JPS58189162A - ４位置換インド−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明ｒｉ４位置換イ／ドール酵導体の軒規な製造法に
関する。さらに詳しくは。

（１）４−ハロゲノ−３−ジメチルアミノメチルインド
ールとシアン化アルカリとを反応させて４−ハロゲノイ
ンドール−５−アセトニトリルを得、ついで該化合物を
アルカリ条件下で力■水分解することを特徴とする４−
ハロゲノインドール−３−酢酸の製造法。

（２＞　　４−ハロゲノインドール−５−アセトニトリ
ルをアルカリ条件下で加水分解することを特徴とする４
−ハロゲノインドール−５−酢酸の製造法。

（４３１４−ハロゲノ−５−ジメチルアミノメチルイン
ドールとシアン化アルカリとを反応させることを特徴と
する４−ハロゲノインドール−６−アセトニトリルの製
造法。

（４）４−アミノ−１−メトキシカルボニルインド−！
シー３−アセトニトリルをシアン化し。

サンドマイヤー反応を行なって４−ハロゲノ−１−メト
キシカルボニルインドール−６−了セトニトリルを得、
ついで該化合物をアルカリ性条件下でメトキシカルボニ
ル基の除去とニトリル基の加水分解を同時に行うことを
％命とｔ６４−ハロゲノインドール−６−酢酸の製造法
。

＋６１４−ハロゲノ−１−メトキシカルボニルインドー
ル−６−アセトニトリルをアルカリ性条件下でメトキシ
カルボニル基の除去とニトリル基の加水分解を同時に行
うことを特徴とする４−ハロゲノイ／ドール−３−酢酸
の製造法。

および １ｔｈ　　４−了ミノー１−メトキ７カルボニルインド
ール−５−了セトニトリルをジアゾ化し。

サンドマイヤー反応を行うことを％徴とする４−ハロケ
ン−１−メトキクカルボニルインドール　３−アセトニ
トリルの製造法に関する。

４−ハロゲノインドール−６−酢酸は植物成長調節剤と
して有用であり、さらに他の農薬・医梁の合成中間体と
しても重要な化合物である。

従来、インドール−５−酢酸誘導体の製造法としては特
公昭４２−１７９０４号公報により公知であるが、４−
ノ・ロゲノインドールー５−酢酸は上位概念として包含
されるに過ぎず、置体的に該化合物およびその製造法を
開示していない。また４−ハロゲノインドール類の公知
の合成法としては以下に示す３つのタイプがある。

Ｘはハロゲン原子を示す。

しかし、これらの合成法はいずれもノ・ロゲン原子を合
成の初期段階で導入する方法を採用してお９．還元段階
でのハロゲンの消失もしくは収率が極めて低いという欠
点を有している。

本発明者は植物成長調整剤として有用な薬理活性を有す
る４−位置換インドール誘導体の製造法を鋭首研究した
結果本発明を完成した。

本発明における４−ハロゲノインドール−６−酢酸は、
４−ハロゲノ−３−ジメチルアミノメチルインドールを
含水ジメチルホルムアミド中においてシアン化アルカリ
と反応して新規化合物である４−ハロゲノインドール−
３−アセトニトリルを得、ついでこの化合物をアルカリ
条件下で加水分解して製造するか、または、４−了ミノ
ー１−メトキシカルボニルインドール−６−アセトニト
リルをジアゾ化し、サンドマイヤー反応を行なって新規
化合物でろる４−ハロゲノ−１−メトキシカルボニルイ
ンドール−５−了−ｔ）二、）リルな得、ついでこの化
合物をメタノール／アルカリ水溶液中で還流して１位ア
ルコキシカルボニル基の除去ト、ニトリル基の加水分解
を一挙（行なって製造出来る。出発原料の４−ハロゲノ
−６−２メチルアミノメチルインドールは４−ニトロイ
ンドールをメトキシカルボニル化、ｌ１元して４−アミ
ノ−１−メトキシカルボニルインドールを得、ンアゾ化
鎌サンドマイヤー反応により４−ハロゲノ−１−メトキ
ノカルボニルインドールを得て〔金子他。

日本薬学会第１０１年会講演要旨集、５７７頁（１９８
１年）　；　Ｍ、Ｓｏｍａｉ　ｅｔ　ａＬ、　Ｃｈｅｎ
ＰｈａｒｎｂＢｕｌｌ、　２９巻、７２６頁（１９８１
年）〕、さらにこの化合物を順次アルカリ加水分解、マ
ンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ　）反応することによって４
−ハロゲノインドールを経て製造出来る。もう一方の出
発原料である４−アミノ−１−メトキシカルボニルイン
ドール−５−アセトニ）’Ｊ／Ｉｔ４−二トロインドー
ルを順次マンニッヒ（ｍａｎｎｉ　ｃｈ　）反応、ン了
ノ化、メトキシカルボニル化および還元することによっ
てｓ　５−ジメチルアミノメチル−４−二トロインドー
ル、４−ニトロインドール−６−アセトニトリル、１−
メトキシカルボニル−４−二トロイントール−５−アセ
トニトリルを経て製造出来る。

以下５本発明に係る製造法を実施例によって。

また、原料化合物の製造法を参考ガによって詳細に説明
するが１本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１　４−ブロムインドール−５−アセトニトリル
４−ブロム−６−ジメチルアミノメチルインドール９７
１２１１ｙ（５，８４ｍｍｏｌ）ｉジメチルホルムアミ
ド１５．０ｄ、水１５．０−に溶解し、ＫＣＮ（，２５
６７ｒ）を加え、１時間攪拌還流した。水を加えべ／ゼ
ンで抽出し、水洗、芒硝乾燥鎌、溶媒を留去し、得られ
た残渣を７リカゲルを用いてＣＨ２Ｃｌ　２−ヘキサ／
（１：　１　、　／Ｇ）ｔ”ｆｉ出溶媒としてカラムク
μマトグラノイ−を行ない、４−ブロムインドール−５
−アセトニトリルを８ｏ五４ｍ９（収率８９、１　％　
）得た。メタノールより再結晶して無色結晶を得た。

ｆａｐ　　１５　＆　０−１５７．０　’Ｃ元素分析　
　　　　　　０％　　　ｌ　　　Ｎ％（Ｃ，ｏＨ，Ｈｒ
　ｔｖ２）　　計算値　５ｔ０９　　Ａ２１　１ｔ９１
６１１ｊ定１直　　５１１９　　２．９０　　１１９３
Ｍ５　　％　：　２５６，２ｓ４＜Ｊ）工Ｈ（ＫＢｒ）
　：　３５９０．２２５５．１６５０．１６１６ＮＭＲ
（ＣＤＣ１，中１０％ＣＤ、ＯＤ）δ：　　４．１２（
２Ｈ，５）４７５〜７．５４（４Ｈ，ｍ） 実施例２　４−ブロムインドール−３−酪酸４−ブロム
インドールー５−アセトニトリル５６４０叩をメタノー
ル２　ｏ、　ＯｔｄＶｃ浴１１ｇし、４０％ＮａＯＨ２
０−を加えて２時間攪拌還流する。メタノールｔ″ｔｉ
ｉ去し、２Ｎ−Ｈ（Ｊで酸性とした鎌１食塩を加えて１
町し酪酸エテルーメタノール＜ｑ５＝５．％）を用いて
抽出する。飽和食塩水で抗ｆ４ｋｔｉ、芒硝乾謙し浴媒
を箇去して得られた残ｔＩｔを７リカゲルを用いてｃ）
ｓ２ｃｅ、−メタノール（９ｓ−５，／Ｖ）を流山治嫌
としてカラムクロマトグラフィーを行ない。

４−７ｕムイ／ドール−５−酪酸を４７３．６Ｗ（収車
７７．７慢）得た。

メタノールより再結晶して、無色結晶を得た。

山ｐ　　　１８５．ｏ−１８７，０℃　（分解　）元素
分析　　　　　　　　０４　　　Ｈ優　　Ｒ−（ＣＩ（
１”８　Ｉ３ｔ　ＩＮ（Ｊ２　）　　計昇１１ｉ　　４
７．２７　３，１７　５．５１測定値　４７．５７　５
，１４　５．４９Ｍ５　％　　：　２５５．２５５（Ｍ
”　）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　３５６０．　５０５０（
ｂｒ）、　　１６９７ＮＭｈ（ｅｕｃＡ、中５０−〇Ｄ
、ＯＤ）δ：６．９６（２Ｈ，５） ａｚｓ（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５）（２）７．０１（ＩＨ
，ｂｒ、　Ｓ） ７．０５（ＩＨ，ｄａ、　Ｊ＝７．５ａｎｄ　１６Ｈ２
）７．０９（ＩＨ，ｄｄＩＪ　＝　　　＃　　　　　）
実１ｈＨｓ　　　４−ヨードインドール−３−アセトニ
トリル４−ヨード−３−ンメテルアミノメチルインドー
ル４１６ツ（α１６ｍｍｏｌ）をンメチルポルムアミド
２、Ｏｄ　、　Ｈ２０，２，０ｍに溶解し、ＫＣＫ１１
４．６叩（ｔ　７１　ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌還
流する。

水を加え、ベンゼン抽出し、水洗、芒硝乾燥鏝醪媒を留
去して４４０岬の粗結晶を得た。／リカケルを担体とし
テ、ｃＨ２ｃ１２−ヘキサ／（５：　１．　′ＶＡＪ）
を展開溶媒とじて薄層クロマトグラフィーを行なって、
４−：ｉ−ドインドールー３−ア七トニトリルを４１６
〜（収率９３．６チ）得た。メタノールで再結晶して無
色結晶を得た。

ｍｐ　　１６８．０−１６９．０℃ 元素分析　　　　　　　Ｃチ　　Ｈチ　　Ｎ−（Ｊｌ、
８７ＩＩＪ２　）　ｇｔ　ｊＬ値　４２．５８　２，５
０　９．９５幽定値　４２．７５　２．４５　１（１０
７ＭＳ　　’ｒｅ　　：　　２８２（Ｍ”）ＮＭＲＣＣ
ｌ）Ｃ１，中２０ｓｃＤ、ＯＤ）δ：　４．１５（２Ｈ
，Ｂ）、／＞７２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−８０および７０１ｈヌ）、　７．２７（１Ｈ。

ｄｄ、、　Ｊ＝８．０およびｔ２Σ（、）、７．４１（
Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝７０およびｔ２Ｈａす１ｈ（Ｋ
Ｂｒ）：　　５５７０，２２５０，１６４６．１６０９
央ｈガ４　４−ヨードインドール−６−酢酸４−ヨード
インドール−３−アセトニトリル８１４〜金メタノール
５．０ｄ、４０チＮ江ＯＨ２，Ｏｍの混液に懸濁し、４
時間撹拌還流した。メタノールｔｌ−貿：５（＝、２Ｎ
−１イａｌで酸性とした鎌、　　０Ｈ２ｃ／２−メタノ
ール（ン５：５．．％）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し
、芒硝乾燥故１ｍ媒を留去すると４−ヨートイΣ ンド〜ルー３−＃酸本単品として、８５．１ｇ／（収率
９９０チ）得た。

メタノールより再結晶して無色結晶を得た。

ｍｐ　　　　１７ａ’ｏ−１７，ｔａ℃元素分析　　　
　　　　Ｃチ　　Ｈ優　　Ｎ％（Ｃ，ｏＢ８丁ＩＪすｚ
Ｂｉ）Ｅ値　　　３９．８９　　　２．６８　　　４．
６５測定値　５９，９７　２，５６　４．１１１５ＩＲ
（ＫＢｒ）：　　５５６０，３０６０（ｂｒ、）、１６
９８Ｍ５　　％：　６ｏ１（ｕ＋）、　２ｓ６（Ｍ”−
ｎｓ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１，中２０％ＣＤ、ＯＤ）δ：　
４．０２（２Ｈ，Ｅｌ）、　＆７Ｈ１１１゜ｔ、　Ｊ＝
７．０ＨＢ　）、　７．０６　（Ｉ　Ｈ。

ｂｒ、Ｓ）、７．２４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．０および
（Ｌ８　Ｈ２）、　７．４４　（１）ｉ。

ｄｄ、Ｊ＝７．０および０．８Ｈｚ）。

実施例５　４−ブロム−１−メトキシカルボニルイノド
ール−５−アセトニトリル ４−アミノ−１−メトキシカルボニルインドール−６−
ｒ　セ　ト　ニ　ト　リ　ル　５［Ｌ４９（α　２　２
　　ｍｍｏｌ　　）　　４．７　プレＨＢｒ液１．６５
６ｆ　、テトラヒドロフランｔｏ−に溶解し、　　５４
．８Ｗ　（０，５０ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２を水ｔＯゴ
に溶かした液を加え水冷下５℃以下で２０分間攪拌した
。氷冷水工〇−を加え、氷冷ＣＨ，○１ｚｌＱ、Ｏｄで
抽出し、水層を、ＣｕＢｒ６７４．５岬を濃臭化水素酸
２０−に溶解した液に加え室温下２０分攪拌した鎌、沸
とう水浴上５分間煮沸した。ＣＨ２Ｃｌ２メタノール（
９５：５．／ｙ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、芒硝
乾燥し、溶媒を留去すると粗生成物を５８６叩得た。シ
、リカゲルを担体として０Ｈ２−Ｃ１２を展開溶媒とし
て薄層クロマトグラフィーを行なって５２．９　ａｙ（
収率８２１チ）の４−ブロム−１−メトキ／カルボニル
インドール−５−アセトニトリルを得た。ｃＨ２Ｃ１ｂ
−メタノールより再結晶して無色結晶を得た。

ｔｕ１ン　　１５９．５−１６１．［］℃元素分析：　
ｆｉ、２ＨＪ３ｒＮ２０□０％　　　Ｈ％　　　Ｎ％訂
篇値　　　４９，１７　３，１０　９．５６測定値　　
　４９．００　３．１２　９．５６Ｍ５Ｉｎ４　：　２
９４．２９２（Ｍ　）１１（（Ｋｉ；ｒ）：２２４０．
１’７５５．１６０４．１５５８ＮＭ？（ＬｊＤＯら中
１０　％　ＣＤ　５　Ｌ）Ｄ　）δ：　５．９５Ｃ５Ｈ
，Ｓ）４．０５（２Ｈ，ａ、　Ｊ＝ｔ　２Ｈ２）７、０
２　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　ＪＪ３．Ｑ　Ｈｚ　）７２６　（
Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝８．０およびＬｏｔ（ｚ） ７．５８（１Ｈ，ｔ、　Ｊ＝１．２）ｌｚ）ａ　０５　
（Ｉ　Ｈ，ｄ、ｉ、　Ｊ＝８．０およびｉ［１＋ｉｚ）
実施例６　４−ブロムインドール−６−酢酸４−ブロム
−１−メトキシカルボニルインドール−５−アセトニト
リル２１１Ｌ２Ｑをメタノール５〇−に溶解し、４０優
ＮａＯＨ５，Ｏ−を加えて２時間還流する。水冷ｔ！に
２　Ｎ　−ＨＣ，ｌにて酸性としｆｃ後、　ＣＩ、Ｑ／
２−メタノール（９５：５．Ｖ／Ｖ）で抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、芒硝乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を
得た。シリカゲルを用い、ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（
９ｓ：５．／）を流出溶媒としてカラムクロマトグラフ
ィーを行なって２２．９１１ｆ　（収率９３．９％）の
４−ブロムインドール−５−酢酸を得九。ここで得られ
たものは実施ガ２で得られ次ものとすべてのデータが一
致した。

実施例７　４−ヨード−１−メトキシカルボニルインド
ール−３−アセトニトリル ４−７　ミ／　−、１−メトキシカルボニルインドール
−３−アセトニトリル５２．９１１ｆ　（ＣＬ　２５　
ｍｍｏｌ）を水（ｔ　Ｏｍ／）、　　２Ｈ−ＨＯｌ（ｔ
　Ｏｍ）、テトラヒドロフラン（１，０ｍ）の混液に溶
解し、５℃以下に水冷攪拌下、　ＮａＮＯ２５４８岬（
α５１ｍｍｏｌ）を水（１，０ｄ）に溶解した液を加え
て１５分放置する。氷水５．０　ｍｌを加え水冷ＣＩ］
２Ｃｄ、（１０，０ｍ　）　テ抽出する。水層をＫｉ　
１．０８７　ｆを水２゜Ｏゴに溶解した敵に加え、室温
下１時間攪拌した後、沸とう水府上５分間煮沸する。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２−メタノール（９５：５．、／Ｖ＞で抽出し
、水洗、芒硝乾燥後溶媒を留去Ｌ２で得られた残Ｉ！１
ｋを、シリカケルを担体として。

ＣＨ２Ｃｌどヘキサン（５，１，／ｖ）を展開溶媒とし
て薄層クロマトグラフィーを行ない６９．８１１１１ｐ
　（収率８８、９　Ｔｏ　）の４−ヨード−１−メトキ
シカルボ二ルイ／トール−３−アセトニトリルを得た。

ＣＨ２Ｃｌ、、−メタノールよシ再結晶して無色結晶を
得た。

ｍｐ　　　１７１．０−１７２°℃Ｏ４Ｈ１’　　Ｎチ
元素分析：　（（：、、　Ｈ，ｌＮ２Ｏ，）計算値　４
２，３７　２．６７　８．２４実測値　４２，５１　２
，５２　８．５４Ｍ５．”／Ｅ、　Ｉ４１（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、）δ：＾９７（３Ｈ，Ｓ）４．１
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１．２Ｈ２）６．８６　（ｊ、Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝８．０　）７５５（ＩＨ，ｔｉｄ、　Ｊ＝ａ
Ｏおよび１，０）７．６１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ） ８．０８　（Ｉ　Ｈ，ａｃｔ、　Ｊ＝８．０およびｔｏ
Ｈｍ）ｚＲ（ＫＢｒ）：２２４ｊｌ、１７４０．１６０
３　　　　　　　　””実施例８４−ヨードインドール
−５−酢酸４−ヨード−１−メトキシカルボニルインド
ール−５−アセトニトリル２　ｔ　９９をメタノール（
１０ｍ）、４０１ＧＮａｏＨ（ｉｏ＋ｓｇ）の混液に懸
濁した後、２時間還流する。水冷後、　２　Ｎ　−Ｈｅ
／で酸性トＬ、ｃＨ，ｃ１２−メｌ／−ル（９ｓ　＝　
ｓ、　ｖ／Ｖ）テ４ｉｈ出り。

飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留去して得ら
れた残渣（１９，９１１１ｐ）を、シリカゲルを担体と
して、　ａＨ，Ｇ／２−メタノール（９５：５．／Ｖ）
を展開溶媒として薄層クロマトグラフィーを行ない。

４−ヨードインドール−３−酢酸１２．９岬（収率６＆
５％）を得た。ここで得られたものは、実施例４で得ら
れたものと、すべてのデータが完全に一致し友。

実施例９　４−フロロインドール−５−アセトニトリル
４−フロロ−６−ジメチル了ミノメチルインドール５．
２６８”？　（１，７ｍｍｏｌ　）をンメチルホルムア
ミド１０．　Ｏｌｎ１．水１００−に溶解し、　ＫＯＮ
　（１，１５５）、１７２ｎｕｍｏｌ）を加えて、１時
間攪拌還流した。水を７Ｊｌｌオた後、ベンゼンで抽出
し、水洗、芒硝乾燥後、＃媒を留去して得られた残査を
、シリカケル２０　Ｗ　、　（Ｊ１２０１２を流出溶媒
どしてカラムクロマトグラフィーヲ行ない、４−フロロ
インドール−６−アセトニトリル２４２１岬（収率８１
．８Ｓ）得られた。

メタノールより内結晶して無色結晶を得た。

ｍｐ　　　８６．０−８４．０℃ Ｉｆ（（ＫＭｒ）：３４００．２２６０．１６５５ＮＭ
Ｒ（ｃＤｃ７！、）δ：　！１．８９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝α８Ｈ２）６．４９〜７．２２（４８，ｍ） ８．２２（ＩＨ，ｂｒ、　Ｓ、　ＮＨ）Ｈｌｇｈ　Ｍｂ
　（に＋ｏ　ｆ（ｚｌｊ’Ｊ　）　　計算値　１７４．
０５９５測定値　１７４．０６１９ 実施例１０　　’４−７０ロイノド−ルー６−酢酸４−
フロロインドール−６−アセトニトリル５２９岬をメタ
ノール２０−に溶解し、４０チＮａＯＨ２０−を加えて
２時間攪拌還流する。水を加えた後、＃塩酸を用いて酸
性とし１食塩を加えて塩■ 析し、　ＯＨ２Ｃｇ、−メタノール（９５：５．尋）で
抽出する。飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥して溶媒を留
去すると、５７．４９の粗結晶を得た。シリカゲルを担
体として、　ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（９：１゜ん）
を展開溶媒として薄層クロマトグラフィーを行ない４−
フロロインドール−６−酢Ｉ！！！を５１４岬（収率８
７６饅）得た。

メタノールより再結晶して無色結晶を得た。

ｍｐ　　１２８．０−１２９．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，中１０チＣＤ、ＯＤ）δ：五８２（
２Ｈ，Ｓ）６．５９−７．０６（４Ｈ，ｍ） ８．５７　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、　Ｓ、　Ｄ２０追加、ｌＰ
失）丁Ｒ（ＫＢｒ）：５４４０．　１７５７．１６５２
Ｈ１ｇｈ　Ｍｓ（Ｃ，。Ｈ８１＋’Ｎ０２）計算値　１
９５．０５５８測定値　１９５．０５０１ 実施例１１　４−７０ロー１−メトキシカルボニルイン
ドール−５−アセトニトリル ４−アミノ−１−メトキシカルボニルインドール　　５
−アセトニトリル９４．１ダ（０，４１ｍｍｏｌ）を水
（３，５ｉ）、　２）ｉ−ＨＣｌ（０，７５ｍ／）、テ
トラヒドロソラン（ｉｏｎ）の混液に溶解し、　ＮａＮ
Ｏ２６４，６ｍｙ（０，９０ｍｍｏｌ）を水２０−に溶
解した液を水冷攪拌下５℃以下でＪＪＤえ２０分放置す
る。水冷ＣＨ２Ｃ：ｉ２で抽出狡、水１−に、飽和Ｎａ
ＢＦ４溶／ｌ［１，０＋ｄを加え室温下５０分攪拌する
。生成し念沈殿をＰ屯し、　０１１２Ｃ１２で洗浄後乾
燥して黄色粉のジアゾニウム塩を得た。。

出ｐ　　　　１２ｔ５−１２３．０℃ ＩＲ（Ｋｂｒ）　：　２；／４０．２２１０．１７７σ
、　１７５０．１７３０．１７１５ＮＭｋイ（ＤＭＳＯ
−こ＋６　）δ二　２シ９０（３Ｈ，８）４．０２（２
Ｈ，Ｓ） ７．０５−７．８０（５）１．　ｍ） ８．０２　（Ｉ　Ｈ，ｄ４．　Ｊ＝８．０および６０進
）６５８岬の／アゾニウム塩をカラム用シリカゲル（関
東化ｙ＋ｏｏ−２ｏｏメツ／ユ）　ｉ、　ｏ　ｔと混和
し、油浴上（１８７°Ｃ）５分間攪拌した。飽和重曹水
ｋ　ｊＪ口えてアルカリ性としたＩｔ　　ＣＨ２Ｃ４抽
出する。飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥し溶媒を留去し
て得られた残渣（６３１ツ）をシリカゲルを担体とし、
　ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサ７（４：　＋、ζ）を展開溶媒
として薄層クロマトグラフィーを行ない、１８．７叩（
収率４０．２　％　）の４−フロロ−１−メトギンカル
ボニルインドール−６−アセトニトリルを得た。メタノ
ール−ＣＨ２ｃ、ｌ　、で再結晶して無色結晶を得た。

ｍｐ　　　１２９．０−１！１０．５℃ＩＲ（ＫＢｒ）
：２２４０．１７５０．１６２７．１５７２ＮＭＩ（（
ａＤｃｌ、　）δ：　３．８２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｔ２
Ｈ２）３．９７（５Ｈ，Ｓ） ＆７９　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１　（１０，７，５
，１，ＯＨｚ　）７．１５　（Ｉ　Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝７
５．７５．５．５Ｈ２，ＦＣＣＣＨ＝５５） ７．４７（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１２Ｈｚ　）７．８２（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝７．５及びｔＯＨｚ）Ｈ１１ｇｈ　Ｍ
Ｅｉ　ｆ　１：１２８９　Ｂ’Ｎ２Ｏ２）　　計算値　
２５２．０６４６測定値　２５２．０６２８ 実施例１２４−ノロロイ／ドール−５−酢酸４−フロロ
−１−メトキシカルボニルインドール−５−アセトニト
リル５ｑ、４ｑｔ−メタノール１０−に溶解し、　　ａ
　ｏ＊ＮａｏＨｔ　ｏ−を加え１時間撹拌峡流（、た。

水冷鎌＃塩酸で酸性とした区、　ＣＨ２０ｅ２−メタノ
ール（９５：５．／）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、
芒硝乾燥後、溶媒を留去すると、５１９ａｙの相生酸物
１に得た。シリカゲルを担体として。

ｃＨ２ｃｇ２−メｌ／−ル（９５，：　ｓ、　／Ｖ）を
展開溶媒とし、′Ｃ薄ｊ−クロマトクラフィーを行なう
事により１７．６Ｗ（収率５６６慢）の４−ノロロイン
ドール−５−酢酸を得た。ここで得られたものは、実施
例１０で得られたものとすべてのデータが一致した。

実４％Ｊ１５　　４−クロロ−１−メトキンカルボニル
インドール−６−ア七トニトリル ４−アミノ−１−メトキンカルボニルインドール　　−
　　５　−　ア　セ　　ト　ニ　　ト　　リ　　ル　５
　９　６−ノ　（ｏ、　　２　　６　　ｍｍｏｌ）を水
（１，０ｍ）、２Ｎ−ＨＣｌ（ｔ　０ｔｎｌ）、テトラ
ヒドロノフ／　（１，Ｏｒｄ　）に溶解した液にＮａＮ
０２ｔｓ’ｔ、ｓ”Ｓ／　（０，り　８　ｍｕ＋ｏｌ　
）を水（ｔａｂ）に溶解した液を水冷攪拌下５℃以下で
加えて２０分間放置した。

氷冷水３．０　ｒｎｌを加え、氷冷０１４　、Ｃ，ｌ　
２で（５，０ｍ）抽出し、水層ｆ　Ｃｕ（４１５８７ｆ
を製塩ｆＲ４０−に溶解した液に加え、室温５０分攪拌
後、沸とう水浴上５分間煮沸した。０Ｈ２０１２−メタ
ノール（９５：５、％）で抽出し飽和食塩水で洗浄し、
芒硝乾燥後、溶媒を留去すると、７五１岬の粗生成物を
得た。シリカゲルに用い、　　ＣＨ２Ｃｌ２を流出溶媒
としてカラムクロマトグラフィーを行なって５９．６Ｌ
ａ９（収率ｂ　１５％）の４−クロロ−１−メトキンカ
ルボニルインドール−３−アセトニトリルを得た。

メタノールＣＨ、Ｃ１２より再結晶して無色結晶を得九
ｍｐ　　１６４．０−１６５．０℃ 元素分析”＋　２１（９ＣＩ　Ｎ　２０２　）計算値　
５７．９６　　＆６５　１１２７測定値　５７．９６　
５．５１　１ｔ４７Ｍ８　　％：　２５０．２４８（Ｍ
”）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　２２３５．１７５５．１６０
５ＮＭＲＣＣＩ）ＣＩＳｉ６：　　３．９６＜５Ｈ、８
）４．０１　（２Ｈ，ｃｌ、　Ｊ＝１２Ｈｚ　）７、０
９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．０　Ｈｚ　）７、１１　
（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．０’Ｈｚ　）７．５６（Ｉ　
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝１２Ｈｚ　）７．９８　（Ｉ　Ｈ，ｄａ
、　Ｊ　＝６．０および４．０Ｈｚ）ＨｉＨｈｌ、ｌＳ
（”、、、２）（、ＣＩ？Ｎ２Ｃ２）　：　計算値　２
４８．０５５１　２５（１，０３２２測定値　２４８．
０５１５２５［１，０２８５実施例１４　　４−クロロ
インドール−５−酢酸４−２０ロー１−メトキンカルボ
ニルインドール−５−アセトニトリル３７．５ｑをメタ
ノール（２、（Ｉ　ｍｌ　）　、　　４０　％　Ｎａ０
Ｉ］　（２，０ｄ　）に懸濁し、５時間攪拌ａ流する。

水冷後ａ塩酸で酸性としＣＨ２Ｃｌ。

メタ／−ル（９５：５．’／）で抽出、シ、飽和食塩■ 水で洗浄後、芒硝乾燥、溶媒を留去する事により。

粗生成物３０８シを得た。シリカゲルを担体として、　
（：Ｈ２ｃ１２−ｉ　タンール（９５：　５．　ｖ／Ｊ
）を族Ｎ溶媒として薄層クロマトグラフィーを行なう事
により４−クロロインドール−ろ−酢酸を２４，７岬（
収率７８１チ）得た。

メタノールＣＨ２（：ｇ２より再結晶して無色結晶を得
た。

田ｐ　　Ｉ　Ｂ６Ａ’Ｊ−１８８，０℃１ｈ（Ｋｉ４ｒ
）　：　５５６５．５０５０（ｂｒ）、　１６９８．１
６２１）ＮＭＲ（ＣＤ、０１１）δ：　３８Ｂ（２Ｈ，
ｓ）６．８０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｉ６　Ｈ２）６．
８２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　、Ｔ＝５．６　Ｈｚ　）７、Ｑ
Ｏ（ＩＨ，ｂｒ、Ｓ） ７、１２　（Ｉ　Ｈ，ｄ４．　Ｊ＝５６および３．６Ｈ
ｚ）Ｍｓ　　ｔＩネ：　２１１．２０９（Ｍ”）参考ｆ
Ｐ１１１４−ブロムイ／ドール ４−ブロム−１−メトキンカルボニルインドール１１９
８９をメタノール３０−に溶解し、４０チＮａ　ＯＨ水
溶液を３α〇−加えて、１時間攪拌還流する。メタノー
ルを留去し、水を加えてＣＨ２Ｃｌ、で抽出し、水洗、
芒硝乾燥後、溶媒留去する事により８７９．９ａｙの油
状物を得た。シリカゲルを用い。

０Ｈ２Ｃ１２−へキサン（１：１．′Ｖ／Ｊ）を流出溶
媒として力７ムクロマトグラフイーを行ない８１７９ツ
（収率８　Ｂ、　５　％　）の４−ブロムインドールを
得た。

室温下油状であるが水冷下帖晶し、ｍｐ１５°Ｃ（無色
結晶）。

参考例２　　４−ブロム−６−ンメチルアミノメチルイ
／ドール ５０％（ＯＨ，）２ＮＨ水溶液４７９．　Ｏｑ　（５，
５１ｍｕｎｏｌ）に水冷攪拌１酢＃　２．　Ｏｍｌを加
えさらに５７チＨＣｌ（Ｏ永ｆｊｔ４に５６２．４Ｗ　
（４，４７ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｍ／４Ｃ浴屏して加え
る。室温下１５分攪拌後、４−ノロムインドール７８　
ｔＩ　Ｗ　（３，９８ｍｍｏｌ　）　１に酢酸２０４に
的解した溶液を卯え、室温下１６時間攪拌した。２０チ
ＮａＯＨを加えアルカリ性とした後。

ＣＨ２Ｃｌ、−メタノール（９５：５．／Ｖ）で抽出し
。

飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥ｍ、ｆｇ媒ｔ−留去して
９７１２叩（収率９６．５％）の４−ブロム−３−ジメ
チルアミノメチルインドールを単品と（２て得た。メタ
ノールより再結晶して無色結晶を４た。

ｍｐ　　　　１４６．０−１４７．０℃元素分析：　（
Ｃ，、Ｈ，、ＢｒＮ２）　　　　　０％　　　Ｈ）　　
　Ｎ−計算値　　５２．１８　５．１７　１１０６測定
値　　５２．０４　５．０１　１１１２ＩＲ（ＫＢｒ　
’１　：　５１　［１Ｂ、　１６１５．１５４５ＮＭＲ
（ｃＤｃ６．）δ：　２．５０　（６Ｈ，８）５．８０
（２Ｈ，Ｓ） ６．６５〜７．２５（４Ｈ，ｍ） ８．８５（ＩＨ，ｂｒ、Ｓ、ＮＨ） 、ＭＳ　　”ｙ；、　：　２５４．２ｓ２（ｎ＝）参考
例５　　５−ジメチルアミノメチル−４−二トロインド
ール ５０　％　（Ｃ）ｉ、）２ＮＨ水溶液ｔ　１６２ｆ　（
１２，９ｍｍｏｌ）に氷冷下酢緻を２．０−加え、さら
に５７チＨＣＨＯ水溶液９５７．７　Ｗ　（１ｔ　８　
ｍｍｏｌ　）を酢酸２．０　ｍに溶かい０口え、室温下
１５分攪拌する。この液に４−ニトロインドール１７５
９ｋｌ（１（Ｌ７ｍｍｏｌ）を酢ｆｊＩｋｓ　ｏ、　ｏ
　ｒａｔに溶かした溶液を加え室温下１２時間攪拌する
。２０％　ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ＋　　　Ｖ 性とした債、　　＋ｊ）１２　ｃ１２−メタノール（９
５、５，イ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥
後溶媒ｔ−貿留去て、２．５８．１９の粗結晶を得た。

アルミナゲルを担体として、　　ｃＨ２Ｃ１２メタノー
ル（９８：２、ｙ／ｖ）を流出溶媒としてカラムクロマ
トグラフィーを行ない、１９４１ｒ（収率８２．５　％
　）　（Ｄ　３−／メチルアミノメチルー４−二トロイ
ンドールを得た。メタノールより再結晶して黄色結晶を
得た。

ｍｐ　　　＋１９．０−１２０．０℃　６参考列４　　
　４−ニドロイ／ドール−５−アセトニトリル６−／メ
チル了ミノメチルー４−ニドロイ／ドール５５６．６　
ａｙ（１，５５ｍｍｏｌ）全ツメチルポルムアミド１０
．０ｍ、水１０．０　ｍｌｔ／ｃ溶解し、　ＫＯＮ　１
．０１５１／　（１５，１＋ｎ＋ｎｏｌ）を加えて２時
間攪拌ｍ流した。

水を加え、Ｃ正（２Ｃｄ２−メタノール（９５；５．Ｖ
／Ｊ）で抽出し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒を留去して。

５８５．５ｍ９の残渣を得た。シリカゲルを担体とし−
Ｃ，ＣＨ２Ｃｌ２を流出溶媒としてカラムクロマトグラ
フィ−ヲ行すい、４−一トロインドールー５−アセトニ
トリルを１５＆６岬（収率５住７チ）傅た。

ＣＨ２０１２−メタノールから再結晶して黄色結晶を得
た。

ｍｐ　　　２０２．５−２０５．５℃ 参考例５　　１−メトキシカルボニル−４−−４０イン
ドール−３−アセトニトリル １９６、２Ｗ　（４，０８ｍｍｏｌ）の５０　％　Ｎａ
）１をべ／ゼンで洗浄し、これに攪拌下２３＆０９（１
１７ｍｍｌ）１）の４−二トロインドール−３−アセト
ニトリルを無水ンメチルホルムアミド五〇−に溶解した
液を水冷下加える。室温攪拌１５分区、　５１ｔ６９　
（Ｓ、　５０　＋ｎｕｎｃ＋１　）のＣｇＣＯＯＣＨ，
をベンゼ／ｌｏ−に溶解して加え、ｉｏ時閲室温下攪拌
する。水を加え、　（Ｊ］２ｃ１２−メタノール（９５
，５，／ｖ）で抽出し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒を留去
すると粗結―１、．２７７１Ｆを得た。シリカゲルを用
イ、ｃＨ７ｃ１２′ｋａ出ｍｔｓと１〜てカラムクロマ
トグラフィーを行ない、２６２．．０ダ（収率８と２チ
）の１−メトキシカルボニル−４−二トロインドール−
５−７セ）ニトリル４ｒ得た。ＣＡ２．Ｃ１２−メタノ
ールより再結晶して淡黄結晶を得た。

ｍｐ　　１７９．０−１８α０℃ 鯵考例６　　４−アミノ−１−メトキシカルボニルイン
ドール−５−アセトニトリル １−メトキシカルボニル−４−二トロインドール−５−
了セトニトリル９７．６ツ（０，５７ｍｒｎｏｌ）をデ
トラヒドロフラン１００−に溶解した液にｒｌａｌ。

水浴／＆（１６％、ｄ＝　１．５．５．Ｏａｄ、　２０
．６ｍｏｌ当ｔ）を室ｔＭ攪攪拌下見て２０分間放置す
る。氷冷ド４０　囁ＮａＯＨおよび、　　２　Ｎ−Ｎａ
ＯＨを使用してアルカリ性とシｆｃ＆＊　（Ｍ％（Ａ２
−）夕／−ル（９５：　５゜ン）で抽出し、水洗、芒硝
乾燥後、溶媒を留去すると、粗生成物が８　ｔ　Ｂｑ得
られた。シリカゲルｔ…イ、　ｃｈ２（′、１１２−　
）　ｐノール（９９，：　１　、　／ｙ）ｅ展開電媒と
して薄層クロマトグラフィーを行なう事ｒこより６７０
叩（収率７／、６チ）の４−アミン−１−メトギシ力ル
ボニルインドール−３−アセトニルを得た。ＣＨ２Ｃｌ
２−メタノールよシ再結晶して淡黄結晶を得た。

ｍｐ　　１７６．０−１７７．０℃ 元素分析（０，２Ｈ，、Ｎ、ｏ２）　　　　　Ｃ％　　
　Ｈ％　　Ｎ　％計算値　６°２．８７　４．８４　１
＆見測定値　６２，８９　４．６８　１８．５６Ｎ　Ｍ
Ｒ（ＣＤＣ１，中ＩＤｔｓＣ！Ｄ、０Ｄ）Ｊ：　　Ａ９
３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ｔ２Ｈｚ）五９４（５Ｈ，Ｓ） ＆４５　（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ、　Ｊ＝８．０及びｔｏＨω
ｉｑ　ｑ　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．Ｑ　Ｈ２）７．３
５（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）７５５　（Ｉ　Ｈ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝８．０及び１０血）ＩＲ（Ｋｈｌｒ）：　５
４４０．５５６５．２２４０．１７５２Ｍ５　　シ：　
２２９（Ｍ”） 特許出願人　日産化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）４−ハロゲノ−３−ジメチルアミノメチルインド
   ールとシアン化アルカリとを反ＩＴ、Ｇせて４−ハロゲ
   ノインドール−６−アセトニトリルを得、ついで該化合
   物をアルカリ条件トで加水分解することを特徴とする４
   −ハロゲノインドール−６−酢酸の製造法。 （２）４−ハロゲノインドール−３−アセトニトリルを
   アルカリ条件下で加水分解することを特徴とする４−ハ
   ロゲノインドール−６−酢酸の製造法。 （Ｓ）４−ハロゲノ−３−ジメチルアミノメチルインド
   ールとシアン化アルカリとを反応させることを特徴とす
   る４−ハロゲノインドール−６−アセトニトリルの製造
   法。 （４）４−了ミノー１−メトキシカルボニルインドール
   −６−アセトニトリルをジアゾ化し。 す／ドマイヤー反応を行なって４−ノ・ログノー１−メ
   トキシ力ルホニルインドール−５−アセトニトリルを得
   、ついで該化合物をアルカＩＪ　性条件下でメトキシカ
   ルボニル基の除去とニトリル基の加水分解を同時に行う
   ことを特徴とする４−ハロゲノインドール−３−酢酸の
   製造法。 （５）４−ハロゲノ−１−メトキシカルボニルイノドー
   ル−３−アセトニトリルをアルカリ性条件下でメトキン
   カルボニル基の除去とニトリル基の７１０水分解を同時
   に行うことを特徴と−「る４−ハロゲノインドール−６
   −酢酸の製造法、 （ｌｊｌ　　４−アミノ−１−メトキシカルボニルイン
   ドール−５−アセトニトリルをジアゾ化し。 勺）Ｆマイヤー反応を行うことを特徴とする４−ハロゲ
   ノ−１−メトギシ力ルポニルイ／ドールー６−ア七トニ
   トリルの製造法。