基または4,5−ジヒドロキシヘキシル基でありそして
２個のアルキル基R1およびR2の炭素原子の合計が３〜７
個である式Ｉの化合物を含有する薬剤である。この薬剤
では、例えば３−エチル−７−（5,6−ジヒドロキシヘ
キシル）−１−プロピルキサンチンにおけるように、R3
が5,6−ジヒドロキシヘキシル基である式Ｉの化合物を
含有する薬剤が特に好ましい。
本発明のさらに特別な態様は、式Ｉの化合物がそれ自
体ではなくて、有機体中でそれらの前記定義された置換
基R1、R3およびR3を有する気管支痙攣鎮痙作用性ジヒド
ロキシアルキルキサンチンを生体内変換（biotransform
ation）によりはじめに遊離しうるプロドラツグ（prodr
ug）形態で投与されることにある。これには例えば以下
の調製法において中間生成物として論ぜられている式IV
の構造要素を有するエポキシドおよび特に式IXの構造要
素を有するアセタールがそれらが完全にアルキル化され
る限り適する。
本発明はまた基R1、R2またはR3の１個が４〜８個の炭
素原子および（ω，ω−１）位または（ω−1,ω−２）
位に２個のビシナルヒドロキシル基を有する直鎖状アル
キル基でありそして他の２個の基はR1およびR3の位置に
おいては12個までの炭素原子をそしてR2の位置において
は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基を表わし、その場合これら２個のアルキル置換
基の炭素原子の合計は最高14個でありそしてR1が4,5−
または5,6−ジヒドロキシヘキシル基である場合はR2とR
3は同時にはメチル基を意味しない式Ｉの新規ビシナル
ジヒドロキシアルキルキサンチンにも関する。
その場合特に適当な化合物はR1またはR2が５個または
６個の炭素原子を有する（ω，ω−１）−ジヒドロキシ
アルキル基でありそして２個のアルキル置換基R2および
R3またはR1およびR3が合計で３〜６個の炭素原子を含有
する化合物ならびにまたR3が４〜７個の炭素原子を有す
る（ω，ω−１）−ジヒドロキシアルキル基または4,5
−ジヒドロキシヘキシル基でありそして２個のアルキル
基R1およびR2が合計で３〜７個の炭素原子を含有する化
合物である。最後にあげた化合物のうち、例えば３−エ
チル−７−（5,6−ジヒドロキシヘキシル）−１−プロ
ピルキサンチンのような、２個のアルキル基R1およびR2
中に合計３〜７個の炭素原子を有する７−（5,6−ジヒ
ドロキシヘキシル）−1,3−ジアルキルキサンチンが特
に好ましい式Ｉの化合物である。
本発明はさらに式Ｉのビシナルジヒドロキシアルキル
キサンチンの製法にも関する。
一つの製法は例えば式II （式中基R1′、R2′またはR3′の１個は４〜８個の炭素
原子を有する式III -(CH2)n-CH=CH-R4 （III） の（ω−１）−または（ω−２）−アルケニル基であつ
てその際、R4は水素またはメチル基を意味し、そして他
の２個の置換基は水素または式Ｉに規定されるようなア
ルキルを表わす）の化合物を、 ａ）そのオレフイン性二重結合に適当な酸化剤を反応さ
せて式IV の構造要素を有する新規なエポキシアルキルキサンチン
となしそしてそのオキシラン環を加水分解的に開環させ
て式Ｖ の構造単位を有するジヒドロキシアルキルキサンチンを
形成させるかまたは ｂ）そのオレフイン性二重結合に慣用の酸化剤を作用さ
せて直接ジヒドロキシル化して式Ｖにより特徴づけられ
る構造要素を有するジヒドロキシアルキルキサンチンと
なし、 そして次にａ）またはｂ）項により得られたR1′、R2′
および／またはR3′の位置になお水素を有するジオール
を場合により塩基剤の素材下にかまたはそれらの塩の形
態において式VI R5-X （VI） （式中Ｘはハロゲン好ましくは塩素または臭素、または
スルホン酸エステル基または燐酸エステル基を表わしそ
してR5は式Ｉに定義されたアルキル基を意味する）のア
ルキル化剤を用いてアルキル化して式Ｉの化合物となす
ことにある。
ここで出発物質として利用される式IIのアルケニル
−、モノアルキル−およびジアルキル−アルケニル−キ
サンチンはなかんずくドイツ特許出願公開公報第27 14
953号および同第28 36 147号明細書の記載から知られて
いる。
式IIIのオレフイン性側鎖のエポキシド化に適した酸
化剤としては例えば好ましくは無水酢酸および硫化炭素
または四塩化炭素中のクロム（VI）酸化物または均質相
中または相移動触媒の下に二相系中におけるケトン好ま
しくはアセトンの存在下におけるペルオキソモノ硫酸カ
リウムのようなペルオキシド基含有化合物、好ましい方
法で硼酸またはその誘導体およびヒドロペルオキシドか
らその場で得られるペルオキシボラン、トリフエニルシ
リルヒドロペルオキシド、例えば脂肪族または芳香族カ
ルボン酸ニトリル（例えばアセトニトリルまたはベンゾ
ニトリル）、場合により置換されたシアナミドまたはイ
ソシアネート（例えばフエニルイソシアネート）のよう
な共反応体の存在下における過酸化水素、塩基剤の存在
下または好ましくは例えばタングステン酸、バナジウム
（Ｖ）酸化物、モリブデンヘキサカルボニルおよびバナ
ジウム−またはモリブデン−アセチルアセトネートのよ
うな特殊な触媒の存在下における過酸化水素または例え
ば例３ブチルヒドロペルオキシド、１−フエニルエチル
ヒドロペルオキシドおよびクメンヒドロペルオキシドの
ようなアルキル−またはアラルキル−ヒドロペルオキシ
ド、および特に例えば過蟻酸、過酢酸、トリフルオロ過
酢酸、モノ過マレイン酸、モノ過コハク酸、過安息香
酸、４−ニトロ過安息香酸および好ましくは３−クロロ
過安息香酸およびモノ過フタル酸のような過カルボン酸
があげられる。
過カルボン酸を用いるエポキシド化〔プリレシヤエフ
（Prileschajew）反応〕は合目的的には反応関与体に対
して不活性な溶媒または分散媒中で実施され、これは経
験によれば反応速度に少なからぬ影響を及ぼす。何故な
らば過カルボン酸と水素橋結合を形成しうる溶媒は一般
に反応速度を低下させるので、ベンゼンまたはトルエン
のような芳香族炭化水素、およびジクロロメタン、クロ
ロホルムまたは四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素
がジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
またはエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
ーテル、アルコール、エステルおよびカルボン酸に比較
してしばしばより好ましい。反応は常法により−10℃〜
＋40℃、好ましくは室温で遂行され、その場合反応時間
は２〜３分から数時間まで達しうる。
通常過カルボン酸は単離された形態で反応に使用され
るが、しかしこれはまた例えば相当するカルボン酸およ
び過酸化水素から反応混合物中にてその場でも得られう
る。
例えばトリフルオロ過酢酸のような強いカルボン酸の
過酸を使用する際は、反応に際して生ずるカルボン酸と
最初に形成されたエポキシドとの望ましからぬ付随反応
を抑制するために、不均質系中で操作を行うか、または
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは燐酸水素ジ
ナトリウムのような緩衝物質を添加することにより酸濃
度を低下させるのが好ましい。
また式IVの構造単位を有するエポキシアルキルキサン
チンは、例えば次亜塩素酸のような次亜ハロゲン酸を式
IIおよびIIIのアルケニルキサンチンのオレフイン性二
重結合に付加させることにより取得されうる相当するハ
ロゲンヒドリンの塩基触媒脱ハロゲン化水素化によつて
も得られうる。これらオレフインを、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミドのようなＮ−ハロゲンスクシンイミドまたはク
ロラミンＴと水または含水溶媒混合物中で反応させても
ハロゲンヒドリンを生ずる。塩基性脱ハロゲン化水素化
剤としては通常アルカリまたはアルカリ土類水酸化物ま
たは炭酸塩、好ましくはナトリウム、カリウムまたはカ
ルシウム水酸化物あるいはナトリウムまたはカリウム炭
酸塩を使用するが、しかしまた有機塩基あるいはエチレ
ンオキシドまたは1,2−エポキシプロパンのような他の
オキシランも成功裡に使用されうる。
エポキシアルキルキサンチンは純粋な形態で単離され
うるがしかしまた粗生成物としてもさらに操作に用いら
れうる。
エポキシアルキルキサンチンの式Ｖの構造要素を有す
るビシナルジオールへの加水分解的開裂は、場合により
溶解性の改良のために水混和性有機溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジ
メチルエーテルを添加した水性媒体中で、好ましくは酸
触媒なかんずく硫酸、過塩素酸またはｐ−トルエンスル
ホン酸のような弱い求核性酸あるいはまた強酸性カチオ
ン交換樹脂〔例えばナフイオン（Nafion）Ｈ〕の存在下
に20℃〜100℃の温度、好ましくは室温で数時間攪拌し
て実施される。しかしまた中性またはアルカリ性条件下
でもオキシラン環の開環は原則的に可能である。
式IIおよびIIIのアルケニルキサンチンを直接ビシナ
ルジヒドロキシル化して式Ｖの構造単位により特徴づけ
られるジヒドロキシアルキルキサンチンとなすのに慣用
の酸化剤は例えば蟻酸または氷酢酸の存在下における過
酸化水素、クロミルクロリド、過マンガン酸カリウム、
トリフエニルメチルホスホニウム過マンガン酸塩、例え
ば酢酸タリウム（Ｉ）のようなカルボン酸銀またはタリ
ウム（Ｉ）の存在下における沃素、二酸化セレン、酸化
モリブデン（VI）および特に四酸化オスミウムである。
酸化剤として四酸化オスミウムを使用する場合は、試
薬は化学量論的量で使用されうるが、しかしまた一次的
に生成する環状エステルをジオールに酸化的に加水分解
して四酸化オスミウムを再生させる第二の酸化剤を添加
して触媒量で使用することもできる。
化学量論的量の四酸化オスミウムを用いるオレフイン
性二重結合の非接触的ジヒドロキシル化においては、合
目的々には非環元作用性溶媒、好ましくは、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのような
エーテル、またはベンゼン、シクロペンタンあるいはシ
クロヘキサンのような炭化水素中で、場合により好まし
くはピリジン、あるいはまたキノリン、イソキノリン、
３−または４−ピコリンのような第三アミンを添加し
て、０℃からそのときの溶媒の沸点までの間の温度、好
ましくはおよそ室温のあたりで操作し、その際反応時間
は２〜３分から数時間に達しうる。次にその際中間に生
成するオスミウム（VI）エステル複合体を好ましい方法
で環元的に加水分解する。その場合特にナトリウムまた
はカリウムの亜硫酸塩または亜硫酸水素塩、硫化水素、
水素化アルミニウムリチウムあるいはまたピロカテコー
ルまたは水性あるいは水−アルコール性媒体中のアルカ
リ性マンニツト溶液の添加がよいことが判つた。また複
合体の酸化的加水分解も可能である。ただしこの場合ジ
ヒドロキシル化を最初から例えば過酸化水素、塩素酸金
属塩（例えば塩素酸ナトリウムまたはカリウムおよび特
に銀またはバリウム）、過塩素酸ナトリウム、酸素、過
沃素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸ナトリウムそしてな
かんずく第３ブチルヒドロペルオキシドまたはトリアル
キルアミンＮ−オキシド（例えばＮ−メチルモルホリン
Ｎ−オキシド、トリメチルアミンＮ−オキシドまたはト
リエチルアミンＮ−オキシド）のような第二の酸化剤の
存在下に触媒量の四酸化オスミウムを用いて実施するの
が好ましい。
式VIの化合物を用いるジヒドロキシアルキルキサンチ
ンのアルキル化は通常反応関与体に対して不活性な分散
媒または溶媒中で遂行される。これにはなかんずく双極
性の非プロトン性溶媒、例えばホルムアミド、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチル燐酸トリアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトンまたはブタノンが
あげられる。しかしまたメタノール、エチレングリコー
ルおよびそのエーテル、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノールおよび種々のブタノールのようなアルコ
ール、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化
水素、ジクロロメタンまたはクロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素、ピリジンならびに上記溶媒の混合物ま
たは水とそれらとの混合物も使用されうる。
反応は合目的々には塩基性縮合剤の存在下に実施され
る。これには例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩、水素化物またはアルコラート、
あるいはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン
またはトリブチルアミン）、第四級アンモニウム水酸化
物またはホスホニウム水酸化物のような有機塩基および
固定された場合により置換されたアンモニウムまたはホ
スホニウム基を有する交叉結合樹脂が適当である。
しかしまたキサンチン誘導体は、アルカリ塩、アルカ
リ土類塩または場合により置換されたアンモニウムまた
はホスホニウム塩のような、それらの分離して調製され
た塩の形態で直接アルキル化反応に使用されうる。さら
にジヒドロキシアルキルキサンチンおよびそのモノアル
キル化された誘導体は前記の無機縮合剤の存在下におい
てもそしてまたそれらのアルカリ塩またはアルカリ土類
塩の形態においても、いわゆる相移動触媒例えば第３ア
ミン、第四級アンモニウムまたはホスホニウム塩あるい
はまたクラウンエーテルを用いて、好ましくは二相系中
で相移動触媒の条件下に好適にアルキル化されうる。
前記方法によるアルキル基の導入においては一般に０
℃からその時に使用されている反応媒体の沸点までの間
の反応温度、好ましくは20℃〜130℃で、場合により高
められたかまたは減少された圧力、しかし通常は大気圧
の下で操作し、その場合反応時間は１時間以内から数時
間まででありうる。
さらに２個のアルキル基が導入されるジヒドロキシア
ルキルキサンチンの場合、順次に同じかまたは異なる置
換基があるいはまた２個の同種アルキル基が中間生成物
を単離することなく１容器反応でキサンチン構造と結合
されうる。
もう一つの同様に好ましい式Ｉの化合物の製法は、式
VII （式中置換基R1″〜R3″の最高でも２個が式Ｉに定義さ
れたアルキルを表わしそしてこれら基の最高でも２個が
水素を表わす）のキサンチンを、場合により塩基剤の存
在下かまたはそれらの塩の形態で ａ）式VIII （式中アルキル鎖は合計４〜８個の炭素原子を有しそし
てR4は水素またはメチルであり、R6およびR7は相互に独
立して水素、好ましくは４個までの炭素原子を有する低
級アルキル、アルキル部分中に２個までの炭素原子を有
するフエニルアルキルまたは場合により置換されたフエ
ニルを表わしそしてＸはハロゲン好ましくは塩素または
臭素、またはスルホン酸エステル基または燐酸エステル
基を意味する）のアルキル化剤と反応させて式IX の構造要素を有する新規なジ−またはトリアルキル化キ
サンチンとなしそしてその1,3−ジオキソラン環を加水
分解的に開環させてR6-CO-R7を解裂させそして式Ｖ の構造要素を有するジヒドロキシアルキルキサンチンを
形成させるかまたは ｂ）式Ｘ （式中アルキル鎖は合計４〜８個の炭素原子を有しそし
てR4およびＸは式VIIIに示される意味を有する）のアル
キル化剤と反応させて直接式Ｖにより特徴づけられる構
造要素を有するジヒドロキシアルキルキサンチンとな
し、 そして次に前記ａ）またはｂ）により得られたR1″、
R2″またはR3″の位置になお水素原子を有するモノアル
キルジヒドロキシアルキルキサンチンを場合により塩基
剤の存在下かまたはそれらの塩の形態で式VI R5-X （VI） （式中ＸおよびR5は前記特許請求の範囲第12項の式VIに
おいて定義された意味を有する）のアルキル化剤と反応
させて式Ｉの化合物となすか、または 前記ａ）により調製された式IXの構造要素を有するジア
ルキル化されたキサンチンをはじめに式R5-X（VI）の化
合物を用いてアルキル化しそして次にジオキソラン環を
加水分解的に開裂させて式Ｉによるジヒドロキシアルキ
ルキサンチンを形成させることにある。
ここで出発物質として使用される式VIIのモノアルキ
ルまたはジアルキルキサンチンおよび式VIIIおよびＸの
アルキル化剤は大部分既知であるかあるいは文献上既知
の方法により容易に調製されうる。
従つて式VIIIの化合物は例えば式XI のトリオールから２個のビシナルヒドロキシル基をプロ
トン触媒下にアルデヒドまたはケトンあるいはまたそれ
らのアセタールと反応させそして次に単離された末端位
のヒドロキシル官能基を塩基剤の存在下に無機酸ハロゲ
ン化物を用いてハロゲンと交換するか、またはスルホン
酸あるいは燐酸のハロゲン化物またはそれらの無水物を
用いて好ましくは塩基剤の存在下にエステル化すること
により取得でき、このものから1,3−ジオキソラン環を
酸加水分解することにより再び式Ｘの化合物が調製され
る。
式XII Hal-(CH2)n-CH=CH-R4 （XII） のアルケニルハロゲン化物も式VIIIおよびＸの化合物を
調製するための出発物質として使用でき、その場合これ
を、アルケニルキサンチンについて記載されるように、
オレフイン性二重結合においてエポキシド化しそして次
にオキシラン環を酸加水分解するかまたは一段階反応で
直接に酸化して式Ｘのジヒドロキシアルキルハロゲン化
物となしそしてこれを場合によりアルデヒドまたはケト
ンまたはそれらのアセタールを用いて式VIIIの1,3−ジ
オキソランに変換させる。
キサンチン誘導体と式VI、VIIIおよびＸのアルキル化
剤との反応は合目的々にはジヒドロキシアルキルキサン
チンおよびモノアルキルジヒドロキシアルキルキサンチ
ンの式VIの化合物を用いるアルキル化について既に詳細
に記載された反応条件下に遂行される。ただし式Ｘの化
合物をジヒドロキシアルキル基の導入に使用する場合、
そのアルキル鎖が、R4が水素を意味する場合は合計６〜
８個の炭素原子を含有するがしかしR4がメチル基を意味
する場合は７〜８個の炭素原子を有する化合物が好まし
い。というのはより鎖の短い式Ｘのジオールは特にアル
キル化反応のアルカリ性条件下でテトラヒドロフラン誘
導体を形成する傾向があり、このことが所望のアルキル
化生成物の著しい収量減少を招来しうる。
式IXの構造要素を有する式VIIのキサンチン中の1,3−
ジオキソラン環を加水分解的に開裂させて式Ｖの構造単
位により特徴づけられるジヒドロキシアルキルキサンチ
ンとなす操作は通常水性媒体中、場合によりテトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチ
ルエーテルのような溶解補助剤を添加して、好ましくは
酸例えば蟻酸、蓚酸、酒石酸、クエン酸、硫酸、過塩素
酸、燐酸またはｐ−トルエンスルホン酸あるいは酸性イ
オン交換体（例えばナフイオン−Ｈ）の存在下に、20℃
から反応混合物の沸点までの温度好ましくは50℃〜100
℃で実施され、その場合反応時間は数分ないし２〜３時
間までに達しうる。10％までの水分含量を有する湿つた
シリカゲルも脱アセタール化に使用しうる試薬であり、
その場合好ましくはベンゼン、トルエン、ジクロロメタ
ンまたはクロロホルムのような場合によりハロゲン化さ
れた炭化水素中で室温で操作が行われる。
ジオキソラン環を含有する式IXの構造要素を有するキ
サンチンのもう一つの調製法は式IVの構造単位を有する
エポキシアルキルキサンチンのオキシラン環への式R6-C
O-R7のカルボニル化合物の付加にある。この反応は好ま
しくは酸触媒、なかんずく三弗化硼素、塩化亜鉛（I
I）、塩化錫（IV）あるいはまた硫酸銅（II）のような
ルイス酸の存在下に０℃〜60℃で遂行される。しかしま
た四級アンモニウム塩、例えばテトラエチルアンモニウ
ムハロゲン化物も環状アセタールへの付加反応を触媒し
うる。
式Ｉのビシナルジヒドロキシアルキルキサンチンは式
Ｖの側鎖中における２個のヒドロキシル基の位置の如何
によつて１個あるいは２個の不斉炭素原子を有しており
そしてそれゆえ立体異性体形態で存在しうる。それゆえ
本発明は純粋な立体異性化合物ならびにまたそれらの混
合物にも関する。
本発明による薬剤は経口、経直腸、非経口またはエー
ロゾルとして投与されうる。
適当な固体状または液体状ガレーヌス製剤形態は例え
ば顆粒、粉末、錠剤、糖衣錠（ミクロ）カプセル、坐
薬、シロツプ、乳濁液、懸濁液、エーロゾル、滴剤また
は注射溶液ならびに作用物質放出が遅延された製剤であ
り、これらの調製に際しては担体物質、崩壊剤、結合
剤、被覆剤、膨潤剤、潤滑剤または塗擦剤、風味剤、甘
味剤あるいは溶解補助剤のような慣用の助剤が使用され
る。しばしば使用される助剤としては例えば乳糖、マン
ニツトおよびその他の糖、タルク、乳蛋白、ゼラチン、
殿粉、セルロースならびにその誘導体、動物性ならびに
植物性油、ポリエチレングリコールおよび例えば滅菌水
のような溶媒があげられよう。
好ましくは製剤は用量単位で調製そして投薬され、そ
の際各単位は所要量の式Ｉの活性物質を含有する。錠
剤、カプセルおよび坐薬のような固形用量単位では、そ
の薬用量は1000mgまで、好ましくは50〜300mgであり、
そしてアンプル形の注射溶液では200mgまで、好ましく
は20〜100mgである。
気管支閉塞に罹患している成人患者の治療には、人間
での式Ｉの化合物の効力に応じて経口投与で１日量作用
物質100〜500mg、好ましくは200〜300mg、そして静脈投
与で20〜150mg、好ましくは40〜80mgが適応する。しか
しながら事情によつてはそれ以上またはそれより低い量
も使用されうる。１日量の投与は１個の用量単位の形態
かあるいはまた数個のより小さい用量単位の形態で１回
投与によつてもそしてまた細分された薬量を一定の間隔
で数回投与することによつても遂行されうる。
終りに、式Ｉのキサンチン誘導体は前記ガレーヌス製
剤形態を調製する場合に他の適当な作用物質、例えば抗
アレルギー剤、鎮咳剤、 痰剤、鎮静剤、末梢血管治療剤、抗ヒスタミン剤および
またβ２−交感神経興奮剤または副交感神経作用遮断剤
のような他の気管支痙攣鎮痙剤と一緒にして製剤化され
うる。
以下に記載される化合物のすべての構造は元素分析
値、IRスペクトルおよび1H-NMRスペクトルにより確認さ
れた。
例１ ３−エチル−７−（5,6−ジヒドロキシヘキシル）−１
−プロピルキサンチン ａ）１−ヒドロキシ−5,6−イソプロピリデンジオキシ
−ヘキサン 1,2,6−ヘキサントリオール（97％）830gおよび2,2−
ジメトキシプロパン（98％）828mlからなる混合物中に
室温で98％硫酸3mlを５分間で滴下する。25℃で１時間
攪拌後に炭酸カリウム30gを加え、さらに１時間攪拌し
そして次に10cmの充填カラムを経ての真空蒸留にかけ
る。
収量897g（理論量の86％）、沸点（0.5ミリバール）83
〜87℃、屈折率▲n20 D▼＝1.4452。
ｂ）１−クロロ−5,6−イソプロピリデンジオキシ−ヘ
キサン トルエン1300ml中の１−ヒドロキシ−5,6−イソプロ
ピリデンジオキシ−ヘキサン176.4gおよびトリエチルア
ミン155mlの溶液中に攪拌下に内部温度５〜７℃でチオ
ニルクロリド77mlを３時間内で滴下する。20〜25℃で30
分間攪拌後SO2発生が終了するまで70℃に加熱する（約
４時間）。次に冷却しそして析出した沈殿を吸引過す
る。トルエン100mlで洗つたのちトルエン相を合し、中
性となるまで洗い、乾燥しそして減圧下に濃縮する。残
留物に炭酸カリウム15gを加えそして真空下に充填カラ
ムを経て蒸留する。
収量149.6g（理論量の77.6％）、沸点（0.15ミリバー
ル）48〜50℃、屈折率▲n18 D▼＝1.4482。
ｃ）３−エチル−７−（5,6−イソプロピリデンジオキ
シ−ヘキシル）キサンチン ジメチルホルムアミド3l中の３−エチルキサンチン36
0.4g、１−クロロ−5,6−イソプロピリデンジオキシ−
ヘキサン409.2gおよび炭酸カリウム284.7gからなる混合
物を攪拌下に100℃で２時間加熱する。減圧下にこの懸
濁液を濃縮した後2n苛性ソーダ1.1中にとりそしてメ
チレンクロリドを用いて充分に抽出する。集めたメチレ
ンクロリド相をもう１回2n苛性ソーダで洗い、洗液が中
性となるまで水洗し、乾燥しそして減圧下に濃縮する。
94.5gの粗製３−エチル−1,7−ビス−（5,6−イソプ
ロピリデンジオキシ−ヘキシル）−キサンチンが副生物
として得られる。合した水性の苛性アルカリ性相に攪拌
下に室温でpH10となるまで33％硫酸を滴下する。沈殿を
吸引過し、洗液が中性となるまで洗いそして100℃で
真空下に乾燥する。
収量508g（理論量の75.5％）、融点123〜124℃。
元素分析値〔C16H24N4O4（分子量336.4）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：57.13 7.19 16.66 実測値：56.92 7.21 16.68。
ｄ）３−エチル−７−（5,6−ジヒドロキシヘキシル）
−１−プロピルキサンチン ３−エチル−７−（5,6−イソプロピリデンジオキシ
−ヘキシル）−キサンチン336.4g、１−ブロモプロパン
151gおよび炭酸カリウム138gを内部温度70℃でジメチル
ホルムアミド1.5l中48時間攪拌する。減圧下に溶媒を除
去した後メチレンクロリド中にとり、希苛性ソーダで洗
いそして中和されそして乾燥されたメチレンクロリド相
を濃縮する。残留物を硫酸１中でpH0.5にて２時間100
℃に加熱する。冷却後中和し、減圧下に濃縮しそして残
留物をメチレンクロリド中にとる。メチレンクロリド相
を希苛性ソーダおよび水で洗い、乾燥しそして減圧下に
濃縮する。
粗生成物をメチレンクロリド／ジエチルエーテルから
再結晶する。
収量259g（理論量の76.5％）、融点96〜98℃、 元素分析値〔C16H26N4O4（分子量338.4）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：56.79 7.74 16.56 実測値：56.86 7.56 16.60。
例２ 1,3−ジエチル−７−（5,6−ジヒドロキシヘキシル）−
キサンチン ａ）1,3−ジエチルキサンチン62.5g、１−クロロ−5,6
−イソプロピリデンジオキシヘキサン62.7g、炭酸カリ
ウム42.7gおよびジメチルホルムアミド450mlからなる混
合物を120℃で10時間攪拌する。減圧下に濃縮後1n苛性
ソーダ300ml中にとりそしてメチレンクロリドを用いて
抽出する。メチレンクロリド相を希苛性ソーダで洗い、
中性となるまで洗い、乾燥しそして減圧下に濃縮する。
粗生成物を薄層蒸発器中浴温130〜150℃および0.027ミ
リバールで蒸留しそして1,3−ジエチル−７−（5,6−イ
ソプロピリデンジオキシヘキシル）−キサンチン 107.2gを得る。
これをメタノール1.4lおよび水350ml中にとりそして
過塩素酸（70％）1.5mlの添加後70℃で１時間攪拌す
る。室温に冷却した後、重炭酸ナトリウム溶液を用いて
中和しそして減圧下に濃縮乾固させる。残留物をメチレ
ンクロリド1.5lを用いて抽出しそして抽出液を濃縮す
る。粗生物92.5g（理論量の95％）が得られ、これをメ
チレンクロリド／ジエチルエーテル（容量比2:3）から
２回再結晶後薄層クロマトグラフイー上純粋な1,3−ジ
エチル−７−（5,6−ジヒドロキシヘキシル）−キサン
チンを得る。
収量81.7g（理論量の83.9％）、融点94〜95℃。
元素分析値〔C15H24N4O4（分子量324.4）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：55.54 7.46 17.27 実測値：55.52 7.52 17.02。
ｂ）上記生成物は例３と同様にして1,3−ジエチル−７
−（5,6−エポキシヘキシル）−キサンチン（融点58〜5
9℃） を加水分解することによつても得られる。
ｃ）その他1,3−ジエチル−７−（５−ヘキセニル）−
キサンチン を四酸化オスミウムを用いてヒドロキシル化することに
よつても同じ化合物が得られる。ジエチルエーテル11ml
中の四酸化オスミウム0.65g中に室温で攪拌下にジエチ
ルエーテル11ml中の1,3−ジエチル−７−（５−ヘキセ
ニル）−キサンチン0.73gを５分間で滴下する。
一夜放置後、沈殿（1.2g）を吸引過する。これを水
55ml、エタノール15mlおよび亜硫酸ナトリウムヘプタ水
和物11.2gの混合物中で３時間還流下に攪拌する。冷却
後生ずる沈殿を分離しそして液をメチレンクロリドで
抽出する。集めたメチレンクロリド相を乾燥しそして減
圧下に濃縮後に粗生成物0.6gが得られ、これをジエチル
エーテルから再結晶すると1,3−ジエチル−７−（5,6−
ジヒドロキシヘキシル）−キサンチンがモノ水和物とし
て得られる。
収量0.47g（理論量の57.7％）、融点77〜78℃（モノ水
和物）。
元素分析値〔C15H24N4O4・H2O（分子量342.4）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：52.62 7.65 16.36 実測値：52.48 7.69 16.20。
例３ 1,3−ジメチル−７−（5,6−ジヒドロキシヘキシル）−
キサンチン ａ）1,3−ジメチル−７−（5,6−エポキシヘキシル）−
キサンチン クロロホルム700ml中の1,3−ジメチル−７−（５−ヘ
キセニル）−キサンチン31gおよびｍ−クロロ過安息香
酸（70％）34.9gの溶液を室温で48時間攪拌する。沃素
−殿粉紙を用いる試験で陰性となるまで10％亜ジチオン
酸ナトリウム溶液と振盪し、重炭酸ナトリウム溶液およ
び水を用いて中性となるまで洗い、乾燥しそして減圧下
に濃縮する。
粗生成物の精製はシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フイー（溶媒メチレンクロリド／アセトン、容量比7/
3）および石油エーテルからの再結晶により遂行され
る。
収量20.8g（理論量の63.2％）、融点59〜60℃。
元素分析値〔C13H18N4O3（分子量278.3）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：56.10 6.52 20.13 実測値：55.87 6.51 19.91。
ｂ）1,3−ジメチル−７−（5,6−ジヒドロキシヘキシ
ル）−キサンチン エチレングリコールジメチルエーテルおよび水（容量
比3:2）からなる混合物280ml中の1,3−ジメチル−７−
（5,6−エポキシヘキシル）−キサンチン3.6gの溶液に
室温で攪拌下に過塩素酸（70％）0.24mlを５分間で滴下
する。室温で16時間攪拌後に重炭酸ナトリウム溶液で中
和しそして減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルでの
カラムクロマトグラフイー（溶媒クロロホルム／エタノ
ール容量比8/2）および酢酸エステルからの再結晶によ
り精製する。
収量3g（理論量の78.3％）、融点98〜100℃ 元素分析値〔C13H20N4O4（分子量296.3）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：52.69 6.80 18.91 実測値：52.39 6.72 18.83。
例2 c）の記載と同様にして1,3−ジメチル−７−（５
−ヘキセニル）−キサンチンを四酸化オスミウムと反応
させても、そしてまた1,3−ジメチルキサンチンを１−
クロロ−5,6−イソプロピリデンジオキシ−ヘキサンで
アルキル化しそして次に例１または2 a）記載の方法に
よりジオキソラン環を酸加水分解しても同じ化合物が得
られる。
例４ 1,3−ジブチル−７−（3,4−ジヒドロキシブチル）−キ
サンチン ａ）1,3−ジブチル−７−（3,4−エポキシブチル）−キ
サンチン クロロホルム900ml中の1,3−ジブチル−７−（３−ブ
テニル）−キサンチン42.7gの溶液にｍ−クロロ過安息
香酸（70％）39.4gを15分以内で攪拌下に加える。室温
で27時間攪拌後に10％亜ジチオン酸ナトリウム溶液、飽
和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗い、乾燥しそして
減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルでメチレンクロ
リド／アセトン混合物（容量比7:3）を用いてカラムク
ロマトグラフイーしそして石油エーテルから再結晶す
る。
収量19g（理論量の42.4％）、融点52〜53℃。
元素分析値〔C17H26N4O3（分子量334.4）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：61.06 7.84 16.75 実測値：61.01 7.89 16.74。
ｂ）1,3−ジブチル−７−（3,4−ジヒドロキシブチル）
−キサンチン エチレングリコールジメチルエーテル／水（容量比3:
2）からなる混合物300ml中の1,3−ジブチル−７−（3,4
−エポキシブチル）−キサンチン7gの溶液中に室温で攪
拌下に過塩素酸（70％）0.4mlを５分間で滴下する。室
温で45分間攪拌後重炭酸ナトリウムを用いて中和しそし
てこの溶液を蒸発させる。残留物をメチレンクロリド中
にとりそしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフイー
（溶媒クロロホルム／エタノール、容量比8:2）および
メチレンクロリド／石油エーテルからの再結晶により精
製する。
収量4.8g（理論量の65％）、融点92〜93℃。
元素分析値〔C17H28N4O4（分子量352.4）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：57.94 8.00 15.90 実測値：58.06 8.06 15.77。
このジオールは別法として例2 c）の記載と同様にし
て1,3−ジブチル−７−（３−ブテニル）−キサンチン
を四酸化オスミウムを用いて一段階で酸化することによ
るかまたは1,3−ジブチルキサンチンを文献上既知の１
−ハロゲン−3,4−イソプロピリデンジオキシ−ブタン
〔例えば「Tetrahedron」第34巻第2873〜2878頁（1978
年）参照〕を用いてアルキル化しそして次に例１の記載
と同様にしてジオキソラン環を酸加水分解することによ
つても取得されうる。
例５ 1,3−ジエチル−７−（6,7−ジヒドロキシヘプチル）−
キサンチン ａ）１−ブロモ−6,7−エポキシヘプタン メチレンクロリド300ml中のｍ−クロロ過安息香酸（8
5％）50.9g中に攪拌下および窒素気流下に室温で１−ブ
ロモ−６−ヘプテン37.3gを40分以内で滴下する。
一夜放置した後、沈殿を吸引過しそして液を10％
Na2S2O4溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗
いそして（乾燥後）減圧下に濃縮する。粗１−ブロモ−
6,7−エポキシヘプタン42.2gが得られる。
ｂ）１−ブロモ−6,7−ジヒドロキシヘプタン 過塩素酸を用いてpH2に調整した、テトラヒドロフラ
ン400mlおよび水235mlの混合物中に１−ブロモ−6,7−
エポキシヘプタン42gを室温で加える。室温で８時間攪
拌した後中和し、減圧下に濃縮しそして残留物をメチレ
ンクロリドで抽出する。溶媒を除去後に粗１−ブロモ−
6,7−ジヒドロキシヘプタン41.5gが得られる。
ｃ）１−ブロモ−6,7−イソプロピリデンジオキシ−ヘ
プタン アセトン100ml中の１−ブロモ−6,7−ジヒドロキシヘ
プタン41gおよび2,2−ジメトキシプロパン22.2g中に攪
拌下に室温で窒素気流下に濃硫酸0.1mlを加える。４時
間後に重炭酸ナトリウム0.6gを加える。さらに１時間攪
拌後過し、減圧下に濃縮しそして残留物を分別真空蒸
留する。
収量38g（理論量の77.9％）、沸点（0.4ミリバール）73
〜76℃、屈折率▲n20 D▼＝1.4656。
ｄ）1,3−ジエチル−７−（6,7−ジヒドロキシヘプチ
ル）−キサンチン 1,3−ジエチルキサンチン13.9g、１−ブロモ−6,7−
イソプロピリデンジオキシ−ヘプタン18gおよび炭酸カ
リウム9.5gをジメチルホルムアミド100ml中攪拌下に７
時間100℃に加熱する。減圧下に濃縮後、残留物に希苛
性ソーダを加えそしてメチレンクロリドで数回抽出す
る。集めたメチレンクロリド相を水洗し、乾燥しそして
濃縮する。残留物を浴温100〜115℃および0.01ミリバー
ルで球状管装置中で蒸留する。1,3−ジエチル−７−
（6,7−イソプロピリデンジオキシ−ヘプチル）−キサ
ンチン17gが得られ、これをpH0.5の硫酸70ml中にとりそ
して２時間還流加熱する。冷却後中和し、減圧下に濃縮
しそして残留物をメチレンクロリド／ジエチルエーテル
から再結晶する。
収量13.8g（理論量の61.1％）、融点105℃。
元素分析値〔C16H26N4O4（分子量338.4）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：56.79 7.74 16.56 実測値：56.83 7.70 16.67。
前記ｂ）で調製された１−ブロモ−6,7−ジヒドロキ
シヘプタンは予め2,2−ジメトキシプロパンと反応させ
てジオキソラン誘導体となすことなく直接ｄ）における
1,3−ジエチルキサンチンのアルキル化に使用されう
る。
例６ 3,7−ジエチル−１−（4,5−ジヒドロキシヘキシル）−
キサンチン ａ）１−クロロ−４−ヘキセン Cl-(CH2)3-CH=CH-CH3 ピリジン400ml中の４−ヘキセン−１−オール（「Org
anic Synthesis」第55巻第62頁以下参照）330g（3.3モ
ル）の溶液中に攪拌および氷冷下にチオニルクロリド47
6g（４モル）を、反応温度が55℃を超過しないようにし
て滴下斗から加える。次に80℃に１時間加温する。次
で反応混合物をゆつくりと冷却させ、水を加えそしてジ
エチルエーテルで数回抽出する。合したエーテル抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と振盪し、中性となるま
で水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして常圧下に蒸発
させる。残留物を減圧下に分別蒸留することによりガス
クロマトグラフイー上純粋な１−クロロ−４−ヘキセン
が得られる。
収量196.2g（理論量の50.1％）、沸点（140ミリバー
ル）80℃、屈折率▲n21 D▼＝1.4400。
ｂ）3,7−ジエチル−１−（4,5−ジヒドロキシヘキシ
ル）−キサンチン 3,7−ジエチルキサンチン20.8g（0.1モル）、炭酸カ
リウム15.2g（0.11モル）および１−クロロ−４−ヘキ
セン13.0g（0.11モル）をジメチルホルムアミド600ml中
で110℃にて18時間攪拌する。冷却後過し、減圧下に
濃縮しそして残留物をクロロホルム中に溶解させる。1N
苛性ソーダと振盪することにより未反応の3,7−ジエチ
ルキサンチンを除去し、有機相を中性となるまで水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒を回転蒸発器で
留去する。固形蒸発残留物を乾燥して粗3,7−ジエチル
−１−（４−ヘキセニル）−キサンチン 27.5g（理論量の94.7％）が得られる。これをクロロホ
ルム350ml中に溶解させそして３−クロロ過安息香酸（8
5％）23.1g（0.114モル）添加後室温および窒素気流下
に48時間攪拌する。次いではじめに沃素−澱粉反応が消
失するまで10％亜ジチオン酸ナトリウム溶液と振盪しそ
して次に10％炭酸水素ナトリウム溶液と振盪し、中性で
かつ塩がなくなるまで水洗し、乾燥しそして減圧下に濃
縮する。粗3,7−ジエチル−１−（4,5−エポキシヘキシ
ル）−キサンチン 29.0g（理論量の100％）が得られ、これをテトラヒドロ
フラン150mlおよび水100mlからなる溶媒混合物中に溶解
させそして過塩素酸（70％）0.46mlを加えたのち、室温
で90時間攪拌する。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
中和し、溶媒を減圧下に留去しそして残留物をシリカゲ
ルで溶媒としてクロロホルムを使用してクロマトグラフ
イーする。その際薄層クロマトグラフイー上ほとんど純
粋な結晶性生成物26.4g（理論量の86％）が得られ、こ
れを酢酸エステル／石油エーテルから再結晶する。
収量21.5g（理論量の70％）、融点91〜93℃。
元素分析値〔C15H24N4O4（分子量324.4）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：55.54 7.46 17.27 実測値：55.54 7.59 16.97。
同じ化合物は3,7−ジエチル−１−（４−ヘキセニ
ル）−キサンチンを例2c記載の方法と同様にして四酸化
オスミウムを用いて一段階で酸化することによつても得
られる。
例７ ３−ブチル−１−（4,5−ジヒドロキシペンチル）−７
−メチルキサンチン ジメチルホルムアミド500ml中の３−ブチル−７−メ
チルキサンチン33.3g（0.15モル）、１−ブロモ−４−
ペンテン24.3g（0.16モル）および炭酸カリウム22.1g
（0.16モル）を攪拌下に15時間100℃に加熱する。反応
混合物を冷却させたのち減圧下に濃縮し、残留物をメチ
レンクロリド中にとり、過し、液を1N苛性ソーダと
振盪し、有機相を洗液が中性となるまで水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして回転蒸発器中で溶媒を除去す
る。その際粗製の結晶状３−ブチル−７−メチル−１−
（４−ペンテニル）−キサンチン 42.2g（理論量の97％）が得られる。これをクロロホル
ム550ml中に溶解させ、３−クロロ過安息香酸（85％）3
5.6g（0.175モル）を加えそして窒素で被覆した後室温
で67時間攪拌する。
沃素−澱粉反応が消失するまで10％亜ジチオン酸ナト
リウム溶液と振盪し、はじめに10％炭酸水素ナトリウム
溶液そして次に水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しそし
て減圧下に濃縮すると粗３−ブチル−１−（4,5−エポ
キシペンチル）−７−メチルキサンチン 37.7g（理論量の84.7％）が得られる。これを中間精製
することなく加水分解的にオキシラン環を開環させる。
これにはテトラヒドロフラン200mlおよび水135mlからな
る混合物中にエポキシド37.7gを溶解させそして室温で
攪拌下に過塩素酸（70％）0.61mlを約10分以内で滴下す
る。室温で14時間攪拌後飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
中和しそして減圧下に蒸発させる。残存する油状の粗生
成物（理論量の100％）をシリカゲルで溶媒としてクロ
ロホルム／メタノール（容量比10/1）を使用してカラム
クロマトグラフイーしそして次に酢酸エステルから沸点
にて混濁するまで石油エーテルを添加して再結晶させる
ことにより精製する。
収量29.2g（理論量の73.2％）、融点76〜78℃。
元素分析値〔C15H24N4O4（分子量324.4）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：55.54 7.46 17.27 実測値：55.38 7.45 17.62。
例2 c）の記載と同様にして３−ブチル−７−メチル
−１−（４−ペンテニル）−キサンチンのＣ＝Ｃ二重結
合を四酸化オスミウムを用いて直接ジヒドロキシル化す
ることにより同じ化合物が得られる。
例８ 1,7−ジエチル−３−（5,6−ジヒドロキシヘキシル）−
キサンチン ａ）1,7−ジエチルキサンチン ３−ベンジル−1,7−ジエチルキサンチン（融点119
℃）18gを氷酢酸1500ml中で活性炭上の10％パラジウム
2.5gの存在下に80℃および3,4バールにて振盪下に47時
間水素添加する。冷却後窒素で被覆し、触媒を去しそ
して減圧下に濃縮する。残留物をメチレンクロリド250m
lおよび1n苛性ソーダ100mlからなる混合物中に溶解させ
る。メチレンクロリド相を1n苛性ソーダで洗つたのち合
した水相を攪拌下に33％硫酸の滴下によりpH6に調整す
る。洗液が中性となるまで洗いそして生成した沈殿を乾
燥した後に1,7−ジエチルキサンチン8.1g（理論量の64.
5％）が得られる。融点204〜205℃。
メチレンクロリド相から３−ベンジル−1,7−ジエチ
ルキサンチン4.6gが回収される。
ｂ）1,7−ジエチル−３−（5,6−ジヒドロキシヘキシ
ル）−キサンチン 1,7−ジエチルキサンチン7g、１−クロロ−5,6−イソ
プロピリデンジオキシ−ヘキサン7.2g、炭酸カリウム5g
およびジメチルホルムアミド50mlからなる混合物を120
℃で８時間攪拌する。減圧下に濃縮後1n苛性ソーダ50ml
中に溶解させそしてメチレンクロリドで抽出する。メチ
レンクロリド相を希苛性ソーダで洗い、中性となるまで
洗い、乾燥しそして減圧下に濃縮する。残留物を0.01〜
0.02ミリバールおよび浴温120〜150℃で薄層蒸発器中で
蒸留しそして1,7−ジエチル−３−（5,6−イソプロピリ
デンジオキシ−ヘキシル）−キサンチン11.5gを得る。
これをメタノール325mlおよび水80ml中に溶解させそし
て過塩素酸（70％）0.4mlの添加後70℃で１時間攪拌す
る。室温に冷却させたのち重炭酸ナトリウム溶液を用い
て中和しそして減圧下に濃縮乾固させる。これをメチレ
ンクロリド200ml中にとりそして抽出液を濃縮する。
残留物をメチレンクロリド／エタノール（容量比8/
2）を溶媒として使用してシリカゲルでカラムクロマト
グラフイーしそして次にメチレンクロリド／ジエチルエ
ーテルから再結晶することにより精製する。
収量7.9g（理論量の72.5％）、融点115〜116℃。
元素分析値〔C15H24N4O4（分子量324.4）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：55.54 7.46 17.27 実測値：55.37 7.51 17.08。
例2 c）記載の方法と同様にして1,7−ジエチル−３−
（５−ヘキセニル）−キサンチンを四酸化オスミウムと
反応させることによるかまたは前記キサンチン化合物の
エポキシド化に続いて例３、４および７の記載と同様に
してエポキシド環の酸加水分解を行うことによつても同
じジオールが得られる。
例９ ７−（2,3−ジヒドロキシブチル）−1,3−ジプロピルキ
サンチン ａ）１−クロロ−2,3−エポキシ−ブタン クロロホルム1.5l中の３−クロロ過安息香酸（85％）
244gの溶液中に氷冷下に１時間以内で攪拌下にクロチル
クロリド（97％）93.4gを滴下する。室温で70時間さら
に攪拌したのち、沈殿を吸引過し、液を10％亜ジチ
オン酸ナトリウム溶液（沃素−澱粉試験が陰性となるま
で）、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗う。硫酸
ナトリウムで乾燥後充填カラムで分別蒸留する。
収量58g（理論量の54.3％）、融点（133ミリバール）70
〜73℃、屈折率▲n20 D▼＝1.4327。
元素分析値〔C4H7ClO（分子量106.55）として〕 C％ H％ Cl％ 計算値：45.09 6.62 33.27 実測値：45.28 6.78 33.30。
ｂ）１−クロロ−2,3−ジヒドロキシブタン １−クロロ−2,3−エポキシブタン57gを水500ml、テ
トラヒドロフラン800mlおよび過塩素酸（70％）1.2mlか
らなる混合物中で７日間室温で撹拌する。重炭酸ナトリ
ウム溶液で中和したのち減圧下に濃縮乾固させそして残
留物をジエチルエーテル2l中にとる。エーテル性溶液を
乾燥しそして減圧下に濃縮する。
収量54g（理論量の80％）。
ｃ）１−クロロ−2,3−イソプロピリデンジオキシブタ
ン アセトン50mlおよび2,2−ジメトキシプロパン71g中の
１−クロロ−2,3−ジヒドロキシブタン53gの溶液中に窒
素気流下に攪拌しつつ過塩素酸（70％）1mlを室温で６
分以内で滴下する。室温でさらに１時間攪拌後微細に粉
末化された重炭酸ナトリウム5gと３分間攪拌し、過し
そして液を充填カラムを経て蒸留する。
収量36.8g（理論量の52.5％）、沸点（6.5ミリバール）
49〜53℃。
ｄ）７−（2,3−ジヒドロキシブチル）−1,3−ジプロピ
ルキサンチン 1,3−ジプロピルキサンチン47.2g、１−クロロ−2,3
−イソプロピリデン−ジオキシブタン33.6g、炭酸カリ
ウム28.2gおよびジメチルホルムアミド300mlからなる混
合物を120℃で８時間攪拌する。減圧下に濃縮しそして
残留物を1n苛性ソーダ250mlおよびメチレンクロリド500
ml中に溶解させる。水相をメチレンクロリドで洗つたの
ち合したメチレンクロリド相を1n苛性ソーダおよび水で
洗い、乾燥しそして減圧下に濃縮する。残留物を0.03〜
0.07ミリバールおよび浴温90℃で球状管中で蒸留する。
７−（2,3−イソプロピリデンジオキシブチル）−1,3−
ジプロピルキサンチン26.8g（反応した1,3−ジプロピル
−キサンチンに基づき理論量の91.5％）が得られる。
これをテトラヒドロフラン700ml、水100mlおよび過塩素
酸（70％）0.8mlからなる混合物中で70℃で１時間攪拌
する。重炭酸ナトリウム溶液で中和した後減圧下に濃縮
し、残留物をメチレンクロリド800ml中にとり、乾燥し
そして減圧下に濃縮する。残留物をメチレンクロリド／
ジエチルエーテルから再結晶することにより精製する。
収量20.9g（理論量の87.6％）、融点99〜101℃。
元素分析値〔C15H24N4O4（分子量324.39）として〕 C％ H％ Ｎ％ 計算値：55.54 7.46 17.27 実測値：55.49 7.49 17.18。
前記のおよび同様の方法で調製された化合物を第１表
にまとめる。
例52 糖衣錠1000錠の調製のために３−エチル−７−（5,6
−ジヒドロキシヘキシル）−１−プロピルキサンチン
（例１記載の化合物）100g、乳糖20g、とうもろこし殿
粉30g、タルク8.5g、コロイド状珪酸0.5gおよびステア
リン酸マグネシウム1gを混合しそして160mgずつの糖衣
錠核に圧縮し、これを次に蔗糖40g、タルク23.5gおよび
非常に少量のワツクス、二酸化チタンおよびアラビアゴ
ムからなる糖衣用混合物と処理して糖衣錠の最終重量を
それぞれ225mgとなす。
例53 糖衣錠1000錠の調製のために３−エチル−７−（5,6
−イソプロピリデンジオキシヘキシル）−１−プロピル
キサンチン（例１記載の化合物）111.8g、乳糖20g、と
うもろこし殿粉30g、タルク8.5g、コロイド状珪酸0.5g
およびステアリン酸マグネシウム1gを混合しそして171.
8mgずつの糖衣錠核に圧縮し、これを次に蔗糖40g、タル
ク23.5gおよび非常に少量のワツクス、二酸化チタンお
よびアラビアゴムからなる糖衣用混合物と処理して糖衣
錠の最終重量をそれぞれ240mgとなす。
例54 糖衣錠1000錠の調製のため、1,3−ジエチル−７−
（5,6−エポキシヘキシル）−キサンチン（例2b記載）1
00g、乳糖20g、とうもろこし殿粉30g、タルク8.5g、コ
ロイド状珪酸0.5gおよびステアリン酸マグネシウム1gを
混合しそして160mgずつの糖衣錠核に圧縮し、次にこれ
を蔗糖40g、タルク23.5gおよび非常に少量のワツクス、
二酸化チタンおよびアラビアゴムからなる糖衣用混合物
で処理して、糖衣錠の最終重量をそれぞれ225mgとなる
ようにする。
本発明による化合物の薬理試験は次のとおりである。
1.気管支痙攣鎮痙作用 気管支痙攣鎮痙作用についての本発明の化合物の試験
は実質上H.KonzettおよびR.Rssler両氏により記載さ
れた実験操作〔「Arch.exp.Path.u.Pharmak.」第195巻
第75頁（1940年）参照〕を用いて標準治療剤テオフイリ
ンエチレンジアミンならびに２種類の既知の2,3−ジヒ
ドロキシプロピル化合物すなわちジフイリン〔７−（2,
3−ジヒドロキシプロピル）−1,3−ジメチルキサンチ
ン〕および７−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−1,3−
ジプロピルキサンチンと比較して実施された。この方法
においてはアセチルコリン、ヒスタミンおよびセロトニ
ンのような痙攣惹起性作用を有するアミンの静脈投与に
より惹起された実験的気管支痙攣の抑制をウレタン麻酔
（1.25g/kg、腹腔内）した両方の性のモルモツトについ
て調査した。
供試物質は水溶液中で静脈内（以下「i.v.」と略記す
る）または十二指腸内（以下「i.d.」と略記する）に投
与された。実験的に発生せしめた痙攣を未処理の動物に
比較して半分まで低下させる薬用量をmg/kgで表わしたE
D50値は用量作用曲線から図式的に測定された。
2.急性毒性 LD50値の測定は標準的方法によりNMRI−マウスに１回
静脈内（i.v.）、腹腔内（以下「i.p.」と略記する）ま
たは経口（以下「p.o.」と略記する）投与したのち７日
以内に出現する死亡率について行われる。
標準製剤たるテオフイリン−エチレンジアミンおよび
他の２種類の比較物質に対する本発明による式Ｉの化合
物の優越性（特にLD50／ED50の好ましい比率を顧慮し
て）を示すこれら研究の結果を下記第４表に示す。
特に最も頻繁に閉塞性呼吸道疾患の治療に使用される
キサンチン誘導体であるテオフイリン−エチレンジアミ
ン（アミノフイリン）に対する本発明の化合物の明白な
優越性がさらに特別な実験において印象深く証明されう
る。
第４表に示される生物起原のアミンであるアセチルコ
リン、ヒスタミンおよびセロトニンと並んでまたブラジ
キニンも喘息発作の発現においてメデイエーター（medi
ator）物質として重要な役割を演じることは証明されて
いるものとみなされるので、モルモツトにブラジキニン
を用いて惹起された気管支痙攣に及ぼす抑制作用が調べ
られた。その調査において、例えば例１記載の化合物は
静脈内（i.v.）投与においてED50 1〜3mg/kg、そして十
二指腸内（i.d.）投与後でED50 4.0〜6.3mg/kgで相当す
るED50値が３〜10mg/kg（i.v.）および25〜40mg/kg（i.
d.）と見出されるテオフイリンエチレンジアミンよりそ
れぞれ約３倍および約６倍効力が強いことが判つた。
慣用のキサンチン誘導体ではほとんど影響されない、
感受性を高められたモルモツトで卵アルブミン1mg/kg
（i.v.）を用いて誘起された気管支痙攣に対しても式Ｉ
の化合物は同様に強力な抑制作用を及ぼす。従つて、例
えば例１記載の化合物のED50値は６〜12mg/kg（i.v.）
にあるが、他方テオフイリンエチレンジアミンは12mg/k
gまでの薬用量でこの実験においては何らの作用も示さ
ない。
式Ｉのキサンチンの優れた気管支痙攣鎮痙作用を麻酔
された犬での肺機能試験において、アセチルコリン、ヒ
スタミンおよびアスカリス抽出物のエアロゾルを用いて
惹起された気管支痙攣反応の抑制に基づいて最終的に確
認できた。
すなわち例えば例１の化合物はすでに12mg/kg（i.
v.）において相当の抑制作用を示すが、一方テオフイリ
ンは20mg/kg（i.v.）までの量で効果がないことが判つ
た。
すでに最初の方で記載したように、テオフイリンの臨
床的に確立された気管支痙攣鎮痙作用は、なかんずく心
臓血管系（降圧活性、脳血流の低下）および中枢神経系
（例えば動揺、不眠症、めまい）における重大な副作用
と結びついた非常に治療範囲が狭いという大なる欠点と
対立する。患者および臨床医には中枢興奮が特に煩わし
いと感じられる。何故ならばこれらはしばしば不眠症を
招来し、そしてそれによつて喘息患者の一般的症状に持
続的に不利な影響を与えるからである。この中枢興奮の
表現としてテオフイリンエチレンジアミンは白色雄マウ
スの自然発生的運動を30mg/kgの経口投与後で７時間に
わたつて186％高める。ドイツ特許出願公開公報第27164
02号明細書によれば他の２種類の比較製剤ジフイリンお
よび７−（2,3ジヒドロキシプロピル）−1,3−ジプロピ
ルキサンチンも、これら効果がテオフイリンの場合より
明らかにより劣りはするが、マウスに中枢刺激を惹起す
る。これに対し本発明の式Ｉの化合物は何ら中枢興奮作
用性成分を有せず、逆に中枢神経系に軽い抑制作用を及
ぼし、このことは治療上の観点から特に好都合であると
判断される。従つてマウスの自然発生的運動性は例えば
例１の化合物50mg/kgの経口投与後で11時間の間53％減
少する。
ラツトおよび犬においてテオフイリンエチレンジアミ
ンと比較して実施された循環系の調査は、式Ｉの化合物
がもしあるにしても明らかによりわずかな降圧活性しか
有せずそして脳血流に何らの減少も惹起しないことを示
している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒリスト・アナグノストプロス ドイツ連邦共和国デ−−6204タウヌスシ ユタイン・カントシユトラ−セ22 (72)発明者 ウルリツヒ・ゲベルト ドイツ連邦共和国デ−−6233ケルクハイ ム／タウヌス・アルベルト−ロルツイン グ−シユトラ−セ２ (72)発明者 ハインツ−ヨ−アヒム・ヒンツエ ドイツ連邦共和国デ−−6200ヴイ−スバ −デン・タネンリング84 (56)参考文献 アメリカ選師会編 広館守三他監訳 「医薬品の評価」〔昭54−11−30〕広川 書店 Ｐ．651〜652 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．24 巻６号Ｐ．1384〜1386（1976)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ （式中基R1、R2またはR3の１個は４〜８個の炭素原子お
    よび（ω，ω−１）位または（ω−1,ω−２）位の２個
    のビシナルヒドロキシル基を有する直鎖状アルキル基で
    ありそして他の２個の基はR1およびR3の位置においては
    12個までの炭素原子をそしてR2の位置においては４個ま
    での炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基
    を表わし、その場合これら２個のアルキル置換基の炭素
    原子の合計は最高14個である。但しR1が4,5−または5,6
    −ジヒドロキシヘキシル基である場合はR2とR3は同時に
    はメチル基を意味しない）を有する化合物を含有するこ
    とを特徴とする、気管支痙攣鎮痙作用性薬剤。
  2. 【請求項２】R1またはR2が５または６個の炭素原子を有
    する（ω，ω−１）−ジヒドロキシアルキル基でありそ
    して２個のアルキル置換基R2およびR3またはR1およびR3
    が合計３〜６個の炭素原子を包含する式Ｉの化合物を含
    有することを特徴とする、前記特許請求の範囲第１項記
    載の薬剤。
  3. 【請求項３】R3が４〜７個の炭素原子を有する（ω，ω
    −１）−ジヒドロキシアルキル基または4,5−ジヒドロ
    キシヘキシル基でありそして２個のアルキル基R1および
    R2の炭素原子の合計が３〜７個である式Ｉの化合物を含
    有することを特徴とする、前記特許請求の範囲第１項記
    載の薬剤。
  4. 【請求項４】そのアルキル基R1およびR2が合計３〜７個
    の炭素原子を包含する1,3−ジアルキル−７−（5,6−ジ
    ヒドロキシヘキシル）−キサンチンを含有することを特
    徴とする、前記特許請求の範囲第１項および第３項のい
    ずれか一つに記載の薬剤。
  5. 【請求項５】３−エチル−７−（5,6−ジヒドロキシヘ
    キシル）−１−プロピルキサンチンを含有することを特
    徴とする、前記特許請求の範囲第１、３および４項のい
    ずれか一つに記載の薬剤。
  6. 【請求項６】前記特許請求の範囲第１〜５項に定義され
    た置換基R1、R2およびR3を有する治療上有効なジヒドロ
    キシアルキルキサンチンを有機体中で生体内変換により
    はじめに遊離するプロドラッグ形態において式Ｉの化合
    物を含有することを特徴とする、前記特許請求の範囲第
    １〜５項のいずれか一つに記載の薬剤。
  7. 【請求項７】式Ｉ （式中基R1、R2またはR3の１個は４〜８個の炭素原子お
    よび（ω，ω−１）位または（ω−1,ω−２）位の２個
    のビシナルヒドロキシル基を有する直鎖状アルキル基で
    ありそして他の２個の基はR1およびR3の位置においては
    12個までの炭素原子をそしてR2の位置においては４個ま
    での炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基
    を表わし、その場合これら２個のアルキル置換基の炭素
    原子の合計は最高14個である。但しR1が4,5−または5,6
    −ジヒドロキシヘキシル基である場合はR2とR3は同時に
    はメチル基を意味しない）を有する化合物。
  8. 【請求項８】R1またはR2が５または６個の炭素原子を有
    する（ω，ω−１）−ジヒドロキシアルキル基でありそ
    して２個のアルキル置換基R2およびR3またはR1およびR3
    が合計３〜６個の炭素原子を含有することを特徴とす
    る、前記特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  9. 【請求項９】R3が４〜７個の炭素原子を有する（ω，ω
    −１）−ジヒドロキシアルキル基または4,5−ジヒドロ
    キシヘキシル基を表わしそして２個のアルキル基R1およ
    びR2が合計３〜７個の炭素原子を含有することを特徴と
    する、前記特許請求の範囲第７項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R3が5,6−ジヒドロキシヘキシル基であ
    りそしてアルキル基R1およびR2が合計３〜７個の炭素原
    子を含有することを特徴とする、前記特許請求の範囲第
    ７および９項のいずれか一つに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】３−エチル−７−（5,6−ジヒドロキシ
    ヘキシル）−１−プロピルキサンチンであることを特徴
    とする、前記特許請求の範囲第７、９および10項のいず
    れか一つに記載の化合物。
  12. 【請求項１２】式II （式中基R1′、R2′またはR3′の１個は４〜８個の炭素
    原子を有する式III -(CH2)n-CH=CH-R4 （III） の（ω−１）−または（ω−２）−アルケニル基であつ
    てその際R4は水素またはメチル基を意味し、そして他の
    ２個の置換基は水素または後記式Ｉに規定されるような
    アルキルを表わす）を有する化合物を、 ａ）そのオレフイン性二重結合に適当な酸化剤を反応さ
    せて式IV の構造要素を有するエポキシアルキルキサンチンとなし
    そしてそのオキシラン環を加水分解的に開環させて式Ｖ の構造単位を有するジヒドロキシアルキルキサンチンを
    形成させるか、または ｂ）そのオレフイン性二重結合に慣用の酸化剤を作用さ
    せて直接ジヒドロキシル化して式Ｖにより特徴づけられ
    る構造要素を有するジヒドロキシアルキルキサンチンと
    なし、 そして次に前記ａ）またはｂ）により得られたR1′、
    R2′および／またはR3′の位置になお水素を有するジオ
    ールを場合により塩基剤の存在下にまたはそれらの塩の
    形態で式VI R5-X （VI） （式中Ｘはハロゲンまたはスルホン酸エステル基または
    燐酸エステル基を表わしそしてR5は後記式Ｉに定義され
    た他の２個のアルキル基を意味する）を有するアルキル
    化剤を用いてアルキル化することを特徴とする、式Ｉ （式中基R1、R2またはR3の１個は４〜８個の炭素原子お
    よび（ω，ω−１）位または（ω−1,ω−２）位の２個
    のビシナルヒドロキシル基を有する直鎖状アルキル基で
    ありそして他の２個の基はR1およびR3の位置においては
    12個までの炭素原子をそしてR2の位置においては４個ま
    での炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基
    を表わし、その場合これら２個のアルキル置換基の炭素
    原子の合計は最高14個である。但しR1が4,5−または5,6
    −ジヒドロキシヘキシル基である場合はR2とR3は同時に
    はメチル基を意味しない）を有するキサンチン誘導体の
    製法。
  13. 【請求項１３】式VII （式中置換基R1″〜R3″の最高でも２個が後記式Ｉに定
    義されたアルキルを表わしそしてこれら基の最高でも２
    個が水素を表わす）を有する化合物を、場合により塩基
    剤の存在下にまたはそれらの塩の形態で ａ）式VIII （式中アルキル鎖は合計４〜８個の炭素原子を有しそし
    てR4は水素またはメチルであり、R6およびR7は相互に独
    立して水素、低級アルキル、アルキル部分中に２個まで
    の炭素原子を有するフエニルアルキルまたは場合により
    置換されたフエニルを表わしそしてＸはハロゲンまたは
    スルホン酸エステル基または燐酸エステル基を意味す
    る）を有するアルキル化剤と反応させて式IX の構造要素を有するジ−またはトリアルキル化されたキ
    サンチンとなしそしてその1,3−ジオキソラン環を加水
    分解的に開環させてR6-CO-R7を解裂させそして式Ｖ の構造単位を有するジヒドロキシアルキルキサンチンを
    形成させるかまたは ｂ）式Ｘ （式中アルキル鎖は合計４〜８個の炭素原子を有しそし
    てR4およびＸは式VIIIに示される意味を有する）を有す
    るアルキル化剤と反応させて直接式Ｖにより特徴づけら
    れる構造要素を有するジヒドロキシアルキルキサンチン
    となし、 そして次に前記ａ）またはｂ）により得られたR1″、
    R2″またはR3″の位置になお水素原子を有するモノアル
    キルジヒドロキシアルキルキサンチンを場合により塩基
    剤の存在下にまたはそれらの塩の形態で式VI R5-X （VI） （式中Ｘはハロゲンまたはスルホン酸エステル基または
    燐酸エステル基を表わしそしてR5は後記式Ｉにおいて定
    義された意味を有する）を有するアルキル化剤と反応さ
    せて式Ｉを有する化合物となすか、または 前記ａ）により調製された式IXの構造要素を有するジア
    ルキル化されたキサンチンをはじめに式R5-X（VI）の化
    合物を用いてアルキル化しそして次にジオキソラン環を
    加水分解的に開裂させて式Ｉによるジヒドロキシアルキ
    ルキサンチンを形成させる ことを特徴とする、式Ｉ （式中基R1、R2またはR3の１個は４〜８個の炭素原子お
    よび（ω，ω−１）位または（ω−1,ω−２）位の２個
    のビシナルヒドロキシル基を有する直鎖状アルキル基で
    ありそして他の２個の基はR1およびR3の位置においては
    12個までの炭素原子をそしてR2の位置においては４個ま
    での炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基
    を表わし、その場合これら２個のアルキル置換基の炭素
    原子の合計は最高14個である。但しR1が4,5−または5,6
    −ジヒドロキシヘキシル基である場合はR2とR3は同時に
    はメチル基を意味しない）を有するキサンチン誘導体の
    製法。
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