CN1192747A - 用于治疗与凝血酶有关的疾病的肽基杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)的化合物,适用于治疗与凝血酶和胰蛋白酶有关的疾病。

Description

用于治疗与凝血酶有关的疾病的肽基杂环化合物
本发明涉及一系列肽基杂环化合物、用于制备这类化合物的中间体以及含有这类化合物的医药组合物。这类化合物是丝氨酸蛋白酶的抑制剂，特别是α-凝血酶的抑制剂，它们可以用于各种与凝血酶有关的疾病，例如静脉血栓形成和动脉血栓形成等。
发明背景
随着人口的迅速老化，血管系统的疾病受到我们社会的很大关注。动脉血栓形成是以心脏病发作和中风的形式引起死亡的主要原因，而静脉血栓形成则与肺栓塞有关，它主要是在手术之后或长期不发作之后发生。
凝血酶是一种多功能的丝氨酸蛋白酶，关于凝血酶在血栓形成和止血方面的作用已有许多报导(概况可见Tapparelli等人，TIPS(1993)，14，366～76)。凝血酶通过血纤维蛋白原的蛋白酶解形成血纤维蛋白而起一种前凝血剂的作用，以及通过蛋白质C途径的活化作用(接着通过凝血因子V和VIII的减活作用)而起一种抗凝血剂的作用。活化凝血酶的浓度受到包括内源因子和蛋白质在内的许多反馈机制的限制。除了蛋白质C以外，抗凝血酶III是另一种调节蛋白质，它能与内源肝素形成一种配合物。这种配合物能与活性凝血酶结合，从而使其减活。
现有的抗凝血剂疗法包括使用三类化合物，即：肝素类、香豆素类和低分子量肝素类。这些药物起一种间接地限制活性凝血酶浓度的作用。肝素类和低分子量肝素能与抗凝血酶III反应，而香豆素类能抑制大量维生素K依赖性凝血因子。虽然这些药物被处方用于治疗与静脉血栓形成和动脉血栓形成有关的疾病，但是它们的使用受到限制，因为它们有许多副作用，其治疗作用较缓慢，并且只有香豆素是具有口服活性的(丙酮苄羟香豆素和双香豆素)。
已经证明，与直接凝血酶抑制剂相比，间接凝血酶抑制剂在控制有关疾病方面的效果较差。因此在许多实验室正在进行有关具有口服活性的直接凝血酶抑制剂的研究。
这些努力的结果找到了许多能够直接抑制凝血酶的低肽基化合物。PPACK、阿加曲班(argatroban)、(D)-NAPAP和DUP714就是一些令人感兴趣的直接凝血酶抑制剂的例子。
遗憾的是，这些化合物中只有少数几种具有弱的口服活性，并且其中的大多数对于凝血酶与其他丝氨酸蛋白酶的选择性很差。因此，仍有必要寻找一些能够显示出对其他丝氨酸白蛋白酶具有良好选择性并且其本身具有口服活性的直接凝血酶抑制剂。
对本发明的概述
本发明涉及由通式I表示的化合物或其可药用的盐，所说通式I为：
Figure A9619610300192
式中：
A选自下列基团：C1-8烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、被取代的苯基C1-4烷基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、甲酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-12烷基羰基、苯基C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基羰基、苯基羰基、被取代的苯基羰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基磺酰基、全氟C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、10-樟脑磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、全氟C1-4烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、被取代的苯基亚磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、苯基C1-4烷基亚磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基亚磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基或被取代的萘基磺酰基(其中的萘基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基或被取代的萘基亚磺酰基(其中的萘基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)；D或L氨基酸，它以它的羧基末端偶合到通式I所示的氮原子上，所说氨基酸选自丙氨酸、天冬氨酸、铃兰氨酸、甘氨酸、N-C1-8烷基甘氨酸、脯氨酸、1-氨基-1-环C3-8烷基羧酸、噻唑烷-4-羧酸、5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸、噁唑烷-4-羧酸、2-哌啶酸、缬氨酸、蛋氨酸、胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、正亮氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸、异亮氨酸、苯基丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-1-羧酸和[1，2，3，4]-四氢异喹啉-2-羧酸，
其中所说氨基酸的氨基末端连接到一个选自下列基团的成员上：C1-4烷基、四唑-5-基C1-2烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、被取代的苯基C1-4烷基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1，1-二苯基C1-4烷基、3-苯基-2-羟基丙酰基、2，2-二苯基-1-羟乙基羰基、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-1-羰基、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-3-羰基、1-甲氨基-1-环己烷羰基、1-羟基-1-环己烷羰基、1-羟基-1-苯乙酰基、1-环己基-1-羟基乙酰基、3-苯基-2-羟基丙酰基、3，3-二苯基-2-羟基丙酰基、3-环己基-2-羟基丙酰基、甲酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-12烷基羰基、全氟C1-4烷基C0-4烷基羰基、苯基C1-4烷基羰基、被取代的苯基C1-4烷基羰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1，1-二苯基C1-4烷基羰基、被取代的1，1-二苯基C1-4烷基羰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、全氟C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、10-樟脑磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基磺酰基、全氟C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、被取代的苯基亚磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、苯基C1-4烷基亚磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基亚磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基、被取代的萘基磺酰基(其中的萘基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基和被取代的萘基亚磺酰基(其中的萘基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)；或者一种含有两个氨基酸的多肽，
其中的第一氨基酸是一种D或L氨基酸，该氨基酸通过其羧基末端连接到通式I示出的氮原子上，该氨基酸选自下列化合物：甘氨酸、N-C1-8烷基甘氨酸、丙氨酸、铃兰氨酸、脯氨酸、噻唑烷-4-羧酸、5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸、噁唑烷-4-羧酸、1-氨基-1-环C3-8烷基羧酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、3-(C1-4烷氧基)脯氨酸、4-(C1-4烷氧基)脯氨酸、3，4-脱氢脯氨酸、2，2-二甲基-4-噻唑烷羧酸、2，2-二甲基-4-噁唑烷羧酸、2-哌啶酸、缬氨酸、蛋氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸、异亮氨酸、苯基丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-1-羧酸、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-2-羧酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯和谷氨酸-5-C1-4烷基酯，和
第二D或L氨基酸连接到所说第一氨基酸的氨基末端上，该第二氨基酸选自下列化合物：苯基丙氨酸、4-苯甲酰基苯基丙氨酸、4-羧基苯基丙氨酸、4-(羧基C0-2烷基)苯基丙氨酸、被取代的苯基丙氨酸(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、3-苯并噻吩基丙氨酸、4-联苯基丙氨酸、高苯基丙氨酸(homophenylalanine)、八氢吲哚-2-羧酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-噻唑基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-(3-苯并噻吩基)丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、3-三-C1-4烷基甲硅烷基丙氨酸、环己基甘氨酸、二苯基甘氨酸、苯基甘氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸砜、2，2-二环己基丙氨酸、2-(1-萘基丙氨酸)、2-(2-萘基丙氨酸)、苯基取代的苯基丙氨酸(其中的取代基选自下列的基团：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、天冬氨酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯、谷氨酸、谷氨酸-5-C1-4烷基酯、环C3-8烷基丙氨酸、被取代的环C3-8烷基丙氨酸(其中的环上取代基是羧基、C1-4烷基羧基、C1-4烷氧基羰基或氨基羰基)、2，2-二苯基丙氨酸以及所有这些氨基酸的各种α-C1-5烷基衍生物，
其中所说第二氨基酸的氨基末端是未取代的或者被下列基团之一进行单取代，所说基团是：甲酰基、C1-12烷基、四唑-5-基C1-2烷基、羧基C1-8烷基、烷氧基羰基(carboalkoxy)C1-4烷基、苯基C1-4烷基、被取代的苯基C1-4烷基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1，1-二苯基C1-4烷基、C1-6烷氧基羰基、苯基C1-6烷氧基羰基、C1-12烷基羰基、全氟C1-4烷基C0-4烷基羰基、苯基C1-4烷基羰基、被取代的苯基C1-4烷基羰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1，1-二苯基C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基磺酰基、全氟C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、10-樟脑磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、全氟C1-4烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、被取代的苯基亚磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、苯基C1-4烷基亚磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基亚磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基、被取代的萘基磺酰基(其中的萘基取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基和被取代的萘基亚磺酰基(其中的萘基取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)；R1选自氢原子和C1-5烷基；R2选自下列基团：氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、C1-4烷基胍基C2-5烷基、二C1-4烷基胍基C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-4烷基脒基C2-5烷基、二C1-4烷基脒基C2-5烷基、C1-3烷氧基C2-5烷基、苯基、被取代的苯基(其中的取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：氨基、脒基、胍基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素原子、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、苄基、苯基、被取代的苄基(其中的取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：氨基、脒基、胍基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素原子、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、羟基C2-5烷基、C1-5烷基氨基C2-5烷基、C1-5二烷基氨基C2-5烷基、4-氨基环己基C0-2烷基和C1-5烷基；P是0或1；B是
Figure A9619610300251
其中，n是0～3，R3是H或C1-4烷基以及B的羰基部分连接到E上；E是一个选自下列的杂环：噁唑啉-2-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻唑-4-基、噻唑啉-2-基、咪唑-2-基、4-氧代-2-喹喔啉-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、三唑-4-基、三唑-6-基、四唑-2-基、嘧啶-2-基、喹啉-2-基、吲哚-2-基、吡唑-2-基、4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基、萘并[2，1-d]噻唑-2-基、萘并[1，2-d]噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、苯并[b]呋喃-2-基、吡嗪-2-基、喹唑啉-2-基、异噻唑-5-基、异噻唑-3-基、嘌呤-8-基以及一种被取代的杂环，其中的取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟基或苯基C1-4烷基氨基羰基。在本发明中所用的术语都是常用的术语并且都是本领域技术人员所熟知的术语。但是下面对一些可能具有其他含义的术语加以说明。“各自独立地”是指当具有一个以上的取代基时，这些取代基可以相互不同。术语“烷基”表示直链、环状或支链状的烷基，而“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基的定义同上。“CBZ”表示苄氧基羰基。“BOC”表示叔丁氧基羰基，而“Ts”表示甲苯磺酰基、“DCC”表示1，3-二环己基碳化二亚胺，“DMAP”表示4-N′，N-二甲基氨基吡啶，以及“HOBT”表示1-羟基苯并三唑水合物。“Dansyl”表示5-二甲氨基-1-亚萘基磺酰胺，以及“FMoc”表示N-(9-芴基甲氧基羰基)。
对本发明的详细描述
本发明的化合物可以按流程I所示的方法制备。所示的例子制备了这样一种化合物，其中的A是一种多肽，其中的第一氨基酸是L-脯氨酸，第二氨基酸是N-甲基-D-苯基丙氨酸，R1是氢，R2是脒基C4烷基，p是0以及E是苯并噁唑-2-基。其他可以按此一般流程制备的化合物列于后面并作适当的调整。
该流程的出发点是一种天然的或非天然的氨基酸。化合物Ia按已知的合成方法制备，以获得一种受保护的氨基酸，其中的α-氨基受CBZ的保护，而ω-氨基受Ts的保护。见Culvenor等人，化学协会期刊(J.Chem.Soc.D.)1969，19，1091。这些保护基可以不同。在流程I中，所说的α-氨基和ω-氨基保护基必须是一种在中等酸性的条件下稳定并用各为专用的方法脱除的保护基。适宜的α-氨基和ω-氨基保护基的例子分别地列出如下：FMOC-TS、FMOC-NO2和CBZ-NO2。其他适宜的保护基的例子可以参考Green.Theodora.《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in Organic Synthesis)；John Wiley&Sons.纽约，1981。
流程I
Figure A9619610300271
Figure A9619610300281
按照Greco等人，美国化学协会期刊(Journal Of The AmericanChemical Society)，1995，117，1225所记载的方法，在THF中和在0～10℃下将化合物Ia偶合到1，1′-羰基二咪唑上，接着在-42℃用DIBAL/己烷处理以获得醛Ib。也可以采用在甲苯中在0℃回流的条件下使用双(N-甲基哌嗪基)氢化铝将化合物Ia直接转变成Ib(Hubert等，有机化学杂志(Journal Of Organic Chemistry)1984，49，2279)。使化合物Ia直接转变成Ib的其他方法是在THF中和在25℃回流的条件下使用甲硼烷-二甲硫来进行，见Brown等，《合成》(Synthesis)1979，704。还有另一种方法是使用三乙胺、BOP和N.O-二甲基羟基胺盐酸化物将所说羧酸转变成相应的Weinreb Amide(酰胺)。然后在THF中用LAH将形成的酰胺还原，获得相应的醛。
氰醇Ic可以通过在室温下将氰化钾加入醛Ib在水、甲醇和乙酸乙酯的乳液中而制得。可供选择地，化合物Ic也可以通过在室温下将醛Ib、丙酮氰醇和三乙胺合并加入二氯甲烷中而制得。亚氨酸酯Id可通过在甲醇中用气体氯化氢处理化合物Ic而制得。苯并噁唑If可通过在回流的条件下，在乙醇中加热化合物Id和Ie而制得。
胺Ig可以通过使化合物If氢解的方法来制备，也就是使用Pd(OH)2/C作为催化剂并使用一种给氢溶剂，在室温和在大气压下或在提高的压力下进行。在合适的反应条件下也可以使用其他的催化剂，例如钯/碳或钯黑。其他可以用来脱除CBZ基的反应试剂包括：肼、碘代三甲基硅烷、甲磺酸/茴香醚和三溴化硼。
化合物Ig可以在室温下用酸Ih HOBT和DCC在CH3CN中进行偶合，从而获得偶合醇Ii。其他适用的偶合剂包括：BOP、BOP-Cl和PyBrOP。
化合物Ii可以使用一种全碘代烷(periodinane)在一种无水的非质子传递溶剂中将其氧化成化合物Ij。流程I的最后步骤是在诸如茴香醚、茴香硫醚、五甲苯、二甲硫和甲酚等碳阳离子清除剂的存在下，用HF使化合物Ij脱除保护，接着通过反相色谱法获得最终产品Ik。
为了获得一种在化合物中的A是C1-4烷基、苯基C1-4烷基和被取代的苯基C1-4烷基的本发明的化合物，可以将流程I的原料化合物作一些变化。也就是使用2当量氢化钠在DMF中的溶液，在0℃至室温的温度下处理化合物Ia，接着用烷基卤处理，获得N-烷基化羧酸。将这种酸按照与流程I相同条件进行处理，从而获得在流程IA中示出的所需化合物。
流程IA
Figure A9619610300301
如果A是C1-4烷氧基羰基、苯基C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、苯基羰基和被取代的苯基羰基，则流程I可以再作一次变化。也就是将化合物Ia的CBZ基团脱除，然后将所获的游离胺与一种适当的羰基化合物反应。这类化合物的例子有：苯甲酰氯、丙酰氯、氯甲酸甲酯、环己烷羰基氯、氯甲酸苄酯等。将这种在流程IB中使用的原料化合物按照与流程IA中所用的相同条件进行处理，获得所需的化合物。
流程IB
Figure A9619610300311
同样地，如果A是：C1-4烷基磺酰基、全氟C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、全氟C1-4烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、被取代的苯基亚磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基和被取代的萘基磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基或被取代的萘基亚磺酰基，则所需的化合物可以由它们的相应市售芳基磺酰卤和芳基亚磺酰卤，按照流程IB制得。
如果A是一种氨基酸，而其氨基末端连接到另一个基团上，则可以再次使用流程I。将这种N-偶合氨基酸(如有需要可加以保护)代替在使用相同反应条件的流程I中的化合物Ih。在该流程中可以使用丙氨酸、天冬酰胺、铃兰氨酸、甘氨酸、脯氨酸、2-哌啶酸、缬氨酸、蛋氨酸、胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸和异亮氨酸，而这些氨基酸的氨基连接到下列基团上：C1-4烷基、(苯基C1-4烷基)、(被取代的苯基C1-4烷基)、(1，1-二苯基C1-4烷基，3-苯基-2-羟基丙酰基)、(2，2-二苯基-1-羟乙基羰基)、([1，2，3，4]-四氢异喹啉-1-羰基)、([1，2，3，4]-四氢异喹啉-3-羰基)、(1-甲氨基-1-环己烷羰基)、(1-羟基-1-环己烷羰基)、(1-羟基-1-苯基乙酰基)、1-环己基-1-羟基乙酰基、3-苯基-2-羟基丙酰基、3，3-二苯基-2-羟基丙酰基、3-环己基-2-羟基丙酰基、甲酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、全氟C1-4烷基C0-4烷基羰基、苯基C1-4烷基羰基、被取代的苯基C1-4烷基羰基、1，1-二苯基C1-4烷基羰基、被取代的1，1-二苯基C1-4烷基羰基、全氟C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基、全氟C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、被取代的苯基亚磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基、被取代的萘基磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基和被取代的萘基亚磺酰基。
如果A是一种二钛并且其氨基末端连接到另一个基团上，则可以再次使用流程I。其中的一个例子是使用基本上与流程I相同的反应条件，用N-甲基-N-CBZ-D-苯基丙氨酰基-L-铃兰氨酸代替化合物Ih，从而获得相应的最终产品。
为了制备一类在通式中的R1是H以及R2是选自下列基团的化合物，则可以再次使用流程I，所说的基团包括：氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-3烷氧基C2-5烷基、苯基、被取代的苯基(其中的取代基选自脒基、胍基、C1-4烷基氨基、卤素原子、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基和硝基)、苄基、芳基取代的苄基(其中的取代基选自脒基、胍基、C1-4烷基氨基、卤素原子、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基和硝基)、(吡啶-4-基)氨基C1-4烷基、(吡啶-3-基)氨基C1-4烷基、C1-5烷基氨基C2-5烷基和C1-5烷基。其中的原料化合物Ia可以用下列市售氨基酸来代替，例如：精氨酸、亮氨酸、苯基丙氨酸、赖氨酸、对脒基苯基丙氨酸、甲氧基丙基甘氨酸和2-(3-吡啶基)丙氨酸；其中的α氨基以及任何其他反应性取代基适宜地用CBZ、Ts或FMOC保护起来。假若所需的代替物没有市售，例如在R2为被取代的苯基和被取代的苄基的情况下，则所需的氨基酸可用公开的化学方法来合成。参见D-A-Evans等[四面体(Tetrahedron)1988，44，5525-5540]。
为了制备通式中的E是4-氧代-2-喹喔啉-2-基、苯并咪唑-2-基和苯并噻唑-2-基的化合物，也可以使用流程I。使用2-氨基苯硫酚代替化合物Ie，按照与流程I相同的反应条件进行反应，即可获得苯并噻唑衍生物；应予说明，不能使用Pd将CBZ脱除。然而，前面所列的任何其他方法皆可使用。
如果E是5-乙酯基(carboethoxy)噻唑-2-基，则可将流程I按照流程Ic所示作出改变，以便获得所需的化合物。使用胱氨酸乙酯盐酸化物代替化合物Ie，使用CH2Cl2作为溶剂，在室温下进行反应，获得噻唑啉衍生物Il。在室温下用MnO2将化合物Il的噻唑啉环氧化，获得噻唑Im。将Im的羟基氧化，然后用HF/茴香醚除去氨基的保护基，获得乙酯基衍生物In。
为了制备化合物In的酯类衍生物，可以用已知化学方法改变在Il、In或Im任一种化合物中的乙酯基。我们可以按此方法制备下列的酯类衍生物：羧基、苯基C1-4烷基氨基羰基、酰氨基、甲酰基和其他烷氧基C1-4羰基的基团。
流程IC
用于制备本发明化合物的另一种方法示于流程II中。所示的例子制备了这样一种化合物，其中，A是L-脯氨酸，该脯氨酸以其N-末端与(1，1-二苯基C2烷基羰基)相连接，R1是氢原子，R2是胍基C3烷基，p是0以及E是噻唑-2-基。其他可以按照该一般流程制备的化合物经适当调整后列于下面。
流程II
以一种市售的酸IIa作为该流程的起点。通过在-20～0℃的温度和在一种诸如THF的惰性溶剂中，用DCC和2，4，5-三氯苯酚处理，使所说的酸转变成活性酯类衍生物IIb。通过使用化合物IIc、三乙胺和4-氮茚来处理化合物IIb，可以获得脯氨酸衍生物IId。可供选择地，化合物IId也可以在列于流程I中的任一种肽偶合剂存在的条件下，直接用氨基酸IIc处理酸IIa而制得。
NαBoc-Nω-甲苯磺酰基精氨酸的Weinrab酰胺IIe可以按文献上的方法由被保护的酸制得[DiMaio等，医药化学杂志(Journal ofMedicinal Chemistry)1992，35，3331]。将这种酰胺在-78℃的THF中用化合物IIf来处理，可以获得酮IIg。可以使用一种氢化物还原剂，例如硼氢化钠，在-20℃至室温下将所获的酮还原，然后再在室温下用TFA处理，即可获得相应的胺IIh。
在DCC和HOBT的存在下和在室温的乙腈中使化合物IIh和IId偶合，即可获得偶合醇IIi。可以用于该反应的其他肽类偶合剂包括：苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、2-二甲氨基异丙基氯的盐酸化物以及溴代三吡咯烷基六氟磷酸鏻。使用全碘代烷(periodinane)在CH2Cl2中将化合物IIi氧化成酮，然后用HF和茴香醚脱除ω-氨基的保护基，即可获得所需的产物IIj。
为了制备一类在通式中的A是C1-4烷基、苯基C1-4烷基或被取代的苯基C1-4烷基的本发明的化合物，可以改变流程II中的原料化合物和使用如图IIA所示的反应条件。
流程IIA
Figure A9619610300371
用于流程IIA的原料化合物可由被保护的Weinrab酰胺IIe制得。将所说的酰胺用TFA脱除保护，再用一种合适的基质和氰硼氢化钠将其还原烷基化，然后用BOC将其保护，从而获得该N-烷基化的原料化合物。所示的例子是使用苯甲醛作为用于还原烷基化的基质。可以使用与流程II相同的条件和反应试剂处理所说的烷基化原料，即可获得所需的化合物。
如果A是甲酰基、C1-4烷氧基羰基、苯基C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、苯基羰基和被取代的苯基羰基，则可以再次改变流程II。在室温下用TFA将化合物IIe的BOC基团脱除，然后将所获的游离胺与一种适宜的市售羰基化合物反应。这类化合物的例子有：甲酸/乙酸酐、苯甲酰氯、丙酰氯、氯甲酸甲酯、环己烷碳酰氯等。将该原料按照与流程IIA相同的条件使用，即可获得所需的化合物。
同样地，如果A是：C1-4烷基磺酰基、全氟C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、全氟C1-烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、被取代的苯基亚磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基和被取代的萘基磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基和被取代的萘基亚磺酰基，则所需的化合物可以由它们的相应市售芳基磺酰卤和芳基亚磺酰卤，按照流程IIA制得。
如果A是一种氨基酸，而其氨基末端连接到另一个基团上，则可以再次使用流程II。所说的N-偶合氨基酸可以购买或由已知的方法制备。将这种氨基酸代替在流程II中的化合物IId并使用相同的反应条件。在该流程中可以使用丙氨酸、天冬酰胺、铃兰氨酸、甘氨酸、脯氨酸、2-哌啶酸、缬氨酸、蛋氨酸、胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸和异亮氨酸，而这些氨基酸的氨基连接到下列基团上：C1-4烷基、苯基C1-4烷基、被取代的苯基C1-4烷基、1，1-二苯基C1-4烷基，3-苯基-2-羟基丙酰基、2，2-二苯基-1-羟乙基羰基、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-1-羰基、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-3-羰基、1-甲氨基-1-环己烷羰基、1-羟基-1-环己烷羰基、1-羟基-1-苯基乙酰基、1-环己基-1-羟基乙酰基、3-苯基-2-羟基丙酰基、3，3-二苯基-2-羟基丙酰基、3-环己基-2-羟基丙酰基、甲酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、全氟C1-4烷基C0-4烷基羰基、苯基C1-4烷基羰基、被取代的苯基C1-4烷基羰基、1，1-二苯基C1-4烷基羰基、被取代的1，1-二苯基C1-4烷基羰基、全氟C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基、全氟C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、被取代的苯基亚磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基和被取代的萘基磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基和被取代的萘基亚磺酰基。
如果A是一种二肽并且其氨基末端连接到另一个基团上，则可以再次使用流程II。其中的一个例子是使用基本上与流程II相同的反应条件，用N-甲基苯基丙氨酸-2-哌啶酸代替化合物IId，从而获得相应的最终产品。
为了制备一类在通式中的R1是H以及R2是选自下列基团的化合物，则可以再次使用流程II，所说的基团包括：氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-烷氧基C2-5烷基、苯基、被取代的苯基(其中的取代基选自脒基、胍基、C1-4烷基氨基、卤素原子、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基和硝基)、苄基、芳基取代的苄基(其中的取代基选自脒基、胍基、C1-4烷基氨基、卤素原子、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基和硝基)、(吡啶-4-基)氨基C1-4烷基、(吡啶-3-基)氨基C1-4烷基、C1-5烷基氨基C2-5烷基和C1-5烷基。使用DiMaio等，医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)1992，35，3331的方法，可以制得已知的被保护氨基酸的Weinreb酰胺。这些化合物取代了流程II中的化合物IIe并按照与流程II中所示的相同反应条件进行处理。
为了制备一种E是下列基团的本发明的化合物，则可以再次使用流程II，所说基团包括：噁唑-2-基；噻唑-2-基；噻唑-5-基；噻唑-4-基；1-烷基咪唑-2-基；2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；苯并[b]苯硫-2-基；苯并噁唑-2-基；1-烷基苯并咪唑-1-基；苯并噻唑-2-基；1-烷基吲哚-2-基；4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基；萘并[2，1-d]噻唑-2-基；萘并[1，2-d]噻唑-2-基；嘧啶-2-基；喹喔啉-2-基；苯并[b]呋喃-2-基；吡嗪-2-基、喹唑啉-2-基、异噻唑-5-基、异噻唑-3-基。当处于1位上的氮原子被一个对碱稳定的保护基(例如TMS、Boc、Ts等)保护时，可用流程II来制备如下述限定的本发明的化合物，也就是其中的E为：咪唑-2-基；吡唑-2-基；三唑-2-基；三唑-4-基；三唑-6-基；四唑-2-基；喹啉-2-基；吲哚-2-基；异喹啉-1-基；异喹啉-3-基；和嘌呤-8-基(以位置7代替1作为被保护的位置)。使用所列的任何已知锂盐化杂环化合物代替化合物IIf，可以获得所需的化合物。
用于制备本发明化合物的另一种方法示于流程III。所示的例子制备这样一种化合物，其中的A是一种多肽，其中的第一氨基酸是L-脯氨酸，而第二氨基酸是N-甲基-D-苯基丙氨酸，R1是氢，R2是(胍基C3烷基)，p是1，n是0，R3是H以及E是噻唑-2-基。
流程III
Figure A9619610300401
其中E是吡唑-3-基的本发明的化合物可以通过将重氮酮类1，3-偶极加成至炔类而制得(PadWa等，《1，3-偶极环加成化学》(1，3-Dipolar Cycloaddition Chemistry)，2卷，Wiley，纽约，1984)，该方法例示于流程IV中。重氮酮中间体IVa(US专利4,318,904)可以与炔IVb在回流的苯中反应而生产吡唑IVc，它可以按上述方法进一步加工成吡唑IVd。
流程IV
其中E是噻唑-2-基和噁唑-2-基的本发明的化合物也可以按流程V的方法制备。醇Va和Vb用Burgess试剂环化作用生成相应的噻唑啉和噁唑啉，接着用MnO2或NiO2将其氧化，从而最终生成化合物Vc和Vd(P.Wipf等，四面体通信(Tetrahedorn Letters)，1992，33，6267～6270)。同样地，醛Ve可以在三乙胺的存在下与三苯膦/碘作用而转变成化合物Vd(P.Wipf等，有机化学杂志(Journal ofOrganic Chemistry)，1993，58，3604～3603)。
流程V
Figure A9619610300421
虽然这些要求保护的化合物都可作为凝血酶和胰蛋白酶的抑制剂，但是通式I的优选化合物包括：
Figure A9619610300441
特别优选的“A”有：
1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基和被取代的萘基磺酰基(其中
的取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、
卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨
基、羧基和C1-4烷氧基羰基)；
一种L-氨基酸，例如甘氨酸或脯氨酸，其中的氨基末端是未取
代的或者被下述基团之一进行单取代，即：I-萘基磺酰基、2
-萘基磺酰基和被取代的萘基磺酰基(其中的取代基选自：C1-4
烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、
硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基和C1-4烷氧
基羰基)、甲酰基和苯基羰基；或者
一种含有2个氨基酸的多肽，其中的第一氨基酸是L-脯氨酸或
L-2-哌啶酸，而第二氨基酸是D-苯基丙氨酸、D-环己基
丙氨酸、D-二苯基丙氨酸或(2，3，4，5，6-五氟苯基)丙氨酸，
其中所说第二氨基酸的氨基末端是未取代的或者被C1-5烷基全氟
C1-4烷基或甲酰基中的一个基团进行单取代。特别优选的“R1”是氢和甲基。特别优选的“R2”选自下列基团：
氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-5烷基氨基C2-5
烷基、C1-5二烷基氨基C2-5烷基、4-氨基环己基C0-2烷基、3-氨基环己基C0-2烷基和C1-5烷基。特别优选的“E”是一类选自下列基团的杂环基，即：
噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻唑-4-基、噻唑啉-2-基、
苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、4-氧
代-2-喹喔啉-2-基、苯并噻唑-2-基、三唑-4-基、
三唑-6-基、四唑-2-基、嘧啶-2-基、喹啉-2-基、
吡唑-2-基、[4，5，6，7]-四氢苯并噻唑-2-基、萘并[2，1-d]
噻唑-2-基、萘并[1，2-d]噻唑-2-基、喹唑啉-2-基、异
噻唑-5-基、异噻唑-3-基、嘌呤-8-基和一种被取代的
杂环基，其中的取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷
氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、
C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基和羟基。
本发明的化合物已被试验过它们对凝血酶催化水解作用的抑制能力。已经进行过体外的酶分析和间接体内实验。另外，已经在体外试验过这些化合物对胰蛋白酶的抑制能力，这是它们的选择性的一种指标。
已经用分光光度法测定过凝血酶催化的水解速率，测定时使用了市售的人类α-凝血酶(American Diagnostica)、一种在水性缓冲液(10mM Tris、10 mM Hepes、150 mM NaCl、0.1％PEG；pH7.4)中的显色基质[SpectozymeTH(H-D-HHT-Ala-Arg-pNA·2AcOH)，American Diagnostica]和一种微量板读数器(Molecular Devices)。在存在和不存在抑制剂的两种情况下分别加入酶，在37℃30分钟后，以405 nm波长测定(Softmax，Molecular Devices)吸光度的变化。在固定酶和显色基质浓度以及变化抑制剂浓度(1nM凝血酶，50μMSpectozymeTH)的条件下测定了IC505。将米凯利斯-门顿动力学应用于初始反应斜率(slope)。在固定酶和抑制剂浓度以及变化显色基质浓度(1nM凝血酶，5-100μM Spectozyme TH)的条件下测定了抑制常数(Ki)。将米凯利斯-门顿动力学利用K·Cat程序(BioMetallics Inc.)而用于初始反应斜率。
使用与测定凝血酶相同的方法测定了胰蛋白酶催化的水解速率。使用牛型1胰蛋白酶(Sigma)和SpectrozymeTRY(Cbo-Gly-D-Ala-Arg-pNA·AcOH，American Diagnosties)代替它们的凝血酶对应物，胰蛋白酶的浓度范围是3.2U/ml，Spectrozyme的浓度范围是0.1-0.3nM。
对于某些代表性化合物的IC50列于表A中。将某些代表性的KiS列于表中以代替所选化合物的IC50值。将N-Me PPACK醛和阿加曲班用作参考标准并将它们的数值列于下面。在该表中的化合物编号相当于下文所述实施例的编号。
进行一种间接体内实验以测定通式I化合物起作用的持续时间。为了进行静脉注射实验，将一些雄性大鼠(Long Evans，350～500g)在麻醉状态下(戊巴比妥，腹膜内，35mg/kg)用一根聚四氟乙烯插管通过股动脉插入体内。术后，将这些动物分别地关在一些标准笼中，喂以鼠饲料(Hanlan，#8604)并连续灌注生理盐水以维持动脉的开放状态(0.5ml/小时，动脉内)，并使用一种弹簧保护的旋转链绳连接到输液系统上。术后，允许动物恢复至少24小时。
在输入抑制剂之前15分钟从这些动物中抽取血样(将0.25ml血液抽取入一个装有0.025ml Sigma柠檬酸钠的注射器中)。将被试化合物分散于水中，然后将其通过股静脉向动物输液(0.25ml)。该抑制剂的输入浓度(mg/ml)相当于在输液之后5分钟时能对血浆样品中的V0产生80％的抑制作用。在给药后按规定的时间间隔(5、10、15、30、60和120分钟)从动脉管抽取血液(血液∶柠檬酸钠＝0.25/0.025ml)，然后将血液放入一个离心管中。在按10,000rpm的转速将血液离心5分钟之后获得了血浆样品。利用比色分析法测定该样品的凝血酶抑制作用，测定方法如下所述。
利用一个微量板读数器(Molecular Devices)，在37℃和使用一种水性缓冲液(10mM Tris，10mM Hepes，150mM NaCl，0.1％PEG；pH7.4)，在血浆存在的情况下测定了一种合成肽[50μMSpectozymeTH(H-D-HHT-Ala-Arg-pNA·2AcOH)，AmericanDiagnostica]在405nm波长处的吸光度增加的速率。先将缓冲液(按1∶1)加到血浆样品中以进行稀释，然后将其转移到微量板上(再按1∶5和1∶50稀释，以使分别获得最终稀释比例为1∶10和1∶100的稀释血浆)，然后再加入酶(1nM人的α凝血酶)。收集在30分钟期间内的数据，然后利用一种分析程序(Softmax，Molecular Devices)计算基质水解的初始速度[V0(mOD/分钟)]。
使用公式t1/2＝1.6斜率，根据V0对时间的斜率算出血浆消失一半时所需的时间(t1/2)。这些数据列于表A中。
通过间接体内实验测定生物利用率，该测定方法综合考虑了静脉注射和口服两种给药方式的水解速率。在该测定方法中将雄性大鼠按上述方法准备，也就是用一根聚四氟乙烯管插入它们的股动脉中。在输入抑制剂之前15分钟从这些动物体内抽取血液(将0.25ml血液抽取入一个装有0.025ml Sigma柠檬酸钠的注射器中)，以备分析用。将被试化合物分散于水中(最终浓度为0.3～3.0mg/ml)，然后经静脉注射或经口向动物投药(0.25ml)。在给药后按规定的时间间隔(0.25、0.5、1.0、2.0和3.0小时)从动脉管抽取血液(血∶柠檬酸钠，0.25/0.025ml)，然后按10,000rpm的转速将该血液离心5分钟，从而获得血浆。利用比色分析法测定该样品的凝血酶抑制作用，测定方法如下所述。
利用一个微量板读数器(Molecular Devices)，在37℃和使用一种水性缓冲液(10mM Tris，10mM Hepes，150mM NaCl，0.1％PEG；pH7.4)，在血浆存在的情况下测定了一种合成肽[50μMSpectozymeTH(H-D-HHT-Ala-Arg-pNA·2AcOH)，AmericanDiagnostica]在405nm波长处的吸光度增加的速率。先将缓冲液(按1∶1)加到血浆样品中以进行稀释，然后将其转移到微量板上(再按1∶5和1∶50稀释，以使分别获得最终稀释比例为1∶10和1∶100的稀释血浆)，然后再加入酶(1nM人的α凝血酶)。收集在30分钟期间内的数据，然后利用一种分析程序(Softmax，Molecular Devices)计算基质水解的初始速度[V0(mOD/分钟)]。
标准曲线的制备方法是将药物或载体(100μl)加入全血(900μl)中，接着保温(5分钟)和离心，从而获得血浆。通过将载体的V0与经药物处理样品的V0进行比较来计算凝血酶的抑制百分比。用统计标准程序(SAS)对几次实验获得的数据进行归一化，从而制成标准曲线。
通过把处理前的V0与处理后所获样品的V0进行比较来计算在被处理动物体内凝血酶抑制百分比。利用统计标准程序(SAS)将所获抑制百分比应用于标准曲线(前面制成的)，然后用外推法求出血样中的药物量。
把静脉注射和口服给药两种情况下外推获得的在血样中的药物量对时间作图，然后利用下列公式求得生物利用率，该公式为：
％生物利用率＝(静脉注射给药剂量/口服给药剂量)×(口服曲线下方面积/静脉注射曲线下方面积)
表ACpd#     Thr IC50(μM) Trp IC50(μM)   T1/2(分钟) 生物利用率(％)1        Ki＝0.00023    Ki＝0.0031       19          1.22        Ki＝0.0009     Ki＝0.0133        0.011          Ki＝0.022        64        0.019          0.006            165        0.11           0.28             186        42.0           6.347        26             508        3.5            199        4.0            0.01210       40.15          7.7411       Ki＝0.42       Ki＝6.0112       0.003          0.003            4313       0.0070         0.002            2514       0.005          0.003015       0.0070         0.0030           1616       0.6830         0.238017       0.007          0.004            818       0.21           0.1319       0.026          0.005            1420       0.45           0.05821       0.024          0.051            522       1.519          18.40423       0.928          0.23824       0.106          0.01425       0.003          0.003            1426       Ki＝38         Ki＝18027       Ki＝1.2        Ki＝1228       0.111          1.199            1529       0.003          0.002           1430       0.029          0.002           631       50.0           0.080032       0.0020         0.0020          1933       0.0070         0.0020          1834       0.0380         0.0030          2635       0.2010         0.0020          1136       0.001          0.00137       0.0020         0.0010          4238       29.9           38.739       100            10040       20.5           7.0141       0.002          0.00142       0.0040         0.002043       0.200          0.002044       50.0           4.3845       0.371          0.00946       0.015          0.00347       0.003          0.00448       100            0.68449       12.9           6.8850       0.002          Ki＝0.002051       0.0170         0.0070          1752       0.012          0.005           853       45.5           7.4454       0.11           0.013           1555       0.83           0.008656       21.0           0.0279057       19.6           0.182
N-Me PPACK          Ki＝0.010       Ki＝0.0039
阿加曲班            Ki＝0.010       Ki＝2.9
如表A所示，通式I的化合物可以作为药物组合物，按照类似于已知肝素类和香豆素类药物的方法，用于治疗那些患有血栓形成疾病的患者(人类和其他灵长目动物)。这些化合物可以通过任何非肠道途径(静脉注射、腹腔注射、皮下注射、皮肤敷贴)给药，其中优选的途径是静脉注射。抑制剂的注射剂量可在约0.1～300μg/kg/分钟的范围内，该抑制剂可以与给药载体混合，持续数分钟至数日的范围。所选药物也可以经口给药，其剂量范围是约1～100mg/kg。
该药物组合物可以使用常规的药物赋形剂和配合技术来制备。口服的剂型可以是酏剂、糖浆剂、胶囊剂、片剂等。其中常用的固体载体是一种惰性物质，例如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等；而常用的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。所有赋形剂都可以根据需要，按照药剂成型领域的技术人员所熟知的常规技术，与崩解剂、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂等添加物混合。非肠道剂型可以用水或其他无菌载体制备。
通常可将通式I的化合物分离出来或以它们的可药用盐的形式使用。这些盐的例子包括：氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、氢化乙磺酸盐(hydroethanesulfonic)、苯磺酸盐、草酸盐、棕榈酸(pamoic)盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己烷氨基磺酸盐和葡糖二酸盐等。
除了用于治疗血栓形成疾病之外，通式I的化合物还可用于防止贮存血液样品的凝结以及用作诸如移植片固定物和矫形装置等医疗装置的涂覆物。通常这些化合物可用于任何需要抑制凝结的环境中，其方法是使这些化合物与那些含有凝血酶的介质接触。使用抗凝剂的老手会发现本发明的凝血酶抑制剂的许多其他用途。这些用途都应被认为属于本发明的范围，因为本发明本来就考虑将通式I的化合物作为抗凝血酶剂使用。
本发明化合物还有一种用途是作为胰蛋白酶的抑制剂使用。胰蛋白酶抑制剂已经在临床上用于治疗胰脏疾病，例如胰腺炎。与现有胰脏疾病用药剂卡莫司他甲磺酸盐和萘莫司他(IC50分别为1×10-8和1.3×10-8)相比，本发明化合物的IC50值是较为有利的。通式I的化合物可按相同的方法作为这些疾病的治疗药剂使用。
为了解释本发明，下面举出了实施例。这些实施例不限定本发明。它们仅仅是建议了一种用于实施本发明的方法。本领域的普通技术人员还可找到一些对他们来说是显而易见的用于实施本发明的其他方法。然而这些方法都应认为属于本发明的范围。
实施例1和2
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
化合物#1
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1R-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
化合物#2
步骤a
1a
将一种由N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酰基-NG-CBZ-L-精氨酸醛(9.92g，14.5mmol；US4,703,036)、CH2Cl2(48ml)、丙酮氰醇(4.0ml，43.4mmol)和三乙胺(1.2ml，8.7mmol)组成的混合物在室温下和在氩气氛中搅拌3小时。向其中加入另一份丙酮氰醇(1.3ml，14.2mmol)并再搅拌1小时。将该混合物在真空中浓缩，然后将其在水和乙酸乙酯二者之间分配。将所获的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物用数份己烷研碎，然后将所获固体沉淀物在真空中干燥，从而获得固体状氰醇中间体1a。
步骤b
Figure A9619610300521
在-50至-70℃的温度和在氩气氛中，用气体HCl(51g)向氰醇1a(9.3g，13.1mmol)和MeOH(200ml)的溶液鼓泡1.5小时。将该反应混合物放入一台处于0℃的冷冻箱中，监控(TLC和NMR)3天，然后在氩气氛中将其转移入一个分液漏斗中。在0～6℃下将该反应混合物滴加入一份搅拌着的由水(700ml)、乙酸乙酯(250ml)和NaHCO3(159g，1.4mol)组成的混合液中。监控猝灭溶液的pH值，不允许其pH值降低至6.8以下。加入另一份水和NaHCO3(由测定的pH值指示)直至反应混合物达到中性为止。将所获混合物通过过滤剂过滤，留下滤液，用数份乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，获得了固体状的亚氨酸(imidate)的盐酸盐1b。
步骤c
Figure A9619610300522
在室温下和在氩气氛中将2-氨基苯硫酚(18.53，18.52mmol)加入一份亚氨酸盐(imidate)1b(7.23g，9.26mmol)在无水乙醇(290ml)中的脱气溶液中。将所获混合物加热回流4.75小时，冷却至室温，在室温下将其暴露于含氧气氛中18小时，然后在真空中浓缩。将残留物用硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/甲醇(95∶5)洗脱，获得白色泡沫状的羟基苯并噻唑中间体1c。
步骤d
Figure A9619610300531
在室温下和在氩气氛中将Dess-Martin全碘代烷(periodinane)(1.59g，3.76mmol)加入化合物1c(3.08g，3.76mmol)在CH2Cl2(40ml)中的溶液中。将所获混合物搅拌45分钟并向其中加入另一份全碘代烷(periodinane)(1.2g，2.83mmol)，接着再搅拌15分钟。通过加入8ml猝灭溶液(25g Na2S2O3在100ml的饱和NaHCO3水溶液中)以将过剩的全碘代烷(periodinane)消耗掉，然后用乙酸乙酯(300ml)稀释，再在室温下搅拌15分钟。将所获的水相层分离出来，用数份乙酸乙酯萃取，然后把合并的有机萃取相顺次地用水和盐水洗涤，然后将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得了一种白色泡沫状的酮1d。
步骤e
Figure A9619610300532
在无水条件和冷却至-78℃的条件下将中间体酮1d(2.97g，3.63mmol)和茴香醚(10ml)装入一个HF设备的聚四氟乙烯反应管中。将HF(15～20ml)蒸馏入该反应管中，在加料完毕后，让混合物的温度上升至0℃。将该混合物搅拌2小时，在真空中浓缩，然后用数份乙醚将其研碎，获得一种黄色固体。将该固体用反相高压液相色谱法(HPLC)纯化，用水/乙腈/TFA(70∶30∶0.2)洗脱，获得化合物1和2。将每种非对映体冻干，从而获得所需的白色泡沫状产品，其中化合物1占收集物料的91.5％。
化合物1(L-精氨酸非对映体)：FAB-MS m/Z 550(MH+)；[α]D 20＝-72.5°，(c1.00，MeOH)
分析计算C28H35N7O3S·2.75TFA·0.5H2O：
计算值：C，46.12；H，4.47；N，11.24；H2O，1.03
实测值：C，46.13；H，4.37；N，11.35；H2O，1.27
化合物2(D-精氨酸非对映体)：FAB-MS m/Z 550(MH+)；[α]D 20＝-67.5°，(c0.67，MeOH)
分析计算C28H35N7O3S·3TFA·2H2O：
计算值：C，44.01；H，4.56；N，10.57；H2O，3.88
实测值：C，44.11；H，4.34；N，10.96；H2O，3.80
实施例3
步骤a
在氩气氛和-20℃下将二环己基碳化二亚胺(18.24g，88.4mmol)在THF(35ml)中的溶液滴加到一份搅拌着的由3，3-二苯基丙酸(20.0g，88.4mmol)、2，4，5-三氯苯酚(17.45g，88.4mmol)和THF(50ml)组成的溶液中。将反应混合物在-20℃下搅拌2.5小时，将其置于冷冻箱中在0℃下保持16小时，通过过滤剂过滤。将母液在真空中浓缩，然后在乙醇中重结晶，获得了固体状的活性酯3a。
步骤b
在5℃和氩气氛中将活性酯3a(15.0g，37.0mmol)加入到一份由L-脯氨酸(4.26g，37.0mmol)、三乙胺(5.15ml)和吡啶(45ml)组成的混合物中。让反应混合物慢慢升温至室温，搅拌76小时，然后在真空中浓缩。向所获残留物中加入NaHCO3的水溶液(3.42g/130ml)和乙醚(100ml)，将所获混合物在室温下搅拌45分钟。将有机层用水萃取数次。将合并的水层用2份乙醚萃取，用1N HCl酸化后再用数份乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，然后将其干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，获得了固体状的脯氨酸中间体3b。
步骤c
Figure A9619610300552
在-78℃和氩气氛中将1.6M正丁基锂/己烷(16ml，25.6mmol)加入到一份由苯并噻唑(3.7ml，33.9mmol)和无水THF(114m1)形成的溶液中。在-78℃下将反应混合物搅拌15分钟，然后在保持温度低于70℃的条件下通过一根插管向其中加入一种由N-α-Boc-NG-甲苯磺酰基-L-精氨酸N，O-二甲酰胺(800mg，1.69mmol；DiMaio等，医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，1992，35，3331)和THF(43ml)形成的溶液。将所获混合物在-78℃下搅拌1.66小时，然后将其倒入饱和的NH4Cl水溶液(600m1)中，猛烈搅拌15分钟，然后用几份乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层顺次地用水和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(5∶2)洗脱，获得了油状的苯并噻唑衍生物3c。
步骤d
在-20℃和氩气氛中将硼氢化钠(63.8mg，1.69mmol)滴加入一份苯并噻唑2c(307mg，0.563mmol)在MeOH(10ml)的溶液中。将该混合物在约-20℃下搅拌40分钟并慢慢地加入丙酮(2ml)。让混合物在1.25小时内慢慢升温至室温，在真空中浓缩，然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用数份乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩，获得了一种淡黄色泡沫状的醇3d。
步骤e
Figure A9619610300562
在室温和氩气氛中将醇3d(0.27g，0.49mmol)在10ml TFA
在室温和氩气氛中将醇3d(0.27g，0.49mmol)在10ml TFA/CH2Cl2(1∶4)中的溶液搅拌1.5小时。将所获的混合物在真空中浓缩，获得油状的TFA盐3e。
步骤f
Figure A9619610300571
将一种由胺3e的TFA盐(0.49mmol)、三乙胺(0.25m1)、中间体3b(158mg，0.49mmol)、羟基苯并三唑水合物(111mg，0.54mmol)在乙腈(10ml)中形成的溶液用DCC(73mg，0.54mmol)处理，同时在室温和氩气氛中搅拌20小时。将所获混合物过滤，将固体用数份乙腈洗涤。将滤液和洗涤液合并，在真空中浓缩，然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层顺次地用1N HCl、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤；将其干燥(Na2SO4)和在真空中浓缩。将残留物用一种硅胶薄层制备色谱(TLC)纯化，用CHCl3/MeOH洗脱，获得苯并噻唑3f，这是一种发粘的固体。
步骤g
Figure A9619610300572
在室温和氮气氛中将化合物3f(7.2mg，0.0096mmol)、CH2Cl2(1ml)和Dess-Martin全碘代烷(periodinane)(8.1mg，0.019mmol)混合物搅拌1小时，用4ml猝灭溶液(25g Na2S2O3在100ml饱和NaHCO3水溶液中)处理，然后用水和CH2Cl2稀释。将所获的有机层用水洗涤，将其干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，获得了泡沫状的酮3g。
步骤h
化合物3
将茴香醚(1ml)和酮3g(137mg，0.17mmol)的混合物装入一个附设在HF设备上的聚四氟乙烯反应管中并将其冷却至-78℃。将HF(5ml)蒸馏入反应管中，然后在0℃将所获混合物搅拌3小时。在真空中除去HF，然后用3份乙醚将混合物研碎。将所获沉淀过滤，用空气干燥，将其溶解于乙腈/水(1∶1)中并用反相HPLC纯化，用CH3CN+2％TFA/H2O+0.016％TFA作为洗脱液。将所需的级分在真空中浓缩，然后将其冻干，获得了化合物2，这是一种D与L精氨酸非对映体1∶3的混合物；IR(KBr，cm-1)1674，1450，1204，1135；[α]D 19＝-74.0(c0.60，MeOH)；mp＝106～120℃。分析计算C33H36N6O3S·1.75TFA·0.33H2O
计算值：C，52.96；H，5.02；N，10.15；H2O＝3.81
实测值：C，53.27；H，5.13；N，10.34；H2O＝3.86
实施例4
步骤a
Figure A9619610300591
在0℃和氩气氛中将1，1′-羰基二咪唑(0.65g，4.05mmol)加入N-α-Boc-NGNG′-二-CBZ-L-精氨酸(92.0g，3.69mmol)和THF的混合物中，然后将所获混合物在0℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至-48℃，然后向其中加入1M DIBAL/己烷的溶液(10.3ml，10.3mmol)，其加入速度以能够使反应温度保持在-48℃至-42℃之间为准。将所获混合物在-48℃下再搅拌15分钟，然后在-40℃至-28℃之间的温度加入KHSO4的水溶液(1.4g/5.0ml)。让该混合物慢慢升温至室温，加入CH2Cl2，将产生的固体滤出并用另一份CH2Cl2洗涤。将收集的滤液用水洗涤，将其干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残留物在异丙醇(i-PrOH)和己烷中结晶纯化，获得了醛4a的固体。
步骤b
在室温和氩气氛中将醛4a(0.765g，1.36mmol)、CH2Cl2(5ml)和2-(三甲基甲硅烷基)噻唑(1.07g，6.8mmol)的混合物搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，获得了油状的化合物4b。
步骤c
在室温和氩气氛中将三氟乙酸(6ml)慢慢地加入到搅拌着的噻唑(1.36mmol)和CH2Cl2(30ml)的混合物中。将反应混合物搅拌6小时，然后在真空中浓缩。将残留物用硅胶快速色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95∶4.5∶0.5)作为洗脱液，获得一种单独的非对映体。将分离出的产品溶解于CH2Cl2中，将其干燥(K2CO3)，过滤并在真空中浓缩，获得一种透明油状的醇4c。
步骤d
在室温下将DCC(0.079g，0.38mmol)加入到一种由醇4c(0.18g，0.35mmol)、(CBZ)-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸(0.14g，0.35mmol；US4,703,036)、羟基苯并三唑水合物(0.053g，0.38mmol)和CH3CN(4.5ml)组成的混合物中。将该反应混合物搅拌3.5小时，将所获固体沉淀用数份CH3CN洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层顺次地用水和盐水洗涤，将其干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。将残留物用色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH(95/5))纯化，获得白色泡沫状的醇4d。
步骤e
Figure A9619610300611
在室温下将一种醇4d(0.14g，0.15mmol)和CH2Cl2(3ml)的溶液一次性地加入到Dess-Martin全碘代烷(periodinane)(76mg，0.179mmol)和CH2Cl2(4ml)的混合物中。将反应混合物搅拌35分钟，然后再加几毫克的Dess-Martin全碘代烷(periodinane)。将所获混合物再搅拌10分钟，然后加入10ml猝灭溶液(25g Na2S2O3在100ml饱和NaHCO3水溶液中)并再搅拌10分钟。将所获混合物在乙酸乙酯和水之间分配，再搅拌5分钟。将有机层用数份水和盐水洗涤，将其干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩，获得一种无色玻璃状的酮4e。
步骤f
Figure A9619610300612
化合物4(RWJ50026)
在无水条件下将酮4e(0.13g，0.144mmol)和茴香醚(1ml)加入一个HF设备的聚四氟乙烯反应管中，并将其冷却至-78℃。将HF(5～10ml)直接蒸馏入该烧瓶中，让该混合物的温度上升至0℃并将此混合物搅拌1.5小时。在真空中除去HF，然后将残留物用数份乙醚研碎，获得一种固体产品，将此固体用反相HPLC纯化，用水/乙腈/TFA(50∶50∶0.2)洗脱，然后在真空中浓缩。将残留物溶于水中并用新漂洗过的AmberlitIRA-400(OH-)离子交换树脂和0.1MTFA水溶液将其pH值调节至6.48。用过滤法分离固体沉淀并将滤液冻干，获得了白色固体状的化合物4。分析计算C24H33N7O3·2C2HF3O4·0.2H2O：
计算值：C，44.88；H，5.03；N，13.08；H2O，2.88
实测值：C，44.49；H，4.93；N，12.98；H2O，2.64
实施例5
步骤a
在0～10℃的温度下将1，1′-羰基二咪唑(9.89g，0.053mmol)一次性地加入一份搅拌着的由N-α-CBZ-NG-甲苯磺酰基-L-精氨酸(25.2g，mmol)和THF(160ml)形成的溶液中。1小时后，将反应混合物冷却至-42℃并在30分钟内加入1M DIBAL/己烷(130ml，130mmol)。将所获混合物在-42℃下再搅拌30分钟。通过慢慢地加入1.2M HCl(365ml)使反应猝灭，然后使反应温度升至室温。将该混合物用0.6M HCl(360ml)和CHCl3(400ml)处理并在室温下搅拌2.5小时。将水相用数份CHCl3洗涤，然后将合并的有机萃取液接连地用数份水洗涤，将其干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩，获得固体状的醛5a；FAB-MS m/z 447(MH)+
步骤b
在搅拌下将KCN(6.0g，92mmol)加入一份搅拌的由醛4a(22.0g，49mmol)在MeOH(60ml)中的溶液、H2O(60ml)和乙酸乙酯(110ml)组成的混合物中并在22℃下搅拌16小时。将所获的水层用数份乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机萃取液用水洗涤，将其干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，获得了泡沫状的腈5b；FAB-MS m/z474(MH)+步骤c
在-78℃用无水HCl(气)向腈5b(8.0g，16.9mmol)和无水MeOH(162ml)的混合液中鼓泡，鼓泡速度以温度不超过-40℃为准。在加入反应物之后，将反应物在0℃下搅拌30分钟。在猛烈搅拌下将反应混合物加入饱和的NaHCO3水溶液中，同时将pH值维持在6以上。在中和之后，用冰醋酸将pH值调节至4.0，然后向其中加入乙酸乙酯(350ml)。将混合物搅拌4小时，分相，将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯萃取相用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种白色固体状的亚氨酸酯(imidate)5c；FAB-MS m/z 507(MH)+
步骤d
Figure A9619610300641
将亚氨酸酯5c(1.00g，1.84mmol)、2-氨基苯酚(0.22g，2.03mmol)和无水乙醇(40ml)在N2气氛中加热回流24小时，然后在真空中浓缩。将所获残留物用硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(95：5)洗脱，获得一种白色泡沫状的苯并噁唑5d；mp.81～91℃；[α]D 25-2.9(c，0.68，CHCl3)。分析计算C28H31N5O6S·0.6H2O：
计算值：C，58.34；H，5.14；N，12.15；H2O，1.87
实测值：C，58.32；H，5.14；N，11.97；H2O，1.67
步骤e
将一种由化合物5d(0.87g，1.53mmol)，20％Pd(OH)4/C(0.21g)和无水乙醇(19ml)组成的混合物装入一个常压氢化器中，在氢气氛中搅拌16小时。将所获混合物通过过滤剂过滤并在真空中浓缩，获得一种黄色泡沫状的游离胺5e。
步骤f
在N2气氛中将DCC(0.25g，1.1mmol)和CH3CN(1ml)的混合液滴加到由1-羟基苯并三唑水合物(0.16g，1.2mmol)、胺5e(0.47g，1.1mmol)、CBZ N-甲基-苯基丙氨酰基-脯氨酸(0.44g，1.1mmol)和CH3CH(15ml)组成的溶液中。将反应混合物搅拌3.5小时，过滤，然后将所获滤饼用数份CH3CN洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，将残留物溶解于乙酸乙酯中，顺次地用水和盐水洗涤，将其干燥(MgSO4)并真空中浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(93∶7)洗脱，获得一种黄色玻璃状的偶合醇5f。
步骤g
Figure A9619610300652
在室温和在氩气氛中将一种醇5f(0.45g，0.56mmol)和无水CH2Cl2(5ml)的溶液加入一种搅拌着的由Dess-Martin全碘代烷(periodinane)(300mg，0.73mmol)和无水CH2Cl2(20ml)组成的混合物中。将反应混合物再搅拌30分钟，加入另一份Dess-Martin全碘代烷(periodinane)(50mg，0.12mmol)，接着在室温下再搅拌10分钟。在搅拌下向反应混合物中加入30ml猝灭溶液(25gNa2S2O3在100ml饱和NaHCO3水溶液中)并接着加入另一份乙酸乙酯。将所获有机层顺次地用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将其干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，获得一种泡沫状的酮5g；FAB-MS m/z882(MH)+。
步骤h
Figure A9619610300661
化合物5
在无水条件下将酮5g(0.45g，0.54mmol)和茴香醚(约2.0ml)装入一个HF设备的聚四氟乙烯反应管中，并将其冷却至-78℃。将HF(0.5～1.0ml)直接蒸馏入该烧瓶中，让该混合物的温度上升至0℃，然后将此混合物在0℃下搅拌4小时。在真空中除去HF，将残留物用数份乙醚研碎，获得一种黄色固体，将其用反相HPLC纯化，用水/乙腈/TFA(70∶30∶0.2)洗脱。把含有所需产物的级分在真空中浓缩并将其冻干，获得一种粉末状的化合物5；mp.81～91℃；[α]D 25-63.3(c，0.58，MeOH)；FAB-MS m/z 534(MH)+。分析计算C28H35N7O4·4·(C2HF3O2)·2.5H2O
计算值：C，41.97；H，4.25；N，9.52；H2O，3.93
实测值：C，42.26；H，4.42；N，9.87；H2O，4.27
实施例6
步骤a
在0℃和氩气氛中将1，1-羰基二咪唑(1.8g，11.0mmol)加入一种由N-α-Fmoc-NG-甲苯磺酰基-L-精氨酸(6.0g，10.0mmol)在无水THF(30ml)中形成的溶液中，在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至-48℃，在20分钟内向其中滴加1M DIBAL(28ml，28mmol)。将所获混合物再搅拌1.5小时，然后在搅拌下加入1.2N HCl(67ml)。让混合物升温至室温并将其在0.6N HCl(65ml)和氯仿之间进行分配。将所获水相层用数份氯仿洗涤。将合并的有机萃取相顺次地用水和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得了醛6a，这是一种白色的片状固体。
步骤b
Figure A9619610300672
将KCN(1.44g，22mmol)和H2O(125ml)形成的溶液加入一种醛6a(5.9g，11.0mmol)在乙酸乙酯(250ml)中形成的溶液中，将所获混合物在室温和氩气氛中搅拌40小时。分离出有机相，将水相层用3份乙酸乙酯洗涤。将合并的乙酸乙酯萃取相用盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩并在氩气氛下贮存于冷冻箱中。将残留物在乙酸乙酯(100ml)和饱和NaHCO3水溶液(200ml)之间分配并通过加入固体NaHCO3将pH值维持在7.0。用过滤法除去固体NaHCO3，将所获的水相层用数份乙酸乙酯洗涤。将合并的有机相用盐水洗涤2次，将其干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，获得一种白色固体状的氰醇6b；FAB-MS m/z 562(MH)+。
在-40℃以下温度的氩气氛中将HCl(21g)向一种由腈6b(3.0g，5.34mmol)和甲醇(53ml)组成的溶液鼓泡20分钟。在氮气氛中将反应容器关闭，将其放入冷冻箱中在-15℃下保持46小时，然后将其在室温下的真空中浓缩。将残留物在饱和NaHCO3水溶液(250ml)和乙酸乙酯之间分配。将有机层用2份盐水洗涤，将其干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，获得固体状的亚氨酸酯6c。
步骤d
将半胱氨酸乙酯盐酸化物(1.97g，10.6mmol)加入一份由亚氨酸酯6c(3.30g，5.3mmol)和CH2Cl2(100ml)组成的溶液中，将所获混合物在氩气氛中和室温下搅拌3小时。用过滤法除去固体沉淀，将滤液在真空中浓缩。将残留物用HPLC纯化，用CH2Cl2/甲醇(97∶3)作为洗脱液，获得一种固体状的噻唑啉衍生物6d：FAB-MSm/z 694(MH)+。
步骤e
Figure A9619610300691
在-5℃和搅拌下将二乙胺(2.5ml，24.2mmol)滴加入一份由衍生物6d(2.20g，3.17mmol)在无水乙腈(50ml)形成的溶液中，让反应物在18小时内升温至室温。将残留物在真空中浓缩，将其溶解于无水CH2Cl2中，再次将其在真空中浓缩。将残留物用数份己烷研碎并在真空中浓缩，获得一种油状的胺6e；FAB-MS m/z 472(MH)+。
步骤f
在-5℃的氩气氛下向胺6e(2.21g，3.1mmol)和CH2Cl2的溶液中加入丹酰氯(890mg，3.3mmol)。在加料完毕后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将所获混合物在真空中浓缩，然后将其在CHCl3与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，将其干燥(K2CO3)并在真空中浓缩。将残留物用硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(97∶3)洗脱，获得了被保护的胺6f；FAB-MS m/z705(MH)+。
步骤g
Figure A9619610300701
向胺6f(0.70g，1.49mmol)和CH2Cl2(25ml)形成的溶液中加入活性MnO2(0.75g)并将所获混合物在室温下搅拌过夜。加入另一份MnO2(0.75g)并将此混合物在室温下搅拌4小时。然后再加入一份MnO2(0.75g)并将所获混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物一次性地通过过滤剂并接着通过一个尼龙66过滤器(0.45μm)过滤，用CHCl3/MeOH洗涤滤饼。将合并的滤液干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物用硅胶HPLC纯化，用CHCl3/MeOH(97∶3)作为洗脱液，获得固体状的噻唑6a；FAB-MS m/z 701(MH)+。
步骤h
化合物6
在无水条件下将噻唑6g(141mg，0.20mmol)和茴香醚的溶液加入一个HF设备的反应器中并将其冷却至-78℃。将无水HF(4.5-6.0ml)蒸馏入反应器中，让反应混合物升温至5℃并在5℃下搅拌3.5小时。在真空中除去HF，将所获残留物用数份乙醚研碎，获得一种固体。将该固体用反相色谱法纯化，用H2O/CH3CN/TFA(30∶20∶0.2)洗脱，获得一种油状物。将该油状物溶解在蒸馏水中并通过加入AmbeliteIRA 400(OH-)树脂将溶液中和至pH6.20。将该溶液过滤并冻干，获得固体状化合物6；mp 90～98℃；FAB-MS m/z 547(MH)+。
实施例7
步骤a
Figure A9619610300712
在室温和氩气氛下向2-(三甲基硅烷基)噻唑(2.03g，11.0mmol)中加入(±)-N-叔丁氧基羰基-2-哌啶甲醛[2.13g，10.0mmol；Hassner等，《有机化学杂志)》(Journal of Organic Chemitry)1991，56，2775]。将反应混合搅拌6小时，然后用无水THF(100ml)和5ml的1.0M四丁基氟化铵/THF稀释，再搅拌40分钟然后在真空中浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种固体状的噻唑7a；FAB-MS m/z 299(MH)+。
步骤b
Figure A9619610300721
在氩气氛中和室温下将噻唑7a(3.22g，9.0mmol)、CH2Cl2(100ml)和TFA(20ml)形成的溶液搅拌3小时并在真空中浓缩。将残留物在CHCl3(100ml)和50％NaOH水溶液(20ml)之间分配，并在氩气中和室温下搅拌。然后加入另一份CHCl3(100ml)并再次搅拌混合物。除去有机层并将所获的水层用数份CHCl3洗涤。将合并的有机洗涤液干燥(K2CO3)并在真空中浓缩。将残留物用硅胶色谱纯化，用EtOAc/MeOH/NH4OH(97∶3∶1)洗脱，获得作为单一非对映体的哌啶衍生物7b。
步骤c
在-20℃下将N-甲基吗啉(0.48g，4.68mmol)加入一种由N-α-Boc-NG-硝基-L-精氨酸·2/3 Et2O·1/4 EtOAc和无水THF(20ml)组成的混合物中。在-15至-20℃下向该混合物中滴加氯甲酸异丁酯，将所获混合物搅拌35分钟。在氩气氛中和-20℃下加入哌啶衍生物7b(0.85g，4.2mmol)和无水THF(30ml)的混合液。将此混合物在-15℃下搅拌45分钟，让其在3小时内升温至室温并将其置于冷冻箱中在0℃下存放16小时。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将残留物溶解于CHCl3中，将有机层顺次地用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得固体状的精氨酸衍生物7c；FAB-MS m/z 500(MH)+。
步骤d
Figure A9619610300731
在氩气氛中和室温下将6N HCl/EtOH(40ml)加入由精氨酸衍生物7c(1.75g，3.5mmol)和无水THF形成的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，再加入一份6N HCl/EtOH(10ml)并再搅拌(2小时)。再加入一份6N HCl/EtOH(10ml)并再搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩并将其用THF研碎，获得一种固体。将一份这种固体(1.26g，2.30mmol)与无水THF(45ml)和三乙胺(0.75ml)一起搅拌。加入丹酰氯(0.63g，2.33mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。再加入另一份三乙胺(0.25g)和丹酰氯(0.20g)并在室温下再搅拌1小时。将反应混合物过滤，在真空中浓缩，然后用数份乙醚将其研碎，获得一种固体。将该固体用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/MeOH/NH4OH(96∶3∶1)洗脱，获得固体状的化合物7d；FAB-MS m/z 633(MH)+。
步骤e
Figure A9619610300741
在室温和氩气氛中将Dess-Martin全碘代烷(periodinane)加入一份搅拌着的由衍生物7d(0.19g，0.30mmol)和CH2Cl2(10ml)形成的溶液中。将反应混合物搅拌1.5小时，然后用30ml猝灭溶液(25g Na2S2O3在100ml饱和NaHCO3水溶液中)处理。将所获的有机层用盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物装入HF设备内装有茴香醚的反应器中，然后将其冷却至-78℃。将HF蒸馏入反应器中，让反应器温度升至5℃并在此温度下维持40分钟。将混合物在真空中浓缩并用乙醚将其研碎，获得一种粘性的固体。将该固体用反相HPLC纯化，用H2O/CH3CN/TFA(60∶40∶0.2)洗脱，获得一种作为非对映体混合物的化合物7；mp 85～100℃；[α]D 25+60.4(c 0.95，CH3OH)；FAB-MS m/z 586(MH)+。分析计算C27H35N7O4S2·C2HF3O2·0.2H2O：
计算值：C，44.44；H，4.53；N，11.52；H2O，1.05
实测值：C，44.36；H，4.44；N，11.54；H2O，0.92
实施例8
步骤a
Figure A9619610300742
在室温和氩气氛中将甲基(三苯基正膦基二烯(phosphoranylidiene))乙酸酯(4.89g，114.6mmol)分批地加入由(±)-N-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲醛(3.12g，14.6mmol)和无水THF(30ml)形成的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残留物用乙醚(25ml)处理，然后过滤除去产生的沉淀。将滤液在真空中浓缩，将残留物用硅胶色谱纯化，使用己烷/乙醚(4∶1)作为洗脱液，获得一种油状的酯衍生物8a。
步骤b
将氯化锂(1.04g，24.5mmol)加入酯8a(2.20g，8.2mmol)和无水THF(24ml)的混合液中。向该混合物中加入硼氢化钠(0.93g，24.5mmol)，接着加入无水乙醇(29ml)，将所获混合物在室温下搅拌48小时。将混合物冷却至0℃，然后加入10％的柠檬酸水溶液以将pH值调节至4。将所获混合物在真空中浓缩，再将其溶解于H2O(40ml)中并用10％的柠檬酸水溶液将其pH值调节至4。将水层用数份CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取相用盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩，获得一种油状的醇衍生物8b：GC/MS(El)m/z 227(M)+。
步骤c
Figure A9619610300752
在室温下将醇8b(2.06g，8.2mmol)和CH2Cl2(20ml)的溶液在2分钟内加入一种氯铬酸吡啶鎓盐(2.64g，12.3mmol)和CH2Cl2的混合物中。将混合物搅拌30分钟，加入乙醚(200ml)并将产生的固体沉淀过滤除去。将固体物用数份乙醚/CH2Cl2(2∶1)洗涤，将滤液和有机洗涤液合并并通过硅胶过滤。将有机溶液干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种油状的醛衍生物8c。
步骤d
Figure A9619610300761
在氩气氛中和室温下将2-三甲基甲硅烷基噻唑(1.63g，8.8mmo1)加入醛8c(1.93g，8.0mmol)中。将所获反应混合物搅拌3.25小时，用无水THF和1.0M四丁基氟化铵/THF(4.0ml)稀释，搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种油状的噻唑衍生物8d。
步骤e
Figure A9619610300762
在室温和氩气氛下将三氟乙酸(16ml)加入噻唑衍生物8d(2.48g，7.6mmol)和CH2Cl2(50ml)的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，在真空中浓缩然后溶解于CHCl3(60ml)中。将该溶液用50％的NaOH水溶液(20ml)碱化，将水层用数份CHCl3/2-丙醇(20∶1)洗涤。将合并的有机萃取液干燥(K2CO3)并在真空中浓缩，获得一种油状物。将该油状物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/MeOH/NH4OH(97∶3∶1至90∶7∶3)洗脱，获得脱保护的噻唑8e；FAB-MSm/z 227(MH)+。
步骤f
Figure A9619610300771
在-20℃和氩气氛下将氯甲酸异丁酯(0.39g，2.87mmol)滴加入一份由N-α-Boc-NG-硝基-L-精氨酸·2/3 Et2O·1/4EtOAc(1.12g，2.87mmol)、N-甲基吗啉(0.32g，3.20mmol)和无水THF(20ml)形成的溶液中。在-5℃至-10℃下将反应混合物搅拌30分钟然后将其冷却至-20℃。在2～3分钟内滴加入一种由噻唑衍生物8e(0.65g，2.87mmol)和THF(20ml)形成的溶液，将所获混合物在-15℃至-10℃搅拌45分钟，然后在室温下搅拌16小时。按上述方法制备另一份N-α-Boc-NG-硝基-L-精氨酸·2/3 Et2O·1/4 EtOAc(0.56g，1.44mmol)、N-甲基吗啉(0.16g，1.6mmol)和氯甲酸异丁酯(0.195g，1.44mmol)并在-15℃至-10℃搅拌1小时，然后将其加入最初的反应混合物中。将所获混合物在-15至-10℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤，在真空中浓缩并溶解于CHCl3中。将有机溶液顺次地用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物用HPLC纯化，用乙酸乙酯/MeOH/NH4OH(30∶3∶1)洗脱，获得固体状的精氨酸衍生物8f。
步骤g
Figure A9619610300781
在室温和氩气氛下将6N HCl的乙醇溶液(20ml)慢慢地加入搅拌着的精氨酸衍生物8f(0.87g，1.65mmol)和无水THF(15ml)的溶液中。将反应混合物搅拌45分钟，在真空中浓缩然后将其溶解于THF(20ml)中。加入三乙胺(0.75g，7.4mmol)，接着加入丹酰氯(0.46g，1.70mmol)，然后将所获混合物在室温和氩气氛下搅拌18小时。加入另一份三乙胺(0.50g，4.9mmol)，接着再加入丹酰氯(0.23g，8.5mmol)，将所获混合物搅拌24小时。将该混合物过滤，将滤液在真空中浓缩，用数份乙醚将其研碎，获得固体状的丹酰衍生物8g，该产品不经进一步纯化即直接使用；FAB-MS m/z661(MH)+。
步骤h
Figure A9619610300782
在5℃和氩气氛下将Dess-Martin全碘代烷(periodinane)(0.72g，1.70mmol)分批地加入搅拌着的由丹酰衍生物8f(1.20g，1.36mmol)和无水CH2Cl2(40ml)形成的混合物中。让反应混合物升温至室温，搅拌1.5小时，用100ml猝灭溶液(25g Na2S2O3在100ml饱和NaHCO3水溶液中)处理，然后用CHCl3(50ml)萃取，将所获水层用数份CHCl3洗涤。将合并的有机萃取相用盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物用(硅胶)色谱纯化，用乙酸乙酯/MeOH/NH4OH(95∶5∶1)洗脱。将所需级分在真空中浓缩，将其溶解于CH2Cl2中，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种固体状的酮衍生物8h；FAB-MS m/z 882(MH)+。
步骤i
Figure A9619610300791
化合物8
将酮衍生物8h(160mg，0.2mmol)装入一个HF设备的反应器中，向其中加入无水茴香醚(2ml)，将该混合物冷却至-78℃。将HF(5ml)蒸馏入反应器中，使反应混合物升温至0℃。1小时之后，在真空中除去HF，向残留物中加入乙醚(25ml)，将所获混合物贮存于冷冻箱中，在0℃和氩气氛中保持16小时。除去乙醚，然后将固体残留物用数份乙醚研碎，将其分离并在真空中干燥。将残留物用柱色谱(反相)纯化，用CH3CN/H2O/TFA(93∶7∶0.2)洗脱，获得一种以1∶1非对映体混合物形式存在的化合物8；mp 65～70℃；[α]D 25+35.6(c 0.52，MeOH)；FAB-MS m/z 614(MH)+。分析计算C29H39N7O4S2·3.5C2HF3O2·0.5H2O：
计算值：C，42.71；H，4.29；N，9.59；H2O，0.88实测值：C，42.76；H，4.44；N，9.67；H2O，0.81
实施例9
步骤a
在室温下向搅拌着的甘氨酸(1.5g，20mmol)和1N NaOH(40ml)的溶液中加入2-萘磺酰氯(4.52g，20mmol)和乙醚(50ml)的溶液。将该混合物搅拌6小时，分离出乙醚层并将水层用数份乙醚洗涤。将水层用1N HCl将pH值调节至1，用H2O(50ml)稀释。将生成的固体沉淀物过滤分离并在真空中干燥，获得固体状的酸9a。
步骤b
在氩气氛下将DCC(0.55g，2.67mmol)和CH3CN(10ml)的溶液滴加入一份由1-羟基苯并三唑水合物(0.49g，3.64mmol)、胺6e的D-精氨酸差向异构体(1.43g，2.43mmol)、酸9a(0.64g，2.43mmol)和CH3CN(20ml)形成的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时，过滤，然后在真空中浓缩。将残留物溶解于水中，顺次地用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物用色谱法纯化，用乙酸乙酯/MeOH/NH4OH(95∶5∶1)作为洗脱剂。将所需的级分合并，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种作为非对映体混合物的偶合中间体9b；FAB-MSm/z 719(MH)+。
步骤c
Figure A9619610300811
在室温和搅拌下将活性MnO2(0.90g，10.4mmol)加入中间体9b(0.85g，1.18mmol)和CH2Cl2(35ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时，将其通过尼龙66过滤器(0.45μm)过滤，然后在真空中浓缩。将残留物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/MeOH(95∶5)作为洗脱剂。将所需级分合并，将其溶解于CH2Cl2中，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种作为非对映体混合物的噻唑衍生物9c；FAB-MS m/z 717(MH)+。
步骤d
Figure A9619610300812
在室温和搅拌下将Dess-Martin全碘代烷(periodinane)(105mg，0.248mmol)加入噻唑9c(160mg，0.0246mmol )和CH2Cl2(5ml)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入5ml猝灭溶液(25g Na2S2O3在100ml饱和NaHCO3水溶液中)使反应混合物猝灭，再加入乙酸乙酯(20ml)并接着搅拌40分钟。分离出有机层并将水层用数份乙酸乙酯洗涤。将合并的有机萃取相顺次地用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种作为非对映体混合物的酮9d；FAB-MS m/z 715(MH)+。
步骤e
Figure A9619610300821
化合物9
将酮9d(190mg，0.26mmol)和茴香醚(2ml)合并装入一个聚四氟乙烯反应管中并将其安装在HF设备上。将HF(10ml)蒸馏入-78℃的烧瓶中，将所获混合物升温至0℃并在0℃下搅拌3小时。在真空中除去HF，加入乙醚(25ml)，然后将盖严的烧瓶放入冷冻箱中保存16小时。将所获固体沉淀物过滤分离，用数份乙醚洗涤然后在氮气流中干燥。将该固体用反相HPLC纯化，用H2O/CH3CN/TFA(60∶40∶0.2)洗脱，获得一种固体。将该固体冻干，获得一种固体状的化合物9：mp105～110℃；分析计算C24H28N6O6S2·C2HF3O2·H2O：
计算值：C，45.08；H，4.51；N，12.13；H2O，2.60
实测值：C，44.96；H，4.26；N，11.97；H2O，2.99
实施例10
步骤a
Figure A9619610300822
在0℃的氩气氛中和在30分钟内向一份搅拌着的(±)-2-哌啶乙醇(12.9g，0.10mol)和CH2Cl2(200ml)的溶液中滴加一种由双碳酸二叔丁酯(21.8g，0.10mol)和无水CH2Cl2(200ml)形成的溶液。让反应物升温至室温并搅拌5小时。将反应混合物用1N HCl萃取2次，用饱和NaHCO3水溶液萃取1次，再用盐水萃取1次，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种被保护的胺10a，呈油状。
步骤b
Figure A9619610300831
在室温下将一份由胺10a(10.3g，45mmol)和CH2Cl2(100ml)形成的溶液在15分钟内加入搅拌着的氯铬酸吡啶鎓盐(14.5g，67.5mmol)溶液中。将所获混合物搅拌4小时，然后用乙醚(600ml)稀释。用过滤剂将全部反应混合物过滤，然后在真空中浓缩，获得一种油状的醛10b。
步骤c
在室温和氩气氛下将甲基三苯基(正膦基二烯)乙酸酯(13.46g，40.3mmol)分批地加入一份由醛10b(9.14g，40.3mmol)和THF(100ml)形成的溶液中。将反应混合物搅拌16小时然后在真空中浓缩。将残留物用数份乙醚研碎。将合并的醚萃取液干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种油状的酯10c。
步骤d
Figure A9619610300833
将一份由酯10c(7.75g，27.3mmol)和LiCl(3.49g，82mmol)在无水THF(80ml)中形成的溶液用NaBH4(3.12g，82mmol)处理，同时在室温和氩气氛中搅拌。加入EtOH(97ml)并在室温下将所获的混合物搅拌62小时。将所获的混合物冷却至0℃，然后用10％柠檬酸水溶液将其pH值调节至4。将该混合物在真空中浓缩，获得一种含水层。用10％的柠檬酸水溶液将此水层的pH值调节至4，在室温下搅拌30分钟然后用CH2Cl2萃取数次。将合并的有机萃取相用盐水洗涤，将其干燥并在真空中浓缩，获得一种油状的醇10d。
步骤e
Figure A9619610300841
将醇10d(6.06g，23.5mmol)和CH2Cl2(50ml)的溶液在10分钟内加入氯铬酸吡啶鎓盐(7.60g，35.3mmol)和CH2Cl2(150ml)的混合物中，将所获混合物在室温下搅拌2小时。加入乙醚(250ml)，然后将所获混合物通过一个硅胶过滤，接着用CH2Cl2/Et2O(1∶1)洗涤。将滤液干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，将残留物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了油状的醛10e。
步骤f
在室温和氩气氛下将2-(三甲基甲硅烷基)噻唑(1.70g，9.2mmol)加入醛10e(2.07g，8.1mmol)中。将反应混合物搅拌4小时，用THF(60ml)和1.0M四丁基氟化铵/THF稀释，接着再搅拌15分钟。将所获的混合物在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释，然后顺次地用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得了油状的噻唑衍生物10f。
步骤g
Figure A9619610300851
在室温和氩气氛下将三氟乙酸加入一份搅拌着的噻唑10f(2.90g，8.0mmol)和CH2Cl2(90ml)的溶液中。将该混合物搅拌1小时，在真空中浓缩，然后用CH2Cl2(150ml)稀释。将所获混合物中和(K2CO3)，过滤并在真空中浓缩。将残留物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/MeOH/NH4OH(95∶5∶2)洗脱。将所需的级分在真空中浓缩，溶解于CH2Cl2中，将其干燥(K2CO3)并在真空中浓缩，获得一种作为非对映体混合物存在的胺10g。
步骤g
在-20至-15℃和氩气氛下将氯甲酸异丁酯(0.55g，4.0mmol)加入一份正在搅拌着的由N-α-Boc-NG-硝基-L-精氨酸·2/3 Et2O·1/4 EtOAc(1.56g，4.0mmol)、4-甲基吗啉(0.44g，4.4mmol)和无水THF(25ml)形成的混合物中，然后在1.5小时内将反应温度维持在-15至-10℃的范围内。在-10℃下和在60秒内加入由胺10f(0.85g，3.54mmol)和THF(5ml)形成的溶液。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时，使其升温至室温并搅拌16小时。加入1滴DMF，将所获混合物在室温下再搅拌2小时，然后将其过滤。将滤液在真空中浓缩，然后将其溶解于CHCl3中。将有机层顺次地用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种固体状的偶合衍生物10g。
步骤h
Figure A9619610300861
在室温和氩气氛下将6N HCl的乙醇溶液加入一份由衍生物10g(1.60g，2.95mmol)和THF(30ml)形成的溶液中。将所获混合物搅拌2.5小时，在真空中浓缩，溶解于THF(25ml)中并再次浓缩，获得一种油状物。将此残留物与三乙胺(15mmol)一起溶解于THF(40ml)中，然后用丹酰氯(0.84g，3.1mmol)处理。将此混合物在室温和氩气氛下搅拌16小时。将所获混合物过滤，将滤液在真空中浓缩，然后用乙醚研制二次，获得了一种白色固体状的丹酰衍生物10h，此丹酰衍生物不经纯化即用于下一步骤。
步骤i
在室温和氩气氛下将Dess-Martin全碘代烷(periodinane)(0.90g，2.1mmol)加入一份搅拌着的由衍生物10h(1.02g，1.5mmol)和CH2Cl2(30ml)形成的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，用50ml猝灭溶液(25g Na2S2O3在100ml饱和NaHCO3水溶液中)处理，搅拌40分钟。将有机层分离，将水层用CH2Cl2萃取2次。将合并的CH2Cl2萃取相用盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(10ml)和MeOH(3ml)中，用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/MeOH/NH4OH(95∶5∶1)洗脱。将所需级分合并溶解于CH2Cl2中，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得了一种固体状的酮10i。
步骤f
在无水条件下将酮10i(0.32g，0.47mmol)和茴香醚(5ml)装入一个HF设备的聚四氟乙烯反应管中并冷却至-78℃。将HF(20ml)直接蒸馏入该烧瓶中并且使该混合物升温至0℃。将混合物搅拌1小时，在真空中除去HF并将残留物溶解于乙醚(25ml)中，然后在无水条件下将其置于冷冻箱中贮存过夜。除去乙醚层，将所获残留物用数份乙醚研碎，获得一种固体。将此固体用反相HPLC纯化，用H2O/CH3CN/TFA(60∶40∶0.2)洗脱，获得一种作为非对映体混合物的化合物10：mp 81～91℃；[α]D 25+25.9(c0.26，MeOH)；FAB-MSm/z 628.9(MH)+。分析计算C30H41N7O4S2·3C2HF3O2·H2O：
计算值：C，43.77；H，4.69；N，9.92；H2O，1.82
实测值：C，43.77；H，4.56；N，10.00；H2O，1.82
实施例11
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1s-[(苯并噻唑-2-基)羰基]苯基]-L-脯氨酰胺
步骤a
将一种L-Cα-甲基鸟氨酸·2HCl[7.03g，35mmol；Zhenping，Edwards，P.；Roeske，R.W.，肽蛋白研究杂志(Int.J.Peptide Protein Res.)1992，40，119～126]在60ml水中的悬浮液冷却至5℃并用3 N NaOH将其pH值调节至11.0。在4小时内滴加入氯甲酸苄酯(6.00ml，42mmol)，同时在氩气氛和5℃下搅拌。让反应混合物在16小时内慢慢地温热至22℃，然后用乙醚萃取3次。将水层冷却至5℃，用3N HCl将pH调节至2.0，用3份乙酸乙酯萃取。3N NaOH将冷的酸性水层调节至pH11.0，然后用175ml二噁烷稀释。在5℃下将双碳酸二叔丁酯(38.2g，175mmol)一次性地加入，同时在氩气中搅拌。让反应混合物在16小时内慢慢地升温至22℃，用3N NaOH将pH值调节至11.0，加入另一份双碳酸二叔丁酯(38.2g，175mmol)，同时在22℃下搅拌24小时。在40℃和真空中除去二噁烷，用3N NaOH将反应混合物的pH调节至11，用乙醚萃取3次，冷却至5℃并用NaCl饱和。加入乙酸乙酯(100ml)并用25％柠檬酸水溶液将水层调节至pH4.0(当心：放出CO2)同时在5℃下搅拌。分相，酸性水相层再用5份乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯干燥(MgSO4)，通过Celatom FW-14过滤并在40℃下真空浓缩，获得3.70g(56％)的化合物11a，呈透明玻璃状：FAB-MS m/z381(MH)+。
步骤b
将化合物11a(6.86g，18mmol)溶解于l80ml甲醇中并将其与1.37g的20％Pd(OH)2/C合并，然后将其置于一台Parr氢化设备中在60psig H2压力的条件下保持18小时。将反应混合物过滤，将滤饼用4份各150ml的热甲醇提取(当心)。将合并的甲醇提取液通过Celatom FW-14过滤，然后在40℃下和在真空中浓缩，获得3.50g(79％)的化合物11b，呈白色固体状；FAB-MS m/z 247(MH)+。
步骤c
Figure A9619610300892
将化合物11b(3.40g，13.8mmol)与三乙胺(5.77ml，41.4mmol)在DMF(75ml)中的溶液合并，向所获悬浮液中加入N，N′-双(苄氧基羰基)-s-甲基异硫脲(7.42g，20.7mmol；同上)。将所获混合物在22℃和氮气氛中搅拌40小时，用三乙胺(2.0ml，14.4mmol)和N，N′-双(苄氧基羰基)-s-甲基异硫脲(0.78g，2.2mmol)处理，搅拌24小时，再用三乙胺(2.0ml，14.4mmol)和N，N，′-双(苄氧基羰基)-s-甲基异硫脲(1.48g，4.1mmol)处理一次，在22℃下搅拌3天。将粗反应混合物通过Celatom FW-14过滤，在真空中于40℃除去DMF。将该油状残留物在200ml的0.1 NNaOH和200ml乙醚之间分配。将碱性水层用乙醚萃取4次，冷却至5℃，用乙酸乙酯分层，用柠檬酸将pH值调节至3.5。分相，将酸性水层用乙酸乙酯萃取4次。将合并的乙酸乙酯萃取液干燥(Na2SO4)，通过Celatom FW-14过滤，在40℃的真空中浓缩。将残留物用硅胶HPLC纯化，用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脱，获得5.94g(77％)的化合物11c，呈白色泡沫状；FAB-MS m/z 557(MH)+。
步骤d
向一份由化合物11c(5.86g，10.5mmol)在210ml甲醇中形成的溶液中加入20％Pd(OH)2/C(1.47g)，然后将该混合物在60psig的氢气压下装入一台Parr氢化设备中。24小时之后，加入另一份20％Pd(OH)2/C(0.74g)，然后将该反应混合物在60psig的氢压力下放置6小时。将粗反应混合物通过Celatom FW-14过滤，然后在真空中浓缩，获得一种白色泡沫状的化合物11d 3.03g(100％)；FAB-MS m/z 289(MH)+。
步骤e
将化合物11d(519mg，1.80mmol)溶解于2.7ml的4N KOH中，以9.0ml丙酮稀释，然后将其冷却至-18℃。在15分钟内向该溶液中加入一份对甲苯磺酰氯(686mg，3.6mmol)在3.6ml丙酮中的溶液，同时猛烈地搅拌。在-18至-15℃的温度下保持1小时之后，在2.5小时内使反应混合物慢慢升温至22℃。在20℃的真空中除去丙酮，将此水性残留物用25ml水稀释并用乙醚萃取3次。将水层用NaCl饱和，用乙酸乙酯分层，将水层冷却至5℃并用1N HCl调节至pH3.5。将酸性水层再用乙酸乙酯萃取4次，将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤2次，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得白色泡沫状的化合物11e 720 mg(90％)；FAB-MS m/z 443(MH)+。
步骤f
将搅拌着的化合物11e在29ml CH2Cl2/MeOH(9∶1)中的溶液冷却至5℃，然后在10分钟内向其中滴加2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在己烷(4.3ml，8.63mmol)中的溶液。在10分钟后，将反应混合物在22℃的真空中浓缩，将残留物用硅胶HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶2)洗脱，获得一种白色泡沫状的化合物11f 1.06g(81％)；FAB-MS m/z 457(MH)+。
步骤g
将苯并噻唑(2.63g，19.5mmol)在20ml THF中的溶液冷却至-75℃，同时在氮气氛中搅拌。在-75至-65℃的温度下和在15分钟内滴加正丁基锂(1.6 M在己烷中，9.46ml，15.1mmol)，然后在-75至-65℃搅拌15分钟。在-75至-70℃的温度下和在15分钟内向该溶液中滴加化合物11f(461mg，1.0mmol)在10ml THF中的溶液。将该反应混合物在-75℃下搅拌2小时，用160ml被NaCl饱和过的NH4Cl饱和水溶液将反应猝灭，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤3次，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物用己烷研碎3次，然后将其溶解于150ml乙酸乙酯/己烷(3∶2)中，将其通过Celatom FW-14过滤，然后用硅胶HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶2)洗脱，获得一种透明玻璃状的化合物11g 0.42g(74％)；FAB-MS m/z 560(MH)+。
步骤h
Figure A9619610300922
将化合物11g(0.389g，693mmol)溶解于14ml的CF3CO2H/CH2Cl2(1∶4)中，在22℃的氮气氛中搅拌2小时，在10℃的真空中浓缩。将残留物在20ml由NaCl预饱和过的1N NaOH水溶液与20mlCH2Cl2之间分配。将碱性的水层用CH2Cl2萃取3次以上，将合并的CH2Cl2萃取液用盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩，获得一种褐色非晶态固体状的化合物11h 319mg(100％)；FAB-MS m/z 462(MH)+。
步骤i
Figure A9619610300931
将一种(CBZ)-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸(0.309g，0.753mmol；US4,703,036)和二异丙基乙胺(132μl，0.758mmol)在10ml无水CH2Cl2中的溶液冷却至5℃，同时在氩气氛中搅拌。加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl；0.193g，0.758mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。在5℃下和10分钟内加入化合物10h(0.316g，0.685mmol)和二异丙基乙基胺(119μl，0.684mmol)在10ml无水CH2Cl2中的溶液，然后让反应混合物在4.5小时内升温至22℃。将反应混合物在40℃和真空下浓缩，然后将残留物在乙酸乙酯与1M KHSO4水溶液之间分配。将有机层再用1M KHSO4水溶液萃取2次，用饱和的NaHCO3水溶液萃取3次，再用盐水萃取2次，将其干燥(Na2SO4)并在40℃和真空中浓缩。将残留物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(4∶1)洗脱，获得一种白色泡沫状的化合物11i 0.381g(65％)；FAB-MS m/z 855(MH)+。
步骤j
Figure A9619610300941
将化合物11j(0.359g，0.420mmol)溶解于6ml的无水CH2Cl2中。加入Dess-Martin全碘代烷(periodinane)(0.304g，0.717mmol)并将反应混合物在22℃氩气氛中搅拌3小时。加入20ml的猝灭溶液(25g Na2S2O3在100ml饱和NaHCO3水溶液中)以消耗掉剩余的peridinane，然后用乙酸乙酯(60ml)稀释并在室温下搅拌15分钟。分出所获的水层并用数份乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液顺次地用水和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种白色泡沫状的酮11j 0.336g(94％)；FAB-MS m/z 853(MH)+。
步骤k
Figure A9619610300942
化合物11
将化合物11j(0.336g，0.394mmol)溶解于3ml无水茴香硫醚中，然后在无水条件下将其装入一个HF设备的聚四氟乙烯反应管中并将其冷却至-78℃。将无水HF(3～4ml)蒸馏入该反应管中，在加料操作结束后让混合物的温度升至0℃。将该混合物在0℃下搅拌4小时，在真空中浓缩，然后用数份乙醚研碎，获得了一种白色固体。将该固体用反相HPLC纯化，用H2O/乙腈/TFA(60∶40∶0.2)纯化。把合有化合物10的各级分合并，在真空中浓缩并将其冻干，获得一种白色固体状的化合物11 0.094g(28％)；mp 122～130℃；[α]D 25-85.3(c0.26，MeOH)；FAB-MS m/z 853(MH)+。分析计算C29H37N7O3S·2.3TFA·1.9H2O：计算值：C，46.92；H，5.05；N，11.40；F，15.24；H2O，3.98实测值：C，46.59；H，5.00；N，11.17；F，15.16；H2O，3.40
实施例12
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-2S-[(6-甲氧基羰基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺化合物#12
步骤a
在-78℃和氮气氛下将1.6M正丁基锂(80.3ml，128.4mmol)滴加入一份搅拌着的由苯并噻唑-6-羧酸(11.5g，64.17mmol)在THF(100ml)中形成的溶液中，滴加速度以能将反应温度维持低于-70℃为准。在滴加结束后，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入一种N-α-Boc-NG-甲苯磺酰基-L-精氨酸N，O-二甲基酰胺[800mg，1.69mmol；DiMaio等，《医药化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)1992，35，3331](2.52g，5.35mmol)在THF(150ml)中的溶液，加入速度以能将反应温度维持低于70℃为准。将所获混合物在-78℃下搅拌2小时，使其升温至-20℃，然后以饱和NH4Cl水溶液(700ml)稀释。将所获的有机层分离，将水层用数份EtOAc洗涤。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗混合物用硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(8∶1)洗脱，获得一种固体状的偶合苯并噻唑衍生物12a。
步骤b
在-25至-20℃的温度下将硼氢化钠(1.42g，37.6mmol)一次性地加入一份由化合物12a(3.5g，5.9mmol)在MeOH(130ml)中形成的溶液中，将反应混合物搅拌40分钟。加入丙酮(20ml)，使混合物升温至室温并在真空中浓缩。将残留物溶解于水中，用乙酸酸化(pH3～4)，然后用数份EtOAc萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(6∶1)并冷却至0℃。在5分钟内滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在己烷中)直至出现的黄色不消失为止，然后将反应混合物再搅拌25分钟。将所获的混合物在真空中浓缩，用柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(3∶1至6∶1)洗脱，获得一种固体状的醇12b。
步骤c
Figure A9619610300962
将化合物12b(3.1g，4.56mmol)、TFA(26ml)在CH2Cl2(104ml)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残留物用CH2Cl2稀释并在高真空中浓缩，获得一种油状的粗产品12c。
步骤d
在N2中将化合物12c(2.3g，4.56mmol)和HOBT(1.32g，9.12mmol)在CH3CN(210ml)中的溶液用三乙胺(约5ml)中和。向所获溶液中一次性地加入DCC(1.41g，6.84mmol)和N-甲基-N-CBZ-D-苯基丙氨酸-L-脯氨酸，将该混合物在室温下搅拌2小时，然后将其过滤。将滤液在真空中浓缩，然后将其溶解于EtOAc中。将该有机溶液用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种固体状的偶合产品12d。
步骤e
Figure A9619610300972
在室温和氮气氛中将Dess-Martin全碘代烷(periodinane)(680mg，1.60mmol)加入一份化合物12d(720mg，3.76mmol)在CH2Cl2(40ml)的溶液中，将所获混合物搅拌25分钟。将30ml猝灭溶液(25g Na2S2O3在100ml饱和NaHCO3水溶液中)加入搅拌着的反应混合物中以消耗掉过剩的全碘代烷(periodinane)。将所获水层分离并用数份CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液顺次地用水和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种固体状的酮12e。
步骤f
化合物12
在无水条件下将中间体酮12e(730mg，0.81mmol)和茴香醚(3ml)装入一个HF设备的聚四氟乙烯反应管中并将其冷却至-78℃。将HF(15～20ml)蒸馏入该反应管中，在加料完毕后，使混合物的温度提高至0℃。将该混合物搅拌3.5小时，在真空中浓缩并用数份乙醚将其研碎，获得一种固体。将该固体用反相HPLC纯化，用水/乙腈/TFA(70∶30∶0.2)洗脱，获得一种固体状的化合物12：mp.125℃；[α]D 25-82.6(c0.5，MeOH)；FAB-MS m/z 608.3(MH)+。分析计算C30H37N7O5S·2.5 CF3CO2H·1.7H2O：计算值：C，45.53；H，4.68；F，15.43；N，10.62；H2O，3.32实测值：C，45.51；H，4.53；F，15.19；N，10.54；H2O，3.32
实施例13
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-羧基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
Figure A9619610300982
通过实施例12的变化方案来制备化合物13。在室温下将一份无水LiOH(400mg，16.7mmol)在水(12ml)中的溶液加入一份搅拌着的化合物12d(5.0g，5.57mmol)在二噁烷(100ml)中的溶液中。将混合物搅拌4小时，再加入一份LiOH(300mg，12.5mmol)在水(7ml)中的溶液，接着再搅拌3小时。将所获混合物用HOAc(pH3～4)酸化并用EtOAc萃取数次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并进行浓缩，获得6-羧基苯并噻唑衍生物。接着通过实施例12的步骤e(用25％的Na2S2O3水溶液猝灭)和步骤f将所说的衍生物转变成所需的化合物，获得了一种固体状的化合物13；mp.125℃；[α]D 25-79.6(c1.0，MeOH)；FAB-MS m/z594.4(MH)+。分析计算C29H35N7O5S·2.5CF3CO2H·H2O：计算值：C，45.54；H，4.44；F，15.89；N，10.93；H2O，2.01实测值：C，45.59；H，4.59；F，15.60；N，10.76；H2O，2.09
实施例14
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-羧基酰氨基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
化合物14
通过实施例12的变化方案来制备化合物14。在室温和N2中将HOBT(138mg，0.102mmol)和DCC(14mg，0.068mmol)加入一份搅拌着的化合物12c(30mg，0.034mmol)在CH2Cl2/DMF(4∶1，2ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入29％的NH4OH水溶液(50μl，0.38mmol)。将混合物搅拌5小时，再加入一份HOBT(7mg)、DCC(7mg)和29％的NH4OH(20μl)水溶液。在搅拌2小时之后，将混合物用CH2Cl2稀释。将所获有机层顺次地用水和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并进行浓缩，获得了相应的6-羧基酰氨基苯并噻唑衍生物。通过实施例12的步骤e和f将所说衍生物转变成所需的化合物，获得一种固体状的化合物14；mp.130～143℃；[α]D 25-76.0(c 0.3，MeOH)；FAB-MS m/z593(MH)+。分析计算C29H36N8O4S·2.9CF3CO2H·3.2H2O：计算值：C，42.61；H，4.65；F，16.85；N，11.42；H2O，5.87实测值：C，42.16；H，4.35；F，16.19；N，11.45；H2O，5.37
实施例15和16
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-羟甲基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺化合物#15
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1R-[(6-羟甲基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺化合物#16
步骤a
Figure A9619610301001
通过实施例12的变化方案来制备化合物15。在-78℃和N2中将1.0M DIBAL(10ml，10mmol)滴加入一份搅拌着的化合物12c(1.5g，1.67mmol)在无水CH2Cl2(160ml)中的溶液中。在加料的过程中将反应物的温度保持在-74℃以下。将该混合物搅拌45分钟，然后用一份浓的NH4OH水溶液(50ml)将反应猝灭。加入一份1N HCl以促进水层和有机层的分相，将所获水层用CH2Cl2洗涤。将合并的有机萃取液顺次地用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)和浓缩，获得了化合物15a和相应的亚甲基衍生物15e的混合物，该混合物不进行纯化即加以使用。
步骤b
在0℃和N2中将DMAP(61.2mg，0.50mmol)和三乙胺(140μl，1.00mmol)加入一份搅拌着的化合物15a和15e(9.2mg)的溶液中。一次性地加入一份叔丁基三甲基甲硅烷基氯化物(45.3mg，0.30mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液，让反应混合物升温至室温并搅拌8小时。将所获混合物用CH2Cl2稀释并依次地用10％的柠檬酸、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将所获有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得化合物15b和相应的亚甲基衍生物15f的混合物，该混合物不进行纯化即加以使用。
步骤c
Figure A9619610301021
在室温和氮气氛下将Dess-Martin全碘代烷(periodinane)(142mg，0.334mmol)加入一份化合物15b和15f(160mg)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中，然后将所获混合物搅拌30分钟。通过向搅拌着的反应混合物中加入10ml猝灭溶液(25g Na2S2O3在100ml饱和NaHCO3水溶液中)来消耗掉过剩的全碘代烷(periodinane)。将所获水层分离并用数份CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液依次地用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，于燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得酮15c和相应的亚甲基衍生物15g的固体状混合物。
步骤d
在无水条件下将中间体与化合物15c和15g(170mg，0.17mmol)和茴香醚(2.5ml)装入一个HF设备的聚四氟乙烯反应管中并将其冷却至-78℃。将HF(5ml)蒸馏入该反应管中并在加料完毕后使混合物的温度升至0℃。将该混合物搅拌3.5小时，在真空中浓缩，用数份乙醚将其研碎，获得一种固体。将此固体用反相HPLC纯化，用水/乙腈/TFA(70∶30∶0.2)洗脱，获得纯的固体化合物15和16：
化合物15：FAB-MS m/z 580(MH)+
化合物16：mp 75～85℃；[α]D 25＝-82.6(c＝0.32，MeOH)；FAB-MS m/z 580(MH)+。分析计算C30H37N7O5S·2.5CF3CO2H·1.7H2O：
计算值：C，43.74；H，4.85；N，10.09
实测值：C，43.96；H，4.76；N，9.95
实施例17和18
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-氟代苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺化合物#17
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-氟代苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
化合物#18
Figure A9619610301031
通过实施例12的变化方案来制备化合物17和18。使用6-氟苯并噻唑代替实施例12步骤A中的原料物苯并噻唑，流程中的其余步骤照样进行，只是作了很小的变化。6-氟苯并噻唑的制备方法如下。在-10℃下将亚硝酸钠(24.6g，35.7mmol)在水(80ml)中的溶液滴加入一份搅拌着的2-氨基-6-氟苯并噻唑(10.0g，59.5mmol)在85％H3PO4中的溶液中，以保证反应温度不超过-4℃。将该混合物在-8℃下保持1小时，然后将其倒入在0℃下的50％的H3PO4中，使其温度在2小时内升高至室温。加入水以使其总体积达到3升，将所获混合物用Na2CO3中和。将水层和固体沉淀一起用数份CHCl3/EtOAc(1∶1)萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得固体状的6-氟苯并噻唑。
化合物17：mp 65～80℃；[α]D 25＝-72.9(c＝0.32，MeOH)；FAB-MS m/z 568(MH)+。分析计算C28H34FN7O3S·3.0CF3CO2H·1.1H2O：计算值：C，43.94；F，20.44；H，4.25；N，10.55；H2O，2.13实测值：C，43.96；F，20.57；H，4.22；N，10.82；H2O，2.22
化合物18：mp 85～100℃；[α]D 25＝-61.6(c＝0.85，MeOH)；FAB-MS m/z 568(MH)+。分析计算C28H34FN7O3S·2.7CF3CO2H·0.9H2O：计算值：C，44.99；F，19.39；H，4.35；N，10.99；H2O，1.82实测值：C，45.01；F，19.61；H，4.24；N，11.15；H2O，1.84
实施例19和20
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(4-乙氧基羰基噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺化合物#19
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(4-乙氧基羰基噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺化合物#20
Figure A9619610301041
通过实施例9方法的变化方案来制备化合物19和20。用N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸代替中间体9a，反应流程的其余反应步骤使用相应的精氨酸差向异构体进行，只是作了很小的变化，获得了固体状的标题化合物：
化合物19：mp 85～100℃；[α]D 25＝-61.6(c＝8.5，MeOH)；FAB-MS m/z 572(MH)+。分析计算C27H37N7O5S·2.3CF3CO2H·1.5H2O：
计算值：C，44.08；H，4.95；N，11.39；H2O，3.14
实测值：C，44.25；H，4.68；N，11.29；H2O，3.29
化合物20：mp 85～100℃；[α]D 25＝-61.6(c＝0.85，MeOH)；FAB-MS m/z 572(MH)+。分析计算C27H37N7O5S·2.75CF3CO2H·2.0H2O·0.2C2H3N：
计算值：C，42.51；H，4.81；N，10.85；H2O，3.88
实测值：C，42.17；H，4.66；N，10.88；H2O，4.21
实施例21
Figure A9619610301051
化合物21
通过实施例5的变化方法来制备化合物21。使用1，2-苯二胺代替在该实施例步骤d中的2-氨基苯酚，获得相应的苯并咪唑衍生物。使用该衍生物进行其余的步骤，只作了很小的改变，获得了固体状的标题化合物：mp 70～80℃；[α]D 25＝-63.1(c＝1.00，H2O)；FAB-MSm/z 533(MH)+。分析计算C28H36N8O3·3.75CF3CO2H·H2O：
计算值：C，43.59；H，4.30；N，11.45；H2O，1.84
实测值：C，43.66；H，4.37；N，11.45；H2O，1.84
实施例22
Figure A9619610301061
化合物22
通过实施例12的一般方法来制备化合物22。使用N-甲基咪唑代替步骤a中的苯并噻唑，获得一种与中间体12a相类似的咪唑。用该中间体进行其余步骤，获得一种固体状的化合物22：mp 85～100℃；[α]D 25＝-61.6(c＝0.85，MeOH)；FAB-MS m/z 497(MH)+。分析计算C28H34FN7O3S·2.7CF3CO2H·0.9H2O：计算值：C，44.99；F，19.39；H，4.35；N，10.99；H2O，1.82实测值：C，45.01；F，19.61；H，4.24；N，11.15；H2O，1.84
实施例23
化合物23
按照实施例12的方法制造化合物23。使用2-溴吡啶代替苯并噻唑-6-羧酸，获得一种固体状的标题化合物：mp 40～68℃；FAB-MS m/z 494(MH)+；分析计算C28H34FN7O3S·2.7CF3CO2H·0.9H2O：计算值：C，44.99；F，19.39；H，4.35；N，10.99；H2O，1.82实测值：C，45.01；F，19.61；H，4.24；N，11.15；H2O，1.84
实施例24
化合物24
按照实施例5的方法来制备化合物24。使用氨茴酸代替2-氨基苯酚，获得了固体状的标题化合物：mp 122～138℃；FAB-MS m/z561(MH)+；分析计算C29H36N8O4·2.6C2H2O4·3.0H2O：
计算值：C，45.08；H，4.93；N，12.30；H2O，5.93
实测值：C，45.05；H，4.79；N，12.57；H2O，5.99
实施例25
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-羟基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
化合物25
按照实施例12的方法制备化合物25，使用5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸，获得一种固体：mp118.128℃；FAB-MS m/z 566(MH)+；分析计算C28H35N7O4S·2C2H2O4·1.5H2O：
计算值：C，46.83；H，4.79；N，11.95；H2O，3.29
实测值：C，46.79；H，4.79；N，12.15；H2O，3.29
实施例26
Figure A9619610301081
化合物26
化合物26的制备方法是使用反相HPLC将化合物8进一步分离成单独的非对映体，获得固体状的标题化合物：mp 90～110℃；FAB-MSm/z 614(MH)+。
实施例27
Figure A9619610301082
化合物27
化合物27的制备方法是使用反相HPLC将化合物8进一步分离成单独的非对映体，获得固体状的标题化合物：mp 60～75℃；FAB-MSm/z 614(MH)+。
实施例28
化合物28
按照实施例12的方法制备化合物28，使用1-甲基苯并咪唑代替苯并噻唑-6-羧酸，获得一种固体：mp118～128℃；FAB-MS m/z566(MH)+；[α]D 25＝-57.8(c1.0，MeOH)；分析计算C29H38N8O3·3.2C2H2O4·1.1H2O：计算值：C，45.65；F，19.58；H，4.70；N，12.03；H2O，2.13实测值：C，45.66；F，19.19；H，4.51；N，12.02；H2O，1.77
实施例29
N-甲基-D-环己基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
Figure A9619610301092
化合物29
按照实施例12的一般方法制备化合物29。在步骤a中使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸以及在步骤d中使用N-Boc-N-甲基-D-环己基丙氨酰基-L-脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸，获得一种固体状的标题化合物：mp 90～100℃；[α]D 25＝-40.96(c＝0.708，MeOH)；FAB-MS m/z497(MH)+；分析计算C28H41N7O3S·3CF3CO2H·0.75H2O：计算值：C，44.81；F，18.76；H，4.35；N，10.76；H2O，1.48实测值：C，44.92；F，18.83；H，5.03；N，10.80；H2O，1.37
实施例30
化合物30
按照实施例12的一般方法制备化合物30。使用N-Boc-N-甲基-D-(五氟苯基)丙氨酰基-L-脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸，获得一种固体状的标题化合物：mp 98～125℃；FAB-MS m/z 640(MH)+；分析计算C28H30F5N7O3S·2.25CF3CO2H·1.25H2O：计算值：C，42.48；F，24.29；H，3.81；N，10.67；H2O，2.45实测值：C，42.75；F，24.12；H，3.85；N，10.66；H2O，2.61
实施例31
Figure A9619610301102
化合物31
按照实施例12的方法制备化合物31。使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸以及使用环戊烷羧酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸，获得固体状的标题化合物：mp 60～70℃；[α]D 20＝-+5.1(C＝0.68，MeOH)；FAB-MS m/z 388(MH)+；分析计算C19H25N5O2S·1.25CF3CO2H·0.75H2O：计算值：C，47.50；F，13.10；H，5.14；N，12.88；H2O，2.48实测值：C，47.50；F，13.19；H，4.99；N，13.19；H2O，2.37
实施例32
N-甲基-D-(4-氟苯基)丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
Figure A9619610301111
化合物32
按照实施例12的方法制备化合物32。使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸以及使用N-Boc-N-甲基-D-(4-氟苯基)丙氨酰基-L-脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸，获得固体状的标题化合物：mp 70～125℃；[α]D 25＝-79.7(C＝1.0，MeOH)；FAB-MS m/z 568(MH)+；分析计算C28H34N7O3S·2.1CF3CO2H·1.1H2O：计算值：C，46.77；F，16.77；H，4.67；N，11.86；H2O，2.40实测值：C，46.42；F，16.69；H，4.67；N，11.82；H2O，2.54
实施例33和34
N-甲基-D-苯基甘氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
化合物#33
化合物#34
Figure A9619610301121
化合物33和34
按照实施例12的方法制备化合物33。使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸以及使用N-Boc-N-甲基-D，L-苯基甘氨酰基-L-脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸，获得了非对映体33和34，利用反相HPLC将该混合物分离：
化合物33：mp 60(s)～125℃；[α]D 20＝-43.0(C＝1.0，MeOH)；FAB-MS m/z 536(MH+)。分析计算C27H33N7O3S·2.1CF3CO2H·1.9H2O：计算值：C，46.30；F，14.78；H，4.84；N，12.11；H2O，4.23实测值：C，46.52；F，15.09；H，4.84；N，12.29；H2O，4.53
化合物34：mp 65(s)～125℃；[α]D 20＝-1.3(C＝1.0，MeOH)；FAB-MS m/z 536(MH+)。分析计算C27H33N7O3S·2.25CF3CO2H·1.75H2O：计算值：C，45.93；F，15.57；H，4.74；N，11.90；H2O，3.83实测值：C，46.21；F，15.67；H，4.90；N，12.09；H2O，4.22
实施例35
N-甲基-D-(二苯基)丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
化合物35
按照实施例12的方法制备化合物35。使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸以及使用N-乙酰基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸，获得了固体状的标题化合物：mp 65～125℃；FAB-MS m/z 578(MH+)。分析计算C29H35N7O4S·1.4CF3CO2H·H2O：计算值：C，50.57；F，10.56；H，5.12；N，12.98；H2O，2.38实测值：C，50.77；F，10.39；H，5.03；N，13.17；H2O，2.70
实施例36
化合物36
按照实施例12的方法制备化合物36。使用N-Boc-N-甲基-D-二苯基丙氨酰基-L-脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸以及使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸，获得了固体状的标题化合物：mp 65～125℃；FAB-MS m/z578(MH+)。分析计算C29H35N7O3S·2.25CF3CO2H·1.9H2O：计算值：C，50.45；F，13.99；H，4.95；N，10.69；H2O，3.73实测值：C，50.20；F，10.70；H，4.78；N，13.62；H2O，3.34
实施例37
N-甲基-D-环己基甘氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
Figure A9619610301141
化合物37
按照实施例12的方法制备化合物37。使用N-Boc-N-甲基-D-环己基甘氨酰基-L-脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸以及使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸，获得了固体状的标题化合物：mp 65～125℃；FAB-MS m/z542(MH+)。分析计算C27H39N7O3S·2.0CF3CO2H·2.0H2O：计算值：C，46.21；F，14.15；H，5.63；N，12.17；H2O，4.47实测值：C，45.96；F，14.39；H，5.71；N，12.07；H2O，4.41
实施例38
Figure A9619610301142
化合物38
按照实施例12的方法制备化合物38。在步骤a中使用N-Boc-L-苯基丙氨酸N，O-二甲酰胺代替N-α-Boc-NG-甲苯磺酰基-L-精氨酸N，O-二甲酰胺以及使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸。该流程的其余步骤照样进行，只是作了很小的改变，获得了固体状的标题化合物：mp 74～95℃；[α]D 25＝-45.3(C＝1.00，MeOH)；FAB-MS m/z 541(MH+)。分析计算C31H32N4O3·1.5CF3CO2H·0.7H2O：计算值：C，56.38；F，11.8； H，4.86；N，7.73；H2O，1.74实测值：C，56.62；F，11.48；H，4.48；N，7.61；H2O，1.76
实施例39
Figure A9619610301151
化合物39
按照实施例12的方法制备化合物39。在步骤a中使用N-Boc-L-正亮氨酸N.O-二甲酰胺代替N-α-Boc-NG-甲苯磺酰基-L-精氨酸N，O-二甲酰胺以及使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸。该流程的其余步骤照样进行，只是作了很小的改变，获得了固体状的标题化合物：[α]D 25＝-80.7(C＝1.0，MeOH)；FAB-MS m/z507(MH+)。分析计算C28H34N4O3·1.5CF3CO2H·0.3H2O：计算值：C，54.51；F，12.52；H，5.33；N，8.2； H2O，0.79实测值：C，54.6； F，12.28；H，5.38；N，8.18；H2O，0.60
实施例40
Figure A9619610301152
化合物40
按照实施例12的方法制备化合物40。在步骤a中使用N-α-Boc-N-α-甲基-NG-甲苯磺酰基-L-精氨酸N.O-二甲酰胺代替N-α-Boc-NG-甲苯磺酰基-L-精氨酸N，O-二甲酰胺以及使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸，以及照样进行步骤b和c。步骤d要求使用双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP-Cl)作为偶合剂。该流程的其余步骤照样进行，只是作了很小的改变，获得了一种固体状的标题化合物：[α]D 25＝-91.3(C＝1.00，MeOH)；FAB-MS m/z 564(MH+)。分析计算C29H37N7O3S·2.3CF3CO2H·1.1H2O：计算值：C，47.72；F，15.5； H，4.95；N，11.59；H2O，2.34实测值：C，47.58；F，15.69；H，4.89；N，11.58；H2O，2.36
实施例41
D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
化合物41
按照实施例12的方法制备化合物41。使用N-CBZ-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸以及使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸，获得了固体状的标题化合物：FAB-MS m/z 540(MH+)；分析计算C27H33N7O3S·2.4CF3CO2H·0.9H2O：计算值：C，46.27；F，16.57；H，4.54；N，11.8； H2O，1.96实测值：C，46.22；F，16.01；H，4.59；N，12.02；H2O，1.6
实施例42
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-2S-哌啶羧酰胺
Figure A9619610301171
化合物42
按照实施例12的方法制备化合物42。在步骤a中使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸以及在步骤d中使用N-Boc-N-甲基苯基丙氨酰基-L-高脯氨酸(homoproline)代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸，获得了固体状的标题化合物：FAB-MS m/z 564(MH+)；分析计算C29H37N7O3S·2.4CF3CO2H·1.3H2O：计算值：C，47.16；F，15.89；H，4.92；N，11.39；H2O，2.72实测值：C，46.76；F，15.62；H，4.95；N，11.39；H2O，2.28
实施例43
Figure A9619610301172
化合物43
按照实施例12的方法制备化合物43。在步骤a中使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸以及在步骤d中使用N-Boc-N-甲基-D-缬氨酰基-L-脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸，获得了固体状的标题化合物：FAB-MS m/z552(MH+)；分析计算C28H37N7O3S·2.3CF3CO2H·H2O：计算值：C，47.06；F，15.76；H，5.00；N，11.78；H2O，2.16实测值：C，46.89；F，16.22；H，5.06；N，12.11；H2O，2.76
实施例44
化合物44
化合物44的制备方法是通过加热回流甲酸乙酯来处理中间体3e，然后将所获产品用Dess Martin全碘代烷(periodinane)氧化，接着用HF来脱除酮产品的保护基，获得了固体状的标题化合物：FAB-MS m/z560(MH+)；分析计算C14H17N5O2S·1.32CF3CO2H·0.71H2O：计算值：C，41.39；F，15.60；H，4.12；N，14.50；H2O，2.66实测值：C，41.04；F，15.49；H，3.97；N，14.84；H2O，2.26
实施例45
1-(N-甲基氨基)-1-环己基羰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
化合物45
按照实施例12的方法制备化合物45。在步骤a中使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸以及在步骤d中使用1-(N-Boc-N-甲氨基)-1-环己烷羰基-L-脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸。在流程中的其余步骤照样进行，只是作了很小的修改，获得了固体状的标题化合物：FAB-MS m/z 528(MH+)；分析计算C26H37N7O3S·2.3CF3CO2H·1.8H2O：计算值：C，44.69；F，15.94；H，5.26；N，11.92；H2O，3.94实测值：C，44.37；F，15.8； H，4.89；N，11.75；H2O，3.11
实施例46
2，2-二苯基甘氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
Figure A9619610301191
化合物46
按照实施例12的方法制备化合物46。在步骤a中使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸以及在步骤d中使用N-CBZ-二苯基甘氨酰基脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸，获得固体状的标题化合物：FAB-MS m/z 598(MH+)；分析计算C32H35N7O3S·2.6CF3CO2H·1.2H2O：计算值：C，48.79；F，16.18；H，4.40；N，10.71；H2O，2.36实测值：C，48.70；F，15.78；H，4.22；N，10.63；H2O，1.37
实施例47
α-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
Figure A9619610301192
化合物47
按照实施例12的方法制备化合物47。在步骤a中使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸以及在步骤d中使用N-Boc-α-甲基-D-苯基丙氨酰基脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸，获得固体状的标题化合物：FAB-MS m/z 550(MH+)；分析计算C28H35N7O3S·2.6CF3O2H·1.5H2O：计算值：C，45.67；F，16.97；H，4.69；N，11.23实测值：C，45.28；F，16.91；H，4.46；N，11.00
实施例48
Figure A9619610301201
化合物48
按照实施例12的方法制备化合物48。在步骤a中使用苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸以及在步骤d中使用N-Boc-L-脯氨酸代替N-CBZ-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸，获得固体状的标题化合物：FAB-MS m/z 389(MH+)；分析计算C18H24N6O2S·1.9CF3CO2H·0.9H2O：计算值：C，42.14；F，17.43；H，4.49；N，13.53；H2O，2.58实测值：C，42.30；F，17.69；H，4.20；N，13.18；H2O，2.61
实施例49
化合物49
按照实施例12的方法制备化合物49。在步骤a中使用苯并[b]噻吩代替苯并噻唑-6-羧酸，在流程中的其余步骤照样进行，只是作了很小的改变，获得固体状的标题化合物：[α]D 25＝-78.3(C＝1.00，MeOH)；FAB-MS m/z 549(MH+)；分析计算C29H36N6O3S·2.4CF3CO2H·1.5H2O：计算值：C，47.80；F，16.10；H，4.91；N，9.89；H2O，3.18实测值：C，47.68；F，15.81；H，4.82；N，9.74；H2O，3.18
实施例50
N-甲基-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
Figure A9619610301211
化合物50
按照实施例12的方法制备化合物50。在步骤a中使用6-甲氧基苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸。在流程中的其余步骤照样进行，只是作了很小的改变，获得固体状的标题化合物：[α]D 25＝-76.6(C＝0.73，MeOH)；FAB-MS m/z 549(MH+)；分析计算C29H37N7O4S·2.3CF3CO2H·1.75H2O：计算值：C，47.80；F，16.10；H，4.91；N，9.89；H2O，3.18实测值：C，47.68；F，15.81；H，4.82；N，9.74；H2O，3.18
实施例51
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
Figure A9619610301221
化合物51
按照实施例12的方法制备化合物51。在步骤a中使用4，5，6，7-四氢苯并噻唑代替苯并噻唑-6-羧酸，流程中的其余步骤照样进行，获得固体状的标题化合物：mp 50～60℃；FAB-MS m/z 554(MH+)；分析计算C28H39N7O3S·2.6CF3CO2H·1.4H2O：计算值：C，45.55；F，16.93；H，5.11；N，11.20；H2O，2.88实测值：C，45.71；F，17.16；H，5.31；N，11.34；H2O，2.96
实施例52
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(萘并[2，1-D]噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
化合物52
按照实施例12的方法制备化合物52，不同之处是使用萘并[2，1-d]噻唑代替6-羧基苯并噻唑，获得了一种固体：[α]D 25＝-103.0(C＝1.00，MeOH)；FAB-MS m/z 560(MH+)；分析计算C32H37N7O3S·3.46CF3CO2H·1.3H2O：计算值：C，45.93；F，19.38；H，4.26；N，9.36；H2O，2.30实测值：C，45.60；F，19.06；H，4.03；N，9.70；H2O，1.96
实施例53
步骤a
将一种由5-甲氧基戊酸(6.80g，0.052mol；kirmse，K.；Jansen，U.Chem.Ber.1985，118，2607～2625)和三乙胺(6.80g，0.067mol)在100ml无水THF中形成的溶液冷却至-78℃，同时在氩气氛中搅拌。在-78℃和15分钟内向反应混合物中加入新戊酰氯(6.80g，0.057mol)。在15分钟后，将反应混合物升温至0℃，搅拌1.5小时，然后再冷却至-78℃。
另一方面，将正丁基锂(1.6M丁基锂的己烷溶液58ml，0.093mol)在30分钟内滴加入一份(4S，5R)-(-)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮(16.4g，0.093mol)在100ml无水THF中的溶液中，同时在氩气氛中和-78℃下搅拌。15分钟后，将此反应混合物慢慢地加入上述无水反应混合物中，同时在氩气中和-78℃下搅拌。将反应混合物在18小时内慢慢地升温至室温，用1N的KHSO4水溶液将反应猝灭，然后在真空中和40℃下除去溶剂。将残留物在水和CH2Cl2之间分配，将水层用CH2Cl2萃取3次。将合并的CH2Cl2萃取液用盐水洗涤2次，然后用无水Na2SO4干燥并在真空中和40℃浓缩。将残留物用硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/EtOAc(95∶5)浓缩，获得一种白色固体状的化合物53a 8.2g(55％)；FAB-MS m/z 292(MH+)。
步骤b
Figure A9619610301232
根据D.A.Evan等[四面体(Tetrahedron)1988，44，5525～5540]的方法使化合物53a(3.81g，0.013mol)与偶氮二羧酸二叔丁酯(0.48g，0.015mol)反应，获得化合物53b的粗产品。将此粗产品用硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/己烷/乙腈(70∶30∶7)洗脱，获得白色固体状的纯化合物53b(2.33g，33％)；FAB-MS m/z 522(MH+)。
步骤c
将化合物53b(2.33g，0.0045mol)溶解于18ml THF中，将其冷却至0℃，然后用一份LiOH·H2O(0.46g，0.0107mol)在9ml H2O中的溶液处理。加入H2O2的水溶液(浓度为30％的溶液1.1ml，0.010mol)并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物在1N HCl水溶液与CH2Cl2之间分配，将酸性水层用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2萃取液用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并在真空中和40℃下浓缩。将残留物用硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷/HOAc洗脱，获得一种白色固体状的化合物53c；FAB-MS m/z 363(MH+)。
步骤d
将化合物53c(2.15g，0.0593mol)溶解于215ml的TFA/CH2Cl2(1∶4 v/v)中并在室温和氩气氛下搅拌1.5小时。在真空中和20℃下除去溶剂，获得化合物53d(2.07g)；FAB-MS m/z 163(MH+)。
步骤e
Figure A9619610301251
将化合物53d溶解于无水乙醇(100ml)中，将其与PtO2(0.300g)合并，然后装入一台Parr氢化设备中并在氢气氛(55psig压力)和室温下保持24小时。将该混合物用过滤剂过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解于甲醇(50ml)中，然后用Et3N约2ml将其pH值调节至8。将该溶液冷却至0℃，用双碳酸二叔丁酯(2.0g，0.009mol)处理，并在20小时内让其缓慢地升温至室温。将反应混合物在真空中和40℃下浓缩，然后将其在EtOAc(50ml)与冷的(5℃)1N HCl水溶液(50ml)之间分配。将有机萃取液用冷的1N HCl水溶液(50ml)萃取，用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并在真空中和40℃下浓缩，获得一种白色固体状的化合物53e(2.15g)；FAB-MS m/z248(MH+)。
步骤f
将化合物53e(1.48g，0.0060mol)溶解于70ml无水CH2Cl2中，将其与N，O-二甲基羟胺盐酸化物(0.878g，0.0090mol)合并。用Et3N将所获混合物的pH值调节至8，然后用双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP-Cl；2.29g，0.0090mol)处理，同时在室温和氩气氛中搅拌。2小时后，将反应混合物在CH2Cl2和冷的1N HCl水溶液之间分配。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液、盐水萃取，用无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残留物部分地溶解在甲醇中，不溶解的部分用过滤法除去。将滤液在真空中浓缩，获得一种白色固体状的化合物53f(1.00g，57％)；FAB-MS m/z 291(MH+)。
步骤g
Figure A9619610301261
化合物53
按照实施例3的一般方法将酰胺53f转变成化合物53。按照制备化合物3c的方法将化合物53f与2-锂苯并噻唑反应。将所获的酮中间体按照制备化合物3d和3e的方法处理，然后将所获的氨基醇通过步骤3f与(CBZ)-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸偶合。将该中间体相似地通过实施例3的其余步骤处理，获得化合物53，将该化合物用反相HPLC纯化，用H2O/乙腈/TFA(50∶50∶0.2)洗脱，获得白色固体状的化合物53；[α]D 25-85.3(c0.26，MeOH)；FAB-MSm/z 853(MH+)；分析计算C28H34N4O4S·2.15TFA·1.1H2O：计算值：C，51.12；H，5.33；N，7.85；F，11.98；H2O，2.77实测值：C，51.16；H，5.17；N，7.87；F，11.58；H2O，2.45
实施例54
N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(4-羧基噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺
步骤a
将一种中间体1b(5.09g，6.52mmol)和L-胱氨酸乙酯·HCl(2.42g，13.05mmol)在无水CH2Cl2(127ml)中的混合物在室温和氩气氛中搅拌16小时。用过滤剂将所获混合物过滤，在真空中浓缩，然后将其在盐水与乙酸乙酯之间分配。将水层用数份乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残留物用硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(90∶9∶1)洗脱，获得一种白色泡沫状的化合物54a。
步骤b
将化合物54a(1.0g，1.18mmol)和MnO2(1.00g，14.38mmol)在无水CH2Cl2(28ml)的混合物在室温和氩气氛中搅拌4.5小时。加入另一份MnO2(0.25g)并将该混合物再搅拌2.5小时。将所获混合物用过滤剂过滤并在真空中浓缩，获得一种固体状的噻唑54b粗产品。
步骤c
将LiOH(65mg，2.64mmol)和H2O(0.1ml)在二噁烷(0.9ml)中的混合物在氩气氛中搅拌3小时。将所获混合物用H2O稀释并用数份乙醚萃取。将水层分离并用1N HCl将其酸化至pH4，然后用数份CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2萃取液用盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种固体状的酸54b。
步骤d
将化合物54c(252mg，0.31mmol)和全碘代烷(periodinane)(197mg，0.464mmol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物在氩气氛中和室温下搅拌1小时。在3小时加入另一份全碘代烷(periodinane)(132mg，0.31mmol)，然后将所获混合物用Na2S2O3水溶液猝灭。用乙酸将水层酸化至pH3.0，然后用数份CH2Cl2洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，将其通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残留物用反相HPLC纯化，用CH3CN∶H2O∶TFA(50∶50∶0.2)洗脱，获得固体状的酮54d。
步骤e
Figure A9619610301282
化合物54
在无水条件下将中间体酮54d(140mg，0.17mmol)和茴香醚(4ml)装入一个HF设备的聚四氟乙烯反应管中并将其冷却至-78℃。将HF(8ml)蒸馏入该反应管中，在加料完毕后，允许混合物的温度上升至-10℃。将该混合物在-20至-10℃的范围内搅拌1小时，在真空中浓缩，然后用数份乙醚研碎，获得一种固体产品。将此固体用反相HPLC纯化，用水/乙腈/TFA(70∶30∶0.2)洗脱，然后将其冻干，获得一种固体状的化合物54：[α]D 25＝-86.5(C＝0.65，H2O)；FAB-MS m/z 860(MH+)；分析计算C25H33N7O5S·2.5CF3CO2H·1.7H2O：计算值：C，41.93；H，4.56；N，11.41；H2O，3.56实测值：C，41.59；H，4.53；N，11.84；H2O，3.40
实施例55和56
Figure A9619610301291
按照实施例54的变化方法来制备化合物55和56。在5℃和氩气氛下将BOP-Cl(13mg，0.03mmol)加入一份搅拌着的中间体54c(21.8mg，0.027mmol)、三乙胺(5.6μl，0.077mmol)、DMF(1.5ml)和苯乙胺(5μl，0.041mmol)的混合物中。将所获混合物搅拌16小时，在真空中浓缩，然后将其在乙酸乙酯与饱和的NaHCO3水溶液中分配。将水层用数份乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，获得一种被保护的酰胺。将该酰胺按照实施例54的方法脱除保护，获得固体状相应的标题化合物：
化合物55：[α]D 25＝-67.5(C＝0.74，MeOH)；FAB-MS m/z647(MH+)；分析计算C33H42N8O4S·2.6CF3CO2H·1.2H2O：计算值：C，41.93；H，4.56；N，11.41；H2O，3.56实测值：C，41.59；H，4.53；N，11.84；H2O，3.40
化合物56：FAB-MS m/z 647(MH+)；
实施例57
步骤a
将L-4-氰基苯基丙氨酸(36.1g，0.19mol；EP 0513675A1)与Et3N(26ml，0.19mol)合并于550ml的水中。将所获溶液用双碳酸二叔丁酯(68.0g，0.31mol)处理，在室温下搅拌18小时，冷却至5℃。用浓HCl将pH值调节至1，将酸性水层用EtOAc(500ml)萃取两次。将合并的EtOAc层用盐水(200ml)洗涤2次，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物用己烷研碎，获得一种浅红色的固体状化合物57a(50.0g，87％)；mp＝145～147℃(分解)；[α]D 25+3.3(C1.0，MeOH)；FAB-MS m/z 291(MH+)。
步骤b
将一份化合物57a(25g，0.086mol)、N，O-二甲基羟胺盐酸化物(12.7g，0.130mol)在无水DMF(500ml)中的溶液冷却至0℃，同时在氩气氛中搅拌并用Et3N(23.3g，0.230mol)处理。在10分钟内分批地加入苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸鏻(BOP；42.1g，0.095mol)并将反应混合物在0-5℃下搅拌18小时，同时添加Et3N以将pH值维持在8～9。将反应混合物在真空中浓缩，将残留物在CH2Cl2(500ml)与H2O(250ml)之间分配。将有机层用50ml的5％NaHCO3水溶液、50ml 1N HCl水溶液、100ml水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩。将残留物用硅胶色谱纯化，用CHCl3/MeOH(95∶5)洗脱，获得一种黄色固体状的化合物57b(22.1g，70％)；FAB-MS m/z 334(MH+)。
步骤c
将化合物57b(28.7g，0.0861mol)和Et3N(100ml，0.72mol)溶解于吡啶(400ml)中。在室温下用无水H2S向该溶液中鼓泡3小时。然后将该反应器关闭，在室温下放置60小时，然后在真空中和30℃下浓缩。将残留物用水(500ml)稀释，冷却至5℃，用浓盐酸酸化至pH4～5，然后用EtOAc(500ml)萃取。将有机层用250ml 1N HCl水溶液萃取2次，用200ml盐水萃取2次，用无水MgSO4干燥，然后在真空中浓缩，获得了化合物57c(27.8g，88％)；FAB-MS m/z368(MH+)。
步骤d
将化合物57c(27.0g，0.074mol)和甲基碘(75ml)在丙酮(750ml)中的溶液加热回流，同时在氩气氛中搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物在真空中浓缩，获得一种琥珀色玻璃状的化合物57d的粗产品，将该粗产品直接用于下一个步骤；FAB-MS m/z 381(MH+)。
步骤e
Figure A9619610301321
将化合物57d(38.0g，0.075mol)加入一份乙酸铵(8.70g，0.112mol)在甲醇(200mol)中的溶液中，然后将其加热回流，同时在氩气氛中搅拌3.5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空中浓缩，将残留物在CHCl3(500ml)与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将CHCl3层过滤，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩，获得一种淡黄色玻璃状的化合物57e；FAB-MS m/z 351(MH+)。
步骤f
将化合物57e(24.3g，0.069mol)和甲苯磺酰氯(14.6g，0.076mol)在丙酮(500ml)中的溶液冷却至-15℃。向其中滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；21.4g，0.139mol)，同时在-15℃下搅拌45分钟，让该混合物在3小时内慢慢升温至室温。将反应混合物用100ml甲醇稀释，然后在真空中浓缩。将残留物用硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(3∶1)洗脱，获得一种白色固体状的化合物57f(14.4g，41％)；FAB-MS m/z 505(MH+)。
化合物57
按照实施例3的一般方法将酰胺57f转变成化合物57。按照制备化合物3c时所述的方法使化合物57f与2-锂苯并噻唑反应。将所获的酮中间体按照制备化合物3d和3e时所用的步骤来处理，然后按照步骤3f的方法将所获的氨基醇与(CBZ)-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸偶合。将该中间体类似地通过实施例3的其余步骤来处理；注意，分解HF的步骤(步骤h)需要在室温下进行6小时而不是原来的在0℃下3小时。将所获的化合物57用反相HPLC纯化，用H2O/乙腈/TFA(65∶35∶0.2)洗脱，获得一种白色固体状的化合物57；FAB-MS m/z 583(MH+)；分析计算C32H34N6O3S·2.25TFA·1.0H2O：计算值：C，51.14；H，4.50；N，9.80；F，14.96；S，3.74；H2O，2.10实测值：C，50.96；H，4.39；N，9.60；F，14.66；S，3.77；H2O，1.72
实施例58
步骤a
按照文献M.Fujino等，日本化学药物通报(Chem.Pharm.Bull.Jpn.)1982，30，2766中所述的用于制备N-ε-Mtr-L-赖氨酸的方法，将N-ε-甲基-L-赖氨酸与4-甲氧基-2，3，6-三甲苯磺酰(Mtr)氯反应。将所获的N-ε-甲基-N-ε-Mtr-L-赖氨酸(5.00g，0.0134mol)溶解于二噁烷(52ml)中，用水(952ml)稀释，冷却至0℃，然后用3N NaOH水溶液将其pH值调节至11。加入双碳酸二叔丁酯(8.79g，0.040mol)，将反应混合物在0℃下搅拌并在18小时内将pH值维持在pH10～11的范围内。在真空中除去溶剂，将残留物在水(100ml)与乙醚之间分配。将碱性水层(pH11)再用乙醚萃取(2次)，冷却至0℃，用3N HCl水溶液将pH值调节至3，然后用EtOAc萃取(3次)。将合并的EtOAc萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩，获得一种白色泡沫状的化合物58a(3.34g，53％)；FAB-MS m/z 473(MH+)。
步骤b
Figure A9619610301341
按照制备化合物57b的一般方法将化合物58b与N，O-二甲基羟胺盐酸化物反应，获得一种白色固体状的化合物58b；m/z 516(MH+)。
步骤c
按照实施例3的一般方法将酰胺58b转变成58d。按照对化合物3c所述的方法使化合物58b与2-锂苯并噻唑反应。将所获的酮中间体按照制备化合物3d和3e所用的方法处理，然后按照步骤3f的方法将所获的氨基醇与(CBZ)-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸偶合。按照对化合物3g所述的方法用Dess-Martin全碘代烷(periodinane)将中间体氧化，获得化合物58d；m/z 883(MH+)。
步骤d
Figure A9619610301351
化合物58
将化合物58d(0.025g，0028mmol)、五甲苯(0.32g)和二甲硫(0.63ml)溶解在3ml无水三氟乙酸中，将其冷却至5℃同时在氩气氛中搅拌。用无水HBr向该溶液鼓泡15分钟，使反应混合物在15小时内慢慢地升温至室温。在真空中除去溶剂，将残留物用无水乙醚研碎并用反相HPLC纯化，用H2O/乙腈/TFA(60∶40∶0.2)洗脱，获得白色固体状的化合物58；FAB-MS m/z 536(MH+)。

Claims (40)

1.一种由通式I表示的化合物或其可药用的盐，
Figure A9619610300021
式中：
A选自下列基团：
C1-8烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、苯基C1-4烷
基、被取代的苯基C1-4烷基(其中的苯基取代基各自独立地选自下
列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、
羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷
基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、甲酰基、C1-4烷氧基羰基、
C1-12烷基羰基、苯基C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基羰基、苯基羰基、
被取代的苯基羰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中
的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤
素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、
羧基或C1-4烷氧基羰基)、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基磺酰基、
全氟C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基(其中的
苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷
基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、
氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、
10-樟脑磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基磺
酰基、C1-4烷基亚磺酰基、全氟C1-4烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、
被取代的苯基亚磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基
团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、
卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、
羧基或C1-4烷氧基羰基)、苯基C1-4烷基亚磺酰基、被取代的苯基
C1-4烷基亚磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基或被取代的
萘基磺酰基(其中的萘基取代基各自独立地选自下列基团中的一个
或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基或被取代的萘基亚磺酰基(其中的萘基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)；D或L氨基酸，它以它的羧基末端偶合到通式I所示的氮原子上，所说氨基酸选自：丙氨酸、天冬氨酸、铃兰氨酸、甘氨酸、N-C1-8烷基甘氨酸、脯氨酸、1-氨基-1-环C3-8烷基羧酸、噻唑烷-4-羧酸、5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸、噁唑烷-4-羧酸、2-哌啶酸、缬氨酸、蛋氨酸、胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、正亮氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸、异亮氨酸、苯基丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-1-羧酸和[1，2，3，4]-四氢异喹啉-2-羧酸，
其中所说氨基酸的氨基末端连接到一个选自下列基团的成员上：C1-4烷基、四唑-5-基C1-2烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、被取代的苯基C1-4烷基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1，1-二苯基C1-4烷基、3-苯基-2-羟基丙酰基、2，2-二苯基-1-羟乙基羰基、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-1-羰基、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-3-羰基、1-甲氨基-1-环己烷羰基、1-羟基-1-环己烷羰基、1-羟基-1-苯乙酰基、1-环己基-1-羟基乙酰基、3-苯基-2-羟基丙酰基、3，3-二苯基-2-羟基丙酰基、3-环己基-2-羟基丙酰基、甲酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-12烷基羰基、全氟C1-4烷基C0-4烷基羰基、苯基C1-4烷基羰基、被取代的苯基C1-4烷基羰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1，1-二苯基C1-4烷基羰基、被取代的1，1-二苯基C1-4烷基羰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、全氟C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、10-樟脑磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基磺酰基、全氟C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、被取代的苯基亚磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、苯基C1-4烷基亚磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基亚磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基、被取代的萘基磺酰基(其中的萘基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基和被取代的萘基亚磺酰基(其中的萘基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)；或者一种含有两个氨基酸的多肽，
其中的第一氨基酸是一种D或L氨基酸，该氨基酸通过其羧基末端连接到通式I示出的氮原子上，该氨基酸选自下列化合物：甘氨酸、N-C1-8烷基甘氨酸、丙氨酸、铃兰氨酸、脯氨酸、噻唑烷-4-羧酸、5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸、噁唑烷-4-羧酸、1-氨基-1-环C3-8烷基羧酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、3-(C1-4烷氧基)脯氨酸、4-(C1-4烷氧基)脯氨酸、3，4-脱氢脯氨酸、2，2-二甲基-4-噻唑烷羧酸、2，2-二甲基-4-噁唑烷羧酸、2-哌啶酸、缬氨酸、蛋氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸、异亮氨酸、苯基丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-1-羧酸、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-2-羧酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯和谷氨酸-5-C1-4烷基酯，和
第二D或L氨基酸连接到所说第一氨基酸的氨基末端上，该第二氨基酸选自下列化合物：苯基丙氨酸、4-苯甲酰基苯基丙氨酸、4-羧基苯基丙氨酸、4-(羧基C0-2烷基)苯基丙氨酸、被取代的苯基丙氨酸(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、3-苯并噻吩基丙氨酸、4-联苯基丙氨酸、高苯基丙氨酸(homophenylalanine)、八氢吲哚-2-羧酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-噻唑基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-(3-苯并噻吩基)丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、3-三-C1-4烷基甲硅烷基丙氨酸、环己基甘氨酸、二苯基甘氨酸、苯基甘氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸砜、2，2-二环己基丙氨酸、2-(1-萘基丙氨酸)、2-(2-萘基丙氨酸)、苯基取代的苯基丙氨酸(其中的取代基选自下列的基团：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、天冬氨酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯、谷氨酸、谷氨酸-5-C1-4烷基酯、环C3-8烷基丙氨酸、被取代的环C3-8烷基丙氨酸(其中的环上取代基是羧基、C1-4烷基羧基、C1-4烷氧基羰基或氨基羰基)、2，2-二苯基丙氨酸以及所有这些氨基酸的各种α-C1-5烷基的衍生物，
其中所说第二氨基酸的氨基末端是未取代的或者被下列基团之一进行单取代，所说基团是：甲酰基、C1-12烷基、四唑-5-基C1-2烷基、羧基C1-8烷基、烷氧基羰基(carboalkoxy)C1-4烷基、苯基C1-4烷基、被取代的苯基C1-4烷基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1，1-二苯基C1-4烷基、C1-6烷氧基羰基、苯基C1-6烷氧基羰基、C1-12烷基羰基、全氟C1-4烷基C0-4烷基羰基、苯基C1-4烷基羰基、被取代的苯基C1-4烷基羰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1，1-二苯基C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基磺酰基、全氟C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、10-樟脑磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、全氟C1-4烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、被取代的苯基亚磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、苯基C1-4烷基亚磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基亚磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基、被取代的萘基磺酰基(其中的萘基取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基和被取代的萘基亚磺酰基(其中的萘基取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)；R1选自氢原子和C1-5烷基；R2选自下列基团：氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、C1-4烷基胍基C2-5烷基、二C1-4烷基胍基C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-4烷基脒基C2-5烷基、二C1-4烷基脒基C2-5烷基、C1-3烷氧基C2-5烷基、苯基、被取代的苯基(其中的取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：氨基、脒基、胍基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素原子、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、苄基、苯基、被取代的苄基(其中的取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：氨基、脒基、胍基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤素原子、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、羟基C2-5烷基、C1-5烷基氨基C2-5烷基、C1-5二烷基氨基C2-5烷基、4-氨基环己基C0-2烷基和C1-5烷基；P是0或1；B是
Figure A9619610300071
其中，n是0～3，R3是H或C1-5烷基以及B的羰基部分连接到E上；E是一个选自下列的杂环：噁唑啉-2-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻唑-4-基、噻唑啉-2-基、咪唑-2-基、4-氧代-2-喹喔啉-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、三唑-4-基、三唑-6-基、四唑-2-基、嘧啶-2-基、喹啉-2-基、吲哚-2-基、吡唑-2-基、4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基、萘并[2，1-d]噻唑-2-基、萘并[1，2-d]噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、苯并[b]呋喃-2-基、吡嗪-2-基、喹唑啉-2-基、异噻唑-5-基、异噻唑-3-基、嘌呤-8-基以及一种被取代的杂环，其中的取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟基或苯基C1-4烷基氨基羰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：A是一种含有两个氨基酸的多肽，
其中的第一氨基酸是一种D或L氨基酸，该氨基酸通过其羧基末端连接到通式I示出的氮原子上，该氨基酸选自下列化合物：甘氨酸、N-C1-8烷基甘氨酸、丙氨酸、铃兰氨酸、脯氨酸、噻唑烷-4-羧酸、5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸、噁唑烷-4-羧酸、1-氨基-1-环C3-8烷基羧酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、3-(C1-4烷氧基)脯氨酸、4-(C1-4烷氧基)脯氨酸、3，4-脱氢脯氨酸、2，2-二甲基-4-噻唑烷羧酸、2，2-二甲基-4-噁唑烷羧酸、2-哌啶酸、缬氨酸、蛋氨酸、胱氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、异亮氨酸、苯基丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-1-羧酸、[1，2，3，4]-四氢异喹啉-2-羧酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯和谷氨酸-5-C1-4烷基酯，和
第二D或L氨基酸连接到所说第一氨基酸的氨基末端上，该第二氨基酸选自下列化合物：苯基丙氨酸、4-苯甲酰基苯基丙氨酸、4-羧基苯基丙氨酸、4-(羧基C0-2烷基)苯基丙氨酸、被取代的苯基丙氨酸(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、3-苯并噻吩基丙氨酸、4-联苯基丙氨酸、高苯基丙氨酸(homophenylalanine)、八氢吲哚-2-羧酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-噻唑基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-(3-苯并噻吩基)丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、3-三-C1-4烷基甲硅烷基丙氨酸、环己基甘氨酸、二苯基甘氨酸、苯基甘氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸砜、环C3-8烷基丙氨酸、被取代的环C3-8烷基丙氨酸(其中的环上取代基是羧基、C1-4烷基羧基、C1-4烷氧基羰基或氨基羰基)、2，2-二苯基丙氨酸、2，2-二环己基丙氨酸、2-(1-萘基丙氨酸)、2-(2-萘基丙氨酸)、苯基取代的苯基丙氨酸(其中的取代基选自下列的基团：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、天冬氨酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯、谷氨酸、谷氨酸-5-C1-4烷基酯以及这些化合物所有各种α-C1-5烷基的衍生物，
其中所说第二氨基酸的氨基末端是未取代的或者被下列基团之一进行单取代，所说基团是：甲酰基、C1-12烷基、四唑-5-基C1-2烷基、羧基C1-8烷基、烷氧基羰基(carboalkoxy)C1-4烷基、苯基C1-4烷基、被取代的苯基C1-4烷基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1，1-二苯基C1-4烷基、C1-6烷氧基羰基、苯基C1-6烷氧基羰基、C1-12烷基羰基、全氟C1-4烷基C0-4烷基羰基、苯基C1-4烷基羰基、被取代的苯基C1-4烷基羰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1，1-二苯基C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基磺酰基、全氟C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、10-樟脑磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、全氟C1-4烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、被取代的苯基亚磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、苯基C1-4烷基亚磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基亚磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基、被取代的萘基磺酰基(其中的萘基取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基和被取代的萘基亚磺酰基(其中的萘基取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)；以及p是0。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
第一氨基酸是一种L氨基酸，该氨基酸选自下列化合物：甘氨酸、N-C1-8烷基甘氨酸、铃兰氨酸、脯氨酸、噻唑烷-4-羧酸、5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸、噁唑烷-4-羧酸、1-氨基-1-环C3-8烷基羧酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、3-(C1-4烷氧基)脯氨酸、4-(C1-4烷氧基)脯氨酸、3，4-去氢脯氨酸、2，2-二甲基-4-噻唑烷羧酸、2，2-二甲基-4-噁唑烷羧酸、2-哌啶酸、缬氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、异亮氨酸、苯基丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸，和
第二氨基酸是一种D氨基酸，该氨基酸连接到所说第一氨基酸的氨基末端上，该第二氨基酸选自下列化合物：苯基丙氨酸、4-羧基苯基丙氨酸、4-(羧基C0-2烷基)苯基丙氨酸、被取代的苯基丙氨酸(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、3-苯并噻吩基丙氨酸、4-联苯基丙氨酸、高苯基丙氨酸(homophenylalanine)、八氢吲哚-2-羧酸、4-噻唑基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-(3-苯并噻吩基)丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、环己基甘氨酸、二苯基甘氨酸、苯基甘氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸砜、环C3-8烷基丙氨酸、被取代的环C3-8烷基丙氨酸(其中的环上取代基是羧基、C1-4烷基羧基、C1-4烷氧基羰基或氨基羰基)、2，2-二苯基丙氨酸、2，2-二环己基丙氨酸、2-(1-萘基丙氨酸)、2-(2-萘基丙氨酸)、苯基取代的苯基丙氨酸(其中的取代基选自下列的基团：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、天冬氨酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯、谷氨酸、谷氨酸-5-C1-4烷基酯以及这些化合物所有各种α-C1-5烷基的衍生物，
其中所说第二氨基酸的氨基末端是未取代的或者被下列基团之一进行单取代，所说基团是：甲酰基、C1-12烷基、四唑-5-基C1-2烷基、羧基C1-8烷基、烷氧基羰基(carboalkoxy)C1-4烷基、苯基C1-4烷基、被取代的苯基C1-4烷基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、C1-6烷氧基羰基、苯基C1-6烷氧基羰基、C1-12烷基羰基、全氟C1-4烷基C0-4烷基羰基、苯基C1-4烷基羰基、被取代的苯基C1-4烷基羰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基磺酰基、全氟C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、10-樟脑磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、全氟C1-4烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、被取代的苯基亚磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、苯基C1-4烷基亚磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基亚磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基、被取代的萘基磺酰基(其中的萘基取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基和被取代的萘基亚磺酰基(其中的萘基取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)。
4.如权利要求2所述的化合物，其中：
第一氨基酸是一种L氨基酸，该氨基酸选自下列化合物：N-C1-8烷基甘氨酸、铃兰氨酸、脯氨酸、1-氨基-1-环C3-8烷基羧酸、3-(C1-4烷氧基)脯氨酸、4-(C1-4烷氧基)脯氨酸、2-哌啶酸、缬氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、异亮氨酸、苯基丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸，和
第二氨基酸是一种D氨基酸，该氨基酸连接到所说第一氨基酸的氨基末端上，该第二氨基酸选自下列化合物：苯基丙氨酸、4-羧基苯基丙氨酸、4-(羧基C0-2烷基)苯基丙氨酸、被取代的苯基丙氨酸(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、八氢吲哚-2-羧酸、2-噻吩基丙氨酸、3-(3-苯并噻吩基)丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、色氨酸、环己基甘氨酸、二苯基甘氨酸、苯基甘氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸砜、环C3-8烷基丙氨酸、被取代的环C3-8烷基丙氨酸(其中的环上取代基是羧基、C1-4烷基羧基、C1-4烷氧基羰基或氨基羰基)、2，2-二苯基丙氨酸、2，2-二环己基丙氨酸、2-(1-萘基丙氨酸)、2-(2-萘基丙氨酸)、苯基取代的苯基丙氨酸(其中的取代基选自下列的基团：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、天冬氨酸、谷氨酸以及这些化合物所有各种α-C1-5烷基的衍生物，
其中所说第二氨基酸的氨基末端是未取代的或者被下列基团之一进行单取代，所说基团是：C1-12烷基、四唑-5-基C1-2烷基、羧基C1-8烷基、烷氧基羰基(carboalkoxy)C1-4烷基、C1-6烷氧基羰基、苯基C1-6烷氧基羰基、C1-12烷基羰基、全氟C1-4烷基C0-4烷基羰基、苯基C1-4烷基羰基、被取代的苯基C1-4烷基羰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基磺酰基、全氟C1-4烷基磺酰基、苯基磺酰基、被取代的苯基磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、10-樟脑磺酰基、苯基C1-4烷基磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、全氟C1-4烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、被取代的苯基亚磺酰基(其中的苯基取代基各自独立地选自下列基团中的一个或多个：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、苯基C1-4烷基亚磺酰基、被取代的苯基C1-4烷基亚磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基、被取代的萘基磺酰基(其中的萘基取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基和被取代的萘基亚磺酰基(其中的萘基取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)。
5.如权利要求4所述的化合物，其中：R2选自下列基团：
氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-5烷基氨基C2-5
烷基、C1-5二烷基氨基C2-5烷基、4-氨基环己基C0-2烷基、3
-氨基环己基C0-2烷基和C1-5烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中：E是一个选自下列基团的杂环：噁唑啉-2-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻唑-4-基、噻唑啉-2-基、咪唑-2-基、4-氧代-2-喹喔啉-2-基、2-吡啶基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、三唑-4-基、三唑-6-基、四唑-2-基、嘧啶-2-基、喹啉-2-基、吲哚-2-基、吡唑-2-基、[4，5，6，7]-四氢苯并噻唑-2-基、萘并[2，1-d]噻唑-2-基、萘并[1，2-d]噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、苯并[b]呋喃-2-基、吡嗪-2-基、喹唑啉-2-基、异噻唑-5-基、异噻唑-3-基、嘌呤-8-基以及一种被取代的杂环，其中的取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基、羟基或苯基C1-4烷基氨基羰基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中：E是一个选自下列基团的杂环：噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻唑-4-基、噻唑啉-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、4-氧代-2-喹喔啉-2-基、苯并噻唑-2-基、三唑-4-基、三唑-6-基、四唑-2-基、嘧啶-2-基、喹啉-2-基、吡唑-2-基、[4，5，6，7]-四氢苯并噻唑-2-基、萘并[2，1-d]噻唑-2-基、萘并[1，2-d]噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、异噻唑-5-基、异噻唑-3-基、嘌呤-8-基以及一种被取代的杂环，其中的取代基选自：C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基或羟基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中：E是一个选自下列基团的杂环：噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻唑-4-基、噻唑啉-2-基、
苯并噻唑-2-基、4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基、萘并[2，1-d]
噻唑-2-基、萘并[1，2-d]噻唑-2-基、异噻唑-5-基、异噻
唑-3-基以及一种被取代的杂环，其中的取代基选自：C1-4烷
基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素原子、酰氨基、硝基、
氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基或
羟基。
9.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
10.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]戊基]-L-脯氨酰胺。
11.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-2S-[(6-甲氧基羰基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
12.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-羧基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
13.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-羧酰氨基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
14.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-羟甲基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
15.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-氟苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
16.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(4-乙氧基羰基噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
17.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(4-羧基噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
18.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
19.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(6-羟基苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
20.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-环己基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
21.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(萘并[2，1-d]噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
22.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-(4-氟苯基)丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
23.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基甘氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
24.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-(二苯基)丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
25.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-环己基甘氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1 S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
26.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
27.权利要求1所述的化合物，D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
28.权利要求1所述的化合物，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-2S-哌啶羧酰胺。
29.权利要求1所述的化合物，2，2-二苯基甘氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
30.权利要求1所述的化合物，α-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
31.权利要求1所述的化合物，1-(N-甲氨基)-1-环己基羰基-N-[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1S-[(苯并噻唑-2-基)羰基]丁基]-L-脯氨酰胺。
32.一种药物组合物，其中含有可药用的载体以及治疗有效量的权利要求1的化合物。
33.一种药物组合物，其中含有可药用的载体以及有效量的用于治疗哺乳动物与凝血酶有关疾病所必需的权利要求1所述的化合物。
34.一种用于抑制凝血酶的方法，包括将权利要求1所述的化合物与含有凝血酶的介质相接触。
35.如权利要求34所述的方法，其中通过一种矫形外科或外科装置使所说化合物与所说介质接触。
36.权利要求34所述的方法，其中所说的介质是哺乳动物的血液。
37.权利要求36所述的方法，其中所说的哺乳动物是人。
38.一种用于治疗哺乳动物与凝血酶有关疾病的方法，包括施予有效量的权利要求1所述的化合物。
39.一种用于抑制胰蛋白酶的方法，包括将权利要求1所述的化合物与含有胰蛋白酶的介质接触。
40.一种用于治疗哺乳动物与胰蛋白酶有关疾病的方法，包括施予有效量的权利要求1所述的化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101511816B (zh) * 2006-08-08 2013-01-02 Msd欧斯股份有限公司 具有改善的生物利用度的氨基异喹啉凝血酶抑制剂
CN117143179A (zh) * 2023-09-18 2023-12-01 安徽峆一药业股份有限公司 一种凝血酶发色底物s-2238的合成方法

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4857633A (en) * 1984-06-25 1989-08-15 Exxon Research & Engineering Company Method for high temperature phase separation of solutions containing polymers
US6046169A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US6211154B1 (en) 1995-06-07 2001-04-03 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5919765A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US5827866A (en) * 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5827860A (en) * 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5721214A (en) * 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
IL119466A (en) * 1995-11-03 2001-08-26 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5811402A (en) * 1996-03-22 1998-09-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
US6245743B1 (en) 1996-06-05 2001-06-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6194435B1 (en) * 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
WO1998016524A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Cor Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6063794A (en) * 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
AU743735B2 (en) * 1996-10-11 2002-02-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
AU743544B2 (en) * 1996-10-11 2002-01-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Selective factor Xa inhibitors
AU741099B2 (en) * 1997-04-14 2001-11-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6369063B1 (en) 1997-04-14 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
NZ500353A (en) 1997-04-14 2002-02-01 Cor Therapeutics Inc Cyclic diaza compounds that are selective inhibitors of factor Xa
US5877156A (en) * 1997-04-24 1999-03-02 Akzo Nobel, N.V. Thrombin inhibitors
EP0884325A1 (en) * 1997-04-24 1998-12-16 Akzo Nobel N.V. Thrombin inhibitors containing a peptidyl heterocycle
CA2289625A1 (en) * 1997-05-15 1998-11-19 Charles Van Jackson Antithrombotic compound
US8039026B1 (en) * 1997-07-28 2011-10-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc Methods for treating skin pigmentation
AU2006252275A1 (en) * 1997-07-28 2007-01-25 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin pigmentation
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6333321B1 (en) 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6323219B1 (en) 1998-04-02 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for treating immunomediated inflammatory disorders
US8093293B2 (en) * 1998-07-06 2012-01-10 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin conditions
US6750229B2 (en) 1998-07-06 2004-06-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin pigmentation
US8106094B2 (en) 1998-07-06 2012-01-31 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions and methods for treating skin conditions
SK10742001A3 (sk) * 1999-01-27 2002-08-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Peptidylové heterocyklické ketóny použiteľné ako inhibítory tryptázy
US7985404B1 (en) 1999-07-27 2011-07-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Reducing hair growth, hair follicle and hair shaft size and hair pigmentation
US7309688B2 (en) * 2000-10-27 2007-12-18 Johnson & Johnson Consumer Companies Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
GB0004686D0 (en) * 2000-02-28 2000-04-19 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SI20582A (sl) * 2000-05-05 2001-12-31 Univerza V Ljubljani Novi inhibitorji trombina, njihova priprava in uporaba
US6960597B2 (en) * 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
US8431550B2 (en) 2000-10-27 2013-04-30 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
US7192615B2 (en) 2001-02-28 2007-03-20 J&J Consumer Companies, Inc. Compositions containing legume products
US6555143B2 (en) 2001-02-28 2003-04-29 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Legume products
KR20030080810A (ko) * 2002-04-11 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 아미노피리도아릴 그룹을 가진 선택적 트롬빈 억제제
US7091360B2 (en) * 2002-04-16 2006-08-15 Aventis Pharma S.A. Process for preparing heteroaryl and unsaturated heterocycloalkylmagnesium reagents and uses thereof
US7375093B2 (en) * 2002-07-05 2008-05-20 Intrexon Corporation Ketone ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
US20040063593A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Wu Jeffrey M. Compositions containing a cosmetically active organic acid and a legume product
US7393920B2 (en) 2003-06-23 2008-07-01 Cem Corporation Microwave-assisted peptide synthesis
US20050176755A1 (en) * 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
MXPA06009099A (es) * 2004-02-10 2007-02-02 Johnson & Johnson Piridazinona ureas como antagonistas de las integrinas alfa-4.
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7939547B2 (en) * 2006-05-23 2011-05-10 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
KR101069051B1 (ko) 2006-05-23 2011-09-29 아이알엠 엘엘씨 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물
MX2009008493A (es) * 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
BRPI0807483A2 (pt) * 2007-02-09 2014-05-13 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal
WO2012162828A1 (en) 2011-06-02 2012-12-06 Socpra Sciences Santé Et Humaines S.E.C. Matriptase inhibitors and uses thereof against orthomyxoviridae infections
CN104003984B (zh) * 2014-06-16 2016-03-02 山东大学 噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物及其制备方法与应用
PE20171335A1 (es) 2014-10-06 2017-09-13 Cortexyme Inc Inhibidores de gingipaina de lisina
JP6877424B2 (ja) * 2015-11-09 2021-05-26 コーテクシーミー， インコーポレイテッド アルギニンジンジパインの阻害剤
BR112019004864A8 (pt) 2016-09-16 2023-03-07 Cortexyme Inc Inibidores cetona de lisina gingipain
US20190309020A1 (en) * 2016-11-22 2019-10-10 Ohio State Innovation Foundation Cell-penetrating peptide sequences
WO2019217682A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Ohio State Innovation Foundation Cyclic cell-penetrating peptides with one or more hydrophobic residues

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0503203A1 (en) * 1991-03-15 1992-09-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel thrombin inhibitors
AU669156B2 (en) * 1992-02-13 1996-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
JPH0820597A (ja) * 1994-07-07 1996-01-23 Meiji Seika Kaisha Ltd トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101511816B (zh) * 2006-08-08 2013-01-02 Msd欧斯股份有限公司 具有改善的生物利用度的氨基异喹啉凝血酶抑制剂
CN117143179A (zh) * 2023-09-18 2023-12-01 安徽峆一药业股份有限公司 一种凝血酶发色底物s-2238的合成方法

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Publication number Publication date
ZA964759B (en) 1997-12-08
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KR100434667B1 (ko) 2004-09-24
EP0833839B1 (en) 2003-01-08
AU5971396A (en) 1996-12-30
JPH11506762A (ja) 1999-06-15

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