JPH10503102A - 接着剤シーラント組成物 - Google Patents

接着剤シーラント組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、インビボにおいて組織を接着し又はシールするために使用されることができる接着剤組成物に関する。本接着剤組成物は、約8.0−11.0のレンジ内のpHをもつ水性バッファー中のタンパク質、好ましくは、血清アルブミン・タンパク質の第1部及び水混和性又は水溶性の2官能価架橋剤の第2部を含む2成分混合物から直ちに形成される。上記混合物の2つの部が併合されるとき、その混合物は、初めは液体であり、これは、約1分未満に組織の表面上でインビボにおいて硬化して、その組織に結合し、そして約4〜60日以内に吸収される強く、柔軟で、曲げられる実質的な組成物をもたらす。本接着剤組成物は、組織を接着し、組織をシールし、又は外科手術により生じた組織接着を防止するために使用されることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 接着剤シーラント組成物 本発明は、インビポにおいて組織を接着し又はシールするために使用されるこ とができる接着剤シーラント組成物に、そして特に、組織を接着し、肺系の空気 洩れを防止し又はコントロールするために組織をシールし、又は外科手術により 引き起こされる組織接着を防止するために、それが組織に適用されるときに一緒 に混合され、そして次にインビボにおいて硬化する2成分の液体接着剤組成物に 関する。背景 組織を接着し又はシールするためにさまざまな技術が使用されてきた。例えば 、異なるタイプの組織が、縫合系、ステープル、テープ及び包帯を含む多数の手 順、材料及び方法により機械的に接着され又はシールされてきた。いくつかの適 用においては、これらの材料は、それが治癒するときに組織を接着し及び/又は シールし、そして次に一定時間にわたり吸収されることを意図される吸収性材料 から作られている。 医療用接着剤又は“組織糊(tissue glue)”の一般的な用途は、広い適用を見 い出されていない。今日まで、組織、例えば皮膚を接着し又はくっつけるために 使用されることができるいくつかの接着剤材料が知られている。例えば、3M, St.Paul,MNから入手可能なVETBOND組織接着剤又はB.Braun,Melsungen,Germa nyから入手可能なHISTOACRYL接着剤のようなシアノアクリレート接着剤が、組織 を接着するために使用されることができる。シアノアクリレート 接着剤に加えて、皮膚を接着し又はくっつけるための他のタイプの材料が、報告 されている。例えば、Doi他に付与された米国特許第4,839,345号は、外部で皮膚 に接着するであろうが、容易に除去又は剥がされ、そして次にその皮膚に再接着 されることができるパップ(cataplasm)又は化粧用マスクとして使用される水和 架橋タンパク質接着剤ゲルについて報告している。他の架橋タンパク質ヒドロゲ ルが、皮膚又は粘膜を通して治療剤、例えば、酵素又は薬物をデリバリーするた めのタンパク質支持体として役立つことを報告している。例えば、1993年8月4 日に出願された国際特許出願PCT/US93/07314を参照のこと。さらに他の材料が 、出血を止め又は防ぐための止血剤として使用されている。特に、フィブリノー ゲンとトロンビンの混合物、Immuno AG,Vienna,Austriaから入手可能なTISSEE Lシーテント又はBehringwerke,Marburg,Germanyから入手可能なBERIPLAST−P 止血剤又はシーラントが、組織、例えば、血管をシールし、そしてそれ故血液の 漏れを防止するために血管手術において使用されてきた。 要するに、十分な強さ、生物学的適合性及び生物学的吸収性をもち、並びにこ のような組成物が最近の医療手順又は運用において容易に使用されることを許容 するであろう他の所望の特性をもついくつかの利用可能な接着剤組成物が存在す る。好適な組織接着剤又はシーラントの非利用可能性は、好適で有用な組織接着 剤が適合しなければならない厳格な要求に関係することができる。重要には、組 織接着剤が、内部又は外部組織のいずれについても実質的な結合強度を提供しな ければならない。この接着剤は、正常な治癒又は再生過程を妨害しない生物学的 適合性材料から作られなければならない。好適な組織接着剤は、液体形態で容易 に投与され、そして次に一旦適用されると速く、理想的には1分未満に硬化され ることもでき る。さらに、組織接着剤は、硬化した後、柔軟で、曲げやすく(pliant)残り、 そして良好な機械強度をもたなければならない。最後に、組織接着剤は、許容さ れる時間期間にわたり、アレルギー応答、悪い組織反応又は全身毒性効果を伴わ ずに、インビボにおいて完全に吸収され又は分解されなければならない。好まし くは、また、好適な接着剤は、それが適用された後容易に吸収されるであろう。発明の要約 本発明は、組織を接着し及び/又はシールするために使用されることができる 非毒性の吸収性接着剤シーラント組成物である。本接着剤組成物は、約8.0−11. 0のレンジ内のpHをもつ水性バッファー中の、タンパク質、好ましくは、血清タ ンパク質、例えばアルブミンの第1部、並びに水相溶性又は水溶性の2官能価架 橋剤の第2部を含む2成分混合物から容易に形成される。上記混合物の2つの部 が併合されるとき、この混合物は、最初は液体である。次にこの併合された混合 物は、約1分未満に組織の表面上でインビボにおいて硬化して、その組織にしっ かりと接着し、そして約4〜60日間、好ましくは、約4〜28日間内で容易に吸収 される、強力で、柔軟で、曲がり易い実質的な組成物を与える。 本発明の好ましい態様においては、接着剤シーラント組成物が、約1:10容量 部〜約10:1容量部のアルブミン溶液対架橋剤のレンジ内の、緩衝液化塩基性血 清アルブミン・タンパク質溶液の容量対ポリエチレン・グリコール・ジスクシン イミジル・スクシネート架橋剤の容量の比率を含む2部混合物から形成される。 本接着剤組成物の上記2つの部の混合を容易にするために、アルブミン溶液対架 橋剤の容量対容量比は、好ましくは、1:1の比である。 好ましい血清アルブミン・タンパク質は、悪い組織及び不所望の 免疫学的応答を防止するように選ばれる。本接着剤混合物がヒト組織を接着し又 はシールするために使用されるとき、好ましい血清アルブミンは、滅菌され、約 8.0−11.0のpH値をもつ塩基性バッファーを用いて透析され、約50,000の分子量 カット−オフをもつ膜を通しての限外濾過により濃縮されて、約20−60wt/vol %、好ましくは約35−45wt/vol%のヒト血清アルブミンをもつ濃縮緩衝液化水 性混合物を作り出された精製ヒト血清アルブミンである。 好ましい2官能価架橋剤は、約1,000−15,000のレンジ内の、そして好ましく は、約2,000−4,000のレンジ内の分子量(重量平均)をもつポリエチレン・グリ コール誘導架橋剤を含む。この架橋剤の分子量が約1,000〜5,000のレンジ内にあ るとき、この架橋剤は、一般に、約50−300mg/mlの濃度において水に溶解され る。同様に、この架橋剤の分子量が約5,000〜15,000のレンジ内にあるとき、こ の架橋剤は、一般に、300−800mg/mlのレンジ内の濃度において水に溶解される 。 本発明の接着剤組成物は、さまざまな適用において使用されることができる。 いくつかの適用は、縫合糸、ステープル、テープ及び/又は包帯の付属物又は代 替物のいずれかとして組織を一緒に結合させるための本接着剤シーラント組成物 の使用を含む。他の適用においては、本接着剤は、外科手術後の接着を防止する ために使用されることができる。この適用においては、本接着剤組成物は、その 部位が治癒するとき外科手術部位における接着の形成を防止するために内部臓器 又は組織の表面上に適用され、そして層として硬化する。追加の適用は、縫合又 はステープル線において血液又は他の液体の洩れを防止し又はコントロールし、 並びに肺系内での空気の洩れを防止し又はコントロールするために、組織をシー リングすることを含む。図面の簡単な説明 図1は、本発明の接着剤組成物の計測された剥離力を図示したものである。 図2は、切除されたモルモットの皮膚ストリップを一緒に接着するために使用 される異なる接着剤組成物サンプルの剥離力計測値を図示したものである。 図3は、接着剤シーラント組成物の破裂強度を計測するために使用される装置 の略図である。詳細な説明 本発明は、インビボにおいて組織を接着し及び/又はシールするために必要な 高い機械的強度、柔軟性、速い硬化速度及び十分な接着性をもつ接着剤組成物に 関する。本接着剤組成物は、2成分、すなわち、緩衝液化塩基性タンパク質溶液 と2官能価架橋剤から作られる。この緩衝液化されたタンパク質溶液と2官能価 架橋剤は、典型的には、商業的に入手可能な材料及び確立された合成方法を用い て調製される。本接着剤組成物の調製における商業的に入手可能な材料は、本発 明の実施において利点を提供する。なぜなら、これらの材料のほとんどが、一般 に、臨床的な安全性及び/又は使用の歴史をもっているからである。 本接着剤組成物における使用に好適なタンパク質は、非免疫原性の水溶性タン パク質を含む。血清リポプロテインは、この目的のために特によく合っている。 なぜなら、これらのタンパク質は、脂質に結合し、そしてまた、天然又は半天然 状態において比較的高い弾性を示すからである。これらの特性は、強く並びに曲 げやすく及び弾性である硬化マトリックスを提供すると信じられている。他の溶 解性タンパク質も、血清リポプロテインに加えて、本発明における 使用に好適である。タンパク質、例えば、エラスチン、フィブロネクチン及びコ ラーゲンの誘導体の水性混合物が、本発明において使用されることができる。 遺伝子操作法により作り出される他のタンパク質も、本発明において有用であ ることができる。例えば、米国特許第5,243,038号は、合成DNAをデザインし、及 び構築し、そして大きなポリペプチド、例えば、天然のタンパク質絹とエラスチ ン中に見られるセグメントと同一のアミノ酸配列を含むブロック・コポリマーの 合成において新規の遺伝子材料を使用する方法について開示している。この技術 は、そのポリペプチド鎖内で架橋部位(例えば、リシン残基)の数及び間隔を変 え、そして所望の特性、例えば、弾性、水溶性、又は組織表面に対するアフィニ ティーを付与するポリペプチド・ブロックをこれらの部位に介在させることによ り、本発明における使用のためにタンパク質を最適化するために使用されること ができる。このような多官能価の組換えタンパク質の正確な組成は、その所望の 物理的特性及び意図された最終用途に依存するであろう。 本接着剤組成物中で使用されることができる好ましい緩衝液化タンパク質溶液 は、そのバッファー濃度が約0.01〜0.25モルのレンジ内にある約8.0〜11.0の間 のpHに緩衝液化された濃縮水性血清アルブミン・タンパク質混合物を含む。好適 なバッファー系は、それらのバッファーがその架橋剤と悪く反応せず又は他の方 法でそれを変えない限り、生理学的に及び/又は臨床的に許容される、例えば、 公知の炭酸塩又はリン酸塩バッファー系であるバッファーを含む。好ましいバッ ファー系は、約0.05〜0.15モルのレンジ内の濃度における約9.0〜10.5のpH値に おける炭酸塩/重炭酸塩バッファー系である。 血清アルブミン・タンパク質は、知られた単離工程を使用して血 清から容易に単離される。さらに、遺伝子形質転換された細胞からヒト血清アル ブミンを作り出すこともできる。例えば、Quirk et al.,Biotechnology and Ap plied Biochemistry ,11:273:287(1989),Kalman et al.,Nucleic Acids Res earch ,18:6075-6081(1990),Sleep et al.,Biotechnology,8:42-46(1990) ,及びSijmons et al.,Biotechnology, 8:217-221(1990)を参照のこと。ヒト 血清アルブミンを組換えにより作り出す能力は、この方法で作り出されたタンパ ク質が、血清から直接的に単離されるアルブミンを汚染するかもしれない病原体 、ウィルス又は他の汚染物を含まないであろうという利点を提供する。本緩衝液 化混合物中で使用されるとき、血清アルブミンが変性されていないことが判明し ている。このアルブミンは、それが使用される前に変性されないので、このアル ブミン・タンパク質は、それらの天然のコイルした立体形態を保持し、そしてこ れ故に、ゲル様固体を提供するための硬化工程の間に架橋した後に、その硬化し た接着剤が、好適な接着剤マトリックスを提供するのに十分な柔軟性を保持して いると信じられる。 さまざまな好適な架橋剤が、本発明において使用されることができる。好まし い架橋剤は、ポリエチレン・グリコール又はポリオキシエチレン鎖部分(−PEG −)、活性化脱離基部分(−G)並びにその−PEG−部分とその脱離基部分−G を結合する連結部分(−LM−)を含む。架橋剤は、以下の式: G−LM−PEG−LM−G {式中、−PEG−が、以下の式: −O−(CH2−CH2−O−)a− (式中、aが、20−300の整数である。)により表される2価の断片であり;ま た、−LM−が、2価の断片、例えば、式−C(O)− により表されるカーボネート2価基、式−(CH2)bC(O)−(式中、bが、1〜 5の整数である。)により表されるモノエステル2価基、式−C(O)−(CH2)c −C(O)−(式中、cが、2〜10の整数であり、そしてその基の脂肪族部分が 飽和又は不飽和であることができる。)により表されるジエステル2価基、式− C(O)−O−(CH2)d−O−C(O)−(式中、dが、2〜10の整数である。) により表される2カーボネート、又は、式−R−C(O)−,−R−C(O)− (CH2)c−C(O)−若しくは−R−C(O)−O−(CH2)d−O−C(O)−(式 中、cが、2〜10の整数であり、dが、2〜10の整数であり、そしてRが、1〜 10のモノマー・ラクチド、グリコリド、トレメチレン・カーボネート、カプロラ クトン又はp−ジオキサノン断片をもつポリマー又はコポリマーである。)によ り表されるオリゴマー2価基であり;そして−Gが、脱離基、例えば、スクシン イミジル、マレイミジル、フタルイミジル、又はあるいは、ニトロフェニル、イ ミダゾールイル又はトレジル脱離基である。}により表される化合物を含む。 この架橋剤の−PEG−部分は、好ましくは、約1,000〜15,000のレンジ内の重量 平均分子量をもつ、好ましくは、約2,000〜4,000のレンジ内の重量平均分子量を もつ商業的に入手可能な化合物から誘導される。これらの化合物は、異なるタイ プのバイオメディカル材料において使用されることができる。なぜなら、それら は、その分子量が約30,000を下廻るとき、非毒性であり、同時にその体から容易 に排出されることが立証されているからである。 脱離基、−G、すなわち、架橋剤の部分は、その架橋剤が、タンパク質の遊離 の1次又は2次アミノ基と反応し又は化学的に結合することを許容する活性化さ れた脱離基である。好適な脱離基は、スクシンイミジル、他のイミド、例えば、 マレイミジル及びフタルイ ミジル、複素環脱離基、例えば、イミダゾールイル、芳香族脱離基、例えば、ニ トロフェニル、又はフッ素化アルキルスルホン脱離基、例えば、トレジル(CF3− CH2−SO2−O−)を含む。好ましい脱離基は、スクシンイミジル基である。なぜ なら、この基の突然変異誘発性、発癌性(oncogenicity)及び奇形形成性(tera togenicity)の研究は、その架橋反応及び/又はその接着剤組成物の硬化として 放出される少量のこの活性化基が、局所的又は全身的毒理学的リスクを提供しな いことを示唆しているからである。 本組成物中で使用されるとき、連結部分、−LM−は、いくつかの異なるタイプ の2価化合物であることができる。例えば、上記−PEG−部分と上記−G部分を もつ商業的に入手可能な化合物は、飽和2カルボン酸、例えばコハク酸と連結し て、飽和シエステル連結部分を与えた。あるいは、不飽和ジカルボン酸、例えば 、フマル酸、マレイン酸、フタル酸又はテレフタル酸が、不飽和ジエステル連結 部分を与えるために使用されることができる。あるいは、この連結部分は、容易 に加水分解される化合物、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサ ノン、ポリトリメチレン・カーボネート、又はポリカプロラクトンのオリゴマー 誘導体、並びにこれらの列記したポリマーの好適なモノマーを用いて作ったコポ リマーであることができる。 本発明の他の態様においては、活性化された脱離基は、ポリエチレン・グリコ ールのカーボネート・エステルに直接的に付着されることができる。この態様に おいては、この連結基、−LM−は、その架橋剤の−PEG−部分と−G部分の間の カーボネート基−C(O)−であろう。本発明のさらに他の態様においては、こ の連結基は、ジカーボネート、例えば、エチレン・ビスクロロホルメートにより その−PEG−部分と−G部分を連結させることにより調製されるエ チレン・ジカーボネートであることができる。 この架橋剤は、知られた工程、手順又は合成方法、例えば、米国特許第4,101, 380号又は同第4,839,345号中に報告された手順、1990年4月19日に出願された国 際出願番号PCT/US90/02133中に報告された手順又はAbuchowski et al.,Cance r Biochem.Biophys. ,7:175-186(1984)により報告された手順を用いて、調製さ れることができる。要するに、ポリエチレン・グリコールと好適な酸無水物が、 塩基の存在中好適な極性有機溶媒中に溶解され、そしてポリエチレン・グリコー ル・ジエステル2酸を作るのに十分な時間期間にわたり還流される。次に、この ジエステル2酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は他の縮合剤の存在中好 適な極性有機溶媒中脱離基、例えば、N−ヒドロキシ・イミド化合物と反応され 、そして室温で撹拌されて、所望の2官能価架橋剤が作られる。 あるいは、ポリエチレン・グリコール及び好適な2カルボン酸クロライド又は ビスクロロホルメートが、混合酸クロライド・ポリエチレン・グリコール・エス テル又は混合クロロホルメート・ポリエチレン・グリコール・エステルを作るの に十分な時間期間にわたり好適な極性有機溶媒中に溶解されることができる。次 にこの混合エステルは、所望の2官能価架橋剤を作るために、好適な極性有機溶 媒中化合物、例えば、N−ヒドロキシ・イミド化合物と反応され、そして十分な 時間期間にわたり昇温において撹拌される。 本接着剤組成物の硬化時間が、異なるpH値をもつバッファーの使用によりあつ らえられることができることも判明している。例えば、そのバッファーのpHを変 えることにより、約10秒から約10分未満までその硬化速度時間を変化させること ができる。簡単に言えば、濃縮水性血清アルブミンと架橋の混合物と、より高濃 度のバッファーとの混合は、最も速い硬化時間を提供する。より高濃度のタンパ ク質と架橋剤が、比較的より強く、硬化したマトリックスを提供することも判明 している。しかしながら、その混合物があまりに濃縮され、そして粘度があまり に大きくなる場合、これらの接着剤組成物は、容易に適用されるようなものでは なく又はその接着剤に不所望の特性を提供することができる。例えば、あまりに 粘度が高い混合物は、利用可能なアプリケーター、例えば、シリンジ又はスプレ ー装置を使用して容易に適用されることができない。さらに、架橋剤の濃度があ まりに高い場合、得られた硬化した接着剤マトリックスは、水又は他の液体の存 在中でのそのマトリックスの強度が低下されるような程度まで、膨潤することが できる。さらに、射出及び/又はスプレー装置を用いて上記2成分を適切に混合 する能力が減少されることができる。 本発明の2成分接着剤組成物は、多数の異なる方法において組織に適用される ことができる。例えば、本接着剤は、素早く一緒に混合され、そして次に一般的 なアプリケーターを用いて適用されることができる。あるいは、これら2つの成 分は、一緒に混合され、そして次にスプレーとして適用されることができる。他 の適用方法においては、本接着剤の2つの部分は、デュアル・シリンジに添加さ れる。このシリンジの2つの円筒部は、スパイラル・ミキサー・ノズルに固定さ れた“Y”コネクトに接続される。これら2つの成分がシリンジから外に押し出 されるとき、それらは、ノズル内で混合され、そして比較的均一でコントロール されたやり方で適宜その組織に直接的に適用されることができる。あるいは、2 成分フィブリン・シーラント・キットと共に使用されるためのスプレー・ノズル 、例えば、Immuno AG,Vienna,Austriaにより販売されたTISSEELスプレー・チ ップが、上記スパイラル・ミキサー・ノズルの代わりに使用されることができる 。この適用においては、本接着剤組成物 の微細なスプレーが、そのシリンジのプランジャーが押し込まれるとき、組織上 に小分けされる。 本発明の接着剤組成物は、さまざまな最近の医療手順及び運用において使用さ れることができる、その適用においては、本接着剤組成物は、最近の運用を使用 して通常要求される縫合を取り除き又はその数を実質的に減少させ、並びに特定 の縫合のその後の除去の必要性を取り除くために、使用されることができる。他 の態様においては、本接着剤組成物は、皮膚移植片を付着させ、そして再構築手 術の間に組織フラップ又は自由なフラップを位置決めするために使用されること ができる。さらに他の適用においては、本接着剤組成物は、歯周手術における歯 肉フラップを閉じるために使用されることができる。これらの適用の全てにおい て、本接着剤組成物は、生組織の2つの隣接層の間に有効にサンドイッチされる 硬化した材料の薄い層である。本接着剤組成物の生物学的吸収性及び毒性の欠如 のために、上記2つの組織層の治癒及びその後の互いの再付着が妨害されない。 接着剤それ自体としての本接着剤組成物の使用に加え、本組成物は、シーラン トとして使用されることもできる。この適用において使用されるとき、本組成物 は、肺手術に目下関連する空気洩れを防止し、又は他の外科手術手順において出 血を阻止し又は防止するために使用されることができる。このやり方で使用され るとき、下に横たわる組織は、比較的厚い接着剤の層により被覆されることがで きる。なぜなら、その組織それ自体が片側上でだけ治癒されることが必要である からである。この接着剤の他の側は、硬化するとき、約4〜60日間の比較的短い 時間期間にわたりインビボにおいて吸収されるであろうつるつるしたゲルを提示 する。本接着剤組成物のこの特性の観点から、それは、最近の外科手術手順に関 連する不所望 の組織接着を防止するために使用されることもできる。実施例 以下の実施例は、請求に係る発明の実施を記載し、そして説明することを意図 される。しかしながら、これら実施例は、添付の請求の範囲により規定される本 発明の範囲を限定すると解されてはならない。 以下の手順は、いくつかの異なるタイプの2官能価架橋剤を調製するために使 用された。以下の手順は、先に引用した米国特許第4,101,380号及びAbuchowski et al中に報告された手順を修正したものである。 実施例1ポリエチレン・グリコール・ジスクシンイミジル・スクシネートPEG−SS2の合 ポリエチレン・グリコール、PEG(50g,Aldrich Chemical Company,Milwauke e,WI、3,400平均分子量として販売されたもの、GPC分析Mnが2,980であり、Mwが 3,480であった。)を、無水コハク酸(14.7g)と無水ピリジン(12ml)を含む 1,2−ジクロロエタン(250ml)中に溶解させた。この混合物を、3日間窒素下 で還流させた。その溶媒の濾過及び蒸発後、その残査を100mlの水中に溶かし、 そしてカチオン交換樹脂DOWEX 50(H+)(50g)で30分間処理した。次にこの混合 物を濾過し、そしてDOWEX 50を水(50ml 1倍)で洗浄した。この併合濾液を無水 ジエチル・エーテル(50ml 2倍)で洗浄した。PEG−ジスクシネートを次に2回 の100mlクロロホルム洗浄により水から抽出した。クロロホルムの蒸発は、約49 gのPEG−ジスクシネートを作り出した。 このPEG−ジスクシネートを、37℃において200mlのN,N−ジ メチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、そして4.23gのN−ヒドロキシスクシ ンイミド(NHS)をその溶液に添加した。この混合物を0℃に冷却した。7.58g のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を50ml DMF中に溶解し、そして連続撹 拌しながら上記溶液に滴下した。この混合物を、24時間室温において放置し、そ して濾過した。100mlのトルエンをその濾液に添加し、そしてその溶液を氷浴内 に置いた。望ましいポリエチレン・グリコール・ジスクシンイミド・スクシネー ト製品、PEG−SS2を、石油エーテルをゆっくりと添加することにより沈澱させ た。この沈澱物を、10−20ミクロンの焼結ガラス・フィルター上に集めた。トル エン中での溶解及び石油エーテルによる沈澱を3回繰り返した。PEG−SS2をさ らに、100mlの0.1M pH2.2シトレート/ホスフェート・バッファー中に溶解し、 そして4〜8ミクロンの焼結ガラス・フィルターを通して濾過することにより精 製した。このPEG−SS2をクロロホルム(100ml 2倍)により抽出し、そしてそ の溶媒をロータリー・エバポレーター内で減圧下蒸発させた。次にPEG−SS2を トルエン中に溶解し、そして石油エーテルを用いて沈澱させ、室温において一夜 真空下で乾燥させ、そして冷蔵庫内に保存した。 実施例2ジカルボキシメチル・ポリエチレン・グリコールのN−ヒドロキシスクシンイミ ド・エステルの合成 Shearwater Polymers,Inc.,Huntsville,ALから購入したジカルボキシメチ ル・ポリ(エチレン・グリコール)(mol.wt.3400)及びSigma Chemical Co.,St.Lo uis,MOから購入したN−ヒドロキシスクシンイミド(1g)を、窒素下で機械 的に撹拌しながら30mlの無水DMF中に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、そし て5ml DMF中のジシクロヘキシルカルボジイミド(1.79g)の溶液を滴下した。 この撹拌を3時間上記冷温において、次に室温において一夜(16時間)続けた。 沈澱したジシクロヘキシルウレアを濾過により除去した。トルエン(100ml)をそ の濾液に添加し、そして0℃に冷却した。次にその生成物を、石油エーテルの添 加により沈澱させた。この沈澱を焼結ガラス・フィルター上に集めた。トルエン 中への溶解及び石油エーテルを用いた再沈澱を、3回繰り返した。この生成物を デシケーター内で真空下乾燥させた。 実施例3ポリエチレン・グリコール−ジ−オリゴグリコリド・ジスクシンイミジル・スク シネートの合成 500mlの3首丸底フラスコを窒素下で火炎乾燥させた。50gのPEG(mol.wt.3400 )、300mlのキシレン、及びキシレン中の0.33Mのオクタン酸第1スズの1滴を、 連続窒素パージを行いながらそのフラスコ内にチャージした。このフラスコを、 その溶液を沸騰させるために加熱して、そして50mlのキシレンを蒸留により除去 した。次にこの溶液を室温まで冷却した。17gのグリコリド(Boehringer Ingleh eim KG,Ingleheim,Germany)をそのフラスコに添加し、そしてその反応混合物 を16時間窒素下で還流させた。このコポリマー反応混合物を熱いまま濾過して、 ポリグリコリド・ホモポリマーを除去した。次にこのコポリマーを冷却しながら その濾液から沈澱させ、そして濾過により集めた。このコポリマーを、500mlの ジクロロメタンと7gの塩化スクシニルを入れたフラスコ内に入れた。この溶液 を窒素下一夜(16時間)還流した。8.5gのN−ヒドロキシスクシンイミドをこ のフラスコに添加し、そして還流をさらに一夜の期間にわたり続けた。白色固体 を、その溶液を冷却する間の沈澱により得た。次に、この生成物を、数回、トル エン中に再溶解し、そして石油エーテルを用いて再沈澱させることにより精製し た。最終沈 澱物を真空下で乾燥させ、そしてデシケーター内に保存した。この生成物の構造 をNMR分析により確認した。 実施例4ポリエチレン・グリコール−ジマレイミジル・スクシネートの合成 約12gのPEG−ジスクシネートと1gのN−ヒドロキシマレイミド(Aldrich C hemical Co.)を、窒素下50mlの無水DMFを入れた250ml 3首丸底フラスコ内に 入れた。この混合物を機械的に撹拌しながら60℃において溶解し、そして0℃に 冷却した。DMF(5ml)中1.82gのジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液を、そ のフラスコに滴下した。この反応を室温において窒素下で一夜混合に供した。ジ シクロヘキシルウレアを濾過により除去し、そしてその生成物を、トルエンを添 加し、そして石油エーテルを用いて沈澱させることにより得た。トルエン中への 溶解及び石油エーテルによる再沈澱を3回繰り返した。この精製された生成物を 真空下で乾燥させ、そしてデシケーター内に保存した。 実施例5ポリオキシエチレン・グリコール−ジフタルイミジル・スクシネートの合成 約15gのPEG−ジスクシネートと1.65gのN−ヒドロキシフタルイミド(Aldri ch Chemical Co.)を、窒素下30mlの無水DMFを入れた250ml 3首丸底フラスコ 内に入れた。この混合物を、機械的に撹拌しながら60℃において溶解し、そして 0℃まで冷却した。DMF(5ml)中1.82gのジシクロヘキシルカルボジイミドの溶 液を、このフラスコに滴下した。この反応を室温において窒素下で一夜混合に供 した。ジシクロヘキシルウレアを濾過により除去し、そしてその生成物を、トル エンを添加し、そして石油エーテルを用いて沈澱させることにより得た。トルエ ン中への溶解及び石油エーテルを用いた 沈澱を、3回繰り返した。この精製された生成物を、真空下で乾燥させ、そして デシケーター内に保存した。 実施例62成分接着剤の調製 以下の手順を、さまざまなタンパク質源、及び2官能価架橋剤を使用して2成 分接着剤を調製するために使用した。表1中に列記したようなタンパク質及び架 橋剤の水溶液を、ポーセレン(porcelain)テスト・ウェル内にピペットで入れ( 各溶液0.2ml)、そしてステンレス・スチール棒で連続混合した。この2成分接 着剤の各々の硬化時間及び物理的コンシステンシーも、表1中に列記する。 これらのデータは、PEG−SS2により架橋された魚及びウシのゼラチン、卵及 び血清のアルブミン並びにカゼイン・タンパク質が、ひじょうに弾性であり、良 好な接着強さ及び比較的速い硬化速度をもった接着剤を提供したことを示した。 実施例7バッファー及びpHの効果 2成分接着剤を、実施例6中に記載した方法に従って調製した。但し、そのタ ンパク質溶液中のバッファーのpHを、表2中に列記するように変えた。これらの データは、好ましいpHレンジが約8.44〜10.0であることを示している。 実施例8接着強さに対する架橋剤の効果 Sigma Chemical Co.からの30% HSA(ヒト血清アルブミン)溶液及びBaxter H ealthcare,Inc.からの25% HSA溶液を、4℃において一夜0.1M炭酸塩/重炭 酸塩pH10バッファーに対して透析し、そして60psigにおいて窒素下加圧濾過セル 内の50,000分子量カット−オフ・セルロース・エステル・ディスク膜(Spectrum Medical Industries,Inc.)を通しての限外濾過により約40%に濃縮した。その 最終濃度を、集められた濾液の容量に基づいて計算した。一夜の限外濾過の間に これらの条件下で得られた最大濃度は、典型的には42〜45%であった。Sigmaか らのRSA(ウサギ血清アルブミン)及びICN Biomedical,Inc.からのRSA結晶化タン パク質を、0.1M pH10炭酸塩/重炭酸塩バッファー中に溶解し、そしてHSAのため に使用したのと同一の方法により40%まで濃縮した。 PEG−SS2(3,400mw及び10,000mw)の各種濃度を脱イオン水中で調製した。上 記アルブミン及び架橋剤溶液を、1mlデュアル・シリンジを用いて等容量におい てデリバリーした。これらのシリンジ先端に、1.8インチ×0.187インチ(4.57cm ×0.475cm)直径のスパイラル・ミキサー・ノズル(TAH Industries,Inc.,Robbi nsville,NJ,部品番号150−312)内に挿入された特別に機械加工されたTEFLONア ダプターに接続されたYコネクターを装置した。上記接着剤混合物を、接着テス トのために、上記ミキサーを通してそのテスト支持体上に直接的にインジェクト した。 新たに切除したモルモットの皮膚を、ストリップに切断し、そして0.5×1.0イ ンチ(1.27cm×2.54cm)の開口をもつポリスチレン窓を、特定領域内に上記糊を 閉じ込めるためにそのストリップの一端上に置いた。その窓に糊を充填する間、 それを、他のモルモット 皮膚ストリップでカバーした。500gのスチールの重りを約1分間このアセンブ リーの上に置いた。このサンプルを、1インチ(2.54cm)のゲージ長及び5ポン ド(2.27kg)のロード・セルを用いて0.8インチ/分(2cm/分)の引っ張り速 度に設定されたコンピューター制御の機械的テスト装置(880 Material Test Sy stem,MTS System,Inc.,Minneapolis,MN)のあご部(jaws)内で剥離させた 。剥離力を、図1に示すような、剥離を続けるのに必要な一定の力として接着破 壊の開始後に記載した、4連を、各テスト条件について行った。このテスト結果 を図2に列記する。 実施例9接着剤シーラント・バースト強さの計測 図3に示した加圧アセンブリーを、テスト膜内の標準化された孔(holes)又 はスリットをシールするために使用された材料のバースト強さ(bursting stren gh)をテストするために使用した。このアセンブリーは、0〜l5psigのレンジを もつミリボルト出力タイプの圧力変換器(2)(MODEL PX236,0mega Engineeri ng,Inc.,Stamford,CT)及び圧力入口(3)をもつアルミニウム圧力容器(1 )を含む。テストを行うために、約5mm直径の孔(4)(又は他の標準的な欠陥)を 、ダイ・カッターを使用してテスト膜(5)の中心に切り出した。次にこの膜を 、そのTEFLONフィルム内により大きな(直径14mm)の孔内に中心をもつ、その膜 内に孔をもつ一片の0.4mm厚TEFLONフィルム上に置いた。次にこのTEFLONフィル ムを、その膜側を下にして平らな表面上に置き、そして接着剤シーラント・テス ト材料を、そのフィルム内の孔を満たすように適用した。次に、固体のTEFLONブ ロックを、そのTEFLONフィルムが、正確に0.4mm厚のシーラントの層を作り出す ためのスペーサーとして役立つように、硬化前にシーラント上に素早く置いた。 所望の硬化時間が経過した後 、そのTEFLONブロックを、ひっくり返し、そしてその膜を注意して剥がして、そ の膜の孔をカバーするシーラントの環状パッチ(6)を得た。シールされた欠陥 をもつテスト膜を次に、2つのゴム・ワッシャー(8)の間に、そして次に2つ の金属ワッシャー(9)の間にそれを入れることにより圧力容器(7)の開端上 にマウントした。気密シールを、その圧力容器の対立ネジ(11)上にそのネジ・ カバー(10)をまわし込むことにより得た。そのカバー内の開口(12)は、同じ く直径35mmであり、これは、内径35mmのワッシャーと共に、加圧テストのための 固定された膜表面を提供した。 2つのタイプの膜、コラーゲン膜又は新たに切除したブタ心臓(pericardium) サンプルのいずれかを、使用した。このブタ心臓サンプルを、摘出直後又は24時 間以内で4℃における防湿容器内での保存後のいずれかにおいて使用した。これ らの条件下、その組織の保存時間に基づくシーラント性能における区別できる差 異はなかった。 加圧シーケンスは、シリンジ・ポンプ(Sage Instruments Model 351,Orion Research,Inc.)を使用して1秒当り1立方センチメーターの固定速度でその加 圧口に空気をインジェクトすることにより開始した。上記圧力変換器を、圧力( mm水銀)を読み、そして接着剤シーラント破裂時のピーク圧力値を示すようにプ ログラムされたデジタル引っ張りゲージ・メーター(Omega Model DP 205-S,Ome ga Engineering,Inc.)に接続した。反復テストは、再現性のあるピーク圧力値 を与え、そしてその標準偏差が各ケースにおいて報告された。 加圧テストを、コラーゲン及び心膜の膜上、3,400m.wt.PEG−SS2(130mg/m l)と、異なるpH値における0.08M炭酸塩/重炭酸塩バッファー中の40% HSA( 又はRSA)の接着剤組成物を用いて行った 。表3中に列記した結果は、約130mmHgの典型的なピーク圧力値をもつ優れたシ ーラント性能を立証する。 さらに、生理食塩水溶液中に浸漬した後の上記シーラントについてのピーク圧 力を計測した。このテストは、先に記載したように行った。但し、シーラントで コードされた膜の表面は、加圧前90分間までの時間期間にわたり生理食塩水に漬 けられた。そのシーラント・ヒドロゲルは厚さ約2倍に膨潤したけれども、シー ラント性能の実質的な保持は、確保された。 表4は、魚皮膚ゼラチン、ニワトリ卵アルブミン、及びフィブリノーゲンを含 むさまざまなタンパク質をテストすることにより得られたデータを示す。トロン ビンと混合されたフィブリノーゲン(”フィブリン糊”、BERIPLAST−Pシーラ ント、Behringwerke,Marburg,Germany)を、対照シーラント材料として使用し た。これらの材料のいずれも、上記血清アルブミン実施例と同様の性能を発揮し なかった。この主な欠点は、有意な強さを達成するのに必要な硬化及びエージン グ時間であった。特に、ニワトリ卵アルブミンは、5分未満にわたりエージング された血清アルブミンから得られたのと同一のバースト強さを達成するために、 25分間の硬化後エージングを必要とした。 上記と同一の工程を、pH9とpH8における0.08M炭酸塩/重炭酸塩バッファー に対する透析により、追加の25% HSA溶液について繰り返した。HSAのpH7溶液 を、限外濾過によりその元の25% HSA溶液の濃度から40%までの濃縮により得た 。架橋剤溶液PEG−SS2(3400mw)は、1ml脱イオン水中に溶解した130mgであっ た。上記アルブミン及び架橋剤溶液を、実施例8におけるような1mlのデュアル ・シリンジを使用して等容量においてデリバリーした。加圧テストを、コラーゲ ン膜を使用して上述のように行った。但し、そのシ ーラント・ヒドロゲルを、テスト前にエージングした。これらの結果も表4中に 列記する。これらのデータは、最適加圧テスト値が、そのアルブミン溶液のpHの 上昇に伴ってより速く達成されることを立証する。その上、完全硬化が生じた後 に得られた硬化シーラントは、そのアルブミン溶液のpHが高くなるにつれて予想 外により高くなる。 実施例10一般的及び胸部外科手術における2成分接着剤シーラントの使用 麻酔したブタを、胸部外科手術合併症、例えば、肺及び気管切除、気管支腔フ ィステル(bronchopleural fistulas)、及び気胸症(pneumo-thorax)をもたらす他 の症状のための実験モデルとして使用した。 2成分接着剤は、パートA、すなわち、0.08M pH10炭酸塩/重炭酸塩バッフ ァーに対する商業的に入手可能なHSA(25%溶液、BUMINATE 25%,Baxter Healt hcare Corp.,Hyland Division,Glendale,CA)の透析、その後の50,000分子量 カット−オフ・セルロース・エステル・ディスク膜を使用した50psiにおける限 外濾過による40%までの濃縮、により調製した40%HSA、及びパートB、すなわ ち、使用前30分以内に滅菌蒸留水中に溶解した3,400m.wt.PEG−SS2の130mg/m l溶液を含んでいた。PEG−SS2を、実施例1中に記載したように合成し、そして 精製した。 刺し傷を、メスを用いて麻酔したブタの肺に作り、これは、その部位に投与さ れた灌注液を通して空気の泡立ちにより証明されるような吸気の間のかなりの空 気洩れをもたらした。この傷を、血液及び液体を除去するためにガーゼで吸い取 った。呼吸器を停止し、そして上記接着剤を、スパイラム混合チップを装備した デュアルシリンジ(Behring PANTAJECTシリンジ、Behringwerke,Marburg,Germ any)を使用してシーラントとして適用した。20秒の硬化時間後、ベンチレーシ ョンを回復し、そしてその肺を再び灌注液でカバーした。空気洩れは全く観察さ れなかった。 ブタの腸内での機能的な端々吻合(end-to end anatomosis)を、標準的なステ ープリング手順を使用して行った。上記の接着剤材料を、そのステープル線に適 用した。これは、その吻合線をシールし たようであった透明の接着性のヒドロゲル・コーティングをもたらした。 これらの条件下で、上記シーラントによりコートされた吻合線は気密であり、 一方、シールされていない吻合線は気密ではなかったことが観察された。 実施例11術後接着を防ぐための2成分接着剤の使用 テストされた組織シーラント・ヒドロゲルは、2部の液体システムであった。 パートAは、等張性pH10炭酸塩バッファー(0.1M)中のヒト血清アルブミンの滅 菌40(w/v)%溶液であった。パートBは、使用直前に調製された滅菌蒸留水 中に10,000分子量PEG−SS2(ポリエチレン・グリコール・ジスクシンイミジル ・スクシネート)の400mg/ml溶液であった。溶液AとBを、スタティック・ミ キシング・ヘッド(Tah Industries,Inc.)に接続されたデュアル・シリンジ・ システムを用いて等量混合した。 上記シーラント配合品の術後接着防止の評価を、一連の10匹の雌ウサギにおい て開始した。腹壁の2×2cm領域を、中心線腹壁切開により露出された腹腔の各 側上で筋膜まで下方に切開した。子宮角(uterine horns)を、No.1メス刃を用い て20回こそげることにより傷を与えた。各動物は、その腹壁損傷の中の1だけに テスト材料をランダムに適用することによりその自身の対照として役立った。次 にその子宮角は、その腹壁切開に最も近い傷の端から数ミリメーター以内にその 腹壁に2つのスティッチを用いて付着された。 外科手術の2週間後に、上記ウサギを、その腹壁損傷部位上に存在する接着の 程度、タイプ、及び引っ張り強さ(tenacity)を評価し、そして格付けするため に、検査した。これらの等級を得るために使用した格付け方法を、表6中に示す 。技術的困難性に、表5中 に注意したように、出くわしたが、上記テスト材料は、知られた活性成分の存在 を伴わずに、接着の防止及びそれらの重度における減少の両方において予想外の 利点を提供した。
【手続補正書】特許法第184条の8 【提出日】1996年9月20日 【補正内容】 請求の範囲 1.i)約8.0〜11.0のレンジ内のpHにおける約0.01−0.25モルのバッファー 中の血清アルブミンの第1水性混合物、及びii)以下の式: G−LM−PEG−LM−G により表される架橋剤の第2水性混合物、から本質的に成る接着剤組成物。ここ で、上記式中、−PEG−は、以下の式: −O−(CH2−CH2−O−)a− (式中、aは、20〜300の整数である。)により表されるジラジカル断片であり ;−LM−は、式−C(O)−のカーボネート・ジラジカル、式−(CH2)bC(O) −(式中、bは、1〜5の整数である。)のモノエステル・ジラジカル、式−C (O)−(CH2)c−C(O)−(式中、cは、2〜10の整数であり、そしてそのジ ラジカルの脂肪族部分は飽和であっても不飽和であってもよい。)のジエステル ・ジラジカル、式−C(O)−O−(CH2)d−O−C(O)−(式中、dは、2〜 10の整数である。)のジカーボネート・ジラジカル、又は以下の式−R−C(O )−,−R−C(O)−(CH2)c−C(O)−、若しくは、−R−C(O)−O− (CH2)d−O−C(O)−(式中、cは、2〜10の整数であり、dは、2〜10の整 数であり、そしてRは、ラクチド、グリコリド、トリメチレン・カーボネート、 カプロラクトン及びp−ジオキサノンから成る群から選ばれた1〜10のモノマー 断片をもつポリマー又はコポリマーである。)により表されるオリゴマー・ジラ ジカルから成る群から選ばれたジラジカル断片であり;そして−Gは、スクシン イミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル 又はトレジルから成る群から選ばれた脱離基であり、そしてその第1 混合物と第2混合物の組合せ物が、初めに液体であり、そして次にその組織表面 上で硬化して、その組織に結合する柔軟で実質的なマトリックスが得られる。 2.請求項1に記載の接着剤組成物であって、その第1混合物中の血清アルブ ミンが、約20〜60wt/vol%の血清アルブミンで存在するもの。 3.請求項1に記載の接着剤組成物であって、その第2混合物中の架橋剤の濃 度が、その架橋剤の重量平均分子量が約1,000〜5,000のレンジ内にあるとき、約 50〜300mg/mlであり、そしてその第2混合物中の架橋剤の濃度が、その架橋剤 の重量平均分子量が約5,000〜15,000のレンジ内にあるとき、約300〜800mg/ml であることを特徴とする組成物。 4.請求項1に記載の接着剤組成物であって、その第1混合物と第2混合物の 初めの液体組合せ物が、約1分未満でその組織表面上で硬化して、約4〜60日以 内に吸収される柔軟で実質的なマトリックスが得られることを特徴とする組成物 。 5.i)約0.01−0.25モルのバッファー濃度及び約8.0〜11.0のレンジ内のpH におけるバッファー中の血清アルブミンの第1水性混合物、とii)以下の式: G−LM−PEG−LM−G により表される架橋剤の第2水性混合物との混合物を形成することから成る組織 接着剤の製造方法。ここで、上記式中、−PEG−は、以下の式: −O−(CH2−CH2−O−)a− (式中、aは、20〜300の整数である。)により表されるジラジカル断片であり ;−LM−は、式−C(O)−のカーボネート・ジラジカル、式−(CH2)bC(O) −(式中、bは、1〜5の整数である 。)のモノエステル・ジラジカル、式−C(O)−(CH2)c−C(O)−(式中、 cは、2〜10の整数であり、そしてそのジラジカルの脂肪族部分は飽和であって も不飽和であってもよい。)のジエステル・ジラジカル、式−C(O)−O−(C H2)d−O−C(O)−(式中、dは、2〜10の整数である。)のジカーボネート ・ジラジカル、又は以下の式−R−C(O)−,−R−C(O)−(CH2)c−C( O)−、若しくは、−R−C(O)−O−(CH2)d−O−C(O)−(式中、cは 、2〜10の整数であり、dは、2〜10の整数であり、そしてRは、ラクチド、グ リコリド、トリメチレン・カーボネート、カプロラクトン及びp−ジオキサノン から成る群から選ばれた1〜10のモノマー断片をもつポリマー又はコポリマーで ある。)により表されるオリゴマー・ジラジカルから成る群から選ばれたジラジ カル断片であり;そして−Gは、スクシンイミジル、マレイミジル、フタルイミ ジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル又はトレジルから成る群から選ばれた 脱離基であり、そしてその第1混合物と第2混合物の組合せ物が、初めに液体で あり、そして次にその組織表面上で硬化して、その組織に結合する柔軟で実質的 なマトリックスが得られる。 6.請求項1に記載の接着剤混合物を組織に適用し、そしてそれに接着させる 段階を含む、インビボにおける組織接着方法。 7.請求項1に記載の接着剤混合物を肺組織中の空気洩れ部位に適用し、そし てそれを硬化させる段階を含む、肺組織中の空気洩れをシールするインビボにお ける方法。 8.請求項1に記載の接着剤混合物を外科手術部位の周囲の組織に適用し、そ してそれを硬化させる段階を含む術後の接着を防止するためのインビボにおける 方法。 9.請求項1に記載の接着剤混合物を組織に適用し、そして接着 させて、血液又は他の液体の洩れを防ぎ又はコントロールする段階を含む、組織 をシールするためのインビボにおける方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ,UG), AM,AT,AU,BB,BG,BR,BY,CA,C H,CN,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB ,GE,HU,IS,JP,KE,KG,KP,KR, KZ,LK,LR,LT,LU,LV,MD,MG,M N,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU ,SD,SE,SG,SI,SK,TJ,TM,TT, UA,UZ,VN (72)発明者 ルイス,テリー ダブリュ アメリカ合衆国,ミネソタ 55133−3427, セント ポール,ポスト オフィス ボッ クス 33427(番地なし) (72)発明者 トラング,マイハン ティー. アメリカ合衆国,ミネソタ 55133−3427, セント ポール,ポスト オフィス ボッ クス 33427(番地なし)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.i)約8.0〜11.0のレンジ内のpHにおける約0.01−0.25モルのバッファー 中のタンパク質の第1水性混合物、及びii)以下の式: G−LM−PEG−LM−G により表される架橋剤の第2水性混合物、から本質的に成る接着剤組成物。上記 式中、−PEG−は、以下の式: −O−(CH2−CH2−O−)a− (式中、aは、20〜300の整数である。)により表されるジラジカル断片であり ;−LM−は、式−C(O)−のカーボネートのジラジカル、式−(CH2)bC(O) −(式中、bは、1〜5の整数である。)のモノエステル・ジラジカル、式−C (O)−(CH2)c−C(O)−(式中、cは、2〜10の整数であり、そしてそのジ ラジカルの脂肪族部分はは飽和であっても不飽和であってもよい。)のジエステ ル・ラジカル、式−C(O)−O−(CH2)d−O−C(O)−(式中、dは、2〜 10の整数である。)のジカーボネート・ジラジカル、又は以下の式−R−C(O )−,−R−C(O)−(CH2)c−C(O)−、若しくは、−R−C(O)−O− (CH2)d−O−C(O)−(式中、cは、2〜10の整数であり、dは、2〜10の整 数であり、そしてRは、ラクチド、グリコリド、トリメチレン・カーボネート、 カプロラクトン及びp−ジオキサノンから成る群から選ばれた1〜10のモノマー 断片をもつポリマー又はコポリマーである。)により表されるオリゴマー・ジラ ジカルから成る群から選ばれたジラジカル断片であり;そして−Gは、スクシン イミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル 又はトレジルから成る群から選ばれた脱離基である。 2.請求項1に記載の接着剤組成物であって、その第1混合物中のタンパク質 が、約20〜60wt/vol%の血清アルブミンで存在するもの。 3.請求項1に記載の接着剤組成物であって、その第2混合物中の架橋剤の濃 度が、その架橋剤の重量平均分子量が約1,000〜5,000のレンジ内にあるとき、約 50〜300mg/mlであり、そしてその第2混合物中の架橋剤の濃度が、その架橋剤 の重量平均分子量が約5,000〜15,000のレンジ内にあるとき、約300〜800mg/ml であることを特徴とする組成物。 4.請求項1に記載の接着剤組成物であって、その第1混合物と第2混合物の 組合せ物が、初めに液体であり、そして次に、約1分未満でその組織表面上で硬 化して、その組織に結合し、そして約4〜60日以内に吸収される柔軟で実質的な マトリックスが得られることを特徴とする組成物。 5.i)約0.01−0.25モルのバッファー濃度及び約8.0〜11.0のレンジ内のpH におけるバッファー中のタンパク質の第1水性混合物、とii)以下の式: G−LM−PEG−LM−G により表される架橋剤の第2水性混合物との混合物を形成することから成る組織 接着剤の製造方法。上記式中、−PEG−は、以下の式: −O−(CH2−CH2−O−)a− (式中、aは、20〜300の整数である。)により表されるジラジカル断片であり ;−LM−は、式−C(O)−のカーボネートのジラジカル、式−(CH2)bC(O) −(式中、bは、1〜5の整数である。)のモノエステル・ジラジカル、式−C (O)−(CH2)c−C(O)−(式中、cは、2〜10の整数であり、そしてそのジ ラジカル の脂肪族部分は飽和であっても不飽和であってもよい。)のジエステル・ジラジ カル、式−C(O)−O−(CH2)d−O−C(O)−(式中、dは、2〜10の整数 である。)のジカーボネート・ジラジカル、又は以下の式−R−C(O)−,− R−C(O)−(CH2)c−C(O)−、若しくは、−R−C(O)−O−(CH2)d− O−C(O)−(式中、cは、2〜10の整数であり、dは、2〜10の整数であり 、そしてRは、ラクチド、グリコリド、トリメチレン・カーボネート、カプロラ クトン及びp−ジオキサノンから成る群から選ばれた1〜10のモノマー断片をも つポリマー又はコポリマーである。)により表されるオリゴマー・ジラジカルか ら成る群から選ばれたジラジカル断片であり;そして−Gは、スクシンイミジル 、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル又はトレ ジルから成る群から選ばれた脱離基である。 6.請求項1に記載の接着剤混合物を組織に適用し、そしてそれに接着させる 段階を含む、インビボにおける組織接着方法。 7.請求項1に記載の接着剤混合物を肺組織中の空気洩れ部位に適用し、そし てそれを硬化させる段階を含む、肺組織中の空気洩れをシールするインビボにお ける方法。 8.請求項1に記載の接着剤混合物を外科手術部位の周囲の組織に適用し、そ してそれを硬化させる段階を含む術後の接着を防止するためのインビボにおける 方法。 9.請求項1に記載の接着剤混合物を組織に適用し、そして接着させて、血液 又は他の液体の洩れを防ぎ又はコントロールする段階を含む、組織をシールする ためのインビボにおける方法。
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