CS235304B2

CS235304B2 - Method of 2-acyl -1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrazino (2,1-a)-4-isoquinoline derivatives production

Info

Publication number: CS235304B2
Application number: CS83511A
Authority: CS
Inventors: Daniel Frehel; Jean-Pierre Manffrand
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1982-01-29
Filing date: 1983-01-26
Publication date: 1985-05-15
Also published as: SG62385G; ES8400416A1; OA07301A; DK30183D0; IL67547A0; FR2520740A1; FI830096A0; KR840003252A; DK30183A; FI75346B; EP0086678A1; EP0086678B1; FI75346C; FI830096L; JPS58134091A; NZ202981A; HU187848B; ES518241A0; ZA83166B; US4523013A

Description

Vynniez se týká způsobu výroby 2-ecyl-1,3,4T>»7>.11b-hexehydro-2H-p:yezino 2,1-e -4tsochinolinonových derivátů.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

CO —R (I) kde

R zněměná s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloelkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu v poloze para.

2-eccli-,3,4,6,7,1lb-hexahydro-2H-pyraztno 2,1-a -4-isochinolinonové deriváty obecného vzorce I jsou dobře známé látky, které jsou popsány v NSR patentových spisech č. 1 795 728 a 2 362 539 jako účinná enthelmintlka a jako meziprodukty pro výrobu dalších látek se stejnými účinky.

Sloučenina vzorce I, v němž R znamená cyklohexylový zbytek se běžně nazývá praziquantel a má široké spektrum a velmi dobrý účinek proti všem členům čeledi Schistosoma, patogenní pro člověka a pro Ccstodes, jak bylo popsáno v Eperientia 19'77, 1 036.

V NSR v patentových spisech č. 2 362 539 a 2 441 261 se popisuje způsob, který je možno užít pro výrobu sloučenin svrchu -uvedeného vzorce I, přičemž se postupuje tak, že se uvede v reakci 4-sxo-1,2,3,6,7,11b-hrxahydro-2H-piУ^θгino 2,1-a isschiiolii vzorce II

H (II) s kyselinou obecného vzorce

R-COOH kde

R má svrchu uvedený význam, nebo s funkčním derivátem této kyseliny, nebo se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce III kde

(III)

X znamená atom halogenu, mettwl8ulfsnylsxyskupinu nebo arуlsulfonyloxyskupinu o 6 až 10 atomy uhlíku a

R mé svrchu uvedený význam, s cyklizečním činidlem, nebo v případě, že mej být připraveny diastereoisomeiy je možno postupovat tak, že se působí redukčním činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV

CO-R (IV) kde

R mé svrchu uvedený význam, a přerušované čára označuje možnost přítomnosti dvojné vazby v poloze 6,7.

V NSR v patentovém spise č. 2 504 250 výchozí produkt - vzorce III je dostupný pouze praciým způsobem a s malým výtěžkem při použití isoch^oHnu, chloridu kyseliny vzorce

R-COC1 kde

R mé svrchu uvedený význam, a kyenldu.

Podle tohoto patentového spisu se uvédí v reakci sloučenina vzorce V

CH₂NH2 (V) nebo jeho jednoduché ediční soli s chloridem obecného vzorce

R-COC1 kde

R má svrchu uvedený význam, ze přítomm)oti slabé zásady, které je méně alkalické nei výsledný produkt a získaná sloučenina se pak převádí na sloučeninu obecného vzorce III působením helogenace hθlsgeoθcetylhelsgeoidu.

Sloučeniny obecného vzorce III se pak převádí na sloučeninu obecného vzorce I způsobem podle NSR patentového spisu č. 2 362 539.

Sloučeniny vzorce V je možno získat katalytickou tydrogenncí sloučeniny vzorce VI

(VI) přičemž se s výhodou užije Reneyův nikl jako' katalyzátor podle publikace Helv. Chim. Acta, 1939, 22» 673 ai 683, načei - se provádí hydrollýza. Při hydrogenaci je jii při použití mnojství 150 ai 200 mg zapotřebí užít vysokých teplot a velmi vysokého tlaku, alespoň 150 st

250 x 10- Pa, coi je velmi nevýhodné při provádění tohoto způsobu v průmyslovém měřítku, zejména v případě, ie mé být vyrobeno větší mnnoitví uvedených sloučenin.

V NSR patentovém spisu č. 2 457 971 se popisuje ještě jiný způsob pro výrobu - sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v cyklizeci sloučeniny obecného vzorce VII

35 304

(VII) kde

CH,

I

N—CH₂—COOH

I

COR

\

R mé svrchu uvedený význam, nebo některého z funkčních derivátů této sloučeniny na karboxylové skupině.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno získat ze sloučenin vzorce V, · evěek při tomto postupu je zapotřebí použít vysoké teploty a vysokého tlaku.

Podle téhoí patentového spÍ9u je možno cyklizovat také sloučeninu obecného vzorce VIII

CO

I

R (VII) kde

R má svrchu uvedený význam a

E znamená atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu, avšak tento postup není výhodnější neí způsob cyklizace sloučeniny obecného vzorce VII.

Ve všech případech metody, které vedou k získání sloučenin obecného vzorce I s přijateljým výtěžkem, zah^i^\^i^:í hydrogenaci za zvýšené teploty a zvýšeného tlaku za přítomnosti katalyzátoru, například Raneyova niklu, coí vyžaduje velké opatrnoostí při výrobě, nebo jde o způsoby, při nichž je nutno užít například plynný fluorovodík nebo velmi nákladné křemiiité meziprodukty.

Nyní bylo zjištěno, íe je možno získat sloučeniny obecného vzorce I ve velmi dobrém výtěžku způsobem podle vynálezu, při němž se uíívá nových meziproduktů a snadno proveditelných chemických reakcí, které je možno snadno upravit i pro použití v průmyslovém měřítku.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby 2-ecyl-1,3,4,6,7,11b-heaahddro-2H-pyrezilS^£2,1-^aJ-4-isochino^l0oonoiých terivát.ů otec^ho vzorce I vyzno^aující se tm že se působí na 4-acyl-2,6-diLoxspiperezil obecného vzorce IX

O

R—CO—N NH

Sf

O (IX) kde

R má svrchu uvedený význam, elkylačním činidlem obecného vzorce X

(X) kde

X znamená atom chloru, bromu, jodu nebo nricleofugní skupinu, za přítomnosti kondenzačního činidle alkalické povahy v inertním organickém rozpouštědle, načež se podrobí selektivní redukci jedna z karbonylimidových skupin takto získané sloučeniny obecného vzorce XI

(XX) kde

R má svrchu uvedený význam, komplexním hydridem kovu za přítomnosti katalyzátoru, a to chloridu kovu ze skupiny CuClg, CoClg, MClg, ČrCl-y FeCl.y SnClg, SrClg, MnClg, CeClg, Hglg, načež se cykllzuje takto získaná sloučenina obecného vzorce XI

I

CO—R (XII) kde

R má svrchu uvedený význam, působením silné anorganické nebo organické kyseliny při teplotě O až 25 °C.

Vynález se rovnéž týká mešlprodiuictů, a to nových 4-acyl-6-oxo-1feenettyrlpieerazlnotých derivátů obecného vzorce XII

R —

Y

CXII) kde

R má svrchu uvedený význen a

I znamená atom kyelíku nebo atom vodíku a hydroxylovou skuiplnu.

Sterická konfigurace hyAro^ylové skupiny v poloze 2 ve sloučeninách obecného vzorce XI není při provádění způsobu podle vynálezu důležitá, protože eyklizace přechází přes kation, při němž dochází k odstranění asymetrického středu v poloze 2, takže výsledné produkty jsou získávány v prakticky kvrnnitatl trním výtěžku.

Pod pojmem nižší alkyl“ se rozumí nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveiým řetězcem o ež 6 stonech uhlíku, jako neteři, ethyl, pro pyl, isopropyl, isotopy!, sek. tatyl, terč, tatyl a podobíš.

Reakce mezi výchozí látkou obecného vzorce IX a reakční složkou vzorce X je alkylace, která se provádí za alkaicckého kondenzačního činidle, například. hyfrldu sodíku, alkoholátu clkaHckého kovu a podobně. HtukLeofugní skupna ve významu X ve vzorci X je s výhodou ííttenltUftnyloxyskuplea (mesyloxyskajp.na) nebo p-ttlueesuftonyrlo2yskupina (tttyltxytkupna), je vtek také možno užít benzenetйfonylnxysku]p.nu, /-nnatalteeulfonУioxyskuplnu a podobně. Zvláště výhodným alky^čním činí dera je feeSthyltartíid a fenethyjodid.

235 304 б

PH výhodném způsobu provádění se reakční směs zahřívá 2 až 8 hodin na teplotu 50 až I⁰⁰ °C v inertnía organická· rozpouštědle, například ^dimethylformamidu, dimethyl^^raid^ dioxanu nebo dimethoxyethanu. Na konci reakce se získaný prodUct izoluje běžný· způsobem a je možno jej čisstt nebo přímo pouUžt v následujíc· stupn.

4-acyl-2,6-dioxo-1-fenethylplperezin obecného vzorce XI se pak redukuje komplexním hydřídem kovu, například podvojrým hydridem alkalického kovu a kovu alkalických zemin jako je torohycdrid sodíku, borothydld lithia -nebo hydrid lithia a hliníku nebo jiné konappejaní hyidridy kovů, například borothydrid draslíku a tri-sek. butylového zbytku ze přítomnosti chloridu kovu jako katalyzátoru. Postup se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, například etheru-jako diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethoxyethenu při teplotě -70 °C až teplotě varu použitého rozpouštědle. V případě, že se užije boroltycfrid sodíku, je možno reakci provádět ve vodném roztoku nebo ve směsi vody a alkoholu při teplotě místnosti .

Při výhodném provedení tohoto způsobu se užije přebytek borotydridu sodíku v alkoholovém roztoku, napříHad v methanolovám nebo ethenolovém roztoku při teplotě 0 ^až 25 °C přičemž jako katalyzátor se užije chlorid měfontý. Po odstranění přebytku redukčního činidla se takto získaná sloučenina, to jest 4-acyl-2-hydroxy-6-oxo-1-fenethylpiperazln vzorce II izoluje běžném způsobem a pak se čistí nebo se užije jako takový k cykkizaci.

Cyklizace se provádí působením silné anorganické nebo organické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny trifuuooocoové a podobně při teplotě 0 až 25 °C, a výhodou 0 až 5 °C. Výsledný produkt obecného vzorce I se izoluje tak, že se reakční směs vlije do směsi vody a ledové drti a tato směs se pak extrahuje vhodným rozpouštědlem.

4-ac^^l-^ííj5da^ox^(^p^:^1^<^]^<^zn^(^v^é deriváty obecného vzorce IX, užívané jako výchozí létky přL provádění způsobu podle vynálezu, jsou výsledné prodiUcty, známé z lieeratury nebo je možno je snadno získat z lminouaieoultr01u reakcí s halogenidem kyseliny, následrým působením hydroxylaminu na takto získaný N-eccliminoUdaaitooitr01 a diazoteci podle následujícího reakčního schématu:

, R-COX Z^{CH CN} ΝΗ,ΟΗ

NH(CH₂CN)₂ 3-^⁰% R-CO-N (OH-j*

C^h2CN

(IX)

Toto schéma je uvedeno v publikaci J. Chetn. Soc. Perkins I, 1972,1 009.

4-ec^^l-^2,6ddooxopiperazinové deriváty obecného vzorce IX, užívané jako výchozí látky je možno připrevvt také tak, že se uvede v reakci N-acyliminudluituvá kyselina nebo odpovídaaící diamid s formamidem za stálého odstraňování tvořící se vody azaotoopním způsobem podle následujícího rea^ního schématu: * (IX) сн₂соон

R—СО—N хн₂соон + nh₂co-h---►

R—СО—N NH

Toto reakční schéma bylo popsáno v belgickém patentovém spisu č. 624 686.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příprava

a) N-(cyklohexylkarbony1)iminodiacetoni tri1

Za energického míchání se smísí 50 g (0,52 mol) Iminodiacetonitrilu, 160 g (0,78 mol) uhličitanu draselného, 150 ml vody a 400 ml dichlormethanu. Reakční prostředí se zchladí na teplotu O °C, načež se po kapkách přidá 96,5 g (0,65 mol) cyklohexylkarbonylchloridu. Pak se nechá teplota stoupnost na teplotu místnosti a současně se reakční stsěs míchá 2 hodiny. Pak se organická fáze slije a vodná fáze se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se slije, vysuěí se síranem sodným, Čímž se získá po odpaření olejovítý zbytek. Tento zbytek se rozetře s cyklohexanem, čímž se získají krystalky, které se nechají překryštelovat z cyklohexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 85 % získá výsledný produkt ve formě bílých krystalů o teplotě tání 82 °C.

b) 4-(cyklohexylkarbonyl) - 2,6-bl s- (hydroxyimino)plperazin

Ke směsi 19,4 g (0,28 mol) hydrochloridu hydroxylamlnu a 7,42 g (0,07 mol) uhličitanu draselného v 60 ml methanolu a 20 ml vody se po částech přidá 14,4 g (0,07 mol). N-(cyklohexylkar bonyl )iminodi асе t oni trilu. Smě8 se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a na této teplotě se udržuje v inertní atmosféře 2,5 hodiny. Po zchlazení se krystalky oddělí filtrací a uvedou se v suspenzi ve směsi 120 ml ethanolu a 50 ml vody, načež se znovu zahřívají na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se krystaly ze tepla odfiltrují a nechají se překrystalovat ze směsi vody a ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 84 % získají bílé krystaly o teplotě tání vyšěí než 260 °C.

c) 4-(cyklohexylkarbonyl)-2,6-dloxopiperazin g (0,023 mol) 4-(cyklohexylkarbonyl)-2,6-bis(hydroxyimino)piperazinu se uvede v suspenzi ve směsi 20 ml vody a 20 ml kyseliny octové. Pak se reakční směs zchladí ne teplotu 0 až 5 °C, načež se po kapkách přidá v inertní atmosféře roztok 5 g (0,069 mol) dusitanu sodného ve 25 ml vody. Směs se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti, načež se odpaří dosucha a odparek se čistí filtrací přes desku kysličníku křemičitého při použití směsi dichlormethenu a methanolu v poměru 9:1. Získané krystaly se.nechájí překryštelovat z ethanolu, Čímž se ve výtěžku 83% získá bílý krystalický produkt o teplotě tání 180 °C.

Stejným způsobem je možno postupovat při použití delších výchozích produktů, je například možno uvést v reakci iminoacetonitril a cyklopropylkarbonylchlorid, syklobutylkarbony1chlorid, cyklopentylkerbonylchlorld, cykloheptylkarbonylchlorld a cyklooktylkarbonylchlorld a takto získané produkty uvést v reakci hydrochloridem hydroxylamlnu, načež se získané dioxymy podrobí diezotecí svrchu uvedeným způsobem, čímž se získá

4-(cyklopropylkerbooyl)-2,6-dioxopiperazin,

4- (cyklobitylkerbooyl)-2,6-dioxopiperezln,

4-(cyklopentylkerbooyl)-2,6-dioxopiperazin, 4-(cykloheptylkertboyl)-2,6-dloxopiperazin, 4-(cyklooktylkarbooyy)-2,6-dioxopiperaziy.

Příklad)

a) 4- (cyklohexylkarbonyy)-2,6-dloxo-1-feoethylpiperezlr

Rozjpstí se 15 g (0,067 mol) 4-(cyklohexylkarbonyy)-2,6-dioxoplperaziyu ve 200 ml dimethylformemidu· Přidají se 4 g (0,073 mol) mettylátu sodného e směs se yechá hodiou s^tát při teploto místnosti. Pak se ^po kepkách ^přidé v ioertoí atoosféto ^ro^ztok 19 ^g(0,081 mol) (2-jodethyDbeyzeyu v 50 ml dimethyffrrmamldu a směs se zahřívá 5 hodiy ya toploto ⁸⁰ °C. ^pak se směs o^d)p^i^:^s dosucha ve vakuu a odparek se smísí se 3^ί^:ί vod^ya dichlormetheyu. OrgeyOcké fáze se slije a vysuší bezvodým sírayem sodným. R^s^]^c^s^S^^<δd^ls se odpaří, čímž se získé olejovitý zbytek, který se čistí ctaromaaoogeaií ye sloupci kysličníku křemičitého při pouuití směsi tolueyu e ethylacetétu v poměru 7:3. Získané krystaly se překrystelovat z cyki^ohexayu, čímž se ve výtěžku 86 % získají bílé krystaty o teplot tooí 90 °C.

b) 4-(cyklshexylkθrbooyl))-2-hydrooχ-660oχo1-feyeth^rlpipθrβzlУ

Rozkulí se 15,2 g (0,46 mol) 4-(cyklshexylkerOosoS))-2,6-ěLsxo-1-feУethylpLperřzLys v ⁶⁰⁰ ml etheyolu. V ioertoí atmmsf^e se ^přt toploto 0 °C ^přidá ^{8,7 g} (0^,0509 mml) ďt^dratover^o chlortou měchy^ho a směs se yechá hodiyu s^{tét p}ři ^teplo^tě O °C. ^pak se ^po ^částech к reakční směc^ uďr^žovay^é ye ^te^^o^tě 0 °C ^přld^{á 8,8 g (0,2}3 moO torohy^tou sodku e směs - se yech^é stát 45 mlynu při teplotě 0 °C. ^přeb^yte^k redu^ního Čiy^la se odstrčí přidáním acetonu. Nerozpustné soli se odděěí filtrací a filtrát se odpaří dosucha. Získaný odparek se smísí se smmsí vody a dichlormethanu. Organická fáze se slije, vysuší se sírayem sodným a odpeaří dosucha. Získaný odparek se čistí filtrací přes vrstvu k^t^s.ičyíku křemičitého při pouuití ethylacetétu jako elučyího činidla. Tímto způsobem se ve výtěžku 73 % zístojí b^éžov^é krystaly o teploto ^táyí ¹³⁴ °C.

c) 2-(cy^klohexyl^k0rboool)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrazíyo[2,1-ř]-4-i8SchiУSlinsy

Po částech se přidá 12,25 g (0,037 mol) 4-(cyklshexylkarOoyyУ)-2-hydrs:χy·6-sxo-1-feyethylpipereziyu ke 150 ml kyseliny chlorovodíkové o 12 N, předem zchlřzeyé ^ya t^epL^ot^u 0 °C ^a s^měs se yechá stát ^přes yoc ^při teploto mí^nnoU. ^pak se reatoní směs vlije do smmei vody a ledové drti a extrahuje se dichlormethernem. Organická fáze se vysuší bezvodým sírayem sodyým, sěpGdí:S se dosucha a olejovitý zbytek při stáoí pommlu krystalizuje. Takto zýákeyý krystalický produkt se yeché ^překrrst^alsvřt ze síísí petroletheru a acetoyu. Ve výtýito 95 % ^se ztokejí bílé krysUty o ^- teploto tooí 13⁸ a^ž U0 °C. Celkový výt^ěže^kpreziquantolu je 35 %, vztažeyo ya výchozí ϋηο^βο^^ΟΙτΠ, jehož výroba je popsáya svrchu v přípravě.

Příklad 2

Rozpustí se 0,067 mol 4-(cyklopropylkerbonyll-2,6 -dioxopiperazin ve 200 ml dimethylacetamidu. Přidá se 0,073 mol metlhrlátu sodného r směs se nechá hndins stát při teplotě místnnosi. Prk se reakční směsi'po krpkách přidá v inertní rtmooféře roztok 0,0β1 mol (2-tosyloxyethyl)benzenu v 50 ml dimethylacetamidu r směs se zahřívá 4 hodiny nr teplotu 90 °C. ^pr^k se směs o^dpeří dsuda zr sn^endo tleto, ndp8re^k se smísí se směsí vody a metihlθnchloridu e organická fáze se slije r vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří r odparek, který sestává ze surového ^^^^prcpy^^ata^!)--,6-(11^0-1-fenethylpiperrzinu se rozpětí v 600 ml ethanolu. K takto zísltanému roztoku se přidá při teplotě 0 °C v inertaí atmoo^féře 0^,059 mol chloridu manganet^ého a směs se nechá todinu ^přt te^plot^ě 0 °C. ^pr^k se ^k reálnímu prostředí, udržovanému nr ^teoln^iě 0 °C ^po lstech ^přid^á0^,23 mol borohydr^u snd^ísu a reaWní směs se nedá s^t ⁴⁵ minut při teplot 0 °C. Přebytek redukčního činidle se odstraní přidáním acetonu. Nerozpustné soli se odfiltrují, filtrát se odpaří dosucha a k odparku se přidá směs vody r meethlenchloridu. Oganické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpeaM dosucha. Odparek se čistí filtrací přes vrstvu kysličníku křemičitého a takto získaný produkt, tvořený 4-(cySloprn^pllSer0onyl)-2-lyfrnxy-6-nxo-1-fecLetlyl-^pi^prrazCnro se po částech přidá ke 150 ml kyseliny cHorovo^fíSové^, předem zchlazené ne 0 °C. Směs se nedá přes noc ^při teplot iϊí1ⁱcool^ii, načež se vlije do smisi vody a ledové drti a extrahuje se dicllormetlθnem. Organická fáze se vysuší bezvodým sí^i^i^ie<^m sodným e odpaaí. Tímto způsobem se ve výtěžku 57 % získá S^c^^propylkarboo^l-l ^,3,4,^6,7,11b-^hexel^hyddo-2H-^pplθeino^[2^,1-θ]-4-isoc^llnzlinzn o “eplrtě tání 146 až 149 °C.

V případě, že se postupuje obdobným způsobem, avšak užije se 4-(clSlnbst^plSar0orn^rl)-2,6-di oxopiperazin, 4-(clSlnpentllSer0on^pll-2,6-fi oxnpiperazic, 4-(cySlnhe^ptllSerOon^pl)-2,6-finxopiperθzin, 4-(clSlnoStylSяrOoncl-2,6-fioxnpiperθzic, získá se 2--(c^lSln^bltyl^s9rboo^nl-^1,3^,4^,6,7^,11 Wiexahydro-^H-pyrazino [2,1 ^-a^J-4-isoc^licnlinoc o “eplo^ tání 153 ^až 156 °C ^ve výtěžS^u 55 % 2-⁽c^lS^lnpen^tllser^oonyl)-^1,3,46^7,11 b-texa^dro^H-pyrazino^^{2, 1} -ή-4-isndinollnnn o “eplo^ tání 127 až 128 °C ^ve výtěžS^s 60 % ^^^lo^e^^^rtonyl)-¹ , 3,4 6,7/1 h-texa^dro-^-pyrezino ^2,¹ -a]-^4-socHnoHnon o “eplotě tání 88 ^až 91 °C ve výtěži 57 %

2-(c^lSlnnktyl^serbony^l)-^{1 ,}3,^4,6,7,11o-^hexal^l(^rro-2H-^pyyazino[2^,1-e]-⁴-isndinnlinnn o ^plotě tání 107 ^až 108 °C ve výtěžku 55

Příklad 3

7,8 g (0,050 mol) 4-βοθ“ι1-2,б-^dioxnpiperezins se rozpiutí ve 200 ml dimethox^peilanu. Přidá se 3,2 g (0,060 mol) mettylátu sodného a směs se nechá hodinu stát při teplotě místtnooti. Prk se k reakční srnmsi po kapkách přidá v inertní atmooféře roztok · 13 g (0,070 mol) (2-0rnmetlyl)0enzens v 50 ml dimetlnxyetlrnu a směs se 5 hodin zahřívá nr teplotu 85 °C. Prk se směs odpaří dosuda ve vakuu r získaný odparek se smisí se smisí vody a didlormetlanu. Organická fáze se slije r vysuší bezvodým síranem sodným. Získá se olejovitý zbytek, který se čistí clrnmittnr^afií na sloupci kysličníku Sřemlččtéhn při pcnuii! smisi toluenu a ethylacetátu v poměru 7:3 jako elučního ·činidla. Tímto způsobem se získá 4-aceí11-2,e^oxo^-íenethylpiperazin, který po přetarystalování ze srnmsi ethylacetátu e isopmpenolu má “eplo^ “ání ¹³⁰ °C.

Takto zíraný . . produkt se rozpuutí v ⁵⁰⁰ ml edanolu. ^Při “eplo^ 0 °C se v dertaí atmosféře přidá 7,15 g (0,055 mol) chloridu Sobϊltnatéhn a směs se nechá při téže teplotě hodinu s^t. ^Prk se ke sm^msi po ^částed při^{dá p}ři “eplo^ ⁰ °C je^{ště 9,5 g (}0»25 mmO boroliydid so^díku a směs se nedá ⁴⁵ minut ^při “eplo^ ⁰ °C. ^Pře^byte^k retatóníto činidla se odstraní acetonem, nerozpustné soli se od^truj! r filtrát se odpaří, dosucha. Získaný odparek se smísí · se síísí vody a didloriethans. Organická fáze se slije, vysuší se bezvodým sírenem sodným e odpaří dosucha. Získaný odparek se čistí filtrací přes vrstvu kysličníku křemiiitého, přičemž jako eluční činidlo se ethylacetát © takto získaný produkt se po iéstech přidé ke 150 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 12 N předem ^zchla^zené na te^plotu O °C e směs se nec^{hé p}řes noc s^{tát p}ři tepiot.ě míítnosti. Pak se reakční směs vlije do směsi vody a ledové drti e extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se vysuěí bezvodým síranem sodným a odpaří se dosucha. Tímto způsobem se- získá 2-^acetyl-1,3,4,6,7»^1lb-hexθ^hydro-2H-p^pУra^zno^o2t¹-a7-⁴-isoc^hioo^linoo) ^který mé ^po ^překrystalování ze směsi ^petrolet^heru e acetonu teplotu ^tání I⁴⁰ až ¹⁴¹ °C. Celtový výt^ěže^k je 60 %.

Příklad 4

Roz^ppssí se 12 g (0,055 mol) 4-benzool-2,6-dioxopiperazinu ve 200 ml dlmethylfrrmamidu. Pak se přidá 3,5 g (0,065 mol) mmeihlálu sodného a směs se neché hodinu stát při teplotě místnoosi. K reakční s^^ssi se pak po kapkách v inertní atmosféře přidá roztok 16 g (0,080 mol) ^-metlima osudný let hylb benzenu v 50 ml dimethllfrrraridu a směs se zahřívá 5 hodin n^e te^plotu ⁷⁰ °C. ^pak se směs od^paří ^dosuc^ha ve vakuu a oharek se smísí se směsí vody a dichlormethanu. Organická fáze se slije a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá olejovitý zbytek, který - se čistí chrommaigrrafí na sloupci kysličníku křemličtáho, přičemž jako eluční činidlo se užije směs toluenu a ethylacetátu v poměru 7:3. Tímto způsobem se získá 4-benmool-2,6-dioxo-1-feoethllpiperazio, - který má ^po překrystalování ze sm^i c^yklo^hexanu a e^ylace^^ ^plotu ^lání 1⁰² °C.

Roozpstí se 16,1 g (0,050 mol) získaného produktu v 600 ml ethanolu a v inertní ^at^mo^oféře ^se ^při te^plot^ě C °C ^přidá ^8,94 ^{g (0,0}55 mol) chlor. ^du Želez^é^ na^če^ž se směs ^{nechá st}át při t^eplotě ⁰ °C. ^pak se ^po mmlých ^po^dí].ec^{h p}ř^idá к reatonímu ^prost^řed^ ^ž^ané^ o© teplotě 0 °^C celkem 9»5 ^{g (0,}25 mol) torotydri-du sod^u a směs se nec^há Mnu s¹á^t při ^plo^ ⁰ °C. Pře^bpte^k redu^ního ^čioidla se odstraní ^idán! acetonu. Nerozpustné soli se odfiltrují a filtrát se odptaiř dosucha. Získaný odparek se smísí se siíií vody a dichlormelhanu. O*genická fáze se slije, vysuSÍ. se bezvodým síranem sodným a odpař! se dosucha. Odparek se čistí fiirací vrstvou kysličníku křemičilého, přičemž jako eluční činidlo se užije ethylacetát. Pak se po mmlých poddlech přidé 10,78 g (0,035 mol) laklo získaného produktu ke 150 ml kyseliny chlorovodíkové o - koncentraci ¹² N, p^ředem zc^hlazen^é ne teploto ⁰ °C a směs se nechá stál přes noc při t^epl^otě inísli^- li. Pak se reakční směs vlije do sí^í^í vody a ledu a extrahuje se ^οΚΙοΓ^^θηβ! Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, nečež se odpaří dosucha, čímž se získé . 2-benzzo^l-1,3,⁴,6,⁷>^1b-hexa^hydfo-²H-p^pyraino[²,1-aj-4-igochioglinoo o teplol^ě tání ¹⁶⁰ a^{ž 162} °C. Celtový výl^jžek je 5⁸ %.

Příklad 5 .

Rozpuusí se 15 g (0,050 mol) 4-p-brgrreeozgl-²,6-flgχgplρerezins ve 300 ml direehhlv inertní almooféře. Pak - se přidá 3,25 g (0,060 mol) meth^plálu sodného a směs se neché stál 1,5 hodiny při teplotě Ií^I^i^oos^I.. Pak se k reakční siísí po kapkách přidá roztok 21 g (0,090 mol) (2-jodelhyl)benzenu v 50 ml direthylforrarifu a směs se zahřívá ⁸ hodin na levota 12⁰ °C.

Směs se zchladí a vlije do 3 000 ml siísí vody a ledové drU, načež se třikrál extrahuje ethllecetáter. Organické fáze se slijí, promni se vodou k odstranění zbývaaícího direthllforramifu, vysuší se síranem sodným a odpaří dosucha. Získaný olejovitý zbytek se neché to^pltalizgvet z ^opro^lel-heru, krystalky se odddlí filtrací a suší ve vakuu, čímž se získá 4-u-benmzgl-2,6-figχz-1-fenelhlluiuerezio, který má teplotu láni 110 až I¹² °^C a má ^rmu šedýc^h togs^lM.

235 304

V inertní atmooféře se rozkutí 14 g (0,035 mol) takto získaného produktu v 500 ml etoanolu a smés se zchlad na ⁰ °^C. Pak se přitó ^{6,5 g (0,}038 mol) táhytoatovméto chloridu měSnetého a směs se u^r^uje na teplotě ⁰ °C jeStě hodinu. ^pak se po malých dílech přidá ^{6,6 g (0,}175 mol) bsrol^hy<diidu soďí^ku, pMčemž se teplota udržuje pod hodnotou 5 °C n^ačež se nec^hó směs stát ⁴⁵ minut při teplotě ⁰ °C. Přetytek r^ukčn^o činidle se pak odstraní přidéním acetonu, nerozpustné soli se odlitou jí a filtrát se odpaří dosucha.

Takto získaná olejovitý zbytek se smísí se s^ě^sí dichlormethanu a vody. Organická fáze se slije, vysuší se síranem sodným a odpař se dosucha.

Odparek se čistí filtrací přes vrstvu kysličníku křemičitého, přičemž jako eluční činidlo se užije ethS-ecetát, filtiát se odpaří dosucha. Pak se 4-p-brsmbeniiyУ-2-hydroxy-6-sxs-1-feirthylpčpriaiči nechá krystalizovat z isopropyletheru, čímž se získají bílé krystal-y o t^lotě ^tání ¹3⁶ a^{ž 138} °C.

9,9 g (0,024 mol) takto získaného produktu se přidá po mmaých částech ke 150 ml kyseliny c^hlorovodíkové o koncentraci ¹² N, zc^hlazené předem na teplotu ⁰ °C n^ačež se směs nechá stét přes noc při teplotě mléčnost.

Pak se reakční směs vlije do směsi vody a ledové drti a extrahuje se ^^e^th^SLenchlori^d^^m. Organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Olejovitý zbytek, který pommlu vy krr/seřizuje se nechá překrystalovat ze směsi hexanu a acetonu, čímž se získá 6,6 -g 2-p-brombenzoyl-1 , 3,4,6,7,11 b-hexθ^wУdo-2H-нyrszinoi²,1-aJ-4-isochčiolinoiu o teplotě tání ²⁰⁴ až ²⁰⁶ °C (Kofler^ův blok). Výtě^žek je 35 %, vztaženo na ⁴-p-bism^merioyl-^-,6-disxopiperaičnu.

Claims

1. Způsob výroby 2-accS-1,3,⁴,6,7,11b-hexehydro-2H-pyr^azino ²,1-e -4-čsschčisliHonových derivátů obecného vzorce I _t

CO-R (I) kde

R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě subeti-uiovaný atomem halogenu v poloze pare, vyzrnauujcí se tím, že se působí na 4-acyl-2,6-dioxspipriaiii obecného vzorce IX

O r_CO-N NH ^Sť o

(IX) kde

R má svrchu uvedený význam, alkylačním činld^m obecného vzorce X (X) kde

X znamená atom chloru, bromu, jodu nebo nukleofugní skupinu, za přítomna ti kondenzačního činidla alkalické povahy v inertním organickém rsipouttědlr, načež se podrobí selektivní redukci jedna z karbonylimidových skupin takto získané sloučeniny obecného vzorce XI (XI) kde

R má svrchu uvedený význam, komplexním hydridem kovu ze přítomnosti katalyzátoru, β to chloridu kovu ze skupiny CuClg, CoClg, NiClg, CrClj, FeClj, SnClg, Srllg, MdCg, CeClg, HgClg, načež se cyklizuje takto získané sloučenina obecného vzorce XII

CO-R (XII) kde

R má svrchu uvedený význam, působením silné anorganické nebo organické ·kyseliny při temeně 0 až 25 ^oC.

2. Způsob podle bodu 1, vyznnčující se tím, že se jako alkyleční činidlo užije fenethylchlorid, fenethylbromid, fenet^ljodid, renethylmesylát nebo fenettyltosylát.

3. Způsob podle bodu · I, vyzun^^ící se tím, že se jako alkalického kondenzačního činidla při v- prvním stupni užije hydridu alkalického kovu nebo alkoholátu alkalického kovu.

4. Způsob podle bodu I až 3, vyznačuje! se tím, že se v prvním stupni užije jeko rozpouštědlo dimethylformamid, dimethylacetamid, dloxan nebo diшethoxyethen a reakce se ^prov^ádí ^při zahříval na teplotu 5⁰ a^{ž 100} °^C.

5. Způsob podle bodu 1, vyz^auj^! se tím, že se ve druhém stupni užije jako ního hydridu kovu, to jest jako redukčního činidla, podvojného hydridu alkalického kovu a kovu alkalických zemin, popřípadě částečně alkylovaného.

6. Způsob podle ·bodu 5,· vyznaaiuící se tím, že se jako kornppewíího hydridu kovu užije borohydridu sodíku.

7. Způsob podle bodu 1, vyznačuje! se tím, že se jako katalyzátoru ze skupiny chloridu kovů užije chlorid

8. Způsob podle bodu 1, vyzun^^jc! se tím, že se kyselina, užitá k cyklizaci ve třetím stupni volí ze skupiny kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečné a kyselina trlfluoroctová.