FI75346B - Foerfarande foer framstaellning av 2-acyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrazino-/2,1-a/-isokinolin-4-oner och vid foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-acyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrazino-/2,1-a/-isokinolin-4-oner och vid foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75346B FI75346B FI830096A FI830096A FI75346B FI 75346 B FI75346 B FI 75346B FI 830096 A FI830096 A FI 830096A FI 830096 A FI830096 A FI 830096A FI 75346 B FI75346 B FI 75346B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acyl
- mol
- hexahydro
- pyrazino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 75346
Menetelmä 2-asyyli-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-pyratsino-C2,l-a7-isokinolin-4-onien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote.
5 Tämä keksintö koskee menetelmää 2-asyyli-l,3,4,6,1lb- heksahydro-2H-pyratsino-/2,l-a7-isokinolin-4-onien valmistamiseksi .
Tarkemmin sanoen tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 10 /γ\ (I) χ.Ν-^ 15 '
CO-R
jossa kaavassa R on 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli-ryhmä, metyyliryhmä tai substituoimaton tai bromilla subs-tituoitu bentsyyliryhmä.
20 Edellä esitetyt kaavan (I) mukaiset 2-asyyli-l,3,4,6, 7, llb-heksahydro-2H-pyratsino-/’2, l-a_7-isokinolin-4-onit ovat tunnettuja yhdisteitä, joita kuvataan DE-patentti-julkaisuissa 1 795 728 ja 2 362 539 tehokkaiksi matolääk-keiksi tai välituotteiksi sellaisten yhdistysten valmistuk- 25 sessa, joilla on vaikutusta matolääkkeinä.
Edellä mainitulle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, jossa R on sykloheksyyliryhmä, on annettu yleinen kansainvälinen nimi "praziguantel", ja sillä on osoitettu olevan laaja matolääkespektri, mm. erinomainen vaikutus kaikkiin 30 patogeenisiin verimato-(Schistosoma-)lajeihin ja heisima-toihin ((Experientia 1977, 1036).
DE-patenttivaatimuksissa 2 362 539 ja 2 441 261 kuvataan menetelmä, jota voidaan käyttää edellä esitettyjen yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi; 35 mainitulle menetelmälle on tunnusomaista se, että 4-okso-1,2,3,6,7,llb-heksahydro-2H-pyratsino/2,l-a7 isokinoliini, 2 75346 jonka kaava on (II) (II)
H
saatetaan reagoimaan hapon R-COOH tai sen funksionaalisen johdannaisen kanssa tai yhdistettä, jonka kaava on (III) 00 αιι)
%^>\^N-CO-CH2-X
CH--CH--CO-R
15 Z Z
jossa X on halogeeni, metyylisulfonyloksiryhmä tai aryyli-sulfonyloksiryhmä, käsitellään syklisoivalla reagenssilla, tai valmistettaessa diastereisomeereja pelkistetään yhdiste, jonka kaava on 20 no (IV)
25 CO-R
jossa katkoviiva merkitsee sitä, että hiiliatomien 6 ja 7 välinen sidos voi olla kaksoissidos.
DE-patenttijulkaisun 2 504 250 mukaan lähtöaineella 30 (III) on se haittapuoli, että sitä saadaan ainoastaan hyvin pienin saannoin isokinoliinista, happokloridistä R-COC1 ja syanideista.
Samassa patenttijulkaisussa esitetään menetelmä, jolle on tunnusomaista se, että monoadditiosuolan muodossa 35 oleva kaavan (V) mukainen yhdiste
II
3 75346 OQ.
5 CH2NH2 saatetaan reagoimaan happokloridin R-C0C1 kanssa sellaisen heikon emäksen läsnäollessa, joka on hieman emäksisempi kuin saatava yhdiste, ja saatu yhdiste muutetaan sitten 10 edellä esitetyksi yhdisteeksi (III) halogeeniasetyylihalo-genidia käyttäen.
Yhdisteet (III) muutetaan sitten edellä mainitun kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi DE-patenttijulkaisun 2 362 539 mukaisella menetelmällä.
15 kaavan (V) mukainen yhdiste puolestaan valmistetaan katalyyttisesti hydrogenoimalla yhdiste, jonka kaava on 20 kJO^-C0CH3 (VI>
CN
käyttäen katalysaattorina edullisesti Raney-nikkeliä /Helv. Chim. Acta 22 (1939) 673-6837 ja suorittamalla sen jälkeen hydrolyysi. Kuitenkin jo 150-200 mg:n määrien 2 5 ollessa kyseessä tämä hydrogenointi käsittää korkeassa lämpötilassa ja erittäin korkeassa paineessa (vähintään 150-250 atm:ssä) suoritettavan työvaiheen, joka on epäedullinen teollisessa mitassa, erityisesti määrien ollessa suuria.
30 DE-patenttijulkaisussa 2 457 971 kuvataan toista menetelmää edellä mainitun kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä yhdiste, jonka kaava on (VII) 35 4 75346 00
(VIII
CH,
N-CH,-C00H
ioR
10 sen funktionaalinen johdannainen syklisoidaan karboksyy- lin tai typpiatomin välillä.
Yhdisteet (VII) valmistetaan kuitenkin edellä mainitusta yhdisteestä (V), jonka valmistamiseksi korkeat lämpötilat ja paineet ovat välttämättömiä.
15 Saman patenttijulkaisun mukaan on myös mahdollsita syklosoida yhdiste, jonka kaava on (VIII) ch9-ch9e 2o v_y—\ i (vnn
CO
R
25 jossa E on halogeeni tai hydroksyyliryhmä. Mutta tämä menetelmä ei ole yhtä edullinen kuin se, joka käsittää yhdisteen (VII) syklisoinnin.
Joka tapauksessa kaikki menetelmät, jotka johtavat kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin kelvollisin saannoin, 30 käsittää aluksi joko hydregenoinnin erittäin korkeissa paineissa ja lämpötiloissa katalysaattorien, kuten esimerkiksi Raney-nikkelin, läsnäollessa, jotka edellyttävät huolellista valmistusta, tai muita prosesseja, jotka sisältävät esimerkiksi fluorivetykaasu tai kalliiden piitä sisältä- 35 vien välituotteiden käyttämisen.
Il 5 75346
Nyt on todettu, että edellä mainitun yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa korkein kokonaissaannoin tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, jossa käytetään uusia välituotteita ja kemiallisia reaktioita, jotka 5 ovat helppoja toteuttaa ja joiden muuttaminen teolliseen mittaan on yksinkertaista.
Näin ollen tämä keksintö koskee ensinnäkin menetelmää edellä esitetyn kaavan (I) mukaisten 2-asyyli-l,3,4,6-7, llb-heksahydro-2H-pyratsino-/'2, l-a7-isokinolin-4-onien 10 valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että a) 4-asyyli-2,6-dioksopiperatsiinijohdannainen, jonka kaava on (IX) Λ R-CO-I^_^NH (IX) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2o alkylointiaineen kanssa, jonka kaava on (X) ^ CH2-CH2-X (X) 25 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan vahvalla orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla lämpötilassa 0-25°C.
Toisaalta tämän keksinnön kohteena on keksinnön mukaisessa, edellä esitetyssä menetelmässä käytettävä uusi välituote 4-asyyli-6-okso-l-fenetyylipiperatsiini, jonka 30 kaava on (XIII) rr~\ R-CO-N N-CH2CH2-f J (XIII)
35 Y
6 75346 jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) ja Y on 0 tai H, OH.
Edellä esitettyjen yhdisteiden (XII) 2-asemassa olevan hydroksyylin steerisellä konfiguraatiolla ei ole mer-5 kitystä tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, koska syklisaatio tapahtuu karbonoinnin kautta, joka tuhoaa 2-aseman asymmetriakeskuksen ja lopputuotteita saadaan käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla.
Edellä esitetyn kaavan (IX) mukaisen lähtöyhdisteen 10 ja kaavan (X) mukaisen reagenssin välinen reaktio on alky-lointireaktio, joka suoritetaan alkalisen kondensaatiorea-genssin, kuten alkalimetallihydridin, esimerkiksi natrium-hydridin, alkalimetallialkoholaatin ja vastaavien, ollessa läsnä. Edellä mainitussa kaavassa (X) substituentti X 15 merkityksenä nukleofobinen ryhmä on edullisesti metaanisul-fonyylioksiryhmä (mesyylioksiryhmä) tai p-tolueenisulfonyy-lioksiryhmä (tosyylioksiryhmä), mutta bentseenisulfonyyli-oksiryhmä, -naftaleenisulfonyylioksiryhmää ja muita samankaltaisia ryhmiä voidaan myös käyttää. Erityisen edul-20 lista alkylointireagensseja ovat fenetyylibromidi ja fene-tyylijodidi.
Erään edullisen työskentelytavan mukaisesti reaktio-seosta kuumennetaan 2-8 tuntia 50-100°C:n lämpötilassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliforma-25 midissa, dimetyyliasetamidissa, dioksaanissa tai dimetok-sietaanissa. Reaktion päätyttyä saatu yhdiste eristetään tavanomaista menettelytapaa noudattaen ja se voidaan puhdistaa tai käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa.
Kaavan (XI) mukainen 4-asyyli-2,6-diokso-l-fenetyyli-30 piperatsiini pelkistetään sitten kompeksisella metallihyd-ridillä, kuten alkali- tai maa-alkalimetallin kaksoishyd-ridillä, kuten esimerkiksi natriumboorihydridillä, litium- 7 75346 boorihydridillä tai litiumalumiinihydridillä tai muilla kompleksisilla metallihydrideillä, kuten kalium-tri-s-bu-tyyliboorihydridillä, metallikloridikatalysaattorin läsnäollessa. Työvaihe suoritetaan yleensä inertissä liuotti-5 messa, kuten eetterissä, esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai dimetoksietaanissa, lämpötilassa, joka on -70°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen v1Iillä. Käytettäessä natriumboorihydridiä reaktio voidaan suorittaa vesiliuoksessa tai vesi-alkoholi 10 -seoksessa lähellä ympäristön lämpötilaa olevassa lämpötilassa.
Edullisen työskentelymenetelmän mukaisesti käytetään ylimäärin natriumboorihydridiä alkoholiliuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa, reaktiolämpötila on 0-25°C ja 15 katalysaattorina käytetään kupari(II)kloridia (CuCl2).
Sen jälkeen kun pelkistinylimäärä on tuhottu, saatu yhdiste, joka on kaavan (XII) mukainen 4-asyyli-2-hydroksi-6-okso- 1-fenetyylipiperatsiini, eristetään tavanomaisin menetelmin ja puhdistetaan tai käytetään sellaisenaan syklisaatio-20 vaiheessa.
Syklisaatio suoritetaan käsittelemällä vahvalla orgaanisella hapolla tai mineraalihapolla, kuten suolahapolla, rikkihapolla, fosforihapolla, trifluorietikkahapolla ja vastaavilla, 0-25°C:n lämpötilassa, edullisesti 0-5°C:ssa.
25 Edellä esitetyn kaavan (I) mukainen lopputuote eristetään kaatamalla reaktioseos jääveteen tai uuttamalla soveltuvalla liuottimena.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytetyt kaavan (IX) mukaiset 4-asyyli-2,6-dioksopiperat-30 siinit ovat kirjallisuudessa tunnettuja tuotteita, tai ne voidaan valmistaa helposti antamalla iminodiasetonitriilin reagoida happohalogenidin kanssa, käsittelemällä sen jälkeen näin saatua N-asyyli-iminodiasetonitriiliä hydroksyyli-amiinilla ja diatsotoimalla seuraavan kaavion mukaan 35 8 75346
R-COX CH CU NH20H
NH(CH9CN)9 __ R-CO-N ^ _* CH2C*'- (OH-)
IX
5
NOH O
/“Λ ΝβΝΟ /“Λ R-CO-K ΝΗ ί R-CO-H. ΝΚ
Μ W
10 NOH ο joka esitetään julkaisussa J. Chem. Soc., Perkins I, 1972, 1009, 15 Lähtöaineina käytetyt kaavan IX mukaiset 4-asyyli-2,6- dioksopiperatsiinit voidaan valmistaa myös antamalla N-asyyli-iminodietikkahapon tai vastaavan diamidin reagoida formamidin kanssa seuraavan kaavion mukaan 0 20 CH^COOH / \
R-CO-N + NH^CO-H R-CO-IL ΝΗ IX
x CH2C00H -> \_jj'
O
joka esitetään BE-patenttijulkaisussa 624 686, 25 ja poistamalla samanaikaisesti muodostuvaa vettä atseo
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä ·.
Valmistus 30 a) N-(sykloheksyylikarbonyyli)iminodiasetonitriili
Samalla kiivaasti sekoittaen sekoitetaan keskenään 50 g (0,52 mol) iminodiasetonitriiliä, 160 g (0,78 mol) kaliumkarbonaattia, 150 ml vettä ja 400 ml dikloorimetaa-nia. Sen jälkeen kun reaktioseos on jäähdytetty 0°C:seen, 35 lisätään pisaroittain 96,5 g (0,65 mol) sykloheksyylikar -
II
9 75346 bonyylikloridia. Lämpötilan annetaan kohota 2 tunnin aikana, jolloin sekoittamista jatketaan edelleen, ympäristön lämpötilaan. Orgaaninen kerros dekantoidaan ja vesikerros uutetaan kahdesti dikloorimetaanilla. Haihdutettaessa 5 yhdistetyt, natriumsulfaatilla kuivatut orgaaniset kerrokset saadaan öljymäinen jäännös. Trituroitaessa syklohek-saanilla saadaan kiteitä, ja ne uudelleen kiteytetään syk-loheksaanista. Valkoisia kiteitä, sp. 82°C, saanto 85%.
b) 4-sykloheksyylikarbonyyli-2,6-bis-(hydroksi-imino)- 10 piperatsiini
Seokseen, jossa on 19,4 g (0,28 mol) hydroksyyli- amiinihydrokloridia ja 7,42 g (0,07 mol) kaliumkarbonaattia 60 ml:ssa metanolia ja 20 ml:ssa vettä, lisätään vähitellen 14,4 g (0,07 mol) N-(sykloheksyylikarbonyyli)iminodiaseto-15 nitriiliä. SEosta refluksoidaan suojakaasua käyttäen 2,5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen kiteet suodatetaan. Nämä kiteet suspentoidaan etanolin (120 ml) ja veden (50 ml) seokseen ja refluksoidaan 1 tunnin ajan. Kiteet erotetaan suodattamalla kuumana ja uudelleen kiteytetään veden ja ^ etanolin seoksesta. Valkoisia kiteitä, sp. > 260°C, saanto 84%.
c) 4-sykloheksyylikarbonyyli-2,6-dioksopiperatsiini 6 g (0,023 mol) 4-sykloheksyylikarbonyyli-2,6-bis-25 (hydroksyyli-imino)piperatsiinia suspentoidaan veden (20 ml) ja etikkahapon (20 ml) seokseen. Sen jälkeen kun reak-tioseos on jäähdytetty 0-5°C:een, lisätään suojakaasua käyttäen pisaroittain liuos, jossa on 5 g (0,059 mol) nat-riumnitriittiä 25 ml:ssa vettä. Seoksen annetaan seisoa 30 ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Haihduttamalla kuiviin saadaan jäännös, joka puhdistetaan suodattamalla silika-kerroksen läpi (eluenttina dikloorimetaani-metanoli-seos suhteessa 9:1). Saatavat kiteet uudelleenkiteytetään etanolista. Valkoisia kiteitä, sp. 180°C, saanto 83%.
35 Samalla tavalla antamalla iminodiasetonitriilin rea goida syklopropyylikarbonyylikloridin, syklobutyylikarbo-nyylikloridin, syklopentyylikarbonyylikloridin, syklohep- ίο 75346 tyylikarbonyylikloridin ja syklo-oktyylikarbonyylikloridin kanssa käsittelemällä näin saatavat tuotteet hydroksyyli-amiinihydrokloridilla ja diatsotoimalla dioksiimit edellä kuvattua työmenetelmää noudattaen saadaan 4-syklopropyyli-5 karbonyyli-2,6-dioksopiperatsiini, 4-syklobutyylikarbonyyli- 2,6-dioksopiperatsiini, 4-syklopentyylikarbonyyli-2,6-diok-sopiperatsiini, 4-sykloheptyylikarbonyyli-2,6-dioksopiperatsiini ja 4-syklo-oktyylikarbonyyli-2,6-dioksopiperatsiini, vastaavasti.
10
Esimerkki 1 a) 4-sykloheksyylikarbonyyli-2,6-diokso-l-fenetyylipiperat-siini 15 g (0,067 mol) 4-sykloheksyylikarbonyyli-2,6-diok-sopiperatsiinia liuotetaan 200 ml:aan dimetyyliformamidia. Lisätään 4 g (0,073 mol) natriummetylaattia ja liuos jätetään ympäristön lämpötilaan 1 tunniksi. Reaktioseokseen lisätään suojakaasua käyttäen pisaroittain liuos, jossa on 2Q 19 g (0,081 mol) (2-jodietyyli)bentseeniä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sitä pidetään 80°C:ssa 5 tuntia. Reak-tioseos haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja jäännökseen lisätään vesi-dikloorimetaaniseosta. Dekantoitu orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla.
25 Haihduttamalla liuotin saadaan öljymäinen jäännös, joka puhdistetaan kromatografisesti silikapylväässä (eluenttina tolueeni-etyyliasetaatti -seos suhteessa 7:3). Saatavat kiteet uudelleenkiteytetään sykloheksaanista- Valkoisia kiteitä, sp. 90°C, saanto 86%.
30 b) 4-sykloheksyylikarbonyyli-2-hydroksi-6-okso-l-fenetyyli-piperatsiini 15,2 g (0,046 mol) 4-sykloheksyylikarbonyyli-2,6-di-okso-l-fenetyylipiperatsiinia liuotetaan 600 ml:aan etanolia. Suojakaasua käyttäen lisätään 0°C:ssa 8,7 g (0,0509 35 o mol) kupari(II)klorididihydraattia ja seosta pidetään 0 C: ssa 1 tuntia. 0°C-iseen reaktioseokseen lisätään vähitellen 8,8 g (0,23 mol) natriumboorihydridiä, ja seos jätetään
II
n 75346 0°C:seen 45 minuutiksi. Pelkistinylimäärä tuhotaan lisäämällä asetonia. Liukenemattomat suolat erotetaan suodattamalla, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatava jäännös käsitellään vesidikloorimetaani -seoksella. Orgaaninen 5 kerros dekantoidaan, kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatava jäännös puhdistetaan suodattamalla silikakerroksen läpi (eluenttina etyyliasetaatti) . Beigevärisiä kiteitä, sp. 134°C, saanto 73%.
C) 2-sykloheksyylikarbonyyli-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-10 pyatsino-/~2, l-a7-4-isokinolinoni (PRAZIQUANTEL) 12,25 g (0,037 mol) 4-sykloheksyylikarbonyyli-2-hyd-roksi-6-okso-l-fenetyylipiperatsiinia lisätään vähitellen 12N suolahappoon, joka on sitä ennen jäähdytetty 0°C:seen, 15 ja seos jätetään yöksi ympäristön lämpötilaan. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljymäinen jäännös, joka kiteytyy hitaasti seisotettaessa. Näin saatavat prazi-2Q quantel-kiteet uudelleenkiteytetään petroolieetteri-asetoni -seoksesta. Valkoisia kiteitä, sp. 138-140°C; saanto 95%. Praziquantel:n kokonaissaanto iminodiasetonitriilistä, valmistuksen lähtöaineesta, lähtien on 35%.
Esimerkki 2 25 0,067 mol 4-syklopropyylikarbonyyli-2,6-dioksopipe-ratsiinia liuotetaan 200 ml:aan dimetyyliasetamidia. Lisätään 0,073 mol natriummetylaattia, ja seos jätetään ympäristön lämpötilaan 1 tunniksi. Suojakaasua käyttäen reak-tioseokseen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 0,081 mol (2-etyylitosyloksi)bentseeniä 50 ml:ssa dimetyyliasetamidia ja seosta pidetään 90°C:ssa 4 tuntia. Se haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jäännökseen lisätään vesi-metyleeniklo-ridi -seosta ja dekantoitu orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan ja 35 epäpuhtaan 4-syklopropyylikarbonyyli-2,6-diokso-l-fenetyyli-piperatsiinin muodostama jäännös liuotetaan 600 ml:aan etanolia. Näin saatavaan liuokseen lisätään 0°C:ssa suoja- 12 75346 kaasua käyttäen 0,059 mol mangaanikloridia ja sitä pidetään 1 tunti 0°C:ssa. 0°C-iseen reaktioseokseen lisätään vähitellen 0,23 mol natriumboorihydridiä ja reaktioseos jätetään 0°C:seen 45 minuutiksi. Pelkistinylimäärä tuhotaan 5 lisäämällä asetonia. Liukenemattomat suolat erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan kuiviin, ja jäännös käsitellään vesi-metyleenikloridi -seoksella. Orgaaninen kerros dekantoidaan ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan suodatta-10 maila silikakerroksen läpi, ja näin saatava tuote, 4-syklo-propyylikarbonyyli-2-hydroksi-6-okso-l-fenetyylipiperatsii-ni, lisätään vähitellen 150 ml:aan suolahappoa, joka on sitä ennen jäähdytetty 0°C:een. Yön yli ympäristön lämpötilassa seisottamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jää-15 veteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivataan vedetöntä natriumsulfaattia käyttäen ja haihdutetaan . Näin saadaan 2-syklopropyylikarbonyyli-l,3,4,6,7, llb-heksahydro-2H-pyratsino-/2,l-a7-4-isokinolinonia, sp. 148°C, saanto 57%.
20 Samalla tavalla 4-syklobutyylikarbonyyli-2,6-diokso- piperatsiinista, 4-syklopentyylikarbonyyli-2,6-dioksopipe-ratsiinista, 4-sykloheptyylikarbonyyli-2,6-dioksopiperat-siinista ja 4-syklo-oktyylikarbonyyli-2,6-dioksopiperatsii-nista saadaan vastaavasti, 25 2-syklobutyylikarbonyyli-1,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-pyrat-sino-/2,l-a7-4-isokinolinoni, sp. 153-156°C; saanto 55%; 2-syklopentyylikarbonyyli-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-pyrat-sino-/”2, l-a7-4-isokinolinoni, sp. 127-128°C, saanto 60%; 2-sykloheptyylikarbonyyli-1,3,4,6,7,1lb-heksahydro-2H-py-30 ratsino-/2,l-a7-4-isokinolinoni, sp. 88-91°C, saanto 57%: ja2-syklo-oktyylikarbonyyli-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-pyratsino-^2,l-a7-4-isokinolinoni, sp. 107-108°C, saanto 55%.
Esimerkki 3 13 75 34 6 7,8 g (0,050 mol) 4-asetyyli-2,6-dioksopiperatsiinia liuotetaan 200 ml:aan dimetoksietaania. Lisätään 3,2 g (0t060 mol) natriummetylaattia ja seos jätetään 1 tunniksi 5 ympäristön lämpötilaan.
Suojakaasua käyttäen lisätään reaktioseokseen pisa-roittain liuos, jossa on 13 g (0,070 mol) (2-bromietyyli) bentseeniä 50 ml:ssa dimetoksietaania ja sitä pidetään 85°C: ssa 5 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja jäännökseen lisätään vesidikloorimetaani -seosta. Orgaaninen kerros dekantoidaan ja kuivataan vedetöntä natriumsul-faattia käyttäen. Saatava öljymäinen jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikapylväässä (eluenttina tolueeni-etyy-liasetaatti -seos suhteessa 7:3). Näin saadaan 4-asetyyli- 2,6-diokso-l-fenetyylipiperatsiini, joka etyyliasetaatti-isopropanoli -seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen asulaa 130°C:ssa.
Näin saatava tuote liuotetaan 500 ml:aan etanolia. Lisätään 0°C:ssa suojakaasua käyttäen 7,15 g (0,055 mol) 20
CoC^^a ja seosta pidetään 1 tunti mainitussa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään vähitellen 0°C:ssa 9,5 g (0,25 mol) natriumboorihydridiä ja sitä pidetään 0°C:ssa vielä 45 minuuttia. Pelkistinylimäärä tuhotaan asetonilla, liukenemattomat suolat erotetaan suodattamalla, ja suodos haihdutetaan 25 kuiviin. Saatava jäännös käsitellään vesi-dikloorimetaani -seoksella. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan sen jälkeen vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatava jäännös puhdistetaan suodattamalla silikaker- roksen läpi (eluenttina etyyliasetaatti), näin saatava tuote 30 lisätään vähitellen 150 ml:aan 12N suolahappoa, joka on sitä ennenjäähdytetty 0°C:seen ja jätetään yöksi ympäristön lämpötilaan. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan dikloo-rimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tällä tavalla saa- e daan 2-asetyyli-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-pyratsino-£2,1-a7-4-isokinolinoni, ja se sulaa petrolieetteriasetoni -seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen 140-141°C:ssa. Kokonaissaanto on 60%.
Esimerkki 4 14 75346 12 g (0,055 mol) 4-bentsoyyli-2,6-dioksopiperatsii-nia liuotetaan 200 ml saan dimetyyliformamidia. Lisätään 3,5 g (0,065 mol) natriummetylaattia ja jätetään reaktio-5 seos 1 tunniksi ympäristöön lämpötilaan. Suojakaasua käyttäen lisätään reaktioseokseen pisaroittain liuos, jossa on 16 g (0,080 mol) (2-metaanisulfonyylietyyli)-bentseeniä 50 mlsssa dimetyyliformamidia, ja sitä pidetään 70°C:ssa 5 tuntia. Haihdutetaan reaktioseos kuiviin alipaineessa, ja *0 jäännökseen lisätään vesi-dikloorimetaani -seosta. Orgaaninen kerros dekantoidaan ja kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saadaan öljymäinen jäännös, joka puhdistetaan kromatografisesti silikapylvääs-sä (eluenttina tolueeni-etyyliasetaatti -seos suhteessa 7: 3). Näin saadaan 4-bentsoyyli-2,6-diokso-l-fenetyylipipe-ratsiini, joka sykloheksaani-etyyliasetaatti -seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulaa 102°C:ssa.
16,1 g (0,050 mol) näin saatua tuotetta liuotetaan 600 ml:aan etanolia. Suojakaasua käyttäen lisätään 0°C:ssa 7 Π 8,94 g (0,055 mol) rautaa(III)-kloridia, ja seosta pidetään 1 tunti 0°C:ssa. 0°C:iseen reaktioseokseen lisätään pieninä määrinä 9,5 g (0,25 mol) natriumboorihydridiä, ja seos jätetään 1 tunniksi 0°C:seen. Pelkistinylimäärä tuhotaan lisäämällä asetonia. Liukenemattomat suolat erotetaan suodattamalla, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatava jäännös käsitellään vesidikloorimetaani -seoksella. Orgaaninen kerros dekantoidaan, kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan suodattamalla silikakerroksen läpi(eluenettina etyyliase-30 taatti). 10,78 g (0,035 mol) näin saatavaa tuotetta lisä tään sitten pieninä määrinä 150 ml:aan 12N suolahappoa, joka on sitä ennen jäähdytetty 0°C:een ja se jätetään yöksi ympäristön lämpötilaan. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuiva-35 taan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 2-bentsoyyli-l,3,4,6,7-llb-heksahydro-2H-pyratsino-/2,l-a7-4-isokinolinoni, sp. 160-162°C, kokonaissaanto 58%.
Il is 75 3 4 6
Esimerkki 5 15 g (0,050 mol) 4-(4-bromibentsoyyli)-2,6-diokso-piperatsiinia liuotettiin suojakaasua käyttäen 300 ml:aan dimetyyliformamidia. Lisättiin 3,25 g (0,060 mol) natrium- 5 metylaattia ja reaktioseosta seisotettiin 1,5 tuntia ympäristön lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin pisaroit-tain liuos, jossa oli 1 g (0,90 mol) (2-jodietyyli)bentsee-niä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia ja reaktioseoksen lämpötila nostettiin 8 tunnin aikana 120°C:seen.
^ Reaktioseos jäähdytettiin sitten kaatamalla se 3000 ml:aan jäävettä ja uutettiin kolmesti etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin vedellä jäljellä olevan dimetyyliformamidin poistamiseksi, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
15
Saatu öljymäinen jäännös kiteytettiin isopropyylieetteristä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin harmaina kiteinä 4-(4-bromibentsoyyli)-2,6,-diokso-l-fenetyylipiperatsii-ni, sp. 110-112°C.
14 g (0,035 mol) näin saatua tuotetta liuotettiin 20 suojakaasua käyttäen 500 ml:aan etanolia ja liuos jäähdytettiin 0°C:seen. Sen jälkeen lisättiin 6,5 g (0,038 mol) kupari(II)kloridihydraattia, ja saatu reaktioseos pidettiin 0°C:ssa 1 tunnin ajan. Lisättiin pieninä anniksina pitäen lämpötila samalla alle 5°C:n 6,6 g (0,175 mol) NaBH.:ä ja 25 . o seosta seisotettiin 0 C:ssa 45 minuuttia. Pelkistinyli-määrä tuhottiin sitten lisäämällä asetonia, liukenemattomat suolat erotettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin sitten kuiviin.
Saatu öljymäinen jäännös käsiteltiin dikloorimetaa-^ nin ja veden seoksella. Orgaaninen kerros erotettiin de-kantoimalla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös puhdistettiin suodattamalla silikakerroksen läpi (eluenttina etyyliasetaatti) ja haihdutettiin kuiviin. 35 4-(4-bromibentsoyyli)-2-hydroksi-6-okso-l-fenetyylipiperat-siini kiteytyi isopropyylieetteristä valkoisina kiteinä, sp. 136-138°C.
ie 75346 9,9 g (0,024 mol) näin saatua tuotetta lisättiin pieninä määrinä 150 ml:aan 0°C:een jäähdytettyä 12N suolahappoa, ja seos jätettiin seisomaan ympäristön lämpötilaan yöksi.
5 Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin mety- leenikloridillä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös, joka kiteytyi hitaasti, uudelleenkiteytettiin heksaani-asetoni -seoksesta, jolloin saatiin 6,6 g 2— C4— 10 bromibentsoyyli)-4-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-2H-pyrat-sino-/2,l-a/-isokinolinonia, sp. 204-206°C (Kofler), jonka saanto 4-(4-bromibentsoyyli)-2,6-dioksopiperatsiinista laskettuna oli 35%.
Il
Claims (4)
1. Menetelmä 2-asyyli-l,3,4,6,7,llb-heksahydro-2H-pyratsino-/2,l-a7-isokinolin-4-onien valmistamiseksi, 5 joiden kaava on I ro L n .o
10 V u CO-R 15 jossa R on 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryh-mä,metyyliryhmä tai substituoimaton tai bromilla substi-tuoitu bentsyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) 4-asyyli-2,6-dioksopiperatsiinijohdannainen, 2q jonka kaava on IX 0 II / \ IX R-CO-N NH 25 w 0 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkylointiaineen kanssa, jonka kaava on X 30 ^ ch2~ch2~x X 35 ie 7534 6 jossa X on kloori-, bromi tai jodiatomi tai nukleofo-binen ryhmä, kondensointiaineen läsnäollessa, joka on alkalimetallihydridi tai alkalimetallialkoholaatti, inertissä orgaanisessa liuottimessa, minkä jälkeen 5 b) näin saadun yhdisteen yksi karbonyyliryhmis- tä, jonka yhdisteen kaava on XI OCH > γΝγ°
15 I „ COR jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään selektiivisesti metallihydridikompleksilla, joka on kaksois-20 hydridi, jossa toisena metallina on alkalimetalli tai maa-alkalimetalli ja joka voi sisältää alkyyliosan, metalikloridikatalysaattorin läsnäollessa, joka on CuCl2, CoCl2, NiCl2, CrCl3, FeCl3, SnCl2, SrCl2, MnCl2, CaCl2 tai HgCl2, minkä jälkeen 25 c) näin saatu yhdiste, jonka kaava on OCH- HV^° T i COR 35 II 19 75346 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan vahvalla orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla lämpötilassa 0-25°C.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä 5 käytettävä välituote, jonka kaava on y-χ K f CH^-CH^-N N-CO-R >. V_/ w Y jossa R tarkoittaa samaa kuin vaatimuksessa 1 ja Y on O, H tai OH. 15 20 7 5 3 4 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8201758A FR2520740A1 (fr) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | Procede pour la preparation d'acyl-2-hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2h-pyrazino (2,1-a) isoquinoleinones-4 et intermediaires |
| FR8201758 | 1982-01-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830096A0 FI830096A0 (fi) | 1983-01-11 |
| FI830096L FI830096L (fi) | 1983-07-30 |
| FI75346B true FI75346B (fi) | 1988-02-29 |
| FI75346C FI75346C (fi) | 1988-06-09 |
Family
ID=9270646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830096A FI75346C (fi) | 1982-01-29 | 1983-01-11 | Foerfarande foer framstaellning av 2-acyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrazino-/2,1-a/-isokinolin-4-oner och vid foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4523013A (fi) |
| EP (1) | EP0086678B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58134091A (fi) |
| KR (1) | KR840003252A (fi) |
| AT (1) | ATE14126T1 (fi) |
| CA (1) | CA1202629A (fi) |
| CS (1) | CS235304B2 (fi) |
| DE (1) | DE3360328D1 (fi) |
| DK (1) | DK30183A (fi) |
| ES (1) | ES518241A0 (fi) |
| FI (1) | FI75346C (fi) |
| FR (1) | FR2520740A1 (fi) |
| HU (1) | HU187848B (fi) |
| IL (1) | IL67547A (fi) |
| NZ (1) | NZ202981A (fi) |
| OA (1) | OA07301A (fi) |
| SG (1) | SG62385G (fi) |
| ZA (1) | ZA83166B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3472678D1 (de) * | 1983-07-18 | 1988-08-18 | Beecham Group Plc | Benzazepine and benzoxazepine derivatives |
| GB8509435D0 (en) * | 1985-04-12 | 1985-05-15 | Beecham Group Plc | Intermediates & process |
| HU208311B (en) * | 1989-11-02 | 1993-09-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Resolving process for producing enantiomers of 2-/4-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-phenoxy/-propanoic acid |
| CN100503582C (zh) * | 2005-03-01 | 2009-06-24 | 江苏工业学院 | 吡喹酮合成工艺 |
| WO2012081036A2 (en) * | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Sequent Scientific Limited | A process for preparation of 4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazinedione) |
| CN102786520A (zh) * | 2011-05-17 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 吡喹酮晶a型物质及制备方法与在药品和保健品中应用 |
| CN102786519B (zh) * | 2011-05-17 | 2017-04-19 | 中国医学科学院药物研究所 | 吡喹酮晶b型物质及制备方法与在药品和保健品中应用 |
| CN102925528B (zh) * | 2011-10-26 | 2014-07-02 | 苏州同力生物医药有限公司 | 一种制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法 |
| CN115466261A (zh) * | 2022-09-15 | 2022-12-13 | 诚弘制药(威海)有限责任公司 | 一种吡喹酮的新制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE624686A (fi) * | ||||
| US3239582A (en) * | 1958-05-21 | 1966-03-08 | Dow Chemical Co | Blend of polycarbonate resin and alkenylaromatic resin |
| GB912946A (en) * | 1959-11-28 | 1962-12-12 | Nl Combinatie Chem Ind | Improvements in or relating to new substituted 2,6-diketopiperazines, intermediates in the production thereof and processes for their production |
| NL273691A (fi) * | 1961-01-19 | 1900-01-01 | ||
| DE1189553B (de) * | 1962-08-09 | 1965-03-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Piperazinderivaten |
| US3171837A (en) * | 1963-01-07 | 1965-03-02 | American Home Prod | 4-aroylalkyl-2-keto-and 2, 6-diketopiperazines |
| US3969316A (en) * | 1973-07-12 | 1976-07-13 | Ciba-Geigy Corporation | 3,5-Dialkyl-4-hydroxyphenylalkyl substituted piperazine diones and polymeric compositions stabilized thereby |
| DE2362539C2 (de) * | 1973-12-17 | 1986-05-07 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2441261A1 (de) * | 1974-08-28 | 1976-03-18 | Merck Patent Gmbh | Ringsubstituierte pyrazino-isochinolin-derivat und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2457971A1 (de) * | 1974-12-07 | 1976-06-10 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2-acyl4-oxo-pyrazino-isochinolin-derivaten |
| DE2504250A1 (de) * | 1975-02-01 | 1976-08-05 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydroisochinolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-01-29 FR FR8201758A patent/FR2520740A1/fr active Granted
- 1982-12-15 ES ES518241A patent/ES518241A0/es active Granted
- 1982-12-22 IL IL67547A patent/IL67547A/xx unknown
-
1983
- 1983-01-07 EP EP83400044A patent/EP0086678B1/fr not_active Expired
- 1983-01-07 AT AT83400044T patent/ATE14126T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-07 DE DE8383400044T patent/DE3360328D1/de not_active Expired
- 1983-01-10 NZ NZ202981A patent/NZ202981A/en unknown
- 1983-01-11 FI FI830096A patent/FI75346C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-11 ZA ZA83166A patent/ZA83166B/xx unknown
- 1983-01-14 OA OA57895A patent/OA07301A/xx unknown
- 1983-01-20 KR KR1019830000205A patent/KR840003252A/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-01-24 CA CA000420124A patent/CA1202629A/en not_active Expired
- 1983-01-26 DK DK30183A patent/DK30183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-01-26 CS CS83511A patent/CS235304B2/cs unknown
- 1983-01-28 HU HU83292A patent/HU187848B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-28 JP JP58013634A patent/JPS58134091A/ja active Pending
- 1983-01-31 US US06/462,397 patent/US4523013A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-08-24 SG SG623/85A patent/SG62385G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE14126T1 (de) | 1985-07-15 |
| IL67547A0 (en) | 1983-05-15 |
| FR2520740B1 (fi) | 1984-03-09 |
| JPS58134091A (ja) | 1983-08-10 |
| HU187848B (en) | 1986-02-28 |
| FI830096L (fi) | 1983-07-30 |
| ES8400416A1 (es) | 1983-10-16 |
| DK30183A (da) | 1983-07-30 |
| EP0086678B1 (fr) | 1985-07-03 |
| ZA83166B (en) | 1983-10-26 |
| FI830096A0 (fi) | 1983-01-11 |
| KR840003252A (ko) | 1984-08-20 |
| NZ202981A (en) | 1985-07-12 |
| US4523013A (en) | 1985-06-11 |
| OA07301A (fr) | 1984-08-31 |
| CS235304B2 (en) | 1985-05-15 |
| EP0086678A1 (fr) | 1983-08-24 |
| FR2520740A1 (fr) | 1983-08-05 |
| DK30183D0 (da) | 1983-01-26 |
| FI75346C (fi) | 1988-06-09 |
| IL67547A (en) | 1985-07-31 |
| CA1202629A (en) | 1986-04-01 |
| DE3360328D1 (en) | 1985-08-08 |
| SG62385G (en) | 1986-11-21 |
| ES518241A0 (es) | 1983-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shimamoto et al. | Fused-ring structure of decahydroisoquinolin as a novel scaffold for SARS 3CL protease inhibitors | |
| Huh et al. | An efficient method for one-carbon elongation of aryl aldehydes via their dibromoalkene derivatives | |
| Webb et al. | Conformationally restricted arginine analogs | |
| FI75346C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-acyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrazino-/2,1-a/-isokinolin-4-oner och vid foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| Stanton et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some tetracyclic indole derivatives | |
| US7329651B2 (en) | Cannabimimetic ligands | |
| Huang et al. | A facile approach to trans-4, 5-pyrrolidine lactam and application in the synthesis of nemonapride and streptopyrrolidine | |
| US4138567A (en) | N-Carbobenzoxy-N'-(2-nitrophenyl)-2-piperazine carboxylic acid | |
| HU194181B (en) | Process for production of 6-chlor-n-methil-2,3,4,5-tetrahydro-1 h-3-benzasephine | |
| Padwa et al. | Synthetic approaches toward the bi (2H-azirine) system | |
| CA1055037A (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| EA007744B1 (ru) | Способ получения производных 1,3-дигидро-2н-3-бензазепин-2-она | |
| Carman et al. | The endo-and exo-1, 7, 7-Trimethylbicyclo [2.2. 1] heptan-2-amines (Bornan-2-amines) and their acetamides | |
| Wright Jr et al. | Central nervous system depressants. IV. 2-Aminoalkyl-1, 2-dihyro-3H-imidazo [1, 5-a] indol-3-ones | |
| GB1601701A (en) | Production of heterocyclic benzamide compounds | |
| Levi et al. | Ring openings of γ-and δ-lactones to form γ-and δ-hydroxyamides. Cyclodehydration. Mass spectra of δ-hydroxyamides | |
| KR20120090092A (ko) | 모노아민 재흡수 억제제로서의 다이페닐 아제핀 유도체 | |
| Ibrahim et al. | Seventeen new 14-and 15-crown-formazans: their synthesis and evaluation in spectrophotometric determination of lithium | |
| EA023329B1 (ru) | Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US4024127A (en) | Process for the preparation of 5-alkyl-10-amino-dihydrodibenzoazepines | |
| Ruano et al. | Synthesis of enantiomerically pure acyclic α-sulfinyl ketimines | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| US5053543A (en) | Synthesis of 2-aminobenzophenones | |
| Mccord et al. | A comparative study of the rearrangement of some 6‐and 7‐halo‐substituted 3‐amino‐3, 4‐dihydro‐l‐hydroxycarbostyrils in concentrated hydrohalic acids | |
| Gibson et al. | Reissert compound studies. Cyclization of N‐(ω‐chloroalkanoyl) reissert compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |