HU187848B - Process for the production of 2-acyl-1,3,4,6,7,11 b-hexahydro /2,1-a/-4-isoquinolines - Google Patents

Process for the production of 2-acyl-1,3,4,6,7,11 b-hexahydro /2,1-a/-4-isoquinolines Download PDF

Info

Publication number
HU187848B
HU187848B HU83292A HU29283A HU187848B HU 187848 B HU187848 B HU 187848B HU 83292 A HU83292 A HU 83292A HU 29283 A HU29283 A HU 29283A HU 187848 B HU187848 B HU 187848B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
chloride
mol
mixture
compound
Prior art date
Application number
HU83292A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Frehel
Jean Pierre Maffrand
Original Assignee
Sanofi,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi,Fr filed Critical Sanofi,Fr
Publication of HU187848B publication Critical patent/HU187848B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 2-acil-l,3,4,5,6,7,l lb-hexahidro-2H-pirazino[2,l-a]izokinolin-4-onok előállítására, ahol az (I) képletben R jelentése rövidszénláncú alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport - azzal jellemezve, hogy
1. egy (IX) általános képletű 4-acil-2,6-dioxopiperazint, amelynek képletében R jelentése a fenti, valamely (X) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy nukleofób csoport - közömbös szerves oldószerben egy alkáli- (1-4 szénatomos alkoholát) jelenlétében reagáltatnak;
2. az 1. lépésben kapott (XI) általános képletű vegyületnek - a képletben R jelentése azonös a tárgyi körben megadottal - az imidcsoporttal szomszédos karbonilcsoportjai közül az egyiket valamely komplex fémhidriddel szelektíven redukálják egy fémklorid-katalizátor, előnyösen réz(II)klorid, kobalt(II)-klorid, mangán(II)-klorid, vas(Ill)-klorid jelenlétében;
3. a 2. lépésben kapott (XII) általános képletű vegyületet erős szerves vagy ásványi savval 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatnak.
A találmány szerinti új, iparilag is jól kivitelezhető eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatékony féregűző szerek.
i
CO - R ( XII 1
187 848
A találmány tárgya új eljárás 2-acil1,3,4,6,7,11 b-2H-hexahidro-pirazino[2,1 -aj-izokinolin-4-onok előállítására.
A találmány célja közelebbről új eljárás kidolgozása az (1) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése rövidszénláncú alkil-, C 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenilvagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport.
Az (1) általános képletű 2-acil-l,3,4,6,7,llbhexahidro-2H-pirazino[2,l-a]-izokinolin-4-onok jól ismert vegyületek. Az 1 795 728 és a 2 362 539 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírások hatékony féregűző szerekként, illetve féregűző hatással rendelkező vegyületek gyártásának köztes termékeiként írják le őket.
Az R helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület úgynevezett nemzetközi szabad neve „praziquantel”. E vegyületről kimutatták, hogy széles hatásspektrümú féreghajtó szer, kitűnő hatással rendelkezik a Schistosomak-kal szemben az emberi szervezetben és a Cestodak-kal szemben (Experientia, 1977, 1036).
A 2 362 539 és a 2 441 261 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírások ismertetnek az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást. Az eljárás szerint a (II) képletű
4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahidro-2H-pirazino[2,1ajizokinolint egy R-C00H általános képletű savval vagy annak valamely reaktív származékával kezelik, vagy egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése halogénatom, metil-szulfonil-oxicsoport vagy 6-10 szénatomos arilszulfonil-oxicsoport, egy ciklizáló reagens jelenlétében reagáltatnak, illetve - amennyiben a diasztereomerek előállítása a cél - egy (IV) képletű vegyületet, amelynek képletében a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlevő kettős kötést jelöl a 6- és a
7-szénatom között, valamilyen redukálószerrel reagáltatnak.
A 2 504 250 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás szerint a (III) általános képletű kiindulási anyag azzal a hátránnyal rendelkezik, hogy csupán az igen alacsony hozamú izokinolin + R-C0C1 + cianidok -» (III) reakció termékeként nyerhető. Ugyanez a szabadalmi leírás ismertet egy másik eljárást, amely szerint az (V) képletű vegyület egy monokvaterner savaddiciós sóját egy R-COC1 általános képletű savkloriddal kezelik egy olyan gyenge bázis jelenlétében, amely csak egy fokkal erősebb bázis a reakció termékénél, és az így kapott vegyületet egy halogén-acetil-halogeniddel reagáltatva, a fentebb ismertetett módon egy (III) általános képletű vegyületté alakítják.
A (III) általános képletű vegyületeket azután a 2 362 539 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással lehet az említett (I) általános képletű vegyületekké átalakítani.
Ugyanakkor az (V) képletű vegyület a (VI) képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével állítható elő, előnyösen Raney-nikkel katalizátor alkalmazásával (Helv. Chim. Acta, 1939, 22, 673-683), és a kapott vegyület azt követő hidrolízisével. Mindazonáltal, már 150-200 mg-os mennyiségektől kez2 ' dődően a hidrogénezési műveletet magas hőmérsékleten és igen nagy nyomás (legalább 150-250 bar) alkalmazásával kell végezni, ami nagyüzemi méretben történő kivitelezésnél - különösen amikor az anyagmennyiségek még nagyobbak - hátrányt jelent.
A 2 457 971 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban egy további eljárás ismertetése található az (I) általános képletű vegyületek előállítására. E módszer abban áll, hogy egy (VII) általános képletű vegyületen vagy valamely aktiv karboxil-funkciós származékán (R jelentése ennek megfelelően —OH vagy más alkalmas, egyértékű csoport) gyűrűzárást hajtanak végre. A (VII) képletű vegyületet viszont az említett (V) képletű vegyületből nyerik, és az eljárás kivitelezéséhez magas reakcióhőmérséklet és nagy nyomás szükséges. Ugyanezen szabadalmi leírás szerint úgy is el lehet járni, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében E jelentése halogénatom vagy hidroxiesoport, ciklizálnak, de ez az eljárás nem előnyös, összehasonlítva a (VII) képletű vegyület ciklizálásával.
összefoglalva: valamennyi ismert, a technika állásához tartozó eljárás közös vonása az, hogy az (I) általános képletű vegyületek kellő hozamú előállítása végett vagy egy magas hőmérsékleten és nagy nyomáson végrehajtott hidrogénezést alkalmaznak, katalizátor - így például Raney-nikkel - jelenlétében, ami igen körültekintő munkát kíván, vagy más esetekben hidrogén-fluorid gázzal vagy egyéb drága pl. szilícium-organikus intermedierekkel kell dolgozni.
A találmány alapját képező felismerés úgy foglalható össze, hogy az említett (I) általános képletű vegyületek magas összhozammal nyerhetők a találmány szerinti eljárással, amely új intermedierek előállításán át vezet, és amely olyan kémiai reakciólépésekből áll, amelyek nagyüzemi szinten is könynyen kivihetők, lévén az ipari méretnövelés egyszerű, problémamentes.
Tehát a találmány szerinti eljárás (I) általános képletű 2-acil-l,3,4,6,7,l lb-hexahidro-2H-pirazino[2,l-a]-izokinolin-4-onok előállítására vonatkozik. Az eljárás szerint egy (IX) képletű 4-acil-2,6dioxo-piperazint valamely (X) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk; a (X) általános képletben a fenetilcsoporthoz kapcsolódó X jelentése klór-, bróm-, vagy jódatom vagy valamilyen nukleofób csoport. A reakciót közömbös szerves oldószerben valamilyen bázikus, kondenzációt elősegítő reagens jelenlétében végezzük. Az így kapott (XI) képletű vegyület imidcsoporttal szomszédos karbonilcsoportjainak egyikét komplex fémhidriddel, valamilyen fémklorid-katalizátor - így például réz(Il)-klorid, kobalt(II)-klorid, nikkel(II)-klorid, króm(III)-klorid, vas(III)-klorid, ón(II)-klorid, stroncium(II)-klorid, mangán(II)-klorid, cérium(Il)-klorid, higany(II)-klorid - jelenlétében redukáljuk. Az így kapott (XII) képletű vegyületet végül egy erős szerves vagy ásványi savval 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten kezelve ciklizáljuk.
A találmány szerint köztitermékként új, (XIII) általános képletű 4-acil-6-oxo-l-fenetil-piperazinok állíthatók elő; a (XIII) általános képletben
187 848
R jelentése a fentiekben megadott és Y jelentése =0 vagy hidrogénatom és hidroxilcsoport.
A (XII) képletű vegyületekben a 2-helyzetű hidroxilcsoport térállása közömbös, mivel a gyűrűzáródás folyamán a 2-helyzetben az aszimmetriacentrum megszűnik és az (I) képletű végterméket gyakorlatilag kvantitatív hozammal kaphatjuk meg.
A találmány leírásában használt „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú telített, alifás 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelöl, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butilcsoport és hasonló csoportokat.
A kiindulási (IX) általános képletű vegyület és a (X) képletű reagens között végbemenő alkilezési reakciót egy alkálifém-(l-4 szénatomos)-alkoholát jelenlétében hajtjuk végre. A (X) általános képletben X-szel jelölt nukleofób csoport előnyösen a metán-szulfonil-oxicsoport (meziloxicsoport) vagy a p-toluol-szulfonil-oxicsoport (toziloxicsoport) lehet, de a benzol-szulfonil-oxi-, β-naftalin-szulfoniloxicsoport és más hasonló csoportok is megfelelnek. Alkilezőszerként különösen kedvezően használhatjuk a fenetil-bromidot és a fenetil-jodidot.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja értelmében a kiindulási reakcióelegyet mintegy 2-8 órán keresztül 50 ’C és 100 °C közötti hőmérsékleten valamilyen közömbös szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy dimetoxi-etánban melegítjük. Amikor a reakció teljesen végbement, az így kapott terméket hagyományos módszerekkel elkülönítjük, majd esetleges tisztítás után, vagy közvetlenül, felhasználjuk a következő reakciólépésben.
A kapott, (XI) képletű 4-acil-2,6-dioxo-l-fenetilpiperazint azután egy komplex fémhidriddel redukáljuk. Ilyen fémhidridként alkalmazhatjuk a bór és az alumínium alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel képezett kettős hidridjeit, így például nátrium-bór-hidridet, lítium-bór-hidridet, lítiurn-bórhidridet, lítium-alumínium-hidridet valamely fémklorid-katalizátor jelenlétében. A hidrogénezési reakciót általában közömbös oldószerben, így valamilyen éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetoxi-etánban végezzük. A reakcióhőmérséklet - 70 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja között lehet. Ha redukálószerként nátrium-bór-hidridet alkalmazunk, akkor e műveletet vizes vagy vizes-alkoholos közegben, szobahőmérséklethez közel eső hőmérsékleten is végezhetjük.
Célszerűen úgy járunk el, hogy a találmány szerinti eljárás kivitelezése során a nátrium-bór-hidridet feleslegben alkalmazzuk, és valamilyen alkoholos, így például metanolos vagy etanolos közegben, 0 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten, réz(II)-klorid katalizátor jelenlétében végezzük a hidrogénezési reakciót. A redukálószer fölöslegének elbontása után a kapott, (XII) általános képletű 4-acil-2hidroxi-6-oxo-l-fenetil-piperazint ismert módszerekkel elkülönítjük a reakcióelegyből, és tisztítás után vagy éppenséggel eredeti állapotában használjuk fel a. további gyűrűzárási reakcióban.
A gyűrűzárást erős ásványi vagy szerves savval, előnyösen sósavval való kezelés útján hajtjuk végre; a reakcióhőmérséklet 0 °C és 25 ’C között, kedvező esetben 0 ’C és 5 ’C között van. A (I) képletű végterméket a reakcióelegy jégre öntésével vagy alkalmas oldószerrel végzett extrakciójával izolálhatjuk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (IX) képletű 4-acil-2,6-dioxo-piperazinok az irodalomból ismertek, illetőleg könnyen előállíthatok imino-diacetonitril és valamilyen acilhalogenid reakciójával, majd a kapott N-acilimino-diacetonitril hidroxil-aminnal való reagáltatása és a termék diazotálása útján, amint azt az 1. reakcióvázlat szemlélteti és a J. Chem. Soc. Perkins I, 1972, 1009 irodalmi hely ismerteti.
A kiindulási anyagként használt (IX) általános képletű 4-acil-2,6-dioxo-piperazinokat úgy is előállíthatjuk, hogy N-acil-imino-diecetsavat vagy Nacil-imino-diacetamidot formamiddal reagáltatunk, s a képződött vizet azeotróp desztilláció segítségével távolítjuk el - a 624 686 számú belga szabadalmi leírásnak és a 2. reakcióvázlatnak megfelelően.
Az alábbi példákkal mutatjuk be a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznánk.
Kiindulási vegyület előállítása
a) N-( ciklohexil-karbonil)-imino-diacetonitril előállítása g (0,52 mól) imino-diacetonitrilt, 160 g (0,78 mól) káliumkarbonátot, 150 ml vizet és 400 ml diklór-metánt erőteljes keverés mellett elegyítünk egymással. 0 ’C-ra való lehűtés után a reakcióelegybe 96,5 g (0,65 mól) ciklohexil-karbonil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 2 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, miközben a keverést folytatjuk. Ezután a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist pedig kétszer extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után olajos maradékot kapunk, amelyet ciklohexánnal felvéve, kristályok kiválását tapasztaljuk. E kristályokat ciklohexánból átkristályosítva fehét kristályok alakjában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 82 ’C, kitermelés 85%.
b) 4-(ciklohexil-karbonil) -2,6-bisz (hidroxi-imino) -piperazin előállítása
19,4 g (0,28 mól) hidroxil-amin-hidroklorid és 7,42 g (0,07 mól) kálium-karbonát 60 ml metanol + 20 ml vízzel készített elegyéhez 14,4 g (0,07 mól) N-(ciklohexil-karbonil)-imino-diacetonitrilt adagolunk. Az elegyet két és fél órán keresztül iners atmoszférában forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés után a kivált kristályokat szűrőre gyűjtjük, majd 120 ml etanol és 50 ml víz elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenziót 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kristályokat tartalmazó szuszpenziót forrón szűrjük; a kristályokat víz-etanol elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 260’C fölött olvadó kristályok; a hozam 84%.
c) 4-( ciklohexil-karbonil) -2,6-dioxo-piperazin előállítása g (0,023 mól) 4-(ciklohexil-karbonil)-2,6-bisz(hidroxi-imino)-piperazint 20 ml víz és 20 ml ecet3
187 848 sav elegyében szuszpendáiunk. A reakcióelegyet O’C és 5 ’C közötti hőmérsékletre lehűtve 25 ml vízben oldott 5 g (0,069 mól) nátrium-nitritet adagolunk az elegybe, a hozzácsepegtetést iners atmoszférában végezve. A reakcióelegyet 24 óráig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A szárazra történő bepárlás után kapott maradékot szilikagél ágyon átszűrjük, eluensként diklórmetán/metanol 9: 1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk. Fehér, 180 ’C-on olvadó kristályok; a hozam 83%.
A fent leírt eljárás analógiájára imino-diacetonitrilt ciklopropil-karbonil-kloriddal, ciklobutilkarbonil-kloriddal, ciklopentil-karbonil-kloriddal, cikloheptil-karbonil-kloriddal, illetve ciklooktilkarbonil-kloriddal reagáltatunk, a kapott terméket minden esetben hidroxil-amin-hidrokloriddal kezeljük és az így kapott dioxi-származékokat a fentebb ismertetett módon diazotáljuk. Ily módon kapjuk meg a 4-(ciklopropil-karbonil)-2,6-dioxopiperazint, a 4-(ciklobutil-karbonil)-2,6-dioxopiperazint, a 4-(ciklopentil-karbonil)-2,6-dioxopiperazint, a 4-(cikloheptil-karbonil)-2,6-dioxopiperazint és a 4-(ciklooktil-karbonil)-2,6-dioxopiperazint.
1. példa
a) 4-(ciklohexil-karbonil)-2,6-dioxo- 1-fenetil-piperazin előállítása g (0,067 mól) 4-(ciklohexil-karbonil)-2,6dioxopiperazint 200 ml dimetil-formamidban feloldunk. 4 g (0,073 mól) nátrium-metilátot adunk az oldathoz, majd 1 óra hosszat állni hagyjuk, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet azután közömbös atmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 19 g (0,081 mól) 2-jódetil-benzol 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Az elegyet 80 ’C-ra melegítjük fel és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 órán keresztül. Ekkor az elegyet vákuumban szárazra bepároljuk; a bepárlási maradékot víz és diklórmetán keverékében felvesszük. A dekantált szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószer elpárologtatása után egy olajos maradékot nyerünk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk, eluálószerként toluol/etil-acetát 7; 3 arányú elegyét alkalmazva. A kapott kristályokat ciklohexánból átkristályosítjuk. Fehér, 90 ’C-on olvadó kristályok; hozam 86%.
b) 4-í ciklohexil-karbonil )-2-hidroxi-6-oxo-l-fenetil-piperazin előállítása g (0,046 mól) 4-(ciklohexil-karbonil)-2,6dioxo-l-fenetil-piperazint 600 ml tanolban felöl- j dunk. Iners atmoszférában, 0 ’C hőmérsékleten 8,7, g (0,0509 mól) réz(II)-klorid-dihidrátot adunk az oldathoz, s az elegyet ezt követően 0 ’C-on 1 óra hosszat állni hagyjuk. A továbbra is 0 ’C-on tartott reakcióelegyhez 8,8 g (0,23 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk, majd az elegyet újabb 45 percig izoterm körülmények között állni hagyjuk. A redukálószer fölöslegét aceton hozzáadásával bontjuk el. Az oldhatatlan sókat kiszűrjük; a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot víz és di4 klórmetán keverékével rázzuk össze. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószer elpárologtatásával szárazra pároljuk. Az így kapott bepárlási maradékot szilikagél ágyon átszűrve tisztítjuk. Eluens: etilacetát. A cím szerinti vegyületet piszkosfehér, 134 ’C olvadáspontú kristályok alakjában nyerjük, 73%-os hozammal.
c) 2-( ciklohexil-karbonil)-1,3,4,6,7-,1 lb-hexahidro-2H-pirazino[ 2,l-a]izokinolin-4-on (Praziquantel) előállítása 12,25 g (0,037 mól) 4-(ciklohexil-karbonil)-2hidroxi-6-oxo-l-fenetil-piperazint kis részletekben előzőleg 0 ’C-ra hűtött 12 n sósavoldathoz adunk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, majd az így nyert szuszpenziót diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázisból - vízmentes nátrium-szulfáttal való szárítás és bepárlás után - egy olajszerű anyag marad vissza, amely állás közben lassan kristályosodik. A praziquantel igy kapott kristályait petroléter és aceton elegyéből kristályosítjuk át. Fehér, 138-140’C olvadáspontú kristályokat kapunk; a kitermelés 95%. A praziquantel összhozama a kiindulási imino-diacetonitrilre számítva, amely az „Előkészítés”-ben használt kiindulási anyag, 35%.
2. példa
0,067 mól 4-(ciklopropil-karbonil)-2,6-dioxopiperazint 200 ml dimetil-acetamidban oldunk fel. 0,073 mól nátrium-metilátot adunk az oldathoz s az így kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióközegbe ezután iners atmoszférában 0,081 mól (2-etil-toziloxi)-benzol 50 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 90 ’C-ra melegítjük és 4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot víz és diklór-metán elegyével rázzuk össze és - dekantálás után - a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a bepárlási maradékként kapott nyers 4-(ciklopropil-karbonil)-2,6-dioxo-lfenetil-piperazint 600 ml etanolban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 0 ’C hőmérsékleten, közömbös atmoszférában, 0,059 mól mangán(II)-kloridot adagolunk, és az elegyet 1 óra hosszat 0 ’C-on állni hagyjuk. 0,23 mól nátrium-bór-hidridet kis részletekben a 0 ’C hőmérsékleten tartott reakcióelegybe adagolunk, melyet azután még további 45 percig e hőmérsékleten tartunk. A redukálószer fölöslegét aceton hozzáadásával bontjuk el. Az oldhatatlan sókat szűréssel különválasztjuk, a szűrietet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot víz és diklórmetán keverékével kezeljük. A dekantált szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélágyon átszűrve tisztítjuk, és a kapott terméket, a képződött 4-(ciklopropil-karbonil)-2-hidroxi-6-oxo-1 fenetil-piperazint, részletekben 150 ml, előzőleg 0 ’C-ra lehűtött sósavhoz adjuk hozzá. Egy éjszakai szobahőmérsékleten történő állás után a reakcióelegyet jégre öntjük, majd a kapott vizes szusz-41
187 848 penziót diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk. A leírt eljárással 2-(ciklopropil-karbonil)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2Hpirazino[2,l-a]izokinolin-4-ont kapunk; op.:
148-149 ’.C, kitermelés 57%.
Az ismertetett eljárással analóg módon, 4-(ciklobutil-karbonil)-2,6-dioxo-piperazinból kiindulva kapjuk meg a 2-(ciklobutil-karbonil)-l,3,4,6,7,l lbhexahidro-2H-pirazino[2,l-a]izokinolin-4-ont; op.: 153-156’C; hozam 55%; a 4-(ciklopentil-karbonil)-2,6-dioxo-piperazinból kiindulva a 2-(ciklopentil-karbonil)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-pirazino[2,l-a]izokinolin-4-ont; op.: 127-128’C; hozam 60%; a 4-(cikloheptil-karbonil)-2,6-dioxopiperazinból kiindulva a 2-(cikloheptil-karbonil)1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-pirazino[2,1 -ajizokinolin-4-ont; op.: 88-91 ’C;hozam 57%; a 4-(ciklooktil-karbonil)-2,6-dioxo-piperazinból kiindulva a 2-(ciklooktil-karbonil)-1,3,4,6,7,11 b-hexahidro2H-pirazino[2, l-a]izokinoíin-4-ont; op.:
107-108’C; hozam 55%.
3. példa
7,8 g (0,050 mól) 4-acetil-2,6-dioxo-piperazint 200 ml dimetoxi-etánban feloldunk. 3,2 g (0,060 mól) nátrium-metilátot adunk az oldathoz, és az elegyet 1 órán keresztül állni hagyjuk szobahőmérsékleten.
A reakcióelegyhez közömbös atmoszférában 13 g (0,070 mól) 2-brómetil-benzol 50 ml dimetoxietánnal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 85 ’C-ra melegítjük és 5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk; a bepárlási maradékot víz és diklórmetán keverékében vettük fel. A dekantált szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A kapott olajos maradékot szilikagél töltetű oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol/etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 4-acetil2,6-dioxo-l-fenetil-piperazint kapunk, amelyet etilacetát/izopropanol elegyéből átkristályositva tisztítunk, Olvadáspont: 130’C.
Az így nyert terméket 500 ml etanolban oldjuk fel. 7,15 g (0,055 mól) kobalt(II)-klorid 0 ’C hőmérsékleten, iners atmoszférában történt hozzáadása után a reakciókeveréket 0 ’C-on 1 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióközegbe 0 ’C-on, kis részletekben 9,5 g (0,25 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk s a reakcióelegyet még 45 percig 0 ’C-on állni hagyjuk. A redukálószer feleslegét acetonnal bontjuk el. Az oldhatatlan sókat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot diklór-metán és víz keverékével rázzuk össze. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, szárazra bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélágyon való átszűréssel tisztítjuk; az eluálószer etil-acetát. Az így kapott terméket részletekben 150 ml 12 n előzőleg 0 ’C-ra hűtött sósavhoz adagoljuk. A sósavas elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, vízmentesítés után szárazra pároljuk be. így nyerjük a 2-acetil-l ,3,4,6,7, l lb-hexahidro-2H-pirazino[2,1 -a]-izokinolin-4-ont, amelyet petroléter . és aceton elegyéből átkristályositva 140-141 ’C olvadáspontú anyag alakjában kapunk. Összes kitermelés: 60%.
4. példa g (0,055 mól) 4-benzol-2,6-dioxo-piperazint feloldunk 200 ml dimetil-formamidban. 3,5 g (0,065 mól) nátrium-metilátot adagolunk az oldathoz, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órára félretesszük. 16 g (0,080 mól) 2-(metán-szulfoniletil)-benzolt 50 ml dimetil-formamidban feloldunk és az oldatot iners atmoszférában az előbbi reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük. Ezután az egész elegyet 70 ’C-ra melegítjük és 5 órán keresztül hőmérsékleten tartjuk. A reakció lezajlása után az elegyet szárazra bepároljuk, a bepárlási maradékot víz és diklórmetán keverékével vesszük fel. összerázás után a szerves fázist dekantáljuk, amit azután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítunk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradt olajszerű anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáiva tisztítjuk, eluálószerként toluol/etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon kapjuk meg a 4-benzil-2,6 dioxo-l-fenetil-piperazint, amelynek olvadáspontja - ciklohexán/etil-acetát elegyből való átkristályosítást követően - 102 ’C.
16,1 g (0,50 mól) fenti úton nyert terméket 600 ml etanolban feloldunk. Közömbös atmoszférában, 0 ’C hőmérsékleten 8,94 g (0,055 mól) vas(Ill)-kloridot adunk az oldathoz és 1 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk.
A 0’C-on tartott reakcióközegbe kis részletekben 9,5 g (0,25 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk és a reakcióelegyet további 1 óráig 0 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. A redukálószer fölöslegét aceton hozzáadásával bontjuk el. Az oldhatatlan sókat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot víz és diklórmetán keverékével rázzuk össze. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélágyon átszűrve tisztítjuk; az eluálószer etilacetát. 10,78 g (0,035 mól) igy kapott terméket azután kis részletekben 150 ml 12 n sósavoldathoz adagolunk, amelyet előzőleg 0 ’C-ra hűtöttünk, és a savas elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ekkor jeges vízre öntjük és a kapott szuszpenziót diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Ily módon kapjuk meg a 2-benzoil1,3,4,6,7,11 b-hexahidro-2H-pirazino[2,1 -ajizokinolin-4-ont, amelynek olvadáspontja 160-162’C; Összhozam: 58%.
5. példa g (0,050 mól) 4-(4-bróm-benzoil)-2,6-dioxopiperazint közömbös gázatmoszférában 300 ml di5
187 848 metil-formamidban feloldunk. 3,25 g (0,060 mól) nátrium-inetilátot adunk az oldathoz és az elegyet 1 óra 30 percen keresztül állni hagyjuk szobahőmérsékleten. 21 g (0,090 mól) 2-jód-etil-benzol 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát hozzácsepegtetjük a reakcióelegyhez, amelynek a hőmérsékletét ezt követően 8 órán keresztül 120’C-on tartjuk.
A reakcióelegyet ezután lehűtjük azáltal, hogy
3000 ml jeges vízbe öntjük, majd az igy kapott szuszpenziót háromszor etil-aeetáttal extraháljuk. A szerves fázis részleteket egyesítjük és vízzel mossuk a dimetil-formamid maradványainak eltávolítása céljából; vízmentes nátrium-szulfát segítségével megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A kapott olajos maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Ily módon 4-(4-bróm-benzoil)-2,6-díoxo-1 -fenetilpiperazint kapunk, szürkés, 110-112 ’C olvadáspontú kristályok alakjában.
g (0,035 mól) fentiek szerint előállított terméket közömbös gázatmoszférában 500 ml etanolban feloldunk, és az oldatot 0 ’C-ra hűtjük le. Ekkor 6,5 g (0,038 mól) réz(II)-klorid-dihidrátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 ’C-on tartjuk. Miközben a hőmérsékletet 5 ’C alatt tartjuk, 6,6 g (0,175 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk a reakcióelegybe kis részletekben, és azután az elegyet 45 percig 0 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. A redukálószer feleslegét aceton hozzáadásával bontjuk el; az oldhatatlan sókat kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk.
A kapott olajos maradékot diklór-metán és víz keverékével kezeljük. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk be.
A bepárlási maradékot szilikagél ágyon átszűrve (eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk) tisztítjuk, majd az eluátumot szárazra pároljuk. A 4-(4-bróm-benzoil)-2-hidroxi-6-oxo-1 -fenetil-piperazin diizopropil-éterből fehér, 136-138’C olvadáspontú kristályok formájában kristályosodik ki.
9,9 g (0,024 mól) így nyert terméket kis részletekben 150 ml 0 °C-ra hűtött 12 n sósavhoz adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakára félretesszük.
A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és az így kapott szuszpenziót diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A kapott olajos maradékot, amelyből állás során lassan kristályok válnak ki, hexán/aceton elegyböl átkristályosítjuk. így 6,6 g 2-(4-bróm-benzoil)-4-oxo1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolint kapunk. Olvadáspont: 204-206 ’C (Koffer); a kitermelés a 4-(4-bróm-benzoil)-2,6-dioxo-piperazinra vonatkoztatva 35%.
Szabadalmi igénypontok

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű 2-acil1,3,4,5,6,7,11 b-hexahidro-2H-pirazino[2,1 -ajizoki5 nolin-4-onok előállítására, ahol az (I) képletben R jelentése rövidszénláncú alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport - azzal jellemezve, hogy 0 1. egy (IX) általános képletű 4-acil-2,6-dioxopiperazint, amelynek képletében R jelentése a fenti, valamely (X) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy nukleofób csoport - közömbös szerves oldószerben egy alkálifém-(l-4 szénatomos)-alkoholát jelenlétében reagáltatunk;
  2. 2. az 1. lépésben kapott (XI) általános képletű vegyületnek - a képletben R jelentése azonos a tárgyi körben megadottal - az imidcsoporttal szomszédos karbonilcsoportjai közül az egyiket valamely komplex fémhidriddel szelektíven redukáljuk egy fémklorid-katalizátor, előnyösen réz(II)klorid, kobalt(II)-klorid, mangán(II)-klorid, vas(Ill)-klorid jelenlétében, 5 3. a 2. lépésben kapott (XII) általános képletű vegyületet erős szerves vagy ásványi savval 0 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy alkilezöszerként fene0 til-bromidot, fenetil-jodidot vagy fenetil-mezilátot, illetve fenetil-tozilátot használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 1. lépésben alkálifém-(l-4 szénatomos)-alkoholátként nátrium5 metilátot használunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 1. lépésben szerves oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy dimetoxi-etánt hasz0 nálunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 2. lépésben redukálószerként valamilyen alkálifém kettős hidridjét alkalmazzuk.
    5
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifém kettős hidridjeként nátrium-bórhidridet alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy fémklorid-katalizá3 torként réz(II)-kloridot használunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3. lépésben végrehajtott gyűrűzáráshoz savként sósavat alkalmazunk.
    4 db ábra
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető
HU83292A 1982-01-29 1983-01-28 Process for the production of 2-acyl-1,3,4,6,7,11 b-hexahydro /2,1-a/-4-isoquinolines HU187848B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8201758A FR2520740A1 (fr) 1982-01-29 1982-01-29 Procede pour la preparation d'acyl-2-hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2h-pyrazino (2,1-a) isoquinoleinones-4 et intermediaires

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187848B true HU187848B (en) 1986-02-28

Family

ID=9270646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83292A HU187848B (en) 1982-01-29 1983-01-28 Process for the production of 2-acyl-1,3,4,6,7,11 b-hexahydro /2,1-a/-4-isoquinolines

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4523013A (hu)
EP (1) EP0086678B1 (hu)
JP (1) JPS58134091A (hu)
KR (1) KR840003252A (hu)
AT (1) ATE14126T1 (hu)
CA (1) CA1202629A (hu)
CS (1) CS235304B2 (hu)
DE (1) DE3360328D1 (hu)
DK (1) DK30183A (hu)
ES (1) ES518241A0 (hu)
FI (1) FI75346C (hu)
FR (1) FR2520740A1 (hu)
HU (1) HU187848B (hu)
IL (1) IL67547A (hu)
NZ (1) NZ202981A (hu)
OA (1) OA07301A (hu)
SG (1) SG62385G (hu)
ZA (1) ZA83166B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3472678D1 (de) * 1983-07-18 1988-08-18 Beecham Group Plc Benzazepine and benzoxazepine derivatives
GB8509435D0 (en) * 1985-04-12 1985-05-15 Beecham Group Plc Intermediates & process
HU208311B (en) * 1989-11-02 1993-09-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Resolving process for producing enantiomers of 2-/4-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)-phenoxy/-propanoic acid
CN100503582C (zh) * 2005-03-01 2009-06-24 江苏工业学院 吡喹酮合成工艺
WO2012081036A2 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Sequent Scientific Limited A process for preparation of 4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazinedione)
CN102786519B (zh) * 2011-05-17 2017-04-19 中国医学科学院药物研究所 吡喹酮晶b型物质及制备方法与在药品和保健品中应用
CN102786520A (zh) * 2011-05-17 2012-11-21 中国医学科学院药物研究所 吡喹酮晶a型物质及制备方法与在药品和保健品中应用
WO2013060292A1 (zh) * 2011-10-26 2013-05-02 苏州同力生物医药有限公司 制备左旋吡喹酮的方法
CN115466261A (zh) * 2022-09-15 2022-12-13 诚弘制药(威海)有限责任公司 一种吡喹酮的新制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE624686A (hu) *
US3239582A (en) * 1958-05-21 1966-03-08 Dow Chemical Co Blend of polycarbonate resin and alkenylaromatic resin
DE1139503B (de) * 1959-11-28 1962-11-15 N. V. Nederlandsche Combinatie voor Chemische Industrie, Amsterdam (Niederlande) Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2,6-Diketopiperazine.
NL273691A (hu) * 1961-01-19 1900-01-01
DE1189553B (de) * 1962-08-09 1965-03-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Piperazinderivaten
US3171837A (en) * 1963-01-07 1965-03-02 American Home Prod 4-aroylalkyl-2-keto-and 2, 6-diketopiperazines
US3969316A (en) * 1973-07-12 1976-07-13 Ciba-Geigy Corporation 3,5-Dialkyl-4-hydroxyphenylalkyl substituted piperazine diones and polymeric compositions stabilized thereby
DE2362539C2 (de) * 1973-12-17 1986-05-07 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2441261A1 (de) * 1974-08-28 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Ringsubstituierte pyrazino-isochinolin-derivat und verfahren zu ihrer herstellung
DE2457971A1 (de) * 1974-12-07 1976-06-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von 2-acyl4-oxo-pyrazino-isochinolin-derivaten
DE2504250A1 (de) * 1975-02-01 1976-08-05 Merck Patent Gmbh Tetrahydroisochinolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DK30183D0 (da) 1983-01-26
IL67547A (en) 1985-07-31
ES8400416A1 (es) 1983-10-16
CA1202629A (en) 1986-04-01
CS235304B2 (en) 1985-05-15
DE3360328D1 (en) 1985-08-08
ZA83166B (en) 1983-10-26
FI830096L (fi) 1983-07-30
KR840003252A (ko) 1984-08-20
EP0086678B1 (fr) 1985-07-03
US4523013A (en) 1985-06-11
FI75346C (fi) 1988-06-09
JPS58134091A (ja) 1983-08-10
FI830096A0 (fi) 1983-01-11
NZ202981A (en) 1985-07-12
DK30183A (da) 1983-07-30
ES518241A0 (es) 1983-10-16
FI75346B (fi) 1988-02-29
FR2520740B1 (hu) 1984-03-09
EP0086678A1 (fr) 1983-08-24
FR2520740A1 (fr) 1983-08-05
IL67547A0 (en) 1983-05-15
OA07301A (fr) 1984-08-31
ATE14126T1 (de) 1985-07-15
SG62385G (en) 1986-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008526728A (ja) ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元による、プラミペキソール及びその光学異性体混合物の新規製造方法
JP2009149616A (ja) 置換チアゾリジンジオンの製造方法
Stanton et al. Synthesis and anticonvulsant activity of some tetracyclic indole derivatives
HU187848B (en) Process for the production of 2-acyl-1,3,4,6,7,11 b-hexahydro /2,1-a/-4-isoquinolines
US4895943A (en) Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
CA1177830A (en) Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
SU545260A3 (ru) Способ получени производных октагидроиндолохинолизина или их солей,или рацемата,или оптических антиподов
WO2005014587A1 (en) Novel process for the preparation of 2h-chromenes
JPS6237628B2 (hu)
AU2018308039A1 (en) Novel intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same
JPH0378395B2 (hu)
JPH01156966A (ja) リポキシゲナーゼ抑制作用を有するピリダジノン、トリアジノンおよびオキサピリダジノン化合物
Stadlbauer et al. Thermal cyclization of 3‐azido‐2‐phenyl‐indan‐l‐one to 5h‐indeno [1, 2‐b] indol‐10‐one
NO309600B1 (no) Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroksy-2- pyrrolidon
WO2000015596A1 (fr) Procede de preparation d'acides benzoiques fluores
US3433802A (en) 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines
SU999967A3 (ru) Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей
JPWO2002070477A1 (ja) ２−メチルインドール−４−酢酸、その製造方法およびその合成中間体の製造方法
HU211400B (en) Process for producing gramine derivatives
HU197012B (en) Process for producing spirobonded pyrrolidine-2,5-diones
JPH0641066A (ja) ピロール誘導体の製造方法
WO2007035003A1 (ja) 光学活性なピペラジン化合物の製造方法
JP2554603B2 (ja) 光学活性４−（２−メチルプロピル）−５−フエニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製法
JPS6016931B2 (ja) 置換安息香酸アミドの製造方法
US5026845A (en) 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane and intermediates for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee