JPS58188866A - 置換２−アミノベンズイミダゾ−ル類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明により，ｌ−非置換−２−アミノベンスイミダゾ
ールを塩化スルホニルまｔこはイソチオシアン酸ハロア
ルキルと，酸受容塩基，水および水混和性非ヒドロキシ
ル系溶媒の存在下で反応させることにより、２−アミノ
−／：、ｔ（６）−置換−ベンズイミダゾール化合物を
製造する方法を記載する。

製造したベンズイミダゾール類は抗ウィルス剤トして有
用である。

／−置換−２−アミノベンズイミダゾール化合物はライ
ノウイＪＬ７ス（ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）、ポリオ（ｐ
ｏｌｉｏ）（タイプ１．１．ＭＬコックスサツキ−（Ｃ
ｏｘｓａｃｋｉｅ）　　（Ａ９　、　Ａ、２／　、　Ｂ
　ｊ；”）　、　ｘコウイルス（ｃｃｂｏ　ｖｉｒｕｓ
　）（菌株１．２．３．’ｌ〕およびメンゴウイ）レス
（Ｍｅｎｇｏ　ｖｉｒｕｓ）などのある種のウィルスの
成長を抑制す゛る。ある種のスルホニルベンズイミダゾ
ール抗ウイルス性化合物は。

アメリカ合衆国特許Ｎ１１ｌｌ、／／１，７’１２およ
び醜ｌＡ／　７　ｌＡ＋　ｔ≠に開示されている。

上記の参考特許に記載された化合物を製造するには、ア
メリカ合衆国特許随久θ／ｉ７９θおよびＮｌ１ｌｌ、
／１１！；７３に開示された方法に従う。この両特許に
は、有機溶媒中で好ましくは水素化すｌ−リウムなどの
危険な塩基を用いてベンズイミダゾール化合物および塩
化スルホニル化合物を反応させることが記載されている
。しかし１本発明方法のような水溶液を用いる方法は開
示されていない。

ある種のチアゾリニルまたはチアジニルベンズ４Ｅ’ｙ
”ゾール化合物が、抗ウィルス剤としてアメリカ合衆国
特許Ｎ［Ｌ　久θθｉ２’１３およびｌＡ／　５４θ２
ざに開示されている。しかし、開示された製造方法は１
本発明の方法とは異なっている。

Ｊｏｈｎ　Ｂ、ＷｒｉｇｈｔによるＣｈｅｍｉｃａｌ　
ｌ’Ｌｃｖｉｃｗｓ。

１．３９７−３≠１ｃ／９．！；ｌ）には、ベンズイミ
ダゾール化合物のイミダゾール環が酸ハライドにより開
裂してジアミン化合物が生成することが報告されている
。

Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｐｒ１ｃｅとＲｏｂｅｒｔ　Ｒｅｉｔ
ｓｃｍａによる「２−アミノベンズイミダゾールのスル
ホンアミド誘導体ｊ　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｃｒｎｉｓｌ、ｒｙ。

１２．２乙９−２７グ（／９ＩＩ−７））には、／−Ｃ
３−二トロフェニルスルホニル）−２−アミノベンズイ
ミダゾールを水素化ナトリウムと酢酸で処理して２−ア
ミノベノズイミタゾールー３−二トロベンゼンスルホネ
ートが生成することが記載されている。

本発明は、下記式（Ｉｔ） 〔式中、Ｒ３は５位または６位に存在しており、ヒドラ
ジノカルボニル、カルボキシ、カルホキジアミド、　Ｎ
、−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）カルボキシアミド。

ヒドロキシメチル、シアノ、ニトロ、　Ｃ，−Ｃ−アル
キル、ＣＳ−アルコキシ、　Ｃ，（−アルキルチオ。

メチルスルホ三ル、フェニルチオ、フェニルスルフィニ
ル、フェノキシ、トリフルオロメチル、Ｃ／−６ｇアル
コキシカルボニル、アリルオキシ力ルホニル、プロパル
ギルオキシカルボニル、　（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
）オキシカルボニル、（Ｃ，−Ｃ７シクロアルキル）メ
トキシカルボニル、／−（Ｃ，−Ｃ７シクロアルキル）
エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、σ−
メチルベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、　Ｃ，−Ｃｇアルコキシカルボニルメチル、　／−
（Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルホニル）エチル。

を表わす。

ｆは水素、　Ｃ，−Ｃ７’フルキル、　Ｃ３−Ｃ７，シ
’）　ロア　Ｊｌ／キル、（ＣＪ−Ｃ７シクロアルキル
）メチル、／−（ＣＪ−Ｃ７シクロアルキル）エチル、
チェニル、ペンシル、フェニルまたはモノ置換フェニル
ヲ表わす。

但シ、フ円ニル上の置換基はＣ，−Ｃ４，、フルキル、
ｃ／Ｃψアルコ−キシ、クロロ、フロモ、ヨード、二１
へ口またはトリフルオロメチルである。

Ｒ６は水素、ｃ、−ｃ７アルキル、Ｃ，−Ｃ７シクロア
ルキル、（Ｃ３−Ｃ７ンクロアルキル）メチル、／−（
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）エチル、フェニルまたはモ
ノ置換フェニルを表オ）す。但し、フェニル上の置換基
ハＣ／−（Ｘ′７アルキル、Ｃ７−ｃ４ｔアルコキシ、
りｉ７０モ、ヨー　ド、ニトロまたはトリフル第１コメ
チルである。

Ｃ’Ｈ２Ｒ９，Ｃ０Ｒ９，フェニルまたはモノ置換フェ
ニルを表わす。但し、フェニル上の置換基はＣＦへアル
キル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、クロロ、ブロモ。

ヨード、ニトロまたはトリフルオロメチルである。

Ｒ９はヒドロキシ、ＣＦζアルコキシ、　Ｃ，−Ｃ，シ
クロアルキル−Ｃ，−Ｃ４Ｌアルコキシまｔこは（Ｏ−
Ｃ。

４−アルキル）ｐＮＲＲを表わす。

Ｒ１０およびＲ／／はそれぞれ水素またはＣ，−Ｃ，ア
ルキルを表わす。

Ｚハ酸素、Ｃ／−ｃ４！アルコキシイミノまた番よＣ７
−Ｃ７アルキリデンを表わす。

Ｙは水素を表オ）し、Ｗはヒドロキシを表イ）す力）。

ま１こはＹとＷが一緒にな−）でもうひとつの結合を形
成する。

Ｒ１はθ、ｌまたはスを表わす。

１）はＯまたはｌを表わす。〕 テ表ワされる互変異性ペンズイミタ゛Ｊ−Ｊし化合物を
９式 ％式％ （式中、　Ｒ’ハＣ／−Ｃ，７ｉｌｙ　キ＃　、　Ｃ３
−Ｃ７ン”　０７　Ｊｌ／キル、フェニル、フリルまた
はチェニルヲ表ｆ）ｔ、。

Ｘはクロロまｔこはブロモを表わす。−１または炭素鎖
がＶで置換されていてもよい式％式％） 〔式中、Ｘは前記と同意義であり、　１１は２または３
である。まｔこビは水素、Ｃ，−Ｃ３アルキル、ベンジ
ルまたはフェニルを表わす。〕 で表わされる反応剤と、酸受容塩基、水および水混和性
非ヒドロキシル系溶媒の存在下で約Ｏ′Ｃ〜約７５’Ｃ
の温度において反応させることを特徴とする式 〔式中、Ｒ３は前記と同意義である。

Ｒｊ　、　Ｒｊ　ｂよびｎは前記と同意義である。〕で
表わされるノー置換−２−アミノ−ｊ　（６）　−置換
−ベンズイミダゾール化合物の新規な製造方法に関する
。

以下に本発明中で用いられる種々の用語の定義を表わす
。「チェニル」とは、２位または３位で結合したチオフ
ェン核を表わす。「フリル」とは。

ａまたはβ位で結合したフラン核を表わす。

「ｃ、−Ｃ７アルキル」とは、炭素°数ｌ〜７の直鎖状
または分岐状脂肪族基を表わし９例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル。

イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル。

イソアミル、　５ｅｅ−アミル、　５ｅｃ−イソアミル
（／、２−ジメチルプロピル）、ｔ−アミルＣ１／−ジ
メチルプロピル）、ネオペンチル、ヘキシル。

イソヘキシル（４ｔ−メチルペンチル）　、　５ｅｅ−
ヘキシル（／−メチルペンチル）、２−メチルペンチル
、３−メチルペンチル、ｌ／−ジメチルブチル、２．２
−ジメチルブチル、３．３−ジメチルブチル、７２−ジ
メチルブチル、１３−ジメチルブチル、１２，２−トリ
メチルプロピル、１１２−）リメチルプ口ピル、ヘプチ
ル、イソヘプチルＣ３−メチルヘキシル）　、　５ｅｃ
−ヘプチル（／−メチルヘキシル）、ノーエチルペンチ
ル、２２−ジメチルペンチル、３．３−ジメチルペンチ
ル、ｌＡ＋−ジメチルペンチル、１２−ジメチルペンチ
ル、４弘−ジメチルペンチル、／、２．３−）！Ｊメチ
ルブチル。

１１２−）リメチルブチル、１ｉ３−トリメチルブチル
などが包含される。「Ｃ２−Ｃ７アルキル」はその定義
内に「Ｃ７−Ｃ５アルキルｊ、「Ｃ，−（−アルキル」
およびＪＣ，−Ｃ，アルキル」を包含する。

「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」とは、シクロプロピル、
メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、／−，２−，３−またはｔ−メチル
シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの３〜７個の
炭素原子から成る飽和脂肪族環を表わす。

「ｃ、−ｃ、アルコキシ」とは、酸素によって分子の残
基と結合した炭素数ｌ〜弘のアルキル基を表わし、メト
キシ、エトキシ、プロポキシおよびブｌ〜キシなどが挙
げられる。ｌ’−Ｃ，−Ｃ，アルコキシイミノ」とは、
２価の＋−Ｏ（Ｃ、−Ｃ、アルキル）基を表オ）シ、メ
トキシイミノ、エトキシイミノおよびプロポキシイミノ
などが挙げられる。ｌ’−Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボ
ニル」とは、炭素数１−Ｊ’ノフルコキシ基がカルボニ
ル基によって分子の残基と結合しているー）６−０（Ｃ
，−Ｃ，フルキル）基を表わし。

メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、オクチルオキシカル
ボニルなどが挙げられる。

「Ｃ７（−アルキルチオ」とは、硫黄によって分子の残
基と結合した炭素数／−１のアルキル基を表わし、メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ。

ブチルチオなどが挙げられる。

「ｃ、−ｃ７アルキリデン」とは、２個の水素原子を同
じ炭素から脱離させた脂肪族炭化水素から誘導される炭
素数）〜７の二価の有機基を表オ）シ。

エチリテン、プロピリデン、ブ′チリデン、ペンチ「ハ
ロ」および「ハロゲン化物」は、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、塩化物、臭化物およびヨウ化物を表わす。

「互変異性ベンズイミダゾール」とは、どちらの窒素原
子も水素原子で置換し得るベンズイミダゾール化合物を
表わす。窒素が置換されておらずコ置換基がベンゼン部
分の５位にあるベンズイミダゾール反応物質には置換基
の残基が６位にある対応する互変異性体が存在し、平衡
関係にある。

異性体混合物は、互いに変わり得る位置を番号付けして
ｊ（６）と表わせる。このような互変異性の存在カラ、
ｊ（６）−置換−ベンズイミダゾールをハロゲン化スル
ホニルまたはイソチオシアン酸ハロアルキルと反応させ
ると乙ｊ（６）−置換−ペンスイミダゾールの異性体混
合物が生成する。

上記の反応におけるベンズイミダゾール化合物は、前記
の反応剤に対して化学的に不活性なＲ３置換基を有する
化合物（１）である。ベンズイミダゾール化合物と反応
剤はおよそ等モル量使用できる。

しかし１反応剤を僅かに過剰量用いるのが好ましい。所
望であれば、生成物の収率に逆効果を与えることなくど
ちらの反応物質も過剰量を用いることができる。

好ましい反応剤はハロゲン化スルホニルであり。

塩化イソプロピルスルホニルが最も好ましい。

（ＨＡがフェニル、ＹとＷは一緒になってもうひとつの
結合全形成する）である化合物である。

／−非置換−ベンズイミダゾールを溶媒、水および塩基
に溶解したのち９発煙を最少にさせ、大量の発熱を避け
るためにハロケン化スルホニルまたはイソチオシアン酸
ハロアルキルをゆっくり加える。混合物を攪拌して放置
したのち、生成物を採取する。

本反応は、アセトン、ジメドキンエタン（グライム、Ｄ
ＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような第３
アミドなどの水混和性非ヒドロキシル系溶媒（ヒドロキ
シル基を含まない溶媒）中で実施することができる。好
ましい溶媒はアセトンである。

上記溶媒を混合して用いてもよい。溶媒系全体が水混和
性である限り、非混和性溶媒を添加してもよい。

反応液には酸結合剤として役立つ塩基も含まれており、
副産物として生成するハロゲン化水素を完全に中和する
に充分な塩基を加えなければならない。従って「酸受容
塩基」と２は、中程度塩基ないしは有機強塩基の間の各
種塩基を表オつし１例えば、アミン塩基（トリエチルア
ミンまたはピリジン）、アルカリ金属の水酸化物、炭酸
化物もしくは炭酸水素化物またはアルカリ土類金属の水
酸化物、炭酸化物または炭酸水素化物が挙げられる。

好ましい塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の水
酸化物または炭酸化物である。最も好ましい塩基は水酸
化すトリウムである。

反応液中には水も存在する。水に対する溶媒の比率は２
反応物質全てを溶液中に溶かすに充分でなければならな
い。この水に対する溶媒の比率は。

約ｌ：ｌから約乙二ｌであり、好ましくは約ｌ：ｌであ
る。

反応の最適実施温度は約ｏ′ｃ〜約７５’Ｃであるが、
好ましくは、常温または約２０′Ｃ〜約３θ°Ｃで実施
する。

本反応の生成物は１式（１）で表わされる／ｊ（６）−
置換−コーアミノベンズイミダゾール化合物であり、以
後、置換ベンズイミダゾール化合物と称する。。生成物
が沈澱する場合は９反応液を濾過して採取するとよい。

または９反応液を濃縮して結晶化を起こさせてもよい。

あるいは９反応液を蒸発乾固して残渣を適当な溶媒（ア
セトンまたはメタノールなど）に溶解することにより不
溶物を分離、除去できる。置換ベンズイミダゾール化合
物を含有する上記で得たアセトンまたはメタノール溶液
を濃縮して生成物を結晶化するか、または蒸発させて残
渣を得る。この残渣を例えばメタノールに溶解し、置換
ベンズイミダゾール化合物を結晶化させてメタノールか
ら回収する。

本方法で互変異性ベンズイミダゾール化合物と第２の反
応物質を反応させると、／、ｊ−およびＸ乙−置換−ベ
ンズイミダゾール異性体のｌ：ｌ混合物が得られる。こ
れらの異性体は分別再結晶またはカラム・クロマトグラ
フィーにより分離でき。

通常は溶液から２つの異性体のうち乙−異性体がまず結
晶化する。両異性体は、フェニルプロトン領域Ｃ７，０
−４１’ｍ）の核磁気共鳴スペクトルにより同定できる
。

体発明方法に用いる出発物質、ペンズイミタプールおよ
びハロゲン化スルホニルの製造についてはアメリカ合衆
国特許Ｎａ１ＡＯ／１，７９θおよびＮα久／／ζｊ７
３に教示されている。イソチオシアン酸ハロアルキルの
製造については、アメリカ合衆国特許ｍ　ｉ７．θθ、
！：２’ｉ３　　に教示されている。

以下に実施例を示して本発明を例示するが９本発明の範
囲を制限するものではない・ 実施例／ コーアミノーｊ（６）−ベンゾイル−／−（チアジン−
λ−イル）ペンスイミダゾール ユーアミノーｊ（６）−ベンゾイルベンズイミタツール
３ｇ（００７２７モル）を水３０＊ｔおよび／Ｎ水酸化
ナトリウム／３ｔｇｌと共にアセトン３０ｍ１中に溶解
し、イソチオシアン酸３−ブロモプロヒル、ｌ、　ｊ；
　ｆ／　（，０θ／３９モル）を加えた。この溶液を室
温で２時間攪拌し、室温で週末の間装置しｔこ。

生成した沈澱を採取し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）（塩化メチレン：酢酸エチル：酢酸＝２！；：６：
／または１５：ｇ：／）にかけると。

この沈澱はＳ−および６−異性体の混合物であることが
分った。

プロトンＮＭＲも生成物として２種の異性体を示した。

収量は２６どダ−（収率６３％）であった。

Ｒｆ（保有係数、　ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｒａｃｔｏｒ
）比はθ３未ＳでＣ５つｔこ。

実施例ニ ューアミノ−ｊ（６）−ベンゾイル−／−イソプロビル
スルホニルベンズイミタゾール ２−アミノ−３（６）−ベンゾイルベンズイεタゾール
３．６１（０θ／ｊモル）を水ｌＳ耐中にスラリー化し
、攪拌下に／Ｎ水酸化ナトリウム７７ｍ１およびアセト
ン／　３　ｔｐｒｔを加えた。上記の成分が完全に溶液
中に溶けたのち、激しく攪拌しながら塩化イソプロピル
スルホニルｉｆ＊１（Ｑ３ｆ。

０θ／６モル）を滴加した。溶液全体を室温で２時間攪
拌して沈澱する黄褐色の固体を戸数し、水で洗浄して次
にエーテルで洗浄した。収量は３７ｇ（収率７２％）で
あった。

薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／シリカゲル）は
固体中の！−および６−異性体の混合物を示した。プロ
トンＮＭＲも両異性体の混合物を示した。元素分析は次
のような値を示した（Ｃ７７Ｈ２７Ｎ、３０ｊＳとして
計算）。

理論値：　Ｃ，３９，’Ａ６　；Ｈ，’Ａ９９　ｉＮ、
　／之２ｑ実験値：ｅ、、ｔ９．ｇθ；Ｈ，よ／！；ｉ
Ｎ、　／ｘｇｇ実施例３ ２−７２　／　−３；　（６）−シクロプロピル力ルホ
ニルー／−イソプロビルスルホニルベンズイミタゾール ニーアミノー！（乙）−シクロプロピＪレヵルポニルベ
ンズイミダゾール２９（０θ１モル）を／Ｎ水酸化ナト
リウム／θｔｔｔｌおよび完全に溶液とするに充分な量
のアセトンと共に水ｌｏ寓ｌ中に溶解し。

攪拌下に塩化イソプロピルスルホニル１２ｔｇｌを加え
た。溶液全体を１時間攪拌し、−晩装置した。

生成した沈澱を枦取し、水で洗浄してメタノールから結
晶化した。収量は０９６ｇ（収率３１％）であった。プ
ロトンＮＭＲおよびＩＲは、ｊ〜および６−異性体の混
合物を示した。融点は７６２〜＃、ｊ’ｃ（分解）であ
った。元素分析は次のような値を示した（Ｃ，□Ｈ７７
ＮｊＯＪＳとして計算）。

理論値：　Ｃ、！；ｌＡ７／　；Ｈ，邦ノ；Ｎ、／３．
６７実験値：　Ｃ、！；’Ａ７６、ｎ、改ｔざ；Ｎ、／
３．グア実施例ｔ ニーアミノ−ｊ（乙）−シクロヘキシル−力Ｊレボニル
−／−イソプロビルスルホニルベンズイミダゾール ニーアミノーｊ　（，４１，）−シクロへキシル力ルポ
ニルベンズイミタゾール・臭化水素酸塩１．ｆ／（０θ
／１３モル）を／Ｎ水酸化ナトリウム３１ｍ１と共に水
３０ｔｓｌ中にスラリー化し、１５分後にアセトン！θ
ｍｌを加えた。この混合液に攪拌下に塩化イソプロビル
スルホニルユ３ｍ１（００２０モル）を滴加した。この
溶液全体を室温で２時間放置した。

水相をデカントして混合物から暗色の油状物質を回収し
た。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）は、暗色の
油状物質が目的物質であることを示した。この油状物質
をメタノールに溶解し、炭素で処理し、シリカゲルの乾
燥カラムに吸着させた。

乾燥カラムをクロロホルムと酢酸エチルの７５二２３混
合液で溶出して茶色固体性泡状物質を得た。

収量は２６．５ｆ（収率グ／％）であった。プロトンＮ
ＭＲおよびＩＲはｊ−および６−異性体の混合物を示し
た。融点は６５〜ｇθ℃（分解）であった。元素分析は
次のような値を示した（Ｃ７７Ｈ２３ＮＪＯｊＳとして
計算）。

理論値：　ｃ、３ざ弘３．Ｈ９乙６３；Ｎ、／Ｑθ２実
験値：ＣＪざｊ／逼Ｈ０６，ヴ２；Ｎ、／ｉざｌ実施例
！ ２−アミノ−５（乙）−シアノ−／−（２−チェニルス
ルホニル）ベンズイｉ　タソ−Ｊｌ／ニーアミノ−ｊ（
６）−シアノベンズイミダゾールＩＡ／９（００，２６
モル）をアセトンｌθθｔｅｌに溶解し、水ｌＳθｍｌ
で希釈した。ここに、２Ｎ水酸化ナトリウム／！；ｍｌ
および塩化２−チオフェンスルホニル！；９（００２７
モル）をアセトン１０ｔＲ１に混じて攪拌下に加えた。

２時間後に沈澱を採取した。

収量は３．６ｆ（収率７１％）であったー。プロトンＮ
ＭＲおよびＵＶはＳ−および６−異性体の混合物を示し
た。元素分析は次の値を示した（Ｃ１２Ｉ（、Ｎ、Ｓユ
Ｏユとして計算）。

理論値：’Ｃ’、！７Ｊ６；Ｈ，２６１Ｎ、／ざｔ／実
験値：Ｃ，グア３２：Ｈ，２，９３；Ｎ、／ざ７２実施
例６ スーア２ノー５（６）−ベンゾイル−ｌ−イソプロピル
スルホニルベンズイＦ−タソ−Ｊｌ／λ−アミノ−５（
６）−ベンゾイルベンズイミダゾールｌθＯｆ（０３モ
ル）を水Ｓｆθｍｌと共にアセトン／θ！ｒＯｔｐｒｌ
中に溶解して攪拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム３θ０ｖｔ
ｌを加えた。この反応液を蒸気浴上で加熱して溶液にし
、塩化イソプロピルスルホニル３１　ｍｌをアセトン！
；０ｔｔｌに溶かして滴加した。室温でユ時間後に、こ
れを濾過して、純粋なる一異性体を沈澱させた。収量は
３Ｑ９ｆ（収率３　Ｑ　９　％　）　”Ｑ　ｈ　ツタ。

−／、　３４ｔ３．２７７．２３Ｚｉｔｏ、ｔ３ｉ、ｉ
θｊ０ Ｕ　Ｖ　（ＣＨＪＯＨ）：λ２．ｏ（ε３１０θ０）；
λユ７．（ε／ｌ、！；００　）オＪ：ヒλ、７．（Ｅ
　／１，０００　）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： １３　　　　　　乙　　　　　二重線 ３．９　　　　　　／　　　　　　多重線７２−と０　
　　　　／θ　　　　　多重線元素分析（Ｃ７７Ｈ７７
Ｎ３ＳＯ３として計算）：理論値：　Ｃ，３９１１−６
；Ｈ３，９９；Ｎ、　／ユ２ｔ実験値：　Ｃ，３５！；
３；、Ｈ，４４９／；Ｎ、／／９３収量は、上清を水２
１で希釈した場合、！−および６−異性体の混合物で’
１０／ｆ（収率グθ１％）であった。

実施例７ ２−アミノ−５（６）−メチル−７−イソプロピルスル
ホニルベンズイミダゾール ２−アミノ−ｊ（６）−メチルベンズイミダゾール／１
Ａ７ｆ（０１モル）をアセトン２００禦ｌおよび水２　
！；　Ｏｍｌの混液に溶解して、／Ｎ水酸化ナト’）　
’）　ム／　００　ｍｌ　、続いて塩化イソプロピルス
ルホニルｌユ！；ｍｌ“（／３；、６９．０７１モル）
を攪拌下に加えた。室温で約２時間後に、結晶化が起こ
って溶液が濁るまで水ｌβを攪拌下に加えて、生成物を
漣取すると、異性体混合物１．．２ｆ（収率２４ｔ％）
を得た。

ＮＭＲスペクトルは予想した構造と一致した。

１　　　　　　　元素分析は次のような値を示した（Ｃ
／　／Ｈ／　！Ｎ３’５ｏｉ（、て計算）。

理論値：　Ｃ，！；２．．／３．Ｈ，ｉ９７；Ｎ、／６
．３；９実験値：Ｃ，３２，／θ、　Ｈ，，３：９７　
ｉＮ、　／ｌ、、３！実施例と ２−アミノ−ｊ（６）−プロパノイル−／−イソプロピ
ルスルホニルベンズイミダゾール２−アミノ−５（６）
−プロパノイルベンズイミダゾールＩＩ！；、６ｆ　（
０２１／モル）をアセトングθ０ｙｅｔおよび水’ＡＯ
Ｏｙｐｒｌ中でスラリー化し、／Ｎ水酸化ナトリウムコ
ロθｔｓｌを加え、続いて激しく攪拌しながら塩化イソ
プロピルスルホニル３θｔｎｌ　ヲ滴刀口した。室温で
約４時間攪拌したのち、生成した沈澱を戸数して水で洗
浄した。

収量は、　３　（６）−異性体混合物で４／−６ｇ（収
率６ｊ％）であった。６−異性体を、メチルイソブチル
ケトン／ｌ００ｙｓｌから再結晶して、ユ弘ｓｙ（収率
３　！；％）を得た。マス・スペクトルは予想された分
子イオン（ｒ１／ｅ＝１９ｊ）を得た。また。

元素分析は次の値を示した（Ｃ７３Ｈ２７ＮＪＯヨＳと
して計算）。

理論値：　Ｃ，ｊ、２Ｊ７ｉＨ，Ｊ：ｆθ：Ｎ、／’Ａ
２３計算値：ＣＪＱ７ざ；Ｈｏよｊグ；Ｎ、／弘グ／実
施例９ 氾−アミノ−！（６）−プロパノイル−／−イソゾロビ
ルスルホニルベンスイミタソールアセトンｆｌＡＯｘｌ
および水１１０ざｍｌの溶液に。

ニーアミノ−５（６）−プロパノイルベンズイミダゾー
ル’ｌ！；、６ｆ（０２１１モル）を加えてスラリーを
得て、ここに２Ｎ水酸化ナトリウム１２θ献（０２９モ
ル）を滴加した。塩基を加えると固形物は溶けて溶液と
なった。アセトン３　！；　ｍｌおよび塩化イソプロピ
ルスルホニル３０　ｍｌの溶液を攪拌下に滴加すると固
形物（Ａ）が生成した。これを戸数し取出して乾燥した
。への収量は７７６ｇであり。

ＮＭＲはＡが純粋なる一異性体であることを示した。マ
ス・スペクトルは予想された分子イオン（”／、−，２
９ｊ）を示した。元素分析は次のような値を示した（Ｃ
７ＪＨ７７Ｎ３０３Ｓとして計算）。

理論値：　Ｃ，３；２ｆ７；Ｈ，ｉｇＯ；Ｎ、／’Ａ２
３実験値：　’Ｃ、ｌθ乙；Ｈ，３，７７−Ｎ、／ｌＡ
’１３残った溶液を一晩攪拌して更に固形物（Ｂ）を得
。

これを取出して乾燥した。Ｂの収量は／！；、３７ｆで
あった。ＮＭＲはＢがｊ−および乙−異性体の混合物で
あることを示した。

再び溶液を攪拌して更に固形物（Ｃ）をｌｌ’１７ｙ得
た。ＮＭＲはＣが主に５−異性体であることを示し、マ
ス・スペクトルは予想されたイオン（”／、＝２９３）
を示しｔこ。元素分析は次のような値を示した（Ｃ１３
Ｈ１７Ｎ３０ＪＳとして計算）。

理論値：　Ｃ，、ｔ２Ｊ７ｉＨ，Ｊ：ざ０；Ｎ、／弘ユ
３実験値二〇、ｊ、２．７！；Ｈ，まざＯｉＮ、　／　
３．９１゜合計収量はｔｔｌＡｔｔｙ＜収率６３％）で
あった。

実施例１０−３！； 実施例２の一般的方法に従って、適当な２−アミノ−５
（６）−置換−ベンズイミダゾールまたはそのｊ−もし
くはる−異性体を塩化スルホニルまたはイソチオシアン
酸ハロアルキルと、水酸化ナトリウム、水およびアセト
ンの存在下に反応させて以下の２−アミノ−／　ｊ　（
６）−置換−ベンズイミダゾールまたはそのｊ−もしく
は６−異性体を得た。

ｌ−イソプロビルスルホニルーユーア２ノー６−（α−
ヒドロキシ−ａ−シアノメチルペンシル）ベンズイミダ
ゾール。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡｊ）： １３　　　　　乙　　　　二重線 ３２　　　　２　　　　　巾広−重線 ３ｊ　　　　　／　　　　四重線 乙２　　　　　ｌ　　　　巾広−重線 ７０−７．ざ　　　　♂　　　　多重線トランス−７−
イソプロピルスルホニル−Ｊ　−アミノ−６−（α−シ
アノメチレンベンジル）ベンズイミダゾール。融点：２
０９〜２ＩＯ”Ｃ。

ｌ−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（ａ−
ヒドロキシ−ａ−メトキシカＪレボニルメチルベンジル
）ベンズイミダゾール。ｍ点：　／１１−７−／＆９℃
。

／−イソプロピルスルホニル−ニーアミノ−６−（ａ−
ヒドロキシ−α−イソプロポキシブＪｉレボニルメチル
ベンメチ）ベンスイｉ　タソ−７１／。融点：　　／’
１３−ｉａ６°Ｃ８ ／−イソプロピルスルホニル−ニーアミノ−６−（α−
メトキシカルボニルメチレンベンジＪし）ベンズイミダ
ゾール。融点：／６θ−／６！；′Ｃ。

ｌ−イソプロピルスルホニル−ニーアミノ−６−（α−
ｎ−プロポキシカルボニルメチレンベンジル）ベンズイ
ミダゾール。融点：　／６！；−７７，２Ｃ０ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（ａ−
シクロプロピルメトキシ力ルポニＪレメチレンベンジル
）ベンズイミダゾール。融点＝２θθ−２０／℃。

ｌ−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（ａ−
エトキシカルボニルメチレンベンジＪし）ベンズイミダ
ゾール。融点：　ｊ？−６７’Ｃ。

／−イソプロピルスルホニル−ニーアミノ−６−（α−
ヒドロキシ力ルポニＪレメチレンベンシＪし）ベンズイ
ミダゾール。融点ニー２θθ〜２３０°Ｃ（分解）。

／−１ソ７’ロビルスルホニル−ユーアミノ−乙−（α
−ジクロロメチレンベンジル）ベンスイεタノ゛−ル。

融点：／ど７−／　、ｆざ００゜／−（チアジン−ニー
イル）−ニーアミ２ノー６＝（α−ヒドロキシ−ａ−ア
ミノ力ルホニルメチルベンジル）ベンズ・イミダゾール
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： ／ざ　　　　　　ユ　　　　　四重線 ３０　　　　　２　　　　−重線 ３．３　　　　２　　　　三重線 ３．９　　　　　２　　　　　三重線 乙７−と０　　　　７０　　　　　　多重線ｌ−イソプ
ロピルスルホニル−ニーアミノ−６−（σ−ヒドロキシ
ーα−メチルアミノカフレボニルメチルベンジル）ベン
ズイミダゾール。融点：９２−９５’Ｃ。

／−イソプロピルスルホニル−ニーアミノ−６＝（α−
ヒドロキシ−ａ−ジメチルアミノカルボニルメチルベン
ジル）ベンズイｚ　タソ−ＪＬ／。融点：２θ９−２７
θ℃。

ｌ−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（α−
メチルアミノカルボニルメチレノペンシル）ベンズイミ
ダゾール。ｍ点：ｆ９−５１θ６ｃ。

ｌ−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−（Ｕ−
ヒドロキシ−Ｕ−メチルスルフィニルメチルベンジル）
ベンズイｉりＪ−ＪＬ／。

Ｕ　Ｖ　（ＣＨＯＨ）　：λ　　（ε／久６１ｒ６）：
λ２１３　（ε３　　　　　　　＋２５グ ｌ／−０，０θ０）およびλ２．よ（ε乙、０３７）。

ｌ−イソプロピルスルホニ −（σーメチルスルフィニルメチレンペンシル）ベンズ
イミダゾール。

”／，　　ＩＩ−０３．３ｇｇ（−ＣＨ３）、２ｇ２（
−Ｓｏ，ＣＨ（ＣＨ，）、Ｌｌ−イソプロピルスルホニ
ル−２−アミノ−６−（α−メチルチオメチレンベンジ
ル）ベンズイミダゾール。

Ｕ　Ｖ　（　ＣＨ３０Ｈ）　：λ２７バε３６．θθθ
）；λ２７ｏ（ε／　６，０θ０）およびλ３０ｒ（ε
／へ０θ０）。

ｔ−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−６−［α−
（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシカルボニルメチ
レン）ベンジル］ペンズイミタゾール。融点：／／２−
／／’ｌ”ｃ。

／−（チアゾリンーニーイル）−２−アミノ−乙−（α
−ブロモメチレンベンジＪし）ベンズイミダゾール。融
点：／９７−７９９℃。

／−（チアゾリン−２−イル）−２−アミノ−６−（α
−アミノカルボニルメチレンベンジル）ベンズイミダゾ
ール。融点：約２２♂°Ｃ０１−イソプロピルスルホニ
ル−ニーアミノ−６−（ａ−エチリデンベンジル）ベン
ズイミダゾール。

Ｕ　Ｖ　（ＣＨ，ＯＨ）：　Ｑ、、２（ε３ｔθＯθ）
；λ２７ｏ（εＩＺ００θ）。

Ｉ″／６３！；、！；（親ピーク）、２１Ｊ−♂（−８
Ｏ，ＣＨ（Ｃ馬）よ）。

ｌ−フエニルスＪレホニＪレー２ニアミノ−乙−（（Ｌ
−エチリデンベンジル）ベンズイミダゾ−３し。

融点：　／！２．−／３３°Ｃ０ ／−シクロへキシルスルホニル−ニーアミノ−６−（α
−ヒドロキシ−α−メチルベンジル）ベンズイミダゾー
ル。

ｎ／３７／、３／！；、２３３；（ｔｌｉ基）　、１０
１１−０ｌ−シクロへキシルスルホニル−２−アミノ−
６−（α−メチレンベンジル）ベンズイミダゾール。融
点：ｔど７−／ざ９°Ｃ０ １−イソプロピルスルホニル−２−アミノ−乙−（α−
メトキシイξノベンメチ）ベンズイミダゾール。

ｍ／ｅ　３７２．２６３．２３！；。

ｌ−イソプロピルスルホニル−ニーアミノ−乙−（σ−
イソプロピリデンペンシル）ベンズイミダゾール。

Ｕ　Ｖ　（ＣＨＯＨ）　：　λ（ε３’Ａ７θθ）；λ
、！７．（ε３　　　　　　２１３ ／ｌＡｆθＯ）およびス、、０（εｌＡりθθ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記式（１） ％式％ １式中、Ｒは５位または４位に存在しており、ヒドラジ
   ノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｎ−（
   Ｃ，−ζアルキル）カルボキシアミド。 ヒドロキ、ジメチル、シアノ、ニトロ、　Ｃ，−＋ζア
   ルキル、Ｃ−Ｃアルコキシ、　Ｃ’、Ｃ−アルキルチオ
   。 ｌＩ メチルスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニ
   ル、フェノキシ、トリフルオロメチル、ＣＩシクロアル
   キルメトキシカルボニル、／−（Ｃ３−Ｃ７シクロアル
   キル）エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
   、α−メチルベンジルオキシカルボニル、フェノキシカ
   ルボニル、　Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニルメチル、
   　／　−（Ｃ，−Ｃ，アルコキンカルボニル）エチル。 を表わす。 ｆは水素、ｃ、−ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアル
   キル、　（Ｃ，−Ｃ７シクロアルキル）メチル、ノー（
   Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）エチル、チェニル、ベンジ
   ル、フェニルまたはモノ置換フェニルを表わす。 但し、フェニル上の置換基はＣ，−Ｃｌ／、アルキル、
   Ｃ７−Ｃ４ｔアルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニ
   トロまたはトリフルオロメチルである。 Ｒ′は水素、ｃ、−ｃ７アルキル、ｃ、−Ｃ７シクロア
   ルキル、（ｃＪ−Ｃ７シクロアルキル）メチル、１−（
   Ｃ３，−Ｃ７シクロアルキル）エチル、フェニルま１こ
   はモノ置換フェニルを表ワす。但し、フェニル上の置換
   基はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、クロ
   ロ、ブロモ、ヨード、二トロマ１こはトリフルオロメチ
   ルである。 ＣＨ，Ｒ９，ＣＯＲ、フェニルまたはモノ置換フェニル
   を表オ）す。但し、フェニル上の置換基はＣ，−Ｃ。 アルキル、Ｃ７４−アルコキシ、クロロ、ブロモ。 ヨード、ニトロまたはトリフルオロメチルである。 Ｒ９はヒドロキシ、ｃ−ｃ　アルコキシ、Ｃ３−ｃ、シ
   ｌ　　　ψ クロアルキル−ＣＦζアルコキシまたは（０−Ｃ，−Ｃ
   ４，フルＮル）ｐＮＲＲを表わす。 Ｒ１０およびＲ″はそれぞれ水素またはＣ，−Ｃ，ア、
   レキルを表わす。 ｚハ酸素、Ｃ７賢ｔアルコキシイミノまたはＣ／−Ｃ７
   アルキリデンを表わす。 Ｙは水素を表わし、Ｗはヒドロキシを表オ）すか。 またはＹとＷが一緒になってもうひとつの結合を形成す
   る。 Ｉｎは０．１または２を表わす。 ｐはθまたはｌを表わす。〕 で表わされる互変異性ベンズイミダゾールを、弐Ｒ２５
   Ｏ，Ｘ 〔式中、Ｒ２はｃ、−ｃ、アルキル、Ｃ３−ｃ７シクロ
   アルキル、フェニル、フリルまたはチェニルを表わし。 Ｘはクロロまたはブロモを表わす。〕 または炭素鎖が１で置換されていてもよし１式％式％） 〔式中、Ｘは前記と同意義であり、ｎは２または３であ
   る。またＲ′は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルジルまＴこは
   フェニルを表わす。〕 で表わされる反応剤と，酸受容塩基，水および水混和性
   非ヒドロキシル系溶媒の存在下で，約Ｏ°Ｃ〜約７　３
   　’Ｃの温度において反応させることを特徴とする式 ］式中　ＲＪは前記と同意義である。 Ｒ’，Ｒ’　およびｎは前記と同意義である。〕で表わ
   される２−アミノ−／：５（６）−置換−ベンズイミタ
   ゾールの製造方法。 （２）水混和性非ヒドロキレ累溶媒がアセトンである特
   許請求の範囲（１）記載の方法。 （３）酸受容塩基がアルカリ金属の水酸化物または炭酸
   化物である特許請求の範囲（１）記載の方法。 （４）酸受容塩基が水酸化ナトリウムである特許請求の
   範囲（１）または（３）記載の方法。 （５）温度が約２θ°Ｃから約３０°Ｃである特許請求
   の範囲（１）記載の方法。 （６）反応剤が塩化イソプロピルスルホニルである特許
   請求の範囲（１）　、　（２）　、　（３）　、　（４
   ）または（５）記載の方法。 （７）反応剤がイソチオシアン酸３−ブロモプロピルで
   ある特許請求の範囲（１）　、　（２）　、　（３）　
   、　（４）または（５）記載の方法。 （８）反応剤がイソチオシアン酸２−クロロエチルであ
   る特許請求の範囲（１）　、　（２）　、　（３）　、
   　（４）または（５）わす）である特許請求の範囲（１
   ）　、　（６）　、　（７）まｔこは（８）ルキリテン
   を表わす）である特許請求の範囲（１）。 （６）　、　（７）または（８）記載の方法。 Ｃ１）ｚがエチリデンである特許請求の範囲００記／＼ Ｒ７Ｒ’ 一諸になってもう１つの結合を形成する。）である特許
   請求の範囲（ｉ）　、　（６）　、　（７）または（８
   ）記載の方法。