JPS58201780A - ３―ビニルインドリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式（１）で示される新規な８−ビニル
インドリジン誘導体及びその製法に関する。

（式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を
、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ２は水素原
子、低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基を、Ｒ及
びＲ４はシアノ基、低級アルカノイル基又璧低級アルコ
キシカルボニル基を、Ｒ６は低級アルキル基、置換基と
して低級アルコキシカルボニル基若しくはフェニル基を
有する低級アルキル基、゛低級アルカノイル基又はベン
ゾイル基を意味する） 本発明において定義される低級アルキル基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル基等の炭素数１〜４のア
ルキル基が、低級アルコキシ基としてはメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ基等の炭素数１〜４のアル
コキシ基が、低級アルキルチオ基としてはメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基等の炭素数１
〜４のアルキルチオ基が、低級アルコキシカルボニル基
としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等の炭素数
２〜５のアルコキシカルボニル基力、低級アルカノイル
基としてはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペン
タノ、イル基等の炭素数２〜５のアルカノイル基が挙げ
られる。

上記一般式（１）で示される本発明化合物は血小板凝集
抑制作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用、抗菌作用等
を有し医薬として有用である。

以下に本発明化合物の製法について説明する。

本発明化合物は例えば一般式（２）で示されるピリジニ
ウム化合物に塩基を作用させ、次いで一般式（４）で示
されるオレフィン化合物を反応させると共に一般式（５
）で示されるハロゲン化物を反応させることにより製造
される。　　。

＋２１　　　　　　　　　　　　　　　（３１（１） （各式中Ｒ及びＲ１−Ｒ６は前記に同じであり、Ｒ６は
低級アルキル基を　Ｒ７は低級アルコキシ基又は低級ア
ルキルチオ基を、Ｘ及びＹは）・ロゲン原子を意味する
） 上式において原料として使用されるビリジニウム化合物
（２）は公知の化合物であり、例えばジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）３６，２４５１（１９７１）に記
載の方法又はこれに準する方法により容易に合成するこ
とができる。塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素ア
ルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸ア
ルカリ金属、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の炭
酸アルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムブトキシド等の金属アルコキシ
ド等の無機塩基、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン等の有機塩基が挙げられる。

塩基の使用量は適宜選択することができるが、一般にピ
リジニウム化合物（２）に対して約１〜２倍当量程度使
用するのが有利である。ピリジニウム化合物（２）と塩
基との反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては反応
に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えばメ
タノール、エタノール、プロパツール等の低級アルコー
ル類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等の中か
ら使用するピリジニウム化合物（２）及び塩基の種類に
より適宜選択して使用される。反応温度は特に限定され
ないが、通常−２０−１５０℃付近で行うと反応は有利
に進行する。

上記の反応により一般式（３）で示されるジヒドロイン
ドリジン−２−オン化合物が生成する。これは通常の方
法によシ反応系より単離可能であるが、本発明では特に
このジヒドロインドリジン−２−オン化合物（３）を単
離することなく引き続き反応系内に一般式（４）で示さ
れるオレフィン化合物及び一般式（５）で示されるハロ
ゲン化物を導入して反応させることができる。オレフィ
ン化合物（４）及ヒハロゲン化物（５）の使用量は適宜
選択することができるが、通常ピリジニウム化合物（２
）に対してそれぞれ約１〜５倍モル程度とするのが有利
である。反応温度は特に限定されないが一般に室温〜１
５０℃程度で行うのが有利である。本反応で生成する３
−ビニルインドリジン誘導体（１）は通常の分離手段、
例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等により容易
に単離可能である。

本発明の一般式１）で示される３−ビニルインドリジン
誘導体において、Ｒ５が低級アルキル基である化合物に
ついては、以下に示す如くハロゲン化物（５）に代えて
一般式（６）で示される化合物を反応させることによっ
ても製造することができる。

（１−ａ） （式中Ｒ，Ｒ−Ｒ、Ｒ−Ｒ及びＸは前記に同じであり、
Ｒは低級アルキル基を意味する）又、本発明の一般式ｉ
ｌ＋で示される８−ビニルインドリジン誘導体において
　ＲＩＳが低級アルカノイル基又はベンゾイル基である
化合物については以下に示す如くハロゲン化物（５）に
代えて一般式（７）で示される化合物、を反応させるこ
とによっても製造することができる。

Ｒ２Ｒ８ ＞Ｃ−Ｃ＜　　　　　　’ Ｒ７Ｒ４（コヒＣ″ 化合物１３）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　Ｒ８（Ｑ”）ｏ　ｎ Ｃ式中Ｒ，Ｒ’　〜Ｒ’、Ｒ６−Ｒ７及びｘは前記に同
じであり　Ｒ６″は低級アルカノイル基又はベンゾイル
基を意味する） 以下本発明の一般式（１）で示される３−ビニルインド
リジン誘導体の代表例を挙げ、次いで各化合物の製造例
を実施例として挙げる。

第　　１　　表 化合物ＡＲＲ’　　　Ｒ２Ｒ８Ｒ４Ｒ５１ＨＨＨＣＮ　
　Ｃ００Ｃ２Ｈ５ＣＯＣＨ８２ＨＨＨＣＮ　　ＣＮ　Ｃ
０ＣＨＢ ３　ＨＨＨＣＮ　　Ｃ００Ｃ２Ｈ５ＣＯＣ６Ｈ５４ＨＨ
ＨＣＮ　　ＣＯＯＣ２Ｈ５ＣＨ３５ＨＨ５ＣＨ８ＣＮ　
　’ＣＮ　ＣＯＣＨ３６ＨＣＨａ　ＨＣＮ　　Ｃ００Ｃ
２）Ｌ）ＣＯＣＨ８７ＨＣＨ８ＨＣＮ　　ＣＮ　ＣＯＣ
Ｈ３８ＨＣＨａ　ＨＣＯＯＣ２Ｈ５ＣＯＯＣ２Ｈ５ＣＯ
ＣＨ３９ＨＣＨａ　ＨＣＮ　　Ｃ００Ｃ２Ｈ５ＣＯＣ６
Ｈ５１０ＨＣＨａ　ＨＣＮ　　ＣＯＯＣ２Ｈ５ＣＨ３１
１ＣＨａ　Ｈ５ＣＨａ　ＣＮ　　ＣＮ　Ｃ０ＣＨａ１２
　ＣＨ３ＨＨＣＮ　　ＣＯＯＣ２Ｈ５ＣＯＣＨ３１３Ｃ
Ｈ８ＨＨＣＮ　　ＣＮ　Ｃ０ＣＨａ１４　　ＣＨａ　　
　ＨＮ（ＣＯＣＨ３Ｃ０ＣＨａ　　　Ｃ０ＣＨａ１５　
ＣＨ８ＨＨＣＮ　　Ｃ００Ｃ２Ｈ５ＣＯＣ２Ｈ５＋６　
ＣＨ８ＨＨＣＮ　　Ｃ００Ｃ２Ｈ５ＣＯＣ６Ｈ５第　　
１　　表 化合物石ＲＲ’Ｒ”　　　　Ｒ３Ｒ’　　　　　　Ｒ５
１７ＣＨｓ　ＨＨＣＮ　ＣＯＯＣ２Ｈ５ＣＨａ１８　Ｃ
Ｈ８ＨＨＣＮ　Ｃ００Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５＋９　ＣＨ８Ｈ
ＨＣＮ　ＣＯＯＣ２Ｈ５ＣＨ２Ｃ００Ｃ２１−１５２０
ＣＨ８ＨＨＣＮ　Ｃ００Ｃ２Ｈ５ＣＨ２Ｃ６Ｈ６２１Ｃ
２Ｈ５Ｈ’　Ｈ’ＣＮ　Ｃ００Ｃ２Ｈ５ＣＯＣＨｓ２２
Ｃ２Ｈ５ＨＨＣＮ　　’ＣＮ　’Ｃ０ＣＨａ２３　Ｃ６
Ｈ５ＨＨＣＮ　ＣＯＯＣ２Ｈ５’ＣＯＣＨ３２４Ｃ６Ｈ
５ＨＨＣＮ　　ＣＮ　　ＣＯＣＨ３２５Ｃ６Ｈ５ＨＨＣ
ＯＯＣ２Ｈ５ＣＯＯＣ２Ｈ５Ｃ０ＣＨａ２６　Ｃ６Ｈ５
Ｈ’　ＨＣＯＣＨ３ＣＯＣＨ３ＣＯＣＨ３２７Ｃ６Ｈ３
Ｉ（ＨＣＮ　ＣＯＯＣ２Ｈ５ＣＯＣ２Ｈ５２８Ｃ６Ｈ５
ＨＨＣＮ　Ｃｏ０ｃ２Ｈ５ＣＯＣａＨｆ１２９　Ｃ６Ｈ
５ＨＨＣＮ　Ｃ００Ｃ２Ｈ６’　ＣＨ３３０Ｃ６Ｈ５Ｈ
ＨＣＮ　ＣＯＯＣ２Ｈ５Ｃ２Ｈ３ａ＋　Ｃ６Ｈ５ＨＨＣ
Ｎ　ＣＯＯＣ２，Ｈ５ＣＨ２Ｃ００Ｃ２Ｈ５３２’Ｃ６
Ｈ５Ｈ５ＣＨ８ＣＮ　　ＣＮ　　ＣＯＣＨ３第１表 化合物畜　　融点（°Ｃ）　　　収率（％）　　　　分
　子　式１式％ 第　　ｌ　　表 化合物！　　融点（％）　　収率（％）　　　　分　子
　式１式％ 実施例１ ２−ベンジル−１−（エトキシカルボニルメチル）ピリ
ジニウムプロミド１．００８ｇ（３ミリモル）を含むエ
タノール溶液６０ｍＺにナトリウムエトキシドエタノー
ル溶液６−（６ミリモルのナトリ、ラムエトキシドを含
む〕を加え、６０〜８０’Ｃに３分間撹拌し、た後、α
−シア、ノーβ−エトキシ−アクリル酸エチル０．５０
７ｇ（３ミリモル）を加える。このまま１分間撹拌した
後、ヨウ化メチル２ｆＩを加え１０分間反応させる。反
応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテル−クロロホルム
を用いてアルミナカラムで分離後、エタノールから再結
晶して３−（２−シアノ−２−エトキシカルボニルビニ
ル）−２−メトキシ−１−フェニルインドリジン（化合
物ム２９）を得た。

実施例１と同様の方法により、化合物ＡＩ、２．５．６
．７．８．１１，１２．１３．１４．１５．２１１２２
．２４．２５．２６．２７．２８及び３２を合成した。

実施例２ ２−ベンジル−１−（エトキシカルボニルメチル）ピリ
ジニウムプロミド１．００８ｆ（３ミリモル）を含むエ
タノール溶液６ｏ−にナトリウムエトキシドエタノール
溶液６ｆｎｅ（６ミリモルのナトリウムエトキシドを含
む）を加え、６０〜８０℃に３分間反応させた後、α−
シアノ−β−エトキシ−アクリル酸エチル０．５０７　
ｆ　（３ミリモル）を加える。このまま１分間反応させ
た後、無水酢酸２ｄを加え５分間反応させる。反応混合
物を減圧濃縮し残渣をエーテル−クロロホルムを用いて
アルミナカラムで分離した後、エタノールから再結晶し
て２−アセトキシ−３−（２−シアノ−２−エトキシカ
ルボニルビニルＬ−１−フェニルイ／トリジン（化合物
！２３）を得た。

実施例２と同様の方法により、化合物ｘ３．９．１６．
１９．２０及び８１を合成した。

実施例３ ２−エチル−■−（エトキシカルボニルメチル）ピリジ
ニウムプロミド０．８２２ｇ（３ミリモル）を含むエタ
ノール溶液６０．ｍｅにナトリウムエトキシドエタノー
ル溶液６　Ｔｎｅ　（６ミリモルのナトリウムエトキ、
シトを市む）を加え、６０〜８０℃に３分間、撹拌した
後、α−シアノ−β−エトキシ−アクリル酸エチル０．
５０７ＦＩ（８ミリモル）を加える。このまま１分間撹
拌した後、ジメチル硫酸０、＋８９１１’（１，５ミリ
モル）を加え１０分間反応させる。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣をアルミナカラムを用いて分離した後エタノ
ールから再結晶して３−（２−シアノ−２−エトキシカ
ルボニルビニル）−２−メトキシ−１−メチルインドリ
ジン（化合物ｘ１７）を得た。

実施例３と同様の方法により、化合物Ａ４．１０．１８
及び３０を合成した。　　　　　　　　（以上）特許出
願人　大鵬薬品工業株式会社 代理人弁理士田村　巌

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１一般式 （式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又は〕−一一基を
   、Ｒ１は水素原子又は低級アーキー基を　１２は水素原
   子、低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基を　Ｒ８
   及びＲ４はシアノ基、低級アルカノイル基又は□低級ア
   ルコキシカルボニル基を、Ｒ６は低級アルキル基、置換
   基として低級アルコキシカルボニル基若しくハフェニル
   基を有する低級アルキル基、低級アルカノイル基又はベ
   ンゾイル基を意味する）で示される８−ビニルインドリ
   ジン誘導体。 （２）一般式 Ｃ式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を
   　Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を　Ｒ１１は低級
   アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を意味する）で示され
   るピリジニウム化合物に塩基を作用させたのち、一般式 （式中Ｒ２は水素原子、低級アルコキシ基又は低級アル
   キルチオ基を　Ｒ８及びＲ４はシアノ基、低級アルカノ
   イル基又は低級アルコキシカル　′ボニル基を　Ｒ７は
   低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基を意味する）
   で示されるオレフィン化合物を反応させ、次いで一般式
   （式中Ｒ５は低級アルキル基、置換基として低級アルコ
   キシカルボニル基若しくはフェニル基を有する低級アル
   キル基、低級アルカノイル基又はベンゾイル基を、Ｙは
   ハロゲン原子を意味する）で示されるハロゲン化物を反
   応させることを特徴とする一般式 （式中Ｒ及びＲ−Ｒは前記に同じである）で示される８
   −ビニルインドリジン誘導体の製法０