JPS58134091A - ２−アシル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−〔２，１−ａ〕−４−イソキノリノン及び中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−アシル−１，５，４，６，７，１１ｂ−
へキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−（２，１−ａ）−４−
インキノリノンの製造方法に関するものである。

更に詳しくは□、とりわけ次式Ｉ： Ｃｏ−Ｒ （式中、Ｒは低級アルキル基、炭素原子数３ないし８の
シクロアルキル基、フェニル基ま九は置換フェニル基を
表わす。）Ｃ表わされる化合物の新規製造方法をその目
的とするものである。

前に示した、式■で表わされる２−アシル−１、３，４
，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−［
２，１−ａ〕−４−イソキノリノンは、えいへんよく知
られている生成物であって、そしてドイツ国特許第１７
９５７２８号及び第２３６２５３９号明細書中Ｋ、強力
な駆虫剤としてまたは１１１ 駆虫作用を有する生成物の製□造における中間体として
記載されている。

前述の式ＩにおいてＲがシクロヘキシル基である化合物
は［プラジクアンテル（ｐｒａ寞ｉｑｕｍｎｔｅｌ　）
　Ｊという慣用国際名称で、ヒトにおける病原性住血吸
虫種及び条虫種のすべての本のく関して優れた活性を示
す広い駆虫スペクトルを有するものとして記載されてい
る〔エクスペリエンチア（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉｍ　）
　　１９７７．　１０５６　）　　。

前述の一般式夏で表わされる化合物の製造に本川いられ
得る方法は、ドイツ国特許第２３６２５３９号及び第２
４４１２６１号明細書中に記載されているが、核力法は
、次式厘： ！ で表わされる４−オキソ−１，２，５，６，７，１１ｂ
−へキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−（２，１−ａ）−イ
ンキノリンを、Ｒ−Ｃｏｏｎなる酸、またはその官能性
誘導体で処理するか、もしくは次式履：（式中、ｘはハ
ロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基または炭素原子
数６ないし１００アリールスルホニルオキシ基を表わす
。）で表わされる化合物を壊化剤の存在下で処理するか
、あるいはジアステレオアイソ！−二□の合成が問題で
ある場合は、次式■： αトＲ （式中、点線は、この６．７−位が２重結合となり得る
ことを示す。）で表わされる化合物を還元剤で処理する
ことを特命とする。

ドイツ国特許第２５０４２５０号明細書によれば、出発
物質璽は、インキノリン、酸クロライドＲ−ＣＯＣｌ及
びシアニドからの収率が非常に低いという欠点を有する
とある。

同明細書中には、付加単塩の形体にある次式： で表わされる化合物を、得られる生成物よりもわずかに
塩基性である弱塩基の存在下でＲ−ＣＯＣＩなるクロラ
イドで処理し、そうしてこうして得られる化合物をハロ
ゲノアセチルハロゲン化物の作用で前述の弐■の化合物
に転換することを特徴とする方法が開示されている。

成層の化合物は次に２　ドイツ特許第２５６２５５９号
に記載の方法に従って前記の弐■の化合物に変換される
。

式Ｖで表わされる化合物は、今度は、次式■：Ｎ で表わされる化合物を、好ましくは触媒とじてラネーニ
ッケルを用いて〔ヘルベチカ　シミカアクタ（Ｒｅｌｙ
、　Ｃｈｌｍ、　Ａｃｔａ、　）　１ｑｓｖ、　２２．
６７５−６８３３　、接触水素添加後、加水分解するこ
とＫよって製造される。

しかしながら、１５０ないし２００１といった量でもす
てＫ、この加水分解は高温下そして非常な高圧下Ｃ少な
くと４１５０ないし２５０気圧）での操作からなるため
、工業的に−Ｆｉ特により多くの量の場合には、不利で
ある。

ドイツ国特許第２４５７９７１号明細書中には前述の弐
Ｉで表わされる化合物の別の製造方法が記載されてお秒
、これは、次式■： Ｎ　−ＣＩ’１．−　Ｃ００Ｉ１ １　　　　・（ ＣＯＲ。

で表わされる化合物ｔ７’ｈはそのカルボキシル基に関
する官能性誘導体の環化よ抄なるものである。

造されるが、その丸めＫは高温高圧なる条件が必要であ
る。

同明細書くよると、その方法として次式■：よ （式中、Ｅはハロゲン原子または水酸基を表わす。）で
表わされる化合物を環化するということも可能であるが
、この方法は生成物■の環化よりなる方法と比べて好ま
しい亀のではない。

あらゆる条件下での、弐■で表わされる生成物を、適切
な歳事で導くすべての方法は主に１、′。

注意深く―製する必要のあるラネーニッケルのような触
媒の存在下そして高圧高温下での水素添加、屯しくけ例
えば、連化水素ガスま九はシリコン含有の高価な中間体
を利用することからなる他の製法からなる。

本発明の方法は、新規中間体そして容易に実行でき得る
化学反応を利用し、簡単に工業規模に拡大できるが、こ
の方法によって、前述の一般式！で表わされる化合物が
高い全収率でもって製造され得ることが見出された。

従って、本発明の１つの特色は、前述の式Ｉで表わされ
る２−アシル−１，ｓ、−Ｅ、　６．７．１１ｂ−ヘキ
サヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−（２，１−ａＪ−４−イン
キノリノンの製造方法に係るものであるが、本発明方法
は次式に： で表わされる４−アシル−２，６−シオキソビペラジン
を、不活性有機溶媒中アルカリ縮合剤の存在下で、次式
Ｘ： （式中、Ｘは塩素、臭素、沃素原子または親電子性（ｎ
ｕｃｌｅｏｐｈｏｂｉｃ　）基を表わす。）で表わされ
るアルキル化剤で処理し；こうして得られる次式Ｍ： Ｃｏ　−Ｒ で表わされる化合物のイミドのカルボニル基の１　つを
　、　　ＣｕＣ１ｍ、　　ＣｏＣ１ｍ、ＮｉＣ１騰、　
　ＣｒＣ１ｍ、　　ＦｅＣ１ｍ。

５ｎＣ１１１，ＳｒＣ１ｇ、　ＭｎＣ１１，ＣｅＣ１ｇ
、　ＨｇＣ１ｇから選択される金属塩化物触媒の存在下
、金属水素化物錯体でもって還元し、そしてこうして得
られる次式で表わされる化合物を温度ｏ（Ｉないし２５
℃で強有機酸または鉱酸の作用で環化する： ことを特徴とする。

本発明のもう１つの特色は、中間体としての（式中、Ｒ
は前述の意味を表わし、そしてＹはＯｌたはＨ，ＯＲを
表わす。）で表わされる新規４−アシル−６−オキソ−
１−７エネチルピペラジンを提供することを目的とする
。

本発明方法においては、前述の化合物膚の２−位の水酸
基の立体配置はさほど問題ではなく、というのは、炭酸
処理による・・環化によって２−位の不斉中心が破壊さ
れそして最終生成物は実−・・。

質的に定量的に得られる。

本明細書中で用いる「低級アルキル」という用語は、多
くて６個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖の飽和脂
肪族炭化水素基例えばメチル基、エチル基、プロピル基
、インプロピル基、イソブチル基、−第二ブチル基、第
三ブチル基及び類似基、を示すものとする。

本明細書中で用いる「置換フェニル基」という用語は、
前述の反応条件下では不活性な原子１＋は基であって、
例えば、フッ素原子、塩素原子または臭素原子のような
・・ロゲン原子、遊離を九は前述の低級アルキルによっ
てエーテル化している水酸基、遊離または゛前述の低級
アルキルの単置換または二置換体であるアミノ基、遊離
または前述の低級アルキルによってチオエーテル化して
いるメルカプト基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基
もしくはトリフルオロメチルチオ基の単置換または二置
換体であるフェニル基を示すもの″とする。

前述の弐■で−゛わされる出発物質及び式Ｘで：・□・
、 表わされる試薬間の反応はアルカリ縮合剤例えば水素化
ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、アルカリ金
属アルコラード及び類似の試薬の存在下で行われるアル
キル化反応である。

前述の式ＸにおいてＸが示す親電子性（ｎｕｃｌｅ−ｏ
ｐｈｏｂｌｃ　）基は、好ましくはメタン−スルホニル
オキシ（メシルオキシ）基またはｐ−トルオスルホニル
オキシ（トシルオキシ）基であるが、ベンゼン−スルホ
ニルオキシ基、β−ナフタリン−スルホニルオキシ基及
び類似の基を用いること４１また可能である。特に好ま
しいアルキル化剤は７エネチルプロ賃イド及びフェネチ
ルアイオダイドである。

好ましい操作手順の一つは、反応混合物を例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジオキサンを
九はジメトキシエタンのような不活性有機溶媒中、５０
ないし１００℃の温度で２ないし８時間の間加熱する。

その反応の終了後、このようにして得られた生成物を慣
用の方法で単離しそして次の工程のためＫｌｌ製して４
まえはそのｉｔ用いてもかまわない。

次に、式Ｘで表わされる４−アシル−２，６−シオキン
ー１−７エネチルピペラジンヲ、金属塩化物触媒の存在
下、金属の水素化物錯体例えば、水素化硼素ナトリウム
、水素化硼素リチウムまたはリチウム及びアルミニウム
の水素化物のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の二水素化物もしくは水素化硼素カリウム及び水素化
硼素トリ第ニブチルのような他の金属の水素化物錯体で
還元する。この操作は普通エーテルのような不活性溶媒
、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンまたはジメトキシエタンなどの中で、−７０℃な
いし用いる溶媒の沸点の温度で行われる。水素化硼素ナ
トリウムを用いれば、この反応を水性溶液１＋は水性ア
ルコール溶液中で、室温に近い温度で行うこともで龜る
。

好ましい実施方法に従えば、この操作は、過剰の水素化
硼素ナトリウムを用いて、例えばメタノールｔ＋はエタ
ノールのようなアルコール性溶媒中で、０°表いし２５
℃の温度で、触媒として塩化第二鋼（ＣｕＣ１ｍ　）を
用いて行う。還元剤の過剰を分解して得られる化合物は
、式罵で表わされる４−アシル−２−ヒドロキシー６−
オ中ソ−１−フエネチルビペラジンであり、慣用法で単
離してそして精製しまたはそのままで環化に用いる。

その環化は０°ないし２５℃、好ましくは０°ないし５
℃の温度で、強有機酸または鉱酸、例えば塩酸、硫酸、
燐酸、トリフルオロ酢酸等処理することＫよって行う。

両速の式Ｉで表わされる最終生成物は、反応混合物を嫌
水中に注ぐまたは適当′＆溶媒で抽出することによって
単離する。

本発明方法の出発物質として用いられている式■で表わ
される４−アシル−２，６−シオキソビペラジンは文献
で会知であるかｔｔは次の図に従って、イミノジアセト
、ニトリルから、これを酸ハロゲン化物と反応させ続い
てこうして得られるＮ−アシル−イミノジアセトニトリ
ルを、、１・。

ヒドロキメ与ｚンで処理、じすしてジアゾ化する〔ジャ
ーナル　オブ　ケミカル　ンサイアティ（Ｊ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、　）パーキｙ　ｌ　（Ｐｅｒｋｌｎｓ　
ｌ　Ｌ１９７２年、１００９頁記載〕　ことＫよって容
易に製造される。

出発物質として用いられている式■で表わされる４−ア
シル−２，６−シオキソビペラジンはまた次の図に従っ
て、Ｎ−アシルーイミノニ酢酸または相当するジアミド
を、生ずる水を共沸的に除去しながらホルムアミドと反
応させる（ベルギー特許第６２４６８６号明細書記載）
ことＫよっても製造され得る。

以下に掲げる実論例は、本発明を更に具体的に説明する
ものであって、本発明を制限するものではない。

調製 ５）Ｎ−（シクロヘキシルカルボニル）−イミノジアセ
トニトリル 激しく攪拌しながら、イミノジアセトニトリル５０り（
α５２モル）、炭酸カリウム１６０り（α７８モル）、
水１５（Ｉｗｊ及びジ−クロロメタン４００１１１を混
合する。反応媒体を０℃に冷却後、シクロヘキシルカル
ボニルクロライ）’？４５ｐ（α６５モル）を滴下する
。２時間の間その攪拌を続けながら、温度を室温にもど
す。有機相はデカントし、そして水相はジクロロメタン
で２回抽出する。有機相をあわせて、硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発すると油状残渣が残る。シクロヘキサンで
処理すると結晶化し、シクロヘキサンから再結晶する。

白色結晶、融点＝８２℃、収率：８５％０ ｂ）４−（シクロヘキシルカルボニル）−，２，，６−
ビス−（ヒドロキシイミノ）−ピペラジンメタノール６
Ｑｄ及び水２０−中の塩酸ヒドロキシルアミン１９．４
ｐ（α２８モル）及び炭酸カリウム７．４２Ｆ（α０７
モル）からなる混合物に１Ｎ−（シクロヘキシルカルボ
ニル）−イミノジアセトニトリル１４．４Ｆ（α０７モ
ル）を少量づつ加える。その混合物を不活性雰囲気下で
２一時間の間還流する。冷却後、結晶を濾過する。この
結晶をエタノール１２０ｄ及び水５０１１１からなる混
合物中に懸濁させ、１時間の間還流する。

その結晶を熱時濾過して水及びエタノールの混合物から
再結晶する。白色結晶、融点〉２６０℃、収率：８４チ
。

ｃ）４−（シクロヘキシルカルボニル）−２，６−シオ
キソビベラジン ４−（シクロヘキシルカルボニル）−２，６−ビス−（
ヒドロキシルイミノ）−ピペラジン６１ｐ　（（ＬＯ２
５モル）を水２０ＭＩＶ及び酢酸２０ｇｌｌ１から表る
混合′物中へ懸濁させる。その反応媒体を口ないし５℃
に冷却後、不活性雰囲気下で水２５−中に亜硝酸ナトリ
ウム５Ｆ（α０６９モル）溶解している溶液を滴下する
。その混合物は室温で２４時間放置する。蒸発乾固して
残る残渣をシリカ床で濾過（溶離剤ニジクロロメタン／
メタノール　？／１　）　Ｌ、て精製する。得られる結
晶をエタノールから再結晶する。白色結晶、融点＝１８
０℃、収率：ｓｓ＊。

同様の方法を用いて、前述の実施法に従ってクロライド
、シクロヘプチルカルボニルクロライド及びシクロオク
チルカルボニルクロライドの各々と反応させて、こうし
て得られる生成物を塩酸ヒドロキシルアミンで処理し、
そのジオキシムをジアゾ化するととくよって、各々以下
の化合物が得られる：４−（Ｓ／、クロプロピルカルボ
ニル）−２，４−ジオキソピペラジン、４−（シクロブ
チルカルボニル）＝３．２．６−ジオキソピペラジン、
４−（シクロペンチルカルボニル）−２，６−ジオキソ
ピペラジン、４−（シクロヘプチルカルボニル）−２，
６−ジオキソピペラジン、及び４−（シクロオクチルカ
ルボニル）２．６−ジオキソピペラジン。

実施例１ ａ）４−（シクロヘキシルカルボニル）　−２，６−シ
オキソー１−フェネチルピペラジン４−（シクロヘキシ
ルカルボニル）−２，６−ジオキソピペラジン１５ｐ（
（１０６７モル）をジメチルホルムアミド２００ｄ中に
溶解させる。ナトリウムメチラー）４Ｆ（１１０７３モ
ル）を加えそしてその溶液を室温で１時間放置する。そ
の反応媒体を、不活性雰囲気下で、ジメチルホルムアミ
ド５０ｄ中に（２−ヨードエチル）−ベンゼン１９！（
α０８１モル）が溶解している溶液中に滴下して、５時
間の間に８０℃にする。

その反応媒体を減圧下で蒸発乾固し、その残渣を水及び
ジクロロメタンの混合物で抽出する。

デカントし九有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を蒸発すると油状残渣が残り、これをシリカカラム
を用いたクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸
エチル　７／３）で精製する。得られる結晶をシクロヘ
キサンから再結晶する。白色結晶、融点＝９０℃、収率
：８６−０ ｂ）４−（シクロヘキシルカルボニル）＝−２−ヒドロ
キシ−６−オキソ−１−フェネチルピペラジン ４−（シクロヘキシルカルボニル）−２，６−シオキソ
ー１−７エネチルピペラジン１５．２Ｆ（（１０４６モ
ル）を、ｘ　ｐ　／−ｋ　６００１１１Ｋ溶解させる。

不活性雰囲気下、０℃で、塩化第二銅二水和物＆７Ｆ（
α０５０９モル）を加え、その混合物を０℃で１時間放
置する。０℃を保ちながら、その反応媒体に水素化硼素
ナトリウム＆８ｐ（１２３モル）を少量ずつ加え、０℃
で４５分間放置する。過剰の還元剤をアセトンを加えて
分解する。不溶解性の塩をＰ遇してそのＰ液を蒸発して
乾固する。得られる残渣を水及びジクロロメタンの混合
物で処理する。有機相をデカントして、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発して乾固する。得られる残渣をシリ
カ床を用いて濾過（溶離剤：酢酸エチル）して精製する
。淡かっ色結晶、融点＝１３４℃、収率ニア５チ。

ｃ）２−（シクロへキシルカルボニル）−１，５゜４、
６．７．１１ｂ　　−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−
（２，１−ａ）−４−イソキノリノン〔ブラツク７　ン
ｆ　ル（ＰＲＡＺＩＱＵＡＮ置　）　）４−（シクロヘ
キシルカルボニル）−２−ヒドロキシ−６−オキソ−１
−フェネチルピペラジン１２２５り（α０３７モル）を
、あらかじめ０℃に冷却した１２Ｎ−塩酸中に少量ずつ
加え、そして室温で一晩放置する。その反応媒体を氷水
中に注いで、そしてジクロロメタンで抽出する。その有
機相を乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固すると油
状物質が残り、放置するとゆっくり結晶化する。このよ
う圧して得られ六プランジクアンテルの結晶を石油エー
テル及びアセトンの混合物から再結晶する。白色結晶。

融点−＝１５８−１４０℃、収率：９５チ。調製した出
発化合物、イミノジアセトニトリルからのプラジクアン
テルの全収率は３５％。

実施例２ ４−（シクロプロピルカルボニル）　−２，６−シオキ
ソビペラジン０．０６７モルを、ジメチルアセトアミド
２００ｄ中に溶解させる。ナトリウムメチラートα０７
３モルを加えてそしてその混合物を室温で１時間放置す
る。この反応媒体に２ジメチルアセトアミド５０ｇｊ中
１７　（２−エチルトシルオキシ）−ベンゼン００８”
−１モル２＞！ｌｌｌ解１゜ている溶液を不活性雰囲気
下で滴下してそしてその混合物を４時間のあいだ９０℃
にする。それを減圧下で蒸発して乾固し、その残渣は水
及び塩化メチレンの混合物中に抽出しそしてデカントし
た有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発
して、そして粗４−（シクロプロピルカルボニル）　−
２，６−ジオ＊７−１−７エネチルビベラジンからなる
残渣をエタノール６００ｄ中に溶解させる。、・・・・
と；：、、うして得られ九溶液に、０℃で不活性雰囲気
中で、塩化マンガン（１０５９モルを加えそして０℃で
１時間放置する。

その反応媒体に、０℃に保ちながら水素化硼素ナトリウ
ムａ２３モルを少量ずつ加え、そしてその反応媒体を０
℃で４５分間放置する。逼剰の還元剤はアセトンを加え
て分解する。不溶の塩をＦ遇し、そのｖ液を蒸発乾固し
そしてその残渣を水及び塩化メチレンの混合物で処理す
る。

デカントした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそし
て蒸発して乾固する。その残液はシリカ床を用いて濾過
することによって精製しそしてこのように得られる、４
−（シクロプロピルカルボニル）−２−ヒドロキシ−６
−オキソ−１−フェネチルピペラジンからなる生成物を
、あらかじめ０℃に冷却した塩酸１５０ＭＩＫ少量ずつ
加える。室温で一晩おいた後、その反応媒体を氷水中に
注ぎそしてジクロロメタンで抽出する。その有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発す岑。このよう圧
して、２−（シフ。７’　ｒｙ　ｌ’ヤヵ莞””？＝　
Ａ／　）　−１，Ｓ、　４．６．７．１１ｂ−へキサヒ
ドロ−２Ｈ−ピラジノ−（２＊’−”Ｊ−４−インキノ
リノンが得られる：融点＝１４８−１４９℃、収率：５
７％０ 類似の方法で、４−（シクロブチルカルボニル）−２，
６−ジオキソピペラジン、４−（シクロペンチルカルボ
ニル）−２，６−ジオキソピペラジン、’−（シクロヘ
プチルカルボニル）−２，６−ジオキソピペラジン及び
４−（シクロオクチルカルボニル）−２１，６−ジオキ
ソピペラジンの各々から、次の化合物が各々得られる＝
２−（シクロプチルカルボニＪＳ／）　−１，Ｓ、　４
゜６、７．１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−［
２，１−ａ］−４−インキノリノン：融点１５３−１５
６℃：収率５５チ： ２−（シクロペンチルカルボニル）　−’＊　５＋４、
６．７．　１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−［
２，１−１］−４−インキノリノン；融点＝１２７−１
２８℃：収率６０−： ２−（シクロヘプチルカルボニル）−１，３゜４、６．
７．１１ｂ　−へキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−（２，
１−ａ）−４−インキノリノン：融点＝８８−９１℃；
収率５７チ： ２−（シクロオクチルカルボニル）　−１，３゜４、６
．７．１１ｂ　−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−［２
，１−ｍ］−’４−インキノリノン；融点＝１０７−１
０８℃；収率５５チ 実施例５ ４−アセチル−２，６−ジオキソピペラジン７、８５１
　（１０５０モル）を、ジメトキシエタン２００ｄ中に
溶解させる。ナトリウムメチラート３２ｙ（０，０６０
モル）を加えそしてその混合物を室温で１時間放置する
。

その反応媒体に、ジメトキシエタン５０ｄ中Ｋ（２−ブ
ロモエチル）−ベンゼン１５り（０，０７０モル）が溶
解している溶液を不活性雰囲気下で滴下し、そして５時
間のうちに８５℃にする。減圧下で蒸発して乾固しそし
てその残渣を水及びジクロロメタンの混合物で抽出する
。

デカントした有機相を乾燥硫酸ナトリウムで乾燥する。

得られる油状残留物をシリカカラムを用いたクロマトグ
ラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル　７７５　）
　Ｋよって精製する。このようにして、４−アセチル−
２，６−ジオキソ−−１−フェネチルピペラジンが得ら
れ、酢酸エチル／イソプロパツール混合物から再結晶す
ると、１３０℃で溶ける。− こうして得られる生成物を、エタノール５０〇−中に溶
雫させる。０℃不活性雰囲気下でＣｏＣ１１７，１５Ｆ
　（１０５５モル）を加えそしてその混合物はこの温度
で１時間放置する。その反応媒体ＫＳ　０℃で、水素化
硼素ナトリウム９．５Ｐ（α２５モル）を少量ずつ加え
、そして０℃で４５分間放置する。過剰の還元剤はアセ
トンで分解し、不溶性の塩は炉遇してそしてそのろ液を
蒸発して乾固する。得られる残液を水及びジクロロメタ
ンの混合物で処理する。有機相をデカントして、そうし
て無水硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固する。得られ
る残渣をシリカ床ｔＪｆｌｎｆｔＰ＊　（［１１１４１
：　ｆｆ１＝工“′）′”１製し、こうして得られた生
　　をあらかじめ０℃に冷却していえ１２Ｎ−塩酸１５
０ｓＩｊ中に少量ずつ加え、室温で一晩放置する。その
反応媒体を氷水中に注ぎそしてジクロロメタンで抽出す
る。その有機相を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥しそし
て蒸発して乾固する。このようＫして、２−アセチル−
１，Ｓ、　４．６．７．１１ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−
ピラジノ−（２，１−ａ）−４−イソキノリノンが得ら
れ、石油エーテル及びアセトンの混合物から再結晶する
と、１４０１４１℃で溶ける◎全収率：６０哄。

実施例４ ４〜ベンゾイル−２，６−ジオキソピペラジン１２Ｐ（
α０５５モル）をジメチルホルムアミド２００ａｌｆ中
に溶解させる。ナトリウムメチラート＆５Ｐ（α０６５
モル）を加えそしてその反応媒体を室温で１時間放置す
る。その反応媒体にジメチルホルムアミド５０ｍ中Ｋ（
２−メタン−スルホニルエチル、・）−ベンゼン１６ｐ
（α０８０モル）が溶解してぢる溶液を、不活性雰囲気
下で滴下し、そして″５．・１時間のあいだ７０℃にす
る。

減圧下で蒸発乾固しそしてその残渣を水及びジクロロメ
タンの混合物中に抽出する。デカントした有機相は無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を蒸発すると油状の残渣が残抄、シリカカラムクロ
マトグラフィー（Ｉ離削：トルエン／酢酸エチル　７１
５）で精製する。このようにして、４−ベンゾイル−２
，６−シオキソー１−フェネチルピペラジンが得られ、
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物から再結晶すると、
１０２℃で溶ける。

こうして得られた生成物の１＆１゛ζ（１０５０モル）
をエタノール６００ｄ中罠溶欝させる。不活性雰囲気下
、０℃で、塩化第二鉄＆９４り（１０５５モル）を加え
、その媒体を０℃で１時間放置する。この反応媒体に、
０℃を保ちながら水素化硼素ナトリウム？、５ｐ（（Ｌ
２５モル）を少量ずつ加え、そしてその媒体を０℃で１
時間放置する。

過剰の還元剤はアセトンを加えて分解する。不溶性の塩
を枦遇しそしてそのＰ液を蒸発して乾固する。こうして
得られる残渣を水及びジクロロメタンの混合物で処理す
る。有機相をデカントして、無水硫酸ナトリウムで乾燥
してそして蒸発して乾固する。その残渣はシリカ床を用
い九Ｆ遍（溶離剤：酢酸エチル）Ｋよ秒精製する。次に
こうして得られる生成物１［Ｌ７８り（（１０３５モル
）を、あらかじめ０℃に冷却した１２Ｎ−塩酸１５０１
１Ｌｌ中罠少量ずつ加え、室温で一晩放置する。その反
応媒体を氷水中に注ぎそしてジクロロメタンで抽出する
。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発
して乾固する。このようにして、２−ベンゾイル−１゜
５、　４．　６．　７．　１１ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ
−ピラジノ−（２，１−ａ）−４−インキノリノン、融
点＝１６０−１６２℃が得られる：全収率：５８％。

実施例５ 不活性雰囲気下で、４−（４−ブロモベンゾイル−２，
６−シオキソビベラジン１５り（［ＬＯ５０モル）をジ
メチルホルムアミド５０ｍ中ＶＣｆｌＨ１ｉさせる。ナ
トリウムメチラートＡ２５ｐ（１０６０モル）を加えそ
してその混合物を室温で１時間３０分のあいだ放置する
。その反応媒体に、ジメチルホルムアミド５〇−中に２
−ヨードエチルベンゼン２１ｐ（α０９０モル）＞［解
り、テいる溶液を滴下して、そしてその反応媒体を８時
間のあいだ１２０℃Ｋ１１度をあげる。

次にその反応媒体を氷水３０００ｄ中に注ぎあけて魚冷
しそして酢酸エチルで５回抽出する。

有機相を併せ、水洗して残余のジメチルホルムアミドを
除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発して乾
固する。得られる油状残渣をイソプロピルエーテルで結
晶化し、−過してそして乾燥すると、灰色結晶の形体に
あり融点１１０−１１２℃の４−（４−ブロモベンゾイ
ル）−２、６−シオキソー１−７エネチルービペラジン
を得る。

こうして得られる生成物１４Ｆ（α０３５モル）を、不
活性雰囲気下で、エタノール５００ｄ中に溶解しそして
その溶液を０℃に冷却する。次に１塩化第二鋼二水和物
＆５りを加えそして得られる反応混合物を１時間のめい
だ０℃に保つ。温変を５℃以下に保ちながら”ＮａＢＨ
４４６ｐ（α１７５モル）を少量ずつ加えそしてその混
合物を０℃で４５分間放置する。次に過剰の還元剤を、
アセトンを加えて分解し、不溶性の塩を炉去しそこうし
て得られる油状残渣をジクロロメタン及び水の混合物で
処理する。有機相をデカントし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥しそして蒸発して乾固する。

その残留物をシリカ床を用いて濾過（酢酸エチル溶離剤
）して精製しそして蒸発して乾固する。イソプロピルエ
ーテルで処理すると４−（４−ブロモベンゾイル）−２
−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェネチル−ピペラジ
ンが結晶化し、これは融点１５６−８℃の白色結晶の形
体である。

こうして得られる生成物の９９Ｆ（１０２４モル）を０
℃に冷却した１２Ｎ塩酸１５０ｄ中に少量ずつ加えてそ
毛て室温で一晩放置する。

１°″ＥＦ；　ａ４１／＝、、：−Ｋｆｆｆ、Ｍ（−Ｌ
“１化メチレンで抽１　　る。その有機相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして蒸発して乾固する。

その油状残渣はゆっくり結晶化しそしてヘキサン／アセ
トン混合物から再結晶すると、２−（４−ブロモベンジ
ル）−４−オキソ−１，２゜５、６．７．１１ｂ　−へ
キサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ−［２，１−ｓ）−イソキ
ノリン１ｈ６ｐを得、これは融点２０４−２０６℃（Ｋ
″６ｆｌｅｒ　）、４−（４−ブロモベンゾイル）−２
，６−シオキソーピペラジンからの収率は５５チである
。

特許出願人　　サノ　７　イ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１ｅ＠）　　次式： （式中、Ｒは後記の意味を表わす。） で表わされる４−アシル−２，６−シオキソビペラジン
   を、不活性有機溶媒中アルカリ縮合剤の存在下で、次式
   ： （式中、Ｘは塩素、臭素、沃素原子ｉ九は親電子性（ｎ
   ｕｃ　Ｉｅｏｐｈｏｂ　ｉｃ　）基を表わす。）で表わ
   されるアルキル化剤で処理し、 ｂ）　こうして得られる次式： で表ワされる化合物のイミドのカルボニル基の１つを、
   ＣｕＣ１１、ＣｏＣ１ｇ　、　ＮｉＣｌ２．　ＣｒＣＩ
   ｇ。 ＦｅＣ１ｇ、　ＳｎＣ１ｇ、　ＳｒＣ１ｇ、　ＭｎＣ１
   ｇ、　ＣｅＣ１１，ｕｇｃｔ。 から選択される金属塩化物触媒の存在下、金属水素化物
   錯体でもって選択的に還元し、そして Ｃ）こうして得られる次式： で表わされる化合物を湯度Ｏ０ないし２５℃で強有機酸
   または鉱酸の作用で環化する：ことを特徴とする次式： （式中、Ｒは低級アルキル基、炭素原子数５ないし８の
   シクロアルキル基もしくはフェニル基を走はハロゲン原
   子、水酸基、低級アルコキシ基、アミ７基、低級アルキ
   ルアミノ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、シア
   ノ基、トリフルオロメトキシ基またはトリフルオロメチ
   ルチオ基に゛よって置換されたフェニル基を表わす。） で表わされる２−アシル−１，５，４，６，７゜１１ｂ
   −ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ−〔２，１−、）−４
   −インキツリーシンの製造方法。 （２）　　アルキル化剤として、７エネチル基の塩化物
   、臭化物ま九は沃化物もしくは７エネチル基のメシル化
   物またはトシル化物を用いるこ方法。 （５）　　工程龜）の縮合反応に用いられるアルカリ縮
   合剤がアルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコ
   ラードである特許請求の範卯第３項記載の方法。 （４）　　工程Ｓ）の溶媒がジメチルホルムアミド、ジ
   メチルアセトアミド−、ジオキサンまたはジメトキシエ
   タンである特許請求の範囲８１項ないし第５項いずれか
   １項記載の方法。 （５）　　工程ｂ）の還元剤として用いられる金属水素
   化物錯体が、場合によってはアルキル部分を含んでいて
   屯よい、アルカリ金属ま九はアルカリ土類金属の工水素
   化物である特許請求の範囲第１項記載の方法。 λ （６）　　金属の水素、）、些、物錯体として、水素化
   硼素ナトリウムを用いることを４１１＆とする特許請求
   の範囲第５項記載の方法。 （７）金属の塩化物触媒として塩化第二鋼を用いること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法〇 （８）工程Ｃ）の環化で用いられる酸が、塩酸、硫酸、
   燐酸またはトリフルオロ酢酸から選択される本のである
   特許請求の範囲第１項記載の方法０ （９）　　次式： １式中、 ＹはＯｌたはＨ原子またはＯＲ基を表わし、そして Ｒは低級アルキル基、炭素原子数３ないし６のシクロア
   ルキル基、フェニル基もしくはハロゲン原子、水酸基、
   低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
   メルカプト基、低級アルキルチオ基、シアノ基、トリフ
   ルオロメトキシ基またはトリフルオロメチルチオ基によ
   って置換されたフェニル基を表わす。） で表わされる化合物。 （１０）　　４−アセチル−２，６−シオキソー１−７
   エネチルビペラジン、４−ベンゾイル−２，６−シオキ
   ソー１−７エネチルビペラジン、４−（シクロヘキシル
   カルボニル）　−２，６−シ；４−キソー１−フェネチ
   ルピペラジン、４−（シクロヘキシルカルボニル）−２
   −ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェネチルピペラジン
   及び４−（４−）゛ロモペンゾイル）−２，６−シオキ
   ソー１−７エネチルビペラジンから選択される特許請求
   の範囲第９項記載の化合物。