CZ386997A3 - Peptidylové heterocyklické sloučeniny vhodné pro léčení chorob týkajících se trombinu - Google Patents

Peptidylové heterocyklické sloučeniny vhodné pro léčení chorob týkajících se trombinu Download PDF

Info

Publication number
CZ386997A3
CZ386997A3 CZ973869A CZ386997A CZ386997A3 CZ 386997 A3 CZ386997 A3 CZ 386997A3 CZ 973869 A CZ973869 A CZ 973869A CZ 386997 A CZ386997 A CZ 386997A CZ 386997 A3 CZ386997 A3 CZ 386997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
amino
substituted
perfluoroc
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ973869A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J. Costanzo
Bruce E. Maryanoff
Original Assignee
Ortho Pharmaceutical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Pharmaceutical Corporation filed Critical Ortho Pharmaceutical Corporation
Publication of CZ386997A3 publication Critical patent/CZ386997A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky:
Tento vynález se týká řady peptidylových heterocyklú, meziproduktů používaných při jejich výrobě, a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Sloučeniny jsou inhibitory serinových proteas, zejména . - trombinu, a mohou být použity při různých chorobách týkajících se trombinu, jako je venozní thromboza a arteriální thromboza.
‘Í»|||||| m m M'Mil mlwiHi·.
Dosavadní stav techniky:
S rychlým stárnutím lidstva se: týkají . choroby . vaskulárního systému stále větší části naší společností. Arteriální trombóza je největší příčinou úmrtí v podobě srdečních záchvatů a mrtvic, zatímco venozní trombóza je spojena s plicní embolií, která nastává po chirurgickém zákroku nebo prodloužených periodách nečinnosti.
Trombin je vícefunkční serinová proteaza, jejíž role v trombóze a hemostaze byla dokumentována řadou zdrojů (V i z obecně, Tapparel1 i a kol., TiPS 1993, 14, 366-76). Trombin působí jako prokoagulant prostřednictvím proteolytického štěpení fibrinogenu za vzniku fibrinu, a jako antikoagulant prostřednictvím aktivace dráhy proteinu C (následované inaktivaci koagulačních faktorů V a VIII.) Koncentrace aktivního trombinu je omezena řadou zpětných mechanismů zahrnujících endogenní faktory a proteiny. Spolu s proteinem C je antitrombin III dalším regulačním proteinem, který tvoří komplex s endogenním heparinem. Tento komplex váže aktivní trombin a takto jej inaktivuje.
Běžná antikoagulační terapie sestává ze tří skupin
Μ ···· «* ·
Ο « * »· 44 ·« £ ·* ·* sloučenin; heparinů, kumarinú a heparinů s nízkou molekulovou hmotností. Tato léčiva působí nepřímo na omezení koncentrace aktivního trombinu. Hepariny a nízkomolekulární hepariny vzájemně reagují s antitrombinem III, a kumariny inhibují řadu koagulačních faktorů závislých na vitaminu K. Ačkoliv jsou tato léčiva předepisována pro nemoci spojené s venosni trombozou a arteriální trombozou, je jejich použití omezené. Přinášejí řadu vedlejších ' účinku, pomalý nástup působení a pouze kumariny jsou orálně aktivní (warfarin a dicumarol).
Bylo uvedeno, še nepřímé inhibitory trombinu jsou méně účinné při regulaci spojených nemocí, neě přímé inhibitory ^trombinu. _Proto probíhá v řadě laboratoří průzkum přímých trombinových inhibitorů působících orálně.
Těmito pokusy byla vyrobena řada sloučenin, které inhibují přímo trombin (D)-NAPAP a DUP 714 jsou příklady trombinových inhibitorů.
malých peptidylových PFACK, argatroban, zají mavých př í mých
(U)-NAPAP
PPACK o
·· Μ·» •j ·
9·* 9 ·
9 ·· • · 9 9 · · 9
9 9 9 9 9 99
99999 9 9999 9
9 9 9 9 9
9 99 99
Neočekávaně bylo zjištěno, ěe pouze některé z těchto sloučenin jsou slabě orálně aktivní a většina má špatnou selektivitu k trombinu oproti jiným serinovým proteázám. Proto zůstává potřeba přímých trombinových inhibitorů, které vykazují dobrou selektivitu oproti jiným serinovým proteázám a jsou orálně aktivní.
Podstata vynálezu:
Vynález se týká nových sloučenin vzorce I: nxS)p
Rl R2 I ***« kde :
A je vybrán se skupiny sestávající z Ci-salkylu, karboxyCi.4a1kýlu, Ci.4a1koxykarbonylCi.4a1kýlu, fenylCi-4alkylu, substituovaného fenylCi_4alkylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy, halogenu, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu), formylu, Ci_4alkoxykarbonylu, Ci-i2alkylkarbonylu, fenylCi_4alkoxykarbony1u, C3.ycyk1oa1kylkarbony 1 u, fenylkarbonylu, substituovaného fenylkarbonylu (kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci.aalkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-, amino-,
Ci-4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu), Ci-4álkylšulfonylu,
Ci-4alkoxysulfonylu, perfluorCi-4alkylsulfonylu, fenylsulfonylu, substituovaného fenylsulfonylu (kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, » * φ * φ Φ · Φ 4 ··«· Φ «·»φ amino-, .
nebo hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-,
Ci_4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, karboxyCt-4alkoxykarbonylu), 10-kafrosulfonylu, fenylCi.4alkylsulfonylu, substituovaného fenylCj _4alkylsulfonylu, Ci-4alkylsulf inylu, perfluorCi_4alkylsulf inylu, fenylsulf inylu, substituovaného fenylsulfinylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány 2 jednoho nebo více Ci_4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, amido-, nitro-, amino-,
Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4a1koxykarbonylu), fenylCi-4alkylsulf inylu, substi tuovaného hydroxy-, halogenu, Ci-4alkýlamino-, fenylCi_4alkylsulf inylu.
1-naftylsulfonylu, «>1 ,bl .
2-naftylsulfonylu nebo substituovaného naftylsulfonylu (kde substituenty naftylu jsou nezávisle vybrány 2 jednoho nebo více Ci_4alkylu, perfluorCi-4álkylu, Ci_4álkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-, amino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu), 1-naftylsulf inylu,
2-naftylsulfinylu nebo substituovaného naftylsulfinylu (kde substituenty naftylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu) :
a D a L je aminokyselina, která je navázána na svém karboxy-zakončení na dusík zobrazený ve vzorci I a je vybrána ze skupiny sestávající z alaninu, asparaginu,
2- azetidinkarboxylové kyseliny, glycinu, Ν-Ci-sálkylglycinu, prolinu, 1-amin-1-cykloC3-salkylkarboxylové kyseliny, thiazolidin-4-karboxylové kyseliny,
5,5~dimethylthiazolidin-4-karboxylové kyseliny, oxazolidin-4-karboxylové kyseliny, pipekolinové kyseliny, val inu, methioninu, cysteinu, šeřinu, threoninu, norleucinu, leucinu, terč.leucinu, isoleucinu, fenylalaninu,
1-naftalaninu, 2-naftalaninu, 2-thienylalaninu,
3- thienylalaninu, kyseliny [i , 2, 3, 41 -tetrahýdroisochinolin·· fe »♦ Μ * ft · · · » · · ♦ · ♦ ··
I ·*·«·· ««·» I l · · · · i ·« · *· 99
-1-karboxylové a [1,2,3,4]-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové kyseliny.
kde je amino- zakončení uvedené aminokyseliny navázáno na členy vybrané se skupiny sestávající z Ci_4alkylu, karboxyCi_4alkylu, fenylCi_4a1kýlu, (kde jsou fenylové z jednoho nebo více Ci-4alkoxy-, hydroxy-, tetraso1-5-yl-Ci-2alkylu,
Ci-4alkoxykarbonylCi_4alkylu, substituovaného fenylCi_4alkylu substituenty nezávislé vybrány Ci_4alkylu, perf1uorCi-4alkylu, halogen, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu), ,1 ,,lfdi fenylCi-4alkylu, 3-fenyl-2-hydroxypropionylu, ' .....ι,.ι^ϋ^ι^Ίΐ jmu·
2.2- di fenyl-1 -hydroxyethylkarbonylu, [1,2, 3,41 -tetrahydroisochinolin-1-karbonylu,
E1,2,3,4]-tetrahydroisochinolin-3-karbonylu,
1-methylamino-1-cyklohexankarbonylu,
-hydroxy-1-cyklohexankarbonylu, i - hydroxy -1 - fenyl ace tylu, 1 - cyklohexyl -1 -hydroxyacetylu,
3-fenyl-2-hydroxypropionylu,
3.3- di feny1 -2-hydroxypropionylu,
3-cyk1ohexy1 -2-hydroxyprop i ony1u,
Ci-4a1koxykarbonylu, perfluorCi-4alkylCo-4alkylkarbonylu, fenylCt-4alkylkarbonylu, fenylCi-4alkylkarbonylu (kde jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo formylu, Ci-izalkylkarbonylu, subst i tuovaného substituenty fenylu více Ci-4alkylu, hydroxy-, halogen-, Ci-4alkylamino-, perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, amido-, nitro-, aminoCt-4dialkylamino, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu),
1.1- difenylCi_4alkylkarbonylu, substituovaného
1.1- difenylCi.4alkylkarbonylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány s jednoho nebo vice Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, amido-, nitro-, amino-,
Ci_4dialkylamino, karboxyperfluorCi-4alkylsulfonylu, hydroxy-, halogen-, Ci_4a1kylamino-, nebo Ci-4alkoxykarbonylu), Ci_4a1kylsulfonylu, • Φ φφφφ φφ φ ·Φ φφ ι φ » · · φ · * φφφ « φφφ » ΦΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ 4 I Φ Φ Φ · « φφ · ·* ··
Ci_4alkoxysulfonylu, fenylsulfonylu, substituovaného fenylsulfonylu ( kde je substituenty fěnylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-,
Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu) , 10-kafrosulfonylu, fenylCi_4alkylsulfonylu, substituovaného fenylCi-4alkylsulfonylu,
Ci_4alkylsulf inylu, perfluorCi-4 a1kylsulf inylu, fenylsulfinylu, substituovaného fenylsulfinylu (kde jsou substituenty fěnylu nezávisle vybrány 2 jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi-4a1kýlu, Ci_4alkoxyhalogenu,_~ amider Ci_4dialkylamino-, karboxyfenylCi.4a!kylSulfinylu, hydroxy-, Ci-4alkylamino-,
Ι'»Ι|Ι'·ΙΙΙ·ΠΓ|||ΙΙ X|<»,^|I|| nebo Ci_4alkoxykarbonylu), subst i tuovaného (kde jsou substituenty fěnylu jednoho nebo vlče Ci_4alkylu, hydroxy-, halogen-, Ci-4a1kylamino-, fenylCi_4alkylsulf inylu, nezávisle vybrány z perfluorCi_4a1kýlu, Ci-4alkoxy-, amido-, nitro-, amino-,
Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu) ,
-naftylsulfonylu, 2-naftylsulfonylu nebo substituovaného naftylsulfonylu (kde substituenty naftylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci_4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amino-, karboxy- nebo
-naf ty1sulf inylu,
2-naftylsulfinylu a substituovaného naftylsulfinylu (kde substituenty naftylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-, amino-,
Ci-4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu);
amido-, nitro-,
Ci-4alkoxykarbonylu), nebo polypeptid složený ze dvou aminokyselin, kde první aminokyselinou je D nebo L aminokyselina, navázaná přes své karboxy-zakončení na dusík zobrazený ve ·· «·«· • 44 » 4 · 4 4 vzorci I a je vybrána se skupiny sestávající z glycinu, N-Ci-salkylglyeinu, alaninu, 2-azetidinkarboxylové kyseliny, prolinu, thíazolidin-4-karboxylové kyseliny, kyseliny, pipekolinové kyseliny, kyseliny,
3-(Ct _4alkoxy)prolinu, 3,4-dehydroprolinu, kyseliny,
5,5-dimethylthiazoli din-4-karboxylové oxazoli din-4-karboxylové kyseliny,
1-amino-1-cykl0C3-salkylkarboxylové
3- hydroxyprolinu, 4-hydroxyprolinu.
4- (Ci_4alkoxy)prolinu,
2, 2-dimethyl-4-thiazolidinkarboxylové
2, 2-dimethyl-4-oxazolidinkarboxylové kyseliny, pipekolinové kyseliny, val inu, methioninu, cysteinu, šeřinu, threoninu, leucinu, terč.1eucinu, isoleucinu, fenylalaninu, fonaftalaninu, a _2-naftalaninu, 2-thienylalaninu,
3- thienylalaninu, kyseliny [1,2, 3, 41 -tetrahydroisochinolin-1-karboxylové,
C1,2, 3, 4]-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové kyseliny,
4- Ci-4alkylesteru kyseliny aspartamové a
5- Ci-alkylesteru kyseliny glutamové, a druhá D nebo L aminokyselina je vázána na amino-zakončení uvedené první aminokyseliny, a je vybrána ze skupiny sestávající z fenylaninu, 4-benzoylfenylalaninu,
4-karboxyfeny1a1an i nu, 4-(karboxyCo-2 a1ky1)feny1a1an i nu, substituovaného fenylalaninu (kde jsou fenylové substituenty nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4a!kýlu, perfluorCi-4alkylu, Cj-4alkoxy-, hydroxy-, halogen, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, karboxynebo Ci-4alkoxykarbonylu), 3-benzothienylalaninu,
4-bifenylalaninu, , homofenylalaninu, oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny, 2-pyridylalaninu,
3-pyridylalaninu,, 4-thiazolyalaninu, 2-thienylalani nu, 3-(3-benzothienyl)alaninu, 3-thienylalaninu, tryptofanu, tyrosinu, asparaginu, 3-tri-Cialkylsilylalaninu, cyklohexylglycinu, difenylglycinu, fenylglycinu, methioninsulfoxidu, methioninsulfonu,
2,2-dicyklohexylalaninu, 2-(1-naftylalaninu),
2-(2-naftylalanínu) , fenylem substituovaného fenylalaninu ·· φφφφ φφ φ «* φφ φφφ φ · ·« * φφφφ φ φφφφ (kde jsou substituenty vybrány 2 Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino, karboxynebo Ci-4alkoxykarbonylu), kyseliny aspartové,
4- Ci-4alkylesteru kyseliny aspartové, kyseliny glutamové,
5- Ci-4alkylesteru kyseliny glutamové, cykloC3-salkylalaninu, substituovaného cyklo C3-salkylalanin (kde substituenty kruhu jsou karboxy-, Ci-4alkylkarboxy-, Ci_4alkoxykarbonyl nebo aminokyrbonyl), 2,2-difenylalaninu a všech alfa-Ci-salkylu všech derivátů aminokyselin, kde amino-zakončení uvedené druhé aminokyseliny je nesubstituované nebo monosubstituované členem se skupiny sestávající z formylu,
Ci - ísalkylu, tetrazol-5-ylCi-aalkylu, karboxyCi_salkýlu, karboalkoxyCi-4alkylu, fenylCi_4alkylu, substituovaného fenylCi_4alkylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo perfluorCi.4a1kýlu, Ci-4alkoxy-, amido-, nitro-, amino-, více Ci-4alkylu, hydroxy-,, halogen-, Ci.4a!kýlamino- ,
Ci-4dialkylamíno, karboxynebo Ci_4alkoxykarbonylu),
Ci-ealkoxykarbonylu, Ci_íáalkylkarbonylu,
1,1-di fenylCi_4alkylkarbonylu, fenylCi-ealkoxykarbonylu, perfluorCi.4alkylCo-4alkylkarbonylu, feny1Ci_4alkylkarbonylu, substituovaného fenylCi_4alkylkarbonylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-,
Ci-4dialkylami no, karboxy- nebo
1,1-di fenylCi-4alkylkarbonylu,
Ci_4alkoxysulfonylu, perfluorCi_4alkylsulfonylu, fenylsulfonylu, substituovaného fenylsulfonylu ( kde jsóu substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci_4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci,4a1koxykarbonylu) ,
Ci-4alkylamíno-, Ci_4alkoxykarbonylu), Ci-4alkylsulfonylu, ta ttáa *a » ta · • a a a·· a * · a ·« a a a · a a · · · a á · a · a ···· a aa· a a a · a a a a · a á aa » ·a a at · *
10-kafrosulfonylu, subst i tuovaného Ci-4 a1kylsulf inylu, fenylCi-4alkylsulfonylu, fenylCi-4alkylsulfonylu, perfluorCi_4a1kylsulfinylu, fenylsulfinylu, substituovaného fenylsulfinylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-,
Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu), fenylCi_4alkylsulf inylu, substituovaného fenylCi-4a1kylsulf inylu, 1-naftyl sulfonylu,
2-naftylsulfonylu, substituovaného naftylsulfonylu (kde substituent naftylu je nezávisle vybrán z jednoho nebo Ci-4alkylu, perf1uorCi_4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-,
Ci_4alkylamino-, Ci-4dialkylaminoCi_4a1koxykarbonylu), _ více nitro-, aminokarboxy- nebo
1-naftylsulf inylu,
2-naf tylsulf inyl u- a substituovaného naftylsulf inylu (kde substituent naftylu je vybrán z Ct-4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4a!koxykarbonylu);
Ri je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a Ci-salkylu;
Ra je vybrán ze skupiny sestávající z aminoCs-salkylu, guanidinC2-salkylu, Ci-4alkylganidinC2-©alkylu, diCi-4alkylguanidinuC2-5, amidin Ca-salkylu,
Ci-4alkylamidinC2-5alkylu, diCi-4alkylamidinC2-©alkylu,
Ci-3alkoxyC2-salkylu, fenylu, substituovaného fenylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více amino-, amidino-, guanidino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, halogenu, Ci-4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci-3alkoxy- nebo nitro-), benzylu, fenylem substituovaného benzylu (kde jsou substituenty nezávisle vybrány z jednoho nebo více amino-, amidino-, guanidino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, halogenu,
9999 9« 9 ** *·
9» 9 999 9*99 • 9 9 999· 9··*
9 « 99 999999 9999 9 « 9 999 999 «99 <9 9 9999
Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-3alkoxy- nebo nitro-), hydroxyC2-salkylu, Ci-3alkylaminoC2-5alkylu, Ci-5dialkylaminoC2-5alkylu, 4-aminocyklohexylCo-2alkylu a Ci_5alkylu;
P je 0 nebo 1;
r3 kde n je 0-3, R3 je H nebo cTTsalkyl nebo karbonylová^čásV B je vázána na E;
E je heterocyklus vybraný se skupiny sestávající 2 oxazolin-2-ylu, oxazol-2-ylu, „ thiazol;2-ylu, thiazol-5-ylu, thiazol-4-ylu, thia2olin-2-ylu, imidazol-2-ylu, 4-oxo-2-chinoxalin-2-ylu, 2-pyridylu,
3-pyridylu, benzolblthiofen-2-ylu, benzoxasol-2-ylu, benzimidazol-2-ylu, benzothiazol-2-ylu, triazol-4-ylu, triazol-6-ylu, tetrazol-2-ylu, pyrimidin-2-ylu, chinolin-2-ylu, indol-2-ylu, pyrazol-2-ylu,
4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-ylu, nafto[2,1-d]thiazol-2-ylu, naftot1,2-dlthiazol-2-yl chinoxalin-2-ylu, isochinoli η-1-ylu, isochinolin-3-ylu, benzotblfuran-2-ylu, pyrazin-2-ylu, chinazolin-2-ylu, isothiasol-5-ylu, isothiazol-3-ylu, purin-8-ylu a substituovaného heterocyklů, kde jsou substituenty vybrány z Ci_4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amído-, nitro-, amino-,
Cj-4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, karboxyCi_4alkoxykarbonylu, hydroxy nebo fenylCi-4alkylaminokarbonylu;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Φ· · ·* *· « · · ♦ · · · v · ♦ · » « ··
9 9999 9 999 · 9
9 9 9 9 9
9 9 99 99
Termíny používané při popisu vynálezu jsou běžně používané a známé pro odborníka ze stavu techniky, termíny, které však mohou mít jiné významy, jsou definovány.
Nezávisle znamená, že když je více než jeden substituent, mohou být substituenty různé.
Termín ''alkyl označuje přímý, cyklický a větvený řetězec alkylskupin, a alkóxy“ označuje O-alkyl, kde je alkyl definován supra.
‘‘CBZ označuje benzyloxykarbonyl .
BOC označuje t. butoxykarbonyl a
Ts označuje toluensulfonyl.
DCC označuje 1,3-dicyklohexylkarbodiimid,
DMAP označuje 4-N N-dímethylaminopyridin a
--*)«» ... in l,l — - ι-ηι- ιι»·.| in· I ΙΙϋίΙ»» I M(. l IM «mílii ,1 ^>>1 I . J»™· I». 1 'fjjff
HOBT“ označuje hydrát 1-hydroxybenzotriazolu.
Dansyl označuje 5-dimethylamino-1-naftalensulfonamid a
FMoc označuje N-(9-fluorenylmethoxykarbónyl).
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny tak, jak je znázorněno ve schématu I. Zobrazeným příkladem se připravuje sloučenina, kde A je polypeptid, kde první aminokyselinou je L-prolin a druhou aminokyselinou je N-methyl-D-fenylalanin, Ri je vodík, Rz je amidinoC4alkyl, p je 0 a E je benzoxazol-2-yl. Další sloučeniny, které mohou být připraveny tímto obecným schématem, jsou uvedeny dále s příslušnými modifikacemi.
i Výchozím bodem schématu jsou přírodní nebo jiné než přírodní aminokyseliny. Sloučenina Ia se připraví známými postupy syntézy 2a vzniku chráněné aminokyseliny, kde alfa-aminoskupina je chráněna CBZ a omega-aminoskupina je chráněna Ts. Culvenor, a kol., J.Chem.Soc.D.1969 19,, 1091.
Chránící skupiny mohou být různé. Ve schématu I alfa-amino a omega-aminechránící skupiny musí být stabilní pro moderování kyselých podmínek, a odstranitelné metodami, které • ··· ·· • · • · • · · ·· · ·· · ·· *· • · * »· · • · · v · ·· • · ··· · ·· · · · • · · · · ·· « ·♦ ·· jsou vzájemně vylučující. Příklady vhodných alfa-amino a omega-aminochránících skupin jsou uvedeny konkrétně: FMOS-TS, FMOC-NOz a CBZ-NOs. Příklady dalších vhodných chránících skupin viz Green, Theodora, Protéct, ing Groups in Organic Synthesis! John Wiley & Sons, New York, 1981.
SCHÉMA I
CBZ
CBZ
CH3 Ο
Ph‘
Ih
Ig +
HOBT
DCC «9 ···· • 9 • 99 · · ·· ·· « 9 ··· v··· • 9 9 * · * 9 9 99 • · · · · « 9999 9 999· φ
Sloučenina Ia sé naváže ha 1,1 -karbonyldiimidazol v THF při 0 až 10 °C, následuje zpracování s DIBAL/hexanem při -42°C za vzniku aldehydu Ib použitím postupu popsaného Greco, a kol., Journal of The American Chemical Society, 1995, 117, 1225. Přímá konverze Ia na Ib se může uskutečnit použitím bis(N-methylpiperazinyl)a1um iniumhydridu v toluenu při 0°C pod refluxem. (Hubert, a kol., Journal of Organic Chemistry 1984, 49, 2279). Jiný postup přímé konverze Ia na Ib využívá
ΦΦ φφφφ » φ φφ φφ • · φφφφ φφφ φ · φ* «φφφφ φ «φφφ φ φ φ φφφ » · φφ φφ dimethylsulfid-horanu v THF při 25 °C pod refluxem, Brown a kol., Synthesis 1979, 704. Dalším postupem je konverze karboxylové kyseliny na odpovídající Weinreb Amid použitím triethylaminu, BOP a N,0-dimethylhydroxylamin hydrochloridu. Redukcí vzniklého amidu s LAH v THF se získá odpovídající aldehyd.
Kyanohydrin Ic se připraví adicí KCN na emulzi aldehydu Ib v HzO, MeOH a ethylacetátu při teplotě místnosti. Obdobně se může sloučenina ace tonkyanohydr inu teplotě místnosti.
Ic připravit sloučením aldehydu Ib, a triethylaminu v dichlormethanu při Imidat Id se připraví zpracováním
Ic s i pl ynným.HCl^.v_ methanol u.„ Benzoxazol» If„. , se«, při prav i- zahřát í m. Id s Ic v methanolu pod refluxem.
Amin Ig se připraví hydrogenolýzou lf použitím Pd(0H)2/C jako katalyzátoru při ’teplotě místnosti při atmosferickém nebo zvýšeném tlaku použitím jako rozpouštědla donoru vodíku. Jiné katalyzátory, jako je Pd/C nebo Pd čerň, mohou být použity za vhodných reakčních podmínek. Další reagens, která lze použít pro odebrání CBZ skupiny zahrnují: hydrazin, jodtrimethylsilan, methansulfonovou kysel inu/anisol a tribromid boronu.
Sloučenina Ig může být sloučena s kyselinou lh HOBT a DCC v CH3CN při teplotě místnosti za vzniku vázaného alkoholu li. Jiná vhodná kuplovací činidla zahrnují : BOP, B0P-C1, a PyBrOP.
Sloučenina li se oxiduje na sloučeninu lj použitím perjodinanu v bezvodém aprotickém rozpouštědle. Konečným krokem ve schématu I je odstranění chránící skupiny z lj použitím HF za přítomnosti zachycovače karbokationtu, jako je anisol, thioanisol, pentaraethylbenzen, dimethylsulfid a krezol, následuje chromatografie s reverzní fází za vzniku výsledného produktu lk.
·« ··· • · * · » · ·*»· • · ♦ · ·« · ···· • · « * * «**· · ··· · » • · · · « · · · · ·· · ·· ♦ »· ··
Při přípravě sloučenin podle vynálezu, kde A je Ci.4alkyl, fenylCi-4alkyl a substituovaný fenylCi-4alkyl, je výchozí materiál ve schématu I modifikován. Po zpracování sloučeniny Ia se dvěma ekvivalenty hydridu sodného v DMF od 0 °C do teploty místnosti následuje alkylhalogenid za vzniku N-alkylované karboxylové kyseliny. Kyselina muže být zpracována za stejných reakčních podmínek použitých ve schématu I za vzniku požadovaných sloučenin, jak je zobrazeno na schématu IA.
0 0 • 0*0 * 00000 • 0 0
0
SCHÉMA I A • 0
0 * 0
0
0 ··
0* « 0 0 · 00
00 0 0 0
0 0 • 0 00
I-Perjodinan
2· HF/anlsol
4 44 «4
4 ·4· 4444
4# « *444 *4 44
444 4*4 444* 4 *4* 4 4 • 44 44* «44
4* 4 44 4 44 44 •4 4444
Pokud je A Ci_4alkoxykarbonyl, fenylCi-4alkoxykarbonyl, Ct-4alkylkarbonyl, C3-7cykloalkylkarbony1, fenylkarbonyl a substituovaný fenylkarbonyl, je schéma I modifikováno ještě jednou. Skupina CBZ 2 Ia je odstraněna a získaný volný amin reaguje s příslušnou karbonylovou sloučeninou. Příklady těchto sloučenin jsou benzoylchlorid, propiony1chlorid, methyl-chlorformiát, cyklohexankarbonylchlorid, bensoylchlorformiát a podobné. Výchozí materiál je použit ve schématu I B za stejných podmínek použitých ve schématu I A za vzniku požadovaných sloučenin.
SCHÉMA I B
Ia
NH?
flfl flflflfl
V» fl* · flfl • · · flflfl · * fl 9 • · · · ·fl · flflflfl • * · * · ♦ fl··· ··· · · • flfl flflfl · fl · • «4 fl* · flfl «fl
Obdobně, pokud A je Ci perfluorCi_4alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, fenylsulfonyl, Ci_4alkylsulfinyl, perfluorCj fenylsulfiny1, substituovaný fenylsulfinyl 1
2-naftylsulfonyl 1-naftylsulf inyl, naftyl sulf i nyl:
'z odpo v í da j í c i ho a substituovaný
2-naftylsulfinyl nebo požadované sloučeniny komerčně dostupného
4alkylsulfonyl, subst í tuovaný
4alkylsulf inyl, naftylsulfonyl, naftylsulfonyl, subst i tuovaný lze při prav i t arylsulfonyl a arylsulfinylhalogenidu použitím schématu IB.
Pokud je A aminokyselina, jejíž aminová koncová skupina je navázána na jinou skupinu, lze opět použit schéma I. N-vázaná aminokyselina- (pokud”je**to*nutné, chráněná) nahradí Ih ve schématu I při stejných reakčních podmínkách. Alanin, asparagin, 2-azetidinkarboxylová kyselina, glycin, prolin, pipekolinové kyselina, valin, methionin, cystein, serin, threohin, íeucin, terc.leucin a isoleucin mohou být použity v tomto schématu, kde jsou jejich aminokyseliny navázány na Ci_4alkyl, (fenylCj_4alkyl) , (substituovaný fenylCi_4alkyl), (1,1-di fenylCi-4alkyl, 3-fenyl-2-hydroxypropionyl), (2,2-di fenyl- 1-hydroxyethylkarbonyl) , ([1,2,3,41 -tetrahydroisochinolin-1-karbonyl), ([1,2,3,4]-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl), (1-methylamino-1-cyklohexankarbonyl), (1-hydroxy-1-cyklohexankarbonyl), (1 -hydroxy-1 -fenylacetyl) ,
1- cyklohexyl-1-hydroxyacetyl, 3-fenyl-2-hydroxypropionyl,
3,3-dlfenyl-2-hydroxypropionyl,
3-cyklohexyl-2-hydroxypropionyl, formy!, Ci-4alkoxykarbony1, Ci-4aIkylkarbonyl, perfluorCi_4alkylCo-4alkylkarbonyl, fenylCi-4alkylkarbonyl, substituovaný fenylCi_4alkylkarbonyl,
1.1- difenylCi-4alkylkarbonyl, substituovaný
1.1- di fenylCi-4a1kylkarbonyl, perfluorCi-4alkylsulfonyl,
Ci-4alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, substituovaný fenylsulfonyl, perfluorCi-4alkylsulfinyl, Ci-4alkylsulfinyl, fenylsulfinyl, substituovaný fenylsulfiny1, 1-naftylsulfonyl,
2- naftylsulfonyl, substituovaný naftylsulfonyl,
1-naftylsulfinyl, 2-naftylsulfinyl a substituovaný
9 » <
• · • · · · naftylsulf inyl.
Pokud A je dipeptid, jehož koncová aminoskupina je navázána na jinou skupinu, lze opět použít schéma I. Jedním příkladem je nahražen! Ih kyselinou N-methyl-N-CBZ-D-fenylalanyl-L-asetidinkarboxylovou za vzniku odpovídajícího konečného produktu použitím v podstatě stejných reakčních podmínek jako ve schématu I.
Při přípravě aminoC2-salkyl,
Ci-3alkoxyC2-salkyl, fenyl, subs t i tuentyh --9+-- vybrány' ** sloučenin, kde Ri guanidinC2-5alkyl, je Ha R2 je amidinC2-salkyl, substituovaný fenyl (kde jsou s amidino-, guanidino-,
Ci-4alkylamino-, halogenu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkylu, Ci_3alkoxy- a nitro-), benzyl, arylem substituovaný benzyl (kde jsou substituenty vybrány amidino-, guanidino-, Ci-4alkylamino-, halogenu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkylu, Ci_3alkoxy- a nitro-), (pyridin-4-yl)aminoCi-4alkylu, (pyrídin-3-yl.)aminoCi -4alkylu, Ci -salkylaminoC2-salkylu a Ci-salkylu; lze opět použít schéma I. Výchozí materiál Ia je nahražen běžně dostupnou aminokyselinou, jako je: arginin, lysin, p-amidinofenyíalanin,
2-(3-pyridyl)alanin; kde jako jakékoliv další reakční substituenty, jsou chráněny CBZ, Ts nebo FMOC, jak je to vhodné. Pokud požadované substituenty nejsou běžně dostupné, jako v případě, kdy R2 je substituovaný fenyl a substituovaný aminokyselinu lze syntetizovat postupy. Viz D,A,Evans a kol.,
Ieucin, fenylalanin, methoxypropylglycin a alfa-aminoskupina, stejně benzyl, požadovanou zveřejněnými chemickými (Tetrahedron 1988, 44, 5525-5540).
Při přípravě sloučenin, kde E je 4-oxo-2-čhinoxalin-2-yl, benzimidazol-2-yl a benzothiazol-2-yl, lze opět použít schéma I. Náhrada Ie 2-aminothiofenolem poskytne benzothiazolové deriváty při stejných reakčních podmínkách, jako ve schématu I: s varováním, že se nesmí použít Pd k odstranění CBZ skupiny. Avšak lze použít jakýkoliv z jiných postupů ·« 0 0* ··
0« 00>« 0 0 0 0 · · 00 · 0 0 * 0 « 0 · 0 · 1 0 0 0 0 0 «
0* 0 00 ·· uvedených dříve.
Pokud E je 5-karboethoxythiazol- 2-yl, pak schéma I je modifikováno za vzniku požadovaných sloučenin, jak je
Náhrada sloučeniny Ie poskytne thiazolinový použitím CHzCIz jako znázorněno ve schématu I C. hydroch1or i dem ethylestercyste i nu derivát II při teplotě místnosti rozpouštědla. Oxidace thiazolinového kruhu sloučeniny II s Mn02 při teplotě místnosti poskytne thiazol Im. Oxidace hydroxylskupiny Im, následované odstraněním chránících amlnoskupin s HF/anisolem, poskytne karboethoxyderivát In.
Při přípravě esterových derivátů ' In * lze karboethoxyskupinu bud v II, In nebo Im modifikovat použitím známých chemických postupů. Tímto způsobem lze připravit následující esterové deriváty: karboxy-, fenylCi-4alkylaminokarbonyl, amido-, formyl a další alkoxyCi-4karbonylskupiny.
·· * • · · * · · · • · · · » · · · • ···«· ···· · « · · · · · • · ♦ · · ·· • ·· ·
SCHÉMA I C
NH
1-Perjodinan
2- HF/anisol
Im
In
Jiný postup přípravy sloučenin podle vynálezu je. znázorněn ve schématu II. Znázorněným příkladem se připraví sloučenina, kde A je L-prol in, který je navázán svým N-koncem na (1,1-difenylCi.zalkylkarbonyl), Ri je vodík, Rs je guanidinC3 alkyl, p je 0 a E je thiazol-2-yl. Další sloučeniny, které mohou být připraveny podle tohoto obecného schématu, jsou uvedeny dále s příslušnými modifikacemi.
• · * « ·
1« ··· · «· · · · ·* *· * · · · ♦ · · · • » 9 ··· · · ·« « * · t « *·«·· β · · 9 9 ·»* 9 9 9 944 · · · » ·· ·♦
Výchozím bodem tohoto schématu je běžně dostupná kyselina lla. Uvedená kyselina je přeměněna na aktivovaný derivát esteru lib zpracováním s DCC a 2,4,5-trichlorfenolem při -20 až 0 °C v inertním rozpouštědle jako je THF. Derivát prolinu lid se připraví zpracováním lib s líc, triethylaminem a pyridinem. Alternativně muže být připravena lid přímo zpracováním kyseliny Ha s aminokyselinou líc za přítomnosti některého z peptidových vazebných činidel uvedených ve schématu I.
Weinrab amid“ NalfaBoc-N°mesa-tosylargininu, Ile, se př.ipraví postupy podl e„l i teratury* zachráněném kysel iny... D i Mai o . .. _ a kol,, Journal oť Medicinal Chemistry 1992, 35, 3331.
Tento amid se zpracuje s Ilf při -78 °C v THF za vzniku ketonu lig. Tento keton se redukuje hydridovým redukčním — č in idl em—jako -je tetrahydrobor i tan sodný—při------20—°C až--------------teplotě místnosti, následuje zpracování s THF při teplotě místnosti za vzniku odpovídajícího aminu líh.
Kuplování líh a lid za přítomnosti DCC a HOBT při teplotě místnosti v acetonitrilu poskytne spřažený alkohol Iii. Jiná peptidová kupí ovací činidla, která mohou být pro tuto reakci použita, zahrnují: benzotriazol- 1-yloxy-tristdimethyl-amino)fosfonium hexafluorofosfát, bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosf inchlorid, hydrochlorid 2-dimethylaminoisopropylchloridu a brom-tris-pyrrolidinofosfonium-hexafluorofosfát. Oxidací Iii ketonu použitím perjodinanu v CH2CI2, následované odstraněním chránící omega-aminoskupiny HF a anisolem, se poskytne požadovaný produkt IIj.
Při přípravě sloučenin podle vynálezu, kde A je Ci-4alkyl, fenylCi_4alkyl, nebo substituovaný feny1Ci-4alkyl, je výchozí materiál ve schématu II modifikován a použit, jak je znázorněno ve schématu IIA.
• · 99·9 9» 9 9 9 9« • 9 « · 9 · * · 9 9
9 9 9 9«· 9999
9 9 9 * 9 9··· 9 990 9 O
O 9 9 ό f 9 · 9 · ·· “ 9 99 9 ·> *·
SCHÉMA II A
Výchozí materiál pro schéma IIA je vyroben z chráněného Keinrab amidu, Ile. Amidu je odebrána chránící skupina pomocí THF, redukčně se alkyluje příslušným substrátem a kyanoborhydridem sodným a ochranou BOC na N-alkylováný výchozí materiál. Znázorněný příklad používá benzaldehyd jako substrát pro redukční alkylaci, Alkylovaný materiál muže být zpracován za stejných podmínek a reakčními činidly, jako ve schématu II, za vzniku požadovaných sloučenin.
Pokud je A fenylCi-4alkoxykarbonyl, C3-7cykloalkylkarbonyl, feny1karbony1, může být skupina z Ile se odstraní formyl, Ci.4alkoxykarbonyl,
Ci-4a1kylkarbonyl, fenylkarbonyl a substituovaný schéma II opět modifikováno. BOC THF při teplotě místnosti a získaný «»«··» ··» · ·· • » * · φ · φ « « · __ φ · I · · · » ·ΦΦ· • · · · α Φ »««» » ··» * β • · » « φ · · · · · · Φ «φφφ··· volný amin reaguje s příslušnou běžně dostupnou kařbonyíovou sloučeninou. Příklady těchto sloučenin jsou kyselina mravenčí / acetanhydrid, benzoylchlorid, propionylchlorid, methyl-chlorformiát, cyklohexankarbonylchlorid a podobné. Výchozí materiál se použije za stejných podmínek, jako jsou použity ve schématu IIA za vzniku požadovaných sloučenin.
Obdobně, pokud A je= Ci-4alkylsulfonyl, perfluorCt-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, substituovaný fenylsulfonyl, perfluorCi-4alkylsulfinyl, Ci-4alkylsulfinyl, fenylsulfinyl, substituovaný fenylsulfinyl, 1-naftylsulfonyl, M 2;naf tylsul fonyl , subst i tuovaný-^ ,. naf tylsul fonyl .
1-naftylsulfinyl, 2-naftylsulfinyl a substituovaný naftylsulfinyl; požadované sloučeniny mohou být připarveny z jejich odpovídajících běžně dostupných arylsulfonyl a —------ -ary l sulf i ny lhal ogen i dů použ i tých ve schématu IIA. — — —
Pokud A je aminokyselina, jejíž koncová aminoskupina je navázána na jinou skupinu, lze opět použít schéma II. N-napojená aminokyselina může být zakoupena nebo připravena známými postupy. Tato aminokyselin nahradí lid ve schématu II při stejných reakčních podmínkách. Alanin, asparagin,
2- azetidinkarboxylová kyselina, glycin, prolin, pipekolinové kyselina, valin, methionin, cystein, serin, threonin, leucin, terc.leucin a isoleucin mohou být použity v tomto schématu, kde jsou jejich aminokyse1 iny navázány na Ct-4alkyl, fenylCi-4alkyl, substituovaný fenylCi-4alkyl, (1,1-difenylCi-4alkyl, 3-fenyl-2-hydroxypropionyl,
2.2- di fenyl-1-hydroxyethylkarbony1, [ 1,2, 3, 4]-tetrahýdroisochinolin-1-kařbonyí, [1,2,3,4]-tetrahýdroisochinolin-3-karbonyl,
1-methylamino-1 -cyklohexankarbonyl,
- hydroxy -1 - cyklohexankarbonyl, 1 - hydroxy - 1 - fenyl acetyl,
-cyklohexyl -1 - hydroxyacetyl, 3-fenyl- 2-hydroxypropionyl,
3.3- di fenyl-2-hydroxypropionyl,
3- cyklohexyl-2-hydroxypropionyl, formyl, Ci-4alkoxykarbony1,
Ci -4alkylkarbonyl, perfluorCi_4alkylCo-4alkylkarbonyl, ······ α · · · * ·
Φ · · · · · * · · • · * · » » ί Φ · »« • Φ 9 < Φ » 9ί»9 * ·· · · · • Φ · · · 9 ' · · Φ «·· '«« · Φ· ·· fenylCi-4alkylkarbonyl, substituovaný fenylCi,4alkylkarbonyl,
1.1- difenylCi-4alkylkarbonyl, substituovaný
1.1- di fenylCi-4alkylkarbonyl, perfluorCi_4alkylsulfonyl,
Ci-4alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, subst i tuovaný
fenylsulfonyl, perfluorCi-4alkylsulfinyl, Ci_4alkylsulfinyl,
fenylsulf inyl, subst i tuovaný fenylsulf inyl,
1-naftylsulfonyl, 2-naftylsulfonyl, subst i tuovaný
nafty1sulfonyl, 1-naftylsulfinyl, 2-naftylsulf inyl
a substituovaný naftylsulfinyl.
Pokud A je dipeptid jehož koncová aminoskupina je navázána na jinou skupinu, lze opět pouš£t_schema^II .^Jedním příkladem je nahražení lid kyselinou
N-methyl-fenylalan-pipekoli novou za vzniku odpovídajícího konečného produktu použitím v podstatě stejných reakčních podmínek jako ve schématu II. .. _________________. ...-----------------------Při přípravě sloučenin, kde Ri aminoC2-salkyl, guanidinC2-salkyl,
Ci-alkoxyC2-salkyl, fenyl, substituovaný substituenty vybrány z amidinoje H a R2 je amidinCa-salkyl, fenyl (kde jsou , guanidino-,
Ci-4alkylamino-, halogenu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkylu, Ci_3alkoxy- a nitro-), benzyl, arylem substituovaný benzyl (kde jsou substituenty Ci_4alkylamino-, halogenu, Ci-3alkoxy- a nitro-) vybrány amidino-, guanidino-, perfluorCi_4alkylu, Ci_4alkylu, (pyridin-4-yl)aminoCi-4alkyl, (pyridin-3-yl)aminoCi-4alkyl, Ci_5alkylaminoC2-salkyl a Ci-salkyl; lze opět použít schéma II. Použitím postupů podle DiMaio a kol,, Journal of Medicínal ChemisLry 1992, 35, 3331, lze připravit Weinreb amidy známých bráněných aminokyselin. Tyto sloučeniny nahradí sloučeninu Ile ve schématu II a jsou zpracovány za stejných reakčních podmínek, jako jsou znázorněny ve schématu II..
Schéma II muže být použito ještě jednou při přípravě sloučenin podle vynálezu, kde E je oxazol-2-yl, thiazol-2-yl, thiazol-5-yl, thiazol-4-yl, 1-alkylimidazol-2-yl, 2-pyridyl, »* 4 94 99
4 · · * · · · · • ♦ * ·»·* ·»·· • · · ♦ · · ···· · «·· β « ·»· · » · » · « * «· « ·* ·· ·« ··*· pyrimidin-2-y1, pyrazin-2-yl, isothiazol-3-yl. bázický stabilní
3-pyridyl, 4-pyridyl, benzoib]thiofen-2-yl, benzoxazol-2-yl,
1-alkylbensimidazol- 1-yl, benzothiazol-2-yl,
1-alkyl indol-2-yl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl.
nafto[2,1-d]thiazol-2-yl, naftotl,2-dlthiazol-2-yl, chinoxal in-2-yl, benzotbl furan-2-y 1, chinazolin-2-yl, isothiazol-5-yl.
Když je dusík na pozici 1, je chráněn chránící skupinou (např. TMS, Boc, Ts, atd).
Schéma II lze použít při přípravě sloučenin podle vynálezu , kde E je imidazol-2-yl,pyrazol-2-yl, trisol-2-yl, triazol-4-yl, triazol-6-yl. tetrazol-2-yl, chinolin-2-yl, indol-2-yl, isochinolin-1-yl, isochinolin-3-yl, a purin-S-yl — T·-· ·«··'' -*·,. „ - -Ar - ( vyžaduje se ochrana na pozici 7 namísto 1) . Náhradou Uf jakýmikol iv známými 1 ithiovánými - uvedenými- heterocykly se získají požadované sloučeniny.
Jiný postup přípravy sloučenin podle vynálezu je znázorněn schématem III. Znázorněným příkladem se připraví sloučenina, kde A je polypeptid, kde první aminokyselinou je L-prolin a druhou aminokyselinou je N-methyl-D-fenylalanin, Ri je vodík, R2 je (guanidinCzalkyl), p je 1, n je 0, R3 je H a E je thiazol-2-yl.
SCHÉMA III »* ···· ·· · ·« »· • · «··· «··· • · · · · · ♦ « 00 * * · · * ···· · ·00 9 « * · · · · · ·«« ·· ♦ ·· ♦ *0 ·0
me (NO2)HN-«nh me
lili ·· ···· ·♦ · zíy · · · · · * ··· · «·· · · *·· · f · 9 · ·· Φ «· · ·» ·«
Sloučeniny podle vynálezu, kde E odpovídá pyraso-3-ylu, mohou být připraveny přes 1,3-dipolární adici diazoketonů na alkiny (Padwa a kol,, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, vol., Wiley, New York, 1984), který je příkladně uveden ve schématu IV. Diazoketonový meziprodukt IVa (patent US 4 318 904) může reagovat s alkinem IVb v refluxním benzenu za vzniku pyrazolu IVc, který může být dále zpracován na pyrazol IVd , jak bylo dříve popsáno.
SCHÉMA IV e>
Boc'NřACHN2
Iih ^ο2)ην·*νη
IVa
H3CO2C-=CO2CH3
IVb
....................
benzen , Δ
Ph 0 \ CO2cfi§2CH3
NH h2N-nh
IVd
Sloučeniny podle vynálezu, kde E odpovídá triazol-2-ylu a oxazol-2-ylu mohou být také připraveny tak, jak je uvedeno ve schématu V. Cyklizace alkoholů Va a Vb s Burgessovým reakčním činidlem na odpovídající thiasolin a oxazolin, následovaná oxidací s Mn02 nebo NiOa, poskytne jako produkt reakce Vc a Vd (P.Wipf a kol., Tetrahedron Letters, 1992, 33, β* 4 44 «4
4 »44 4444
4 4444 4 4 44
4 4 44 »49944 4494 9
44» 4 4 4 444
444 44 4 44 44
4 « 444
6267-6270). Obdobně může být aldehyd Vc přeměněn na Vd trifenylfosfinem/jódem za přítomnosti triethylaminu (P.Wipf a kol., Journal of Organic Chemistry 1993, 58, 3604-3603).
TsHlsH .^NH.
Va ; OSEM o s-Jí 'Me
TsHN-^.
, OSENH 0 w
o
H
NH
Vb t
Dess-Martin perjodinan
TsHN-<
NH
Ve
TsHřH
JH
NH' Vc x0H
TsHN*<
NH
Vd
Ačkoliv nárokované sloučeniny jsou vhodné jako inhibitory trombinu nebo trypsinu, zahrnují výhodné sloučeniny vzorce I:
0000 •Φ 0 0 0 0 0 *0 0 0 0 0 0 0 0 0· 0 0 0 0 0000 0 0 0 0 0 0 00 0 0· 0 •0 00
0 0 • ·0
0 0 0
0 0 »0
Zejména výhodnými A jsou:
-naf tylsulfonyl, 2-naf tyljsul fonyl, substituované, naftylsulfonyly (kde jsou substituenty vybrány z
Ci-4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylamino-, Ci.4dialkylamino, karboxy- a —Ci-4a1koxykarbony1u), ——aminokyselina jako glycin nebo aminoskupina je nesubstituovaná členem se skupiny sestávající
2-naftylsulfonylu a substituovaných jsou substituenty vybrány perfluorCi-4alkylu, Ci-4a1koxy-, amido-, nitro-, amino-,
Ci_4dialkylamino-, karboxy- a formylu a fenylkarbonylu; nebo prolin, kde koncová nebo monosubst i tuovaná
1-naftylsulfonylu, naftylsulfonylu ( kde z Ci_4alkylu, hydroxy-, halogenu, Ci-4alkylamino-, Ci-4a!koxykarbonylu), polypeptid složený ze dvou aminokyselin, kde první aminokyselinou je L-prolin nebo kyselina L-pipekolinová, a druhou kyselinou je D-fenylalanin, D-cyklohexylalanin, D-difenylalanin nebo (2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)alanin, kde aminová koncová skupina uvedené druhé aminokyseliny je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná členem ze skupiny sestávající z Ci-salkylperfluorCi-4alkylu nebo formylu.
Zejména výhodným ”Ri‘‘ jsou vodík a methyl.
t· *·»·
Zejména výhodné R2 jsou vybrány ze skupiny sestávající 2 aminoCa-salkylu, guanidinCs-salkylu, amidinoC2-salkylu, Ci-5alkylaminC3-5alkylu, Ci-sdialkylaminoC2-salkylu,
4-aminocyklohexylC-lalkylu, 3-aminocyklohexylCo-2alkyl- a Ci-salky-,
Zejména výhodným E jsou heterocyky vybrané 2e skupiny « sestávající -z- thi azol-2-yl u, thiazol-5-ylu, thiazol-4-ylu, thiazolin-2-ylu, benzoxazol-2-ylu, beňzimidazol-2-ylu, imidazol-2-ylu,
4-oxo-2-chinoxalin-2-yIu, benzothiazol-2-ylu, triazol-4-ylu, triazol-6-ylu,^^ ^tetrazol-2-ylu,^_ pyrimidín-2-ylu, chinolin-2-ylu, pyrazol-2-ylu, [4,5,6,71tetrahydrobenzothiazol-2-ylu, nafto[2, 1 - dlthiazol-2-ylu, nafto[1,2-dlthiazol-2-ylu, chinazolin-2-ylu, __ isothiazol-5-ylu,_______ . isothiazol-3-ylu, purin-8-ylu a------’~~ substituovaných heterocyklú, kde jsou substituenty vybrány z Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylamino-,
Ci_4dialkylamino-, karboxy- a Ci_4alkoxykarbonylu a hydroxy-,
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na svou schopnost inhibovat hydrolýzu zprostředkovanou trombinem. In vitro r enzymová zkouška se provádí stejně jako ex vivo zkouška. Dále byly sloučeniny testovány in vitro na svou schopnost ' inhibovat trypsin, jakoindikaci jejich selektivity.
Rychlosti trombinem katalyzované hydrolýzy byly měřeny
NaCl, 0,1% PEC; pH (Molecular Devices).
spektrofotometricky použitím běžného lidského alfa-trombinu (American Diagnostica), chromogenni ho substrátu (Spectosyme R TH (H-D-HHT-Ala-Arg-pNA-2AcOH), American
Diagnostica) ve vodném pufru (10 mM Tris, 10 mM Hepes, 150 mM
7,4), a mikrodestičkového snímače
Byly monitorovány změny v absorbanci ·· «««* ► * · I Φ ·
I Φ Φ ► · ♦ φφ « φφ φφφφφφ při 405 nm (Softmax, Molecular Devices) během přidávání enzymu, jak s inhibitorem, tak bez přítomného inhibitoru při 37 °C po dobu 30 minut. Bylo stanoveno ICso nastavením koncentrací enzymu a substrátu a změnou koncentrace inhibitoru (1 nM trombinu, 50 μΜ SpectozymuR TH). Na iniciační reakční sklon byly aplikovány Michael is-Melton kinetiky. Inhibiční konstanty (Ki) byly stanoveny fixací enzymovývh a inhibičních koncentrací a proměnlivou koncentrací substrátu (1 nM trombinu, 5-100 μΜ SpectozymuR TH). Michael is-Mentonovy kinetiky byly aplikovány na iniciační reakční sklon použitím programu K-Cat (Bio
Metal 1ics lne.).
Rychlosti trypsinem katalyzované hydrolýzy byly použitím stejného postupu, jako u postupu s trombinem. hovězího typu 1 (Sigma) a SpectrozymR měřeny Tryps i n
TRY (Cbo-GJy-D-Aly-Arg-pNA.AcOH, ^American ^ Diagnostics) nahrazují jejich trombinové . ekvivalenty v koncentračním rozmezí 3,2 U/ml trypsinu a 0,1-0,3 mM Spectrozymu.
Hodnoty ICso ukázkových sloučenin jsou uvedeny v tabulce A. U vybraných sloučenin jsou uvedeny reprezentativní Kis namísto hodnoty ICso. Jako referenční standardy byly použity N-Me PPACK aldehyd a argatroban, a jejich hodnoty jsou uvedeny dále. Čísla sloučenin v tabulce odpovídají příkladům popsaným dále.
Ex vivo zkouška se provádí pro stanovení průběhu působení sloučenin vzorce I. V této i. v. zkoušce byli samci krys (Long Evans, 350-500 g) implantováni teflonovou kanylou přes femorální arterii za celkové anestezie (Pentobarbital i.p., 35 mg/kg). Po ošetření byla zvířata jednotlivě chována ve standardních klecích, živena krysím krmením (Hanlan, tt8604) a a s kontinuelním zaváděním infuze fyziologického roztoku pro udržení arteriální průchodnosti (0,5 mL/h, intraarteriální) použitím pružně krytého otočného upevnění spojeného s infuzním systémem. Zvířata byla ponechána po nejméně 24 hodiny po chirurgickém zákroku v klidu.
«« «0·« 00 0 00 00
0 · · 0 0 0 0 0
0* 0 « 000 * 000 · · * 0 » 0000 · *00 Β • 00 000 00 · · ·'· 0 «0 00 minut před dávkováním inhibitoru byl odebrán zvířatům vzorek krve (0,25 ml krve se vnese do injekční stříkačky obsahující 0,025 ml citrátu sodného od Sigmy). Testovaná sloučenina se disperguje ve vodě a dávkuje se zvířeti (0,25 ml) přes femorální vénu. Inhibitor se dává v koncentraci (mg/ml), která poskytuje 80% inhibici Vo ve vzorku plazmy v 5 minutách po infuzi. Krev se odebírá z arteriální linie (Krev:citrát sodný, 0,25/0,025 ml) v regulovaných intervalech po dávkování (5, 10, 15, 30, 60 a 120 minut) do zkumavky v odstředivce. Vzorek plazmy se získá odstředěním krve při 10 000 otáčkách za minutu po 5 min. Tento vzorek se analyzuje na inhibici trombinu použitím chromogenniho testu popsaného . „ __ ...___ . > I 01 -w-^·· , at —----» «- ··*--·»--ΤΓ
Rychlost zvyšování absorbance syntetických peptidů při 405 nm ( 50 uM Spectozyme ,R TH (H-D-HHT-Ala-Arg-pNA.2AcOH),, American Diagnostica) se měří za přítomnosti plazmy mi kropíoténkovým odečítačem (Molecular Devices) při 37 °C použitím vodného pufru (10 mM Tris, 10 mM Hepes, 150 mM NaCl, 0,1% PEG: pH 7,4). Pufr se přidává do vzorků plazmy (1:1) ředění před vložením do mikroploténky (1:5 a 1 ; 50 pro konečné ředění plazmy 1=10 a resp. 1:100), následovaném enzymem (1 nM lidského alfa trombinu). Shromáždí se údaje po 30 minutové periodě a iniciační rychlost hydrolýzy substrátu (Vo (mOD/min)) se vypočte analytickým programem (Softmax, Molecular Devices).
Doba poloviční eliminace plazmy (t 1/2) se vypočte ze sklonu Vo proti času použitím následující rovnice: tl/2=~1,6sklonu. Tato data jsou uvedena v Tabulce A.
Biologická dostupnost se stanoví ex vivo testem, který zachycuje rychlost hydrolýzy z podaného léčiva i.v. a také p.o. V tomto testu se připraví krysí samci stejně, jak bylo popsáno výše, s teflonovou trubičkou implantovanou do jejich femorální arterie. Krev se odebere zvířatům 15 minut před dávkováním inhibitoru (0,25 ml krve se odebere do injekce
Φ·Φ·
Φ Φ • * 4
ΦΦΦΦ» Φ obsahující 0,025 ml citrátu sodného od Sigmy) a ponechá se stranou pro analýzu. Testovaná sloučenina se disperguje ve vodě (0,3-3,0 mg/ml konečná konc.) a aplikuje se zvířatům (0,25 ml) bud i.v. nebo p.o. Krev se odebere z arteriální linie (krevícitrát sodný, 0,25/0,025 ml) ve stejných intervalech po dávkování (0,25, 0,5, 1,0, 2,0 a 3,0 h) a plazma se získá odstředěním krve při 10 000 ot./min. po 5 min. Analyzuje se vzorek pro inhibici trombinu použitím chromogenní zkoušky, popsané dále.
Rychlost zvyšování absorbance syntetických peptidu při 405 nm ( 50 μΜ Spectozyme R TH (H-D-HHT-Ala-Arg-pNA. 2ΑσΟΗ) ,Λ American Diagnostica) se měří za přítomnosti plazmy mikropíoténkovým odečltačem (Molecular Devices) při 37 °C použitím vodného pufru (10 mM Tris, 10 mM Hepes, 150 mM NaCl, 0,1% _PEG; pH 7, 4) . Pufr _ se. př i dává do„vzorků -ρ 1 azmy (1 :· l·-)ředění před vložením do mikropíoténky (1;5 a 1=50 pro konečná ředění plazmy 1:10 a resp. UlOO), následovaném enzymem (1 nM lidského alfa trombinu). Shromáždí se údaje po 30 minutové periodě a iniciační rychlost hydrolýzy substrátu (Vo (mOD/min)) se vypočte analytickým programem (Softmax, Molecular Devices).
Standardní křivka se vytvoří přidáním léčiva nebo vehikula (100 μ1) do veškeré krve (900 μΐ), následuje inkubace (5 min) a odstředění pro získání plazmy. Procento inhibice trombinu se vypočte poměrem Vo vehiula k Vo vzorků ošetřených léčivem. Údaje s několika běhů se normalizují statistickým uspořádáním (SAS) pro vznik standardní křivky.
Procento inhibice trombinu u ošetřených zvířat se vypočte porovnáním Vo před ošetřením s Vo získanou ze vzorků shromážděných po ošetření. Procento inhibice se aplikuje na standardní křivku (vytvořenou výše) použitím statistického uspořádání (SAS) a množství léčiva ve vzorku se extrapoluje.
9 9 9 • 9 »9
9 » 9 • 9 9 ·« *9 99*·
9 9
9 9
9 · *99
9 9
9 • 9
9 9
9 9
9
9 ···· 9
Biologická dostupnost (Biodostup.) se vypočte s plotének extrapolovaného léčiva proti času obou, i.v. a p.o. podání použitím následující rovnice:
%Biodostup.=(i.v. podané dávky/p.o. podané dávky) x pod p.o.křivkou / plocha pod i,v. křivkou) (plocha
.
•φ ·»·« • · » · • · • φ <φ > ·φ· • φ··φ • φφφ φφφφ > φ··
Φ ΜΙ
Φφ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ φ Φ Φ ΦΦ
ΦΦ
ΦΦ
ΦΦ
TABULKA Α
Thr ic^níuM) TrD (Cen fiiM) lV9 (min)
1 Ki=0,00023 Ki=0.0031 19 1.2
ι Ki = 0.0009 Ki = 0.013
a 0.011 KÍ = 0.022 6
4 0.019 0.006 16
a 0.11 0.28 18
6 42.0 6.34
z 26 50
a 3.5 19
a _ 4.0 _____ 0.012________
15 40.15 7.74
n Ki = 0.42 Ki = 6.01
12 0.003 0.003 43
12 0.0070 0.002 25
11 0.005 0.0030
15 0.0070 0.0030 16
12 0.6830 0.2380
1Z 0.007 0.004 8
12 0.21 0.13
12 0.026 0.005 14
25 0.45 0.058
21 0.024 0.051 5
22 1.519 18.404
22 0.928 0.238
21 0.106 0.014
25 0.003 0.003 14
25 Ki = 38 Ki - 180
« ·
22 Ki= 1.2 Ki = 12
25 0.111 1.199
25 0.003 0.002
0.029 0.002
21 50.0 0.0800
22 0.0020 0.0020
22 0.0070 0.0020
24 0.0380 0.0030
35 ,L* - * 0.2010 0.0020
22 0.001 0.001
32 0.0020 0.0010
22 29.9 . 38.7
22 100 100
45 20.5 7.01
41 0.002 0.001
42 . 0.0040 . 0.0020
42 0.200 0.0020
44 50.0 4.38
45 0.371 0.009
45 0.015 0.003
42 0.003 0.004
45 100 0.684
42 12.9 6.88
52 0.002 Ki = 0.0020
51 0.0170 0.0070
52 0.012 0.005
52 45.5 7.44
54 0.11 0.013
40 ·· ·*** ·· « · · · • · > · * • * • · · ·· • · 4 • *
• · · ♦ · • · · · • · · rl«· » · · · · · * · • • · · 4 « 4 V ·
55 0, 83 0,0086
56 21.0 0,0279
57 19, 6 0, 182
N-Me PPACK Ki=0,010 Ki=0,0039
Argatroban Kí = 0,010 Ki=2,9
Jak je uvedeno v tabulce A, sloučenina vzorce I může být
použita ve f armaceut i ckých kompozicích pro léčení pacientů
( 1 idí nebo dalších primátů) s trombotickými nemocemi podobným
postupem, jako se známými hepariny a kumariny. Sloučeniny se mohou podávat parenterálně ( intravenósněT” iritit^aper itóneálně, subkutánně, dermální náplastí), přičemž výhodným podáním je intravenózní infuzé. Inf.uznf dávka může být v rozmezí od asi 0,1 - 300 ug/kg/min inhibitoru, smísená s farmaceutickým ' nosičem po období v rozmezí od několika minut do několika dní. Vybrané sloučeniny mohou být také podávány orální cestou v dávkách v rozmezí od 1 do 100 mg/kg.
Farmaceutické kompozice mohou být připraveny použitím běžných farmaceutických excipientů a slučovacích postupů. Formami pro orální dávkování mohou být elixíry, sirupy, kapsle a podobné. Typickými pevnými nosiči jsou zde inertní látky jako laktóza, škrob, glukóza, methylcelulóza, stearát hořečnatý, fosforečnan vápenatý, manitol a podobné; typické kapalné orální excipienty zahrnují ethanol, glycerol, vodu a podobné. Všechny excipienty mohou být smíšeny, jak je potřeba, s dezintegračními prostředky, ředidly, granulačními činidly, mazadly, pojivý a podobnými, použitím běžných postupů známých odborníkovi ze stavu techniky příprav dávkovačích forem. Parenterální dávkovači formy mohou být připraveny použitím vody nebo jiného sterilního nosiče.
Typicky se sloučeniny vzorce I izolují a používají jako své farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto solí zahrnují sůl bromovodíkovou, jodovodíkovou, chlorovodíkovou, • 9 · 99 ·
9 999 9«9
9 9 9 9 · 99·
9 9 9 9 999999 999# • 99 999 99
999 · · 9 999
9··· chloristou, sírovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, benzoovou, mandlovou, methansulfonovou, hydroethansulfonovou, benzensulfonovou, oxalovou, pamoovou,
2-naf talensulfonovou, p-toluensulfonovou, cyklohexansulfamovou a cukrovou.
Spolu s léčením trombotických onemocnění se mohou sloučeniny vzorce I používat pro zabránění koagulace u uložených krevních vzorků a jako povlak na lékařských zařízeních jako jsou stenty a ortopedická zařízení.
Obvykle se mohou použít za jakýchkoliv podmínek, kdy se požaduje inhibovat koagulaci..uvedením.sloučenin—' do kontaktu
-ri 4^·γ· qp — · 11(9· ·· s prostředím obsahujícím trombin. Tyto zkušenosti v používání antikoagulačních prostředků mohou nalézt řadu dalších použití pro inhibitory trombinu podle tohoto vynálezu. Tato použití ,,,________ - se. - povážu jí - za - spadající do rossahu tohoto vynál ézu, pro tento vynález se tím považuje použití sloučenin vzorce X jako antitrombotických činidel.
Další použití sloučenin podle vynálezu je ještě jako inhibitory trypsinu. Inhibitory trypsinu byly používny klinicky při léčení onemocnění pankreatu, jako je pankreatitida. Hodnoty IC50 pro sloučeniny podle vynálezu se úspěšně vyrovnávají pankreatickým činidlům camostat-mesi1át, a nafamostat (IC50 s, 1 x 10s a resp. 1,3 x 10-®). Sloučeniny vzorce I se mohou použít stejným způsobem, jako tato terapeutická činidla.
Pro ilustraci vynálezu jsou dále zahrnuty následující příklady. Tyto příklady neomezují vynález. Jsou míněny pouze pro navržený postupu pro uskutečnění vynálezu. Odborník ze stavu techniky může najit další postupy provádění vynálezu, které mu budou zřejmé. Avšak tyto postupy je třeba považovat za spadající do rozsahu tohoto vynálezu.
• · · ·*·· « • · · · · »····· ··♦ • ♦ · · · * · • · · . · · 4 · ·
Příklady provedení
PŘÍKLADY 1 a 2
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[ 4- [ (AMINOIMINQMETHYL)AMINO]- 1S- [ (BENX0THIAZ0L-2-YDKARB0NYDBUTYL] -L-PROLINAMID
Cpdttl
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[ 4- [ (AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-1R- 1(BENXOTHIAZOL-2-YL)KARBONYL1BUTYL]-L-PROLINAMID CPd«2
STUPEŇ.a
Směs N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-propyl-NG-CBZ-L-arginin-aldehydu (9,92 g, 14,5 mml; patent US 4 703 036). CH2CI2 (48 ml), aceton kyanohydrinu (4,0 ml, 43,4 mmol) a triethylaminu (1,2 ml, 8,7 mmol) se míchá při teplotě místnosti pod argonem po 3 hodiny. Přidá se další dávka aceton cyanohydrinu (1,3 ml, 14,2 mmol), následuje další hodina míchání. Směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Získaná organická vrstva se promyje díly vody a solanky, suší se (Na2S04) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozetře s několika díly hexanu a výsledná pevná sraženina se suší ve vakuu za vzniku kyanohydrinového meziproduktu la jako pevné látky.
• 4
STUPEŇ b
( · HCl
NH
NH m NH-CBZ _ ,P1 ynný^HCl (51 g) probubl ávároz tokem-kyanohydr inu*’9f3 g, 13,1 mmol) a MeOH (200 ml) při -50 až -70 °C pod atmosférou argonu po 1,5 hod. Reakční směs se vloží do chladnice na 0 °C, monitoruje se (TLC a NMR) po 3 dny, a —přenese se pod argonem do oddělené nálevky. Reakční směs se přidá po kapkách do míchané směsi vody (700 ml), ethylacetátu (250 ml) a NaHC03 (159 g, 1,4 mol) při 0 až 6 °C. pH mraženého roztoku se monitoruje a neponechá se klesnout pod pH 6,8. Přidají se další díly vody a NaHC03 (jak je určeno měřeným pH), až se reakční směs neutralizuje. Výsledná směs se zfiltruje přes pomocný filtr, odebere se filtrát, který se promyje několika podíly ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (Na2S04) a koncentrují se ve vakuu za vzniku HCl soli imidátu ib jako pevné látky.
STUPEŇ c
CBZ
·· 9 9 9 · 9 9 9 *
9 9 9 · 9 9 99 9«
999 · · 9 9999 · 9»· * «
9*9 99»
9 99 · «9 ·«
2-Aminothiofenol (18,53, 18,52 mmol) se přidá do roztoku imidátu lb zbaveného plynů (7,23 g, 9,26 mmol) v absolutním ethanolu (290 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Získaná směs se zahřívá pod refluxem po 4,75 hod, ochladí se při teplotě místnosti, vystaví se atmosferickému kyslíku pří teplotě místnosti po 18 hod a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografií. na silikagelu promýváním CHaCls/methanolem (95=5) za vzniku hydroxybenzothiazolového meziproduktu lc jako bílé pěny.
m NH-CBZ
Dess-Martinův perjodinan (1,59 g, 3,76 mmol) se přidá do roztoku lc (3,08 g, 3,76 mmol) v CH3CI2 (40 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Získaná směs se míchá po 45 min a přidá se další díl perjodinanu (1,2 g, 2,83 mmol), následuje dalších 15 minut míchání. Přebytek perjodinanu se spotřebuje přídavkem 8 ml zchlazeného roztoku (25 g NazS203 ve 100 ml nasyceného vodného NaHC03), zředí se ethylacetátem (300 ml) a míchá se při teplotě místnosti 15 minut. Získaná vodná vrstva se izoluje a extrahuje několika díly ethylacetátu a spojené organické vrstvy se promyjí postupně díly vody a solanky, suší se (Na2S0.4) a koncentrují ve vakuu 2a vzniku ketonu ld jako bílé pěny.
·· ·flfl · ·· ·
Sloučenina 1
Sloučenina 2
Meziprodukt, keton. ld-< 2,,97-sg, - ·3, 63> mmol )-a-anisoH-(lO^ml )k se vloží do teflonové reakční zkumavky HF zařízení za bezvodých podmínek a ochladí se na -78 °C. Do této zkumavky se destiluje HF (15 až 20 ml) a po ukončení přidávání se . .. - teplota směsi ponechá zvýšit na 0 °C. Tato směs se ulehá po 2 hodiny, koncentruje se ve vakuu a rozetře se s několika díly etheru za vzniku žluté pevné látky. Tato látka se purifikuje HPCL s reverzní fází, použitím vody/acetoni tri 1u/TFA (70:30:0,2) za vzniku sloučenin χ a 2. Každý diastereomer se lyofilizuje za vzniku požadovaných produktů jako bílé pěny, kde sloučenina χ je 91,5% ze spojeného materiálu.
Sloučenina 1 (L-arginin diastereomer): FAB-MS m/z 550 (MH+)
t^lD20 = -72,5 (c 1,00, MeOH)
Anal. vypočteno pro C28H35N7O3S.0,5 H2O
Vypočteno ’· C, 46,12; H, 4,47: N, 11,24; H2O, 1,03.
Nalezeno: C, 46,13: H, 4,37; N, 11,35; HzO. 1,27.
Sloučen i na 2 (D-arginin diastereomer): FAB-MS m/z 550 (MH+)
[«/Jd30 = -67,5 °, (c 0,67, MeOH)
Anal. vypočteno pro C2sH3sN703S . 3 TFA . 2 H2O:
Vypočteno: C, 44,01; H, 4,56; N, 10, 57; HzO, 3,88.
Nalezeno: C, 44,11: H, 4,34; N, 10, 96: H2O, 3,80.
·**· φ φ · φφφφ · · φ
Φ Φ φ ♦ · ····!! ΦΦΦΦ ··· ΦΦΦ · Φ „ ♦·» » ··♦♦·»
PŘÍKLAD 3 STUPEŇ a
Cl
Ph o r^Sr01
Cl
2a
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (18,24 g, 88,4 mmol) v THF (35 ml) se přidá po kapkách do míchaného roztoku kyseliny
3,3-difenylpropionové (20,0 g, 88,4 mmol),
2,4,5-trichlorfenolu (17,45 g, 88,4 mmol) a THF (50 ml) pod -argonem“při1 -20 -°C. ReakČni“směsse' michá'při“‘**-20*°C‘’po 2r5 hod, vloží se chladnice na 0 °C po 16 hod, a zfiltruje se přes pomocný filtr. Matečná kapalina se koncentruje ve vakuu a rekrystalizuje z ethanolu za vzniku aktivovaného esteru 3a jako pevné látky. ~ .
STUPEŇ b
Ph 0 /\ o
Aktivovaný ester 3a (15,0 g, 37,0 mmol) se přidá do směsi L-prolinu (4,26 g, 37,0 mmol), triethylaminu (5,15 ml) a pyridinu (45 ml) při 5 °C pod argonem. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 76 hod a koncentruje se ve vakuu. Do zbytku se přidá vodný roztok
NaHC03 (3,42 g/130 ml) a etheru (100 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po 45 min. Organická vrstva se extrahuje několikrát vodou. Spojená vodná vrstva se extrahuje dvěma díly etheru, okyselí se IN HCI a extrahuje se několika díly ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se (MgSO-j) a koncentrují se ve vakuu za vzniku meziproduktu 3b prolinu, jako pevné látky.
*· 0000 · 0β«· •0 00 0 0 0 β « 0 0 0 et·# a
0 0
00
STUPEN c
H 0.
NH
HN· i:25,6 mmol) se přidá do mmol) a bezvodého THF
NH-Ts
2c
1,6 M n-Butyl1 ithium/hexanu (16 ml, roztoku bensothiazolu (3,7 ml, 33,9 (114 ml) při -78 °C pod argonem. Reakční směs se míchá při -78^°C~“ po- 15 minut**-'a přes kaný lu*“' se přidá-roztok* N-alfa-Boc-NG-tosyl-L-arginin-N,O-dimethylamidu (800 mg, 1,69 mmol; DiMaio a kol,, Journal of Medicinal Chemistry 1992,35, 3331) a THF (43 ml) při udržování teploty pod 70 °C. Získaná směs se míchá 1,66 hod pří -78 °C, nalije se do nasyceného vodného roztoku NH4CI (600 ml), intenzivně se míchá 15 minut a extrahuje se několika díly ethylacetátu. Spojené ethylacetátová extrakty se promyjí dostatečnými podíly vody a solanky, suší se (Na2S04) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se purifikuje kolonovou chromatografií na silikagelu promýváním ethylacetátem/hexanem (5;2) benzothiazolového derivátu 3c jako oleje.
za vzn i ku
STUPEN d
H OH
HN^
NH
NH-Ts
Tetrahydroboritan sodný (63,8 mg, 1,69 mmo) se přidá po kapkách do roztoku benzothiazolu 2c (307 mg, 0,563 mmol) v ·· «··· ·» * · »* » · « · t · «··· • » ♦ · · ♦ · · * ·# • · · · · ··«·· · ···· * • · · »*+ *·· ·· · ·· · ·· »«
MeOH (10 ml) při -20 °C pod argonem. Tato směs se míchá při přibližně -20 °C po 40 minut a pomalu se přidává aceton. Získaná směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti po dobu
1,5 hod, koncentruje se ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje několika díly ethylacetátu, spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu za vzniku alkoholu 3d jako bledě žluté pěny.
STUPEŇ e
Roztok alkoholu 3d (0,27 g, 0,49 mmol) v 10 ml TFA/CH2CI2 (1:4) se míchá při teplotě místnosti pod argonem 1,5 hodiny. Výsledná směs se koncentruje ve vakuu za vzniku soli TFA 3e jako oleje.
STUPEŇ f
NH
HN=^
NH-Ts
3Í
»0*0
I 0 0··
0 0 · • 0
I
0 • · 0 00 0
Roztok amonné soli TFA 3e (0,49 mmol), triethylaminu (0,25 ml), meziproduktu 3b (158 mg, 0,49 mmol), hydrátu hydroxybenzotriazolu (111 mg, 0,54 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se zpracuje s DCC (73 mg, 0,54 mmol) a míchá se při teplotě místnosti pod argonem 20 hodin. Výsledná směs se 2filtruje a pevné látky se promyjí několika podíly acetonitrilu. Filtráty a promývaci kapaliny se spojí, koncentrují se ve vakuu a rozděl! se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje dostatečným podílem IN HCL, vodou, nasyceným vodným NaHC03 a solankou: suší se (Na2S04) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje použitím preparativní TLC na silikagelu, promýváním CHCl3/MeOH benzothiazolu 3f jako lepivé pevné látky. ----STUPEŇ g
HN5^
NH-Ts
Směs 3f (7,2 mg, 0,0096 mmol) CH2CI2) a Dess-Martinova perjodinanu (8,2 mg, 0,019 mmol) se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem po 1 hodinu, zpracuje se 4 ml chlazeného roztoku (25 g Na2S20s ve 10 ml nasyceného vodného Na HCO3) a zředí se vodou a CH2CI2. Výsledná organická vrstva se promyje vodou, suši se (Na2S04) a koncentruje se ve vakuu za vzniku ketonu 3g jako pěny.
·« ··· ·« · * ♦ «· ► · · i » · «· ·· · · 1 • · I ·· ··
STUPEN h
NH2
Sloučenina 3
Směs anisolu (1 ml) a ketonu 3q (137 mg, 0,17 mmol) se vloží do teflonové reakční zkumavky napojené na HF zařízení a ochladí se na -78 °C. Do zkumavky se destiluje HF (5 ml) .a výsledná_směs se. míchá při*0· °C<po*3*hod.‘-'HFwse*-odstraní-ve· vakuu a směs se rozetře, se třemi podíly etheru. Výsledná sraženina se odfiltruje, suší se vzduchem, rozpustí se v acetonitrilu/vodě (IU) a purifikuje se HPCL s reverzní fází použitím CH3CN + 2^ TFA/H2O + 0,016 % TFA' jako eluens.
Požadované frakce se koncentrují ve vakuu a lyofi lisují za vzniku sloučeniny 3 jako 1=3 směsi D a L diastereomerů argininu; IR (KBr, cm'1) 1674, 1450, 1204, 1135:
[<A]d19 = -74,0 Q, (c 0,60, MeOH): b.t.= 106-120 °C,
Anal . vypočteno pro C33H315N6O3S . 1,75 TFA . 0,33 H2O: Vypočteno'· C, 52,96; H. 5,02: N, 10,15; H20, 3,81.
Nalezeno: C, 53,27; H, 5,13; N. 10,34: H20, 3,86.
PŘIKLAD 4 STUPEŇ a
Boč cbz-hn-4;
NH-CBZ *9 »»»·
9· « 9* 9« * · · 9 · · * 9 · · * · « »999 9 · 99 · * 9 9 »··»·« * · 9 · · * 9 9 9 · 9 9 9 9 . 9^.___ 99 » 99 99
1,1 - Karbonyldiimidazol (0,65 g, 4,05 mmol) se přidá do směsi N-alfa-Boc-NG,NG -di-CB2-L-argininu (92,0 g, 3,69 mmol) a THF při 0 °C pod argonem a výsledná směs se míchá hodinu při 0 °C. Směs se ochladí na -4S °C a roztok 1
M DIBAL/hexanu (10,3 ml, 10,3 mmol) se přidává rychlosti, která udržuje reakční teplotu mezi -48 a -42 °C. Získaná směs se míchá po dalších 15 minut při -48 °C a přidá se vodný roztok KHSO4 (1,4 g/5,0 ml) při teplotě mezi -49 a -28 °C. Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se CH2CI2 a výsledné pevné látky se zfiltrují a promyjí dalšími podíly CH2CI2· Spojené filtráty se promyjí vodou, suší se (KgS04) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se puri fíkuje ^.krystalizací. z .. i-PrOH^a .hexanu., .za-.vzniku.aldehydu „ 4a .jako pevné látky.
STUPEŇ b
OTMS
N
CBZ-HNNH-CBZ
Směs aldehydu 4a (0,765 g, 1,36 mmol), CH2CI3 (5 ml) a 2-(trimethylsilyl)thiazolu (1,07 g, 6,8 mmol) se míchá při teplotě místnosti pod argonem 16 hod. Reakční směs se koncentruje ve vakuu za vzniku 4b jako oleje.
STUPEŇ c •ft ··*· • · ·* ► * · a i · ·· ·» · · a * · 4 ·· · ·
OH H^Xs ? Π \ přidává do (30 ml) při
CBZ-HN-<
NH-CBZ 4£
Kyselina trifluoroctová (6 ml) se pomalu míchané směsi thiazolu 4b (1,36 mmol) a CH2CI2 teplotě místnosti pod argonem. Reakční směs se míchá 6 hod a.koncentruje - se. ve- vakuu, ~ Zbytek-«se*purifikuje mžikovou chromatograf i í (95:4,5 = 0, 5) použitím CH2CI2/MeOH/NH4OH za vzniku jednotlivého na silikagelu jako eluens diastereomeru. Isolovaný produkt se rozpustí v CH2CI2, suší se ' (K2CO3), f iItruje a koncentruje ve vakuu za vzniku alkoholu 4c jako skelného oleje.
NH-CBZ
Ad
DCC (0,079 g, 0,38 mmol) se přidá do směsi alkoholu 4c (0,18 g, 0,35 mmol; patent US 4 703 036). hydrátu hydroxybenzotriazolu (0,53 g, 0,38 mmol) a CH3CN (4,5 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 3,5 hod a výsledná pevná sraženina se promyje filtráty se koncentrují ve vakuu ethylacetát a vodu. Organická vrstva podíly CH3CN. Spojené a rozdělí se mezí se promyje dostatečným « Μ·ί • · množstvím vody a solanky, suší se (MgSCU) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografií (silikagel, CH2Cls/MeOH( 95/5) aa vzniku spojeného alkoholu 4d jako bílé pěny.
STUPEŇ e
Roztok alkoholu 4d (0,14 g, 0,15 mmol) a CH2CI3 (3 ml) se přidá v jediné dávce do směsi Dess-Martinova perjodinanu (76 mg, 0,179 mmol) a CHzClz (4 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 35 minut a přidá se několik dalších miligramů Dess-Matinova perjodinanu. Získaná směs se míchá po dalších 10 minut, a přidá se 10 ml chlazeného roztoku (25 g Na2S203 ve 100 ml nasyceného vodného NaHC03) následovaných dalším 10 minutovým mícháním. Výsledná směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a míchá se po dalších 5 minut. Organická vrstva se promyje několika podíly vody a solanky, suší se (MgS04) a koncentruje ve vakuu za vzniku ketonu 4e jako bezbarvé ski oviny.
STUPEŇ f
HN=(
NH2 · 0 · 0···
0000 0 « 00 • 0 0 0 0000 · 000 0 «
0 0 0 0 0 0
--90 0 00 ··
Sloučenina 4 (RWJ 50026) «0
Keton 4e (0,13 g, 0,144 mmol) a anisol (1 ml) se vloží do teflonové reakční zkumavky HF zařízení za bezvodých podmínek a ochladí se na -78 °C. HF (5-10 ml) se destiluje přímo do této baňky, teplota směsi se ponechá zvýšit na O °C a tato směs se míchá po 1,5 hod. HF se odebere va vakuu a zbytek se rozetře s několika díly etheru za vzniku pevné látky. Pevná látka se čistí HPLC s reverzní fází promýváním vodou/acetonitrilem/TFA (50:50=0,2) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a pH se udržuje na 6,48 čerstvě opláchnutou iontově výměnnou pryskyřicí Amberlit<R) IRA-400 ( OH” )-*aj vodným 0; 1M·TFA1,’*- Pevná sraženina- se i zol uje-f i 1 trací a filtrát se lyofilizuje za vzniku sloučeniny 4 jako bílé látky.
Analyt.vypočteno pro C24H33N7O3.2 CaHF304.0,2 H2O:
Vypočteno': C, 44,88; H, 5, 03: N, 13,08: H2O, 2,88.
Zjištěno: C, 44,49: H, 4,93: N, 12,98; H20, 2,64.
PŘÍKLAD 5 STUPEŇ a
CBZ
NH
Ts-HN^
NH
1,1 -Karbonyldiimidazol (9,89 g, 0,053 mmol) se přidá v jedné dávce do míchaného roztoku
N-alfa-CBZ-NG-tosyl-L-argini nu (25,2 g, mmol) a THF (160 ml) při 0-10 °C. Po 1 hod. se reakční směs ochladí na -42 °C a roztok 1 M DIBAL/hexanu (130 ml, 130 mmol) se přidává po
49 « 4 4 « • 44
9* 9
4 β ο
4
44 minut. Získaná směs se míchá po dalších 30 minut při -42 °C Reakční směs se zchladl pomalým přidáváním 1,2 M HCl (365 ml) a reakční teplota se ponechá zvýšit na teplotu místnosti. Směs se zpracuje s 0, 6 M HCl (360 ml) a CHCI3 (400 ml) a míchá se při teplotě místnosti 2,5 hod. Vodná fáze se promyje několika podíly CHCI3 a spojené organické extrakty se promyjí dostatečným množstvím vody, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu za vzniku aldehydu 5a jako pevné látky; FAB-MS m/z 447 (MH)+
STUPEŇ b
Ts-HN^
NH
KCN (6,0 g, 92 mmol) se přidá do míchané směsi aldehydu 5a (22,0 g, 49 mmol) v MeOH (60 ml), H2O (60 ml) a ethylacetátu (110 ml) a míchá se při 22 °C po 16 hod. Získaná vodná vrstva se extrahuje několika podíly ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyjí vodou, suší se (Na2S04) a koncentrují se ve vakuu za vzniku nitrilu 5b jako pěny: FAB-MS m/z 474 (MH)+.
STUPEŇ c
H OH
CBZ'rS''\f0CH3 NH
HCl
NH
Ts-HNNH &
9« ·99·
9 9 9 9 99»· •9 9 9 9 · · 99··
9 9 9 9 9 9900 9 999 9 9
999 9 9 9 *9· »9 *99 9 9· 99
Bezvodý HCl (g) probublává do roztoku nitrilu 5b (8,0 g, 16,9 mmol) a bezvodého MeQH (162 ml) při -78 °C takovou rychlostí, že teplota nepřevýší -40 °C. Po přídavku se reakční směs míchá 30 min při 0 °C. Reakční směs se vnese se intenzivně míchaného vodného NaHC03 při udržování pH nad pH 6. Po neutralizaci se pH upraví na pH 4,0 ledovou kyselinou octovou a přidá se ethylacetát (350 ml). Směs se míchá 4 hod, oddělí se, a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem třikrát. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou, nasyceným vodným NaHC03 stejně jako solankou, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu za vzniku imidatu 5c jako bílé pevné látky; FAB-MS m/z 507 (MH)+.
—* .¼. áirfh .t . · .+. -u- -F- «... - ι«·1 μ. UM» j 'bH *1 H .
STUPEŇ d
ts-hn-*4
NH
5d
Roztok imidatu 5c (1,00 g, 1,84 mmol), 2-aminofenolu (0,22 ml) se zahřívá pod se ve vakuu. Zbytek g, 2,03 mmol) a absolutního EtOH (40 refluxem pod N2 po 24 hod a koncentruje se purifikuje chromatografií na silikagelu promýváním CH2Cla/Me0H (95:5) za vzniku benzoxazolu 5d jako bílé pěny: b.t. 81-91 °c;
[ot]D 25-2,9 (c, 0,68, CHCI3).
Anal. vypočteno pro C38H31N5O6S Vypočteno: C, 58,34; H, 5,14; N, Stanoveno: C, 58,32; H, 5,14; N,
0,6 H2O: 12,15: H2O, 11,97; H3O,
1,87 1,67 β * « β 4 4 ·· · ·· ·· » · · «
I 4 4 4 • 4 · 4 ' » · 4 ··
STUPEN e
OH
Η2Ν
ts-hn-4
NH
5a
Směs 5d-(0,87 g,- 1,53 mmol),- 20%- Pd( OH) 4/C ’( 0, 21 — g) -a absolutního EtOH (19 ml) se hydrogenerátoru a míchá se pod H2 zfiltruje přes pomocný filtr a koncentruje se ve vakuu za vzniku volného aminu 5a jako Žluté pěny.
vloží do atmosferického po 16 hod. Získaná směs se
STUPEN f
Ts-HN*^
NH
NH
5Í
Roztok DCC (0,25 g, 1,1 mmol) a CH3CN (1 ml) se přidá po kapkách do roztoku hydrátu 1 -hydroxybenztriazolu (0,16 g, 1,2 mmol), aminu 5e (0,47 g, 1,1 mmol), , CBZ N-methyl-fenylalanyl-proli nu (0,44 g, 1,1 mmol) a CH3CN (15 ml) pod N2. Reakční směs se míchá 3,5 hod, zfiltruje se a získaný filtrační koláč se promyje několika podíly CH3CN. Spojené filtráty se koncentrují ve vakuu, rozpustí se v ethylacetátu, promyjí se dostatečným množstvím vody a solanky, suší se (MgS04) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se • IM « · • Φ *· • φ • 139 ·· Φ·
Φ * · I φ · φ · φφφφ <
* Φ I φφ φφ purifikuje kolonovou chromatografií na silikagelu promýváním CHzCl3/MeOH (93=7) za vzniku spřaženého alkoholu 5f jako žlutého plynu.
STUPEŇ g
Ts-HN^
NH
5a
Roztok alkoholu 5f (0,45 g, 0,56 mmol) a bezvodého CH3CIZ (5 ml) se přidá do míchané směsi Dess-Martinova perjodinanu (300 mg, 0,73 mmol) a bezvodého CH2CI2 (20 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Reakční směs se míchá po 30 min a přidá se další podíl Dess-Martinova perjodinanu (50 mg, 0,12 mmol), následuje dalších 10 min míchání při teplotě místnosti. Do míchané reakční směsi se přidá 30 ml chlazeného roztoku (25 g Na2S203 ve 100 ml nasyceného vodného NaHC03), následuje díl ethylacetátu. Výsledná organická vrstva se promyje dostatečným množstvím nasyceného NaHC03 a solankou, suší se (MgS04) a koncentruje ve vakuu za vzniku ketonu 5sl jako pěny: FAB-MS m/z 882 (MH)*.
NH h2n^,
Sloučenina 5 ·· ««·· • 9 9 »99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9«
9 9 9 9 9 999« 9 »β1 9 9 · 9 9 · 9 99« «99 99 9 99 99
Keton 5g (0,45 g, 0,54 mmol) a anisol (asi 2,0 ml) se vloží do teflonové reakční zkumavky HF zařízení za bezvodých podmínek a ochladí se na -78 °C, HF (0,5-1,0 ml) se destiluje přímo do této baňky, teplota směsi se ponechá zvýšit na 0 °C a tato směs se míchá při 0 °C po 4 hod. HF se odebere va vakuu a zbytek se rozetře s několika díly etheru za vzniku žluté pevné látky, která se purifikuje HPLC s reverzní fází promýváním vodou/acetonitrilem/TFA (70:30:0,2). Frakce obsahující požadovaný produkt se koncentrují ve vakuu a lyofílizují za vzniku sloučeniny 5 jako prášku ;
b.t. 81-91 °C;
ícX]p25.63 3 (Cj o,58,MeOH); FAB-MS m/s 534 (MH)+.
Anal . -vypočteno proc C3sH35N704’*. 4. ->(C2HF3O2) .'2, 5 H2O: *
Vypočteno: c, 41,97; H, 4,25; N, 9,52; H2O, 3,93 Stanoveno: C, 42,26; H, 4, 42; N, 9,87; H2O, 4,27.
PŘÍKLAD 6 “ ' ’ ’
STUPEŇ a
H 0 Fmoc-N^JL
1,1 -Karbonyldiimidazol (1,8 g, 11,0 mmol) se přidá do roztoku N-alfa-Fmoc-NG-tosyl-L-argininu (6,0 g, 10,0 mmol) v THF (30 ml) při 0 °C pod argonem a míchá se pří 0 °C po 1,5 hod. Reakční směs se ochladí na -48 °C a 1 M DIBAL (28 ml, 28 mmol) se přidává po kapkách 20 minut. Získaná směs se míchá po další 1,5 hod a za míchání se přidá 1,2 N HCl (67 ml). Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a rozdělí se mezi 0,6N HCl (65 ml) a chloroform. Získaná vodná vrstva se ·«·«· * · · ♦· · · « · · * * * « * · · • » * « φ · · · · »· • · · · · ··♦*·* ♦··· · · · · * · · · ♦ · «· · · · * · · · * promyje několika podíly chloroformu. Spojené organické extrakty se promyjí dostatečným množstvím vody a solanky, suší se (Na2S04> a koncentrují ve vakuu za vzniku aldehydu 6a jako bílé vločkové látky.
STUPEŇ b
H OH
Fmoc-N^^^r-H
JH
Ts-HN^
NH &
''Ρ--Roztok KCN (1,44 g, 22 mmol) a H2O (125 ml) se přidá do roztoku aldehydu 6a (5,9 g, 11,0 mmol) v ethylacetátu (250 ml) a získaná směs se míchá 40 hod při teplotě místnosti pod argonem. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje třemi díly ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se (Na2S04>, koncentrují ve vakuu a uloží se v chladnici pod argonem. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a nasycený vodný NaHC03 (200 ml) a pH se udržuje na 7,0 přidáváním pevného NaHC03. Pevný NaHC03 se odstraní filtrací a získaná vodná vrstva se promyje několika podíly ethylacetátu. Spojená organická vrstva se promyje dvakrát solankou, suší se (ílgS04) a koncentruje se ve vakuu za vzniku kyanohydrinu 6b jako bílé pevné látky; FAB-MS m/z 562 (MH) + .
·· » 4 * «
STUPEŇ c
H3CO n >=NH ·
Fmoc-HN^^x.
? OH
HCI
Ts-HN^
JH
NH &
HCI (21 g) probublává do roztoku nitrilu 6b (3,0 g, 5,34 mmol) a methanolu (53 ml) pod argonem při teplotě nišši neš -40 °C po 20 min. Reakční nádoba se uzavře pod dusíkem a vloží se do mrazhice na -15 °C po'46 hod a koncentruje ve vakuu při teplotě místnosti. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok NaHC03 (250 ml) a ethylacetát. Organická vrstva se promyje dvěma díly solanky, suší se (řígS04) a koncentruje ve vakuu za vzniku imidátu 6c jako pevné látky.
STUPEN d S^s-CO2CH2CH3 ý=M
Fmoc-HN^J^ ? OH
Ts-HN^
JH
NH
Hydrochlorid ethylesteru cysteinu (1,97 g, přidá do roztoku imidátu 6c (3,30 g, 5,3 mmol)
10,6 mmol) se a CH2CI2 (100 φφφφ φ · φ · φ «φ φφ φ φφφ φφφφ h Φ φ φφφ· ΦΦΦΦ • Φ φ «ΦΦ φφφ* Φ φφφ φ Φ
ΦΦΦ *·· · e »
ΦΦ « ΦΦ ί ΦΦ · · ml) a získaná směs se míchá pod argonem při teplotě místnosti 3 hod. Pevná sraženina se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje HPLC použitím CH2Cl2/methanolu (97=3) jako eluens za vzniku thiazolinového derivátu 6d jako pevné látky; FAB-MS m/2 694 (MH)+.
STUPEŇ e <=>
Diethylamin (2,5 ml, 24,2 mmol) se přidá po kapkách do míchaného roztoku derivátu 6d (2,20 g, 3,17 mmol) v bezvodém acetonitrilu (50 ml) při -5 °C a reakce se ponechá ohřát na teplotu místnosti po 18 hod. Zbytek se koncentruje ve vakuu, rozpustí se v bezvodém CH2CI2 a opět koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozetře s několika díly hexanu a koncentruje ve vakuu za vzniku aminu 6e jako oleje; FAB-MS m/z 472 (MH)+.
«••••Φ φφ φ ·φ »φ «· « φ φ φ · φ * ·
V φ φ φ · φ · * φ φφ • » « φφφ φφφφ · φφφ φ φ φφφ φφφ «φφ φφ φ φ» φ φφ φφ
STUPEŇ { h3c.n.ch3
NH
--__τ5.ΗΝ^-Ί------------NH
Sl
Dansylchlorid (890 mg, 3,3 mmol) se přidá do roztoku aminu 6e (2,21 g, 3,1 mmol) a CH2CI2 při -5 °C pod argonem. Po skončení přidávání se reakční směs míchá při teplotě místnosti po 1 hod. Získaná směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi CHCI3 a nasycený vodný NaHC03. Organická vrstva se promyje solankou, suší se (K2CO3) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografií na silikagelu promýváním CH2Cl2/MeOH (97^3) za vzniku chráněného aminu 6fí FAB-MS m/z 705 (MH)+.
STUPEŇ g h3c.w,ch3
0==^h^7 co2ch2ch3
TsH-N
NH
NH
Sfl
Aktivovaný Μηθ2 (0,75 g) se přidá do roztoku aminu 6f (0,70 g, 1,49 mmol) a CH2CI2 (25 ml) a získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Další podíl Mn03 (0,75 g) se přidá a směs se míchá po 4 hoď při ještě další podíl Πηθ3 (0,75 g) teplotě m í stnosti. a získaná směs se
Přidá se míchá,16 hod při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje přes pomocný filtr, potom přes filtr Nylon 66 (0,45 jam) použitím CHCl3/MeOH k promytí filtračního koláče. Spojené výplachy se suší (NazSO.4) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se purifikuje HPLC použitím silikagelu a CH2Cl2/MeOH (97=3) jako eluens za vzniku thiazolu 63 jako pevné látky ; FAB-MS m/z 701 (MH)*.
h2nco2ch2ch3 nh2
Sloučenina 6
Roztok thiazolu 6g (141 mg, 0,20 mmol) a ánisolu se vloží do reakční nádoby HF zařízení za bezvodých podmínek a ochladí se na -78 °C, Bezvodý HF (4,5-6,0 ml) se destiluje do nádoby a reakční směs se ponechá ohřát na 5 °C a míchá se při 5 °C po 3,5 hod. HF se odstraní ve vakuu a zbytek se rozetře s několika podíly etheru za vzniku pevné látky. Pevná látka se purifikuje HPLC s reverzní fází promýváním HzO/CH3CN/TFA (30:20:0,2) za vzniku oleje. Olej se rozpustí v destilované vodě a neutralizuje na pH 6,20 přídavkem pryskyřice AmberlituCRÍ IRA 400 (OH). Roztok se zfiltruje a lyofilizuje • flfl fl flflfl* fl fl flfl ·* • * · · • flflfl fl flflflfl fl β· &
• · *· za vzniku sloučeniny 6 jako pevné látky; b.t. 90-98 °C;
FAB-MS m/2 547 (MH)*.
PŘÍKLAD 7 STUPEŇ a
Za ( ±')*-N-terč1.Butoxykarbonyl-2-p i perd i nekarboxaldehyd(2', 13 ' g,‘ 10,0 mmol; Hassner a kol.,Journal of Organic Chemistry 1991, 56, 2775) se přidá do 2-(trimethylsilyl)thiazolu (2,03 g,
11,0 mmol) při teplotě místnosti pod argonem. Reakční směs se míchá 6 hod, potom se zředí bezvodým THF (100 ml) a 5 ml 1,0 M tetrabutylamonium fluoridu/THF, míchá se po dalších 40 min a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylaeetátu a promyje se nasyceným vodným NaHC03, suší se (Na2S04) a koncentruje ve vakuu za vzniku thiazolu 7a jako pevné látky; FAB-MS m/z 299 (MH)+.
STUPEŇ b
H OH
ZH
Roztok thiazolu Ta (3,22 g, 9,0 mmol), CH2CI2 (100 ml) a TFA (20 ml) se míchá pod argonem při teplotě místnosti po 3 hod a koncetruje ve. vakuu. Zbytek se rozdělí mezi CHCI3 (100 ml) a 50% vodný NaOH (20 ml), potom se míchá pod argonem při teplotě místnosti. Přidá se další část CHCI3 (100 ml) a směs se opět míchá. Organická vrstva se odebere a získaná vodná
0«0· · 0*0* 0000
0 0 00 «**«·· 0000 ·
000 0 0 0 0*9
0 00 » 00 00 vrstva se promyje několika díly CHCI3. Spojené organické výplachy se suší (KaC03) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografií na silikagelu, promývá se EtOAc/MeOH/NH4OH (97:3:1) za vzniku piper idinových derivátů 7b jako oddělených diastereomerů.
STUPEŇ c fc· ·#*
--------HN^------NH(N02)
2c . I^ŮÍI
N-Methylmorfolin (0,48 g, 4,68 mmol) se přidá do směsi N-alfa-Boc-NG-nitro-L-argininu . 2/3 ÉL2O 1/4 EtOAc a bezvodého THF (20 ml) při -20 °C. Do směsi se po kapkách přidává isobutylchlorformiát při -15 až -20 °C, získaná směs se míchá 35 min. Roztok piper idinového derivátu 7B (0,85 g, 4,2 mmol) a bezvodý THF (30 ml) se přidá pod argonem při -20 °C. Směs se míchá při -15 °C po 45 min, ponechá se ohřát na teplotu místnosti 3 hod a vloží se do lednice na 0 °C po 16 hod. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v promyje dostatečným množstvím solanky, suší se (Na2S04) a koncentruje ve vakuu za vzniku derivátu argininu 7c jako pevné látky; FAB-MS m/z 500 (MH) + .
CHCI3 a organická vrstva se nasyceného vodného NaHC03 a
STUPEŇ d
HN^
NH(NO2)
Zd • · ·»·· 0 0 0 0 0 «0 • 0 0 000 0«*0
0 · 0*10 0 0 · 0·
0 0 0 0 00000· 0000 0
0.90 «99 990
0 00 0 00 00
6N HCl/EtOH (40 ml) se přidá pod argonem do roztoku derivátu argininu 7c (1,75 g, 3,5 mmol) a bezvodého THF (30 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 1 hod a přidá se další díl 6N HCl/EtOH (10 ml), následovaný dalším mícháním (2 hod). Přidá se ještě další podíl 6N HCl/EtOH (10 ml), následuje další hodina míchání. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a rozetře se s THF za vzniku pevné látky. Část této pevné látky (1,26 g, 2,30 mmol) se míchá s dalším bezvodým THF (45 ml) a tri ethylaminem (0,75 ml). Dansylchlorid (0,63 g, 2,33 mmol) se přidá a reakční směs se míchá po 3 hod při teplotě místnosti. Přidá še další část triethylaminu (0,25 g) a dansylchloridu (0,20 g), následuje další hodina míchání pří ^teplotě’ ''místnost1 i'. Reakční sraěs“^ še odfiltrujej koncentruje ve vakuu a rozetře s několika podíly etheru za vzniku pevné látky. Tato pevná látka se purifikuje kolonovou chromatografií na silikagelu promýváním s EtOAc/MeOH/NH4OH (96;3:1) za vzniku 7d jako pevné látky; FAB-MS m/z 633 (MH)+.
STUPEŇ e
HN^
NH2
Sloučenina 7
Dess-Mart inův perjodinan se přidá do míchaného roztoku derivátu 7d (0,19 g, 0,30 mmol) a CH2CI2 (10 ml) při teplotě tt · místnosti pod argonem. Reakční směs se míchá po 1,5 hod a zpracuje se s 30 ml zchlazeného roztoku (25 g Na2S203 ve 100 ml nasyceného vodného NaHC03>. Získaná organická vrstva se promyje solankou, suší se (Na2S04) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se vloží do rekční nádoby HF zařízení s anisolem a ochladí se na -78 °C. HF se destiluje do reakční nádoby a teplota nádoby se ponechá zvýšit na 5°C a zde se udržuje po 40 min. Směs se koncentruje ve vakuu a rozetře se s etherem za vzniku lepivé pevné látky. Pevná látka se purifikuje HPLC s reverzní fází použitím H2O/CH3CN/TFA (60=40=0,2) za vzniku sloučeniny 7 jako směsi diastereomerů; b.t. 85-100 °C, t<Á)D35+60. 4 (c 0,95,CH30H); FAB-MS m/z 586 (MH)+.
* Anal. vypočteno pro C27H35N7O4S2. C2HF3O2. 0, 2 H2O: “* Vypočteno: C, 44,44; H, 4,53; N, 11,52; H2O, 1,05 Stanoveno: C, 44,36; H, 4,44; N, 11,54; H2O, 0,92.
PŘÍKLAD 8
STUPEN a
Boc
Methyl(trifenylfosforanylidien)acetát (4,89 g, 114,6 mmol) se přidá po částech do roztoku (+)-N-(terč.butoxykarbonyl)piperidin-2-karboxaldehydu (3,12 g, 14,6 mmol) a bezvodého THF (30 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hod a koncentruje ve vakuu. Zbytek se zpracuje s etherem (25 ml) a výsledná sraženina se odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se purifikuje chromatografií na silikagelu použitím hexanu/etheru (4=1) jako promývaciho roztoku za vzniku derivátu esteru 8a jako oleje.
• ·» · · · · · · · » * « · * * v · w »«·« i « A » · »»···· ·«·· · « » · · · · · · 99 · #· · ·· ··
STUPEŇ b
Boc i
Sfc
Chlorid lithný (1,04 g, 24,5 mmol) se přidá do roztoku esteru 8a (2,20 g, 8,2 mmol) a bezvodého THF (24 ml). Tetrahydroboritan sodný (0,93 g, 24,5 mmol) se přidá do této směsi, následuje absolutní ethanol (29 ml) a získaná směs se míchá.při - teplotě· místnostP 48*hod: -Reakční šměs^se ochladí na 0 °C a přidá se 10% vodná kyselina citrónová pro získání pH 4. Výsledná směs se koncentruje ve vakuu, rozpustí se v H2O (40 ml) a nastaví se 10% vodnou kyselinou citrónovou pH 4? Vodná vrstva sé extrahuje několika.podíly ČH2CI2 a spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu za vzniku derivátu alkoholu 8b jako oleje: GC/Ms (El) m/z 227 (M) + .
STUPEŇ c
Roztok alkoholu 8b (2,06 g, 8,2 mmol) a CH2CI2 (20 ml) se přidává ve 2 min do směsi pyridinium-chlorchromanu (2,64 g, 12,3 mmol) a CH2CI2 při teplotě místnosti. Směs se míchá po 30 min, přidá se ether (200 ml) a získaná pevná sraženina se odfiltruje. Pevná látka se promyje několika podíly etheru/CH2CI2 (2:1) a spojené filtráty a organické výplachy se spojí a zfiltrují přes silikagel. Organický roztok se suší
ΦΦ Φ ·· *·
ΦΦ Φ φφφ ΦΦΦΦ
ΦΦ Φ ΦΦΦΦΦΦΦΦ φ φ » ΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ φ Φ
ΦΦΦ 4 0 0 ΒφΦ
ΦΦ Φ Φ« · ΦΦ ·Φ • » Φ*Φ· (Na2S04) a koncentruje ve vakuu za vzniku derivátu aldehydu 8c jako oleje.
STUPEŇ d
2-Trimethylsilylthiazol (1,63 g, 8,8 mmol) se přidá do aldehydu 8c (1,93 g, 8,0 mmolpod argonem χ při teplotě^ místnosti. Získaná reakční směs se míchá 3,25 hod, zředí se bezvodým THF a 1,0 M tetrabutylamoniumf1uoridem/THF (4,0 ml), míchá se 30 min a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným vodným-NaHC03,~ suší se (Na2S04) a koncentruje ve vakuu za vzniku thiazolového derivátu 8d jako oleje.
STUPEN e
Kyselina trifluoroctová (16 ml) se přidá do roztoku derivátu thiasolu Sd (2,48 g, 7,6 mmol) a CH2CI2 (50 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Reakční směs se míchá 2 hod, koncentruje ve vakuu a rozpustí se v CHCI3 (60 ml). Tento roztok se alkalizuje 50% vodným NaOH (20 ml) a vodná vrstva se promyje několika díly CHCl3/2-propanolu (20;l). Spojené organické extrakty se suší (K2CO3) a koncentrují ve vakuu za *· · 9 9 * ♦ 9 9» • 9 9 99 99999» 999»
O 9 9 » 0 9»
999 9· 9 999 •9 9999 vzniku oleje. Tento olej se purifikuje chromatografií na silikagelu promýváním ethylacetátem/Me0H//NH40H (97=3:1 až 90=7;3) za vzniku thiazolu 8e s odebranou chránící skupinou: FAB-MS m/z 227 (MH)+.
STUPEŇ f
NH(NO2)
Sí
Isobutylchlorformiát (0,39 g, 2,87 mmol) se přidá po kapkách do roztoku N-alfa-Boc-NG-nitro-L-argini nu . 2/3 Et20 1/4 EtOAc (1,12 g, 2,87 mmol), N-methylmorfoli nu (0,32 g, 3,20 mmol) a bezvodého THF (20 ml) při -20 °C pod argonem. Reakční směs se míchá při -5 až -10 °C po 30 min a ochladí se na -20 °C. Roztok derivátu thiazolu 8e (0,65 g, 2,87 mmol) THF (20 ml) se přidá po kapkách ve 2-3 min a získaná směs se míchá při -15 až -10 °C po 45 min a při teplotě místnosti se míchá 16 hod. Další díl N-alfa-Boc-NG-nitro-L-argininu . 2/3 EtsO . 1/4 EtOAc (0,56 g, 1,44 mmol), N-methylmorfolinu (0,16 g,
1,6 mmol) a isobutylchlorformiátu (0,195 g, 1,44 mmol) se připraví jako výše a míchá se při -15 až -10 °C po 1 hod a pak se přidá do původní reakční směsi. Získaná směs se míchá při -15 až -10 °C po 1 hod a při teplotě místnosti 16 hod. Reakční směs se zfiltruje a koncentruje ve vakuu a rozpustí v CHCI3. Organický roztok se promyje dostatečným množstvím nasyceného vodného NaHC03 a solankou, suší se ·* ♦ ·»· ·» · ·» » ·* ♦· • · · · · • b « · b b φ ·
Φ * * »··· ·. ··· ♦
Φ φ b b φ
ΦΦ · · ·· (Na2S04) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje HPLC promýváním ethylacetátem/MeOH/NH4OH (30:3=1) za vzniku derivátu argininu 8f jako pevné látky.
STUPEŇ g
NH(NOz)
EthanolIcký 6N HCI (20 ml) se přidává pomalu do míchaného roztoku derivátu argininu 8f (0,87 g, 1,65 mmol) a bezvodého THF (15 ml) při teplotě místnosti pod argonem, Reakční směs se míchá 45 min, koncentruje ve vakuu a rozpustí se v THF (20 ml). Přidá se triethylamin (0,75 g, 7,4 mmol), následovaný dansylchloridem (0,46 g, 1,70 mmol) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti pod argonem po 18 hod. Další podíl triethylaminu (0,50 g, 4,9 mmol), následovaný dansylchloridem (0,23 g, 8,5 mmol) se přidá, a získaná směs se míchá 24 hod Směs se zfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a rozetře se s několika díly etheru za vzniku dansylderivátu 8g jako pevné látky, která se použije bez další purifikace: FAB-MS m/z 661 (MH)+.
•Φ φφφφ
» φ ” φφφ · * φ · φ φ φ φ φ φ φφ « φ φ φφφφ φ φφφ φ φ • φ φ φφφ • Φ φ φφ φφ
STUPEŇ h
Λ*.
NH(NOa) «Τ'sil
W* '*1· >
Dess-Mart i núv per jod inan'CO,72 g, 1,70 mmol) se přidá po částech do míchané směsi dansylder ivátu 8f (1,20 g, 1,36 mmol) a bezvodého CHzCl2 (40 ml) při 5 °C pod argonem. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 1,5 hod, zpracuje se se 100 ml zchlazeného roztoku (25 g Na2S203 ve 100 ml nasyceného vodného NaHC03) a extrahuje CHCI3 (50 ml) a získaná vodná vrstva se promyje několika díly CHCI3. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se (Na2S04) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografií (silikagel) promýváním s ethylacetátem/MeOH/NH4OH (95;5:l). Požadované frakce se koncentrují ve vakuu, rozpustí se v CH2CI2, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu za vzniku derivátu ketonu 8h jako pevné látky: FAB-MS m/z (MH)+.
44 » 4 4 4 ► 4 44
4 · I · 4
44 ·* «···
4
4 4 * 4 4 4
4 4 44 4' • 4 4
4
STUPEN i
HNj
NH
Y nh2 • <*-= 110·· -»
Sloučenina 8 chromatograf i í (93=7:0,2) za
Derivát ketonu 8h (160 mg, 0,2 mmol) se vloží do reakční nádoby HF zařízení, - při dá se bezvodý ani sol (2 ml) a směs se ochladí na -78 °C. H (5 ml) se destiluje do nádoby a reakční směs se ponechá ohřát na 0 °C. Po 1 hod se HF odstraní ve vakuu, přidá se ether (25 ml) do zbytku a směs se uloží do lednice na 0 °C pod argonem po 16 hod. Ether se odstraní as pevný zbytek se rozetře s několika díly etheru, isoluje se a
Γ suší se ve vakuu. Zbytek se purifikuje kolonovou (reverzní fáze) promýváním CH3CN/H2O/TFA vzniku sloučeniny 8 jako 1 = 1 směsi diastereomerů; b.t. 65-70 °C:
[^1d25+35,6 (c 0,52,MeOH): FAB-MS m/z 614 (MH)+.
Anal. vypočteno pro C29H39N7O4S2.3,5 C2HF3O2. 0,5 H2O: Vypočteno: C, 42,71; H, 4,29: N,9,59: H2O, 0,88 Stanoveno: c, 42,76: H, 4,44: N,9,67: HzO, 0,81.
PŘÍKLAD 9 STUPEŇ a ·· «00 0 0
0 0 «0 00 *0 «000 « « * *«0 0 0* « 0 « «0 « « · 0 « 0 · « » 00·«· 0 • 0 0 «« «
SOzNHCH2CO2H
2a
Roztok 2-naftalensulfonylchloridu (4,52 g, 20 mmol) a etheru (50 ml) se přidá do míchaného roztoku glycinu (1,5 g, 20 mmol) a IM NaOH (40 ml) při teplotě místnosti. Tato směs se míchá po 6 hod, etherová vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje několika díly etheru. Vodná vrstva se nastaví na pH 1 IN HCl a'zředí ‘se· Η2θ·*( 50 -ml) . -Zi skaná-pevná· sražen i na- -*se<*izol uje filtrací a suší se ve vakuu za vzniku kyseliny 9a jako pevné 1átky.
STUPEN b
NH-Ts
2b
Roztok DCC (0,55 g, 2,67 mmol) a CH3CN se přidá po kapkách do roztoku hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,49 g, 3,64 mmol), epimeru D-argininu aminu 6e (1,43 g, 2,43 mmol), kyseliny 9a (0,64 g, 2,43 mmol) a CH3CN (20 ml) pod argonem. Směs se míchá při teplotě místnosti po 2 hod, filtruje se a koncentruje va vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě, promyje se dostatečným množstvím nasyceného vodného NaHC03 a solanky, suší se (Na2S04) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografii promýváním ethylacetátem/MeOH/NH4OH (95=5:1) ·· ·· > · · « » · · ·
4 « I • * <
4« · · • » ··*· ···· jako eluens. Požadované frakce se spojí, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu za vzniku spojeného meziproduktu 9b jako směsi diastereomerů; FAB-MS m/z 719 (MH)+.
y2S mmol) se přidá do míchaného 1,18 mmoD a CH2CI2 (35 ml) směs se míchá při teplotě
Aktivovaný Mn02 (0,90 g, 10,4 roztoku meziproduktu 9b (0,85 g, při teplotě místnosti. Reakční místnosti 48 hod, zfiltruje se přes filtr Nylon 66 (0,45 pm) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografií na silikagelu promýváním ethylacetátem/MeOH (95;5) jako eluens. Požadované frakce se spojí, rozpustí se v CH3CI2, suší se (Na2S04> a koncentruje ve vakuu za vzniku thiazolového derivátu 9c jako směsi diastereomerů; FAB-MS m/z 717 (MH)+.
STUPEŇ d
,S02NH^><Ny/\*N ( £jHCO2CH2CH3 hn^nh
NH-Ts ad · ·
4 9 » · · 4 9 9 4 · · · · * ♦ · · · • · fc · « ♦··» * ···« ·
9 4 9 9 4 4 9 4
9 44 9 49 44
Dess-Mart inuv perjodinan (105 mg, 0,248 mmol) se přidá do míchaného roztoku thiazolu 9c (160 mg, 0,0246 mmol) a CH2CI2 (5 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 1 hod při teplotě místnosti. Reakční směs se zchladí přidáním 5 ml chladného roztoku (25 g Na2S203 ve 100 ml nasyceného vodného NaHC03), ethylacetátu (20 ml), následuje míchání po 40 min. Získaná organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje díly ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí dostatečným množstvím nasyceného vodného NaHC03 a solanky, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu za vzniku ketonu 9d jako směsi diastereomeru; FAB-MS m/z 715 (MH)+.
- -rt — -rt- rt·*-rt*·'.» — ““(STUPEŇ 'β·“** “ -1- ’· ť ----M- rttm. 11 — -!—· -rt-
nh2
Sloučenina 9
Keton 9d (190 mg, 0,26 mmol) a anisol (2 ml) se spoji v teflonové reakční zkumavce a vloěí se do HF zařízení. HF (10 ml) se destiluje do baňky při -78 °C, získaná směs se ohřeje na 0 °C a míchá se při 0 °C po 3 hod. HF se odstraní ve vakuu, přidá se ether (25 ml) a baňka opatřená zátkou se vloží do lednice na 16 hod. Získaná pevná sraženina se izoluje filtraci, promyje se několika podíly etheru a suší Se v proudu dusíku. Pevná látka se purifikuje HPLC s reverzní fází promýváním s H2O/CH3CN/TFA (60=40:0,2) za vzniku pevné látky. Pevná látka se lyofilizuje za vzniku sloučeniny 9 jako pevné látky; b.t. 195-110 °C;
Anal . vypočteno pro C24H2SN6O6S2. C2HF3O2. H20: ζ» ·· ··«· ·· < ** ·· t « · · · · » · « fl « · · · · · · · • · · » · ·»«·*· »· · · ·«· ··♦ · · ♦ ·· · ·· · ·· ··
Vypočteno: C, 45,08; H, 4,51; N, 12, 13; H2O, 2,60 Stanoveno1 C, 44,96: H, 4,26; N,11,97; HzO, 2,99.
PŘÍKLAD 10 STUPEŇ a
lila
Roztok di-terč.butylkarbonátu (21,8 g, 0,10 mol) a bezvodého CH2CI2 (200 ml) se přidá po kapkách do míchaného roztoku *>·· <».«. 1' .i·--------- -- ··*» .·<· ‘ tr-w··-^ ·* ·*·*«^---ΜΗ*-· - ---- Jf -- ·ί (±)-2-piperidinethanolu (12,9 g, 0,10 mol) a CH2CI2 (200 ml) při 0 °C pod argonem po 30 min. Reakce se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 5 hod. Reakční směs se extrahuje dvakrát IN HC1, jednou nasyceným vodným NaHC03, a jednou solanko, suší se (Na2S04> a koncentruje ve vakuu za vzniku chráněného aminu 10a jako oleje.
STUPEŇ b
10b
Roztok aminu 1 Qa (10,3 g, 45 mmol) a CH2CI2 (100 ml) se přidává po 15 min do míchaného roztoku pyridinium-chlorchromanu (14,5 g, 67,5 mmol) při teplotě místnosti. Získaná směs se míchá po 4 hod a zředí se etherem (600 ml). Vzniklá reakční směs se zfiltruje přes pomocný filtr a koncentruje ve vakuu za vzniku aldehydu 10b jako oleje.
c ?
ο··4 • · · • · 4 • · * • 4 *
4
4 • · • · 4 • φ··· • 4 • 4 ·· φ 4 4 4 • · 44
44« * ·
4 · • 4 *4
STUPEŇ c
Methyl trifenylfosforanylidenacetát (13,46 g, 40,3 mmol) se přidá po částech do roztoku aldehydu 10b (9,14 g, 40,3 mmol) a THF (100 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Reakční směs se míchá po 16 hod a koncentruje ve vakuu. Zbytek se
-* '* I**“ — _ — — ♦ -- · *“*- ‘-‘4· *: » «f-·' -r- * - — # **· -««-*— vMfcfc** ·» rozetře s několika díly etheru. Spojené etherové extrakty se suší (NazS04) a koncentrují ve vakuu za vzniku esteru 10c jako oleje.
STUPEN d
10d
Roztok esteru 10c (7,75 g, 27,3 mmol) a LiCl (3,49 g, 82 mmol) v bezvodém THF (80 ml) se zpracuje s NaBH4 (3,12 g, 82 mmol) za míchání při teplotě místnosti pod argonem. EtOH (97 ml) se přidá a získaná směs se míchá při teplotě místnosti 62 hod. Získaná směs se ochladí na 0 °C a nastaví se pH 4 10% vodnou kyselinou citrónovou. Tato směs se koncentruje ve vakuu za tvorby vodné vrstvy. Tato vrstva se opět upraví na pH 4 10% kyselinou citrónovou, míchá se při teplotě místnosti 30 min a extrahuje se několikrát CH2CI2 . Spojené organické extrakty se promyj í solankou, suší se a koncentrují ve vakuu za vzniku alkoholu lOd jako oleje.
» } .i
Roztok alkoholu lOd (6,06 g, 23,5 mmol) a CH2CI2 (50 ml) se
I -rf přidá do směsi pyridinium chlorchroraanu (7,60 g, 35,3 mmol) a CH2CI2 (ISO ml) •teplotě/ místnosti po -10. min a získaná směs se míchá při 2 * hodr* Diěthyle.ther*Ί»( 250tsr.nvWse* přidá’
WWW*' a získanáfsměs se zfiltruje přes zátku silikagelu; která se naopak4 promyje CH2Cl2/Et20 a:koncentruje ve vakuu a ( l·; 1) .Je F,i 1 trát; se suš G ( Na2S04) zbytek se . purifikuje kolonovou tchromatograf i í.,^ „ . ( na si l ikagelu,. #*»*«»í ; Přomýyání m s ethylacetátem/hexanem ša vzniku aldehydu lOe jako oleje. ,
STUPEN f
do aldehydu lOe (2,071 g, g, 9,2 mmol) se přidá 8,1 mmol) při teplotě místnosti pod argonem. Reakční směs se míchá 4 hod, zředí se THF (60 ml) a .v · ,
1,0 M fluoridem tetrabutylámonným/THF, následuje dalších 15 minut míchání. Získaná směs se koncentruje ve vakuu, zředí se ethylacetátem, promyje(se dostatečně několika dí ly ^nasyceného • * « ·· · vodného NaHC03 a solanky, suší se (Na2S04) a koncentruje ve vakuu sa vzniku derivátu thia2olu lOf jako oleje.
STUPEŇ g
Kyselina trifluoroctové (16 ml) se přidá do míchaného roztoku thiazolu lOf (2,90 g, 8,0 mmol) a CH3CI2 <90 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Směs se míchá po 1 hod, koncentruje ve vakuu a zředí se CH2CI2 (150 ml). Získaná směs se neutralizuje (K3CO3), zfiltruje se a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografií přes silikagel promýváním ethylacetátem/MeOH/ NH4OH (95-'5 = 2). Požadované frakce se koncentrují ve vakuu, rozpustí se CH2CI2, suší se (K2CO3) a koncentrují ve vakuu 2a vzniku aminu lOg jako směsi diastereomerů.
lila
Isobutyl-chlorformiát (0,55 g, 4,0 mmol) se přidá do míchané · *· ♦· , 9 9 9 9 9«
I 9 9 9 » 9 99 » 99999 9 9999 I » 9 9 9 9 « • 9 9 99 99 směsi N-alfa-Boc-NG-nitro-L-argininu . 2/3 Et20 . 1/4 EtOAc (1,56 g, 4,0 mmol), 4-methylmorfolinu (0,44 g, 4,4 mmol) a bezvodého THF (25 ml) při -20 až -15 °C pod argonem a reakční teplota se udržuje na -15 až -10 °C po 1,5 hod. Roztok aminu IQf (0,85 g, 3,54 mmol) a THF (5 ml) se přidává po 60 sec při -10 °C. Reakční směs se míchá při -10 °C po 1 hod, ponechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se po 16 hod. Přidá se kapka DMF, získaná směs se míchá po další 2 hod při teplotě místnosti a zfiltruje se. Filtrát se koncentruje va vakuu a rozpustí se v CHCI3. Organická vrstva se promyje dostatečným množstvím nasyceného vodného NaHC03 a solankou, suší se (Na2S04> a koncentruje ve vakuu za vzniku spojeného derivátu 10g jako-pevné-látky.---* *·»-STUPEN h
Ethanolický 6 N HCl se přidá do roztoku derivátu 10g (1,60 g, 2,95 mmol) a THF (30 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Získaná směs se míchá 2,5 hod, koncentruje se ve vakuu, rozpustí v THF (25 ml) a koncentruje ještě jednou za vzniku oleje. Zbytek se rozpustí v THF (40 ml) spolu s triethylaminem (15 mmol) a zpracuje se s dansylchloridem (0,84 g, 3,1 mmol). Tato směs se míchá při teplotě místnosti • 0 0000 · 00 ··
0 · 000 0000 *0 0 0 0 0 0 ·000 » 0 0 0 0 0 0000 0 000 0 0 000 000 0*0 00 0 00 0 00 00 pod argonem po 16 hod. Získaná směs se zfiltruje, filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se dvakrát rozetře s etherem za vzniku dansylderivátu lOh jako bílé pevné látky, která se použije v dalším stupni bez purifikace.
STUPEŇ i
Dess-Martinův perjodinan (0,90 g, 2,1 mmol) se přidá do míchaného roztoku derivátu lOh (1,02 g, 1,5 mmol) a bezvodého CH2CI2 (30 ml) při teplotě místnosti pod argonem. Reakční směs se míchá 1,5 hod pří teplotě místnosti, zpracuje se s 50 ml zchlazeného roztoku (25 g Na2S203 ve 100 ml nasyceného vodného NaHC03) a míchá se 40 min. Organická vrstva se oddělí a vodná-vrstva se extrahuje dvakrát CH3CI2 Spojené CH3CI2 extrakty se promyjí solankou, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu.
ml) a MeOH (3
Zbytek se rozpustí ml), purifikuje se v ethylacetátu (10 chromatograf i í na silikagelu promýváním s ethylacetátem/MeOH/NH4OH (95=5=1), Požadované frakce se spojí rozpuštěním v CH2CI3, suší se (Na2S04> a koncentrují ve vakuu za vzniku derivátu ketonu 10i jako pevné látky.
·· « ·· · »* · • · * · · · · « • » · · * · · t < Η • · · · · «···»* ft · · · • ♦ · * · · · · ·* · ·· » ·· ··
Keton lOj (0,32 g, 0,47 mmol) a anisol (5 ml) se vloží do teflonové reakční zkumavky HF zařízení za bezvodých podmínek a ochladí se na -73 °C. HF (20 ml) se destiluje přímo do této baňky a teplota směsi se ponechá zvýšit na 0 °C. Směs se míchá po 1 hod, HF se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v etheru (25 ml) a uloží do lednice za bezvodých podmínek přes noc. Etherová vrstva se odstraní a získaný zbytek se rozetře s několika podíly etheru za vzniku pevné látky. Pevná látka se purifikuje HPLC s reverzní fází použitím H2O/CH3CN/TFA (60=40:0,2) za V2niku sloučeniny 10 jako směsi di astereomerú;
b.t. 81-91 °c;
t/lD25+25,9 (c 0,26, MeOH): FAB-MS m/z 628,9 (MH) + .
Anal. vypočteno pro C30H41N7O4S3.3C2HF3O3. H2O:
Vypočteno: C, 43,77; H, 4,69; N, 9,92; H30, 1,82
Stanoveno: C, 43,77; H, 4,56; N, 10,00; H2O, 1,82 .
PŘÍKLAD 11
N-METHYL-D-FENYLALANYL- N-[5-[(AMINOIMINOMETHYL)AMINO!-1S-[(BÉNXOTHIA ZOL-2-YL)KARBO NYL]PENTYL1 -L-PROLINAMID • 9 «9 9
Μ 99
OH
999 9 · 99
9999*9 «999 4
9 9 · · «
9 «« 99
STUPEN a
Boc
I? ch3 n
NH-CBZ
11a
Suspenze L-Calfa-methylornithinu . 2HC1 (7,03 g, 35 mmol; Zhenping, Z.; Edvards, P.; Roeske, R.W.Int.J.Pepiide Protein Res .1992740, 119-126)'—v 60 ml “ vody'se‘ ochladí^na-5r °C a ‘pH‘ se upraví na 11,0 pomocí 3N NaOH. Benzylchlorformiát (6,00 ml, 42 mmol) se přidává po kapkách po 4 hod za míchání pod argonem při 5 °C. Reakce se ponechá pomalu ohřát na 22 °C po 16 hod a potom třikrát extrahuje etherem. Vodná vrstva se ochladí na 5 °C, upraví se pH 2,0 pomocí 3N HCl a extrahuje se třemi díly ethylacetátu. Chladná kyselá vodná vrstva se opět upraví na pH 11,0 pomocí 3N NaOH a zředí se 175 ml dioxanu. V jedné dávce se přidá di- terč.butyldikarbonát (38,2 g, 175 mmol) při 5 °C za míchání pod argonem. Reakce se ponechá pomalu ohřát na 22 °C po 16 hod, pH se nastaví na 11,0 pomocí 3N NaOH, přidá se další díl di- terč.butyldikarbonátu (38,2 g, 175 mmol) a míchá se při 22 °C po 24 hod. Dioxan se odstraní ve vakuu při 40 °C a reakční směs se upraví na pH 11 pomocí 3N NaOH, extrahuje se třikrát etherem, ochladí se na 5 °C a nasytí se NaCl.
j
Přidá se ethylacetát (100 ml) a vodná vrstva se upraví na pH pomocí 25% vodné kyseliny citrónové (POZOR: vývin CO2) sa míchání při 5 °C. Vrstvy se oddělí a kyselá vodná vrstva se extrahuje pětinásobnými díly ethylacetátové extrakty se suší
Celatim FW-14 a koncentrují ve vakuu při 40 °C za vzniku
3,70 g (56%) 11a jako čistého skla: FAB-MS m/z 381 (MH)*.
ethylacetátu. Spojené (MgS04), zfiltrují přes flfl · ·· ·· • flfl flflflfl « flflfl · · flfl fl ····«· flflflfl * flflfl flflfl • fl fl flfl flfl fl β · · · * fl fl • flflfl ► fl · • · fl
STUPEN b
Boc‘ i1 ch3 2
OH nh2 lib
Sloučenina 11a (6,86 g, 18 mmol) se rozpustí ve 180 ml methanolu a spojí se s 1,37 g 20% Pd(0H)z/C a vloží se při tlaku- 60^psig-, H2»-do. .Parrova-hydrogenačního -.zařízení na 16 hod. Reakční směs se zfiltruje a filtrační koláč se extrahuje čtyřmi 150 ml podíly horkého methanolu (POZOR). Spojené methanolové extrakty se zfiltrují přes Celatom FW-14 a koncentrují ve' vakuu 'při 40 °C za vzniku 3,50 g (79%) sloučeniny 1lbb jako bílé pevné látky; FAB-MS m/z 247 (MH)+.
STUPEN c
Boc
OH
NH I cbz-hn^n-cbz ll£
Sloučenina 11b (3,40 g, 13,8 mmol) se spojí s triethylaminem (5,77 ml, 41,4 mmol) v DMF (75 ml) a do získané suspenze se přidá Ν,N -bis(benzy1oxykarbonyl)-S-methylisothiomočovina (7,42 g, 20,7 mmol; ibid.). Získaná směs se míchá při 22 °C pod atmosférou dusíku po 40 hod, zpracuje se s triethylaminem (2,0 ml, 14,4 mmol) a N,N -bisíbenzyloxykabonyl)-S-methylisothiomočovinou (0,78 g, 2,2 mmol), míchá se po 24 hod, zpracuje se opět * 00 « 0 0
0 a 0
0*0« 0
0 *
0 0 0 • 0
0 0 0 • 00000 ·
· triethylamínem (2,0 ml, Í4, 4 mmol) a
N,N -bis(benzyloxykabonyl)-S-methylisothiomočovinou (1,48 g, 4,1 mmol) a míchá se při 22 °C po 3 dny. Surová reakční směs se zfiltruje přes Celarom FW-14 a DMF se odstraní ve vakuu při 40 °C. Olejový zbytek se rozdělí mezi 200 ml 0,1 N NaOH a 200 ml etheru. Zásaditá vodná vrstva se extrahuje čtyřikrát etherem, ochladí se na 5 °C, rozvrství se ethylacetátem a upraví se na pH 3,5 kyselinou citrónovou. Vrstvy se oddělí a kyselá vodná vrstva se extrahuje čtyřikrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se suší (Na2S04), zfiltrují se přes Celatom FW-14 a koncentrují ve vakuu při 40 °C. Zbytek se purifikuje HPLC na silikagelu promýváním CHžClz/MeOH“ '(95 = 5) za ' vzniku 5794* g‘ (77^ % j akob í lé' pěny; FAB-MS m/z 557 (MH)+.
STUPEN d
Bot?
γ ch3 2
0H
nu
Do roztoku sloučeniny jlc (5.86 g, 10,5 mmol) ve 210 ml methanolu se přidá 20% Pd(0H)2/C (1,47 g) a směs se vloží pod tlakem 60 psig vodíku do Parrova hydrogenačního zařízení. Po 24 hod se přidá další část 20% Pd(0H)2/C (0,74 g) a směs se vloží pod tlakem 60 psig vodíku na 6 hod. Surová reakční směs se zfiltruje Přes Celatom FW-14 a koncentruje ve vakuu pro získání 3,03 g (100 %) lid jako bílé pěny; FAB-MS m/z 289 (MH) + .
·· Μ • 9 · I ss ·· 9999 ·· 9 · 9 • · φ · • · * ·99 • * * »· · • •9 9
9 • · I
STUPEŇ e
Sloučenina lid (519 mg, 1,80 mmol) se rozpustí ve 2,7 ml 4N K0H'’a* ' zředí“ se'9?0 ml acetonu* á**ochladí-^sě^ná?* 18' °CTDó* tohoto roztoku se přidá roztok p-toluensulfony1chloridu (686 mg, 3,6 mmol) se 3,6 ml acetonu po 15 min za intenzivního míchání. Po 1 hod při -18 až -15 °C se reakce ponechá pomalu ohřát na 22 °C po 2,5 hod. Aceton se odstraní ve vakuu při 20 °C a vodný zbytek se zředí 25 ml vody a extrahuje se třikrát etherem. Vodná vrstva se nasytí NaCl, rozvrství se ethylacetátem, ochladí se na 5 °C a upraví se pH na 3,5 pomocí IN HC1. Kyselá vodná vrstva se extrahuje čtyřnásobně ethylacetátem a spojené ethylacetátové extrakty se promyjí dvakrát solankou, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu za vzniku 720 mg (90 %) Ile jako bílé pěny: FAB-MS m/z 443 (MH)+.
STUPEŇ f ? CH3 II
OMe
Ts-HN
θ'?
9999 · ·· *· • 9 9 9 9 9 9
99» · 999 • 9 9999 9 999 9 9 • 9 9 9 9 9 · ·♦ ··
Míchaný roztok Ile ve 29 ml CHzCls/MeOH (9-1) se ochladí na 5 °C a zpracuje se po kapkách 10 min se 2M (trimethy1si 1yl)diazomethanem v hexanu (4,3 ml, 8,68 mmol). Po 10 min se směs koncentruje ve vakuu při 22 °C a zbytek se purifikuje HPLC na silikagelu promýváním ethylacetátem/hexanem (3=2) za vzniku 1,06 g (81 %) 11f jako bílé pěny: FAB-MS m/s 457 (MH)+.
STUPEN g
NH
Ts-HN^NH na
Roztok benzothiazolu (2,63 g, 19,5 mmol) ve 20 ml THF se ochladí na -75 °C za míchání pod dusíkem, n-Butyl1 ithium (1,6 M v hexanu, 9,46 ml, 15,1 mmol) se přidává po kapkách po dobu 15 min při -75 až -65 °C a potom se míchá při -75 až -65 °C po 15 min. Do tohoto roztoku se přidává po kapkách po 15 min roztok llf (461 mg, 1,0 mmol) v 10 ml THF při -75 až -70 °C. Reakční směs se míchá při -75 °C po 2 hod, zchladí se 160 ml nasyceného vodného NH4CI, nasyceného NaCl, a extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí třikrát solankou, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se rozetře třikrát hexanem, rozpustí se ve 150 ml ethylacetátu/hexanu (3=2), zfiltruje se přes Celatom FW-14 a purif ikuje se HPLC na silikagelu promývání m ethylacetátem/hexanem (3;2) za vzniku 0,42 g (74%) lig jako Čistého skla: FAB-MS m/z 560 (MH)+.
♦ Φ »4
I Φ φ Φ » « ΦΦ ·Φ·Φ· Φ 9 » >
ΦΦ φφ *4 ···· • « · • « · • * · • Φ Φ
ΦΦ * • Φ Φ • · · • Φ · · • · Φ ΦΦ ι • · · φφ ♦
STUPEN h
CH3 OH
HzN^jA^N
NH
A,
Ts-HN NH 11 h
Sloučenina lig (0,389 g, 693 mmol) se rozpustí ve 14 ml CF3CO2H/CH2CI2** ( 1 :4>Γ “míchá“' se^při’ 22>_OC“ po 2*ríočTpočl* atmosférou dusíku a koncentruje se ve vakuu při 10 °C. Zbytek se rozdělí mezi 20 ml vodného IN NaOH předběžně nasyceného NaCl, a 20 ml CH2CI2. Zásaditá vodná vrstva se extrahuje trojnásobně s CH2CI2 a spojené CHzCl2 extrakty se promyjí solankou, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu za vzniku 319 mg (100%) 11h jako hnědé amorfní pevné látky; FAB-MS m/z 462 (MH)+.
HN
NH
NH-Ts
11i
Roztok ( CBZ)-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolinu (0,309 g, 0,753 mmol; patent US 4 703 036) a diisopropylethylaminu (132 yl, 0,758 mmol) v 10 ml bezvodého CH2CI2 se ochladí na 5 °C za míchání pod atmosférou argonu.
»0 *» > · 0 4 k · 0 0
0 0 0 « « β α ·0 * · ····
0000
Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfin-chlorid (B0P-C1; 0,193 g,
0,758 mmol) se přidá a reakční směs se míchá 15 min. Roztok 10 h (0,316 g, 0,685 mmol) a diisopropylethylaminu (119 jal, 0,684 mmol) v 10 ml bezvodého CH2CI2 se po 10 min přidává při 5 °C a reakce se ponechá ohřát na 22 °C po 4,5 hod. Reakce se koncentruje ve vakuu při 40 °C a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný IM KHSO4. Organická vrstva se extrahuje dvojnásobně vodným IM KHSO4, trojnásobně nasyceným vodným NaHC03, dvakrát solankou, suší se (Na2S04) a koncentruje ve vakuu při 40 °C. Zbytek se purifikuje chromatografii na silikagelu promýváním ethylacetátem/hexanem (4=1) za vzniku 0,381 g (65%) 11j jako bílé pěny; FAB-MAS m/z 855 (MH)*.
STUPEN j
Sloučenina lij (0,359 g, 0,420 mmol) se rozpustí v 6 ml bezvodého CH2CI2. Přidá se Dess-Mart inův perjodinan (0,304 g, 0,717 mmol) a reakce se míchá pod argonem při 22 °C po 3 hod. Přebytek perjodinanu se odstraní přádavkem 20 ml chlazného roztoku (25 g Na2S303 ve 100 ml nasyceného vodného NaHC03) zředěného ethylacetátem (60 ml) a míchá se při teplotě místnosti 15 min. Získaná vodná vrstva se izoluje á extrahuje několika podíly ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyji dostatečným množstvím vody a solanky, suší se (Na2S04) a koncentruje ve vakuu za vzniku 0,336 g (94 %) ketonu lij jako bílé pěny: FAB-MS m/z 853 (MH)+.
·· ·· • · · · • 0 00 ·· · 0 · • 9 · ·· ·· • ·· · • 0 00·· • · ··
STUPEŇ k
Sloučenina 11
Sloučenina lij (0,336 g, 0,394 mmol) se rozpustí ve 3 ml bezvodého thioanisolu, vloženého do teflonové reakční zkumavky HF zařízení za bezvodých podmínek, a ochladí se na -78 °C. Bezvodý HF (3-4 ml) se destiluje' do této zkumavky a během dokončení přidávání se teplota směsi ponechá zvýšit na 0 °C. Směs se míchá při 0 °C po 4 hod, koncentruje ve vakuu a rozmělní se několika podíly etheru 2a vzniku pevné bílé látky. Tato pevná látka se purifikuje reverzní fází HPLC promýváním HzO/acetonitrilem/TFA (60=40=0,2). Frakce obsahující sloučeninu 10 se spojí, koncentrují ve vakuu a lyofilizují za vzniku 0,094 g ( 28 %) sloučeniny 11 jako bílé pevné látky : b.t. 122-130 °C:
[X1d35-85,3 (c 0,26,MeOH): FAB-MS m/z 853 (MH)+.
Anal. vypočteno pro C29H37N7O3S.2,3TFA.1,9H30 =
Vypočteno: C, 46,92; H, 5,05; N, 11,40; F, 15,24; H20, 3,98 Stanoveno: C, 46,59; H, 5,00: N.11,17; F, 15,16; H2O, 3,40 .
PŘÍKLAD 12
N- METHYL-D-FENYLALANYL-N-í4- [ ( AMINOIMINOMETHYL)AMIN01-2S- t ( 6 - METHOXYKARBONYLBENXOTHIAZOL - 2 - YL) KARBONYL ] BUTYL 1 - L PROLINAMID Sloučttl2 φφφφ φφφ · · φφ φφφ φφφ Φ·Φ· 4 ·»· « Φ • « φ φφφ φφφ «φ φ φφ · ·· 44
STUPEŇ a
Η Ο
Boď jT^ CO2H ^ΝΗ
ΗΝ^
NH-Ts
12a
1,6 Μ n-Butyl1 ithta (80,3 ml, 128,4 mmol) se přidává po -------kapkách--do—m-í-chaného-roztoku—benzothiazol— 6—karboxylové-kyseliny (11,5 g, 64,17 mmol) v THF (100 ml) při -78 °C pod dusíkem rychlostí, která udržuje reakční teplotu pod -70 °C.
Během ukončení reakce se reakční směs míchá po 30 min při -78 °C a roztok N.alfa-Boc-NG-tosyl-L-argi ni η-N, 0-dimethy1amidu (800 mg, 1,69 mmol; DiMaio, a kol. Journal of fíedicinal Chemistry 1992, 35, 3331)(2,52 g, 5,35 mmol) v THF (150 ml) se přidává rychlostí, která udržuje reakční teplotu pod -70 °C. Získaná směs se míchá 2 hod při -78 °C, ohřeje se na -20 °C a zředí se nasyceným vodným NH4CI (700 ml). Získaná organická vrstva se oddělí a vodná vrstva sé promyje několika podíly EtOAc. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, solankou, suší se (Na2S04> a koncentrují ve vakuu. Surová směs se purifikuje chromatografií na silikagelu promýváním CH2Cl2/tte0H (8:1) za vzniku kuplovaného benzothiazolového derivátu, 12a, jako pevné látky.
STUPEŇ b
NH
HN^
NH-Ts
9« 9·9« • 9 9 * 9 9 Μ 9 ι
9 9 9 9 9 · · 9«·9 9 «99
9 9 9
9 99
9« • 9
Tetrahydroboritan sodný (1,42 g, 37,6 mmol) se přidává v jediné dávce do roztoku 12a (3,5 g, 5,9 mmol) v MeOH (130 ml) při -25 až -20 °C a reakce se míchá po 40 min. Přidá se aceton (20 ml), směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se kyselinou octovou (pH 3-4) a extrahuje několika podíly EtOAc. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se rozpustí v CH2Cl3/Me0H (6:1) a ochladí se na 0 °C.
Trimethylsilyldiazomethan (2M v hexanu) se přidává po kapkách po 5 min, dokud přetrvává žluté zbarvení a reakce se míchá po dalších 25 min, Výsledná směs se koncentruje ve vakuu a pur_i.f-i.ku-j e-------se-----kolonovou--chromatograf-i-í-promýván ímEtOAc/hexanem (3=1 až 6=1) za vzniku alkoholu 12b jako pevné látky.
STUPEŇ c
H2Nx>^-rpy-C°2CH3
HN^
NH
NH-Ts
12C
Roztok sloučeniny 12b (3,1 g, 4,56 mmol, TFA (26 ml) v CH2CI2 (104 ml) se míchá při teplotě místnosti po 1 hod a koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí CH2CI2 a koncentruje ve vysokém vakuu za vzniku surového produktu 12c jako oleje.
CO2CH3
NH
12d
444« ·· * ·· ··
4 444 4 » · ι « 4444 44 44
4 4 4 4 4 4444 4 444 4 4
444 444 4β4
4 ?· · 44 «4
Roztok 12c (2,3 g, 4,56 mmol) a HOBT (1,32 g, 9,12 mmol) v CH3CN (210 ml) se neutralizuje přídavkem triethylaminu (přibližně 5 ml) pod dusíkem. DCC (1,41 g, 6,84 mmol) a N-methyl-N-CBZ-D-fenylalanin-L-prolin se přidá do tohoto roztoku v jediné dávce a tato směs se míchá 2 hod při teplotě místnosti a zfiltruje se. Filtrát se koncentruje ve vakuu a rozpustí se v EtOAc. Organický roztok se promyje nasyceným vodným NaHC03, vodou a solankou, suší se (Na2S04) a koncentruje ve vakuu za vzniku kupíováného produktu 12d jako pevné látky.
STUPEŇ e
- * A
Ts-NHNH
Dess-Martinův perjodinan (680 mg, 1,60 mmol) se přidá do roztoku 12d (720 mg, 3,76 mmol) v CH2CI2 (40 ml) při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a získaná směs se míchá po 25 min. Přebytek perjodinanu se spotřebuje přídavkem 30 ml chlazeného roztoku (25 g Na2S203 ve 100 ml nasyceného vodného NaHC03) do míchané reakční směsi. Získaná vodná směs se izoluje a extrahuje několika podíly CHzCl2 a spojené organické extrakty se promyjí dostatečným množstvím vody a solanky, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu za vzniku ketonu 12e jako pevné látky. . . . .
CO2CH3 ·· ··* · • 4 ♦ tt « tt ·· » • · 4 · ♦ · • v 4 · · · tt 4 • ♦ 4 · • 4 4· • · · 4 tt
STUPEŇ f *· 4
NH Η2ΝΛη to
Sloučenina 12
Ketonový meziprodukt 12e (730 mg, 0,81 mmol) a anisol (3 ml) se vloží do teflonové reakční zkumavky HF zařízení za bezvodých podmínek^a , ochladí„se_na_-78* °C. ^ΗΓ^( 15-20 #l)* se destiluje do této zkumavky a po ukončení přídavku se teplota směsi ponechá zvýšit na 0 °C. Tato směs se míchá 3,5 hod, koncentruje se ve vakuu a rozetře se s několika podíly etheru za vzniku pevné · látky. Tato pevná látka se purifikuje HPLC reverzní fází použitím vody/acetonitrilu/TFA (70=30=0,2) za vzniku sloučeniny i2 jako pevné látky: b.t. 125 °C;
[ ]d35-82,6 (c 0,5, MeOH); FAB-MS m/s 608,3 (MH)+.
Anal. vypočteno pro C3OH37N7O5S. 2, 5 CF3CO2H.1,7HzO=
Vypočteno-’ C, 45,53; H, 4,68; N, 10, 62; F, 15,43; H2O, 3,32 Stanoveno: C, 45,51; H, 4,53; N, 10,54; F, 15,19; H2O, 3,32 .
PŘÍKLAD 13
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[4-[ ( AMINOIMINOMETHYL)AMINO!- 1S-t(6-KARBOXYBENXOTHIAZOL-2-YL)KARBONYL!BUTYL1 -L-PROLÍNÁMID
·· «···
Sloučenina 13
Sloučenina 13 se připraví modifikací Příkladu 12. Roztok bezvodého LiOH (400 mg, 16,7 mmol) ve vodě (12 ml) se přidá do míchaného roztoku sloučeniny 12d (5,0 g, 5,57 mmol) v dioxanu (100 ml) při teplotě místnosti. Směs se míchá 4 hod a přidá se další díl LiOH (300 mg, 12,5 mmol) ve vodě (7 ml), následují další 3 hodiny míchání. Získaná směs se okyselí
3-4) a extrahuje se několikrát EtOAc. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší se koncentrují za vzniku 6-karboxybenzothiazolového Tento derivát se konvertuje na požadovanou sloučeninu následujícím stupněm e (zchlazení 25% vodným NazS203) a stupněm f z příkladu 12 za vzniku sloučeniny 13 r··' + * - — v· ·'· k r-* ‘ -jako pevné látky; b.t. 125 °C;
&A1d25-79,6 (c 1,0, MeOH); FAB-MS m/z 594,4 (MH) +.
Anal. vypočteno pro C29H35N7O5S.2,5 CF3CO2H.H2O:
Vypočteno = C, 45,54; H, 4,44; M,10,93: F. 15,89; H2O, 2,01_______
Stanoveno: C, 45,59; H, 4,59; N, 10, 76; F, Í5,60: H2O, 2,09 .
HOAc (pH organ i cké (Na2S04) a derivátu.
PŘÍKLAD 14
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N- [4-E ( AMINOIMTNOMETHYL)AMINO!-1S-[(6-KARBOXAMIDOBENXOTHIAZOL-2-YL)KARBONYL]BUTYL!-L-PROLINAMID
Sloučenina 14
Sloučenina 14 se připraví modifikací příkladu 12. HOBT (138 mg, 0,102 mmol) a DCC (14 mg, 0,068 mmol) se přidají do
I?
míchaného roztoku sloučeniny 12c (30 mg, 0,034 mmol) v
CH2CI2/DMF (4=1, 2 ml) při teplotě místnosti pod dusíkem. Reakční směs se míchá po 30 min a přidá se vodná 29% NH4OH (50 μΐ, 0,38 mmol). Směs se míchá 5 hod a přidá se další díl HOBT (7 mg), DCC (7 mg) a vodný 29% NH4OH (20 wl). Po dalších 2 hod míchání se směs zředí CH3CI2· Získaná organická vrstva se promyje dostatečným možstvím vody a solanky, suší se (NaaS04) a koncentruje za vzniku odpovídajícího 6-karboxamidobenzothiazolového derivátu. Tento derivát se konvertuje na požadovanou sloučeninu následujícími stupni e a f 2 příkladu 12 za vzniku sloučeniny 14 jako pevné látky; b.t. 120-143 °C:
[<A1d25_-76, 0 í c 0, 3, JleOH) i FAB-MS m/z 593^( MH) + .
Anal. vypočteno pro C29H36NSO4S.2,9 CF3C02H.3,2H2O:
Vypočteno: C, 42,61; H, 4,65; N, 11,42: F, 16,85; H2O, 5,87 Stanoveno: C, 42,16; H, 4,35; N,ll,45: F, 16,19; H2O, 5,37 ,
PŘÍKLADY 15 a 16
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[ 4- [ ( AMINOIMINOMETHYL) AMINO] - 1S-[(6-HYDR0XYMETHYLBENX0THIAZOL-2-YL)KARBONYL]BUTYL]-L-PROLINAMID Slouč.ttl5
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-£ 4-[(AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-1R-[(6-HYDROXYMETHYLBENXOTHIAZOL- 2-YL)KARBONYL]BUTYL]-L-PROLINAMID Slouč.#16
NH
Ts-NHNH «·«*«· *· * ·· ” » a · ··* *«»<
ι · · »»· * * ·· • « · · · «····· · · · * 1 Β · « 4 9 9 · · I «, | ·· 4 49 99
Sloučenina 15 se připraví modifikací příkladu 12. 1,0 M DIBAL (10 ml, 10 mmol) se přidá po kapkách do míchaného roztoku sloučeniny 12c (1,5 g, 1,67 mmol) v suchém CH3CI2 (160 ml) pří -78 °C pod dusíkem. Teplota reakční směsi se udržuje při tomto přidávání pod - 74°C. Směs se míchá po 45 min a zchladí se koncentrovaným vodným NH4OH (50 ml). Přidá se část IN HCl na pomoc oddělení vodné a organické vrstvy a získaná vodná vrstva se promyje CH2CI2. Spojené organické extrakty se promyjí dostatečným podílem nasyceného NaHC03, vodou a solankou, suší se (Na2S04) a koncentrují za vzniku 15a a odpovídajícího methylenového derivátu 15e jako směsi, která se použije bez purifikace.
STUPEN b
NH *^^^-CH2OSíMe2(í-Bu)
Ts-NH^
Ihb; X = 0 I5f; χ = H, H
DMAP (61,2 mg, 0,50 mmol) a triethalamin (140 ul, 1,00 mmol) se přidají do míchaného roztoku 15a a 15e (9,2 mg) při 0 °C pod dusíkem. Přidá se roztok terč.butyltrimethylsilylchloridu (45,3 mg, 0,30 mmol) v CH2CI2 (15 ml) v jedné dávce a reakce se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po 8 hod. Získaná směs se zředí CH2CI2 a promyje se dostatečným množstvím 10% kyseliny citrónové, nasyceným vodným NaHC03, H3O a solankou. Získaná organická vrstva se suší (Na2S04) a koncentruje ve vakuu za vzniku směsi 15b a odpovídajícího methylenového derivátu 15f, který se.....používá bez další pur i f i kace.
STUPEN c • · ··· · ·· • · ·· · · · • ♦ * ·· ··
CBZ
CH3 X H O
VSÍVsA
PK i im n z o
CH2OSiMe2(t-Bu)
Ts-NH
15c;X = O 15g;X«H,H
Dess-Mart inuv Γ--7 ·*«. perjodinan (142 . - mg, 0,344 i mmol) se přidá • * - - -1 do
roztoku 15b a 15f (160 mg) v CH2CI2 (20 ml) př i teplotě
místnosti pod atmosférou dusíku a získaná směs se míchá 30
min. Přebytek perjodinanu se spotřebuje přídavkem 10 ml
------- zchlazeného—roztoku (25 g .. NazSzQa. .._ ve 100 ml nasyceného vodného NaHC03) do míchané reakční směsi. Získaná vodná vrstva se izoluje a extrahuje se několika díly CH2CI2 a spojené organické extrakty se promyjí dostatečnými množstvími nasyceného NaHC03, stejně jako solankou, suší se (Na2S04) a koncentrují ve vakuu za vzniku směsi ketonu 15c á odpovídajícího methylenového derivátu 15g jako pevné látky.
STUPEN d
Sloučenina 15 . Sloučenina 16
Meziprodukty a 15c a 15g (170 mg, 0,17 mmol) a anisol (2,5
101
4· 44*4 aa v • a · a 4 • * · · a a aa « ·>·♦ • a · » » ·· « ·· 4 ml) se vloží do teflonové reakční zkumavky HF zařízení za bezvodých podmínek a ochladí se na -78 °C, HF (5 ml) se destiluje do této zkumavky a do skončení přidávání se ponechá teplota směsi zvýšit na 0 °C. Xato směs se míchá 3,5 hod, koncentruje ve vakuu a rozetře se s několika díly etheru za vzniku pevné látky. Tato pevná látka se purifikuje HPLC s reverzní fází použitím vody/acetonitrilu/TFA (70=30=0,2) za vzniku sloučenin 15 a 16 jako čisté pevné látky:
Sloučenina 15·’ FAB-MS ,/z 580 (MH)+.
Sloučenina 16·' b.t. 75-85 °C;
[7Jp25-S2,6 (c 0,32, MeOH); FAB-MS m/z 580 (MH)+.
Anal . vypočteno pro C30H37N7O5S. 2, 5 CF3CO2H.i,7HzO·
Vypočteno: C, 43,74: H, '4, 85;-“N, 10, 09 - - 4~ Stanoveno: C, 43,96; H, 4,76; N,9,05
--------------- PŘÍKLADY 17 a 18 ---------- ··« ,·N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[4-[(AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-1S- [ ( 6 -FLUOROBENXOTHIAZOL-2-YL)KARBONYL]BUTYL]-L-PROLINAMID SlouČ.#17
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[4-[(AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-1S-t ( 6-FLUOROBENXOTHIAZOL-2-YL)KARBONYL]BUTYL]-L-PROLINAMID Slouč.#18
Sloučenina 17 Sloučenina 18
Sloučeniny 17 a 18 se připraví modifikací příkladu 12.
Výchozí benzothiazol 12 stupně A se nahradí
6· t 1 uorobenzothiazolem
POU29 s malými
6- fluorobenzoth i azo1u.
a ostatní stupně řady se provádějí úpravami, Následuje příprava
Přidá se po kapkách roztok dusitanu sodného (24.6 g. 35,7 mmol) ve vodě (SO ml) do míchaného roztoku 2-amin-6-fIuorobenzothiazolu (10.0 g, 59.5 mmol) v 85% H3PO4 při -10 °C, tak, aby reakční teplota nepřevýšila -4 °C. Tato směs se udržuje na -S °C po 1 hod, nalije se do 50% H3PQ4 při 0 °C a ponechá se ohřát na teplotu místnosti po 2 hod. Přidá se voda do celkového objemu 31a 2Ískaná směs se neutralizuje Na2C03· Vodná vrstva a pevná sraženina se extrahuji několika díly CHCl3/EtOAc ( 1 1) a spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se (Na2S04) a koncentrují se ve vakuu za vzniku 6-f1uorobenzothiazolu jako pevné látky.
Sloučenina 17'· b.t. 65-80 °C;
[Ά]ρ25-72,9 (c=0,32, MeOH); FAB-MS m/z 568 ÍMH)+.
Anal. vypočteno pro C2SH34FN7O3S.3,0 CF3CO2H.1,IH2O : Vypočteno:. C, 43,94:F. 20,44, H, 4,25; N, 10,55; H20, 2,13 Stanoveno: C, 43,96:F, 20,57; H, 4.22; N,10.82; H20, 2,22
Sloučenina 18: b.t. 85-100 °C;
[</Jd25-61,6 (c = 0,85. MeOH); FAB-MS m/z 568 (MH)+.
Anal. vypočteno pro C2sH34FNyO3S.2,7 CF3CO2H.0,9H2O;
Vypočteno ·' c, 44.99: F, 19, 39, H. 4, 35: N,10.99; H20, 1.82
Stanoveno: c, 45,01; F, 19,61; H, 4, 24; N, 1 1 , 15; H20, 1,84
PŘÍKLADY 19 a 20
H-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[4-[íAMINOIMINOMETHYL)AMINO]-1S-í(4-ETHOXYKARBONYLTHIAZOL-2-YL)KARBONYL]BUTYL)-L-PROLINAMID Slouč.»19
H-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[4- [ ( AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-1S- [ ( 4-ETH0XYKARB0NYLTHIAZ0L-2-YL)KARB0NYLJ3UTYL] -L-PROLINAMID Slouč.»20
103
Sloučenina 19 ·· ·*··
• * · • · · ♦ ♦ · ·« ««
NH nh2Sloučenina 20
Sloučeniny 19 a 20 se připraví modifikací postupu z příkladu 9. N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin se použije namísto meziproduktu 9a, a ostatní stupně reakční řady se provádějí
-r . · · ' T*— * «. - · — A· J»*· na epimerech argininu, pouze s malými úpravami za vzniku sloučenin uvedených v názvu jako pevných látek:
Sloučenina 19: b.t. 85-100 °C: . , ________ ,, [ 1d25-61,6 (c=0,85, MeOH); FAB-MS m/z 572 CMH)+. Anal. vypočteno pro C27H37N7O5S. 2, 3 CF3CO2H.1,5H2O:
Vypočteno: c, 44, 08: H, 4,95; N, 11,39: HzO, 3, 14
Stanoveno: c, 44, 25; H, 4, 68; N, 11,29; H3O, 3, 29
Sloučenina 20: : b. t. 85- 100 °c;
í 1d25-61,6 (c=0,85, MeOH); FAB-MS m/z 572 (MH)+.
Anal. vypočteno pro C27H37N7O5S.2, 75 CF3CO2H.2,OH3O.0,2 C3H3N: Vypočteno: C, 42,51: H, 4,81: N,10,85; H2O, 3,88 Stanoveno: C, 42,17: H, 4,66; N,10,88: H2O, 4,21.
PŘÍKLAD 21
Sloučenina 21
I VH » » ···· : ;· ’ ί Ϊ . · b ·····♦ ··· ♦ « i·· ·· · b « b« · ·· · ·· ··
Sloučenina 21 se připraví modifikací postupu s příkladu 5. 1,2-Fenylendiamin nahradí 2-aminofenol ve stupni d z tohoto příkladu za vzniku odpovídájícího derivátu benzimidazolu. Tento derivát se zpracovává ostatními stupni s menšími úpravami ze vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky b.t. 70-80 °C:
[A)D 25-63,1 (c=l,00, H2O); FAB-MS m/z 533 (MH)+.
Anal. vypočteno pro C2SH36N2O3. 3,75 CF3C02H.H20;
Vypočteno: C, 43,59: H, 4,30: N, 11,45: H2O, 1,84
Stanoveno: C, 43,66: H, 4,37: N,ll,45: H2O, 1,84.
PŘIKLAD 22
Sloučenina 22
Sloučenina 22 se příkladu 12. benzothiazolu ve meziproduktu 12a. stupni za vzniku připraví následujícím obecným postupem z N-methylimidazol se použije namísto stupni a za vzniku analogu imidazolu
Tento meziprodukt se zpracovává dalšími sloučeniny 22 jako pevné látky:
b.t. 85-100 °C:
[<Λ1ρ25-61,6 (c=0, 85. MeOH) : FAB-MS m/z Anal. vypočteno pro C2SH34FN7O3S. 2,7 Vypočteno: C, 44,99:F, 19,39, H, 4,35: Stanoveno: C, 45,01:F, 19,61: H, 4,24:
497 (MH)+.
CF3C02H.0.9 H2O:
N, 10, 99: H2O, 1,82 N,ll,15; H2O, 1,84.
· · «V • · · 0 0·· • 0 · 0 0 »0« • · 00 · · * 0 0 0 0 ·
0» 000
0 0 ·· 0·
105
Μ 0000
PŘÍKLAD 23
Sloučenina ' 23 se připraví- použitím· ·· postupu -z· příkladu-12 Benzothiazol- 6-karboxy1ová kyselina se nahradí
2-brompyridinem 2a vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky: b.t. 40-68 °Ci
FAB-MS m/z 494 (MH)+. '
Anal. vypočteno pro C2SH34FN7O3S. 2,7 CF3C0zH,0,9 H20; Vypočteno: C. 44,99:F, 19,39, H, 4,35: N,10,99: H3O, 1,82 Stanoveno: ¢, 45,01;F, 19,61: H, 4,24: N.11,15: H2O, 1,84.
PŘÍKLAD 24
Sloučenina 24
Sloučenina 24 se připraví použitím 2-aminofenol se nahradí kyselinou sloučeniny uvedené v názvu jako pevné postupu z příkladu 5. antranilovou za vzniku látky: b.t. 122-138 °C:
λ υσ ♦»·»·♦ ·· · »» 41 «φ Φ ΦΦΦ · · · Φ
Φφ Φ φφφφ φφφφ
Φ · · ΦΦ φφφ··· ΦΦΦΦ φ
ΦΦ» Φ · « Φφφ
ΦΦ φ ΦΦ Φ Φ· ΦΦ
FAB-MS m/z 561 (ΜΗ)+.
Anal. vypočteno pro C29H36NSO4. 2,6 C2H204-3.0 H2O:
Vypočteno: C, 45,08, H, 4,93; N,12,30: H2O, 5,93
Stanoveno: C, 45,05; H, 4,79; N,12,57; H2O, 5,99.
PŘÍKLAD 25
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[4- [ ( AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-1S-[(6-HYDROXYBENXOTHIAZOL-2-YL)KARBONYL1BUTYL]-L-PROLINAMID
Sloučenina 25
Sloučenina 25 se připraví použitím postupu z příkladu 12 náhradou kyseliny benzothiazol-6-karboxylové za
5-(terč.butyldifenylsilyloxy)benzothiazol za vzniku pevné látky; b.t. 118-128 °C;
FAB-MS m/z 566 (MH)+.
Anal. vypočteno pro C23H35N7O4S. 2 C2H204.1,5 H2O··
Vypočteno: C, 46,83, H, 4,79; N, 11,95; H2O. 3,29
Stanoveno: C, 46,79; H, 4,79; N,12,15; H2O, 3,29.
PŘÍKLAD 26
107
MM ·· 4 • 0 4 · • · 4 0 0 0 4
0 4
4» 4 «β ► · · » » · ·4
0 4 0
0 0
Μ 4 4
νη2
Sloučenina 26
Sloučenina- 261 se -připraví dalším oddělením - jednotl ivých diastereomerů sloučeniny 8 HPLC s reverzní fází za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky; b.t. 90-110 PC: FAB-MS m/z 614 (MH)+.
PŘÍKLAD 27
hn^nh nh2
FAB-MS m/z 614 (MH)+.
Sloučenina 27
Sloučenina 27 se připraví dalším oddělením jednotlivých diastereomerů sloučeniny 8 HPLC s reverzní fází za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné 1 átky: b. t. 60-75 °C»·
108 • · ·flflfl • flflfl· ·»· · • fl • fl *
PŘÍKLAD 28
Sloučenina 28 m □ .... «i ^.._^· . -k , > 4
Sloučenina 28 se připraví použitím postupu z příkladu 12 náhradou kyseliny benzothiazol-6-karboxy1ové za
-methylbenzimidazol za vzniku pevné látky:
b.t. 118-128 °Ci · FftB-HS m/2 566 («Η)\ ·. , . _________ q/]dS5= .57,8 (c = 1,0, MeOH);
Anal. vypočteno pro C29H3SNSO3.3,2 C2H2O4.1,1 H2O:
Vypočteno: C, 45,65, F, 19,58; H, 4,70; N,12,03; H20, 2,13 Stanoveno: C, 45,66; F, 19,19, H, 4,51; N,12,02; H3O, 1,77.
PŘÍKLAD 29
N-METHYL-D-CYKLOHEXYLALANYL-N-[4-[(AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-1S-[(BENXOTHIAZOL-2-YL)KARBONYL]BUTYL]-L-PROLINAMID
Sloučenina 29
109 »9 »*·* • 9 · 9 9 9 9 • · ύ» · 9 9 · 9 9 9 * • 9 9 99 ·99»·9 9«*· ·
9 9 990 999
9 90 * 99 I*
Sloučenina 29 se připraví použitím obecného postupu z příkladu 12. Kyselina benzothiazol-6-karboxylová se nahradí benzothiazolem ve stupni a a
N-Boc-N-mathyl-D-cyklohexylalanyl-L-prolinem ve stupni d za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látkyb.t. 90-100 °C: [ 3d25= -40,96 (c = 0,708, MeOH);
FAB-MS m/z 497 (MH)+.
Anal. vypočteno pro C23H41N7O3S. 3 CF3C02H.0,75 H2O:
Vypočteno: C, 44,81, F, 18,76, H, 4,35: N, 10, 76; H2O, 1,48 Stanoveno: c, 44,92; F, 18,83, H, 5,03; N, 19,80; H2O, 1,37.
PŘÍKLAD 30
Sloučenina 30
Sloučenina 30 se připraví použitím obecného postupu z příkladu 12. N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin se nahradí N-Boc-N-methyl -D - ( pentafluorofenyl)alanyl-L-prolinem za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky:
b.t. 98-125 °C; FAB-MS m/z 640 (MH)+.
Anal. vypočteno pro C3SH30F5N7Q3S.2,25 CF3C02H.l,25 H2O: Vypočteno: C, 42,48, F, 24,29, H, 3,81; N, 10,67; H2O, 2,45 Stanoveno: C, 42,75; F, 24,12, H, 3,85; N,10,66; H2O, 2,61
110
0 000 0000
0 0000 0000
0 0 0 0 0 0000 0 000 0 0
0 0 000 000 • 0 *«·0
PŘÍKLAD 31
Sloučenina 31 se připraví použitím postupu z přikladu 12. Benzothiazol-6-karboxy1 ová kyselina se nahradí benzothiazolem a N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolίn se nahradí kyselinou cyklopentankarboxy1ovou za vzn i ku - s l oučen i ny-uvedené v názvu„______ jako pevné látky: b.t, 70-79 °C;
[<Λ]ρ20 = +5,1 (c = 0,68, MeOH); FAB-MS m/z 388 (MH+);
Anal. vypočteno pro C19H25N5O2S.1,25 CF3CO2H. 0,75 H2O:
Vypočteno: C, 47,50, F, 13,10; H, 5,14; N,12,88; H2O, 2,48 Stanoveno: C, 47,50: F, 13,19, H, 4,99: N, 13, 19» H30, 2,37.
PŘÍKLAD 32
N-METHYL-D-(4-FLUOROFENYL)ALANYL-N-[4-[(AMINOIMINOMETHYL)AMINO] - 1S-t <BENXOTHIAZOL-2-YL)KARBONYL]BUTYL]-L-PROLINAMID
H2N- NH
Sloučenina 32
111 φ φ φ φφφ ΦΦΦ· φ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φ φφφ φ ·
Φ Β φ ΦΦΦ ·ΦΦ
ΦΦ Φ ΦΦ · Φ* ΦΦ • φφφ
Sloučenina 32 se připraví použitím postupu z příkladu 12. Benzothiazol-6-karboxylové kyselina se nahradí benzothiazolem a N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin se nahradí
N-Boc-N-methyl-D-(4-fluorofenyl)alanyl-L-prolinem za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky: B.Z. 70-125 °C; L/]d25 = -79.7 (c = 1,0, MeOH); FAB-MS m/z 568 (MH+);
Anal. vypočteno pro C2SH34N7O3S ..2,1 CF3CO2H. 1,1 HsO: Vypočteno: C, 46,77, F, 16,77; H, 4,67; N, 11,86; H20, 2,40 Stanoveno: C, 46,42; F, 16,69, H, 4,67: N, 11,82; HsO, 2,54.
PŘÍKLADY 33 a 34 *
*
N-METHYL-D-FENYLGLYCYL-N-[4-[( AMINOIMINOMETHYL)AMINO]Ti*·-. ' - - >-· - ·«
-IS-[(BENX0THIAZ0L-2-YL)KARB0NYL1BUTYL]-L-PROLINAMID
Slouč.ft33 Slouč.«34
Sloučeniny 33 a 34
Sloučenina 33 se připraví použitím postupu z příkladu 12. Kyselina benzothiazol-6-karboxylová se nahradí benzothiazolem a N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin se nahradí
N-Boc-N-methyl-D,L-fenylglycyl-L-prolinem za vzniku
diastereomerů 33 a 34, které se oddě1í reverzní fází HPLC
Sloučenina 33: b. t, 60 (s)-125 °c;
[tfU]D 3o= -43,0 (o = 1,0, MeOH); FAB-MS m/z 536 ÍMH+);
Anal. vypočteno pro C27H33N7O3S. 2, 1 CF3CO2H. 1,9 H2O:
i &
9* 9 9*9 999*
9 999« 9*9«
9« · 9 9 9«·9 9 »*» 9 · ·« 9 9 « « 9 · *99 99 * 9999
9999
Vypočteno: Stanoveno: c, c, 46,30, 46,52; F, F, 14,78; 15,09, H, 4,84; H, 4,84; N,12,11; N,12,29; H2O, H2O, 4, 23 4, 53
Sloučen i na 34 : b.t. 65 (s)-125 °C;
b<]D20= -1,3 (c = 1, 0, MeOH); FAB-MS m/z : 536 (MH+);
Anal. vypočteno pro C27H33N7O3S.2,25CF3CO2H. 1,75 H2O:
Vypočteno = c, 45, 93, F, 15, 57: H, 4, 74: N, 11, 90; H2O, 3, 83
Stanoveno: c, 46,21; Ε , 15,67, H, 4, 90; N, 12, 09; H2O, 4, 22
PŘÍKLAD 35
N-METHYL-D-<DIFENYL)ALANYL-N-[4-[ ( AMINOIMINOMETHYL)AMINO! -IS-í(BENXOTHIA2OL-2-YL)KARBONYL!BUTYL]-L-PROLINAMID
Sloučenina 35
Sloučenina 35 se připraví použitím postupu z příkladu 12. Benzothiazol-6-karboxylová kyselina se nahradí benothiazolem a N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin se nahradí
N-acetyl-D-fenylalanyl-L-prolinem sa vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky: b.t.65-125 °C;
FAB-MS m/z 578 (MH+),
Analyt.vypočtené pro C29H35N7O4S.1,4 CF3CO2H . H2O:
Vypočteno: C, 50,57; F, 10,56; H, 5,12; N, 12,98; H20,-2,3S
Nalezeno: C, 50,77; F, 10,39; H, 5,03: N, 13,17; H30,2,70
113 tt «
PŘÍKLAD 36
Sloučenina 36
Sloučenina 36 se připraví použitím postupu 2 příkladu 12. N-Boc-N-methyl-D-dífenylalanyl-L-prolin nahradí,
N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin a benzothiasol nahradí benzothiazol-6-karboxylovou kyselinu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky: b.t.65-125 °C;
FAB-MS m/z 578 (MH+),
Analyt.vypočtené pro CzqH3sN703S.2,25 CF3CO2H . 1,9 HzO: Vypočteno: C, 50,45; F, 13,99; H, 4,95; N, 10,69: H2O, 3,73 Nalezeno: C, 50,20; F, 10,70; H, 4,78; N, 13,62; H20, 3,34
PŘÍKLAD 37
N-METHYL-D-CYKLOHEXYLGLYCYL-N-[4-[(AMINOIMINOMETHYL)AMINO!-1S-[ ( BENX0THIAZ0L-2-YDKARB0NYL1BUTYL1 -L-PROLINAMID
Sloučenina 37 • ·9 · • 0 0 00 00 0 0 0 * 0 0 0 • 0 0 0 0 0 00 • 000000 0000 0 0 0 0 0 0 » ·* 0 00 00
Sloučenina 37 se připraví použitím postupu z příkladu 12. Benzothiazol-6-karboxylová kyselina se nahradí benothiazolem a N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin se nahradí N-Boc-N-methyl-D-cyklohexylglycyl-L-prolinem za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky·' b.t. 65-125 °C; FAB-MS m/s 542 (MH+),
Analyt.vypočtené pro C27H39N7O3S. 2,0 CF3CO2H .2,0 H2O:
Vypočteno = c, 46, 21; F, 14, 15; H, 5, 63; N, 12, 17: H2O, 4, 47
Nalezeno: c, 45, 96; F. 14, 39; H, 5, 71; N, 12,07; H2O, 4, 41
PŘÍKLAD 38
.·
Sloučenina 38
Sloučenina 38 se připraví použitím postupu z příkladu 12. N-alfa-Boc-NG-tosyl-L-arginin N,O-dimethylamid se nahradí Ν-Βοσ-L-fenylalanin N,O-dimethylamidem a benzothiazol-6-karboxylová kyselina se nahradí benzothiazolem ve stupni a. Zbývající stupně postupu probíhají pouze s malými modifikacemi za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky: b.t. 74-95 °C;
[Z]d 25= -45,3 CC=1,OO, MeOH): FAB-MS m/z 541 (MH+):
Analyt.vypočteno pro C31H32N4O3.1,5 CF3CO2H .0,7 H20= Vypočteno: C, 56,38: F, 11,8; H, 4,86; N, 7,73; H2O, 1,74 Nalezeno: C, 56,62; F, 11,48; H, 4,48; N,7,6i; H2O, 1,76 !□
0 040 4 0 0 4 · · 4·4* 00 04
4»0 « 4 4 0·0· · *·0 0 4 «40 004 »04 · ·· 0 00 *0
PŘÍKLAD 39
Sloučenina 39
Sloučenina 39 se připraví použitím postupuz „příkladu_12. N-alfa-Boc-NG-tosyl-L-arginin N,O-dimethylamid se nahradí N-Boc-L-norleucin N,O-dimethylamidem a benzothiazol-6-karboxylová kyselina se nahradí benzothiazolem ve stupni a. Zbývající stupně postupu probíhají pouze s malými modifikacemi za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky:
fc<]D35= -80,7 (C=l,00, MeOH); FAB-MS m/z 507 (MH+):
Analyt.vypočteno pro CZSH34N4O3.1,5 CF3CO2H .0,3 H2O·
Vypočteno1· C, 54,51; F, 12,52; H, 5,33; N, 8,2; H2O, 0,79 Nalezeno: C, 54,6; F, 12,28; H, 5,38; N, 8,18; H2O, 0,60
PŘÍKLAD 40
Sloučenina 40
Sloučenina 40 se připraví použitím postupu z příkladu 12.
N-alfa-Boc-NG-tosyl-L-arginin N,O-dimethylamid se nahradí φ· φφ φφ < φφφ φφφ· φ· « »φφ« φφφφ φφφ · φ # φφφφ > ·φφ φ >
φφ· «Φ* φ φ * > φ· · · «φ φφ
116 *· ····
N-alfa-Βοσ-N-alfa-methyl -NG-tosyl-L-arginin N, O -dimethylamidem a benzothiazol-6-karboxy1ová kyselina se nahradí benzothiazolem ve stupni a , a provádí se prostřednictvím stupňů ba c. Stupeň d vyžaduje použití chloridu kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfi nové (B0P-C1) jako spojovacího prostředu. Zbývající stupně postupu se provádí pouze s malými modifikacemi za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky:
[<X]d25= -91,3 (C=1,OO, MeOH); FAB-MS m/z 564 (MH+):
Analyt.vypočteno pro C29H37N7O3S.2,3 CF3CO2H .1,1 H2O: Vypočteno: C, 47,72; F, 15,5; H, 4,95; N, 11,59: H2O, 2,34 Nalezeno: C, 47,58; F, 15,69; H, 4,89; N, 11,58; H2O, 2,36
_. PA · * «φι· Jh- — »· - · ·’·<· h
PŘÍKLAD 41
D-FENYLALANYL-N-[4-[(AMINOIMINOMETHYL)AMINO]--1S-[(BENZOTHIAZOL-2-YL)KARBONYL]BUTYL]-L-PROLINAMID ' '
Sloučenina 41
Sloučenina 41 se připraví použitím postupu z přikladu 12. N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin se nahradí
N-CBZ-D-fenylalanyl-L-prolinem a benzothiazol-6-karboxylová kyselina se nahradí bensothiazolem za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky: FAB-MS m/z 540 (MH+);
Analyt,vypočteno pro C27H33N7O3S .2,4 CF3CO2H .0,9 H3O: Vypočteno: C, 46,27; F, 16,57; H, 4,54; N, 11,8; HzO, 1,96 Nalezeno: C, 46,22; F, 16,01; H, 4,59; N,12,02; H3O, 1,6 »· ··♦
117 ·· · ·· ·· • · 9 9 9 9 · 9 · » « · * 9 · · · ·· • · · · * *·*· * ··· · * ee* e · « · · >
Φ · 9 99 · 9 · · ·
PŘÍKLAD 42
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[4-[(AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-IS- [ ( BENZOTHIAZOL-2-YL) KARBONYL]BUTYL] - 2S-PIPERIDINKARBOXAMID
Sloučenina 42
Sloučenina 42 se připraví poušitím . postupu z příkladu 12. Benzothiazol-6-karboxylová kyselina se nahradí benzothiazolem ve stupni a a N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin se nahradí N-Boc-N-methylfenylalany1-L-homoprolinem ve stupni d za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky; FAB-MS m/z 564 (MH+);
Analyt.vypočteno pro C29H37N7O3S. 2, 4 CF3CO2H .1,3 H3O: Vypočteno: C, 47,16: F, 15,89; H, 4,92; N. 11,39; H2O, 2,72 Nalezeno: C, 46,76; F, 15,62; H, 4,95; N, 11,39; H20, 2,28
PŘÍKLAD 43
Sloučenina 43 ·· 4444
4 *4 ·» · 4 4 4 4 *4 4 4 4-4· 4*44
Β 9 · 444444 4 4 · 4 4
44« 444 944
4 9 9' * ·· 4 4
Sloučenina 43 se připraví použitím postupu z přikladu 12. Benzothiazol-6-karboxylová kyselina se nahradí ben2othia2olem ve stupni a, a N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin se nahradí kyselinou N-Boc-N-methyl-D-valyl-L-prolinem ve stupni d 2a V2niku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky; FAB-MS m/z 552 (MH+):
Analyt.vypočteno pro C28H37N7O3S,2, 3 CF3CO2H . H2O:
Vypočteno: C, 47,06; F, 15,76; H, 5,00: N, 11,78; H2O. 2,16 Nalezeno: C, 46,89; F, 16,22; H, 5,06: N, 12,11; H2O, 2,76
PŘÍKLAD 44
H -0’
HN=<
NH
NH2
Sloučenina 44
Sloučenina 44 se připraví zpracováním meziproduktu 3e refluxem ethy1formiátu, oxidací získaného produktu
Dess-Martinovým perjodinanem a odstraněním bránící skupiny ketonového produktu HF za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky: FAB-MS m/z 560 CMH+);
Analyt.vypočteno pro Ci4H17N5O2S.1,32 CF3CO2H .0,71 HzO: Vypočteno: C, 41,39; F, 15,60; H, 4,12; N, 14,50; HzO, 2,66 Nalezeno: C, 41,04; F, 15,49; H, 3,97; N, 14,84; H2O, 2,26
PŘÍKLAD 45
1~(N-METHYLAMINO)-1-CYKLOHEXYLKARBONYL-N-[4-[(AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-IS-[(BENZOTHIAZOL-2-YL)KARBONYL]BUTYL]-L-PROLINAMID
119 > «Η* » ♦ · ·· • 9 9 9 9 4 9 4 9 9
9 9 4999 9449
9 9 9 4 9 4949 9 494 » » • 9 · · · a · β β
4 44 4 99 44
νη2
Sloučenina 45
Sloučenina 45 se připraví použitím postupu z příkladu 12. Benzothiazol-6-karboxylové kyselina se nahradí bensothiazolem ve jstupni a, a N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin· se nahradí
- ( N-Boc-N-methylamino)-1-cyklohexankarbonyl-L-prolinem ve stupni d. Zbývající stupně ve schématu se provádí s menšími modifikacemi za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky; FAB-MS m/z 523 (MH+);
Analyt.vypočteno pro C26H37N7O3S. 2,3 CF3CO2H .1,8 H2O: Vypočteno: c, 44,69; F, 15,94; H, 5,26; N, 11,92; H20, 3,94 Nalezeno: C, 44,37; F, 15,8: H, 4,89; N, 11,75; H2O, 3,11
PŘIKLAD 46
2, 2-DIFENYLGLYCYL-N-[4-[ ( AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-IS-[(BENZ0THIAZ0L-2-YL)KARBONYL]BUTYL!-L-PROLINAMID
NH
HN=<
nh2
Sloučenina 46
120
0 00· 0 0 »· ·*
I 0 0 · » 0 0 0
000 * · • 0 ·
00
Sloučenina 46 se připraví použitím postupu z příkladu 12. Benzothiazol-6-karboxylová kyselina se nahradí benzothiazolem ve stupni a, a N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin se nahradí N-CBZ-difenylglycylprolinem ve stupni d za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky: FAB-MS m/z 598 (MH+);
Analyt.vypočteno pro C33H35N7 O3S. 2, 6 . CF3CO2H .1,2 H20·
Vypočteno: c, 48,79: F, 16,18: H, 4, 40; N, 10,71; H30, 2, 36
Nalezeno: c, 48,70; F, 15,78: H, 4, 22; N, 10,63; H20, 1,37
PŘÍKLAD 47 alfa-METHYL-D-FENYLALANYL-N- [4- [ ( AMINOIMIN0METHYL)AMINO]- 1S-[(BENZOTHIAZOL- 2 - YL)KARBONYL]BUTYL1 -L-PROLINÁMID
NHZ
Sloučenina 47
Sloučenina 47 se připraví použitím postupu z příkladu 12. Benzothiazol-6-karboxy1ová kyselina se nahradí benzothiazolem ve stupni a, a N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin se nahradí N-Boc-alfy-methyl-D-fenylalanylprolinem ve stupni d za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky; FAB-MS m/z 550 (MH+):
Analyt.vypočteno pro C2sH35N703S. 2, 6 CF3CO2H .1,5 H2O:
Vypočteno: C, 45,67; F, 16,97: H, 4,69: N, 11,23:
Nalezeno: C, 45,28; F, 16,91; H, 4,46; N, 11,00;
W »» w ww · « » · · * · * * · fe » « * · fe · · · · fe fe · fe « · fefefefe · ·* · · fe fe fe · fe fe · ·
121
PŘÍKLAD 48
nh2
Sloučenina 48
Sloučenina 48 se připraví .použi t ím .postupu z- příkladu-12. Benzothiazol-6-karboxylová kyselina se nahradí benzothiazolem ve stupni a, a N-CBZ-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolin se nahradí N-Boc-L-prolinem ve stupni d za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky; FAB-MS m/s 389(MH+);
Analyt.vypočteno pro C1SH34N6Ó2S.1,9 CF3CO2H .0,9 H2O: Vypočteno: C, 42,14; F, 17,43; H, 4,49; N, 13,53; H20, 2,58 Nalezeno: C, 42,30; F, 17,69: H, 4,20; N, 13,18; H3O, 2,61
PŘÍKLAD 49
Sloučenina 49
Sloučenina 49 se připraví postupem podle přikladu 12, Benzoíb]thiofen nahradí benzothiazol-6-karboxylovou kyselinu ve stupni a , a zbývající stupně postupu se provádí pouze s malými změnami za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako l'Z'2 tt · tt · tt tt • « • 4 « • *·4* ·· tt · tt · • * ♦· tt ·« · · v tt * · tt tt · · tttt pevné látky:
Wd25= -78,3 (C=1,OO, MeOH); FAB-MS m/z 549 ÍMH+);
Analyt.vypočteno pro C29H3ĎN6O3S.2,4 CF3CO2H .1,5 H2O: Vypočteno: C, 47,80; F, 16,10; H, 4,91; N, 9,89; H2O, 3,18 Nalezeno: C, 47,68; F, 15,81; H, 4,82; N, 9,74; HsO, 3,18.
PŘÍKLAD 50
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[4-[ ( AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-1S-[(6-METHOXYBENXOTHIAZOL-2-YL)KARBONYL1BUTYL]-L-PROLINAMID
Sloučenina 50 se
Sloučenina 50 připraví použitím postupu z příkladu 12.
Benzothiazol- 6-karboxylová kyselina
6-methoxybenzothiazolem ve stupni a, v postupu se provádí pouze s malými se nahradí
Zbývající stupně změnami za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky;
t(7<]D35= -76,6 (C = 0,73, MeOH); FAB-MS m/z 549 (MH+);
Analyt.vypočteno pro C39H37N7O4S.2,3 CF3CO2H .1,75 H2O: Vypočteno: C, 47,80; F, 16, 10; H, 4,91; N, 9,89; H2O, 3,18 Nalezeno: C, 47,68; F, 15,81; H, 4,82; N, 9,74: H2O, 3,18
PŘÍKLAD 51
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[4-[(AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-1S-[C4,5,6,7-TETRAHYDROBENZOTHIAZOL-2-YL)KARBONYL]BUTYL]-L-PROLINAMID • · ·· « • · «· o *· · · fl • · · flfl flfl « a • · fl· fl fl • flflfl flfl fl ««fl fl •flfl >· ·
Sloučenina 51
Sloučenina 51 se připraví použitím postupu z příkladu 12. Benzothiazol-6-karboxylová kyselina se nahradí
- - *· -W- “ > -ŤT * * . '
4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolem ve stupni a. Následují zbývající stupně v postupu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky: b.t.50-60 °C;
FAB-MS m/z 554 (MH+); _______ ;_____________
Analyt.vypočteno pro C2SH39N7O3S. 2, 6 ČF3CO2H .1,4 H2O: Vypočteno: C, 45,55; F, 16,93; H, 5,11; N,11,20; H2O, 2,88 Nalezeno: C, 45,71; F, 17,16; H, 5,31: N,11,34; H20, 2,96
PŘÍKLAD 52
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[4-[(AMINOIMINOMETHYL)AMINO]-1S-1(NAFTO!2,1 -D1THIAZ0L-2-YL)KARBONYL]BUTYL]-L-PROLINAMID
h2nNH
Sloučenina 52
Sloučenina 52 se připraví použitím postupu z příkladu 12 φφ φ φφφφ • 9 9 · Φ φ · Φ 9 φ
9 · · φ 9 9 · 9 9
ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φ ΦΦΦ Φ φ
ΦΦΦ ·Φφ Φφφ
ΦΦΦ ΦΦ φ ΦΦΦΦ
124 • φφ · náhradou 6-karboxybenzothiazolu za nafto(2,1-dlthiazol za vzniku sloučeniny jako pevné látky:
L<]d25= -103,0 (C=l,00, MeOH); FAB-MS m/z 560 (MH+);
Analyt,vypočteno pro C32H37N7O3S.3,46 CF3CO2H .1,3 H3O: Vypočteno: c, 45,93; F, 19,38; H, 4,26; N, 9,36; H2O, 2,30 Nalezeno: C, 45,60; F, 19,06; H, 4,03: N, 9,70; HzO, 1,96
PŘÍKLAD 53 STUPEŇ a
Roztok 5-metboxypentanové kyseliny (6,80 g, 0,052 mol; Kirmse, K.; Jansen, U. Chem.Ber.1985, 118, 2607-2625) a triethylaminu (6,80 g, 0,067 mol) ve 100 ml bezvodého THF se ochladí na -78 °C za míchání pod argonem. Pivaloylchlorid (6,80 g, 0,057 mol) se přidává do reakční směsi po kapkách po 15 min při -78 °C. Po 15 min se reakční směs ohřeje na 0 °C, míchá se 1,5 hod a potom se opět ochladí na -78 °C.
Mezitím se n-BuLi (58 ml 1,6M v hexanu, 0,093 mol) přidává po kapkách do roztoku (4S,5R)-(-)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu (16,4 g, 0,093 mol) do 100 ml bezvodého THF po 30 min za míchání pod argonem při -78 °C. Po 15 min se tato reakční směs pomalu přidává do výše smí seně reakce anhydridu za míchání pod argonem při -78 °C. Reakční směs se ponechá pomalu ohřát na teplotu místnosti po 18 hod, zchladí se IN vodným KHSO4, a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při 40 °C.. Zbytek se .rozděl.í mezi vodu a CH2CI2 a vodná vrstva se extrahuje 3x CH2CI2. Spojené CH2CI2 extrakty se promyjí dvakrát solankou, suší še nad • Φ · · <
• Φ 9
Φ Φ · Φ
125 bezvodým Na2S04 a koncentrují se ve vakuu při 40 °C, Zbytek se purifikuje chromatografií na silikagelu promývánim CH2CI2/EtOAc (95'·5) sa vzniku 8,2 g (55%) 53a jako bílé pevné látky: FAB-Ms m/z 292 (MH+).
STUPEŇ b
Boc-HN,řS^NJ^ Ph
Boc
H3C0
JH3C'
Sloučenina 53a- (3.81 - g, 0,013 mol) reaguje s di- terč.butylasodikarboxylátem (0,48 g, 0,015 mol) podle obecného postupu D.A.Evanse a kol., (Tetrahedron 1988, 44, 5525-5540) za vzniku suroviny 53b. Surový produkt se purifikuje chromatografií CH2Cl2/hexanem/acetonitri lem na silikagelu promýváním (70:30=7) za vzniku čisté 53b (2,33 g, 33%) jako bílé pevné látky: FAB-MS m/z 522 (MH+).
STUPEN c
Boc
Boc-HN
H3CO ochladí se na 0 °C a zpracuje se roztokem L1OH.H2O (0,46 g,
Sloučenina 53b (2,33 g, 0,0045 mol) se rozpustí v 18 ml THF,
126
0 0 0 · 0 0 0 0 0 · 99*9 0900
0 ♦ 0 0 0 0000 a 000 9 0
999 0 9 0 0 0 0 «9 » 99 9 9« 90
0,0107 mol) v 9 ml H2O. Přidá se vodný H2O2 (1,1 ml 30%, 0,010 mol) a reakční směs se míchá při 0 °C po 3 hod. Reakční směs se rozdělí mezi vodný 1 N HCl a CH2CI2 a kyselá vodná vrstva se extrahuje CH2CI2. Spojené CH2CI2 extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým MgS04 a koncentrují ve
*1 vakuu při si1ikagelu bílé pevné 40 °C. Zbytek se purifikuje chromatografií na
promýváním s EtOAc/hexanem/HOAc látky ; FAB-MS m/z 363 (MH+) STUPEŇ d za vzniku 53c jako
i1 - — - H · Q- - '- Η2Ν'Ν,γ^0Η / · TFA
- n3ccy —
Sloučenina 53c (2,15 g, 0,0593 mol) se rozpust 1 ve 215 ml
TFA/CH2CI2) (ls4 obj/obj) a míchá se při teplotě místnosti
pod argonem po 1,5 hod. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu
při 20 °C pro zisk 53d (2,07 (2,07 g)5 FAB-MS m/z 163 /(MH+).
STUPEŇ e li' β°“ηνΑη
52£
127
0·0· • 0 0 0 · V *
0 »000 0 000
0 0 #0 000000 0000 0
000 000 000
0 00 0 00 00
Sloučenina 53d se rozpustí v absolutním ethanolu (100 ml), sloučeném s PtO2 (0,300 g), a vloží se do Parrova hydrogenačního zařízení pod tlakem vodíku (55 psig) při teplotě místnosti na 24 hod. Reakční směs se zfiltruje přes pomocný filtr a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu (50 ml) a pH se nastaví na pH 8 pomocí Et3N (asi 2 ml). Roztok se ochladí na 0 °C, zpracuje se s di-terč.butyl-dikarbonátem (2,0 g, 0,009 mol), a ponechá se pomalu ohřát na teplotu místnosti po dobu 20 hod. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu při 40 °C a rozdělí se mezi EtOAc (50 ml) a chladný (5 °C) vodný IN HCI (50 ml).
Organický extrakt se extrahuje chladným vodným IN HCI (50 al)f * promyje“-se solankou, suši·-; se *nad*bezvodým Na2SO4.a koncentruje ve vakuu při 40 °C za vzniku 53e (2,15 g) jako bílé pevné látky: FAB-MS m/z 248 (MH+).
STUPEŇ f ' ' '
Boc-HNY^n.OCH3 y ch3 h3co
52í
Sloučenina 53e (1,48 g, 0,0060 mol) se rozpustí v 70 ml bezvodého CH2CI2, sloučeného s hydrochloridem
N, 0-dimethylhydroxylamonným (0,878 g, 0,0090 mol). Výsledná směs se upraví na pH 8 pomocí Et3N a zpracuje se chloridem kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové (BOP-Cl; 2,29 g,
O, 0090 mol) za míchání při teplotě místnosti pod argonem. Po 2 hod se reakční směs rozdělí mezi CH2CI2 a chladný vodný IN HČÍ. Organická vrstva se extrahuje’ nasyceným vodným NaHCOa, solankou, suší se nad besvodým MgS04 a koncentruje ve vakuu. Zbytek se částečně rozpustí v methanolu a nerozpustný podíl
128 «· 4 4 4 · • * 4 4 4 4 4 4· 4 4 « 4 • 4 4 4 · 4 4 »· 4 4 4 4 >4 4 • 44« 4 444 4 ««««φφ 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 »4 4 4 · 4 4
se odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje ve vakuu za
zisku 53f (1,00 g, 57 %) jako bílé pevné látky: FAB-MS m/z
291 (MH+).
STUPEŇ g
-I il·
Sloučenina 53
Amid 53f se přemění na sloučeninu 53 obecnými postupy z příkladů 3. Sloučenina 53f reaguje s-2-lithiobenzothiazolem·, jak je popsáno pro 3c. Výsledný ketonový meziprodukt prochází postupy použitými pro přípravu 3d a 3e a získaný aminový alkohol se potom spojí š (CBZ)-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolinem postupem podle 3f. Tento meziprodukt se analogicky zpracovává zbývajícími za vzniku sloučeniny 53, která se fází >Ί stupni z příkladu 3 purifikuje reverzní
H2O/aceton i trilem/TFA (50 = 50 = 0,2) jako bílé pevné látky:
tilD 3S= -85,3 (C 0,26, MeOH): FAB-MS m/z 853 (MH+):
AnaIyt.vypočteno pro C2SH34N4O4S.2,15 TFA.1,1 H20= Vypočteno: C, 51,12: H, 5,33: N, 7,85: F,11,98: H2O, 2,77 Nalezeno: C, 51,16: H, 5,17: N, 7,87; F, 11,58: HzO, 2,45
HPLC promýváním s za vzniku sloučeniny 53
PŘIKLAD 54
Stupeň a
N-METHYL-D-FENYLALANYL-N-[4-[ ( AMINOIMINOMETHYL)AMINO! -1S-E <4-KARB0XYTHIAZ0L-2-YL)KARBONYL!BUTYL1-L-PROLINAMID
CO2Et • · · ♦ · · * * · ««·«··
Směs meziproduktu lb (5.09 g, 6,52 mmol) a L-cystein ethylesteru.HCl (2,42 g, 13,05 mmol) v bezvodém CH2CI3 (127 ml) se míchá při teplotě místnosti pod argonem po dobu 16 hod. Výsledná směs se zfiltruje přes pomocný filtr, koncentruje se ve vakuu a rozdělí se mezi solanku a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje několika díly ethylacetátu a spojené .organické extrakty se suší (Na2S04) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu promýváním CH3CI2:MeOH:NH40H (90=9=1) za vzniku 54a jako bílé pěny.
STUPEŇ b
NH
CBZ-NH NH
54b
Směs 54a (1,0 g, 1,18 mmol) a MnOs (1,00 g, 14,38 mmol) v bezvodém CH2CI2 (28 ml) se míchá při teplotě místnosti pod argonem po 4,5 hod. Přidá se další podíl Mn02 (0,25 g) a směs .se míchá po další 2,5, hod. Výsledná směs se zfiltruje přes pomocný filtr a koncentruje ve vakuu za vzniku thiazolu 54b jako surové pevné látky.
130
0« 00 0004
0 4 0 0 0 *0 · 04 ·
STUPEŇ c
Μ'
NH cbz-n-4
H NH
54c
LiOH (65 mg, 2,64 mmol) a H2O (0,1 ml) v dioxanu (0,9 ml) se míchá pod argonem po 3 hod. Získaná směs se zředí H2O '- •‘Jf·* — W--“ «·>» T i—..... 1- ·κ . „ __d.__ .
a extrahuje několika podíly etheru. Vodná vrstva se oddělí a okyselí se na pH 4 IN HCl a extrahuje několika díly CH2CI2· Spojené CH2CI2 extrakty se promyjí solankou, suší se
-( Na2S04) a koncentruj í ve vakuu za vzniku kyše 1 i ny 54b jako pevné látky.
STUPEŇ d
CBZ-N-Í Η NH
54d
Směs 54c (252 mg, 0,31 mmol) a perjodinanu (197 mg, 0,464 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti, po 1 hod. Přidávají se další díly perjodinanu (132 mg, 0,31 mmol) po 3 hod a získaná směs se zchladí vodným Na2S203. Vodná vrstva se okyselí na pH 3,0 kyselinou octovou,
1^51 ιι ····
·· « · · • 0 · · · · « 0 0 0 « 0 0
00000 0 0000 0 0 0 0 0 0 potom se promyje několika díly CH2CI2. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, zfiltrují se přes diatomovou zeminu a zkoncentruji ve vakuu. Zbytek se purifikuje reverzní fází HPLC použitím CH3CN:HaO:TFA (50=50:0,2) za vzniku ketonu 54d jako pevné látky.
STUPEŇ e
h2n^
NH
Sloučenina 54
Meziprodukt keton 54d (140 mg, 0,17 mmol) a anisol (4 ml) se vloží do teflonové reakční zkumavky HF zařízení za bezvodých podmínek a zchladí se na -78 °C. HF (8 ml) se destiluje do této zkumavky a po ukončeni adice se teplota směsi ponechá zvýšit na -10 °C. Tato směs se míchá po 1 hod při -20 °C až -10 °C, koncentruje ve vakuu a rozetře s několika díly etheru za vzniku pevné látky. Tato pevná látka se purifikuje reverzní fází HPLC promýváním vodou/aceton i trilem/TFA (70 ·’30;0,2) a lyofilizuje za vzniku sloučeniny 54 jako pevné 1átky = ” gA]d25= -86,5 (C=0,65, H20)i FAB-MS m/z 860 (MH+):
Analyt,vypočteno pro C25H33N7O5S.2,5 CF3C02H.1.7 Hz0=
Vypočteno: C, 41,93: H. 4,56: N, 11,41: H2O, 3,56
Nalezeno: C, 41,59: H, 4,53: N, 11,84: H20, 3,40
PŘÍKLADY 55 a 56 «· ···· »» » • « ·· ► · · » 9 · a * * ·
Sloučenina 56 modifikací příkladu 54. přidá do míchané směsi mmol), triethylaminu (5,6
Sloučenina 55
Sloučeniny 55 a 56 se připraví BOP-Cl (13 mg, 0,03 mmol) se meziproduktu 54c (21,8 mg, 0,027 jal, 0,077 mmol), DMF (1,5 ml) a fenethylaminu (5 μΐ, 0,041 mmol) při 5 °C pod argonem. Získaná směs se míchá po 16 hůd, koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát a nasycený vodný NaHC03 Vodná vrstva se extrahuje několika díly ethylacetátu a spojené organické extrakty se suší (Na2S04) a koncentrují ve vakuu za vzniku chráněného amidu. Z tohoto amidu se odstraní ochrana postupem podle příkladu 54 za vzniku sloučenin uvedených v názvu jako pevných látek:
Sloučenina 55:
[cA]d2S= -67,5 (C=0, 74, MeOH) : FAB-MS m/z 647 (MH+); Analyt.vypočteno pro C33H42NSO4S.2,6 CF3C02H.1.2 HzO: Vypočteno: C, 41,93: H, 4,56; N, 11,41; H2O, 3,56 Nalezeno: C, 41,59; H, 4,53; N, 11,84; H2O, 3,40
Sloučenina 56;
FAB-MS m/z 647 (MH+);
OH
1x5x5 *· • · » ·· ·· ♦ · ··· ···· ·· · ·«** · · · • · « · · * ···· · ··· · * • · · ··« · · · ♦· ♦ «» 9 ♦· ·
NC
PŘIKLAD 57 STUPEŇ a
57a
L-4-Kyanofenylalanin (36,1 g, 0,19 mol: EP 0513675 Al) se sloučí s Et3N (26 ml, 0,19 mol) v 550 ml H2O. Získaný roztok se,2pracuje s di-terč.butylt dikarbonátem (68.JO Q. 0,3£mol), míchá se při teplotě místnosti 18 hod a ochladí se na 5 °C. pH se upraví na pH 1 koncentrovaným vodným HCl a kyselá vodná vrstva se extrahuje dvakrát EtOAc (500 ml). Spojené EtOAc vrstvy se promyjí dvakrát solankou (200 ml), suší se nad bezvodým Na2S04 a koncentrují ve vakuu. Zbytek se rozetře s hexanem za vzniku 57a jako světle růžové pevné látky (50,0 g, 87%); b.t. = 145-147 °C (rozklad);
fcAlD35+3,3 (C 1,0 MeOH): FAB-MS m/z 291 (MH+);
STUPEŇ b
Boc-HN^X ^OCH3 xy
5Zb
Roztok 57a (25 g, 0,086 mol), N, 0-dimethylhydroxylamin hydrochloridu (.12,7 g, 0,130 mol) v bezvodém DMF (500 ml) se ochladí na 0 °C za míchání pod argonem a zpracuje se s Et3N (23,3 g , 0,230 mol) .
·· mm φφ
I ΦΦ Φ φ
β φ φ φ l^S-4 ·« φ φ φ φ φ φφφ φ
• »
Ben2otriazol- 1-yloxy-tr is(dimethylami no)fosfonium hexafluorofosfát (BOP; 42,1 g, 0,095 mol) se přidává po částech po 10 min a reakce se míchá při 0 až 5 °C po 18 hod při nastavení pH 8-9 přídavkem Et3N. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 (500 ml) a H2O (250 ml). Organická vrstva se promyje 50 ml 5% vodného NaHC03, 50 ml vodného IN HC1, 100 ml H2O, suší se nad bezvodým Na2S04 a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografií na silikagelu promýváním s CHCI3/MeOH (95=5) za vzniku 57b jako žluté pevné látky (22,1 g, 70%); FAB-MS m/z 334 CMH+).
STUPEŇ c
Boc-HN^JÍ< OCH3
CHt
mol) a Et3N (100 ml, 0,72 mol) ml). Bezvodý HzS probublává místnosti. Potom se reakční při teplotě místnosti 60 hod °C. Zbytek se zředí H2O (500
Sloučenina 57b (28,7 g, 0,0861 se rozpustí v pyridinu (400 roztokem po 3 hod při teplotě nádoba zastaví, ponechá se stát a koncentruje ve vakuu při 30
m), ochladí se na 5 °C, okyselí se na pH 4-5 koncentrovanou vodnou HC1 a extrahuje EtOAc (500 ml). Organická vrstva se extrahuje dvakrát 250 ml vodného IN HC1, dvakrát 200 ml solanky, suší se nad bezvodým MgS04 a koncentruje ve vakuu za vzniku 57c (27,8 g, 88%) : FAB-MS m/z 368 (MH+).
4444 ·
·
4
4 « *
4 4 * 4 4 «44 • 4 4 • 44
4« 4»
4 4 4
4 44 • 444 4 4 · 4 4
44 44 • 4 • 444
STUPEŇ d
Boc-HN^Xn^OCH3 ch3
57d
Roztok 57c (27,0 g, 0,074 mol) a acetonu (750 ml) se zahřívá pod
- -«* ’ ...... _ .j , argonem po 1 hod. Po ochlazení reakční směs zkoncentruje ve vakuu jako jantarového skla, který se stupni; FAB-MS m/z 381 (MH+), methyljodidu (75 ml) v refluxem 2a míchání pod na ’ teplotu místnost'i se* za vzniku surového 57d přímo použije v dalším
STUPEŇ e
Boc-HN^ OCH3 ch3
SZfi
Sloučenina 57d (38,0 g, 0,075 mol) se přidá do roztoku acetátu amonného (8,70 g, 0,112 mol) v methanolu (200 ml) a zahřívá se pod refluxem za míchání pod argonem po 3,5 hod. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi CHCI3 (500 ml) a nasycený vodný NaHC03. CHCI3 se zfiltruje, promyje se solankou, suší se nad bezvodým Na2S04 a koncentruje ve vakuu za vzniku 57e jako světle žlutého skla; FAB-MS m/2 351 (MH1).
•τ • ♦ ft ft I ft · <
fe · fe ·
136 ft · · * · ·
STUPEŇ f
Roztok,.57e.^( 24. 3 g,^,0,069_ mol) a tosylchloridu (14,6 g,
F: ’’ Jf··^
0,073 mol) v acetonu (500 ml) se ochladí na -15 °C. Po kapkách za míchání při -15 °C se přidává 1,8-diazabÍcyklo[5,4,Olundek-7- en (DBU; 21,4 g, 0,139 mol) po dobu 45 min, a· tato směs - se ponechá pomalu ohřát na teplotu místnosti po 3 hod. methanolu a koncentruje va chromatografií na silikagelu sa vzniku 57f (14,4 g, 41%) m/z 505 (MH+).
Reakční směs se zředí 100 ml vakuu. Zbytek se purifikuje promýváním EtOAc/hexanem (3:1) jako bílé pevné látky. FAB-MS
Amid 57f příkladu jak je
Sloučenina 57 se přemění na sloučeninu 57 podle obecného postupu z, _ 3. Sloučenina 57f reaguje s 2-1 ithiobenzothiazolem, popsáno pro 3c. Získaný ketonový meziprodukt se φ φ · φ φ ·· *φ φ φφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφ φ · φ ΦΦΦ· φ φφφ φ φ φφφ φφφ Φφφ φφ φ φφ φ φ* φ ·
137 β » φφφφ zpracuje postupem použitým k přípravě 3d a 3e a získaný aminoalkohol se potom sloučí s (CBZ)-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolinem postupem podle stupně 3f. Tento meziprodukt se analogicky zpracovává zbývajícími stupni 2 příkladu 3; je třeba mít na paměti, že štěpení HF (stupeň h) vyžaduje 6 hod při teplotě místnosti namísto 3 hod při 0 °C. Získaná sloučenina 57 se purifikuje HPLC s reverzní fází promýváním H2O/acetonitrilem/TFA (65:35:0,2) a získá se sloučenina 57 jako bílá pevná látka; FAB-MS m/z 5S3 (MH)+.
Analyt.vypočteno pro C32H34N6O3S. 2, 25 TFA.1,0 H2O: Vypočteno: C, 51,14; H, 4, 50; N, 9, 80; F,14,96; S,3,74: H2O, Nalezeno: C, 50, 96; H„ 4, 39: N, 9, 606 .F,14, 66: S, 3, 77; HzO,
2, 10 1,72
PŘÍKLAD 58 stupeň a co2h
-N
CH3
5fia
N-E-Methyl-L-lysin reaguje s 4-methoxy-2,3,6-trimethylbensen- sulfonyl (Mtr) chloridem podle postupu použitého při přípravě N-E-Mtr-L-lysinu, popsaného M. Fuj ino akol'. , v Chem . Pharm . Bul 1 . Jpn. 1982, 30,
2766. Získaný N-E-methyl-N-E-Mtr-L-lysin (5,00 g, 0,0134 mol) se rozpustí v dioxanu (52 ml), zředí se H2O (952 ml), ochladí se na 0 °C a upraví se na pH 11 vodným 3N NaOH. Přidá se di-terč.butyl dikarbonát (8,79 g, .0,040 mol), a reakční směs se míchá při 0°C při udržování pH na pH 10-11 po 18 hod. Rozpuštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi • · a ·aa • · · V · «ν • a a · · a ♦ a a a « · · · a a a a · aa • « a a a a aa«e a ··· · a «•o a · a a·· •a a aa a a a aa
H2O (100 ml) a ether. Bázická vodná vrstva (pH 11) se opět extrahuje etherem (2x), ochladí se na 0°C, upraví se na pH 3 vodnou 3N HCl a extrahuje se EtOAc (3x). Spojené EtOAc extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým NazS04 a koncentrují ve vakuu 2a vzniku 58a (3,34 g, 53%) jako bílé pěny: FAB-Ms m/2 473 (MH)+.
STUPEŇ b
Boc-HN^JL^CCHs
58b
Sloučenina 58b reaguje s N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridem podle obecného postupu použitého při přípravě 57b za vzniku 58b jako bílé pevné látky; m/z 516 (MH)+.
STUPEŇ c
• fl · »·· • · · · · · · · « flfl · flflfl· flfl flfl • ·· flfl flflfl··· fl·*· · ··· flflfl flflfl flfl · flfl fl ·· ··
Amid 58b konvertuje na 58d postupem podle obecného postupu z příkladu 3. Sloučenina 58b reaguje s 2-1 ithiobenzothiazolem, jak je popsán pro 3c. Získaný ketonový meziprodukt se zpracuje postupem použitým při přípravě 3d a 3e a získaný aminoalkohol se postupně sloučí s (CBZ)-N-methyl-D-fenylalanyl-L-prolinem podle postupu ze stupně 3f. Tento meziprodukt se oxiduje Dess-Mart inovým perjodinanem, jak je popsán pro 3g k získání 58d; m/z 883 (MH)+.
STUPEŇ d
Sloučenina 58
Sloučenina 58d (0,025 g, 0,028 mmol), pentamethylbenzen (0,32
g) a dimethylsulfid (0,63 ml) se rozpustí ve 3 ml bezvodé trifluoroctové kyseliny a ochladí se na 5 °C za míchání pod argonem. Bezvodý plynný HBr probublává přes roztok po dobu 15 min, a reakční směs se ponechá pomalu ohřát na teplotu * místnosti po dobu 15 hod. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozetře s bezvodým etherem a purifikuje HPLC s reverzní fází promýváním s H2O/acetonitri 1em/TFA (60;40 0,2) za vzniku sloučeniny 58 jako bílé pevné látky; FAB-MS m/2 536

Claims (40)

00 · · · 0 4*00 0« 0 0000 00 0« 0 0 0 « · 0 0*00 0 400 0 0 • 0« 000 000 • 0 4 *0 0 ·· 00 147 Ci_4dialkylamino-, halogen-, Ct-4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci-3alkoxy- nebo nitrosubstituentu), hydroxyCz-salkylu, Ci_salkylaminoC2-salkýlu, Ci-sdialkylaminoC2-5alkylu, 4-aminocyklohexylCo-2a1 kýlu a Ct-salkylu; p je 0 nebo 1; R3 kde n je 0-3, R3 je H nebo Ci-salkyl nebo karbonylová část B je vázána na E; ~ - - · E je heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z oxazolin-2-ylu, oxazol-2-ylu, thiazol-2-ylu, thiazol-5-ylu, thiazol-4-ylu, thiazolin-2-ylu, imidazol-2-ylu, 4-oxo-2-chinoxalin-2-ylu, 2-pyridylu, 00 0 ·· ·· •I i*·· kde je amino- zakončení uvedené aminokyseliny navázáno na členy vybrané se skupiny sestávající z Ci-4alkylu, tetrazol-5-yl-Ci.2a1kýlu, karboxyCi.4a!kýlu, Ci_4alkoxykarbonylCi-4alkylu, fenylCi_4alkylu, substituovaného fenylCi_4alkylu (kde jsou fenylové substituenty nezávislé vybrány z jednoho nebo více z Ci-4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu), 00 0 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0·· 0 · 0 * 0 »0000 0 0000 0 0 0 0 0 0 0 00 0 PATENTOVÉ NÁROKY 14U • 99··
1 - ( N-methylamino)-1 -cyklohexylkarbonyl-Ν-E 4-E(aminoiminomethyllamino -IS-E(benzothiazol-2-yl1karbonyllbutyl1-L-prolinamid.
160
ΦΦ φφφφ ·« * φφ ·· φφ · φφφ φφφφ • * φ φφφφ φφφφ φ · · · · φφφφφφ φφφφ φ φφφ Φοβ «ΦΦ ·* · φφ φ φφφφ
1- amino-1 -cykloC3-salkylkarboxylové kyseliny,
1-naftylsulfinylu, 2-naftylsulfinylu a substituovaného naftylsuff inylu (kde substituent **naftylu* * je- * vybrán· z Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkýlu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylami no-, Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu);
1- amino-1-cykloC3-salkylkarboxylové kyseliny,
1-naftylsulfinylu, 2-naftyl sulfinylu a substituovaného naftylsulfinylu (kde substituent naftylu je vybrán z Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu); a
P je 0.
151
1,1-difenylCi-4alkylkarbonylu, Ci-4alky1 sulfonylu,
Ci_4alkoxysulf onylu, perfluorCi-4alkylsulfonylu, fenylsulfonylu, substituovaného fenylsulfonylu ( kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci_4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylamino-, Ci_4dialkýlamino-, karboxy- nebo Ci,4a1koxykarbonylu), 10-kafrosulfonylu, fenylCi-4alkylsulfonylu, subst i tuovaného fenylC1.4alkylsulfonylu,
Ci-^alkylsulfinylu, ” perfluórCiÍ4alkylsulfinylu;
feny1 sulfinylu, substituovaného fenylsulfinylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci_4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, . Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu), fenylCi_4alkylsulf inylu, substituovaného fenylCi_4alkylsulfinylu, 1-naftylsulfonylu,
1- amino-1-cykloC3-salkylkarboxylové
1-naftýlsulfinylu, 2-naftylsulfinylu a substituovaného naftylsulfinylu (kde substituent naftylu je vybrán z Ci_4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkýlamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu);
Ri je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a Ci-salkylu!
Ra je vybrán ze skupiny sestávající z aminoC2-salkylu, guanidinC2-5alkylu, Ci _4alkylguanidi 11C2-salkylu, diCi-4alkylguanidinC2-salkylu, amidin C2-salkylu,
Ci-4alkylamidinC2-5alkylu, diCi_4alkylamidinC2-5alkylu,
Ci-3alkoxyCz-5alkylu, fenylu, substituovaného fenylu (kde jsou substituenty nezávisle vybrány z jednoho nebo více amino-, amidino-, guanidino-, Ci-4alkylamino-, halogen-,
Ci _4dialkylamino - , perfluorCi-4alkylu, Ci-3alkoxy benzylu, fenylem substituovaného substituenty nezávisle vybrány z amino-, amidino-, guanidino-,
Ci-4alkylu, nebo nitrosubstituentu), benzylu (kde jsou jednoho nebo více Ci_4alkylamino-,
0* *0*0 ·♦ 0 00 00
1-naftalaninu? ’ 2-naf ta lan inu, *' ' ’ 2-thienylalaninu/
1-amino-í-cykloC3-salkylkarboxylové
1-naftylsulf i nylu,
1- naftylsulfonylu, 2-naftylsulfonylu nebo substituovaného naftylsulfonylu (kde substituenty naftylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4a!kýlu, perfluorCi_4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amino-, karboxy- nebo
1.1- difenylCi-4alkylkarbonylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-,
Ci_4dialkylamino, karboxy- nebo perfluorCi_4alkylsulfonylu,
Ci-4a1 kýlami no-, Ci_4alkoxykarbonylu), Ci_4a1kylsulfonylu,
Ci_4a1koxysulfonylu, fenylsulfonylu, subst i tuovaného
143 • » φ « φ · φ
ΦΦ MH
ΦΦ ΦΦ
I · Φ 1
ΦΦΦΦ fenylsulfonylu ( kde je substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci-4alkylu, perfluorCi„4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylami no-,
Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu), 10-kafrosulfonylu, fenylCi.4alkylsulfonylu, subst i tuováného fenyICi_4alkylsulfonylu,
Ci-4alkylsulf inylu, perfluorCi_4alkylsulf inylu, fenylsulfinylu, substituovaného fenylsulfinylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo vice Ci-4alkylu, perfluorCi.4a!kýlu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylamino-, Ci _4dialkylamino-karboxy-4*'““'nebo - Ci _4alkoxykarbonylu)·, * fenylCi_4alkylsulf inylu, subst i tuovaného fenylCi-4alkylsulfinylu, (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci_4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, ‘ amino-, Ci-4alkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu),
1.1- difenylCi-4alkylkarbonylu, . .substituovaného
1-hydroxy-1-fenylácetylu, 1-cyklohexyl-1-hydroxyacetylu,
1-hydroxy-1-cyklohexankarbonylu,
1-methylamino-1-cyklohexankarbonylu,
1,1-di fenylCi_4alkylu, 3-fenyl-2-hydroxypropionylu,
1-naftalaninu, 2-naftalaninu, 2-thienylalaninu,
1-41 φ··· φ
φ φφ φφ > Φ Φ I φφφ φφφφ I
Ο 0 ί ·« φφ hydroxy-, halogen-, Ci-4alkylamino-,
Ci-4alkoxykarbonylu), subst i tuovaného 1-naftylsulfonylu, fenylCi-4alkylsulfonylu, substituovaného fenylCi-4alkylsulfonylu, Ci-4alkylsulf inylu, perfluorCi.4alkylsulf inylu, fenylsulf i nylu, substituovaného fenylsulfinylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci_4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, amido-, nitro-, amino-,
Ci~4dialkylamino-, karboxy- nebo fenylCi.4alkylsulf inylu, fenylCi-4alkylsulf inylu,
1. Sloučenina vzorce I; <*£(b>p ,E kCÍe — ..... - . ......
A je vybrán se skupiny sestávající z Ci-salkylu, karboxyCi-4alkylu, Ci_4alkoxykarbonylCi_4alkylu, fenylCi-4álkylu, substituovaného fenylCi_4alkylu (kde jsou ' substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci-4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu), formylu, Ci-4alkoxykarbonylu, Ci-i2alkylkarbonylu, fenylCi-4alkoxykarbonylu, C3-7cykloalkylkarbonylu, fenylkarbonylu, substituovaného fenylkarbonylu (kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci_4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-,
Ci_4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu), Ci-4alkylsulfonylu,
Ci-4alkoxysulfonylu, perfluorCi-4alkylsulfonylu, fenylsulfonylu, substituovaného fenylsulfonylu (kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více z Ci-4alkylu, perfluorCi-4alky1u, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-,
Ci_4alkylamino-, Ci Ci-4alkoxykarbonylu) , amido-, nitro-, amino-,
-4dialkylamino-, karboxy- nebo 10-kafrosulfonylu,
2,2-difenylglykol-Ν-E4-E(aminoiminomethyllamino]7 ΙΞΕ (benzothiazol-2-yl)karbonyl]butyl1-L-prolinamid.
2-naftylsulfinylu a substituovaného naftylsulfinylu (kde substituent naftylu je vybrán z Ci-4alkylu, perfluorCi,4alkylu, Cj-4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-,
Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu).
2-naftylsulfonyíu, substituovaného naftylsulfonylu-*(kde substituent naftylu je vybrán z Ct-4alkylu, perf1uorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-,
Ci-4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu) , 1-naftylsulfinylu,
2,(2-naftylalaninu), fenylem substituovaného fenylalaninu (kde jsou substituenty vybrány z perf luorCií 4alkýlu, * ^Ci Γ4 alkoxy-”,' hydroxy-, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylamino-,
Ci-4dialkylamíno, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu), kyseliny aspartové, kyseliny glutamové, a všech jejich alfa-Ci-salkylderivátů aminokyselin,
Ci_4alkylu, ' halogen-, kde ami no-zakončení uvedené druhé aminokyseliny je hesubstituované nebo monosubstituované členem ze skupiny sestávající z Ci-iaalkylu, tetrazol-5-ylCi_2alkylu, karboxyCi-salkylu, karboalkoxyCi-4alkylu, Ci-ealkoxykarbonylu, fenylCi-ealkoxykarbonylu, C1-13 alkylkarbonylu, perfluorCi-4alkylCo-4alkylkarbonylu, fenylCi-4alkylkarbonylu, substituovaného fenylCi_4alkylkarbonylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, aminoCi-4dialkylamino, karboxyCi-4alkylsulfonylu, perfluorCi_4alkylsulfonylu, substituovaného fenylsulfonylu ( fenylu nezávisle vybrány z jednoho perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-,
Ci_4alkylamino-, nebo Ciealkoxykarbonylu), Ci-4alkoxysulfonylu, fenyisulfonylu, kde jsou substituenty nebo více Ciealkylu, hydroxy-, halogen-, »4 4 · 4 4 ·*·» ·* · · 4 4 * ·. ··· B » * » β 444*·» · · 4 · · * · 4 ·« 4 4 4 ** « 4« · « · · ·
155
Ί·. J* amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-,
Ci_4dialkylamíno-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu), 10-kafrosulfonylu, fenylCi_4 a1ky1 sulfonylu, substituovaného fenylCi-4a1kylsulfony1u,
Ci_4alkylsulf inylu, perfluorCi_4alkylsulf inylu, fenylsulfinylu, substituovaného fenylsulfinylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci_4alkylu, perf1uorCi.4alkylu, Ci-4álkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu), fenylCi-4alkylsuIfinylu, subst i tuováného fenylCi _4alkylsulf inylu, 1 - naftylsulfonylu,
2,2-dicyklohexylalani nu, 2-( 1-naftylalaninu),
2- naftalaninu, 2-thienylalaninu, 3-thienylalaninu, a druhou kyselinou je D aminokyselina, vázána na amino-zakončeni uvedené první aminokyseliny, a je vybrána ze skupiny sestávající z fenylaninu,
2- azetidinkarboxylové kyseliny, prolinu,
2-naftylsulfonylu, substituovaného naftylsulfonylu (kde substituent naftylu je vybrán z Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylami no-,
Ci-4dialkylam i no-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu),
2-(1-naftylalaninu), 2-(2-naftylalaninu), fenylem substituovaného fenylalaninu (kde jsou substituenty vybrány z Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, * ·
152 • fe · · 4 • · I «« *· • fe • fefe · amino-, Ci,4alkylamino-, nebo Ci_4alkoxykarbonylu),
2- thienylalaninu, 3-( 3-benzothienyl)alaninu,
2- naftalaninu, 2-thienylalaninu, 3-thienylalaninu, a druhá aminokyselina je D aminokyselina je. vázána ňa ami no-zakončení uvedené první aminokyseliny, a je vybrána ze skupiny sestávající z fenylaninu,
2,2-dimethyl-4-thiazolidinkarboxylové 2, 2-dimethyl-4-oxazolidinkarboxylové kyseliny, val inu, methioninu, terč.leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, 1-naftalaninu,
2- azetidinkarboxylová kyseliny, prolinu, thiazolidin-4-karboxylové kyseliny,
2-naftylsulfonylu, substituovaného naftylsulfonylu (kde substituent naftylu je vybrán z jednoho nebo více Ci_4alkylu, perf1uorCt-4alkýlu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamíno-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu),
2-(1-naftylalaninu), 2-(2-naftylalaninu), fenylem substituovaného” fenylalaninu (kde 'jsou' subst i tuent y vybrány Z Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci_4dialkylamíno, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu), kyseliny aspartové, 4-Ci_4alkylesteru kyseliny, .aspartové, kyseliny glutamové, 5-Ci_4alkylesteru kyseliny glutamové a všech jejich alfa-Ci-salkylderivátů aminokyselin, kde amino-zakončení uvedené druhé aminokyseliny je nesubstituované nebo monosubstituované členem se skupiny sestávající z formylu, Ci-i2alkylu, tetrazol-5-ylCi-2alkylu, karboxyCi-salkylu, karboalkoxyCi-4alkylu, fenylCi-4alkylu, substituovaného feny1Ci-4alkylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci_4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-,
Ci_4dialkylamino, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu), 1, 1-difenylCi-4alkylu, Ci-ealkoxykarbonylu, fenylCi-ealkoxykarbonylu, Ci-ízalkylkarbonylu, perfluorCi.4a1kylCo-4a1kylkarbonylu, fenylCi-4alkylkarbonylu, subst i tuovaného fenylCi-4alkylkarbonylu (kde ’ jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkýlu,
150 · · · • Φ « Φ 4 • · I ·· · perfluorCi_4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-,
Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu),
2- thienylalaninu, 3-thienylalaninu, kyseliny [1,2,3,41 -tetrahydroisochinolin-1-karboxylové, [1,2,3,41-tetrahydro i soch i no1 i n-2-karboxy1ové kyše líny,
2, 2-dimethyl-4-oxazolidinkarboxylové kyseliny, pipekolinové kyseliny, val inu, methioninu, cysteinu, asparginu, šeřinu, threonihu, leucinu, norleucinu, terč.leucinu, isoleucinu, fenylalani nu, 1-naftalaninu, 2-naftalaninu,
2, 2- d i me thyl-4-th i ažo T i d i nkarboxy1ové
2. Sloučenina podle nároku 1, kde:
A je polypeptid složený ze dvou aminokyselin, kde první aminokyselinou je D nebo L navázaná přes své karboxy-zakončeni na dusík zobrazený ve vzorci I a je vybrána ze skupiny sestávající z glycinu, N-Ci-galkylglycinu, alaninu, 2-azetidinkarboxylové kyseliny, prolinu, thiasoli din-4-karboxylové kyseliny,
2-naftylsulfonylu, substituovaného naftylsulfonylu (kde substituent - naftylu - -je - --vybránz ’ — Ci _4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu),
2-(2-naftylalaninu), fenylem substituovaného fenylalaninu (kde jsou substituenty vybrány z Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino, karboxynebo Ci-4alkoxykarbonylu), kyseliny aspartové,
2,2-dicyklohexylalaninu, 2 - ( 1-naftylalaninu), » 4 • ·
145 •0 0000 »» 0 * · 0
0 0 «0001
0 0 0
2.2- dimethyl-4-oxasolidinkarboxylové kyseliny, pipekolinové kyseliny, val inu, methioninu, cysteinu,asparginu, šeřinu, threoninu, Ieucinu, terč.Ieucinu, isoleucinu, fenylalaninu,
2.2- dimethyl-4-thiazolidinkarboxylové
2- naftylsulfinylu a substituovaného naftylsulfinylu (kde substituenty naftylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více , Ci_4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-,
Ci-4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4a!koxykarbonylu);
perfluorCi_4alkylu, amido-, nitroCi_4dialkylamino-, amido-, nitro-,
Ci_4alkoxykarbonylu) nebo polypeptid složený ze dvou aminokyselin, kde první aminokyselinou je D nebo L aminokyselina, navázaná přes své karboxy-zakončení na dusík zobrazený ve
144 • » * • · ·· ♦ • · » ·
Μ» kyseliny,
2, 2-di fenyl- 1-hydroxyethylkarbonylu, [1,2, 3,4]-tetrahydroisochinolin-1-karbonylu, ΐ 1,2, 3, 4] - tetrahydroisochinol in-3-karboňyl ut
2- azetidinkarboxylové kyseliny, glycinu, N-Ci-salkylglycinu, prolinu, 1-amin-1-cykloC3-salkylkarboxylové kyseliny, thiazolidin-4-karboxylové kyseliny,
2-naftylsulfinylu nebo substituovaného naftyl sulfinylu (kde substituenty naftylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu) ;
a D a L je aminokyselina, která je navázána na svém karboxy-zakončeni na dusík zobrazený ve vzorci I a je vybrána se skupiny sestávající z alaninu, asparaginu,
2-naftylsulfonylu nebo substituovaného nafty1 sulfonylu (kde substituenty naftylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo. více.z Ci-4alkylu, , perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, . -r 7 *Tt*r«*. ... _. > J- hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu), 1-naftylsulf inylu,
3-pyridylu, benzotb]thiofen-2-ylu, benzoxazol-2-ylu, benzimidazol-2-ylu, benzothiazol-2-ylu, triazol-4-ylu, triazol-6-ylu, tetrazol-2-ylu, pyrimidin-2-ylu, ehinolin-2-ylu, indol-2-ylu, pyrazol-2-ylu,
3-aminocyklohexykCo-2alkylu a Ci-salkylu.
3-(3-benzothieny1)alaninu, 3-thienylalaninu, tryptofanu, cyklohexylglycinu, difenylglycinu, fenylglycinu, methioninsulfoxídu, methion insulfonu, cykloC3-salkylalaninu, substituovaného cykloC3_salkyIaianinu (kde substituenty kruhu jsou karboxy-, Ci_4alkylkarboxy-, Ci-4alkoxykarbonyl nebo aminokarbonyl), 2, 2-di fenylalaninu,
3- (Ci_4alkoxy)prolinu, 4-(Ci-4alkoxy)proli nu, pipekolinové kyseliny, val inu, methioninu, leucinu, norleucinu, terč.leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, 1-naftalaninu,
3- thienylalaninu, tryptofanu, tyrosinu, asparaginu, cyklohexylglycinu, difenylglycinu, fenylglycinu, methioninsulfoxidu, methioninsulfonu, cykloC3-salkylalaninu, substituovaného eykloC3-salkylalaninu (kde substituenty kruhu jsou karboxy-, Ci-4alkylkarboxy, Ci_4alkoxykarbonyl nebo aminokarbonyl), 2,2-difenylalaninu, 2, 2-dicyklohexylalaninu,
3- hydroxyprolinu, 4-hydroxyprolinu,
3. Sloučenina podle nároku 2, kde:
kde první aminokyselinou je L aminokyselina vybraná se skupiny sestávající z glycinu, N-Ci-sálkylglycinu,
3-(Ci-4alkoxy)prolinu, 3,4-dehydroprolinu, kyseliny, kyseliny, pipekolinové leucinu? “norleucinu,
J.
3-benzothienylalaninu, 4-bifeny1alani nu, , homofenylalaninu, oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny, 2-pyridylalaninu, 3-pyridylalaninu,, 4-thiazolyalaninu, 2-thienylalaninu, 3-(3-benzothieny1)alaninu, 3-thienylalaninu, tryptofanu, tyrosinu, asparaginu, 3-tri-Ctalkylsilylalaninu, cyklohexylglycinu, difenylglycinu, fenylglycinu, methioninsulfoxidu, methioninsulfonu, cyklo
C3-salkylalaninu, substituovaného cykloC3-salkylalaninu ( kde jsou substituenty kruhu karboxysubstituent,
Ci_4alkylkarboxysubstituent, Ci-4a1koxykarbonyl nebo aminokarbonyl), 2,2-difenylalaninu, 2,2-dicyklohexylalaninu,
3- hydroxyprolinu, 4-hydroxyprolinu,
3-(Ci_4alkoxy)prolinu, 3,4-dehydroprolinu, kyseliny,
3-pyridylu, benzotblthiofen-2-ylu, benzoxasol-2-ylu, benzimidazol-2-ylu, benzothiazol-2-ylu, triazol-4-ylu, triazol-6-ylu, tetrazol-2-ylu, pyrimidin-2-ylu, chinolin-2-ylu, indol-2-ylu, pyrazol-2-ylu,
3-(3-benzothienyl)alaninu, 3-thienylalani nu, tryptofanu, tyrosinu, asparaginu, 3-tri-Cialkylsilylalaninu, cyklohexylglycinu, difenylglycinu, fenylglycinu, methioninsulfoxidu, ' ' methioninsulfonu,
3-pyridylalaninu, , 4-thiazolyalaninu, 2-thienylalani nu,
3- thienylalaninu, kyseliny [ 1,2,3, 41 -tetrahydroisochinolin-1 -karboxylové, [1,2,3,4] -tetrahydroisochinolin-2-karboxylové kyseliny,
3- hydroxyprolinu, 4-hydroxyprolinu,
3-í Ci-4alkoxy)prolinu, 3,4-dehydroprolinu, kyseliny, vzorci I, a je vybrána ze skupiny sestávající z glycinu, Ν-Ci-salkylglycinu, alaninu, 2-azetidinkarboxylové kyseliny, prolinu, thiazolidin-4-karboxylové kyseliny,
3-cyklohexyl-2-hydroxypropionylu, formylu,
Ci-4alkoxykarbonylu, Ci _i2alkylkarbonylu, perfluorCi-4a1kylCo-4a1kylkarbonylu, fenylCi-4alkylkarbonylu, substituovaného feny1Ci_4alkylkarbonylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-,
Ci,4dialkylamino, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu),
3, 3-difenyl-2-hydroxypropionylu,
3-fenyl-2-hydroxypropionylu,
3- thienylalaninu, kyseliny [1,2,3,41-tetrahydroisochinolin-1-karboxylové a [1,2,3,4]-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové kyseliny,
142 *0 0000
4' . —i 1 .
' 'T'· · L -„...i χ.· ..
4,5,6, 7-tetrahydrobenzothiazol-2-ylu, nafto[2, 1-dlthiazol-2-ylu, naftoí1,2-d]thiazol-2-ylu, chinoxalin-2-ylu, isochinoli η-1 -ylu, isochinolin-3-ylu, benzo[bl furan-2-ylu,^ „ pyra2in-2:ylu,t ^chinazolín-2-ylu, isothiazol-5-ylu, isothiazol-3-ylu, purin-8-ylu a substituovaného heterocyklu, kde jsou substituenty vybrány z Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-, amino-,
Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxyCi-4alkoxykarbonylu, hydroxy nebo fenylCi.4a1kylaminokarbonylu.
4-oxo-2-chinoxalin-2-ylu, 2-pyridylu,
4- karboxyfenylalaninu, 4-(karboxyCo-2dlkyl)fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu (kde jsou fenylové substituenty nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci_4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-,
Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu)
154 a a a a <
a a i • a aa • · • · · • a··a a oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny, 2-thienylalaninu,
4. Sloučenina podle nároku 2, kde kde první aminokyselinou je L aminokyselina, vybraná ze skupiny sestávající z N-Ci.salkylglycinu,
4- Ci-4alkylesteru kyseliny aspartové,
4-bifenylalaninu,, homofenylalaninu, oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny, 4-thiazolyalaninu,
4-(karboxyCo-2alkyl)fenylalaninu, fenylalaninu (kde jsou fenylové vybrány z jednoho nebo více Ci_4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo
Ci-4a1koxykarbonylu), 3-benzothienylalaninu,
4- 1 Ci-4alkoxy)proli nu,
4-karboxyfenylalaninu, subst i tuovaného substituenty nezávisle
4-karboxyfenylalaninu, 4- ( karboxyCo-salkyl)fenylalaninů, substituovaného fenylalaninů (kde jsou fenylové substituenty nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4álkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, karboxysubstituentu nebo Ci_4alkoxykarbonylu),
149
4-Ci_4alkylesteru kyseliny aspartamové a 5-Ci-alkylesteru kyseliny glutamové, a druhá D nebo L aminokyselina je vázána na amino-zakončení uvedené první aminokyseliny, a je vybrána ze skupiny sestávající z fenylaninu, 4-benzoylfenylalaninů,
4- ( Ci.4alkoxy)prolinu,
4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-ylu, nafto[2,1-dlthiazol-2-ylu, nafto[l,2-dlthiazol-2-yl chinoxalin-2-ylu, isochinol in-i-ylu,. isochinolin-3-ylu, benzotblfuran-2-ylu, pyrazin-2-ylu, chinazolin-2-ylu, isothia2ol-5-ylu, isothiazol-3-ylu, purin-8-ylu a substituovaného heterocyklu, kde jsou substituenty nezávisle vybrány z Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxysubstituentu, Ci.4a1koxykarbonylu, hydroxy nebo fenylCi-4alkylaminokarbonylu;
148 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
am i nokyse Tina, kyseliny, ^kyseliny, kyseliny,
4- Ci_4alkylesteru kyseliny aspartové, kyseliny glutamové,
4-bifenylalaninu, homof eny1a1an i nu, oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny, 2-pyridylalaninu,
4-karboxyfenylalani nu, 4-(karboxyCo-2a1kyl1fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu (kde jsou fenylové substituenty nezávisle vybrány 2 jednoho nebo vice Ci_4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, karboxynebo Ci.4alkoxykarbonylu) , . . 3-benzothienylalaninu,
4- Ci _4alky lesteru kyseliny aspartamové a
4- ( Ci-4alkoxy)prolinu,
5. Sloučenina podle nároku 4, kde
R2 je vybrán ze skupiny sestávající z aminoC2-salkylu, guanidinCa-salkylu, amidinC2-5alkylu,
Ci-salkylaminoCz-salkylu,
Ci -5d1alkylaminoCs-$alky1u, 4-aminocyklohexylCo-2alkylu,
5- Ci-4alkylesteru kyseliny glutamové, halogen-, amido-, nitro-, Cl-4dialkylamino, karboxykyseliny aspartové, kyšeliny g1utamové, a všech jejich alfa-Ci-salkylderivátů aminokyselin, kde amino-zakončení uvedené druhé aminokyseliny je nesubstituované nebo monosubstituované členem ze skupiny sestávající z formylu, Ci-izalkylu, tetrazol-5-ylCi-2alkylu, karboxyCi-galkylu, karboalkoxyCi_4alkylu, fenylCi_4alkylu, substituovaného fenylCi-4alkylu ” (kde jsou “substituenty fenylu Jnezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylamino-,
Ci_4dialkylamino, karboxy- nebo Ci_4a1koxykarbonylu)
Ci-aalkoxykarbonylu, fenylCi-aalkoxykarbonylu,
Ci-i2alkylkarbonylu, perfluorCi_4alkylCo-4alkylkarbonylu, fenylCi-4alkylkarbonylu, subst ituovaného fenylCi_4alkylkarbonylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino
Ci_4dialkylamino, karboxyCi.4a1kylsulf onylu, perfluorCi-4alkylsulfonylu, substituovaného fenylsulfonylu (
Ci-4a1kylamino - , nebo Ci_4alkoxykarbonylu), Ci_4alkoxysulfonylu, fenylsulfonylu, kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, hydroxy-, halogen-, Ci-4alkylamino-, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, amido-, nitro-, amino-,
Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu), 10-kafrosulfonylu, fenylCi-4alkylsulfonylu, subst i tuovaného f enylCi-4alkylsulfony1u,
Ci_4a1kylsulf inylu, perfluorCi- 4a1kylsulf inýlu, fenylsulfinylu, substituovaného fenylsulfinylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více • · · · • · ·«
153
Ci-4alkýlu, perfluorCi_4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylamino-, Ci_4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu), fenylCi-4alkylsulf inylu, substituovaného fenylCi-4alkylsulfinylu, 1-naftylsulfony1u,
5,5-dimethylthiazoli din-4-karboxylové kyseliny, oxazolidin-4-karboxylové kyseliny,
5,5-dimethylthiasoli din-4-karboxylové oxazolidin-4-karboxylové , -- _
5- Ci_4alkylesteru- kysel iny glutamové, cykloC3-salkylalaninu, substituovaného cyklo C3-aalkylalanin (kde substituenty kruhu
Ci-4alkylkarboxy-, Ci.4a1koxykarbony1 nebo 2,2-dífenylalaninu a jsou karboxy-, aminokarbonyí), všech alfa-Ci.salkylu všech derivátů aminokyselin.
kde amino'-zakončení uvedené^ druhé‘aminokysel iny je nesubstituované nebo raonosubstituované členem ze skupiny sestávající 3 formylu, Ci-iaalkylu, tetrazol-5-ylCi_2alkylu, karboxyCi-salkylu, karboalkoxyCi-4alkylu, fenylCi-4alkylu, substituovaného fenylCi_4alkylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo vlče Ci-4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-,
Ci_4dialkylamino, karboxy- nebo 1,1-difenylCi-4alkyl fenylCi„&alkoxykarbonylu, Ci-i2alkylkarbonylu, per f1uorCi-4alkylCo-4alkylkarbony1u, fenylCi_4alkylkarbonyiu, subst i tuovaného (kde jsou substituenty fenylu jednoho nebo více Ci-4alkylu, hydroxy-, halogen-, Ci_4alkylamino-,
Ci-aalkylamino-, Ci-4a1koxykarbonylu) , Ci-ealkoxykarbonylu, fenylCi_4alkylkarbonylu nezávisle vybrány z perfluorCi_4alkylu, Ci-4alkoxy-, amido-, nitro-, aminoCi_4dialkylamino, karboxy- nebo Ci-4a1koxykarbonylu) , 1,1-difenylCi.aalkylkarbonylu, Ci_4alkylsulfonylu, Ci_4alkoxysulfonylu, perfluorCi_4a1kylsulfonylu, fenylsulfonylu, substituovaného fenylsulfonylu ( kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci_4alkylu, perfluorCi_4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci_4alkylamino-, amino-,
146 β β β a β a ♦ a • ♦ « • · <
»««
Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci_4alkoxykarbonylu),
5- Ci-alkylesteru kyseliny glutamové.
a druhá D nebo L aminokyselina je vázána na amino-zakončení uvedené první aminokyseliny, a je vybrána ze skupiny sestávající z fenylaninu, 4-benzoylfenylalaninu,
5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylové kyseliny, oxazolidin-4-karboxylové kyseliny,
5, 5-dimethylthiazolidin-4-karboxylové kyseliny, oxazoli din-4-karboxylové kyseliny, pipekoíinové kyseliny, valinu, methioninu, cysteinu, šeřinu, threoninu, norleucinu, leucinu, terč.leucinu, isoleucinu, fenylalaninu,
6. Sloučenina podle nároku 5, kde
156 <βί ··· -β*.·.·
E je heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající 2 oxazolin-2-ylu, oxazol-2-ylu, thiazol-2-ylu, thiazol-5-ylu, thiazol-4-ylu, thiazolin-2-ylu,
7. Sloučenina podle nároku 6, kde
E je heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající z thiazol-2-ylu, thiazol-5-ylu, thiazol-4-ylu, thiazolin-2-ylu, benzoxazol-2-ylu, benzimidazol-2-ylu, imidázol-2-ylu, 4-oxo-2-chinoxalin-2-ylu, benzothiazol-2-ylu,triazol-6-ylu, pyr im i di n-2-ylu, ehinolin-2-ylu, pyrazol-2-ylu, [4,5,6,7]-tetrahydrobenzothiazol-2-ylu, nafto!2,1-dlthiazol-2-ylu, nafto[l,2-dlthiazol-2-ylu, chinazolin-2-ylu, isothiazol-5-ylu, isothiazol-3-ylu, purin-8-ylu a substituovaného heterocyklu, kde jsou substituenty vybrány z Ci_4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci-4alkoxy-, hydroxy-, halogenu, amido-, nitro-, amino-,
Ci_4alkoxykarbonylu nebo hydroxysubstituentu.
Ci_4alkylaminoCi-4dialkylaraino-, karboxy157
ΦΦΦΦ
Φ Φ
ΦΦ 4
Φ φ *
8. Sloučenina podle nároku 7, kde
E je heterocyklus vybraný ze skupiny sestávající 3 thiazol-2-ylu, thiasol-5-ylu, thiazol-4-yIu, thiazol in-2-ylu, benzothiazol -2-ylu, [4,5,ó,7]-tetrahydrobenzothiazol-2-ylu, nafto[2,1-dlthiasol-2-ylu, nafto[1,2-dlthiasol-2-ylu, isothíazol-5-ylu, isothiasol-3-ylu, a substituovaného heterocyklu, kde jsou substituenty vybrány s Ci-4alkylu, perfluorCi-4alkylu, Ci_4alkoxy-, hydroxy-, halogen-, arnido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-,
Ci-4diálkylamino-; karboxy-'*-'7* Ci-4alkoxykarbonylu nebo. hydroxysubstituentu.
9 «999 Β
Β 9
99 · * ·
9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ' ' - ’
N-methyl-D-fenylalanyl-N-[4-[(am ino i minomethyl)amino3-1S[(benzothiazol-2-yl)karbony11butyl]-L-prolinamid.
9 Φ ΦΦ Φ
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-fenylalanyl-N-[5-[(aminoimi nomethy1)amino1-1S[(benzothiazol-2-yl)karbonylIpentyl1-L-prolinamid.
10-kafrosulfonylu, subst i tuovaného Ci-4alkylsulf inylu, fenylCi_4alkylsulfonylu, fenylCi_4alkylsulfonylu, perfluorCi_4alkylsulf inylu, fenylsulfinylu, substituovaného fenylsulfinylu (kde jsou substituenty fenylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více Ci-4alkylu, perfluorCi-^alkylu, Ci-4a1koxy-, hydroxy-, halogen-, amido-, nitro-, amino-, Ci-4alkylamino-, Ci-4dialkylamino-, karboxy- nebo Ci-4alkoxykarbonylu), fenylCi-4alkylsulf inylu, substituovaného fenylCi oalkyl sul f inylu, 1 - naftyl sul fonylu,
11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-fenylalanyl-N-[4-[(aminoiminomethyllamino!-2S[(6-methoxykarbonylbensothiazol-2-yl)karbony!Ibutyl]-L-prolinamid.
12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-fenylalany1-N-[4-[(aminoira inomethyl)amino!-1S[(6-karboxybensothi azol-2-yl)karbonylIbutyl!-L-prolinamid.
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-fenylalanyl-N-[4-[(ami noimi nomethyl)amino!-1S[(6-karboxamidobenzothiasol-2-yl)karbonylIbutyl1-L-prolinamid.
158 ·· φφφφ φφ · φ* «φ φφ · «φφ φφφφ · φ φφφφ φ φ · φ φ « ΦΦ φφφφφφ φφφφ ο • φ φ φφφ φφφ φφ φ φφ φ φφ φφ
14.Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-fenylalanyl- N - [4-1 ( aminoi m inomethyllamino]-ΙΞΕ (6-hydroxymethylbenzothiasol -2-yl1karbonylIbutyl]-L-prolinamid.
15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D- feny1alany1-N-[4-[( aminoimi nomethyl)amino]-lS[(6-f1uorobenzothiazol-2-yl)karbonylIbutyl)-L-proli nam i d.
16. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-fenylalanyl-N-[4-E( aminoiminomethyl)amino]-ΙΞΕ (4-ethoxykarbony1thiazol-2-y1)karbonyl]butyl]-L-prolinam i d.
I (
17. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methy1-D-fenylalanyl-N-E4-EÍ aminoiminomethyllamino]-ΙΞΕ (4-karboxythia2ol-2-yl1karbonylIbutyl]-L-prolinamid.
18. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-fenylalanyl-Ν- E 4- [ ( aminoi minomethyl)amino]-ΙΞΕ (6-methoxybenzothiazol-2-yl) karbonylIbutyl]-L-prolinamid.
19. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-fenylalanyl-N-E4-EÍ amino iminomethyllamino]-ΙΞΕ f 6-hydroxybenzothiazol -2-yl1 karbonyl Ibutyl 1 - L-prol inamid.
20. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-cyklohexylalanyl -N - [4- [ ( aminoiminomethyllamino!-ΙΞΕ (benzothiazol-2-yl1karbonylIbutyl1-L-prolinamid.
J
21. Sloučenina podle nároku 1, kterou je j N-methyl-D-fenylalanyl-N-E4-EÍamino i mi nomethyllamino!-1S[(nafto[2,1-d]thiazol-2-yl)karbonylIbutyl1-L-proli namid.
22. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl -D - ( 4- f luor of enyl) alanyl - Ν - E 4- C ( am i no i mi nomethyl lamino! - ΙΞΕ (benzothiazol -2-yl )karbonylIbutylΪ-L-prolinamid.
159
23. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-fenylglykol-N-L4-E(aminoiminomethyl)amino]-ΙΞΕ (benzothiazol- 2 - yl)karbony1lbutyl1-L-prolinamid.
24. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D- (di fenylJ alanyl-Ν-E 4-Γ(amj no imi nomethy1)am i no]- ΙΞΕ (benzothiazol-2-yl)karbonyllbutyl]-L-prolinamid.
25. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-cyklohexylglykol-N-E4-[(aminoiminomethyl)amino!-ΙΞΕ (benzothiazol-2-yl)karbonyllbutyl]-L-prolinamid.
*“ · - - * · ·-
26. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-fenylalanyl-N-E4-EÍamino i minomethyl)aminol-lSE(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl)karbony1lbutyl1-L-prolinamid.
27. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
D-fenylalanyl-Ν-E 4-E ( ami noi minomethyllaminol-lS-E(benzothiazol-2-yl) karbonyllbutyl1-L-prolinamid.
28. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
N-methyl-D-fenylalanyl-N-E4-E(aminoiminomethyl)amino!-ΙΞΕ (benzothiazol-2-y1)karbonyl1butyl]-2S-piperi dinkarboxam id.
29. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
30. Sloučenina podle nároku 1, kterou je alfy-methyl-D-fenylalanyl-N-E4-E(aminoiminomethyl)amino]-ΙΞΕ (benzothiazol-2-yl)karbonyllbutyl1-L-prolinamid.
31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
32. Farraaceutická kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
33. Farmaceutická komposice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství sloučeniny podle nároku 1, nezbytné pro léčení nemocí zprostředkovaných přes trombin u savců.
34. Způsob inhibice trombinu zahrnující uvedení do kontaktu sloučeniny podle nároku 1 a prostředí obsahujícího trombin.
r
35. Způsob podle nároku 34, kde se sloučenina uvádí do kontaktu s prostředím pomoci ortopedického nebo chirurgického přístroje.
36. Způsob podle nároku 34, kde prostředím je krev savce.
37. Způsob podle nároku 36, kde savcem je člověk.
38. Způsob léčení trombinem způsobených nemocí u savců, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 .
39. Způsob inhibice trypsinu zahrnující uvedení do kontaktu sloučeniny podle nároku 1 s prostředím obsahujícím trypsin.
i v ....... . . .....
| 40. Způsob léčení nemocí týkajících se trypsinu u savců
I zahrnující podání účinného množství sloučeniny vzorce I.
CZ973869A 1995-06-07 1996-06-03 Peptidylové heterocyklické sloučeniny vhodné pro léčení chorob týkajících se trombinu CZ386997A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/486,473 US5523308A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ386997A3 true CZ386997A3 (cs) 1998-07-15

Family

ID=23932026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973869A CZ386997A3 (cs) 1995-06-07 1996-06-03 Peptidylové heterocyklické sloučeniny vhodné pro léčení chorob týkajících se trombinu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5523308A (cs)
EP (1) EP0833839B1 (cs)
JP (1) JPH11506762A (cs)
KR (1) KR100434667B1 (cs)
CN (1) CN1146575C (cs)
AT (1) ATE230757T1 (cs)
AU (1) AU721079B2 (cs)
CA (1) CA2224110A1 (cs)
CZ (1) CZ386997A3 (cs)
DE (1) DE69625691T2 (cs)
DK (1) DK0833839T3 (cs)
ES (1) ES2191102T3 (cs)
IL (1) IL122436A (cs)
MX (1) MX9709915A (cs)
NO (1) NO975747L (cs)
NZ (1) NZ309523A (cs)
PL (1) PL184986B1 (cs)
RU (1) RU2181125C2 (cs)
TW (1) TW470751B (cs)
WO (1) WO1996040748A1 (cs)
ZA (1) ZA964759B (cs)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4857633A (en) * 1984-06-25 1989-08-15 Exxon Research & Engineering Company Method for high temperature phase separation of solutions containing polymers
US6046169A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US6069130A (en) * 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5827860A (en) * 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5721214A (en) * 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5827866A (en) * 1995-06-07 1998-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5919765A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US6211154B1 (en) 1995-06-07 2001-04-03 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
IL119466A (en) * 1995-11-03 2001-08-26 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5811402A (en) * 1996-03-22 1998-09-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
US6245743B1 (en) 1996-06-05 2001-06-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
AU743544B2 (en) * 1996-10-11 2002-01-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6194435B1 (en) * 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
US6063794A (en) 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
AU743735B2 (en) * 1996-10-11 2002-02-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Selective factor Xa inhibitors
WO1998016524A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Cor Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
WO1998046626A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
CA2285705A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
US6369063B1 (en) 1997-04-14 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US5877156A (en) * 1997-04-24 1999-03-02 Akzo Nobel, N.V. Thrombin inhibitors
EP0884325A1 (en) * 1997-04-24 1998-12-16 Akzo Nobel N.V. Thrombin inhibitors containing a peptidyl heterocycle
AU7292398A (en) * 1997-05-15 1998-12-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic compound
AU2006252275A1 (en) * 1997-07-28 2007-01-25 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin pigmentation
US8039026B1 (en) * 1997-07-28 2011-10-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc Methods for treating skin pigmentation
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6333321B1 (en) 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6323219B1 (en) 1998-04-02 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for treating immunomediated inflammatory disorders
US6750229B2 (en) 1998-07-06 2004-06-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin pigmentation
US8093293B2 (en) * 1998-07-06 2012-01-10 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin conditions
US8106094B2 (en) 1998-07-06 2012-01-31 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions and methods for treating skin conditions
CN1353701A (zh) * 1999-01-27 2002-06-12 奥索-麦克尼尔药品公司 用作类胰蛋白酶抑制剂的肽基杂环酮类化合物
US7985404B1 (en) 1999-07-27 2011-07-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Reducing hair growth, hair follicle and hair shaft size and hair pigmentation
US7309688B2 (en) * 2000-10-27 2007-12-18 Johnson & Johnson Consumer Companies Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
GB0004686D0 (en) * 2000-02-28 2000-04-19 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SI20582A (sl) 2000-05-05 2001-12-31 Univerza V Ljubljani Novi inhibitorji trombina, njihova priprava in uporaba
US6960597B2 (en) * 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
US8431550B2 (en) 2000-10-27 2013-04-30 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
US7192615B2 (en) 2001-02-28 2007-03-20 J&J Consumer Companies, Inc. Compositions containing legume products
US6555143B2 (en) 2001-02-28 2003-04-29 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Legume products
KR20030080810A (ko) * 2002-04-11 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 아미노피리도아릴 그룹을 가진 선택적 트롬빈 억제제
AU2003231016A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-27 Aventis Pharmaceuticals, Inc., Process for preparing heteroaryl and unsaturated heterocycloalkylmagnesium reagents and uses
US7375093B2 (en) 2002-07-05 2008-05-20 Intrexon Corporation Ketone ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
US20040063593A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Wu Jeffrey M. Compositions containing a cosmetically active organic acid and a legume product
US7393920B2 (en) 2003-06-23 2008-07-01 Cem Corporation Microwave-assisted peptide synthesis
US20050176755A1 (en) * 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
AR047537A1 (es) * 2004-02-10 2006-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piridazinonaureas como antagonistas de integrinas
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2007253819B2 (en) * 2006-05-23 2011-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
CN101443348A (zh) * 2006-05-23 2009-05-27 Irm责任有限公司 作为通道活化蛋白酶抑制剂的化合物和组合物
TWI389899B (zh) * 2006-08-08 2013-03-21 Msd Oss Bv 具口服活性之凝血酶抑制劑
EP2117537A1 (en) * 2007-02-09 2009-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
EA200901082A1 (ru) * 2007-02-09 2010-02-26 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы
US9365853B2 (en) * 2011-06-02 2016-06-14 SOCPRA Sciences Sante et Humaines S.E.C. Matriptase inhibitors and uses thereof against orthomyxoviridae infections
CN104003984B (zh) * 2014-06-16 2016-03-02 山东大学 噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物及其制备方法与应用
AU2015328385B2 (en) 2014-10-06 2020-06-11 Lighthouse Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of lysine gingipain
JP6877424B2 (ja) * 2015-11-09 2021-05-26 コーテクシーミー， インコーポレイテッド アルギニンジンジパインの阻害剤
KR20190072530A (ko) 2016-09-16 2019-06-25 코텍자임, 인코포레이티드 리신 진지파인의 케톤 억제제
US20190309020A1 (en) * 2016-11-22 2019-10-10 Ohio State Innovation Foundation Cell-penetrating peptide sequences
EP3790890A4 (en) 2018-05-09 2022-03-02 Ohio State Innovation Foundation CYCLIC PEPTIDES OF CELL PENETRATION WITH ONE OR MORE HYDROPHOBIC RESIDUES
CN117143179B (zh) * 2023-09-18 2024-07-12 安徽峆一药业股份有限公司 一种凝血酶发色底物s-2238的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0503203A1 (en) * 1991-03-15 1992-09-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel thrombin inhibitors
KR100269756B1 (ko) * 1992-02-13 2000-10-16 슈테펜엘.네스비트 피페리디닐티아시클릭유도체(Piperidinyl Thiacyclic Derivatives)
JPH0820597A (ja) * 1994-07-07 1996-01-23 Meiji Seika Kaisha Ltd トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU721079B2 (en) 2000-06-22
CN1146575C (zh) 2004-04-21
ZA964759B (en) 1997-12-08
MX9709915A (es) 1998-08-30
CN1192747A (zh) 1998-09-09
ATE230757T1 (de) 2003-01-15
EP0833839A1 (en) 1998-04-08
CA2224110A1 (en) 1996-12-19
KR100434667B1 (ko) 2004-09-24
PL184986B1 (pl) 2003-01-31
IL122436A (en) 2004-06-20
RU2181125C2 (ru) 2002-04-10
ES2191102T3 (es) 2003-09-01
DE69625691D1 (de) 2003-02-13
KR19990022568A (ko) 1999-03-25
WO1996040748A1 (en) 1996-12-19
EP0833839B1 (en) 2003-01-08
DE69625691T2 (de) 2003-10-23
JPH11506762A (ja) 1999-06-15
AU5971396A (en) 1996-12-30
NZ309523A (en) 1999-11-29
US5523308A (en) 1996-06-04
DK0833839T3 (da) 2003-04-14
TW470751B (en) 2002-01-01
PL323825A1 (en) 1998-04-27
NO975747L (no) 1998-02-03
NO975747D0 (no) 1997-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ386997A3 (cs) Peptidylové heterocyklické sloučeniny vhodné pro léčení chorob týkajících se trombinu
EP0820287B1 (en) Thrombin inhibitors
EP0772590B1 (en) Thrombin inhibitors
EP0670310B1 (en) Bisulfite adducts of arginine aldehydes useful as thrombin inhibitors and as anticoagulants
EP1483284B1 (en) Selective dipeptide inhibitors of kallikrein
US5827866A (en) Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
US5827860A (en) Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
CZ258496A3 (en) Antithrombotic preparations
DE69615671T2 (de) Beta-schleifenähnliche verbindungen und deren verwendung als protease-inhibitoren
DE3841520A1 (de) Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
AU758237B2 (en) Thrombin inhibitors
EP2697246B1 (en) Selective cysteine protease inhibitors and uses thereof
HRP970441A2 (en) New thrombin inhibitors
US6740647B1 (en) Thrombin inhibitors
CA2329712A1 (en) Cysteine protease inhibitors
US5888971A (en) Macrocyclic peptides useful in the treatment of thrombin related disorders
EP0884325A1 (en) Thrombin inhibitors containing a peptidyl heterocycle
AU9583998A (en) Thrombin inhibitors
US20030216301A1 (en) Thrombin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic