JP2012106006A - 生体適合性相転化可能なタンパク性組成物ならびにその製造および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】目的の相転化可能な組成物は、タンパク性基体および架橋剤を組合せることにより調製される。タンパク性基体は、1種または複数のタンパク質および接着改質剤を含み、ならびに可塑剤、炭水化物、または他の改質物質の1種または複数を含んでもよい。ある態様において、架橋剤は熱処理されたジアルデヒド、例えば熱処理されたグルタルアルデヒドである。同じく目的の組成物を調製するために使用されるキットも提供される。目的の組成物、キットおよびシステムは、多種多様な用途における使用を認めている。
【選択図】図2
Description
本出願は、2002年9月13日に出願され、その開示は本明細書に参照として組入れられている、米国特許出願第10/243,482号の一部係属出願であり;および、2002年8月6日に出願され、その開示は本明細書に参照として組入れられている、米国特許仮出願第60/401,282号の出願日に対し、米国特許法第119条e項に準じた優先権も請求している。
発明の技術分野
この分野は、生体適合性組成物であり、生体適合性シーラント組成物を含む。
最近、多くのシーラント組成物が、手術部位における液体漏出を管理するために、更には他の用途のために、利用可能になってきている。しかし現在利用可能なシーラント組成物は、それらを使用することができる場、更にはそれらの生体適合性およびそれらの物理特性に関する重大な制約に悩まされることがある。炎症、創傷部位の急性線維性形成、毒性、血だらけの場(bloody field)での使用不能、そのシーラントの貧弱な物理特性、および手術部位への接着不良のような副作用は、患者に重大な影響を及ぼし、結果的に修復の長期効率において重要な役割を果たし得る。更に有用なシーラントは、外科用途においてそれらをより有効にすることができる特性を有する。特異的位置へ局在化される能力、的確な長期または短期の重合時間、および適切なインビボ吸収特性などの特性は、シーリング手技をうまく完遂するために不可欠である。
生体適合性相転化可能なタンパク性組成物ならびにその製造および使用法が提供される。目的の相転化可能な組成物は、タンパク性基体および架橋剤を組合せることにより調製される。タンパク性基体は、1種または複数のタンパク質、および少なくとも多くの態様において、接着改質剤を含み、ならびに1種または複数の可塑剤、炭水化物、または他の修飾剤を含んでもよい。ある態様において、架橋剤は、熱処理されたジアルデヒド、例えば熱処理されたグルタルアルデヒドである。同じく、目的の組成物を調製する際に使用されるキットも提供される。目的の組成物、キットおよびシステムは、多種多様な用途における使用が認められる。
先にまとめたように、本発明は、時間をかけて、第一の液体状態から第二の固体状態へと相転化を受ける、生体適合性相転化可能なタンパク性組成物を提供する。目的の相転化可能な組成物は、湿潤環境(例えば血液)および乾燥環境の両方における組織結合の能力により特徴付けられ、ここで組成物の組織への接着は並はずれて強力である。目的の組成物の更なる特徴は、これらは血行動態が安定しており、および例え炎症反応があるとしても、実質的炎症反応を誘起しないことである。
目的の相転化可能な組成物が調製されるタンパク性基体は、一般に少なくともタンパク性成分および、少なくとも多くの態様において、接着改質剤で作成される液体組成物、例えば水性組成物であり、ここでこの基体は、可塑剤;炭水化物;などを含むが、これらに限定されるものではなく、1種または複数の追加成分を含むことができる。
基体のタンパク性成分は、1種または複数の区別できるタンパク質で作成されている。この成分のタンパク質は、合成または天然のいずれかのタンパク質であることができ、ここでこれらのタンパク質は、通常のプロトコール、例えば天然の給源からの精製、組換え的作成、合成的作成などを用い、獲得/調製することができ、ここである態様において、タンパク質は、例えばウシまたはヒトの天然の給源から得られる。関心のある具体的タンパク質は、アルブミン、コラーゲン、エラスチン、フィブリンなどを含むが、これらに限定されるものではない。
この基体の少なくとも多くの態様において、1種または複数の接着改質剤または増粘剤も存在する。接着改質剤(本明細書においては増粘剤とも称される。)は、シーラントの生物学的表面への接着を改善する。多くの態様において、接着改質剤は、アミンなどの、帯電した官能基を有するポリマー化合物である。多くの接着改質剤を使用することができるが、特に適用されるものは、ポリエチレンイミン(PEI)である。PEIは、第1級、第2級および第3級アミンを含む、長鎖の分枝したアルキルポリマーである。これらの高度にイオン性の基の存在は、下側の表面との、イオン相互作用を介した重要な接着を生じる。加えて基体中のPEIの存在は、架橋剤との架橋の形成に適したアミン末端の存在を大幅に増強する。追加の関心のある接着改質剤は、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ブチルヒドロキシトルエンなどを含むが、これらに限定されるものではない。
目的の組成物の前述の基体成分は、ある態様において、基体および架橋剤から作製された相転化可能な組成物の特性を修飾する、1種または複数の任意の成分を含んでもよい。ここで関心のある代表的な任意の成分を、より詳細に考察する。
本発明に従い、可塑剤は、基体中に存在することができる。可塑剤は、多くの機能を提供し、これは表面の湿潤、あるいは材料の弾性率の増加、または更に材料の混合および用途における補助を含む。多くの可塑剤が存在し、これは例えばオレイン酸、パルミチン酸などの脂肪酸、フタル酸ジオクチル、リン脂質、およびホスファチジル酸を含む。典型的には可塑剤は、水に不溶性の有機物質であり、水とは容易に混和しないので、これは時には溶液に関連した表面張力を低下するために適当な可塑剤をアルコールと予め混合することにより、それらの水との混和性を修飾するために利点となる。この目的のために、いずれかのアルコ−ルを使用することができる。本発明のひとつの代表的態様において、オレイン酸は、エタノールと混合され、50質量%溶液を形成し、次にこの溶液を用い、タンパク性基体を、その配合時に可塑化する。可塑剤の種類および濃度は用途に応じて変動するが、ある態様において、可塑剤の最終濃度は、約0.01〜10質量%であり、約2〜約4質量%を含む。他の関心のある可塑剤は、ポリエチレングリコール、グリセリン、ブチルヒドロキシトルエンなどを含むが、これらに限定されるものではない。
ある態様において、基体は、炭水化物凝血原を含む。キトサンおよびキトサン誘導体は、強力な血液凝固剤であり、従って血管損傷を封止することが可能であるシーラント材料の配合において有益である。事実上全てのキチン物質は、若干の凝血原活性を有することが明らかにされており、本発明のアセチル化されたキチンの使用は、血液制御が意図されたシーラントの配合のための添加剤として好ましい。分子のアセチル化は、多種多様な方法で実現することができるが、ひとつの一般的方法は、コハク酸などの酸無水物による、キトサン/酢酸混合物の処置である。この反応は、室温で容易に実行される。本発明に従い、この方法で作成されたタンパク性基体と組合されおよびインサイチューで架橋されたゲルは、生体複合構造部材の作製にとって有益である。本発明の内容に従い、炭水化物成分、例えばキトサンは、約0〜約20質量%、例えば約2〜約5質量%の範囲の濃度で存在することができる。
関心のある充填剤は、補強型および非補強型充填剤の両方を含む。補強型充填剤は、細断した繊維性の絹、ポリエステル、PTFE、ナイロン、炭素繊維、ポリプロピレン、ポリウレタン、ガラスなどを含むことができる。繊維は、例えば、その他の成分について先に説明したように、望ましいならば、例えば湿潤性、混合性などを増大するように、改質することができる。補強型充填剤は、約0〜40%、例えば約10〜約30%で存在することができる。非補強型充填剤は同じく、例えば、クレイ、雲母、ヒドロキシアパタイト、硫酸カルシウム、骨粉などを含むことができる。望ましいならばこれらの充填剤も、先に説明したように改質されてもよい。非補強型充填剤は、約0〜40%、例えば約10〜約30%で存在することができる。
生物学的活性物質は、例えば骨増殖因子、組織賦活剤、軟骨増殖活性化因子、小分子活性物質などが含まれ得る。
ある態様において、基体は、架橋剤組成物と組合せた場合に、発泡剤組成物、例えば、その周りに散乱したガス状の気泡を含む組成物を生じるような発泡剤を含むことができる。いずれか都合の良い発泡剤が存在してよく、ここで発泡剤は、架橋剤組成物と接触させた場合に、泡の発生を提供し、結果的にその組成物の望ましい発泡特性を提供するような気体を生じる物質であることができる。例えば、約2〜約5質量%の範囲の量の炭酸水素ナトリウムのような塩が、基体中に存在することができる。この基体を、例えばpH約5を有する酸性架橋剤組成物と組合せる場合に、発泡組成物が生成される。
追加の改質剤も存在することができる。例えば、1種または複数のポリマー(例えば、ポリブレンド)、例えばテフロン、PET、ナイロン、ヒドロゲル、ポリプロピレンなどのブレンドが存在してもよい。これらのポリブレンドは、例えば先に説明したように、望ましい特性を提供するように改質されてもよい。これらの追加の改質剤は、約0〜50%の範囲の量で、約10〜約30%を含むように存在してもよい。
先に説明したように、この相転化可能な組成物は、前述のタンパク性基体を、架橋剤と組合せることにより作製され、ここで架橋剤は、例えばタンパク性基体の様々なポリペプチド鎖上に存在する官能基の間に共有結合を形成することにより、タンパク性基体を安定化する。架橋は典型的には、組成物の分子を、化学分解を受けにくくし、従って、その組成物の吸収特性に加えその組成物の存在により誘導される生物学的反応を修飾する。多くの架橋剤が同定されている。関心のある架橋剤の代表例は、以下を含むが、これらに限定されるものではない:光-酸化分子;カルボジイミド;カルボニル含有化合物、例えばカルボン酸を含む、モノ-およびジ-カルボニル、例えばアジピン酸、グルタル酸などのジカルボン酸、ならびにモノ-およびジ-アルデヒド、例えばグルタルアルデヒドを含む、アルデヒドなどである。
対象の相転化可能な組成物を作成するためのタンパク性基体と架橋剤の混合時に、相転化可能な組成物の緩衝は、例えば組成物の付着表面への結合強度を最適化するため、内部架橋が生じるのに必要な条件を最適化するためなどの多くの理由により、重要である。例えばグルタルアルデヒド架橋剤を使用するタンパク質のための最適な架橋は、pH範囲約6〜約8で生じる。この範囲を維持することが可能である緩衝液は、それらが架橋剤のカルボニル末端を妨害しないまたはアミノ酸のアミン末端を修飾しない限りは、本発明において有用である。例えばリン酸緩衝液は、pH7.0の範囲のpKa値を有し、およびそれらはカルボキシまたはアミン官能基を含まないめに、架橋プロセスを妨害しない。強度が最大1Mまでのリン酸緩衝液は、本発明における緩衝液としての使用に適しており、ここである態様において、リン酸緩衝液は、強度が約0.2Mである。これらの溶液のリン酸緩衝が、増強された接着が必要であるような用途におけるタンパク質基体の安定性にとっては理想的であるが、酸性緩衝液も使用することができる。0.1〜1MおよびpH範囲約4.5〜約6.5を有するクエン酸緩衝液は、本発明にとって有用であることがわかっている。
先にまとめたように、目的の相転化可能な組成物は、適量のおよび相転化可能な組成物が作製されるのに十分な条件下での、タンパク性基体と架橋剤の組合せにより調製される。この基体および架橋剤は典型的には、約1/5〜約5/1の範囲の容量比で組合せられ;その結果得られる相転化可能な組成物は、総タンパク質濃度は典型的には、約10〜約60%、例えば約20〜約50%の範囲で、約30〜約40%を含み、ならびに総架橋剤組成物は典型的には、約0.1〜約20%、例えば約0.5〜約15%の範囲で、約1〜約10%を含むように作製される。
目的の生体適合性相転化可能な組成物は、典型的には、多量の相転化可能な組成物が、それを必要とする対象、患者または宿主の特定の部位または位置に送達される方法において使用される。対象、患者または宿主は、典型的には「哺乳類」または「哺乳類の」であり、ここでこれらの用語は、哺乳類綱の生物で、食肉目(例えば、イヌおよびネコ)、齧歯目(例えば、マウス、モルモット、およびラット)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、および霊長目(例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル)を含むが、これらに限定されるものではない生物を説明するように広範に使用される。多くの態様において、動物または宿主、すなわち対象(本明細書においては患者とも称される)は、ヒトであろう。
目的の生体適合性相転化可能な組成物は、多種多様な用途における使用がわかっている。目的の相転化可能な組成物の代表的用途は、
において開示されたものを含み;これらの開示は本明細書に参照として組入れられている。
関心のあるある特定の用途において、目的の本発明は、生体複合構造部材、例えばステントを、インサイチューにおいて血管部位で作製する方法および装置を提供する。これらの態様において、第一工程は、液体組成物送達装置の遠位端を、生体複合構造部材が作製される血管部位に位置づけるまたは配置することである。構造部材が目的の方法で作製される血管部位は、典型的には動脈の限定された位置または領域である。動脈は、血流が心臓から離れる血管が発達した(vascularized)動物の血管を意味する。多くの態様において、動脈血管は、心臓血管系の血管である。関心のある特定の態様において、心臓血管系の血管は、心筋に供給するために心臓へ血液が還流する冠動脈である。
図1Aから1Eは、生体複合ステントが、動脈の管腔表面上に狭窄病巣を有する血管部位でインサイチュー作製される、目的の方法に従う代表的方法の実践の図を提供する。
目的の方法を実践する際に使用するためのキットも提供され、ここでこのキットは、典型的には前述のような、相転化可能な液体組成物の区別できる基体および架橋剤の構成成分を含む。基体および架橋剤構成成分は、キット内の個別の容器内に存在してもよく、例えばここで基体は、第一の容器内に存在し、および架橋剤は第二の容器内に存在し、ここでこれらの容器は組合せた形状で存在してもしなくともよい。
熱処理したグルタルアルデヒドを評価し、架橋効率を決定した。グルタルアルデヒド溶液(5質量%)を用い、35%アルブミンを含有する溶液を架橋した。このアルブミンは、およそ90秒間重合し、これはグルタルアルデヒドの架橋溶液の効率を損なわなかった。
A.肺
ウサギを、肺シーラントとしての材料を評価するための実験モデルとして、使用した。
ウサギを再度、血管シーラントの材料を評価するための実験モデルとして使用した。
更なる実験において、ヒト死体モデルを、硬膜に対するシーラントの接着について評価した。
アルブミン、コラーゲン、オレイン酸、PEIおよびキトサンからなり、および熱処理したグルタルアルデヒドにより架橋結合された本発明のシーラント組成物を、本発明の方法に従い調製した。各成分の濃度は、先の例において示された値と一致した。
Claims (76)
- (a)タンパク性材料を含む基体、および(b)架橋剤を組合せることにより作製される、相転化可能な組成物。
- タンパク性材料が、アルブミン、エラスチン、フィブリン、ならびに可溶性型および不溶性型のコラーゲン、ならびにそれらの組合せの1種または複数を含む、請求項1記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに接着改質剤を含む、請求項1記載の相転化可能な組成物。
- 接着改質剤が、ポリエチレンイミン、ゼラチンおよびカルボキシメチルセルロースから選択される、請求項3記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに可塑剤を含む、請求項1記載の相転化可能な組成物。
- 可塑剤が、ポリエチレングリコール、グリセリン、脂肪酸、ブチルヒドロキシトルエン、およびそれらの組合せから選択される、請求項4記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに炭水化物を含む、請求項1記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに充填剤を含む、請求項1記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらにポリブレンドを含む、請求項1記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに生物学的活性物質を含む、請求項1記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに発泡剤を含む、請求項1記載の相転化可能な組成物。
- 架橋剤が、アルデヒドを含む、請求項1記載の相転化可能な組成物。
- 架橋剤が、グルタルアルデヒドを含む、請求項12記載の相転化可能な組成物。
- グルタルアルデヒドが、熱安定化されている、請求項13記載の相転化可能な組成物。
- (a)(i)タンパク性材料、および
(ii)接着改質剤を含む、基体;ならびに
(b)架橋剤を組合せることにより作製される、相転化可能な組成物。 - タンパク性材料が、アルブミン、エラスチン、フィブリンならびに可溶性型および不溶性型のコラーゲン、ならびにそれらの組合せの1種または複数を含む、請求項15記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに可塑剤を含む、請求項15記載の相転化可能な組成物。
- 可塑剤が、ポリエチレングリコール、グリセリン、脂肪酸、ブチルヒドロキシトルエン、およびそれらの組合せから選択される、請求項17記載の相転化可能な組成物。
- 接着改質剤が、ポリエチレンイミン、ゼラチンおよびカルボキシメチルセルロースから選択される、請求項15記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに炭水化物を含む、請求項15記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに充填剤を含む、請求項15記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらにポリブレンドを含む、請求項15記載の相転化可能な組成物。
- 基体は、さらに生物学的活性物質を含む、請求項15記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに発泡剤を含む、請求項15記載の相転化可能な組成物。
- 架橋剤が、アルデヒドを含む、請求項15記載の相転化可能な組成物。
- 架橋剤が、グルタルアルデヒドを含む、請求項25記載の相転化可能な組成物。
- グルタルアルデヒドが、熱安定化されている、請求項26記載の相転化可能な組成物。
- 以下を組合せることにより作製される、相転化可能な組成物:
(a)(i)タンパク性材料、
(ii)接着改質剤、および
(iii)可塑剤
を含む、基体;ならびに
(b)架橋剤。 - タンパク性材料が、アルブミン、エラスチン、フィブリン、ならびに可溶性型および不溶性型のコラーゲン、ならびにそれらの組合せの1種または複数を含む、請求項28記載の相転化可能な組成物。
- 可塑剤が、ポリエチレングリコール、グリセリン、脂肪酸、ブチルヒドロキシトルエン、およびそれらの組合せから選択される、請求項28記載の相転化可能な組成物。
- 接着改質剤が、ポリエチレンイミン、ゼラチンおよびカルボキシメチルセルロースから選択される、請求項28記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに炭水化物を含む、請求項28記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに充填剤を含む、請求項28記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらにポリブレンドを含む、請求項28記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに生物学的活性物質を含む、請求項28記載の相転化可能な組成物。
- 基体が、さらに発泡剤を含む、請求項28記載の相転化可能な組成物。
- 架橋剤が、アルデヒドを含む、請求項28記載の相転化可能な組成物。
- 架橋剤が、グルタルアルデヒドを含む、請求項37記載の相転化可能な組成物。
- グルタルアルデヒドが、熱安定化されている、請求項38記載の相転化可能な組成物。
- 下記の工程を含む、相転化可能な組成物の製造法:
(a)タンパク性材料を含む基体;および
(b)架橋剤
を組合せる工程。 - タンパク性材料が、アルブミン、エラスチン、フィブリンならびに可溶性型および不溶性型のコラーゲン、ならびにそれらの組合せを1つまたは複数含む、請求項40記載の方法。
- 基体が、さらに接着改質剤を含む、請求項40記載の方法。
- 接着改質剤が、ポリエチレンイミン、ゼラチンおよびカルボキシメチルセルロースから選択される、請求項42記載の方法。
- 基体が、さらに可塑剤を含む、請求項40記載の方法。
- 可塑剤が、ポリエチレングリコール、グリセリン、脂肪酸、ブチルヒドロキシトルエン、およびそれらの組合せから選択される、請求項44記載の方法。
- 基体が、さらに炭水化物を含む、請求項40記載の方法。
- 基体が、さらに充填剤を含む、請求項40記載の方法。
- 基体が、さらにポリブレンドを含む、請求項40記載の方法。
- 基体が、さらに生物学的活性物質を含む、請求項40記載の方法。
- 基体が、さらに発泡剤を含む、請求項40記載の方法。
- 架橋剤が、アルデヒドを含む、請求項40記載の方法。
- 架橋剤が、グルタルアルデヒドを含む、請求項51記載の方法。
- グルタルアルデヒドが、熱安定化されている、請求項52記載の方法。
- 請求項40記載の方法により作製された、固相組成物。
- 以下の工程を含む、生体適合性組成物を対象の部位へ配置する方法:
(a)請求項1記載の相転化可能な組成物を調製する工程;および、
(b)相転化可能な組成物を対象の部位に導入する工程。 - 相転化可能な組成物が、対象の外側の部位で調製される、請求項55記載の方法。
- 相転化可能な組成物が、部位でインサイチュー調製される、請求項55記載の方法。
- 以下の工程を含む、生体複合構造部材を管状部位で作製する方法:
(a)管状部位に、膨張可能なマンドレルの側方に位置する第一および第二の閉塞部材を含む液体組成物送達装置の遠位端を配置する工程;
(b)第一および第二の閉塞部材および膨張可能なマンドレルを配置して、管状部位に成形空間を作成し、ならびに成形空間に、請求項1記載の相転化可能な液体組成物を導入する工程;
(c)液体組成物を、固体状態に相転化可能なさせる工程;ならびに
(d)液体組成物送達装置を取り除き、管状部位に生体複合構造部材を作製する工程。 - 生体複合構造部材が、ステントである、請求項58記載の方法。
- 第一および第二の閉塞部材が、バルーンである、請求項58記載の方法。
- 第一および第二の閉塞部材が、各々、カラー構造を作成するように配置されている、請求項58記載の方法。
- 膨張可能なマンドレルが、第一および第二の閉塞部材の機能として膨張する、請求項58記載の方法。
- 膨張可能なマンドレルが、液体組成物の導入の機能として膨張する、請求項58記載の方法。
- 相転化可能な組成物の基体および架橋剤が組合されて、液体組成物送達装置の遠位端で、相転化可能な液体組成物を作製する、請求項58記載の方法。
- 相転化可能な組成物の基体および架橋剤が組合されて、液体組成物送達装置の遠位端の上流の位置で、相転化可能な液体組成物を作製する、請求項58記載の方法。
- 管状部位が、血管部位である、請求項58記載の方法。
- 以下を含む、血管部位で生体複合構造部材を作製する装置:
(a)膨張可能なマンドレル;および
(b)液体組成物送達口
の側方に位置する第一および第二の閉塞部材を含む遠位端を有する液体組成物送達要素であって、膨張可能なマンドレルが、
(i)第一および第二の閉塞部材の配置;または
(ii)液体組成物の導入のいずれかの機能として膨張する、液体組成物送達要素。 - 第一および第二の閉塞部材が、バルーンである、請求項67記載の装置。
- 第一および第二の閉塞部材が、各々カラー構造を作製するように配置される、請求項67記載の装置。
- 膨張可能なマンドレルが、第一および第二の閉塞部材の機能として膨張する、請求項67記載の装置。
- 膨張可能なマンドレルが、液体組成物の導入の機能として膨張する、請求項67記載の装置。
- 装置が、カテーテル装置である、請求項67記載の装置。
- 装置が、さらに液体排出口を備える、請求項67記載の装置。
- 以下を含む、相転化可能な組成物を作製するキット:
(a)タンパク性材料を含む基体;および
(b)架橋剤。 - キットが、さらに相転化可能な液体送達装置を含む、請求項74記載のキット。
- 相転化可能な液体送達装置が、請求項67記載の装置である、請求項75記載のキット。
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