JPH11506762A - トロンビン関連疾患の処理において有用なペプチジル複素環 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 トロンビン及びトリプシン関連疾患の処置において有用な式（Ｉ）の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 トロンビン関連疾患の処置において有用なペプチジル複素環 本発明は一系列のペプチジル複素環、その製造に用いられる中間体及びそれを 含有する製薬学的組成物に関する。該化合物はセリンプロテアーゼ、特にα−ト ロンビンの阻害剤であり、静脈血栓症及び動脈血栓症などの多様なトロンビン関 連疾患において用いることができる。 発明の背景 急速に人口が老齢化し、血管系の疾患は我々の社会にとって非常な関心事であ る。動脈血栓症は心臓発作（ａｔｔａｃｋｓ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅｓ）の形態 における死の主な原因であるが、静脈血栓症は術後又は長期間の失活の後に起こ る肺塞栓症を伴う。 トロンビンは多機能性セリンプロテアーゼであり、その血栓症及び止血におけ る役割は複数の資料により証明されている（一般的に、Ｔａｐｐａｒｅｌｌｉ， ｅｔ ａｌ，ＴｉＰＳ １９９３，１４，３６６−７６を参照されたい）。トロ ンビンは、フィブリンを生成させるフィブリノーゲンのタンパク質分解を介して 前凝固物質として、及びプロテインＣ経路の活性化を介して抗凝固物質として作 用する。（凝固因子Ｖ及びＶＩＩＩの不活化が続く。）活性トロンビンの濃度は 内因性因子及びタンパク質を含む複数のフィードバック機構により制限されてい る。プロテインＣに加え、抗トロンビンＩＩＩは別の調節タンパク質であり、そ れは内因性ヘパリンと複合体を形成する。この複合体は活性トロンビンと結合し 、かくしてそれを不活化する。 現在の抗凝固薬治療は３種類の化合物：ヘパリン、クマリン及び低分子量ヘパ リンから成る。これらの薬剤は間接的に作用して活性トロンビ ンの濃度を制限する。ヘパリン及び低分子量ヘパリンは抗トロンビンＩＩＩと相 互作用し、クマリンは複数のビタミンＫ依存性凝固因子を阻害する。これらの薬 剤は静脈血栓症及び動脈血栓症を伴う疾患に処方されるが、それらの利用は限ら れている。それらは複数の副作用を有し、作用の開始が遅く、クマリンのみが経 口的に活性である（ワルファリン及びジクマロール）。 間接的なトロンビン阻害剤は関連疾患の抑制において直接的トロンビン阻害剤 より効率が低いことが示されている。かくして経口的に活性な直接的トロンビン 阻害剤の探索が複数の実験室で進行中である。 これらの試みは、直接的にトロンビンを阻害する複数の小ペプチジル化合物を 生んだ。ＰＰＡＣＫ、アルガトロバン、（Ｄ）−ＮＡＰＡＰ及びＤＵＰ ７１４ は問題の直接的トロンビン阻害剤の例である。 不運なことに、それらの化合物のいくつかのみが弱く経口的に活性であり、ほ とんどが他のセリンプロテアーゼに対するトロンビンに関しての選択性が劣って いる。従って他のセリンプロテアーゼを越える優れた選択性を示し、経口的に活 性な直接的トロンビン阻害剤に対する必要性がまだある。 発明の概略 本発明は式Ｉ： ［式中： ＡはＣ_1-8アルキル、カルボキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_{1 -4} アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（ここでフェ ニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒド ロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキ ルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から 独立して選ばれる）、ホルミル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-12アルキル カルボニル、フェニルＣ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルカルボ ニル、フェ ニルカルボニル、置換フェニルカルボニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アル キル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、 ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又 はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、Ｃ_{1 -4} アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシスルホニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルス ルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（ここでフェニル置換 基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、 ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ 、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して 選ばれる）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル 、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、過フッ 化Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィ ニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミ ノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ 又はそれ以上から独立して選ばれる）、フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル、 置換フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフ チルスルホニルもしくは置換ナフチルスルホニル（ここでナフチル置換基はＣ_{1- 4} アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ア ミド、ニトロ、アミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又は それ以上から独立して選ばれる）、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルス ルフィニルもしくは置換ナフチ ルスルフィニル（ここでナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキ ル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アル キルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニ ルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）； 式Ｉに示されている窒素にそのカルボキシ末端において結合し且つアラニン、 アスパラギン、２−アゼチジンカルボン酸、グリシン、Ｎ−Ｃ_1-8アルキルグリ シン、プロリン、１−アミノ−１−シクロＣ_3-8アルキルカルボン酸、チアゾリ ジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキ サゾリジン−４−カルボン酸、ピペコリン酸、バリン、メチオニン、システイン 、セリン、トレオニン、ノルロイシン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、イソロ イシン、フェニルアラニン、１−ナフタラニン、２−ナフタラニン、２−チエニ ルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキ ノリン−１−カルボン酸及び［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン− ２−カルボン酸から成る群より選ばれ、 ここでアミノ酸のアミノ末端はＣ_1-4アルキル、テトラゾール−５−イル−Ｃ_{1 -2} アルキル、カルボキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_1-4アル キル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（ここでフェニル置 換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ 、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミ ノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立し て選ばれる）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル、３−フェニル−２−ヒドロ キシプロピ オニル、２，２−ジフェニル−１−ヒドロキシエチルカルボニル、［１，２，３ ，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［１，２，３，４］−テ トラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、１−メチルアミノ−１−シクロヘキ サンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロ キシ−１−フェニルアセチル、１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシアセチル、 ３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３，３−ジフェニル−２−ヒドロ キシプロピオニル、３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオニル、ホルミ ル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-12アルキルカルボニル、過フッ化Ｃ_1-4ア ルキルＣ_0-4アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換フェ ニルＣ_1-4アルキルカルボニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ 化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミ ノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アル コキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１，１−ジフェ ニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキルカルボニ ル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ア ルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ 、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又 はそれ以上から独立して選ばれる）、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4 アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシスルホニル、フェニルスルホニル、置換 フェニルスルホニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4ア ルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキ ルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から 独立して選ばれる）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルス ルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスル フィニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換フェニル スルフィニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキ ルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニル の１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、フェニルＣ_1-4アルキルスルフィ ニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4 アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ ド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキ シ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる） 、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル （ここでナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル コキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、 Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又は それ以上から独立して選ばれる）、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルス ルフィニル及び置換ナフチルスルフィニル（ここでナフチル置換基はＣ_1-4アル キル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、 ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又 はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）から 成る群より選ばれるメン バーに連結している ＤもしくはＬアミノ酸； あるいは２つのアミノン酸を含み、 ここで第１のアミノ酸は式Ｉに示されている窒素にそのカルボキシ末端を介し て結合しているＤもしくはＬアミノ酸であり且つグリシン、Ｎ−Ｃ_1-8アルキル グリシン、アラニン、２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、チアゾリジン−４ −カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサゾリジ ン−４−カルボン酸、１−アミノ−１−シクロＣ_3-8アルキルカルボン酸、３− ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、３−（Ｃ_1-4アルコキシ）プロ リン、４−（Ｃ_1-4アルコキシ）プロリン、３，４−デヒドロプロリン、２，２ −ジメチル−４−チアゾリジンカルボン酸、２，２−ジメチル−４−オキサゾリ ジンカルボン酸、ピペコリン酸、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギ ン、セリン、トレオニン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、イソロイシン、フェ ニルアラニン、１−ナフタラニン、２−ナフタラニン、２−チエニルアラニン、 ３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１− カルボン酸、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸 、アスパラギン酸−４−Ｃ_1-4アルキルエステル及びグルタミン酸−５−Ｃ_1-4ア ルキルエステルから成る群より選ばれ、 第２のＤもしくはＬアミノ酸は該第１のアミノ酸のアミノ末端に結合しており 且つフェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−カルボキシフェ ニルアラニン、４−（カルボキシＣ_0-2アルキル）フェニルアラニン、置換フェ ニルアラニン（ここでフェニル置換基はＣ_1-4 アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ ド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキ シ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる） 、３−ベンゾチエニルアラニン、４−ビフェニルアラニン、ホモフェニルアラニ ン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−ピリジルアラニン、３−ピ リジルアラニン、４−チアゾリルアラニン、２−チエニルアラニン、３−（３− ベンゾチエニル）アラニン、３−チエニルアラニン、トリプトファン、チロシン 、アスパラギン、３−トリ−Ｃ_1-4アルキルシリルアラニン、シクロヘキシルグ リシン、ジフェニルグリシン、フェニルグリシン、メチオニンスルホキシド、メ チオニンスルホン、２，２−ジシクロヘキシルアラニン、２−（１−ナフチルア ラニン）、２−（２−ナフチルアラニン）、フェニル置換フェニルアラニン（こ こで置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒド ロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキ ルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルから選ばれる）、アスパ ラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ_1-4アルキルエステル、グルタミン酸、グル タミン酸−５−Ｃ_1-4アルキルエステル、シクロＣ_3-8アルキルアラニン、置換シ クロＣ_3-8アルキルアラニン（ここで環置換基はカルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカル ボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルである）、２，２− ジフェニルアラニン、ならびにそのすべてのアミノ酸誘導体のすべてのアルファ −Ｃ_1-5アルキルエステルから成る群より選ばれ、 ここで該第２のアミノ酸のアミノ末端は非置換であるか、又はホルミ ル、Ｃ_1-12アルキル、テトラゾール−５−イルＣ_1-2アルキル、カルボキシＣ_1-8 アルキル、カルボアルコキシＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェ ニルＣ_1-4アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4ア ルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカル ボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１，１−ジフェニルＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、フェニルＣ_1-6アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-12アルキルカルボニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルＣ_0-4アルキルカルボニル、 フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル（こ こでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ 以上から独立して選ばれる）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、 Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシスルホニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキ ルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（ここでフェニル 置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキ シ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルア ミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立 して選ばれる）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホ ニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、過 フッ化Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスル フィニル（ここでフェニル置換基は Ｃ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ 、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カ ルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ば れる）、フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスル フィニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルス ルホニル（ここでナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルア ミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１ つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフ チルスルフィニル及び置換ナフチルスルフィニル（ここでナフチル置換基はＣ_{1- 4} アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ア ミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボ キシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる ）から成る群のメンバーで一置換されている ポリペプチド； から成る群より選ばれ； Ｒ₁は水素及びＣ_1-5アルキルから成る群より選ばれ； Ｒ₂はアミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-4アルキルグアニジ ノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルグアニジノＣ_2-5アルキル、アミジノＣ_2-5ア ルキル、Ｃ_1-4アルキルアミジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルアミジノＣ_2-5 アルキル、Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置 換基はアミノ、アミジノ、グアニジ ノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、過フッ化Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ又はニトロの１つ又はそれ以上から 独立して選ばれる）、ベンジル、フェニル置換ベンジル（ここで置換基はアミノ 、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロ ゲン、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ又はニトロの １つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、ヒドロキシＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5ア ルキルアミノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5ジアルキルアミノＣ_2-5アルキル、４−アミ ノシクロヘキシルＣ_0-2アルキル及びＣ_1-5アルキルから成る群より選ばれ； ｐは０又は１であり； Ｂは であり、 ここでｎは０〜３であり、Ｒ₃はＨ又はＣ_1-5アルキルであり、Ｂのカルボニル 部分はＥに結合しており； Ｅはオキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル 、チアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾリン−２−イル、イミ ダゾール−２−イル、４−オキソ−２−キノキサリン−２−イル、２−ピリジル 、３−ピリジル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾール−２ −イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、トリア ゾール−４−イル、トリアゾール−６−イル、テトラゾール−２−イル、ピリミ ジン−２−イル、キノリン−２−イル、インドール−２−イル、ピラゾール−２ −イル、 ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［２，１− ｄ］チアゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル、キノ キサリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、ベン ゾ［ｂ］フラン−２−イル、ピラジン−２−イル、キナゾリン−２−イル、イソ チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、プリン−８−イル、ならび に置換基がＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロ キシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキル アミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、ヒドロキシ又はフェニルＣ_{1 -4} アルキルアミノカルボニルから選ばれる置換複素環から成る群より選ばれる複 素環である］ の新規な化合物、あるいはその製薬学的に許容され得る塩に関する。 本発明の記載において用いられる用語は普通に用いられ、当該技術分野におけ る熟練者に既知である。しかし他の意味を有し得る用語を定義する。「独立して 」は、１つより多い置換基がある場合、置換基が異なることができることを意味 する。「アルキル」という用語は直鎖状、環状及び分枝鎖状アルキル基を言い、 「アルコキシ」はＯ−アルキルを言い、ここでアルキルは上記で定義された通り である。「ＣＢＺ」はベンジルオキシカルボニルを言う。「ＢＯＣ」はｔ−ブト キシカルボニルを言い、「Ｔｓ」はトルエンスルホニルを言う。「ＤＣＣ」は１ ，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを言う。「ＤＭＡＰ」は４−Ｎ’Ｎ−ジ メチルアミノピリジンを言い、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル水和物を言う。「Ｄａｎｓｙｌ」は５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスル ホンアミドを言い、「ＦＭｏｃ」はＮ−（９−フルオ レニルメトキシカルボニル）を言う。 発明の詳細な説述 本発明の化合物は、反応式Ｉに示される通りに製造することができる。示され ている例は、Ａがポリペプチドであり、ここで第１のアミノ酸はＬ−プロリンで あり、第２のアミノ酸はＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラニンであり、Ｒ₁が水素 であり、Ｒ₂がアミジノＣ₄アルキルであり、ｐが０であり、Ｅがベンズオキサゾ ール−２−イルである化合物を製造する。この一般的反応式から製造することが できる他の化合物を、適した修正と共に下記に挙げる。 天然又は非天然アミノ酸が反応式のための出発点である。化合物Ｉａは、α− アミノ基がＣＢＺで保護され、ω−アミノ基がＴｓで保護されている保護アミノ 酸を与える既知の合成法により製造される。Ｃｕｌｖｅｎｏｒ，ｅｔ ａｌ．Ｊ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄ．１９６９，１９，１０９１。保護基は変えることがで きる。反応式Ｉにおいて、α−アミノ及びω−アミノ保護基は穏やかに酸性の条 件に安定で、互いに排他的な方法により除去されねばならない。適したα−アミ ノ及びω−アミノ保護基の例をそれぞれ挙げる：ＦＭＯＣ−ＴＳ、ＦＭＯＣ−Ｎ Ｏ₂及びＣＢＺ−ＮＯ₂。他の適した保護基の例に関し、Ｇｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄ ｏｒａ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ ｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９ ８１を参照されたい。 Ｇｒｅｃｏ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９５，１１７，１２２５により記載 の方法を用い、化合物ＩａをＴＨＦ中で０〜１０℃において１，１’−カルボニ ルジイミダゾールに結合させ、続いてＤＩＢ ＡＬ／ヘキサンを用いて−４２℃で処理し、無水物Ｉｂを得る。ＩａからＩｂへ の直接の転化は、０℃から還流温度においてトルエン中で、ビス（Ｎ−メチルピ ペラジニル）アルミニウムハイドライドを用いて行うことができる。（Ｈｕｂｅ ｒｔ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ，１９８４，４９，２２７９）。ＩａからＩｂへの直接転化のための他の方法 は、２５℃から還流温度においてＴＨＦ中でボラン−ジメチルスルフィドを用い る。Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７９，７０４。さらに 別の方法は、トリエチルアミン、ＢＯＰ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ ン塩酸塩を用いてカルボン酸を対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドに転化させること である。生成するアミドをＴＨＦ中でＬＡＨを用いて還元すると対応する無水物 を与える。 シアノヒドリンＩｃは室温において、Ｈ₂Ｏ、ＭｅＯＨ及び酢酸エチル中の無 水物Ｉｂの乳液にＫＣＮを加えることにより製造される。別の場合、アルデヒドＩｂ 、アセトンシアノヒドリン及びトリエチルアミンを室温において、ジクロロ メタン中で合わせることにより化合物Ｉｃを製造することができる。イミデートＩｄ は、メタノール中でＩｃを気体状ＨＣｌで処理することにより製造される。 ベンズオキサゾールＩｆは、Ｉｄをエタノール中でＩｅと共に還流において加熱 することにより製造される。 アミンＩｇは、水素供与性溶媒を用い、大気圧又は高圧下において、室温で、 触媒としてＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃを用い、Ｉｆを水素化分解することにより製造さ れる。Ｐｄ／Ｃ又はＰｄブラックなどの他の触媒を適した反応条件を用いて採用 することができる。ＣＢＺ基の除去に用いる ことができる他の試薬には：ヒドラジン、ヨードトリメチルシラン メタンスル ホン酸／アニソール及び三臭化ホウ素が含まれる。 化合物ＩｇをＣＨ₃ＣＮ中で、室温において酸Ｉｈ ＨＯＢＴ及びＤＣＣと結 合させ、結合アルコールＩｉを得ることができる。他の適したカップリング剤に は：ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ及びＰｙＢｒＯＰが含まれる。 化合物Ｉｉは、無水非プロトン性溶媒中でペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎ ａｎｅ）を用い、化合物Ｉｊに酸化される。反応式Ｉの最終的段階は、アニソー ル、チオアニソール、ペンタメチルベンゼン、ジメチルスルフィド及びクレゾー ルなどのカルボカチオン掃去剤の存在下でＨＦを用いるＩｊの脱保護、及びそれ に続く、最終的生成物Ｉｋを与える逆相クロマトグラフィーである。 ＡがＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル及び置換フェニルＣ_1-4アルキル である本発明の化合物の製造のためには、反応式Ｉの出発材料が修正される。化 合物ＩａをＤＭＦ中で、０℃から室温において２当量の水素化ナトリウムで処理 し、続いてハロゲン化アルキルで処理すると、Ｎ−アルキル化カルボン酸を与え る。この酸を反応式Ｉに用いられる条件と同じ反応条件下で処理し、反応式ＩＡ に記載されている通り、所望の化合物を得ることができる。 ＡがＣ_1-4アルコキシカルボニル、フェニルＣ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_{1- 4} アルキルカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル及 び置換フェニルカルボニルである場合、反応式Ｉをもう一度修正することができ る。ＩａのＣＢＺ基を除去し、得られる遊離のアミンを適したカルボニル化合物 と反応させる。そのような化合物の例はベンゾイルクロリド、プロピオニルクロ リド、メチルクロロホルメート、シクロヘキサンカルボニルクロリド、ベンジル クロロホルメートなどである。この出発材料を反応式ＩＢにおいて、反応式ＩＡ で用いられる条件と同じ条件下で用い、所望の化合物を得る。 同様に、Ａが：Ｃ_1-4アルキルスルホニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルホニル 、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル 、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換フェニル スルフィニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル及び置換ナフ チルスルホニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル又は置 換ナフチルスルフィニルである場合；所望の化合物は、商業的に入手可能な対応 するそれらのアリ ールスルホニル及びアリールスルフィニルハライドから、反応式ＩＢを用いて製 造することができる。 Ａがアミノ酸であり、そのアミノ末端が別の基に連結している場合、反応式Ｉ を再度用いることができる。同じ反応条件を用い、反応式ＩにおけるＩｈをＮ− 結合アミノ酸（必要なら保護されている）に置換する。アラニン、アスパラギン 、２−アゼチジンカルボン酸、グリシン、プロリン、ピペコリン酸、バリン、メ チオニン、システイン、セリン、トレオニン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン及 びイソロイシンをこの反応式で用いることができ、ここでそれらのアミノ基はＣ_1-4 アルキル、（フェニルＣ_1-4アルキル）、（置換フェニルＣ_1-4アルキル）、 （１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオ ニル）、（２，２−ジフェニル−１−ヒドロキシエチルカルボニル）、（［１， ２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル）、（［１，２，３ ，４］−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）、（１−メチルアミノ− １−シクロヘキサンカルボニル）、（１−ヒドロキシ−１−シクロヘキサンカル ボニル）、（１−ヒドロキシ−１−フェニルアセチル）、１−シクロヘキシル− １−ヒドロキシアセチル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３，３ −ジフェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３−シクロヘキシル−２−ヒドロ キシプロピオニル、ホルミル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカル ボニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルＣ_0-4アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アル キルカルボニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、１，１−ジフェニル Ｃ_1-4アルキルカルボニル、置換１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、 過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホ ニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル スルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換フェ ニルスルフィニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナ フチルスルホニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル及び 置換ナフチルスルフィニルに連結している。 Ａがジペプチドであり、そのアミノ末端が別の基に連結している場合、もう一 度反応式Ｉを用いることができる。１つの例はＮ−メチル−Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フ ェニルアラニル−Ｌ−アゼチジンカルボン酸を用いるＩｈの置換であり、反応式 Ｉと実質的に同じ反応条件を用いて対応する最終的生成物を与える。 Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂がアミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、アミ ジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-5アルキル、フェニル、置換フェニル （ここで置換基はアミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ハロゲン、過 フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ及びニトロから選ばれ る）、ベンジル、アリール置換ベンジル（ここで置換基はアミジノ、グアニジノ 、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ハロゲン、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシ及びニトロから選ばれる）、（ピリジン−４−イル）アミノＣ_{1 -4} アルキル、（ピリジン−３−イル）アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-5アルキルアミ ノＣ_2-5アルキル及びＣ_1-5アルキルである化合物を製造するために；反応式Ｉを もう一度用いることができる。出発材料Ｉａを商業的に入手可能なアミノ酸、例 えば：アルギニン、ロイシン、フェニルアラニン、リシン、ｐ−アミジノフェニ ルアラニン、メトキシプロピルグリシン及 び２−（３−ピリジル）アラニンにより置換することができ；ここでαアミノ基 及び他の反応性置換基はＣＢＺ、Ｔｓ又はＦＭＯＣで適宜、保護される。Ｒ₂が 置換フェニル及び置換ベンジルである場合のように、所望の代替えアミノ酸が商 業的に入手可能でない場合、所望のアミノ酸を公開されている化学的方法により 合成することができる。Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ １９８８，４４，５５２５−５５４０）を参照されたい。 Ｅが４−オキソ−２−キノキサリン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イ ル及びベンゾチアゾール−２−イルである化合物を製造するために、反応式Ｉを 再度用いることができる。Ｉｅを２−アミノチオフェノールで置換すると、反応 式Ｉと同じ反応条件に従ってベンゾチアゾール誘導体を与えるが；ＣＢＺ基の除 去にＰｄを用いてはならない。しかし前に挙げた他の方法のいずれも用いること ができる。 Ｅが５−カルボエトキシチアゾール−２−イルである場合、所望の化合物を与 えるように、反応式Ｉを反応式Ｉｃに示される通りに修正することができる。化 合物Ｉｅをシステインエチルエステル塩酸塩で置換すると、溶媒としてＣＨ₂Ｃ ｌ₂を用い、室温においてチアゾリン誘導体Ｉｌを与える。化合物Ｉｌのチアゾ リン環をＭｎＯ₂を用いて室温で酸化するとチアゾールＩｍを与える。Ｉｍのヒ ドロキシル基を酸化し、続いてアミノ保護基をＨＦ／アニソールを用いて除去す ると、カルボエトキシ誘導体Ｉｎを与える。 Ｉｎのエステル誘導体を製造するために、Ｉｌ、Ｉｎ又はＩｍのいずれかにお けるカルボエトキシ基を既知の化学を用いて修飾することができる。この方法で 以下のエステル誘導体を製造することができる：カル ボキシ、フェニルＣ_1-4アルキルアミノカルボニル、アミド、ホルミル及び他の アルコキシＣ_1-4カルボニル基。 本発明の化合物の製造の他の方法を反応式ＩＩに示す。示されている例はＡが Ｌ−プロリンであり、それがそのＮ−末端において（１，１−ジフェニルＣ₂ア ルキルカルボニル）に結合しており、Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がグアニジノＣ₃ア ルキルであり、ｐが０であり、Ｅがチアゾール−２−イルである化合物を製造す る。この一般的反応式から製造することができる他の化合物を適した修正と共に 下記に挙げる。 商業的に入手可能な酸ＩＩａがこの反応式の出発点である。該酸は、−２０〜 ０℃においてＴＨＦなどの不活性溶媒中で、ＤＣＣ及び２，４，５−トリクロロ フェノールを用いる処理により活性化エステル誘導体ＩＩｂに転化される。プロ リン誘導体ＩＩｄは、ＩＩｂをＩＩｃ、トリエチルアミン及びピリジンで処理す ることにより製造される。別の場合、酸ＩＩａを反応式Ｉに挙げられているペプ チドカップリング剤のいずれかの存在下においてアミノ酸ＩＩｃで処理すること により直接ＩＩｄを製造することができる。 ＮαＢｏｃ−Ｎω−トシルアルギニンのＷｅｉｎｒａｂアミドＩＩｅは、保護 された酸から文献の方法により製造することができる。ＤｉＭａｉｏ，ｅｔ ａ ｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９ ２，３５，３３３１。このアミドを−７８℃においてＴＨＦ中でＩＩｆを用いて 処理し、ケトンＩＩｇを得る。このケトンを−２０°〜室温においてホウ水素化 ナトリウムなどの水素化物還元剤を用いて還元し、続いて室温でＴＦＡで処理し 、対応するアミンＩＩｈを得る。 ＤＣＣ及びＨＯＢＴの存在下に、室温においてアセトニトリル中でＩＩｈ及びＩＩｄ を結合させると、結合アルコールＩＩｉを与える。この反応に用いること ができる他のペプチドカップリング剤には：ベンゾトリアゾール−１−イルオキ シトリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ビス （２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、２−ジメチルア ミノイソプロピルクロリド塩酸塩及びブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートが含まれる。ＣＨ₂Ｃｌ₂中でペルヨージナンを用い てＩＩｉ をケトンに酸化し、続いてＨＦ及びアニソールを用いてω−アミノ保護基を除去 すると、所望の生成物ＩＩｊを与える。 ＡがＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル又は置換フェニルＣ_1-4アルキル である本発明の化合物の製造のために、反応式ＩＩの出発材料を修正し、反応式 ＩＩＡに示される通りに用いることができる。 反応式ＩＩＡのための出発材料は、保護されたＷｅｉｎｒａｂアミド、ＩＩｅ から作られる。アミドをＴＦＡを用いて脱保護し、適した基質及びシアノホウ水 素化ナトリウムを用いて還元的にアルキル化し、ＢＯＣで保護してＮ−アルキル 化出発材料を得る。示されている例は還元的アルキル化のための基質としてベン ズアルデヒドを用いている。アルキル化材料を反応式ＩＩと同じ条件及び試薬を 用いて処理し、所望の化合物を得ることができる。 Ａがホルミル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、フェニルＣ_1-4アルコキシカルボ ニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルカルボニル、フェニルカ ルボニル及び置換フェニルカルボニルである場合、反応式ＩＩをもう一度修正す ることができる。ＩＩｅのＢＯＣ基を室温においてＴＦＡを用いて除去し、得ら れる遊離のアミンを商業的に入手可能な適したカルボニル化合物と反応させる。 そのような化合物の例は蟻酸／無水酢酸、ベンゾイルクロリド、プロピオニルク ロリド、メチルクロロホルメート、シクロヘキサンカルボニルクロリドなどであ る。この出発材料を反応式ＩＩＡで用いられた条件と同じ条件下で用い、所望の 化合物を得る。 同様に、Ａが：Ｃ_1-4アルキルスルホニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルホニル 、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル 、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換フェニル スルフィニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル及び置換ナフ チルスルホニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル及び置 換ナフチルスルフィニルである場合；反応式ＩＩＡを用い、対応する商業的に入 手可能なアリールスルホニル及びアリールスルフィニルハライドから所望の化合 物を製造することができる。 Ａがアミノ酸であり、そのアミノ末端が別の基に連結している場合、反応式Ｉ Ｉを再度用いることができる。Ｎ−結合アミノ酸は購入するか、又は既知の方法 により製造することができる。同じ反応条件を用い、反応式ＩＩにおけるＩＩｄ をこのアミノ酸に置換する。アラニン、アスパラギン、２−アゼチジンカルボン 酸、グリシン、プロリン、ピペコリン 酸、バリン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、ロイシン、ｔｅｒ ｔ −ロイシン及びイソロイシンをこの反応式で用いることができ、ここでそれら のアミノ基はＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アル キル、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロ ピオニル、２，２−ジフェニル−１−ヒドロキシエチルカルボニル、［１，２， ３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［１，２，３，４］− テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、１−メチルアミノ−１−シクロヘ キサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキサンカルボニル、１−ヒド ロキシ−１−フェニルアセチル、１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシアセチル 、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３，３−ジフェニル−２−ヒド ロキシプロピオニル、３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオニル、ホル ミル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、過フッ化Ｃ_1-4 アルキルＣ_0-4アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換フ ェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキルカルボニル 、置換１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルス ルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスル ホニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フ ェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルホニル、２ −ナフチルスルホニル及び置換ナフチルスルホニル、１−ナフチルスルフィニル 、２−ナフチルスルフィニル及び置換ナフチルスルフィニルに連結している。 Ａがジペプチドであり、そのアミノ末端が別の基に連結している場合、 もう一度反応式Ｉを用いることができる。１つの例はＮ−メチル−フェニルアラ ニル−ピペコリン酸を用いるＩＩｄの置換であり、反応式ＩＩと実質的に同じ反 応条件を用いて対応する最終的生成物を与える。 Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂がアミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、アミ ジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-5アルキル、フェニル、置換フェニル （ここで置換基はアミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ハロゲン、過 フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ及びニトロから選ばれ る）、ベンジル、アリール置換ベンジル（ここで置換基はアミジノ、グアニジノ 、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ハロゲン、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシ及びニトロから選ばれる）、（ピリジン−４−イル）アミノＣ_{1 -4} アルキル、（ピリジン−３−イル）アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-5アルキルアミ ノＣ_2-5アルキル及びＣ_1-5アルキルである化合物を製造するために；反応式ＩＩ をもう一度用いることができる。ＤｉＭａｉｏ，ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９２，３５，３３３１の 方法を用い、既知の保護されているアミノ酸のＷｅｉｎｒｅｂアミドを製造する ことができる。これらの化合物を用いて反応式ＩＩにおける化合物ＩＩｅを置換 し、それを反応式ＩＩに示されている条件と同じ反応条件下で処理する。 Ｅがオキサゾール−２−イル；チアゾール−２−イル；チアゾール−５−イル ；チアゾール−４−イル；１−アルキルイミダゾール−２−イル；２−ピリジル ；３−ピリジル；４−ピリジル；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル；ベンズオ キサゾール−２−イル；１−アルキルベンズイミダゾール−１−イル；ベンゾチ アゾール−２−イル；１−アルキルイ ンドール−２−イル；４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イ ル；ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル；ナフト［１，２−ｄ］チアゾ ール−２−イル；ピリミジン−２−イル；キノキサリン−２−イル；ベンゾ［ｂ ］フラン−２−イル；ピラジン−２−イル、キナゾリン−２−イル、イソチアゾ ール−５−イル、イソチアゾール−３−イルである本発明の化合物の製造のため に、反応式ＩＩをもう一度用いることができる。１位における窒素が塩基−安定 性保護基（例えばＴＭＳ、Ｂｏｃ、Ｔｓなど）で保護されている場合、反応式Ｉ Ｉを用いてＥがイミダゾール−２−イル；ピラゾール−２−イル；トリアゾール −２−イル；トリアゾール−４−イル；トリアゾール−６−イル；テトラゾール −２−イル；キノリン−２−イル；インドール−２−イル；イソキノリン−１− イル；イソキノリン−３−イル；及びプリン−８−イルである本発明の化合物を 製造することができる（１位の代わりに７位における保護が必要）。ＩＩｆを、 挙げられている既知のリチウム化複素環を用いて置換すると、所望の化合物を与 える。 本発明の化合物の製造の他の方法を反応式ＩＩＩに示す。示されている例は、 Ａがポリペプチドであり、そこにおいて第１のアミノ酸はＬ−プロリンであり、 第２のアミノ酸はＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラニンであり、Ｒ₁が水素であり 、Ｒ₂が（グアニジノＣ₃アルキル）であり、ｐが１であり、ｎが０であり、Ｒ₃ がＨであり、Ｅがチアゾール−２−イルである化合物を製造する。 Ｅがピラゾ３−イルに等しい本発明の化合物は、アルキンへのジアゾケトンの １，３−双極性付加を介して製造することができ（Ｐａｄｗａ ｅｔ ａｌ，“ １，３−Ｄｉｐｏｌａｒ Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ”２ｖｏｌｓ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４）、それは反応式Ｉ Ｖに例示されている。ジアゾケトン中間体ＩＶａ（米国特許第４，３１８，９０ ４号）を還流ベンゼン中でアルキンＩＶｂと反応させ、ピラゾールＩＶｃを得、 それをさらに処理して前記のピラゾールＩＶｄとすることができる。 Ｅがチアゾール−２−イル及びオキサゾール−２−イルに等しい本発明の化合 物も反応式Ｖに示されるとおりにして製造することができる。アルコールＶａ及 びＶｂをＢｕｒｇｅｓｓ試薬を用いて対応するチアゾリン及びオキサゾリンに環 化し、続いてＭｎＯ₂又はＮｉＯ₂を用いて酸化すると、Ｖｃ及びＶｄを与える（ Ｐ．Ｗｉｐｆ ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９ ２，３３，６２６７−６２ ７０）。同様に、アルデヒドＶｅをトリエチルアミンの存在下でトリフェニルホ スフィン／ヨウ素を用いてＶｄに転化させることができる（Ｐ．Ｗｉｐｆ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９ ３，５８，３６０４−３６０３）。 特許請求されている化合物はトロンビン又はトリプシン阻害剤として有用であ るが、式Ｉの好ましい化合物には： が含まれる。 特に好ましい「Ａ」は： １ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（ ここで置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒ ドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアル キルアミノ、カルボキシ及びＣ_1-4アルコキシカルボニルから選ばれる）； アミノ末端が非置換であるか、又は１ナフチルスルホニル、２−ナフチルスル ホニル及び置換ナフチルスルホニル（ここで置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化 Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ 、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ及びＣ_1-4アルコ キシカルボニルから選ばれる）、ホルミル、ならびにフェニルカルボニルから成 る群のメンバーで一置換されているグリシンもしくはプロリンなどのＬアミノ酸 ；あるいは ２つのアミノ酸を含み、ここで第１の酸はＬ−プロリン又はＬ−ピペコリン酸 であり、第２の酸はＤ−フェニルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ− ジフェニルアラニン又は（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アラ ニンであり、該第２のアミノ酸のアミノ末端は非置換であるか、又はＣ_1-5アル キル過フッ化Ｃ_1-4アルキルもしくはホルミルから成る群のメンバーで置換され ているポリペプチド である。 特に好ましい「Ｒ₁」は、水素及びメチルである。 特に好ましい「Ｒ₂」は、アミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、 アミジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5アルキルアミノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5ジアルキル アミノＣ_2-5アルキル、４−アミノシクロヘキシルＣ_0-2アルキル、３−アミノシ クロヘキシルＣ_0-2アルキル及びＣ_1-5アルキルから成る群より選ばれる。 特に好ましい「Ｅ」は、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、チア ゾール−４−イル、チアゾリン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベ ンズイミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、４−オキソ−２−キノ キサリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、トリアゾール−４−イル、 トリアゾール−６−イル、テトラゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、キ ノリン−２−イル、ピラゾール−２−イル、［４，５，６，７］−テトラヒドロ ベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル、ナ フト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル、キナゾリン−２−イル、イソチアゾ ール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、プリン−８−イル及び、置換基が Ｃ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ 、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カ ルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル及びヒドロキシから選ばれる置換複素環 から成る群より選ばれる複素環である。 本発明の化合物を、トロンビン媒介加水分解を阻害するその能力に関して調べ た。試験管内酵素アッセイ及び生体外アッセイを行った。さら に、その選択性の指標として、トリプシンを阻害するその能力に関して、化合物 を試験管内で調べた。 トロンビン−触媒加水分解の速度を、水性緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＰＥＧ；ｐＨ７．４）中 の市販のヒトアルファ−トロンビン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａ）、発色性基質（Ｓｐｅｃｔｏｚｙｍｅ^RＴＨ（Ｈ−Ｄ−ＨＨＴ−Ａｌａ−Ａ ｒｇ−ｐＮＡ−２ＡｃＯＨ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）、 及びマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用い て分光測光的に測定した。３７℃で３０分に及び、阻害剤の存在下、又は不在下 において酵素を加えた場合の４０５ｎｍにおける吸光の変化を監視した（Ｓｏｆ ｔｍａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）。酵素及び基質濃度を固定し 、阻害剤濃度を変化させることにより、ＩＣ₅₀を決定した（１ｎＭ トロンビン 、５０μＭ Ｓｐｅｃｔｏｚｙｍｅ^RＴＨ）。初期反応の傾きにＭｉｃｈａｅｌ ｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ速度論を適用した。酵素及び阻害剤濃度を固定し、基質濃度 を変えることにより阻害定数（Ｋｉ）を決定した（１ｎＭ トロンビン、５〜１ ００μＭ Ｓｐｅｃｔｏｚｙｍｅ^RＴＨ）。初期反応の傾きにプログラムＫ・Ｃ ａｔ（Ｂｉｏ Ｍｅｔａｌｌｉｃｓ Ｉｎｃ．）を用いてＭｉｃｈａｅｌｉｓ− Ｍｅｎｔｏｎ速度論を適用した。 トリプシン−触媒加水分解の速度をトロンビンの方法と同じ方法を用いて測定 した。ウシ１型トリプシン（Ｓｉｇｍａ）及びＳｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ^RＴＲＹ （Ｃｂｏ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・ＡｃＯＨ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用い、３．２ Ｕ／ｍｌのトリプシン及び０．１〜０．３ｍＭのＳｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅの濃度 範囲でトロンビン同等物を置換した。 代表的化合物に関するＩＣ₅₀を表Ａに挙げる。選ばれた化合物に関しては、Ｉ Ｃ₅₀値の代わりに代表的Ｋｉを挙げる。参照標準としてＮ−Ｍｅ ＰＰＡＣＫア ルデヒド及びアルガトロバンを用い、その値を下記に挙げる。表の化合物番号は 、下記に記載する実施例に対応する。 式Ｉの化合物の作用の持続時間を決定するための生体外アッセイを行った。こ のｉ．ｖ．アッセイ（ｉ．ｖ．ａｓｓａｙ）のために、雄のラット（Ｌｏｎｇ Ｅｖａｎｓ、３５０〜５００ｇ）に麻酔下で（ペントバルビタール、腹腔内、３ ５ｍｇ／ｋｇ）、大腿動脈を介してテフロンカニューレを移植した。術後、動物 を標準的ケージに個別に入れ、ラット餌（Ｈａｎｌａｎ、＃８６０４）を与え、 輸液系に接続されたばね−遮蔽回転テーテル（ｓｐｒｉｎｇ−ｓｈｉｅｌｄｅｄ ｓｗｉｖｅｌｌｉｎｇ ｔｅｔｈｅｒ）を用いて生理食塩水を継続的に輸液し 、動脈の開通性を保持した（０．５ｍＬ／時、動脈内）。手術から少なくとも２ ４時間後に、動物を回復させた。 阻害剤の投与の１５分前に、血液試料を動物から採取した（０．０２５ｍＬの Ｓｉｇｍａクエン酸ナトリウムを含有するシリンジ中に０．２５ｍＬの血液を採 取する）。試験化合物は水中に分散させ、大腿静脈を介して動物に送達した（０ ．２５ｍＬ）。阻害剤は、輸液から５分後に血漿試料においてＶ₀の８０％の阻 害を与える濃度（ｍｇ／ｍＬ）で与えた。投与の後に規則的間隔で（５、１０、 １５、３０、６０及び１２０分）、血液を動脈ラインから採取し（血液：クエン 酸ナトリウム、０．２５／０．０２５ｍＬ）。遠心管に入れた。血液を１０，０ ００ｒｐｍ において５分間遠心することにより、血漿試料を得た。この試料を、下記に記載 する発色アッセイを用いてトロンビン阻害に関して分析する。 合成ペプチド（５０μＭ Ｓｐｅｔｏｚｙｍｅ^RＴＨ（Ｈ−Ｄ−ＨＨＴ−Ａｌ ａ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＡｃＯＨ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａ）の４０５ｎｍにおける吸光の増加の速度を、３７℃において水性緩衝液（１ ０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＰＥＧ；ｐＨ７．４）を用い、マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて血漿の存在下で測定する。マイクロプレートに入れ る前に血漿試料（１：１）希釈液に緩衝液を加え（それぞれ１：１０及び１：１ ００の最終的血漿希釈液のために１：５及び１：５０）、続いて酵素（１ｎＭの ヒトαトロンビン）を加えた。３０分間に及んでデータを集め、分析プログラム （Ｓｏｆｔｍａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて基質加水分 解の初期速度（Ｖ₀（ｍＯＤ／分））を算出した。 時間に対するＶ₀の傾きから、以下の式：ｔ１／２＝−１．６傾き、を用い、 半血漿除去（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）までの時間（ｔ 1/2）を算出した。これ らのデータを表Ａに示す。 静脈内及び経口的の両方で投与された薬剤からの生物利用性を、加水分解速度 が組み込まれた生体外アッセイにより決定した。このアッセイにおいては、その 大腿動脈にテフロン管を移植して上記の通りに雄のラットを準備した。阻害剤の 投与の１５分前に動物から血液を採取し（０．０２５ｍＬのＳｉｇｍａクエン酸 ナトリウムを含有するシリンジ中に０．２５ｍＬの血液を採取した）、分析のた めに取って置いた。試験化合物は水に分散させ（０．３〜３．０ｍｇ／ｍＬの最 終濃度）、静脈内又は 経口的に動物に送達した（０．２５ｍＬ）。投薬後に規則的間隔で（０．２５、 ０．５、１．０、２．０及び３．０時間）血液を動脈ラインから採取し（血液： クエン酸ナトリウム、０．２５／０．０２５ｍＬ）、血液を１０，０００ｒｐｍ で５分間遠心することにより血漿を得た。この試料を、下記に記載する発色アッ セイを用いてトロンビン阻害に関して分析した。 合成ペプチド（５０μＭ Ｓｐｅｔｏｚｙｍｅ^RＴＨ（Ｈ−Ｄ−ＨＨＴ−Ａｌ ａ−Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＡｃＯＨ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａ）の４０５ｎｍにおける吸光の増加の速度を、３７℃において水性緩衝液（１ ０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＰＥＧ；ｐＨ７．４）を用い、マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて血漿の存在下で測定した。マイクロプレートに入れ る前に血漿試料（１：１）希釈液に緩衝液を加え（それぞれ１：１０及び１：１ ００の最終的血漿希釈液のために１：５及び１：５０）、続いて酵素（１ｎＭの ヒトαトロンビン）を加えた。３０分間に及んでデータを集め、分析プログラム （Ｓｏｆｔｍａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて基質加水分 解の初期速度（Ｖ₀（ｍＯＤ／分））を算出した。 全血（９００μＬ）に薬剤又はビヒクル（１００μＬ）を加え、続いてインキ ュベート（５分間）し、遠心して血漿を得ることにより、標準曲線を作成した。 ビヒクルのＶ₀を薬剤処理試料のそれと比較することにより、トロンビン阻害の パーセンテージを算出した。数回の実験からのデータを統計パッケージ（ＳＡＳ ）を用いて標準化し、標準曲線を作成した。 処理された動物におけるトロンビン阻害のパーセンテージは、処理前のＶ₀と 処理後に集められた試料から得たＶ₀を比較することにより算出した。統計パッ ケージ（ＳＡＳ）を用いてパーセント阻害を標準曲線（上記で作成された）に適 用し、試料中における薬剤の量を外挿した。 生物利用性（Ｂｉｏａｖａｉｌ．）は、静脈内及び経口的投与の両方の場合の 、時間に対する、外挿された試料中の薬剤のプロットから、以下の式： ％生物利用性＝（静脈内投与投薬量／経口的投与投薬量）ｘ（経口的曲線下の面 積／静脈内曲線下の面積） を用いて算出した。 表Ａにより示されている通り、式Ｉの化合物は既知のヘパリン及びクマリンと 類似の方法で、血栓性疾患を有する患者（ヒト及び他の霊長類）を処置するため の製薬学的組成物において用いることができる。該化合物はいずれの非経口的経 路（静脈内、腹腔内、皮下、経皮パッチ）によっても投与することができ、好ま しい経路は静脈内輸液である。輸液投薬量は、数分から数日の範囲の期間をかけ 、製薬学的担体と混合された約０．１〜３００μｇ／ｋｇ／分の阻害剤の範囲で あることができる。選ばれた化合物は約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量で 経口的経路によって投与することもできる。 製薬学的組成物は通常の製薬学的賦形剤及び配合法を用いて調製することがで きる。経口的投薬形態はエリキサー、シロップ、カプセル、錠剤などであること ができる。典型的固体担体は、ラクトース、澱粉、グルコース、メチルセルロー ス、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどの不活 性物質であり；典型的液体経口用賦形剤にはエタノール、グリセロール、水など が含まれる。すべての賦形剤は、必要な場合に崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢 剤、結合剤などと、投薬形態の調製の当該技術分野における熟練者に既知の通常 の方法を用いて混合することができる。非経口的投薬形態は水又は他の無菌の担 体を用いて調製することができる。 典型的に式Ｉの化合物は、製薬学的に許容され得るその塩として単離され、用 いられる。そのような塩の例には臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、過塩素酸、 硫酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデ リン酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シ ュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロ ヘキサンスルファミド酸及び糖酸塩が含まれる。 血栓性疾患の処置に加え、式Ｉの化合物は保存血液試料の凝固の予防のために 、ならびにステント及び整形外科用器具などの医療器具上のコーティングとして 用いることができる。 一般的にそれらは、化合物をトロンビンを含有する媒体と接触させることによ る凝固を阻害したい、いずれの状況においても用いることができる。抗凝固剤を 用いたことがある者は、本発明のトロンビン阻害剤に関する他の多様な用途を見 いだすことができるであろう。本発明は抗血栓薬としての式Ｉの化合物の利用を 意図しているので、これらの用途は本発明の範囲内に含まれると考えられる。 本発明の化合物に関するさらに別の用途は、トリプシン阻害剤としてである。 トリプシンの阻害剤は、膵臓炎などの膵臓疾患の処置において臨床的に用いられ てきた。本発明の化合物に関するＩＣ₅₀値は、膵臓薬であるメシル酸カモスタッ ト及びナファモスタット（ＩＣ₅₀はそれぞれ１ｘ１０^-8及び１．３ｘ１０^-8）と 比較して優るとも劣らない。式Ｉの化合物はこれらの治療薬と同じ方法で用いる ことができる。 以下の実施例は本発明を例示するために含まれる。これらの実施例は本発明を 制限しない。それらは本発明の実行の方法を示唆することのみ を意味する。当該技術分野における熟練者は、彼らにとって明らかな本発明の実 行の他の方法を見いだすることができる。しかしその方法は本発明の範囲内であ るとみなされる。 実施例１および２Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(ベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ−プロリンア ミド 化合物番号１Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｒ−[(ベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ−プロリンア ミド 化合物番号２ Ｎ−ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロピル−Ｎ ^G−ＣＢ Ｚ−Ｌ−アルギニン−アルデヒド（９.９２ｇ、１４.５ミリモル；米国特許第４ ,７０３,０３６号 ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４８ｍＬ）、アセトンシアノヒドリン（４. ０ｍＬ、４３.４ミリモル）、およびトリエチルアミン（１.２ｍＬ、８.７ミリ モル）の混合物を室温でアルゴン下で３時間撹拌した。追加部分のアセトンシア ノヒドリン（１.３ｍＬ、１４.２ミリモル）を加え、その後さらに１時間撹拌し た。混合物を真空中で濃縮しそして水および酢酸エチルの間に分配させた。生じ た有機 層を水部分および食塩水部分で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃 縮した。残渣を数部分のヘキサンと共に粉砕し、そして生じた固体沈澱を真空中 で乾燥してシアノヒドリン中間体１ａを固体として与えた。 気体状ＨＣｌ（５１ｇ）をシアノヒドリン１ａ（９.３ｇ、１３.１ミリモル） およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の溶液中で−５０〜−７０℃でアルゴン雰囲気下 で１.５時間泡立てた。反応混合物を０℃の冷蔵庫の中に入れ、３日間監視し（ ＴＬＣおよびＮＭＲ）、そしてアルゴン下で分離漏斗に移した。反応混合物を水 （７００ｍＬ）、酢酸エチル（２５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ₃（１５９ｇ、１. ４モル）の撹拌された混合物に０−６℃で滴下した。クエンチ溶液のｐＨを監視 しそしてｐＨ６.８より下にならないようにした。反応混合物が中和するまで追 加部分の水およびＮａＨＣＯ₃を加えた（測定されるｐＨにより指示される）。 生じた混合物をフィルター助剤を通して濾過すると濾液が残り、それを数部分の 酢酸エチルで洗浄した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、そして真空中で濃縮してイミダートのＨＣｌ塩１ｂを固体として与えた 。 ２−アミノチオフェノール（１８.５３、１８.５２ミリモル）をイミダート１ ｂ （７.２３ｇ、９.２６ミリモル）の無水エタノール（２９０ｍＬ）中の脱気さ れた溶液に室温でアルゴン雰囲気下で加えた。生じた混合物を還流下で４.７５ 時間加熱し、室温に冷却し、大気酸素に室温で１８時間露呈しそして真空中で濃 縮した。残渣をシリカゲル上でＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（９５：５）を用いて溶 離させるクロマトグラフィーにより精製してヒドロキシベンゾチアゾール中間体１ｃ を白色フォームとして与えた。 デス−マーチン(Dess-Martin)ペリオジナン（１.５９ｇ、３.７６ミリモル） を１ｃ（３.０８ｇ、３.７６ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍ Ｌ）中溶液に室温でアルゴン雰囲気下で加えた。生じた混合物を４５分間撹拌し そして追加部分のペリオジナン（１.２ｇ、２.８３ミリモル）を加え、その後さ らに１５分間撹拌した。過剰のペリオジナンを酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈 された８ｍＬのクエンチ溶液（１００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃中の２５ｇの Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃）の添加により消費し、そして室温で１５分間撹拌した。生じた水 層を単離しそして数部分の酢酸エチルで抽出しそして一緒にした有機抽出物を連 続的部分の水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮 してケトン１ｄを白色フォームとして与えた。 中間体ケトン１ｄ（２.９７ｇ、３.６３ミリモル）およびアニソール（１０ｍ Ｌ）をＨＦ装置のテフロン反応管の中に無水条件下で入れそして−７８℃に冷却 した。ＨＦ（１５−２０ｍＬ）をこの管の中に蒸留しそして添加の完了時に混合 物の温度を自然に０℃に高めた。この混合物を２時間撹拌し、真空中で濃縮しそ して数部分のエーテルと共に粉砕して黄色固体を与えた。この固体を水／アセト ニトリル／ＴＦＡ（７０：３０：０.２）を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製し て化合物１および２ を与えた。各々のジアステレオマーを凍結乾燥して所望す生成物を白色フォー ムとして与え、そこでは化合物１は集められた物質の９１.５％である。化合物１ （Ｌ−アルギニンジアステレオマー）：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５５０（ＭＨ＋ ）[α]_D ²⁰＝−７２.５°（ｃ１.００、ＭｅＯＨ）。 Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.７５ＴＦＡ・０.５Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値： 計算値：Ｃ,４６.１２；Ｈ,４.４７；Ｎ,１１.２４；Ｈ₂Ｏ,１.０３ 実測値：Ｃ,４６.１３；Ｈ,４.３７；Ｎ,１１.３５；Ｈ₂Ｏ,１.２７ 化合物２（Ｄ−アルギニンジアステレオマー）：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５５０（ ＭＨ＋）[α]_D ²⁰＝−６７.５°（ｃ０.６７、ＭｅＯＨ）。 Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・３ＴＦＡ・２Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値： 計算値：Ｃ,４４.０１；Ｈ,４.５６；Ｎ,１０.５７；Ｈ₂Ｏ,３.８８ 実測値：Ｃ,４４.１１；Ｈ,４.３４；Ｎ,１０.９６；Ｈ₂Ｏ,３.８０ 実施例３ ジシクロヘキシルカルボジイミド（１８.２４ｇ、８８.４ミリモル）のＴＨＦ （３５ｍＬ）中溶液を３,３−ジフェニルプロピオン酸（２０.０ｇ、８８.４ミ リモル）、２,４,５−トリクロロフェノール（１７.４ ５ｇ、８８.４ミリモル）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の撹拌された溶液にアルゴ ン下で−２０℃で滴下した。反応混合物を−２０℃で２.５時間撹拌し、０℃の 冷蔵庫の中に入れ、そしてフィルター助剤を通して濾過した。母液を真空中で濃 縮しそしてエタノールから再結晶化させて活性化されたエステル３ａを固体とし て与えた。 活性化されたエステル３ａ（１５.０ｇ、３７.０ミリモル）をＬ−プロリン（ ４.２６ｇ、３７.０ミリモル）、トリエチルアミン（５.１５ｍＬ）およびピリ ジン（４５ｍＬ）の混合物に５℃でアルゴン下で加えた。反応混合物を自然に室 温に暖め、７６時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。ＮａＨＣＯ₃（３.４２ｇ ／１３０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の水溶液を残渣に加えそして生じ た混合物を室温で４５分間撹拌した。有機層を水で数回抽出した。一緒にした水 層を２部分のエーテルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化しそして数部分の酢酸エ チルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ ＳＯ₄）そして真空中で濃縮してプロリン中間体３ｂを固体として与えた。 １.６Ｍｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（１６ｍＬ、２５.６ミリモル）をベン ゾチアゾール（３.７ｍＬ、３３.９ミリモル）および無水ＴＨＦ（１１４ｍＬ） の溶液に−７８℃でアルゴン下で加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌 しそしてＮ−α−Ｂｏｃ−Ｎ ^G−トシル−Ｌ−アルギニンＮ,Ｏ−ジメチルアミド （８００ｍｇ、１.６９ミリモル；DiMaio，et al. Journal of Medicinal Chemi stry 1992，35，3331）およびＴＨＦ（４３ｍＬ）の溶液をカニューレを介して 温度を７０℃より下に保ちながら加えた。生じた混合物を−７８℃で１.６６時 間撹拌し、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ溶液（６００ｍＬ）の中に注ぎ、１５分間激しく 撹拌し、そして数部分の酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を 連続的に水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮し た。残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（５：１）を用いて溶離させる カラムクロマトグラフィーにより精製してベンゾチアゾール誘導体３ｃを油とし て与えた。 ホウ水素化ナトリウム（６３.８ｍｇ、１.６９ｍｇ）をベンゾチアゾール２ｃ （３０７ｍｇ、０.５６３ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に−２０℃ でアルゴン下で滴下した。この混合物を約−２０℃で４０分間撹拌しそしてアセ トン（２ｍＬ）をゆっくり加えた。生じた混合物を自然に室温まで１.２５時間 暖め、真空中で濃縮し、そして酢酸エチルおよび水の間に分配させた。水層を数 部分の酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、 乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして真空中で濃縮してアルコール３ｄを薄黄色フォー ムとして与えた。 アルコール３ｄ（０.２７ｇ、０.４９ミリモル）の１０ｍＬのＴＦＡ ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：４）中溶液を室温でアルゴン下で１.５時間撹拌した。生じ た混合物を真空中で濃縮して３ｅのＴＦＡ塩を油として与えた。 アミン３ｅのＴＦＡ塩（０.４９ミリモル）、トリエチルアミン（０.２５ｍＬ ）、中間体３ｂ（１５８ｍｇ、０.４９ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾ ール水和物（１１１ｍｇ、０.５４ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中 溶液をＤＣＣ（７３ｍｇ、０.５４ミリモル）で処理しそして室温でアルゴン下 で２０時間撹拌した。生じた混合物を濾過しそして固体を数部分のアセトニトリ ルで洗浄した。濾液および洗浄液を一緒にし、真空中で濃縮しそして酢酸エチル および水の間に分配させた。有機層を連続的部分の１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和水性 ＮａＨＣＯ₃、および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃 縮した。残渣をシリカゲル上でＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨを用いて溶離させる分取ク ロマトグラフィーを使用して精製してベンゾチアゾール３ｆを粘着性固体状とし て与えた。 ３ｆ（７.２ｍｇ、０.００９６ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）のデス−マ ーチンペリオジナン（８.１ｍｇ、０.０１９ミリモル）の混合物を室温で窒素下 で１時間撹拌し、４ｍＬのクエンチ溶液（１００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃中 の２５ｇのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃）で処理し、そして水およびＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。生 じた有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮してケトン３ｇ をフォームとして与えた。 アニソール（１ｍＬ）およびケトン３ｇ（１３７ｍｇ、０.１７ミリモル）の 混合物をＨＦ装置に連結されているテフロン反応管の中に入れ、そして−７８℃ に冷却した。ＨＦ（５ｍＬ）を反応の管中に蒸留しそし て生じた混合物を０℃で３時間撹拌した。ＨＦを真空中で除去しそして混合物を ３部分のエーテルと共に粉砕した。生じた沈澱を濾過し、空気乾燥し、アセトニ トリル／水（１：１）の中に溶解させそしてＣＨ₃ＣＮ＋２％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ＋０ .０１６％ＴＦＡを溶離剤として用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望する 画分を真空中で濃縮しそして凍結乾燥して化合物２をＤおよびＬアルギニンジア ステレオマー類の１：３混合物として与えた；ＩＲ（ＫＢｒ,ｃｍ^-1）１６７４ 、１４５０、１２０４、１１３５；[α]_D ¹⁹＝−７４.０（ｃ０.６０,ＭｅＯＨ） ；融点＝１０６−１２０℃。Ｃ₃₃Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃Ｓ・１.７５ＴＦＡ・０.３３Ｈ₂Ｏに 関する計算された分析値： 計算値：Ｃ,５２.９６；Ｈ,５.０２；Ｎ,１０.１５；Ｈ₂Ｏ,３.８１ 実測値：Ｃ,５３.２７；Ｈ,５.１３；Ｎ,１０.３４；Ｈ₂Ｏ,３.８６ 実施例４ １,１′−カルボニルジイミダゾール（０.６５ｇ、４.０５ミリモル）をＮ− α−Ｂｏｃ−Ｎ ^G,Ｎ ^G′−ジ−ＣＢＺ−Ｌ−アルギニン（９２.０ｇ、３.６９ミ リモル）およびＴＨＦの混合物に０℃でアルゴン下で加えそして生じた混合物を ０℃で１時間撹拌した。混合物を−４８℃に冷 却しそして１Ｍ ＤＩＢＡＬ／ヘキサン（１０.３ｍＬ、１０.３ミリモル）の溶 液を反応温度を−４８〜−４２℃の間に保つ速度で加えた。生じた混合物を−４ ８℃でさらに１５分間撹拌しそしてＫＨＳＯ₄の水溶液（１.４ｇ／５.０ｍＬ） を−４０〜−２８℃の間の温度で加えた。混合物を自然に室温に暖め、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂を加え、そして生じた固体を濾過しそして追加部分のＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した 。集めた濾液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残 渣をｉ−ＰｒＯＨおよびヘキサンからの再結晶化により精製してアルデヒド４ａ を固体として与えた。 アルデヒド４ａ（０.７６５ｇ、１.３６ミリモル）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）お よび２−(トリメチルシリル)チアゾール（１.０７ｇ、６.８ミリモル）の混合物 を室温でアルゴン下で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して４ｂを 油として与えた。 トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）をチアゾール４ｂ（１.３６ミリモル）およびＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）の撹拌された混合物に室温でアルゴン下でゆっくり加えた 。反応混合物を６時間撹拌しそして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でＣ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５：４.５：０.５）を溶離剤として用いる フラッシュクロマトグラフィーにより精製して単独ジアステレオマーを与えた。 単離した生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解させ、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、濾過しそして 真空中で濃縮してアルコール４ｃをガラス状固体として与えた。 ＤＣＣ（０.０７９ｇ、０.３８ミリモル）をアルコール４ｃ（０.１８ｇ、０. ３５ミリモル）、(ＣＢＺ)−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラ ニル−Ｌ−プロリン（０.１４ｇ、０.３５ミリモル；米国特許第４,７０３,０３ ６号 ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.０５３ｇ、０.３８ミリモル ）およびＣＨ₃ＣＮ（４.５ｍＬ）の混合物に室温で加えた。反応混合物を３.５ 時間撹拌しそして生じた固体沈澱を数部分のＣＨ₃ＣＮで洗浄した。一緒にした 濾液を真空中で濃縮しそして酢酸エチルおよび水の間に分配させた。有機層を連 続的部分の水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして真空中で濃縮 した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５／ ５））により精製して結合されたアルコール４ｄを白色フォームとして与えた。 アルコール４ｄ（０.１４ｇ、０.１５ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ） の溶液を１部分でデス−マーチンペリオジナン（７６ｍｇ、０.１７９ミリモル ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）の混合物に室温で加えた。反応混合物を３５分間 撹拌しそして追加の数ミリグラムのデス−マーチンペリオジナンを加えた。生じ た混合物をさらに１０分間撹拌しそして１０ｍＬのクエンチ溶液（１００ｍＬの 飽和水性ＮａＨＣＯ₃中の２５ｇのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃）を加え、その後にさらに１０分 間撹拌した。生じた混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配させそしてさらに５ 分間撹拌した。有機層を数部分の水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）そして真空中で濃縮してケトン４ｅとして無色ガラスとして与えた。 ケトン４ｅ（０.１３ｇ、０.１４４ミリモル）およびアニソール（１ｍＬ）を ＨＦ装置のテフロン反応管の中に無水条件下で入れそして−７８℃に冷却した。 ＨＦ（５−１０ｍＬ）を直接このフラスコの中に蒸留し、混合物の温度を自然に ０℃に高めそしてこの混合物を１.５時間撹拌した。ＨＦを真空中で除去しそし て残渣を数部分のエーテルと共に粉砕して固体を与えた。この固体を水／アセト ニトリル／ＴＦＡ（５０：５０：０.２）を用いて溶離させる逆相ＨＰＬＣによ り精製しそして真空中で濃縮した。残渣を水中に溶解させそしてすすぎたてのＡ ｍｂｅｒｌｉｔｅ^RＩＲＡ−４００（ＯＨ^-）イオン交換樹脂および水性０.１Ｍ ＴＦＡでｐＨ６.４８に調節した。固体沈澱を濾過により単離しそして濾液を凍 結乾燥して化合物４を白色固体として与えた。 Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₃・２Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₄・０.２Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値： 計算値：Ｃ,４４.８８；Ｈ,５.０３；Ｎ,１３.０８；Ｈ₂Ｏ,２.８８ 実測値：Ｃ,４４.４９；Ｈ,４.９３；Ｎ,１２.９８；Ｈ₂Ｏ,２.６４ 実施例５ １,１′−カルボニルジイミダゾール（９.８９ｇ、０.０５３ミリモル）を１ 部分でＮ−α−ＣＢＺ−Ｎ ^G−トシル−Ｌ−アルギニン（２５.２ｇ、ミリモル） およびＴＨＦ（１６０ｍＬ）の撹拌された溶液に０−１０℃で加えた。１時間後 に、反応混合物を−４２℃に冷却しそして１Ｍ ＤＩＢＡＬ／ヘキサン（１３０ ｍＬ、１３０ミリモル）を３０分間にわたり加えた。生じた混合物を−４２℃で さらに３０分間撹拌した。１.２Ｍ ＨＣＬ（３６５ｍＬ）のゆっくりした添加に より反応をクエンチしそして反応温度を自然に室温に暖めた。この混合物を０. ６Ｍ ＨＣｌ（３６０ｍＬ）およびＣＨＣｌ₃（４００ｍＬ）で処理しそして室温 で２.５時間撹拌した。水相を数部分のＣＨＣｌ₃で洗浄しそして一緒にした有機 抽出物を連続的部分の水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮し てアルデヒド５ａを固体として与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ４４７（ＭＨ）＋ 。 ＫＣＮ（６.０ｇ、９２ミリモル）をアルデヒド４ａ（２２.０ｇ、４９ミリモ ル）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（６０ｍＬ）および酢酸エチル（１１０ｍ Ｌ）中の撹拌された混合物に加えそして２２℃で１６時間撹拌した。生じた水層 を数部分の酢酸エチルで抽出しそして一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、乾燥 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮してニトリル５ｂをフォームとして与えた ；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ４７４（ＭＨ）＋。 無水ＨＣｌ（ｇ）をニトリル５ｂ（８.０ｇ、１６.９ミリモル）および無水Ｍ ｅＯＨ（１６２ｍＬ）の−７８℃の溶液中で温度が−４０℃を越えないような速 度で泡立てた。添加後に反応物を０℃で３０分間撹拌 した。ｐＨをｐＨ６より上に保ちながら反応混合物を激しく撹拌されている飽和 水性ＮａＨＣＯ₃に加えた。中和後に、ｐＨを氷酢酸を用いてｐＨ４.０に調節し そして酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、分離しそし て水層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を水、飽和水 性ＮａＨＣＯ₃並びに食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃 縮してイミダート５ｃを白色固体として与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５０７（ ＭＨ）＋。 イミダート５ｃ（１.００ｇ、１.８４ミリモル）、２−アミノフェノール（０ .２２ｇ、２.０３ミリモル）および無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の溶液を還流下で Ｎ₂下で２４時間加熱しそして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でＣＨ₂Ｃ ｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離させるクロマトグラフィーにより精製してベ ンゾキサゾール５ｄを白色フォームとして与えた；融点８１−９１℃；[α]_D ²⁵ −２.９（ｃ,０.６８,ＣＨＣｌ₃）。Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・０.６Ｈ₂Ｏに関する計 算された分析値： 計算値：Ｃ,５８.３４；Ｈ,５.１４；Ｎ,１２.１５；Ｈ₂Ｏ,１.８７ 実測値：Ｃ,５８.３２；Ｈ,５.１４；Ｎ,１１.９７；Ｈ₂Ｏ,１.６７ ５ｄ（０.８７ｇ、１.５３ミリモル）、２０％Ｐｄ(ＯＨ)₄／Ｃ（０.２１ｇ） および無水ＥｔＯＨ（１９ｍＬ）の混合物を大気水素化器上に置きそしてＨ₂下 で１６時間撹拌した。生じた混合物をフィルター助剤を通して濾過し、そして真 空中で濃縮して遊離アミン５ｅを黄色フォームとして与えた。 ＤＣＣ（０.２５ｇ、１.１ミリモル）およびＣＨ₃ＣＮ（１ｍＬ）の溶液を１ −ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（０.１６ｇ、１.２ミリモル）、アミン５ｅ （０.４７ｇ、１.１ミリモル）、ＣＢＺ Ｎ−メチル−フェニルアラニル− プロリン（０.４４ｇ、１.１ミリモル）およびＣＨ₃ＣＮ（１５ｍＬ）の溶液に Ｎ₂下で滴下した。反応混合物を３. ５時間撹拌し、濾過しそして生じたフィルターケーキを数部分のＣＨ₃ＣＮで洗 浄した。一緒にした濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチルの中に溶解させ、連続的 部分の水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして真空中で濃縮した 。残渣をシリカゲル上でＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９３：７）を用いて溶離させる カラムクロマトグラフィーにより精製して結合されたアルコール５ｆを黄色ガラ スとして与えた。 アルコール５ｆ（０.４５ｇ、０.５６ミリモル）および無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍ Ｌ）の溶液をデス−マーチンペリオジナン（３００ｍｇ、０.え７３ミリモル） および無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）の撹拌した混合物に室温でアルゴン下で加え た。反応混合物を３０分間撹拌しそして別の部分のデス−マーチンペリオジナン （５０ｍｇ、０.１２ミリモル）を加え、その後室温でさらに１０分間撹拌した 。撹拌された反応混合物に３０ｍＬのクエンチ溶液（１００ｍＬの水性ＮａＨＣ Ｏ₃中の２５ｇのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃）を加え、その後１部分の酢酸エチルを加えた。生 じた有機層を連続的部分の飽和水性ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ₄）そして真空中で濃縮してケトン５ｇをフォームとして与えた；Ｆ ＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ８８２（ＭＨ）＋。 ケトン５ｇ（０.４５ｇ、０.５４ミリモル）およびアニソール（約２.０ｍＬ ）をＨＦ装置のテフロン反応管の中に無水条件下で入れそして−７８℃に冷却し た。ＨＦ（０.５−１.０ｍＬ）を直接このフラスコの中に蒸留し、混合物の温度 を自然に０℃に高めそしてこの混合物を０℃で４時間撹拌した。ＨＦを真空中で 除去しそして残渣を数部分のエーテルと共に粉砕して黄色固体を与え、それを水 ／アセトニトリル／ＴＦＡ（７０：３０：０.２）で溶離させる逆相ＨＰＬＣに より精製した。所望する生成物を含有する画分を真空中で濃縮しそして凍結乾燥 して化合物５を粉末として与えた；融点８１−９１℃；[α]_D ²⁵−６３.３（ｃ０ .５８,ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５３４（ＭＨ）＋。 Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₄・４・(Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂)・２.５Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値： 計算値：Ｃ,４１.９７；Ｈ,４.２５；Ｎ,９.５２；Ｈ₂Ｏ,３.９３ 実測値：Ｃ,４２.２６；Ｈ,４.４２；Ｎ,９.８７；Ｈ₂Ｏ,４.２７ 実施例６ １,１−カルボニルジイミダゾール（１.８ｇ、１１.０ミリモル）をＮ−α− Ｆｍｏｚ−Ｎ ^G−トシル−Ｌ−アルギニン（６.０ｇ、１０.０ミリモル）の無水 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にアルゴン下で０℃で加えそして０℃で１.５時間撹 拌した。反応混合物を−４８℃に冷却しそして１Ｍ ＤＩＢＡＬ（２８ｍＬ、２ ８ミリモル）を２０分間滴下し、生じた混合物をさらに１.５時間撹拌し１.２Ｎ ＨＣＬ（６７ｍＬ）を撹拌しながら加えた。混合物を自然に室温に暖めそして ０.５Ｎ ＨＣｌ（６５ｍＬ）およびクロロホルムの間に分配させた。生じた水層 を数部分のクロロホルムで洗浄した。一緒にした有機抽出物を連続的部分の水お よび食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮してアルデヒド６ａ を白色片状固体として与えた。 ＫＣＮ（１.４４ｇ、２２ミリモル）およびＨ₂Ｏ（１２５ｍＬ）の溶液をアル デヒド６ａ（５.９ｇ、１１.０ミリモル）の酢酸エチル（２５０ｍＬ）中溶液に 加えそして生じた混合物を室温でアルゴン下で４０時間撹拌した。有機層を分離 しそして水層を３部分の酢酸エチルで洗浄した。一緒にした酢酸エチル抽出物を 食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮しそして冷蔵庫の中でア ルゴン下で貯蔵した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣ Ｏ₃（２００ｍＬ）の間に分配させそして固体ＮａＨＣＯ₃の添加によりｐＨを７ .０に保った。固体ＮａＨＣＯ₃を濾過により除去しそして生じた水層を数部分の 酢酸エチルで洗浄した。一緒にした有機層を食塩水で２回洗浄し、乾燥し（Ｍｇ ＳＯ₄）そして真空中で濃縮してシアノヒドリン６ｂを白色固体として与えた： ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５６２（ＭＨ）＋。 ＨＣｌ（２１ｇ）をニトリル６ｂ（３.０ｇ、５.３４ミリモル）およびメタノ ール（５３ｍＬ）の溶液中でアルゴン下で−４０℃の温度で２０分間泡立てた。 この反応容器を窒素下で閉じそして凍結器の中に−１５℃で４６時間入れそして 真空中で室温で濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ₃溶液（２５０ｍＬ）およ び酢酸エチルの間に分配させた。有機層を２部分の食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）そして真空中で濃縮してイミダート６ｃを固体として与えた。 システインエチルエステル塩酸塩（１.９７ｇ、１０.６ミリモル）をイミダー ト６ｃ（３.３０ｇ、５.３ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）の溶液に 加えそして生じた混合物をアルゴン下で室温で３時間 撹拌した。固体沈澱を濾過により除去しそして濾液を真空中で濃縮した。残渣を ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（９７：３）を溶離剤として使用するＨＰＬＣにより精 製してチアゾリン誘導体６ｄを固体として与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ６９４ （ＭＨ）＋。 ジエチルアミン（２.５ｍＬ、２４.２ミリモル）を誘導体６ｄ（２.２０ｇ、 ３.１７ミリモル）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に− ５℃で滴下しそして反応物を自然に室温に１８時間暖めた。残渣を真空中で濃縮 し、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂の中に溶解させ、そして真空中で再び濃縮した。残渣を数部 分のヘキサンと共に粉砕しそして真空中で濃縮してアミン６ｅを油として与えた ；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ４７２（ＭＨ）＋。 ダンシルクロリド（８９０ｍｇ、３.３ミリモル）をアミン６ｅ（２.２１ｇ、 ３.１ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂の溶液に−５℃でアルゴン下で加えた。添加 の完了時に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮 しそしてＣＨＣｌ₃および飽和水性ＮａＨＣＯ₃の間に分配させた。有機層を食塩 水で洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル 上でＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶離させるカラムクロマトグラフィー により精製して保護されたアミン６ｆを与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ７０５（ ＭＨ）＋。 活性化されたＭｎＯ₂（０.７５ｇ）をアミン６ｆ（０.７０ｇ、１.４９ミリモ ル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）の溶液に加えそして生じた混合物を室温で一 夜撹拌した。追加部分のＭｎＯ₂（０.７５ｇ）を加えそしてこの混合物を室温で さらに４時間撹拌した。さらに別部分のＭｎＯ₂（０.７５ｇ）を加えそして生じ た混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルター助剤を通して１回 そして次にナイロン６６フィルター（０.４５μｍ）を通して濾過してＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨを用いてフィルターケーキを洗浄した。一緒にした洗浄液を乾燥し（ Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルおよびＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ ｅＯ Ｈ（９７：３）を溶離剤とし使用するＨＰＬＣにより精製してチアゾール６ｇを 固体として与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ７０１（ＭＨ）＋。 チアゾール６ｇ（１５１ｍｇ、０.２０ミリモル）およびアニソールの溶液を ＨＦ装置反応容器中に無水条件下で入れそして−７８℃に冷却した。無水ＨＦ（ ４.５−６.０ｍＬ）を容器の中に直接蒸留しそして反応混合物を自然に５℃に暖 めそして５℃で３.５時間撹拌した。ＨＦを真空中で除去しそして残渣を数部分 のエーテルと共に粉砕して固体を与えた。この固体をＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ （３０：２０：０.２）を用いて溶離させる逆相ＨＰＬＣにより精製して油を与 えた。この油を蒸留水の中に溶解させそしてＡｍｂｅｒｌｉｔｅ^RＩＲＡ４００ （ＯＨ^-）樹脂の添加によりｐＨ６.２０に中和した。溶液を濾過しそして凍結乾 燥して化合物６を固体として与えた；融点９０−９８℃；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４７（ＭＨ）＋。 実施例７ (±)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリジンカルボキシアルデ ヒド（２.１３ｇ、１０.０ミリモル；Hassner，et al，Journal Of Organic Che mistry 1991，56，2775）を２−(トリメチルシリル)チアゾール（２.０３ｇ、１ １.０ミリモル）に室温でアルゴン下で加えた。反応混合物を６時間撹拌し、次 に無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）および５ｍＬの１.０Ｍ弗化テトラブチルアンモニ ウム／ＴＨＦで希釈し、さらに４０分間撹拌しそして真空中で濃縮した。残渣を 酢酸エチルの中に溶解させそして飽和水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）そして真空中で濃縮してチアゾール７ａを固体として与えた；ＦＡＢ− ＭＳ ｍ／ｚ２２９（ＭＨ）＋。 チアゾール７ａ（３.２２ｇ、９.０ミリモル）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液をアルゴン下で室温で３時間撹拌しそし て真空中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ₃（１００ｍＬ）および５０％水性ＮａＯ Ｈ（２０ｍＬ）の間に分配させ、次にアルゴン下で室温で撹拌した。別部分のＣ ＨＣｌ₃（１００ｍＬ）を加えそして混合物をさらに再び撹拌した。有機層を除 去しそして生じた水層を数部分のＣＨＣｌ₃で洗浄した。一緒にした有機洗浄液 を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でＥｔＯＡ ｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９７：３：１）で溶離させるクロマトグラフィーに より精製してピペリジン誘導体７ｂを分離されたジアステレオマー類として与え た。 Ｎ−メチルモルホリン（０.４８ｇ、４.６８ミリモル）をＮ−α−Ｂｏｃ−Ｎ ^G −ニトロ−Ｌ−アルギニン・2/3Ｅｔ₂Ｏ・1/4ＥｔＯＡｃおよび無水ＴＨＦ（２ ０ｍＬ）の混合物に−２０℃で加えた。クロロ蟻酸イソブチルをこの混合物に− １５〜−２０℃で滴下し、生じた混合物を３５分間撹拌した。ピペリジン誘導体７ｂ （０.８５ｇ、４.２ミリモル）および無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液をアル ゴン下で−２０℃で加えた。この混合物を−１５℃で４５分間撹拌し、自然に３ 時間室温に暖めそし て０℃の冷蔵庫の中に１６時間入れた。反応混合物を濾過しそして濾液を真空中 で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ₃の中に溶解させそして有機層を連続的部分の飽和 水性ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で 濃縮してアルギニン誘導体７ｃを固体として与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５０ ０（ＭＨ）＋。 ６Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）をアルゴン下でアルギニン誘導体７ｃ（ １.７５ｇ、３.５ミリモル）および無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に室温で加え た。反応混合物を１時間撹拌しそして別部分の６ＮＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ ）を加え、その後にさらに撹拌した（２時間）。さらに別部分の６Ｎ ＨＣｌ／ ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、その後さらに１時間撹拌した。反応混合物を真空 中で濃縮しそしてＴＨＦと共に粉砕して固体を与えた。１部分のこの固体（１. ２６ｇ、２.３０ミリモル）を無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）およびトリエチルアミン （０.７５ｍＬ）と共に撹拌した。ダンシルクロリド（０.６３ｇ、２.３３ミリ モル）を加えそして反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。別部分のトリエ チルアミン（０.２５ｇ）およびダンシルクロリド（０.２０ｇ） を加え、その後さらに１時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃 縮しそして数部分のエーテルと共に粉砕して固体を与えた。固体をシリカゲル上 でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９６：３：１）で溶離させるカラムクロ マトグラフィーにより精製して７ｄを固体として与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６３３（ＭＨ）＋。 デス−マーチンペリオジナンを誘導体７ｄ（０.１９ｇ、０.３０ミリモル）お よびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）の撹拌された溶液に室温でアルゴン下で加えた。反 応混合物を１.５時間撹拌しそして３０ｍＬのクエンチ溶液（１００ｍＬの飽和 水性ＮａＨＣＯ₃中の２５ｇのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃）で処理した。生じた有機層を食塩水 で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残渣をＨＦ装置の反 応容器の中にアニソールと共に入れそして−７８℃に冷却した。ＨＦを反応容器 の中に蒸留しそして容器の温度を自然に５℃に高めそしてそこに４０分間保った 。混合物を真空中で濃縮しそしてエーテルと共に粉砕して粘着性固体を与えた。 この固体をＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ（６０：４０：０.２）を用いる逆相ＨＰ ＬＣにより精製して化合物７をジアステレオマー類の混合物と して与えた；融点８５−１００℃；[α]_D ²⁵＋６０.４（ｃ０.９５,ＣＨ₃ＯＨ） ；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５８６（ＭＨ）＋。 Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₄Ｓ₂・Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・０.２Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値： 計算値：Ｃ,４４.４４；Ｈ,４.５３；Ｎ,１１.５２；Ｈ₂Ｏ,１.０５ 実測値：Ｃ,４４.３６；Ｈ,４.４４；Ｎ,１１.５４；Ｈ₂Ｏ,０.９２ 実施例８ (トリフェニルホスホラニリジエン)酢酸メチル（４.８９ｇ、１１４.６ミリモ ル）を一部分ずつ(±)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２− カルボキシアルデヒド（３.１２ｇ、１４.６ミリモル）および無水ＴＨＦ（３０ ｍＬ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌しそして真空中 で濃縮した。残渣をエーテル（２５ｍＬ）で処理しそして生じた沈澱を濾過によ り除去した。濾液を真空中で濃縮しそして残渣をシリカゲル上でヘキサン／エー テル（４：１）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーにより精製してエス テル誘導体８ａを油として与えた。 塩化リチウム（１.０４ｇ、２４.５ミリモル）をエステル８ａ（２.２０ｇ、 ８.２ミリモル）および無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）の溶液に加えた。ホウ水素化ナ トリウム（０.９３ｇ、２４.５ミリモル）をこの混合物に加え、次に無水エタノ ール（２９ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合 物を０℃に冷却しそして１０％水性クエン酸を加えてｐＨを４にした。生じた混 合物を真空中で濃縮し、Ｈ₂Ｏ（４０ｍＬ）の中に溶解させそして１０％水性ク エン酸を用いてｐＨ４に調節した。水層を数部分のＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出しそして一 緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃 縮してアルコール誘導体８ｂを油として与えた：ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ２ ２７（Ｍ）⁺。 アルコール８ｂ（２.０６ｇ、８.２ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ） の溶液を２分間クロロ蟻酸ピリジニウム（２.６４ｇ、１２.３ミリモル）および ＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物に室温で加えた。混合物を３０分 間撹拌し、エーテル（２００ｍＬ）を加えそして生じた固体沈澱を濾別した。こ の固体を数部分のエーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２：１）で洗浄しそして一緒にした濾 液および有機洗浄液を一緒にしそしてシリカゲルを通して濾過した。有機溶液を 乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮して無水アルデヒド誘導体８ｃを油と して与えた。 ２−トリメチルシリルチアゾール（１.６３ｇ、８.８ミリモル）をアルデヒド８ｃ （１.９３ｇ、８.０ミリモル）にアルゴン下で室温で加えた。生じた反応混 合物を３.２５時間撹拌し、無水ＴＨＦおよび１.０Ｍ弗化テトラブチルアンモニ ウム／ＴＨＦ（４.０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌しそして真空中で濃縮した 。残渣を酢酸エチルの中に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥し（ Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮してチアゾール８ｄを油として与えた。 トリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）をチアゾール８ｄ（２.４８ｇ、７.６ミリモル ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）の溶液に室温でアルゴン下で 加えた。反応混合物を２時間撹拌し、真空中で濃縮しそしてＣＨＣｌ₃（６０ｍ Ｌ）の中に溶解させた。この溶液を５０％水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を用いて塩 基性にしてそして水層を数部分のＣＨＣｌ₃／２−プロパノール（２０：１）で 洗浄した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）そして真空中で濃縮して 油を与えた。この油をシリカゲル上で酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９７ ：３：１〜９０：７：３）で溶離させるクロマトグラフィーにより精製して脱保 護されたチアゾール８ｅを与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ２２７（ＭＨ）＋。 クロロ蟻酸イソブチル（０.３９ｇ、２.８７ミリモル）をＮ−α−Ｂｏｃ−Ｎ ^G −ニトロ−Ｌ−アルギニン・2/3Ｅｔ₂Ｏ・1/4ＥｔＯＡｃ（１.１２ｇ、２.８７ ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０.３２ｇ、３.２０ミリモル）および無水 ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に−２０℃でアルゴン下で滴下した。反応混合物を− ５〜−１０℃で３０分間撹拌しそして−２０℃に冷却した。チアゾール誘導体８ ｅ （０.６５ｇ、２.８７ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を２−３分 間にわたり滴下しそして生じた混合物を−１５〜−１０℃で４５分間撹拌しそし て室温で １６時間撹拌した。別部分のＮ−α−Ｂｏｃ−Ｎ ^G−ニトロ−Ｌ−アルギニン・2 /3Ｅｔ₂Ｏ・1/4ＥｔＯＡｃ（０.５６ｇ、１.４４ミリモル）、Ｎ′メチルモルホ リン（０.１６ｇ、１.６ミリモル）およびクロロ蟻酸イソブチル（０.１９５ｇ 、１.４４ミリモル）を上記の通りにして製造しそして−１５〜−１０℃で１時 間撹拌しそして最初の反応混合物に加えた。生じた混合物を−１５〜−１０℃で １時間そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過しそして真空中で濃縮 しそしてＣＨＣｌ₃の中に溶解させた。有機溶液を連続的部分の飽和水性ＮａＨ ＣＯ₃および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。 残渣を酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（３０：３０１）で溶離させるＨＰＬ Ｃにより精製してアルギニン誘導体８ｆを固体として与えた。 エタノール性６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）をアルギニン誘導体８ｆ（０.８７ｇ、 １.６５ミリモル）および無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）の撹拌された溶液に室温でア ルゴン下でゆっくり加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、真空中で濃縮しそし てＴＨＦ（２０ｍＬ）の中に溶解させた。トリエチルアミン（０.７５ｇ、７.４ ミリモル）を加え、その後ダンシル クロリド（０.４６ｇ、１.７０ミリモル）を加え、そして生じた混合物を室温で アルゴン下で１８時間撹拌した。別部分のトリエチルアミン（０.５０ｇ、４.９ ミリモル）およびその後ダンシルクロリド（０.２３ｇ、８.５ミリモル）を加え 、そして生じた混合物を２４時間撹拌した。混合物を濾過しそして濾液を真空中 で濃縮しそして数部分のエーテルと共に粉砕してダンシル誘導体８ｇを固体とし て与え、それをさらに精製せずに使用した；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ６６１（ＭＨ ）＋。 デス−マーチンペリオジナン（０.７２ｇ、１.７０ミリモル）をダンシル誘導 体８ｆ（１.２０ｇ、１.３６ミリモル）および無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）の撹 拌された混合物に５℃でアルゴン下で一部分ずつ加えた。反応混合物を自然に室 温に暖め、１.５時間撹拌し、１００ｍＬのクエンチ溶液（１００ｍＬの飽和水 性ＮａＨＣＯ₃中の２５ｇのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃）で処理しそしてＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ ）で抽出しそして生じた水層を数部分のＣＨＣｌ₃で洗浄した。一緒にした有機 抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残渣 を酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５：５：１）で溶離させるクロマトグ ラフィー（シリカゲル）により精製した。所望する画分を真空中で濃縮し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂の中に溶解させ、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮してケトン誘 導体８ｈを固体として与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ８８２（ＭＨ）＋。 ケトン誘導体８ｈ（１６０ｍｇ、０.２ミリモル）をＨＦ装置の反応容器中に 入れ、無水アニソール（２ｍＬ）を加えそして混合物を−７８℃に冷却した。Ｈ Ｆ（５ｍＬ）を容器の中に蒸留しそして反応混合物を自然に０℃まで暖めた。１ 時間後に、ＨＦを真空中で除去し、エーテル（２５ｍＬ）を残渣に加えそして混 合物を０℃の冷蔵庫の中でアルゴン下で１６時間貯蔵した。エーテルを除去しそ して固体残渣を数部分のエーテルと共に粉砕し、単離しそして真空中で乾燥した 。残渣をＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ（９３：７：０.２）で溶離させるカラムク ロマトグラフィー（逆相）により精製して化合物８をジアステレオマー類の１： １混合物として与えた：融点６５−７０℃；[α]_D ²⁵＋３５.６（ｃ０.５２,Ｍｅ ＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ６１４（ＭＨ）＋。 Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₇Ｏ₄Ｓ₂・３.５Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・０.５Ｈ₂Ｏに関する計算され た分析値： 計算値：Ｃ,４２.７１；Ｈ,４.２９；Ｎ,９.５９；Ｈ₂Ｏ,０.８８。 実測値：Ｃ,４２.７６；Ｈ,４.４４；Ｎ,９.６７；Ｈ₂Ｏ,０.８１。 実施例９ ２−ナフタレンスルホニルクロリド（４.５２ｇ、２０ミリモル）およびエー テル（５０ｍＬ）の溶液をグリシン（１.５ｇ、２０ミリモル）および１Ｎ Ｎａ ＯＨ（４０ｍＬ）の撹拌された溶液に室温で加えた。この混合物を６時間撹拌し 、エーテル層を分離しそして水層を数部分のエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に調節しそしてＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。生じた固体沈澱 を濾過により単離しそして真空中で乾燥して酸９ａを固体として与えた。 ＤＣＣ（０.５５ｇ、２.６７ミリモル）およびＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ） の溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.４９ｇ、３.６４ミリモ ル）、アミン６ｅのＤ−アルギニンエピマー（１.４３ｇ、２.４３ミリモル）、 酸９ａ（０.６４ｇ、２.４３ミリモル）およびＣＨ₃ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に アルゴン下で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過しそして真空中で濃 縮した。残渣を水中に溶解させ、連続的部分の飽和水性ＮａＨＣＯ₃および食塩 水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。この残渣を溶離剤 としての酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５：５：１）を用いるクロマト グラフィーにより精製した。所望する画分を一緒にし、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そ して真空中で濃縮して結合された中間体９ｂをジアステレオマー類の混合物とし て与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ７１９（ＭＨ）＋。 活性化されたＭｎＯ₂（０.９０ｇ、１０.４ミリモル）を中間体９ｂ（０.８５ ｇ、１.１８ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍＬ）の撹拌された溶液に室温 で加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、ナイロン６６フィルター（０. ４５μｍ）を通して濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上で溶離 剤としての酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離させるクロマトグラフィー により精製した。所望する画 分を集め、ＣＨ₂Ｃｌ₂の中に溶解させ、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃 縮してチアゾール誘導体９ｃをジアステレオマー類の混合物として与えた；ＦＡ Ｂ−ＭＳ ｍ／ｚ７１７（ＭＨ）＋。 デス−マーチンペリオジナン（１０５ｍｇ、０.２４８ミリモル）をチアゾー ル９ｃ（１６０ｍｇ、０.０２４６ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）の撹 拌された溶液に室温で加えた。クエンチ溶液（１００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃ 中の２５ｇのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃）、酢酸エチル（２０ｍＬ）の添加およびその後の４ ０分間の撹拌により反応混合物をクエンチした。生じた有機層を分離しそして水 層を数部分の酢酸エチルで洗浄した。一緒にした有機抽出物を連続的部分の水性 ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮 してケトン９ｄをジアステレオマー類の混合物として与えた：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ ／ｚ７１５（ＭＨ）＋。 ケトン９ｄ（１９０ｍｇ、０.２６ミリモル）およびアニソール（２ｍＬ）を テフロン反応管の中で一緒にしそしてＨＦ装置上に置いた。ＨＦ（１０ｍＬ）を フラスコの中に−７８℃で蒸留し、生じた混合物を０℃に暖めそして０℃で３時 間撹拌した。ＨＦを真空中で除去し、エーテル（２５ｍｌ）を加えそして栓をし たフラスコを冷蔵庫の中に１６時間入れた。生じた固体沈澱を濾過により単離し 、数部分のエーテルで洗浄 しそして窒素流下で乾燥した。この固体を逆相ＨＰＬＣによりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ ／ＴＦＡ（６０：４０：０.２）により精製して固体を与えた。この固体を凍結 乾燥して化合物９を固体として与えた：融点１０５−１１０℃：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₆ Ｓ₂・Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値： 計算値：Ｃ,４５.０８；Ｈ,４.５１；Ｎ,１２.１３；Ｈ₂Ｏ,２.６０。 実測値：Ｃ,４４.９６；Ｈ,４.２６；Ｎ,１１.９７；Ｈ₂Ｏ,２.９９。 実施例１０ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１.８ｇ、０.１０モル）および無水ＣＨ₂Ｃ ｌ₂（２００ｍｌ）の溶液を(±)−２−ピペリジンエタノール（１２.９ｇ、０. １０モル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）の撹拌された溶液に０℃でアルゴン 下で３０分間滴下した。反応物を自然に室温に暖めそして５時間撹拌した。反応 混合物を１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和水性ＮａＨＣＯ₃で１回そして食塩水で１回抽 出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮して保護されたアミン１０ａを 油として与えた。 アミン１０ａ（１０.３ｇ、４５ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ） の溶液をクロロ蟻酸ピリジニウム（１４.５ｇ、６７.５ミリモル）の撹拌された 溶液に室温で１５分間加えた。生じた混合物を４時間撹拌しそしてエーテル（６ ００ｍＬ）で希釈した。全反応混合物をフィルター助剤を通して濾過しそして真 空中で濃縮してアルデヒド１０ｂを油として与えた。 酢酸メチルトリフェニルホスホラリジン）（１３.４６ｇ、４０.３ミリモル） を数部分でアルデヒド１０ｂ（９.１４ｇ、４０.３ミリモル）およびＴＨＦ（１ ００ｍＬ）の溶液に室温でアルゴン下で加えた。反応混合物を１６時間撹拌しそ して真空中で濃縮した。残渣を数部分のエーテルと共に粉砕した。一緒にしたエ ーテル性抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮してエステル１０ｃ を油として与えた。 エステル１０ｃ（７.７５ｇ、２７.３ミリモル）およびＬｉＣｌ（３.４９ｇ 、８２ミリモル）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を室温でアルゴン下で撹拌し ながらＮａＢＨ₄（３.１２ｇ、８２ミリモル）で処理した。ＥｔＯＨ（９７ｍＬ ）を加えそして生じた混合物を室温で６２時間撹拌した。生じた混合物を０℃に 冷却しそして１０％水性クエン酸を用いてｐＨ４に調節した。この混合物を真空 中で濃縮して水層を与えた。この層を１０％クエン酸を用いてｐＨ４に再調節し 、室温で３０分間撹拌し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出した。一緒にした有機抽 出物を食塩水で洗浄し、乾燥しそして真空中で濃縮してアルコール１０ｄを油と して与えた。 アルコール１０ｄ（６.０６ｇ、２３.５ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍ Ｌ）の溶液をクロロ蟻酸ピリジニウム（７.６０ｇ、３５.３ミリモル）およびＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ）の混合物に１０分間加えそし て生じた混合物を室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を加 えそして生じた混合物をシリカゲルの栓を通して濾過し、それをＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅ ｔ₂Ｏ（１：１）で洗浄した。濾液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮 しそして残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル／ヘ キサンで溶離してアルデヒド１０ｅを油として与えた。 ２−(トリメチルシリル)チアゾール（１.７０ｇ、９.２ミリモル）をアルデヒ ド１０ｅ（２.０７ｇ、８.１ミリモル）に室温でアルゴン下で加えた。反応混合 物を４時間撹拌し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）および１.０Ｍ弗化テトラブチルアンモ ニウム／ＴＨＦで希釈し、その後さらに１５分間撹拌した。生じた混合物を真空 中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、連続的な数部分の飽和水性ＮａＨＣＯ₃およ び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮してチアゾール誘 導体１０ｆを油として与えた。 トリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）をチアゾール１０ｆ（２.９０ｇ、８.０ミリモ ル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（９０ｍＬ）の撹拌された混合物に室温でアルゴン下で加 えた。混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ ）で希釈した。生じた混合物を中和し（Ｋ₂ＣＯ₃）、濾過しそして真空中で濃縮 した。残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９５：５：２ ）を用いて溶離させるクロマトグラフィーにより精製した。所望する画分を真空 中で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂の中に溶解させ、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）そして真空中で濃 縮してアミン１０ｇをジアステレオマー類の混合物として与えた。 クロロ蟻酸イソブチル（０.５５ｇ、４.００ミリモル）をＮ−α−Ｂｏｃ−Ｎ ^G −ニトロ−Ｌ−アルギニン・2/3Ｅｔ₂Ｏ・1/4ＥｔＯＡｃ（１.５６ｇ、４.０ミ リモル）、４−メチルモルホリン（０.４４ｇ、４.４ミリモル）および無水ＴＨ Ｆ（２５ｍＬ）の撹拌された混合物に−２０〜−１５℃でアルゴン下で加えそし て反応混合物を−１５〜−１０℃で１.５時間保った。アミン１０ｆ（０.８５ｇ 、３.５４ミリモル）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を６０秒間−１０℃で加え た。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、自然に室温まで暖め、そして１６時 間撹拌した。１滴のＤＭＦを加え、生じた混合物をさらに２時間撹拌しそして濾 過した。濾液を真空中で濃縮しそしてＣＨＣｌ₃の中に溶解させた。有機層を連 続的部分の飽和水性ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄） そして真空中で濃縮して結合された誘導体１０ｇを固体として与えた。 エタノール性６Ｎ ＨＣｌを誘導体１０ｇ（１.６０ｇ、２.９５ミリモル）お よびＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に室温でアルゴン下で加えた。生じた混合物を２ .５時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＴＨＦ（２５ｍＬ） の中に溶解させそして再度濃縮して油を与えた。残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）の中 にトリエチルアミン（１５ミリモル）と共に溶解させそしてダンシルクロリド（ ０.８４ｇ、３.１ミリモル）で処理した。この混合物を室温でアルゴン下で１６ 時間撹拌した。生じた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をエ ーテルと共に２回粉砕してダンシル誘導体１０ｈを白色固体として与え、それを 精製せずに次の段階で使用した。 デス−マーチンペリオジナン（０.９０ｇ、２.１ミリモル）を誘導体１０ｈ（ １.０２ｇ、１.５ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）の撹拌された溶液に 室温でアルゴン下で加えた。混合物を室温で１.５時間撹拌し、５０ｍＬのクエ ンチ溶液（１００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃中の２５ｇのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃）で処理 し、そして４０分間撹拌した。有機層を分離しそして水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽 出した。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄） そして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍ ｌ）の中に溶解させ、シリカゲル上で酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９ ５：５：１）で溶離させるクロマトグラフィーにより精製した。所望する画分を 一緒にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂の中に溶解させ、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃 縮してケトン１０ｉを固体として与えた。 ケトン１０ｉ（０.３２ｇ、０.４７ミリモル）およびアニソール（５ｍＬ）を ＨＦ装置のテフロン反応管の中に無水条件下で入れそして−７８℃に冷却した。 ＨＦ（２０ｍＬ）を直接このフラスコの中に蒸留しそして混合物の温度を自然に ０℃に高めた。この混合物を１時間撹拌し、ＨＦを真空中で除去しそして残渣を エーテル（２５ｍＬ）の中に溶解させそして冷蔵庫の中で無水条件下で一夜貯蔵 した。エーテル層を除去しそして生じた残渣を数部分のエーテルと共に粉砕して 固体を与えた。この固体をＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ（６０：４０：０.２）を 使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物１０をジアステレオマー類の混合物 として与えた：融点８１−９１℃；[α]_D ²⁵＋２５.９（ｃ０.２６,ＭｅＯＨ）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ６２８.９（ＭＨ）＋。 Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｎ₇Ｏ₄Ｓ₂・３Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値： 計算値：Ｃ,４３.７７；Ｈ,４.６９；Ｎ,９.９２；Ｈ₂Ｏ,１.８２ 実測値：Ｃ,４３.７７；Ｈ,４.５６；Ｎ,１０.００；Ｈ₂Ｏ,１.８２ 実施例１１Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[５−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(ベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ペンチル]−Ｌ−プロリン アミド Ｌ−Ｃ^α−メチルオルニチン・２ＨＣｌ（７.０３ｇ、３５ミリモル；Zhenpin g，Z.；Edwards，P.；Roeske，R．W．Int．J．Peptide Protein Res．1992，40 ，119-126）の６０ｍＬの水中懸濁液を５℃に冷却しそしてｐＨを３Ｎ ＮａＯＨ を用いて１１.０に調節した。アルゴン下で５℃で撹拌しながらクロロ蟻酸ベン ジル（６.００ｍＬ、４２ミリモル）を４時間滴下した。反応物を自然に２２℃ に１６時間ゆっくり暖めそして次にエーテルで３回抽出した。水層を５℃に冷却 し、３Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２.０に調節し、そして酢酸エチルで３回抽出した 。冷たい酸性の水層を３Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ１１.０に再調節しそして１７ ５ｍＬのジオキサンで希釈した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８.２ｇ、１ ７５ミリモル）を１部分で５℃でアルゴン下で撹拌しながら加 えた。反応物を自然に２２℃に１６時間ゆっくり暖め、ｐＨを３Ｎ ＮａＯＨを 用いて１１.０に調節し、そして別部分の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８.２ ｇ、１７５ミリモル）を加えそして２２℃で２４時間撹拌した。ジオキサンを真 空中で４０℃で除去しそして反応混合物を３Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ１１に調 節し、エーテルで３回抽出し、５℃に冷却し、そしてＮａＣｌを飽和させた。酢 酸エチル（１００ｍＬ）を加えそして５℃で撹拌しながら水層を２５％水性クエ ン酸を用いてｐＨ４.０に調節した（注意：ＣＯ₂の発生）。層を分離しそして酸 性の水層をさらに５部分の酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物 を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、Ｃｅｌａｔｏｍ ＦＷ−１４を通して濾過しそして真空 中で４０℃で濃縮して３.７０ｇ（５６％）の１１ａを透明ガラスとして与えた ；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３８１（ＭＨ）＋。 化合物１１ａ（６.８６ｇ、１８ミリモル）を１８０ｍＬのメタノールの中に 溶解させそして１.３７ｇの２０％Ｐｄ(ＯＨ)₂／Ｃと一緒にしそして６０ｐｓｉ ｇのＨ₂下でパル水素化装置上に１８時間置いた。反応物を濾過しそしてフィル ターケーキを１５０ｍＬ部分の熱いメタノール（注意）で５回抽出した。一緒に したメタノール抽出物をＣｅｌａｔｏｍ ＦＷ−１４を通して濾過しそして真空 中で４０℃で濃縮して３.５ ０ｇ（７９％）の化合物１１ｂを白色固体として与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４７（ＭＨ）＋。 化合物１１ｂ（３.４０ｇ、１３.８ミリモル）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中のトリ エチルアミン（５.７７ｍＬ、４１.４ミリモル）と一緒にしそして生じた懸濁液 にＮ,Ｎ′−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−Ｓ−メチルイソチオウレア（７. ４２ｇ、２０.７ミリモル；同上）を加えた。生じた混合物を２２℃で窒素雰囲 気下で４０時間撹拌し、トリエチルアミン（２.０ｍＬ、１４.４ミリモル）およ びＮ,Ｎ′−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−Ｓ−メチルイソチオウレア（０. ７８ｇ、２.２ミリモル）で処理し、２４時間撹拌し、再びトリエチルアミン（ ２.０ｍＬ、１４.４ミリモル）およびＮ,Ｎ′−ビス(ベンジルオキシカルボニル )−Ｓ−メチルイソチオウレア（１.４８ｇ、４.１ミリモル）で処理し、そして ２２℃で４日間撹拌した。粗製反応混合物をＣｅｌａｔｏｍ ＦＷ−１４を通し て濾過しそしてＤＭＦを真空中で４０℃で除去した。油状残渣を２００ｍＬの０ .１Ｎ ＮａＯＨおよび２００ｍＬのエーテルの間に分配させた。塩基性の水層を エーテルで４回抽出し、５℃に冷却し、酢酸エチルで積層し、そしてクエン酸を 用いてｐＨ３.５に調節した。 層を分離しそして酸性の水層を酢酸エチルで４回抽出した。一緒にした酢酸エチ ルを乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、Ｃｅｌａｔｏｍ ＦＷ−１４を通して濾過し、そし て真空中で４０℃で濃縮した。残渣をシリカゲル上でＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９ ５：５）を用いるＨＰＬＣにより精製して５.９４ｇ（７７％）の１１ｃを白色 フォームとして与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５５７（ＭＨ）＋。 化合物１１ｃ（５.８６ｇ、１０.５ミリモル）の２１０ｍＬのメタノール中溶 液に２０％Ｐｄ(ＯＨ)₂／Ｃ（１.４７ｇ）を加えそして混合物を６０ｐｓｉｇの 水素下でパル水素化装置上に置いた。２４時間後に、別部分の２０％Ｐｄ(ＯＨ)₂ ／Ｃ（０.７４ｇ）を加えそして反応物を６０ｐｓｉｇの水素下でパル水素化装 置上に６時間置いた。粗製反応混合物をＣｅｌａｔｏｍ ＦＷ−１４を通して濾 過しそして真空中で濃縮して３.０３ｇ（１００％）の１１ｄを白色フォームと して与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ２８９（ＭＨ）＋。 化合物１１ｄ（５１９ｍｇ、１.８０ミリモル）を２.７ｍＬの４Ｎ ＫＯＨの 中に溶解させそして９.０ｍＬのアセトンで希釈しそして−１８℃に冷却した。 この溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（６８６ｍｇ、３.６ミリモル）の ３.６ｍｇのアセトン中溶液を激しく撹拌しながら１５分間加えた。−１８〜− １５℃での１時間後に、反応物を２２℃に２.５時間ゆっくり暖めた。アセトン を真空中で２０℃で除去しそして水性残渣を２５ｍＬの水で希釈しそしてエーテ ルで３回抽出した。水層にＮａＣｌを飽和させ、酢酸エチルで積層し、５℃に冷 却しそして１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３.５に調節した。酸性の水層を酢酸エチル で ４回以上抽出しそして一緒にした酢酸エチル抽出物を食塩水で２回洗浄し、乾燥 し（Ｎａ₄ＳＯ₄）、そして真空中で濃縮して７２０ｍｇ（９０％）の１１ｅを白 色フォームとして与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ４４３（ＭＨ）＋。 １１ｅの２９ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９：１）中の撹拌されている溶液 を５℃に冷却しそして１０分間にわたりヘキサン（４.３ｍＬ、８.６３ミリモル ）中２Ｍ(トリメチルシリル)ジアゾメタンで１０分間滴々処理した。１０分後に 、反応物を真空中で２２℃で濃縮しそして残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘ キサン（３：２）を用いて溶離させるＨＰＬＣにより精製して１.０６ｇ（８１ ％）の１１ｆを白色フォームとして与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ４５７（ＭＨ ）＋。 ベンゾチアゾール（２.６３ｇ、１９.５ミリモル）の２０ｍＬのＴＨＦ中溶液 を窒素下で撹拌しながら−７５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中 １.６Ｍ、９.４６ｍＬ、１５.１ミリモル）を１５分間−７５〜−６５℃で滴下 しそして次に−７５〜−６５℃で１５分間撹拌した。この溶液に１１ｆ（４６１ ｍｇ、１.０ミリモル）の１０ｍＬのＴＨＦ中溶液を−７５〜−７０℃で１５分 間滴下した。反応物を−７５℃で２時間撹拌し、１６０ｍＬの飽和水性ＮＨ₄Ｃ ｌでクエンチし、ＮａＣｌを飽和させ、そして酢酸エチルで抽出した。一緒にし た酢酸エチル抽出物を食塩水で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして真空 中で濃縮した。残渣をヘキサンと共に３回粉砕し、１５０ｍＬの酢酸エチル／ヘ キサン（３：２）の中に溶解させ、Ｃｅｌａｔｏｍ ＦＷ−１４を通して濾過し そしてシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（３：２）を用いて溶離させるＨＰ ＬＣにより精製して０.４２ｇ（７４％）の１１ｇを透明ガラスとして与えた； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５６０（ＭＨ）＋。 化合物１１ｇ（０.３８９ｇ、６９３ミリモル）を１４ｍＬのＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ／ ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：４）の中に溶解させ、窒素雰囲気下で ２２℃で２時間撹拌し、そして真空中で１０℃で濃縮した。残渣を２０ｍＬの予 めＮａＣｌを飽和させた水性１Ｎ ＮａＯＨおよび２０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂の間に 分配させた。塩基性の水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回以上抽出しそして一緒にしたＣＨ₂ Ｃｌ₂抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして真空中で濃縮し て３１９ｍｇ（１００％）の１１ｈを褐色非晶質固体として与えた；ＦＡＢ−Ｍ Ｓ ｍ／ｚ４６２（ＭＨ）＋。 (ＣＢＺ)−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン（０.３０９ｇ 、０.７５３ミリモル；米国特許第４,７０３,０３６号）およびジイソプロピル エチルアミン（１３２μｌ、０.７５８ミリモル）の１０ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌しながら５℃に冷却した。ビス(２−オキソ− ３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ；０.１９３ｇ、０ .７５８ミリモル）を加えそして反応物を１５分間撹拌した。１０ｈ（０.３１６ ｇ、０.６８５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１１０μｌ、０. ６８４ミリモル）の１０ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中溶液を５℃で１０分間加えそし て反応物を自然に４.５時間にわたり２２℃に暖めた。反応物を真空中 で４０℃で濃縮しそして残渣を酢酸エチルおよび水性１Ｍ ＫＨＳＯ₄の間に分配 させた。有機層を水性１Ｍ ＫＨＳＯ₄で２回以上、飽和水性ＮａＨＣＯ₃で３回 、食塩水で２回抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で４０℃で濃縮した 。残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（４：１）を用いて溶離させるク ロマトグラフィーにより精製して０.３８１ｇ（６５％）の１１ｉを白色フォー ムとして与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ８５５（ＭＨ）＋。 化合物１１ｊ（０.３５９ｇ、０.４２０ミリモル）を６ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂ の中に溶解させた。デス−マーチンペリオジナン（０.３０４ｇ、０.７１７ミリ モル）を加えそして反応物をアルゴン下で２２℃で３時間撹拌した。２０ミリモ ルのクエンチ溶液（１００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃中の２５ｇのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃ ）の添加により過剰のペリオジナンを消費し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し そして室温で１５分間撹拌した。生じた水層を単離しそして数部分の酢酸エチル で抽出しそして一緒にした有機抽出物を連続的部分の水および食塩水で洗浄し、 乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮して０.３３６ｇ（９４％）のケトン１１ｊ を白色フォームとして与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ８５３ （ＭＨ）＋。 化合物１１ｊ（０.３３６ｇ、０.３９４ミリモル）を３ｍＬの無水チオアニソ ールの中に溶解させ、ＨＦ装置のテフロン反応管の中に無水条件下で入れ、そし て−７８℃に冷却した。無水ＨＦ（３−４ｍＬ）をこの管の中に蒸留し、混合物 の温度を自然に０℃に高めた。この混合物を０℃で４時間撹拌し、真空中で濃縮 し、そして数部分のエーテルと共に粉砕して白色固体を与えた。この固体をＨ₂ Ｏ／アセトニトリル／ＴＦＡ（６０：４０：０.２）を用いて溶離させる逆相Ｈ ＰＬＣにより精製した。化合物１０を含有する画分を一緒にし、真空中で濃縮し 、そして凍結乾燥して０.０９４ｇ（２８％）の化合物１１を白色固体として与 えた；融点１２２−１３０℃；[α]_D ²⁵−８５.３（ｃ０.２６,ＭｅＯＨ）；ＦＡ Ｂ−ＭＳ ｍ／ｚ８５３（ＭＨ）＋。 Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.３ＴＦＡ・１.９Ｈ₂Ｏに関する分析値： 計算値：Ｃ,４６.９２；Ｈ,５.０５；Ｎ,１１.４０；Ｆ,１５.２４； Ｈ₂Ｏ,３.９８ 実測値：Ｃ,４６.５９；Ｈ,５.００；Ｎ,１１.１７；Ｆ,１５.１６； Ｈ₂Ｏ,３.４０ 実施例１２Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −２Ｓ−[(６−メトキシカルボニルベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブ チル]−Ｌ−プロリンアミド 化合物番号１２ １.６Ｍｎ−ブチルリチウム（８０.３ｍＬ、１２８.４ミリモル）をベンゾチ アゾール−６−カルボン酸（１１.５ｇ、６４.１７ミリモル）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）中の撹拌された溶液に−７８℃で窒素下で反応温度を−７０℃より下に保 つような速度で滴下した。添加の完了時に、反応混合物を−７８℃で３０分間撹 拌しそしてＮ−α−Ｂｏｃ−Ｎ ^G−トシル−Ｌ−アルギニンＮ,Ｏ−ジメチルアミ ド（８００ｍｇ、１.６９ミリモル；DiMaio，et al. Journal of Medicinal Che mistry 1992，35, 3331）（２.５２ｇ、５.３５ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍ Ｌ）中溶液を反応温度を７０℃より下に保つような速度で加えた。生じた混合物 を−７８℃で２時間撹拌し、−２０℃に暖め、そして飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（７０ ０ｍＬ）で希釈した。生じた有機層を分離しそして水層を数部分のＥｔＯＡｃで 洗浄した。一緒にした有機抽出物を水、食塩水で洗浄 し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。粗製混合物をシリカゲル上 でＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（８：１）を用いて溶離させるクロマトグラフィーによ り精製して結合されたベンゾチアゾール誘導体、１２ａを固体として与えた。 ホウ水素化ナトリウム（１.４２ｇ、３７.６ミリモル）を１部分で１２ａ（３ .５ｇ、５.９ミリモル）のＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中溶液に−２５〜−２０℃で 加えそして反応物を４０分間撹拌した。アセトン（２０ｍＬ）を加え、混合物を 自然に室温まで暖めそして真空中で濃縮した。残渣を水中に溶解させ、酢酸（ｐ Ｈ３−４）で酸性化しそして数部分のＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした抽出物 を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残 渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（６：１）の中に溶解させそして０℃に冷却した。ト リメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）を黄色が残っているまで５分間 滴下しそして反応物をさらに２５分間撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮し そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１〜６：１）を用いて溶離させるカラムクロ マトグラフィーにより精製してアルコール１２ｂを固体として与えた。 化合物１２ｂ（３.１ｇ、４.５６ミリモル）、ＴＦＡ（２６ｍＬ）のＣＨ₂Ｃ ｌ₂（１０４ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌しそして真空中で濃縮した。残渣 をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈しそして高真空下で濃縮して粗製生成物１２ｃを油として与 えた。 １２ｃ（２.３ｇ、４.５６ミリモル）およびＨＯＢＴ（１.３２ｇ、９.１２ミ リモル）のＣＨ₃ＣＮ（２１０ｍＬ）中溶液をＮ₂下でトリエチルアミン（約５ｍ Ｌ）の添加により中和した。ＤＣＣ（１.４１ｇ、６.８４ミリモル）およびＮ− メチル−Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニン−Ｌ−プロリンをこの溶液に１部分 で加えそしてこの混合物を室温 で２時間撹拌しそして濾過した。濾液を真空中で濃縮しそしてＥｔＯＡｃの中に 溶解させた。有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ₃、水および食塩水で洗浄し、乾燥 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮して結合された生成物１２ｄを固体として 与えた。 デス−マーチンペリオジナン（６８０ｍｇ、１.６０ミリモル）を１２ｄ（７ ２０ｍｇ、３.７６ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中溶液に室温でＮ₂の雰 囲気下で加えそして生じた混合物を２５分間撹拌した。撹拌された反応混合物へ の３０ｍＬのクエンチ溶液（１００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃中の２５ｇのＮ ａ₂Ｓ₂Ｏ₃）の添加により過剰のペリオジナンを消費した。生じた水層を単離し そして数部分のＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出しそして一緒にした有機抽出物を連続的部分の 水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮してケトン１２ｅ を固体として与えた。 中間体ケトン１２ｅ（７３０ｍｇ、０.８１ミリモル）およびアニソール（３ ｍＬ）をＨＦ装置のテフロン反応管の中に無水条件下で入れそして−７８℃に冷 却した。ＨＦ（１５−２０ｍＬ）をこの管の中に蒸留しそして添加の完了時に混 合物の温度を自然に０℃に高めた。この混合物を３.５時間撹拌し、真空中で濃 縮しそして数部分のエーテルと共に粉砕して固体を与えた。この固体を水／アセ トニトリル／ＴＦＡ（７０：３０：０.２）を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製 して化合物１２を固体として与えた：融点１２５℃；[α]_D ²⁵−８２.６（ｃ０. ５、ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ６０８.３（ＭＨ＋）。 Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₅Ｓ・２.５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.７Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ： 計算値：Ｃ,４５.５３；Ｈ,４.６８；Ｆ,１５.４３；Ｎ,１０.６２； Ｈ₂Ｏ,３.３２ 実測値：Ｃ,４５.５１；Ｈ,４.５３；Ｆ,１５.１９；Ｎ,１０.５４； Ｈ₂Ｏ,３.３２ 実施例１３Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(６−カルボキシベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]− Ｌ−プロリンアミド 実施例１２を変更することにより化合物１３を製造した。無水ＬｉＯＨ（４０ ０ｍｇ、１６.７ミリモル）の水（１２ｍＬ）中溶液を化合物１２ｄ（５.０ｇ、 ５.５７ミリモル）のジオキサン（１００ｍＬ）中の撹拌した溶液に室温で加え た。混合物を４時間撹拌しそして追加部分の水（７ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３００ ｍｇ、１２.５ミリモル）を加え、その後さらに３時間撹拌した。生じた混合物 をＨＯＡｃ（ｐＨ３−４）で酸性化しそしてＥｔＯＡｃで数回抽出した。一緒に した有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして濃縮し て６カルボキシベンゾチアゾール誘導体を与えた。この誘導体を実施例１２の段 階ｅ（２５％水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃を用いるクエンチ）および段階ｆにかけて化合物１３ を固体として与えることにより所望する化合物に転化させた；融点１２５℃ ；[α]_D ²⁵−７９.６（ｃ１.０,ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５９４.４（Ｍ Ｈ＋）。 Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₅Ｓ・２.５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・Ｈ₂Ｏに関する計算された分析 値： 計算値：Ｃ,４５.５４；Ｈ,４.４４；Ｆ,１５.８９；Ｎ,１０.９３； Ｈ₂Ｏ,２.０１ 実測値：Ｃ,４５.５９；Ｈ,４.５９；Ｆ,１５.６０；Ｎ,１０.７６； Ｈ₂Ｏ,２.０９ 実施例１４Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(６−カルボキサミドベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル ]−Ｌ−プロリンアミド 実施例１２を変更することにより化合物１４を製造した。ＨＯＢＴ（１３８ｍ ｇ、０.１０２ミリモル）およびＤＣＣ（１４ｍｇ、０.０６８ミリモル）を化合 物１２ｃ（３０ｍｇ、０.０３４ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＤＭＦ（４：１,２ｍ Ｌ）の撹拌された溶液に室温でＮ₂下で加えた。反応混合物を３０分間撹拌しそ して水性２９％ＮＨ₄ＯＨ（５０μＬ,０.３８ミリモル）を加えた。混合物を５ 時間撹拌しそして別部分のＨＯＢＴ（７ｍｇ）、ＤＣＣ（７ｍｇ）、および水性 ２９％ＮＨ₄ＯＨ（２０μｌ）を加えた。さらに２時間撹拌した後に、混合物を ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。生じた有機層を連続的部分の水および食塩水で洗浄し、 乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして濃縮して対応する６−カルボキサミドベンゾチアゾ ール誘導体を与えた。この誘導体を実施例１２の段階ｅおよび段階ｆにかけて化 合物１４を固体として与えることにより所望する化合物に転化させた；融点１３ ０−１４３℃；[α]_D ²⁵−７６.０（ｃ０.３,ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９３（ＭＨ＋）。 Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₈Ｏ₄Ｓ・２.９ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・３.２Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ： 計算値：Ｃ,４２.６１；Ｈ,４.６５；Ｆ,１６.８５；Ｎ,１１.４２； Ｈ₂Ｏ,５.８７ 実測値：Ｃ,４２.１６；Ｈ,４.３５；Ｆ,１６.１９；Ｎ,１１.４５； Ｈ₂Ｏ,５.３７ 実施例１５および１６Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(６−ヒドロキシアミドベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチ ル]−Ｌ−プロリンアミド 化合物番号１５Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｒ−[(６−ヒドロキシアミドベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチ ル]−Ｌ−プロリンアミド 化合物番号１６ 実施例１２を変更することにより化合物１５を製造した。１.０Ｍ ＤＩＢＡＬ （１０ｍＬ、１０ミリモル）を化合物１２ｃ（１.５ｇ、１.６ ７ミリモル）の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１６０ｍＬ）中の撹拌された溶液に−７８℃で Ｎ₂下で滴下した。反応混合物の温度をこの添加中に−７４℃より下に保った。 混合物を４５分間撹拌しそして濃水性ＮＨ₄ＯＨ（５０ｍＬ）を用いてクエンチ した。１部分の１Ｎ ＨＣｌを加えて水層および有機層の分離を助けそして生じ た水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。一緒にした有機抽出物を連続的部分の飽和Ｎａ ＨＣＯ₃、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして濃縮して１５ ａおよび対応するメチレン誘導体１５ｅを混合物として与え、それを精製せずに 使用した。 ＤＭＡＰ（６１.２ｍｇ、０.５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ 、１.００ミリモル）を１５ａおよび１５ｅ（９.２ｍｇ）の撹拌された溶液に０ ℃でＮ₂下で加えた。ｔｅｒｔ−ブチルトリメチルシリルクロリド（４５.３ｍｇ 、０.３０ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中溶液を１部分で加えそして反 応物を自然に室温に暖めそして８時間撹拌した。生じた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希 釈しそして連続的部分の１０％クエン酸、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、および 食塩水で洗浄した。生じた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮し て１５ｂお よび対応するメチレン誘導体１５ｆの混合物を与え、それをさらに精製せずに使 用した。 デス−マーチンペリオジナン（１４２ｍｇ、０.３３４ミリモル）を１５ｂお よび１５ｆ（１６０ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中溶液に室温でＮ₂の雰囲 気下で加えそして生じた混合物を３０分間撹拌した。撹拌された反応混合物への １０ｍＬのクエンチ溶液（１００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃中の２５ｇのＮａ₂ Ｓ₂Ｏ₃）の添加により過剰のペリオジナンを消費した。生じた水層を単離しそし て数部分のＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出しそして一緒にした有機抽出物を連続的部分の飽和 ＮａＨＣＯ₃並びに食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮 してケトン１５ｃおよび対応するメチレン誘導体１５ｇを固体として与えた。 中間体１５ｃおよび１５ｇ（１７０ｍｇ、０.１７ミリモル）並びにアニソー ル（２.５ｍＬ）をＨＦ装置のテフロン反応管の中に無水条件下で入れそして− ７８℃に冷却した。ＨＦ（５ｍＬ）をこの管の中に蒸留しそして添加の完了時に 混合物の温度を自然に０℃に高めた。この混合物を３.５時間撹拌し、真空中で 濃縮しそして数部分のエーテルと共に粉砕して固体を与えた。この固体を水／ア セトニトリル／ＴＦＡ（７０：３０：０.２）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製 して化合物１５および１６を純粋な固体として与えた： 化合物１５：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５８０（ＭＨ＋）。 化合物１６：融点７５−８５℃；[α]_D ²⁵＝−８２.６（ｃ＝０.３２,ＭｅＯＨ） ；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５８０（ＭＨ＋）； Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₅Ｓ・２.５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.７Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ： 計算値：Ｃ,４３.７４；Ｈ,４.８５；Ｎ,１０.０９ 実測値：Ｃ,４３.９６；Ｈ,４.７６；Ｎ,９.９５ 実施例１７および１８Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ −プロリンアミド 化合物番号１７Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル)カルボニ ル]ブチル]−Ｌ−プロリンアミド 化合物番号１８ 実施例１２を変更することにより化合物１７および１８を製造した。１２段階 Ａの出発ベンゾチアゾールを６−フルオロベンゾチアゾールで置換しそして工程 の残りの段階を少し変更して行った。６−フルオロベンゾチアゾールの製造に従 う。亜硝酸ナトリウム（２４.６ｇ、３５.７ミリモル）の水（８０ｍＬ）中溶液 を２−アミノ−６−フルオロベンゾチアゾール（１０.０ｇ、５９.５ミリモル） の８５％Ｈ₃ＰＯ４中の撹拌された−１０℃の溶液に反応温度が−４℃を越えな いように滴下した。この混合物を−８℃に１時間保ち、５０％Ｈ₃ＰＯ₄の中に０ ℃で注ぎそして自然に室温まで２時間暖めた。水を加えて３リットルの合計量と しそして生じた混合物をＮａ₂ＣＯ₃で中和した。水層および固体沈澱を数部分の ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出しそして一緒にした有機抽出物を食塩 水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮して６−フルオロベンゾ チアゾールを固体として与えた。 化合物１７：融点６５−８０℃；[α]_D ²⁵＝−７２.９（ｃ＝０.３２,ＭｅＯＨ） ；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５６８（ＭＨ＋）； Ｃ₂₈Ｈ₃₄ＦＮ₇Ｏ₃Ｓ・３.０ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.１Ｈ₂Ｏに関する計算された分析 値： 計算値：Ｃ,４３.９４；Ｆ,２０.４４；Ｈ,４.２５；Ｎ,１０.５５ Ｈ₂Ｏ,２.１３ 分析値：Ｃ,４３.９６；Ｆ,２０.５７；Ｈ,４.２２；Ｎ,１０.８２ Ｈ₂Ｏ,２.２２ 化合物１８：融点８５−１００℃；[α]_D ²⁵＝−６１.６（ｃ＝０.８５,ＭｅＯＨ ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５６８（ＭＨ＋）； Ｃ₂₈Ｈ₃₄ＦＮ₇Ｏ₃Ｓ・２.７ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０.９Ｈ₂Ｏに関する計算された分析 値： 計算値：Ｃ,４４.９９；Ｆ,１９.３９；Ｈ,４.３５；Ｎ,１０.９９ Ｈ₂Ｏ,１.８２ 分析値：Ｃ,４５.０１；Ｆ,１９.６１；Ｈ,４.２４；Ｎ,１１.１５ Ｈ₂Ｏ,１.８４ 実施例１９および２０Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル] −Ｌ−プロリンアミド 化合物番号１９Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル] −Ｌ−プロリンアミド 化合物番号２０ 実施例９の工程を変更することにより化合物１９および２０を製造した。Ｎ− ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンを中間体９ａの代わ りに使用し、そして反応工程の残りの段階を少し変更して各々のアルギニンエピ マーに対して行って標記化合物を固体として与えた。 化合物１９：融点８５−１００℃；[α]_D ²⁵＝−６１.６（ｃ＝０.８５,ＭｅＯＨ ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５７２（ＭＨ＋）； Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₅Ｓ・２.３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.５Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ： 計算値：Ｃ,４４.０８；Ｈ,４.９５；Ｎ,１１.３９；Ｈ₂Ｏ,３.１４ 分析値：Ｃ,４４.２５；Ｈ,４.６８；Ｎ,１１.２９；Ｈ₂Ｏ,３.２９ 化合物２０：融点８５−１００℃；[α]_D ²⁵＝−６１.６（ｃ＝０.８５,ＭｅＯＨ ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５７２（ＭＨ＋）； Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₅Ｓ・２.７５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・２.０Ｈ₂Ｏ・０.２Ｃ₂Ｈ₃Ｎに関する 計算された分析値： 計算値：Ｃ,４２.５１；Ｈ,４.８１；Ｎ,１０.８５；Ｈ₂Ｏ,３.８８ 分析値：Ｃ,４２.１７；Ｈ,４.６６；Ｎ,１０.８８；Ｈ₂Ｏ,４.２１ 実施例２１ 実施例５の方法を変更することにより化合物２１を製造した。その実施例の段 階ｄにおいて１２−アミノフェノールを１,２−フェニレンジアミンで置換して 対応するベンズイミダゾール誘導体を与えた。この誘導体を少し変更した残りの 段階にかけて標記化合物を固体として与えた：融点７０−８０℃；[α]_D ²⁵＝− ６３.１（ｃ＝１.００,Ｈ₂Ｏ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５３３（ＭＨ＋）； Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₈Ｏ₃・３.７５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値： 計算値：Ｃ,４３.５９；Ｈ,４.３０；Ｎ,１１.４５；Ｈ₂Ｏ,１.８４ 実測値：Ｃ,４３.６６；Ｈ,４.３７；Ｎ,１１.４５；Ｈ₂Ｏ,１.８４ 実施例２２ 実施例１２の一般的な工程に従い化合物２２を製造した。段階ａにおいてＮ− メチルイミダゾールをベンゾチアゾールの代わりに使用して中間体１２ａのイミ ダゾール同族体を与えた。この中間体を残りの段階にかけて化合物２２を固体と して与えた：融点８５−１００℃；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ４９７（ＭＨ＋）； Ｃ₂₈Ｈ₃₄ＦＮ₇Ｏ₃Ｓ・２.７ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０.９Ｈ₂Ｏに関する計算された分析 値： 計算値：Ｃ,４４.９９；Ｆ,１９.３９；Ｈ,４.３５；Ｎ,１０.９９； Ｈ₂Ｏ,１.８２ 実測値：Ｃ,４５.０１；Ｆ,１９.６１；Ｈ,４.２４；Ｎ,１１.１５； Ｈ₂Ｏ,１.８４ 実施例２３ 実施例１２の方法を使用して化合物２３を製造した。ベンゾチアゾール−６− カルボン酸を２−ブロモピリジンで置換して標記化合物を固体として与えた：融 点４０−６８℃；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ４９４（ＭＨ）＋。Ｃ₂₈Ｈ₃₄ＦＮ₇Ｏ₃Ｓ ・２.７ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０.９Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値： 計算値：Ｃ,４４.９９；Ｆ,１９.３９；Ｈ,４.３５；Ｎ,１０.９９； Ｈ₂Ｏ,１.８２ 実測値：Ｃ,４５.０１；Ｆ,１９.６１；Ｈ,４.２４；Ｎ,１１.１５； Ｈ₂Ｏ,１.８４ 実施例２４ 実施例５の方法を使用して２−アミノフェノールをアントラニル酸で置換して 標記化合物を固体として与えて化合物２４を製造した：融点１２２−１３８℃； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５６１（ＭＨ）＋； Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₈Ｏ₄・２.６Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・３.０Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値； 計算値 Ｃ,４５.０８；Ｈ,４.９３；Ｎ,１２.３０；Ｈ₂Ｏ,５.９３ 実測値：Ｃ,４５.０５；Ｈ,４.７９；Ｎ,１２.５７；Ｈ₂Ｏ,５.９９ 実施例２５Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(６−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]− Ｌ−プロリンアミド 実施例１２の方法を使用してベンゾチアゾール−６−カルボン酸を５−(ｔｅ ｒｔ −ブチルジフェニルシリルオキシ)ベンゾチアゾールで置換して固体として 与えることにより化合物２５を製造した：融点１１８.１２８℃；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５６６（ＭＨ＋）； Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₄Ｓ・２Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・１.５Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値； 計算値 Ｃ,４６.８３；Ｈ,４.７９；Ｎ,１１.９５；Ｈ₂Ｏ,３.２９ 実測値：Ｃ,４６.７９；Ｈ,４.７９；Ｎ,１２.１５；Ｈ₂Ｏ,３.２９ 実施例２６ 化合物８の個別のジアステレオマー類を逆相ＨＰＬＣによりさらに分離して標 記化合物を固体として与えることにより化合物２６を製造した：融点９０−１１ ０℃；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ６１４（ＭＨ＋）。 実施例２７ 化合物８の個別のジアステレオマー類を逆相ＨＰＬＣによりさらに分離して標 記化合物を固体として与えることにより化合物２７を製造した ：融点６０−７５℃；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ６１４（ＭＨ＋）。 実施例２８ 実施例１２の方法を使用してベンゾチアゾール−６−カルボン酸を１−メチル ベンズイミダゾールで置換して固体として与えることにより化合物２８を製造し た：融点１１８−１２８℃；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５６６（ＭＨ）＋；[α]_D ²⁵＝ −５７.８（ｃ＝１.０,ＭｅＯＨ）； Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₈Ｏ₃・３.２Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・１.１Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値； 計算値 Ｃ,４５.６５；Ｆ,１９.５８；Ｈ,４.７０；Ｎ,１２.０３； Ｈ₂Ｏ,２.１３ 実測値：Ｃ,４５.６６；Ｆ,１９.１９；Ｈ,４.５１；Ｎ,１２.０２； Ｈ₂Ｏ,１.７７ 実施例２９Ｎ −メチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)ア ミノ]−１Ｓ−[(ベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ−プロリ ンアミド 実施例１２の一般的な工程に従い化合物２９を製造した。段階ａにおいてベン ゾチアゾール−６−カルボン酸をベンゾチアゾールで置換しそして段階ｄにおい てＮ−ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ −Ｎ−メチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−プロリンで置換して標記化合 物を固体として与えた：融点９０−１００℃； [α]_D ²⁵＝−４０.９６（ｃ＝０.７０８,ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ４９ ７（ＭＨ＋）； Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₇Ｏ₃・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０.７５Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値； 計算値 Ｃ,４４.８１；Ｆ,１８.７６；Ｈ,４.３５；Ｎ,１０.７６； Ｈ₂Ｏ,１.４８ 実測値：Ｃ,４４.９２；Ｆ,１８.８３；Ｈ,５.０３；Ｎ,１０.８０； Ｈ₂Ｏ,１.３７ 実施例３０ 実施例１２の一般的な工程に従い化合物３０を製造した。Ｎ−ＣＢＺ−Ｎ−メ チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−( ペンタフルオロフェニル)アラニル−Ｌ−プロリンで置換して標記化合物を固体 として与えた：融点９８−１２５℃；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ６４０（ＭＨ＋）； Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｆ₅Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.２５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.２５Ｈ₂Ｏに関する計算された 分析値； 計算値 Ｃ,４２.４８；Ｆ,２４.２９；Ｈ,３.８１；Ｎ,１０.６７； Ｈ₂Ｏ,２.４５ 実測値：Ｃ,４２.７５；Ｆ,２４.１２；Ｈ,３.８５；Ｎ,１０.６６； Ｈ₂Ｏ,２.６１ 実施例３１ 実施例１２の一般的工程に従い化合物３１を製造した。ベンゾチアゾール−６ −カルボン酸をベンゾチアゾールで置換しそしてＮ−ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ− フェニルアラニル−Ｌ−プロリンをシクロペンタンカルボン酸で置換して標記化 合物を固体として与えた：融点６０−７０℃；[α]_D ²⁵＝＋５.１（Ｃ＝０.６８, ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３３８（ＭＨ＋）； Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・１.２５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０.７５Ｈ₂Ｏに関する計算された分 析値； 計算値 Ｃ,４７.５０；Ｆ,１３.１０；Ｈ,５.１４；Ｎ,１２.８８； Ｈ₂Ｏ,２.４８ 実測値：Ｃ,４７.５０；Ｆ,１３.１９；Ｈ,４.９９；Ｎ,１３.１９； Ｈ₂Ｏ,２.３７ 実施例３２Ｎ −メチル−Ｄ−(４−フルオロフェニル)アラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノ メチル)アミノ]−１Ｓ−[(ベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]− Ｌ−プロリンアミド 実施例１２の一般的工程に従い化合物３２を製造した。ベンゾチアゾール−６ −カルボン酸をベンゾチアゾールで置換しそしてＮ−ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ− フェニルアラニル−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−(４−フルオ ロフェニル)アラニル−Ｌ−プロリンで置換して標記化合物を固体として与えた ：融点７０−１２５℃；[α]_D ²⁵＝−７９.７（Ｃ＝１.０,ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ− ＭＳ ｍ／ｚ５６８（ＭＨ＋）；Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.１ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.１ Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値； 計算値 Ｃ,４６.７７；Ｆ,１６.７７；Ｈ,４.６７；Ｎ,１１.８６； Ｈ₂Ｏ,２.４０ 実測値：Ｃ,４６.４２；Ｆ,１６.６９；Ｈ,４.６７；Ｎ,１１.８２； Ｈ₂Ｏ,２.５４ 実施例３３および３４Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(ベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ−プロリンア ミド 化合物番号３３ 化合物番号３４ 実施例１２の方法を用いて化合物３５を製造した。ベンゾチアゾール−６−カ ルボン酸をベンゾチアゾールで置換しそしてＮ−ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェ ニルアラニル−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ,Ｌ−フェニルグリ シル−Ｌ−プロリンで置換してジアステレオマー類３３および３４を与え、それ らを逆相ＨＰＬＣにより分離した：化合物３３：融点６０（ｓ）−１２５℃；[ α]_D ²⁰＝−４３.０（Ｃ＝１０,ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５３６（ＭＨ ＋）； Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.１ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.９Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ； 計算値 Ｃ,４６.３０；Ｆ,１４.７８；Ｈ,４.８４；Ｎ,１２.１１； Ｈ₂Ｏ,４.２３ 実測値：Ｃ,４６.５２；Ｆ,１５.０９；Ｈ,４.８４；Ｎ,１２.２９； Ｈ₂Ｏ,４.５３ 化合物３４：融点６５（ｓ）−１２５℃；[α]_D ²⁰＝−１.３（Ｃ＝１.０,ＭｅＯ Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５３６（ＭＨ＋）； Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.２５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.７５Ｈ₂Ｏに関する計算された分 析値； 計算値 Ｃ,４５.９３；Ｆ,１５.５７；Ｈ,４.７４；Ｎ,１１.９０； Ｈ₂Ｏ,３.８３ 実測値：Ｃ,４６.２１；Ｆ,１５.６７；Ｈ,４.９０；Ｎ,１２.０９； Ｈ₂Ｏ,４.２２ 実施例３５Ｎ −メチル−Ｄ−(ジフェニル)アラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミ ノ]−１Ｓ−[(ベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ−プロリン アミド 実施例１２の方法を用いて化合物３５を製造した。ベンゾチアゾール−６−カ ルボン酸をベンゾチアゾールで置換しそしてＮ−ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェ ニルアラニル−Ｌ−プロリンをＮ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ リンで置換して標記化合物を固体として与えた：融点６５−１２５℃；ＦＡＢ− ＭＳ ｍ／ｚ５７８（ＭＨ＋）；Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₄Ｓ・１.４ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・Ｈ₂Ｏ に関する計算された分析値； 計算値 Ｃ,５０.５７；Ｆ,１０.５６；Ｈ,５.１２；Ｎ,１２.９８； Ｈ₂Ｏ,２.３８ 実測値：Ｃ,５０.７７；Ｆ,１０.３９；Ｈ,５.０３；Ｎ,１３.１７； Ｈ₂Ｏ,２.７０ 実施例３６ 実施例１２の方法を用いて化合物３６を製造した。Ｎ−ＣＢＺ−Ｎ−メチル− Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−ジフェニ ルアラニル−Ｌ−プロリンで置換しそしてベンゾチアゾール−６−カルボン酸を ベンゾチアゾールで置換して標記化合物を固体として与えた：融点６５−１２５ ℃；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５７８（ＭＨ＋）；Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.２５ＣＦ₃ ＣＯ₂Ｈ・１.９Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値； 計算値 Ｃ,５０.４５；Ｆ,１３.９９；Ｈ,４.９５；Ｎ,１０.６９； Ｈ₂Ｏ,３.７３ 実測値：Ｃ,５０.２０；Ｆ,１０.７０；Ｈ,４.７８；Ｎ,１３.６２； Ｈ₂Ｏ,３.３４ 実施例３７Ｎ −メチル−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)ア ミノ]−１Ｓ−[(ベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ−プロリ ンアミド 実施例１２の方法に従い化合物３７を製造した。Ｎ−ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ −フェニルアラニル−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−シクロヘキ シルグリシル−Ｌ−プロリンで置換しそしてベンゾチアゾール−６−カルボン酸 をベンゾチアゾールで置換して標記化合物を固体として与えた：融点６５−１２ ５℃；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５４２（ＭＨ＋）；Ｃ₂₇Ｈ₃₉Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.０ＣＦ₃ ＣＯ₂Ｈ・２.０Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値； 計算値 Ｃ,４６.２１；Ｆ,１４.１５；Ｈ,５.６３；Ｎ,１２.１７； Ｈ₂Ｏ,４.４７ 実測値：Ｃ,４５.９６；Ｆ,１４.３９；Ｈ,５.７１；Ｎ,１２.０７； Ｈ₂Ｏ,４.４１ 実施例３８ 実施例１２の方法を用いて化合物３８を製造した。段階ａにおいてＮ−α−Ｂ ｏｃ−Ｎ^G−トシル−アルギニンＮ,Ｏ−ジメチルアミドをＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェ ニルアラニンＮ,Ｏ−ジメチルアミドで置換しそしてベンゾチアゾール−６−カ ルボン酸をベンゾチアゾールで置換した。この工程の残りの段階を少しだけ変更 して行って標記化合物を固体として与えた：融点７４−９５℃；[α]_D ²⁵＝−４ ５.３（Ｃ＝１.００,ＭｅＯＨ）、ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５４１（ＭＨ＋）； Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₃・１.５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０.７Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値； 計算値 Ｃ,５６.３８；Ｆ,１１.８；Ｈ,４.８６；Ｎ,７.７３； Ｈ₂Ｏ,１.７４ 実測値：Ｃ,５６.６２；Ｆ,１１.４８；Ｈ,４.４８；Ｎ,７.６１； Ｈ₂Ｏ,１.７６ 実施例３９ 実施例１２の方法を用いて化合物３９を製造した。段階ａにおいてＮ −α−Ｂｏｃ−Ｎ^G−トシル−Ｌ−アルギニンＮ,Ｏ−ジメチルアミドをＮ−Ｂｏ ｃ−Ｌ−ノルロイシンＮ,Ｏ−ジメチルアミドで置換しそしてベンゾチアゾール −６−カルボン酸をベンゾチアゾールで置換した。この工程の残りの段階を少し だけ変更して行って標記化合物を固体として与えた：[α]_D ²⁵＝−８０.７（Ｃ＝ １.０,ＭｅＯＨ）、ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５０７（ＭＨ＋）； Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₃・１.５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０.３Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値； 計算値 Ｃ,５４.５１；Ｆ,１２.５２；Ｈ,５.３３；Ｎ,８.２； Ｈ₂Ｏ,０.７９ 実測値：Ｃ,５４.６；Ｆ,１２.２８；Ｈ,５.３８；Ｎ,８.１８； Ｈ₂Ｏ,０.６０ 実施例４０ 実施例１２の方法を用いて化合物４０を製造した。段階ａにおいてＮ−α−Ｂ ｏｃ−Ｎ^G−トシル−アルギニンＮ,Ｏ−ジメチルアミドをＮ−α−Ｂｏｃ−Ｎ− α−メチル−Ｎ^G−トシル−Ｌ−アルギニンＮ,Ｏ−ジメチルアミドで置換しそし てベンゾチアゾール−６−カルボン酸をベン ゾチアゾールで置換し、そして段階ｂおよびｃを行った。段階ｄは結合剤として ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ ）の使用を必要とした。この工程の残りの段階を少しだけ変更して行って標記化 合物を固体として与えた：[α]_D ²⁵＝−９１.３（Ｃ＝１.００,ＭｅＯＨ）、ＦＡ Ｂ−ＭＳ ｍ／ｚ５６４（ＭＨ＋）； Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.３ＣＦ₃ＣＯ２Ｈ・１.１Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ； 計算値 Ｃ,４７.７２；Ｆ,１５.５；Ｈ,４.９５；Ｎ,１１.５９； Ｈ₂Ｏ,２.３４ 実測値：Ｃ,４７.５８；Ｆ,１５.６９；Ｈ,４.８９；Ｎ,１１.５８； Ｈ₂Ｏ,２.３６ 実施例４１ Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]−１Ｓ−[(ベン ゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ−プロリンアミド 実施例１２の方法を用いて化合物４１を製造した。Ｎ−ＣＢＺ−Ｎ− メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンをＮ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラ ニル−Ｌ−プロリンで置換しそしてベンゾチアゾール−６−カルボン酸をベンゾ チアゾールで置換して標記化合物を固体として与えた：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５ ４０（ＭＨ＋）； Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.４ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０.９Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ； 計算値 Ｃ,４６.２７；Ｆ,１６.５７；Ｈ,４.５４；Ｎ,１１.８； Ｈ₂Ｏ,１.９６ 実測値：Ｃ,４６.２２；Ｆ,１６.０１；Ｈ,４.５９；Ｎ,１２.０２； Ｈ₂Ｏ,１.６ 実施例４２ Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(ベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−２Ｓ−ピペリジ ンカルボキサミド 実施例１２の方法を用いて化合物４２を製造した。段階ａにおいてベンゾチア ゾール−６−カルボン酸をベンゾチアゾールで置換しそして段階ｄにおいてＮ− ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プ ロリンをＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルフェニルアラニル−Ｌ−ホモプロリンで置換し て標記化合物を固体として与えた：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５６４（ＭＨ＋）； Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.４ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.３Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ； 計算値 Ｃ,４７.１６；Ｆ,１５.８９；Ｈ,４.９２；Ｎ,１１.３９； Ｈ₂Ｏ,２.７２ 実測値：Ｃ,４６.７６；Ｆ,１５.６２；Ｈ,４.９５；Ｎ,１１.３９； Ｈ₂Ｏ,２.２８ 実施例４３ 実施例１２の方法を用いて化合物４３を製造した。段階ａにおいてベンゾチア ゾール−６−カルボン酸をベンゾチアゾールで置換しそして段階ｄにおいてＮ− ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ−Ｎ− メチル−Ｄ−バリル−Ｌ−プロリンで置換して標記化合物を固体として与えた： ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５５２（ＭＨ＋）； Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・Ｈ₂Ｏに関する計算された分析 値； 計算値 Ｃ,４７.０６；Ｆ,１５.７６；Ｈ,５.００；Ｎ,１１.７８； Ｈ₂Ｏ,２.１６ 実測値：Ｃ,４６.８９；Ｆ,１６.２２；Ｈ,５.０６；Ｎ,１２.１１； Ｈ₂Ｏ,２.７６ 実施例４４ 中間体３ｅを還流している蟻酸エチルで処理し、生じた生成物をデス−マーチ ンペリオジナンで酸化しそしてケトン生成物をＨＦで脱保護して標記化合物を固 体として与えることにより化合物４４を製造した：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５６０ （ＭＨ＋）； Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・１.３２ＣＦ₃ＣＯ２Ｈ・０.７１Ｈ₂Ｏに関する計算された分 析値； 計算値 Ｃ,４１.３９；Ｆ,１５.６０；Ｈ,４.１２；Ｎ,１４.５０； Ｈ₂Ｏ,２.６６ 実測値：Ｃ,４１.０４；Ｆ,１５.４９；Ｈ,３.９７；Ｎ,１４.８４； Ｈ₂Ｏ,２.２６ 実施例４５ １−(Ｎ−メチルアミノ)−１−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−[４−[(アミノ イミノメチル)アミノ]−１Ｓ−[(ベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチ ル]−Ｌ−プロリンアミド 実施例１２の方法を用いて化合物４５を製造した。段階ａにおいてベンゾチア ゾール−６−カルボン酸をベンゾチアゾールで置換しそして段階ｄにおいてＮ− ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンを１−(Ｎ−Ｂｏｃ −Ｎ−メチルアミノ)−１−シクロヘキサンカルボニル−Ｌ−プロリンで置換し た。工程の残りの段階を少し変更して行って標記化合物を固体として与えた：Ｆ ＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５２８（ＭＨ＋）； Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.３ＣＦ₃ＣＯ２Ｈ・１.８Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ； 計算値 Ｃ,４４.６９；Ｆ,１５.９４；Ｈ,５.２６；Ｎ,１１.９２； Ｈ₂Ｏ,３.９４ 実測値：Ｃ,４４.３７；Ｆ,１５.８；Ｈ,４.８９；Ｎ,１１.７５； Ｈ₂Ｏ,３.３１ 実施例４６ ２,２−ジフェニルグリシル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]−１Ｓ− [(ベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ−プロリンアミド 実施例１２の方法を用いて化合物４６を製造した。段階ａにおいてベンゾチア ゾール−６−カルボン酸をベンゾチアゾールで置換しそして段階ｄにおいてＮ− ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンをＮ−ＣＢＺ−ジフ ェニルグリシルプロリンで置換して標記化合物を固体として与えた：ＦＡＢ−Ｍ Ｓ ｍ／ｚ５９８（ＭＨ＋）。 Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.６ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.２Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ： 計算値 Ｃ,４８.７９；Ｆ,１６.１８；Ｈ,４.４０；Ｎ,１０.７１； Ｈ₂Ｏ,２.３６ 実測値：Ｃ,４８.７０；Ｆ,１５.７８；Ｈ,４.２２；Ｎ,１０.６３； Ｈ₂Ｏ,１.３７ 実施例４７ α−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(ベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ−プロリンア ミド 実施例１２の方法を用いて化合物４７を製造した。段階ａにおいてベンゾチア ゾール−６−カルボン酸をベンゾチアゾールで置換しそして段階ｄにおいてＮ− ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ−α− メチル−Ｄ−フェニルアラニルプロリンで置換して標記化合物を固体として与え た：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５５０（ＭＨ＋）。 Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.６ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.５Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ： 計算値 Ｃ,４５.６７；Ｆ,１６.９７；Ｈ,４.６９；Ｎ,１１.２３ 実測値：Ｃ,４５.２８；Ｆ,１６.９１；Ｈ,４.４６；Ｎ,１１.００ 実施例４８ 実施例１２の方法を用いて化合物４８を製造した。段階ａにおいてベンゾチア ゾール−６−カルボン酸をベンゾチアゾールで置換しそして段階ｄにおいてＮ− ＣＢＺ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ−Ｌ− プロリンで置換して標記化合物を固体として与えた：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３８ ９（ＭＨ＋）。 Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・１.９ＣＦ₃ＣＯ２Ｈ・０.９Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ： 計算値 Ｃ,４２.１４；Ｆ,１７.４３；Ｈ,４.４９；Ｎ,１３.５３； Ｈ₂Ｏ,２.５８ 実測値：Ｃ,４２.３０；Ｆ,１７.６９；Ｈ,４.２０；Ｎ,１３.１８； Ｈ₂Ｏ,２.６１ 実施例４９ 実施例１２の方法を用いて化合物４９を製造した。段階ａにおいてベンゾチア ゾール−６−カルボン酸をベンゾ[ｂ]チオフェンで置換しそして工程の残りの段 階を少し変更して行って標記化合物を固体として与えた：[α]_D ²⁵＝−７８.３（ Ｃ＝１.００,ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５４９（ＭＨ）＋。 Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃Ｓ・２.４ＣＦ₃ＣＯ２Ｈ・１.５Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ： 計算値 Ｃ,４７.８０；Ｆ,１６.１０；Ｈ,４.９１；Ｎ,９.８９ Ｈ₂Ｏ,３.１８ 実測値：Ｃ,４７.６８；Ｆ,１５.８１；Ｈ,４.８２；Ｎ,９.７４ Ｈ₂Ｏ,３.１８ 実施例５０Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ −プロリンアミド 実施例１２の方法を用いて化合物５０を製造した。段階ａにおいてベンゾチア ゾール−６−カルボン酸を６−メトキシベンゾチアゾールで置換した。工程の残 りの段階を少し変更して行って標記化合物を固体として与えた：[α]_D ²⁵＝−７ ６.６（Ｃ＝０.７３,ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５４９（ＭＨ）＋。 Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₄Ｓ・２.３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.７５Ｈ₂Ｏに関する計算された分析 値： 計算値 Ｃ,４７.８０；Ｆ,１６.１０；Ｈ,４.９１；Ｎ,９.８９； Ｈ₂Ｏ,３.１８ 実測値：Ｃ,４７.６８；Ｆ,１５.８１；Ｈ,４.８２；Ｎ,９.７４； Ｈ₂Ｏ,３.１８ 実施例５１Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(４,５,６,７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル)カルボニル ]ブチル]−Ｌ−プロリンアミド 実施例１２の方法を用いて化合物５１を製造した。段階ａにおいてベンゾチア ゾール−６−カルボン酸を４,５,６,７−テトラヒドロベンゾチアゾールで置換 し、そして工程の残りの段階を少し変更して行って標記化合物を固体として与え た：融点５０−６０℃；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５５４（ＭＨ＋）。 Ｃ₂₈Ｈ₃₉Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・２.６ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.４Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ： 計算値 Ｃ,４５.５５；Ｆ,１６.９３；Ｈ,５.１１；Ｎ,１１.２０； Ｈ₂Ｏ,２.８８ 実測値：Ｃ,４５.７１；Ｆ,１７.１６；Ｈ,５.３１；Ｎ,１１.３４； Ｈ₂Ｏ,２.９６ 化合物５２Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(ナフト[２,１−Ｄ]チアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ− プロリンアミド 実施例１２の方法を用いて６−カルボキシベンゾチアゾールをナフト[２,１− ｄ]チアゾールで置換して固体を与えることにより化合物５２ を製造した：[α]_D ²⁵＝−１０３.０（Ｃ＝１.００,ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５６０（ＭＨ＋）。 Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・３.４６ＣＦ₃ＣＯ２Ｈ・１.３Ｈ₂Ｏに関する計算された分析 値： 計算値 Ｃ,４５.９３；Ｆ,１９.３８；Ｈ,４.２６；Ｎ,９.３６； Ｈ₂Ｏ,２.３０ 実測値：Ｃ,４５.６０；Ｆ,１９.０６；Ｈ,４.０３；Ｎ,９.７０； Ｈ₂Ｏ,１.９６ 実施例５３ ５−メトキシペンタン酸（６.８０ｇ、０.０５２モル；Kirmse，K.; Jansen， U．Chem．Ber．1985，118，2607-2625）およびトリエチルアミン（６.８０ｇ、 ０.０６７モル）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ中溶液をアルゴン下で撹拌しながら −７８℃に冷却した。塩化ピバロイル（６.８０ｇ、０.０５７モル）を反応混合 物に−７８℃で１５分間滴下した。１５分後に、反応物を０℃に暖め、１.５時 間撹拌しそして次に−７８℃に冷却した。同時に、ｎ−ＢｕＬｉ（５８ｍＬのヘ キサン中１.６Ｍ、０.０９３モル）を(４Ｓ,５Ｒ)−(−)−４−メチル−５−フ ェニル−２−オキサゾリジノン（１６.４ｇ、０.０９３モル）の１００ｍＬの無 水 ＴＨＦ中溶液をアルゴン下で−７８℃で撹拌しながら上記の混合された無水物反 応物に３分間滴下した。１５分後にアルゴン下で−７８℃で撹拌しながらこの反 応物を上記の混合された無水物反応物にゆっくり加えた。反応混合物を自然に１ ８時間ゆっくり暖め、１Ｎ水性ＫＨＳＯ₄を用いてクエンチし、そして溶媒を真 空中で４０℃で除去した。残渣を水およびＣＨ₂Ｃｌ₂の間に分配させそして水層 をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を食塩水で２回洗浄 し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、そして真空中で４０℃で濃縮した。残渣をシリ カゲル上でＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（９５：５）を用いて溶離させるクロマトグ ラフィーにより精製して８.２ｇ（５５％）の５３ａを白色固体として与えた； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）。 D．A．Evans et al（Tetrahedron 1988，44，5525-5540）の一般的な方法に従 い化合物５３ａ（３.８１ｇ、０.０１３モル）をアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ −ブチル（０.４８ｇ、０.０１５モル）と反応させて粗製５３ｂを与えた。粗製 生成物をシリカゲル上でＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン／アセトニトリル（７０：３０： ７）を用いて溶離させるクロマトグラフィーにより精製して純粋な５３ｂ（２. ３３ｇ、３３％）を白色固体として与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５２２（ＭＨ ＋）。 化合物５３ｂ（２.３３ｇ、０.００４５モル）を１８ｍＬのＴＨＦの中に溶解 させ、０℃に冷却し、そしてＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０.４６ｇ、０.０１０７モル） の９ｍＬのＨ₂Ｏ中溶液で処理した。水性Ｈ₂Ｏ₂（１.１ｍＬの３０％、０.０１ ０モル）を加えそして反応物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水性１Ｎ ＨＣｌおよびＣＨ₂Ｃｌ₂の間に分配させそして酸性の水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し た。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し 、そして真空中で４０℃で濃縮した。残渣をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘサン ／ＨＯＡｃを用いて溶離させるクロマトグラフィーにより精製して５３ｃを白色 固体として与えた：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３６３（ＭＨ＋）。 化合物５３ｃ（２.１５ｇ、０.０５９３モル）を２１５ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂（１：４容量／容量）の中に室温でアルゴン下で１.５時間溶解させた。溶 媒を真空中で２０℃で除去して５３ｄ（２.０７ｇ）を与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ ／ｚ１６３（ＭＨ＋）。 化合物５３ｄを無水エタノール（１００ｍＬ）の中に溶解させ、ＰｔＯ₂（０. ３００ｇ）と一緒にし、そしてパル水素化装置上に水素圧（５５ｐｓｉｇ）下で 室温で２４時間入れた。反応混合物をフィルター助剤を通して濾過しそして真空 中で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）の中に溶解させそしてｐＨをＥｔ₃ Ｎ（約２ｍＬ）を用いてｐＨ８に調節した。溶液を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ −ブチル（２.０ｇ、０.００９モル）で処理し、そして自然に室温にゆ っくり２０時間暖めた。反応物を真空中で４０℃で濃縮しそしてＥｔＯＡｃ（５ ０ｍＬ）および冷たい（５℃）水性１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）の間に分配させた 。有機抽出物を冷たい水性１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し 、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、そして真空中で４０℃で濃縮して５３ｅ（２.１ ５ｇ）を白色固体として与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ２４８（ＭＨ＋）。 化合物５３ｅ（１.４８ｇ、０.００６０モル）を７０ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂の 中に溶解させ、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０.８７８ｇ、０. ００９０モル）と一緒にする。生じた混合物をＥｔ₃Ｎを用いてｐＨ８に調節し そして室温でアルゴン下で撹拌しながらビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニ ル)ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ；２.２ｇ、０.００９０モル）で処理 した。２時間後に、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ ＳＯ₄上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をメタノールの中に部分的に 溶解させそして不溶性物質を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮して５３ ｆ （１.００ｇ、５７％）を白色固体として与えた：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ２９１ （ＭＨ＋）。 実施例３の一般的な工程に従いアミド５３ｆを化合物５３に転化させ た。３ｃに関して記載されている通りにして化合物５３ｆを２−リチオベンゾチ アゾール類と反応させた。生ずるケトン中間体を３ｄおよび３ｅを製造するため に使用された工程を行いそして生じたアミノアルコールを引き続き段階３ｆの方 法に従い(ＣＢＺ)−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンと結合さ せた。中間体に同様にして実施例３の残りの段階を行って化合物５３を与え、そ れをＨ₂Ｏ／アセトニトリル／ＴＦＡ（５０：５０：０.２）を用いて溶離させる 逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物５３を白色固体として与えた；[α]_D ²⁵−８ ５.３（ｃ０.２６,ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ８５３（ＭＨ）＋。 Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・２.１５ＴＦＡ・１.１Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値： 計算値 Ｃ,５１.１２；Ｈ,５.３３；Ｎ,７.８５；Ｆ,１１.９８； Ｈ₂Ｏ,２.７７ 実測値：Ｃ,５１.１６；Ｈ,５.１７；Ｎ,７.８７；Ｆ,１１.５８； Ｈ₂Ｏ,２.４５ 実施例５４Ｎ −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ] −１Ｓ−[(４−カルボキシチアゾール−２−イル)カルボニル]ブチル]−Ｌ−プ ロリンアミド 中間体１ｂ（５.０９ｇ、６.５２ミリモル）およびＬ−システインエチルエス テル・ＨＣｌ（２.４２ｇ、１３.０５ミリモル）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２７ｍＬ ）中混合物を室温でアルゴン下で１６時間撹拌した。生じた混合物をフィルター 助剤を通して濾過し、真空中で濃縮し、そして食塩水および酢酸エチルの間に分 配させた。水層を数部分の酢酸エチルで抽出しそして一緒にした抽出物を乾燥し （Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｍ ｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（９０：９：１）を用いて溶離させるクロマトグラフィーに より精製して５４ａを白色フォームとして与えた。 ５４ａ（１.０ｇ、１.１８ミリモル）およびＭｎＯ₂（１.００ｇ、１４.３８ ミリモル）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２８ｍＬ）中混合物を室温でアルゴン下で４.５ 時間撹拌した。別部分のＭｎＯ₂（０.２５ｇ）を加えそして混合物をさらに２. ５時間撹拌した。生じた混合物をフィルター 助剤を通して濾過しそして真空中で濃縮してチアゾール５４ｂを粗製固体として 与えた。 ＬｉＯＨ（６５ｍｇ、２.６４ミリモル）およびＨ₂Ｏ（０.１ｍＬ）をジオキ サン（０.９ｍＬ）中でアルゴン下で３時間撹拌した。生じた混合物をＨ₂Ｏで希 釈しそして数部分のエーテルで抽出した。水層を分離しそして１Ｎ ＨＣｌでｐ Ｈ４に酸性化しそして数部分のＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂抽 出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）そして真空中で濃縮して酸５４ｂ を固体として与えた。 ５４ｃ（２５２ｍｇ、０.３１ミリモル）およびペリオジナン（１９７ｍｇ、 ０.４６４ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中混合物をＮ₂下で室温で１時間 撹拌した。追加部分のペリオジナン（１３２ｍｇ、０.３１ミリモル）を３時間 加えそして生じた混合物を水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃を用いてクエンチした。水層を酢酸 でｐＨ３.０に酸性化し、次に数部分のＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。一緒にした有機 抽出物を食塩水で洗浄し、珪藻土を通して濾過しそして真空中で濃縮した。残渣 をＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ ：ＴＦＡ（５０：５０：０.２）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製してケトン５ ４ｄ を固体として与えた。 中間体ケトン５４ｄ（１４０ｍｇ、０.１７ミリモル）およびアニソール（４ ｍｇ）をＨＦ装置のテフロン反応管の中に無水条件下で入れそして−７８℃に冷 却した。ＨＦ（８ｍＬ）をこの管の中に蒸留しそして添加の完了時に混合物の温 度を自然に−１０℃に高めた。この混合物を−２０〜−１０℃で１時間撹拌し、 真空中で濃縮しそして数部分のエーテルと共に粉砕して固体を与えた。この固体 を水／アセトニトリル／ＴＦＡ（７０：３０：０.２）を用いて溶離させる逆相 ＨＰＬＣにより精製しそして凍結乾燥して化合物５４を固体として与えた：[α]_D ²⁵ ＝−８６.５（Ｃ＝０.６５,Ｈ₂Ｏ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ８６０（ＭＨ＋） 。 Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₅Ｓ・２.５ＣＦ₃ＣＯ２Ｈ・１.７Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ： 計算値 Ｃ,４１.９３；Ｈ,４.５６；Ｎ,１１.４１；Ｈ₂Ｏ,３.５６ 実測値：Ｃ,４１.５９；Ｈ,４.５３；Ｎ,１１.８４；Ｈ₂Ｏ,３.４０ 実施例５５および５６ 実施例５４を変更することにより化合物５５および５６を製造した。ＢＯＰ− Ｃｌ（１３ｍｇ、０.０３ミリモル）を中間体５４ｃ（２１.８ｍｇ、０.０２７ ミリモル）、トリエチルアミン（５.６μＬ、０.０７７ミリモル）、ＤＭＦ（１ .５ｍＬ）およびフェネチルアミン（５.μＬ、０.０４１ミリモル）の撹拌され た混合物に５℃でアルゴン下で加えた。生じた混合物を１６時間撹拌し、真空中 で濃縮し、そして酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ₃の間に分配させた。水 層を数部分の酢酸エチルで抽出しそして一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）そして真空中で濃縮して保護されたアミドを与えた。このアミドを実施 例５４の方法で脱保護して各々の標記化合物を固体として与えた： 化合物５５：[α]_D ²⁵＝−６７.５（Ｃ＝０.７４,ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ ／ｚ６４７（ＭＨ＋）； Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｎ₈Ｏ₄Ｓ・２.６ＣＦ₃ＣＯ２Ｈ・１.２Ｈ₂Ｏに関する計算された分析値 ： 計算値 Ｃ,４１.９３；Ｈ,４.５６；Ｎ,１１.４１；Ｈ₂Ｏ,３.５６ 実測値：Ｃ,４１.５９；Ｈ,４.５３；Ｎ,１１.８４；Ｈ₂Ｏ,３.４０ 化合物５６：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ６４７（ＭＨ＋）； 実施例５７ Ｌ−４−シアノフェニルアラニン（３６.１ｇ、０.１９モル；ＥＰ０５１３６ ７５ Ａ１）をＥｔ₃Ｎ（２６ｍＬ、０.１９モル）と５５０ｍＬのＨ₂Ｏ中で一緒 にした。生じた溶液を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６８.０ｇ、０.３１モル） で処理し、室温で１８時間撹拌し、そして５℃に冷却した。ｐＨを濃水性ＨＣｌ を用いて調節しそして酸性の水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で２回抽出した。 一緒にしたＥｔＯＡｃ層を食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をヘキサンと共に粉砕して５７ａを 薄ピンク固体として与えた（５０.０ｇ、８７％）；融点＝１４５−１４７℃（ 分解）；[α]_D ²⁵＋３.３（ｃ１.０,ＭｅＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ２９１（ ＭＨ）＋。 ５７ａ（２５ｇ、０.０８６モル）、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸 塩（１２.７ｇ、０.１３０モル）の無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液をアルゴン 下で撹拌しながら０℃に冷却しそしてＥｔ₃Ｎ（２３.３ｇ、０.２３０モル）と 反応させた。ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス (ジメチルアミノ)ホスホニウム（ＢＯＰ；４２.１ｇ、０.０９５モル）を一部分 ずつ１０分間滴下しそしてｐＨをＥｔ₃Ｎの添加によりｐＨ８−９に保ちながら 反応物を０−５℃で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮しそして残渣をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（２５０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を ５０ｍＬの５％水性ＮａＨＣＯ₃、５０ｍＬの水性１Ｎ ＨＣｌ、１００ｍＬのＨ₂ Ｏで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシ リカゲル上でＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて溶離させるクロマトグ ラフィーにより精製して５７ｂを黄色固体（２２.１ｇ、７０％）として与えた ；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３３４（ＭＨ）＋。 化合物５７ｂ（２８.７ｇ、０.０８６１モル）およびＥｔ₃Ｎ（１００ｍＬ、 ０.７２モル）をピリジン（４００ｍＬ）の中に溶解させた。無水Ｈ₂Ｓをこの溶 液中で室温で３時間泡立てた。反応容器を次に停止させ、室温で６０時間放置し 、そして真空中で３０℃で濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、５ ℃に冷却し、濃水性ＨＣｌを用いてｐＨ４−５に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（ ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を２５０ｍＬの水性１Ｎ ＨＣｌで２回、２０ ０ｍＬの食塩水で２回抽出し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして真空中で濃縮 して５７ｃ（２７.８ｇ、８８％）を与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３６８（ＭＨ ）＋。 ５７ｃ（２７.０ｇ、０.０７４モル）およびヨウ化メチル（７５ｍＬ）のアセ トン（７５０ｍＬ）中溶液をアルゴン下で撹拌しながら１時間還流下で加熱した 。室温に冷却した後に、反応物を真空中で濃縮して粗製５７ｄを琥珀色ガラスと して与え、それを次の段階で直接使用した；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３８１（ＭＨ ）＋。 化合物５７ｄ（３８.０ｇ、０.０７５モル）を酢酸アンモニウム（８.７０ｇ 、０.１１２モル）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に加えそしてアルゴン下 で３.５時間撹拌しながら還流下で加熱した。室温に冷却した後に、反応物を真 空中で濃縮しそして残渣をＣＨＣｌ₃（５００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ₃ の間に分配させた。ＣＨＣｌ₃を濾過し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で 乾燥し、そして真空中で濃縮して５７ｅを薄黄色ガラスとして与えた：ＦＡＢ− ＭＳ ｍ／ｚ３５１（ＭＨ）＋。 ５７ｅ（２４.３ｇ、０.０６９モル）およびトシルクロリド（１４.６ｇ、０. ０７６モル）のアセトン（５００ｍＬ）中溶液を−１５℃に 冷却した。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ；２ １.４ｇ、０.１３９モル）を−１５℃で撹拌しながら４５分間滴下しそしてこの 混合物を自然に室温にゆっくり３時間暖めた。反応物を１００ｍＬのメタノール で希釈しそして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン （３：１）を用いて溶離させるクロマトグラフィーにより精製して５７ｆ（１４ .４ｇ、４１％）を白色固体として与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５０５（ＭＨ） ＋。 アミド５７ｆを実施例３の一般的工程に従うことにより化合物５７に転化させ た。化合物５７ｆを３ｃに記載されている通りにして２−リチオベンゾチアゾー ルと反応させた。生じたケトン中間体を３ｄおよび３ｅを製造するために使用さ れた工程にかけそして生じたアミノアルコールを引き続き段階３ｆの方法に従う ことにより(ＣＢＺ)−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンと結合 させた。この中間体を同様に実施例３の残りの段階にかけた；ＨＦ分解段階（段 階ｈ）は０℃での３時間の代わりに室温での６時間を必要とした。生じた化合物５７ をＨ₂Ｏ／アセトニトリル／ＴＦＡ（６５：３５：０.２）を用いて溶離させ る逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物５７を白色固体として与えた；Ｆ ＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５８３（ＭＨ）＋。 Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₃Ｓ・２.２５ＴＦＡ・１.０Ｈ₂Ｏに関する分析値： 計算値：Ｃ,５１.１４；Ｈ,４.５０；Ｎ,９.８０；Ｆ,１４.９６； Ｓ,３.７４；Ｈ₂Ｏ,２.１０ 実測値：Ｃ,５０.９６；Ｈ,４.３９；Ｎ,９.６０；Ｆ,１４.６６； Ｓ,３.７７；Ｈ₂Ｏ,１.７２ 実施例５８ M．Fujino et al．in Chem．Pharm．Bull．Jpn．1982，30，2766 に記載され ているＮ−ε−Ｍｔｒ−Ｌ−リシンを製造するために使用される方法に従いＮ− ε−メチル−Ｌ−リシンを４−メトキシ−２,３,６−トリメチルベンゼンスルホ ニル（Ｍｔｒ）クロリドと反応させた。生じたＮ−ε−メチル−Ｎ−ε−Ｍｔｒ −Ｌ−リシン（５.００ｇ、０.０１３４モル）をジオキサン（５２ｍＬ）の中に 溶解させ、Ｈ₂Ｏ（９５２ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、そして水性３Ｎ Ｎａ ＯＨを用いてｐＨ１１に調節した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８.７９ｇ、 ０.０４０モル）を加えそしてｐＨをｐＨ１０−１１に保ちながら反応物を０℃ で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去しそして残渣をＨ₂Ｏ（１００ ｍＬ）およびエーテルの間に分配させた。塩基性の水層（ｐＨ１１）をエーテル （２回）で再び抽出し、０℃に冷却し、水性３Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調節し、そ してＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗 浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、そして真空中で濃縮して５８ａ（３.３４ｇ 、５３％）を白色フォームとして与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ４７３（ＭＨ） ＋。 ５７ｂを製造するために使用される一般的な工程に従い化合物５８ｂをＮ,Ｏ −ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて５８ｂを白色固体として生成 した；ｍ／ｚ５１６（ＭＨ）＋。 実施例３の一般的な工程に従うことによりアミド５８ｂを５８ｄに転化させた 。化合物５８ｂを３ｃに関して記載されている通りにして２−リチオベンゾチア ゾールと反応させた。生じたケトン中間体を３ｄおよび３ｅを製造するために使 用される工程にかけそして生じたアミノアルコールを引き続き段階３ｆの方法に 従うことにより(ＣＢＺ)−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンと 結合させた。この中間体を３ｇに関して記載されている通りにしてデス−マーチ ンペリオジナンを用いて酸化して５８ｄを与えた；ｍ／ｚ８８３（ＭＨ）＋。 化合物５８ｄ（０.０２５ｇ、０.０２８ミリモル）、ペンタメチルベンゾベン ゼン（０.３２ｇ）、および硫化ジメチル（０.６３ｍＬ）を３ｍＬの無水トリフ ルオロ酢酸の中に溶解させそしてアルゴン下で撹拌しながら５℃に冷却した。無 水ＨＢｒ気体を溶液の中で１５分間泡立たせ、そして反応物を自然に室温に１５ 時間暖めた。溶媒を真空中で除去しそして残渣を無水エーテルと共に粉砕しそし てＨ₂Ｏ／アセトニトリル／ＴＦＡ（６０：４０：０.２）を用いて溶離させる逆 相ＨＰＬＣにより精製して化合物５８を白色固体として与えた；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ５ ３６（ＭＨ）＋。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中： ＡはＣ_1-8アルキル、カルボキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_{1 -4} アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（ここでフェ ニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒド ロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキ ルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から 独立して選ばれる）、ホルミル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-12アルキル カルボニル、フェニルＣ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルカルボ ニル、フェニルカルボニル、置換フェニルカルボニル（ここでフェニル置換基は Ｃ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ 、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カ ルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ば れる）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシスルホニル、過フッ化Ｃ_{1- 4} アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（ここで フェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、 ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジア ルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上 から独 立して選ばれる）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスル ホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、 過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルス ルフィニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル アミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの １つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニ ル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル、１−ナフチルスルホニル、２− ナフチルスルホニルもしくは置換ナフチルスルホニル（ここでナフチル置換基は Ｃ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ 、アミド、ニトロ、アミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ 又はそれ以上から独立して選ばれる）、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチ ルスルフィニルもしくは置換ナフチルスルフィニル（ここでナフチル置換基はＣ_1-4 アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、 アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カル ボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれ る）； 式Ｉに示されている窒素にそのカルボキシ末端において結合し且つアラニン、 アスパラギン、２−アゼチジンカルボン酸、グリシン、Ｎ−Ｃ_1-8アルキルグリ シン、プロリン、１−アミノ−１−シクロＣ_3-8アルキルカルボン酸、チアゾリ ジン-４-カルボン酸、５,５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサ ゾリジン−４−カルボン酸、ピペコリ ン酸、バリン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、ノルロイシン、 ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、１−ナフタ ラニン、２−ナフタラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、［ １，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸及び［１，２， ３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸から成る群より選ばれ、 ここでアミノ酸のアミノ末端はＣ_1-4アルキル、テトラゾール−５−イル−Ｃ_{1 -2} アルキル、カルボキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_1-4アル キル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_1-4アルキル（ここでフェニル置 換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ 、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミ ノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立し て選ばれる）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル、３−フェニル−２−ヒドロ キシプロピオニル、２，２−ジフェニル−１−ヒドロキシエチルカルボニル、［ １，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、［１，２，３ ，４］−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、１−メチルアミノ−１− シクロヘキサンカルボニル、１−ヒドロキシ−１−シクロヘキサンカルボニル、 １−ヒドロキシ−１−フェニルアセチル、１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ アセチル、３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオニル、３，３−ジフェニル− ２−ヒドロキシプロピオニル、３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロピオニ ル、ホルミル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-12アルキルカルボニル、過フ ッ化Ｃ_1-4アルキルＣ_0-4アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルカルボニ ル、置 換フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、 過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ 、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_{1- 4} アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１，１− ジフェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキルカ ルボニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルア ミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１ つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルホニル、 Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシスルホニル、フェニルスルホニル、 置換フェニルスルホニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_{1 -4} アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、 Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキ シカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１０−カンファース ルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスル ホニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フ ェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（ここでフェニル置換基はＣ_{1- 4} アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ア ミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボ キシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる ）、フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルフィ ニル（ここでフェニル置換 基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、 ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ 、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して 選ばれる）、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチル スルホニル（ここでナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル アミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの １つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１−ナフチルスルフィニル、２−ナ フチルスルフィニル及び置換ナフチルスルフィニル（ここでナフチル置換基はＣ_1-4 アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、 アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カル ボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれ る）から成る群より選ばれるメンバーに連結している ＤもしくはＬアミノ酸； あるいは２つのアミノン酸を含み、 ここで第１のアミノ酸は式Ｉに示されている窒素にそのカルボキシ末端を介 して結合しているＤもしくはＬアミノ酸であり且つグリシン、Ｎ−Ｃ_1-8アルキ ルグリシン、アラニン、２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、チアゾリジン− ４−カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサゾリ ジン−４−カルボン酸、１−アミノ−１−シクロＣ_3-8アルキルカルボン酸、３ −ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、３−（Ｃ_1-4アルコキシ）プ ロリン、４−（Ｃ₁ -4アルコキシ）プロリン、３，４−デヒドロプロリン、２，２−ジメチル−４− チアゾリジンカルボン酸、２，２−ジメチル−４−オキサゾリジンカルボン酸、 ピペコリン酸、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギン、セリン、トレ オニン、ロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、１ −ナフタラニン、２−ナフタラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラ ニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、［１ ，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、アスパラギン酸 −４−Ｃ_1-4アルキルエステル及びグルタミン酸−５−Ｃ_1-4アルキルエステルか ら成る群より選ばれ、 第２のＤもしくはＬアミノ酸は該第１のアミノ酸のアミノ末端に結合しており 且つフェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−カルボキシフェ ニルアラニン、４−（カルボキシＣ_0-2アルキル）フェニルアラニン、置換フェ ニルアラニン（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキ ルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニル の１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、３−ベンゾチエニルアラニン、４ −ビフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、オクタヒドロインドール−２− カルボン酸、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、４−チアゾリルア ラニン、２−チエニルアラニン、３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、３−チ エニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、３−トリ−Ｃ_1-4 アルキルシリルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジフェニルグリシン、フェ ニルグリシン、メチオニンスルホキ シド、メチオニンスルホン、２，２−ジシクロヘキシルアラニン、２−（１−ナ フチルアラニン）、２−（２−ナフチルアラニン）、フェニル置換フェニルアラ ニン（ここで置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルから選ばれる） 、アスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ_1-4アルキルエステル、グルタミン 酸、グルタミン酸−５−Ｃ_1-4アルキルエステル、シクロＣ_3-8アルキルアラニン 、置換シクロＣ_3-8アルキルアラニン（ここで環置換基はカルボキシ、Ｃ_1-4アル キルカルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルである）、 ２，２−ジフェニルアラニン、ならびにそのすべてのアミノ酸誘導体のすべての アルファ−Ｃ_1-5アルキルから成る群より選ばれ、 ここで該第２のアミノ酸のアミノ末端は非置換であるか、又はホルミル、Ｃ_{1- 12} アルキル、テトラゾール−５−イルＣ_1-2アルキル、カルボキシＣ_1-8アルキル 、カルボアルコキシＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_{1- 4} アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル アミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの １つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル 、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、フェニルＣ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-12ア ルキルカルボニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルＣ_0-4アルキルカルボニル、フェニル Ｃ_1-4アルキルカルボニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル（ここでフェ ニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル アミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの １つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキル カルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシスルホニル、過フッ化 Ｃ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（こ こでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ 以上から独立して選ばれる）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ_1-4ア ルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスル フィニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換 フェニルスルフィニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_{1 -4} アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカ ルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、フェニルＣ_1-4アルキル スルフィニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル、１−ナフチルスルホ ニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルスルホニル（ここでナフチル置換 基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、 ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ 、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して 選ばれる）、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル及び置換ナ フチルスルフィニル（ここでナフ チル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒド ロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキ ルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から 独立して選ばれる）から成る群のメンバーで一置換されている ポリペプチド； から成る群より選ばれ； Ｒ₁は水素及びＣ_1-5アルキルから成る群より選ばれ； Ｒ₂はアミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-4アルキルグアニジ ノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルグアニジノＣ_2-5アルキル、アミジノＣ_2-5ア ルキル、Ｃ_1-4アルキルアミジノＣ_2-5アルキル、ジＣ_1-4アルキルアミジノＣ_2-5 アルキル、Ｃ_1-3アルコキシＣ_2-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置 換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキル アミノ、ハロゲン、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ 又はニトロの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、ベンジル、フェニル置 換ベンジル（ここで置換基はアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-4アルキルア ミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、ハロゲン、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル キル、Ｃ_1-3アルコキシ又はニトロの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる） 、ヒドロキシＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5アルキルアミノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5ジアル キルアミノＣ_2-5アルキル、４−アミノシクロヘキシルＣ_0-2アルキル及びＣ_1-5 アルキルから成る群より選ばれ； ｐは０又は１であり； Ｂは であり、 ここでｎは０〜３であり、Ｒ₃はＨ又はＣ_1-5アルキルであり、Ｂのカルボニル 部分はＥに結合しており； Ｅはオキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル 、チアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾリン−２−イル、イミ ダゾール−２−イル、４−オキソ−２−キノキサリン−２−イル、２−ピリジル 、３−ピリジル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾール−２ −イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、トリア ゾール−４−イル、トリアゾール−６−イル、テトラゾール−２−イル、ピリミ ジン−２−イル、キノリン−２−イル、インドール−２−イル、ピラゾール−２ −イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［ ２，１−ｄ］チアゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イ ル、キノキサリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イ ル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ピラジン−２−イル、キナゾリン−２−イ ル、イソチアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、プリン−８−イル から成る群より選ばれる複素環及び置換複素環であり、ここで置換基はＣ_1-4ア ルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド 、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ 、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、ヒドロキシ又はフェニルＣ_1-4アルキルアミノ カルボニルから選ばれる］ の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。 ２．Ａが２つのアミノン酸を含むポリペプチドであり、 ここで第１のアミノ酸は式Ｉに示されている窒素にそのカルボキシ末端を介し て結合しているＤもしくはＬアミノ酸であり且つグリシン、Ｎ−Ｃ_1-8アルキル グリシン、アラニン、２−アゼチジンカルボン酸、プロリン、チアゾリジン−４ −カルボン酸、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、オキサゾリジ ン−４−カルボン酸、１−アミノ−１−シクロＣ_3-8アルキルカルボン酸、３− ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、３−（Ｃ_1-4アルコキシ）プロ リン、４−（Ｃ_1-4アルコキシ）プロリン、３，４−デヒドロプロリン、２，２ −ジメチル−４−チアゾリジンカルボン酸、２，２−ジメチル−４−オキサゾリ ジンカルボン酸、ピペコリン酸、バリン、メチオニン、システイン、アスパラギ ン、セリン、トレオニン、ロイシン、ノルロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、イソ ロイシン、フェニルアラニン、１−ナフタラニン、２−ナフタラニン、２−チエ ニルアラニン、３−チエニルアラニン、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソ キノリン−１−カルボン酸、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリン− ２−カルボン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ_1-4アルキルエステル及びグルタミン 酸−５−Ｃ_1-4アルキルエステルから成る群より選ばれ、 第２のＤもしくはＬアミノ酸は該第１のアミノ酸のアミノ末端に結合しており 且つフェニルアラニン、４−ベンゾイルフェニルアラニン、４−カルボキシフェ ニルアラニン、４−（カルボキシＣ_0-2アルキル）フェニルアラニン、置換フェ ニルアラニン（ここでフェニル置換基はＣ_1-4 アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ ド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキ シ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる） 、３−ベンゾチエニルアラニン、４−ビフェニルアラニン、ホモフェニルアラニ ン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−ピリジルアラニン、３−ピ リジルアラニン、４−チアゾリルアラニン、２−チエニルアラニン、３−（３− ベンゾチエニル）アラニン、３−チエニルアラニン、トリプトファン、チロシン 、アスパラギン、３−トリ−Ｃ_1-4アルキルシリルアラニン、シクロヘキシルグ リシン、ジフェニルグリシン、フェニルグリシン、メチオニンスルホキシド、メ チオニンスルホン、シクロＣ_3-8アルキルアラニン、置換シクロＣ_3-8アルキルア ラニン（ここで環置換基はカルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボキシ、Ｃ_1-4アルコ キシカルボニル又はアミノカルボニルである）、２，２−ジフェニルアラニン、 ２，２−ジシクロヘキシルアラニン、２−（１−ナフチルアラニン）、２−（２ −ナフチルアラニン）、フェニル置換フェニルアラニン（ここで置換基はＣ_1-4 アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ ド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキ シ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる） 、アスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ_1-4アルキルエステル、グルタミン 酸、グルタミン酸−５−Ｃ_1-4アルキルエステルならびにそのすべてのアルファ −Ｃ_1-5アルキル誘導体から成る群より選ばれ、 ここで該第２のアミノ酸のアミノ末端は非置換であるか、又はホルミ ル、Ｃ_1-12アルキル、テトラゾール−５−イルＣ_1-2アルキル、カルボキシＣ_1-8 アルキル、カルボアルコキシＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェ ニルＣ_1-4アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4ア ルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカル ボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１，１−ジフェニルＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、フェニルＣ_1-6アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-12アルキルカルボニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルＣ_0-2アルキルカルボニル、 フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル（こ こでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4 ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ 以上から独立して選ばれる）、１，１−ジフェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、 Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルコキシスルホニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキ ルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（ここでフェニル 置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキ シ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルア ミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立 して選ばれる）、１０−カンファースルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホ ニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、過 フッ化Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスル フィニル（ここでフェニル置換基は Ｃ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ 、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カ ルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ば れる）、フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルスル フィニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフチルス ルホニル（ここでナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルア ミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１ つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフ チルスルフィニル及び置換ナフチルスルフィニル（ここでナフチル置換基はＣ_{1- 4} アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ア ミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボ キシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる ）から成る群のメンバーで一置換されており、 ｐが０である 請求の範囲第１項の化合物。 ３．第１のアミノ酸がグリシン、Ｎ−Ｃ_1-8アルキルグリシン、２−アゼチジン カルボン酸、プロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸、５，５−ジメチルチア ゾリジン−４−カルボン酸、オキサゾリジン−４−カルボン酸、１−アミノ−１ −シクロＣ_3-8アルキルカルボン酸、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシ プロリン、３−（Ｃ_1-4アルコキシ）プロリン、４−（Ｃ_1-4アルコキシ）プロリ ン、３，４−デヒドロプロ リン、２，２−ジメチル−４−チアゾリジンカルボン酸、２，２−ジメチル−４ −オキサゾリジンカルボン酸、ピペコリン酸、バリン、メチオニン、ロイシン、 ノルロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、１−ナ フタラニン、２−ナフタラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン から成る群より選ばれるＬアミノ酸であり、 第２のアミノ酸が該第１のアミノ酸のアミノ末端に結合しているＤアミノ酸で あり且つフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、４−（カルボキ シＣ_0-2アルキル）フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（ここでフェニル 置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキ シ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルア ミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立 して選ばれる）、３−ベンゾチエニルアラニン、４−ビフェニルアラニン、ホモ フェニルアラニン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、４−チアゾリル アラニン、２−チエニルアラニン、３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、３− チエニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アスパラギン、シクロヘキシル グリシン、ジフェニルグリシン、フェニルグリシン、メチオニンスルホキシド、 メチオニンスルホン、シクロＣ_3-8アルキルアラニン、置換シクロＣ_3-8アルキル アラニン（ここで環置換基はカルボキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボキシ、Ｃ_1-4アル コキシカルボニル又はアミノカルボニルである）、２，２−ジフェニルアラニン 、２，２−ジシクロヘキシルアラニン、２−（１−ナフチルアラニン）、２−（ ２−ナフチルアラニン）、フェニル置換フェニルアラニン（ここで置換基はＣ_{1- 4} アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ ド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキ シ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる） 、アスパラギン酸、アスパラギン酸−４−Ｃ_1-4アルキルエステル、グルタミン 酸、グルタミン酸−５−Ｃ_1-4アルキルエステル、ならびにそのすべてのアルフ ァ−Ｃ_1-5アルキル誘導体から成る群より選ばれ、 ここで該第２のアミノ酸のアミノ末端は非置換であるか、又はホルミル、Ｃ_{1- 12} アルキル、テトラゾール−５−イルＣ_1-2アルキル、カルボキシＣ_1-8アルキル 、カルボアルコキシＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキル、置換フェニルＣ_{1- 4} アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル アミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの １つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、フェ ニルＣ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-12アルキルカルボニル、過フッ化Ｃ_1-4ア ルキルＣ_0-4アルキルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換フェ ニルＣ_1-4アルキルカルボニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ 化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミ ノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アル コキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、Ｃ_1-4アルキル スルホニル、Ｃ_1-4アルコキシスルホニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルホニル、 フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4 アルキル、 過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ 、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_{1- 4} アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１０−カ ンファースルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4ア ルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルフ ィニル、フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（ここでフェニル置 換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ 、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミ ノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立し て選ばれる）、フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル、置換フェニルＣ_1-4アルキ ルスルフィニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換ナフ チルスルホニル（ここでナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキ ル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アル キルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニ ルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１−ナフチルスルフィニル、２ −ナフチルスルフィニル及び置換ナフチルスルフィニル（ここでナフチル置換基 はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハ ロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、 カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選 ばれる）から成る群のメンバーで一置換されている 請求の範囲第２項の化合物。 ４．第１のアミノ酸がＮ−Ｃ_1-8アルキルグリシン、２−アゼチジンカルボン酸 、プロリン、１−アミノ−１−シクロＣ_3-8アルキルカルボン酸、３−（Ｃ_1-4ア ルコキシ）プロリン、４−（Ｃ_1-4アルコキシ）プロリン、ピペコリン酸、バリ ン、メチオニン、ロイシン、ノルロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、イソロイシン 、フェニルアラニン、１−ナフタラニン、２−ナフタラニン、２−チエニルアラ ニン、３−チエニルアラニンから成る群より選ばれるＬアミノ酸であり、 第２のアミノ酸が該第１のアミノ酸のアミノ末端に結合しているＤアミノ酸で あり且つフェニルアラニン、４−カルボキシフェニルアラニン、４−（カルボキ シＣ_0-2アルキル）フェニルアラニン、置換フェニルアラニン（ここでフェニル 置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキ シ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルア ミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立 して選ばれる）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−チエニルアラ ニン、３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、３−チエニルアラニン、トリプト ファン、シクロヘキシルグリシン、ジフェニルグリシン、フェニルグリシン、メ チオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、シクロＣ_3-8アルキルアラニン、 置換シクロＣ_3-8アルキルアラニン（ここで環置換基はカルボキシ、Ｃ_1-4アルキ ルカルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルである）、２ ，２−ジフェニルアラニン、２，２−ジシクロヘキシルアラニン、２−（１−ナ フチルアラニン）、２−（２−ナフチルアラニン）、フェニル置換フェニルアラ ニン（ここで置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ヒドロキシ、 ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ 、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して 選ばれる）、アスパラギン酸、グルタミン酸、ならびにそのすべてのアルファ− Ｃ_1-5アルキル誘導体から成る群より選ばれ、 ここで該第２のアミノ酸のアミノ末端は非置換であるか、又はＣ_1-12アルキル 、テトラゾール−５−イルＣ_1-2アルキル、カルボキシＣ_1-8アルキル、カルボア ルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、フェニルＣ_1-6アルコキ シカルボニル、Ｃ_1-12アルキルカルボニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルＣ_0-4アルキ ルカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルカルボニル、置換フェニルＣ_1-4アルキル カルボニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル アミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの １つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4ア ルコキシスルホニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニル 、置換フェニルスルホニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化 Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ 、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコ キシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１０−カンファー スルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、置換フェニルＣ_1-4アルキルス ルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、過フッ化Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、 フェニルスルフィニル、置換フェニルスルフィニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-4 アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロ キシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキル アミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独 立して選ばれる）、フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル、置換フェニルＣ_1-4ア ルキルスルフィニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル、置換 ナフチルスルホニル（ここでナフチル置換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4ア ルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカル ボニルの１つ又はそれ以上から独立して選ばれる）、１−ナフチルスルフィニル 、２−ナフチルスルフィニル及び置換ナフチルスルフィニル（ここでナフチル置 換基はＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ 、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミ ノ、カルボキシ又はＣ_1-4アルコキシカルボニルの１つ又はそれ以上から独立し て選ばれる）から成る群のメンバーで一置換されている 請求の範囲第２項の化合物。 ５．Ｒ₂がアミノＣ_2-5アルキル、グアニジノＣ_2-5アルキル、アミジノＣ_2-5アル キル、Ｃ_1-5アルキルアミノＣ_2-5アルキル、Ｃ_1-5ジアルキルアミノＣ_2-5アルキ ル、４−アミノシクロヘキシルＣ_0-2アルキル、３−アミノシクロヘキシルＣ_0-2 アルキル及びＣ_1-5アルキルから成る群より選ばれる 請求の範囲第４項の化合物。 ６．Ｅがオキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２− イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾリン−２−イル、 イミダゾール−２−イル、４−オキソ−２−キノキサリン−２−イル、２−ピリ ジル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベ ンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、トリアゾール−４ −イル、トリアゾール−６−イル、テトラゾール−２−イル、ピリミジン−２− イル、キノリン−２−イル、インドール−２−イル、ピラゾール−２−イル、［ ４，５，６，７］−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［２，１ −ｄ］チアゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル、キ ノキサリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、ベ ンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ピラジン−２−イル、キナゾリン−２−イル、イ ソチアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、プリン−８−イル及び、 置換基がＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキ シ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルア ミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、ヒドロキシ又はフェニルＣ_1-4 アルキルアミノカルボニルから選ばれる置換複素環から選ばれる複素環である 請求の範囲第５項の化合物。 ７．Ｅがチアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル 、チアゾリン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズイミダゾール −２−イル、イミダゾール−２−イル、４−オキソ−２−キノキサリン−２−イ ル、ベンゾチアゾール−２−イル、トリアゾール−４−イル、トリアゾール−６ −イル、テトラゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、キノリン−２−イル 、ピラゾール−２−イル、［４，５，６，７］−テトラヒドロベンゾチアゾール −２−イル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル、ナフト［１，２−ｄ ］チアゾール−２−イル、キナゾリン−２−イル、イソチアゾール−５−イル、 イソチアゾール−３−イル、プリン−８−イル及び、置換基がＣ_1-4アルキル、 過フッ化Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ 、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4 アルコキシカルボニル又はヒドロキシから選ばれる置換複素環から選ばれる複素 環である 請求の範囲第６項の化合物。 ８．Ｅがチアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル 、チアゾリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テト ラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２− イル、ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル、イソチアゾール−５−イル 、イソチアゾール−３−イル及び、置換基がＣ_1-4アルキル、過フッ化Ｃ_1-4アル キル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミド、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4ア ルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニ ル又は ヒドロキシから選ばれる置換複素環から選ばれる複素環である 請求の範囲第７項の化合物。 ９．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［４ −［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ベンゾチアゾール−２−イル ）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 １０．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ベンゾチアゾール−２−イ ル）カルボニル］ペンチル］−Ｌ−プロリンアミド。 １１．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−２Ｓ−［（６−メトキシカルボニルベ ンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 １２．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（６−カルボキシベンゾチア ゾール−２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 １３．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（６−カルボキシアミドベン ゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 １４．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（６−ヒドロキシメチルベン ゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 １５．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（６−フルオロベンゾチアゾ ール−２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 １６．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（４−エトキシカルボニルチ アゾール−２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 １７．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（４−カルボキシチアゾール −２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 １８．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（６−メトキシベンゾチアゾ ール−２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 １９．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（６−ヒドロキシベンゾチア ゾール−２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 ２０．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ −［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ベンゾチアゾール− ２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 ２１．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ナフト［２，１−ｄ］チア ゾール−２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 ２２．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−（４−フルオロフェニル） アラニル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ベンゾチ アゾール−２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 ２３．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ベンゾチアゾール−２−イ ル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 ２４．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−（ジフェニル）アラニル−Ｎ −［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ベンゾチアゾール− ２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 ２５．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−Ｎ −［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ベンゾチアゾール− ２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 ２６．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（４，５，６，７−テトラヒ ドロベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド 。 ２７．請求の範囲第１項の化合物、Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［４− ［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ベンゾチアゾール−２−イル） カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 ２８．請求の範囲第１項の化合物、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ベンゾチアゾール−２−イ ル）カルボニル］ブチル］−２Ｓ−ピペリジンカルボキシアミド。 ２９．請求の範囲第１項の化合物、２，２−ジフェニルグリシル−Ｎ−［４−［ （アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ベンゾチアゾール−２−イル）カ ルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 ３０．請求の範囲第１項の化合物、α−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［ ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ベンゾチアゾール−２−イ ル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 ３１．請求の範囲第１項の化合物、１−（Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキ シルカルボニル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１Ｓ−［（ベ ンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド。 ３２．製薬学的に許容され得る担体及び治療的に有効量の請求の範囲第１項の化 合物を含む製薬学的組成物。 ３３．製薬学的に許容され得る担体及び哺乳類におけるトロンビン媒介疾患を処 置するために必要な有効量の請求の範囲第１項の化合物を含む製薬学的組成物。 ３４．請求の範囲第１項の化合物をトロンビンを含有する媒体と接触させること を含む、トロンビンを阻害するための方法。 ３５．整形外科用又は手術用器具を介して化合物を媒体と接触させる請 求の範囲第３４項の方法。 ３６．媒体が哺乳類の血液である請求の範囲第３４項の方法。 ３７．哺乳類がヒトである請求の範囲第３６項の方法。 ３８．有効量の請求の範囲第１項の化合物を投与することを含む哺乳類における トロンビン媒介疾患を処置する方法。 ３９．請求の範囲第１項の化合物をトリプシンを含有する媒体と接触させること を含むトリプシンを阻害するための方法。 ４０．有効量の請求の範囲第１項の化合物を投与することを含む哺乳類における トリプシン関連疾患を処置する方法。