JP4199004B2 - 起泡性泡沫様生体材料および方法 - Google Patents

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Description

本出願は、その内容全体を参照のため、本明細書にあらためて組み込むこととする2000年11月7日出願の同時係属米国仮出願60/246,063に基づき、かつ米国特許法第119条(e)の下にこの仮出願の国内優先権を主張するものである。
本発明は一般に生体材料の分野に関する。詳細には本発明は、泡沫様特性を有する生体材料、およびこのような生体材料を作製する現位置法(in situ method)に関する。
生体物質および合成物質は、組織の成長に使用する生体材料を生成する目的、および止血を達成する目的に従来から使用されている。例えば、Tuckerの米国特許第5895412号(以下で引用する各米国特許および他の文献の開示は全て、参照によって本明細書に明確に組み込まれる)には、十分に高い温度を与えると血液の漏出を防ぐ効果的な障壁を生み出すコラーゲン製剤が開示されている。Eibl他の米国特許第4395396号には、血液凝固因子製剤を止血に使用することが開示されている。さらに、組織成長の骨格(scaffold)としてフィブリン系材料が使用されている(Ye他,「Fibrin Gel as Three Dimensional Matrix in Cardiovascular Tissue Engineering」;European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 17巻, 87-591ページ(2000))。
細胞を成長させるために、高分子/塩複合材料を使用して、生体適合性の多孔質高分子膜、具体的にはポリ(L-乳酸)、ポリ(D,L-乳酸)およびポリ(D,L-乳酸-co-グリコール酸)から成る再吸収可能な高分子を作製することが以前に提案されている(Mikos他の米国特許第5514378号参照)。さらに、人工食道を構築する手段としてコラーゲンおよびポリグリコール酸メッシュが開示されている(Miki他, ASASO Journal, 45巻, 502-508ページ(1999)参照)。
例えば米国特許第5385606号に明示されているように、組織用の外科用接着剤組成物もよく知られている。このような外科用接着剤は一般に、適量の水溶性のタンパク質性物質(例えばアルブミン、具体的にはウシまたはヒト血清アルブミン)とジまたはポリアルデヒド(例えばグルタルアルデヒド)とから普通は成る二液系を一緒にし、一緒にしたこの混合物を、現位置で、すなわち結合先の組織表面で反応させることによって達成される。このようにして、組織の創傷、穿孔、裂傷などの無縫合修復(または最小縫合修復)を達成することができる。
米国特許仮出願60/246,063 米国特許第5895412号 米国特許第4395396号 米国特許第5514378号 米国特許第5385606号 米国特許出願09/570,600 Ye他,「Fibrin Gel as Three Dimensional Matrix in Cardiovascular Tissue Engineering」;European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 17巻, 87-591ページ(2000) Miki他, ASASO Journal, 45巻, 502-508ページ(1999)
しかし、細胞成長マトリックス、止血薬または外科用接着剤として使用されている生体材料の中に、発泡剤の存在下で現位置で発泡して泡状構造を達成できるものはない。したがって、本発明は、このような生体材料および方法を提供することを目的とする。
大まかに言えば、本明細書に開示する発明は、現位置で泡状の接着性充てん材ヒドロゲルに変化する、注入可能な液体生体材料として具体化される。具体的には本発明は、泡状生体材料の現位置形成を達成する二液系として具体化される。この液系は一般に、タンパク質溶液と架橋剤溶液とから成り、これらは、予め混合した後、生体材料を必要とする部位に適用するか、またはインラインの混合/分配用先端部から、直接当該部位へ混合と同時に送達してもよい。
二液系のそれぞれの液体成分が互いに接触するのに応じて、発泡性の泡状生体材料が形成される。2つの成分が互いに混ざり合うと、その結果生じる現位置で形成された生体材料は、事実上全ての人造表面(例えばプラスチック、木材、金属およびセーム革の各材料から形成された表面)ならびにヒト、植物および動物組織に接着する。生じる生体材料は、独立気泡と開放気泡の両方の特性を示す。この点に関して、独立気泡の存在は、変形した状態からその最初の形状に弾力的に回復する生体材料の能力によって指示される。開放気泡の存在は、液体(例えば水、生理緩衝液など)を吸収し放出するその能力によって指示される。この泡状生体材料は手ざわりが柔らかく、簡単に圧縮できる。
これらの態様および利点、ならびに他の態様および利点は、その好ましい例示的な実施形態の以下の詳細な説明を注意深く検討した後に、より明白となろう。
本発明の実施では、適当な事実上全てのタンパク質性生体高分子を使用することができる。この点に関して、本明細書および添付の請求項中で使用される「タンパク質性生体高分子」等の用語は、天然、合成または配列を変更したタンパク質、ペプチドまたはポリペプチドから成る1つまたは複数の単位を高分子鎖中に含む重合体または共重合体材料、ならびにこのような重合体および/または共重合体材料の混合物およびブレンドを意味する。
本発明の泡状生体材料は、先に述べたように、二液系を混合することによって形成することが最も好ましい。本発明の実施に使用することができる特に好ましい1つの生体高分子は、当初は、
部分A:混合物の重量の約27〜53%、より好ましくは約45%の水溶性タンパク質性物質と、約2モル/リットルまでの重炭酸塩とから成る水溶液と、
部分B:混合物中に存在するタンパク質20〜60重量部当たり1重量部の重量比で存在するジまたはポリアルデヒド、および滴定剤と、場合により組成物の残部を構成する非必須成分を含むもの
から成る二液混合物の架橋反応生成物である。
この混合物の部分Aは実質的に、ヒトまたは動物起源のタンパク質性物質の水溶液であって、この生体材料に泡状の物理構造を与えるのに十分な量の重炭酸塩をさらに含む水溶液であることが最も好ましい。オボアルブミンを含むアルブミンは好ましいタンパク質であり、ヒトまたは動物起源の血清アルブミンは特に好ましい。タンパク質性物質は、精製されたタンパク質、または血清アルブミンなどのタンパク質が支配的な成分である混合物とすることができる。例えば、血漿または血清の脱水、あるいは安定化された血漿タンパク質の市販溶液の脱水によって得られる固体混合物を使用して部分Aを調製することができる。一般に血漿固形物(plasma solid)または血清固形物(serum solid)と呼ばれるこれらの混合物は、その主要成分として、50〜90%程度のアルブミンを含むことが知られている。本明細書で使用するとき、用語「血漿」は、遠心分離によって全血から血球を除去したものを指す。用語「血清」は、そのフィブリノーゲンおよび/またはフィブリンを除くことによって、あるいはクエン酸塩、EDTAなどの試薬の追加によってフィブリン凝塊の形成を阻害することによって、凝集を防止するように血漿をさらに処理したものを指す。
部分A溶液のpHを調整して、所望の特性を達成することができる。部分A溶液のpHが中性またはアルカリ性であることが最も好ましい。
生成する生体材料の接着性は、アルデヒドとタンパク質との反応、および生体材料と接触した周囲組織から誘導される。本発明の好ましい実施形態では、タンパク質が血清アルブミン(ヒトまたは動物)あるいはヘモグロビン(ヒトまたは動物)であり、アルデヒドがグルタルアルデヒドである。
本発明の実施では一般に、高分子材料に内部多孔質発泡を与える事実上全ての技法を使用することができる。したがって例えば、気体発泡剤、特に空気、窒素、アルゴン、二酸化炭素、これらの組合せなどの不活性発泡剤を、液体プレポリマー材料に直接に注入して、所望の内部多孔質発泡を形成することができる。
しかし、二液プレポリマー混合物を使用するときには、反応して気体発泡剤を放出する無機化合物を、混合前に個々の成分に組み込むことが最も好ましい。例えば、混合物の一方の成分が重炭酸塩化合物を含み、混合物のもう一方の成分が、2つの成分を一緒にしたときに二酸化炭素ガスを放出させるだけの十分な量の酸性滴定剤を含むことができる。したがって、このようにして、本発明の生体高分子材料を現位置で、例えば、修復、充てんおよび/または再建が必要な患者の組織部位で「発泡」させることができる。
より具体的に言えば、本発明の実施の際に先に説明した二液系を使用するときには、部分Aが、結果として生じる生体材料に泡状構造を与えるのに十分な量の重炭酸塩を含むことが好ましい。無機および有機重炭酸塩を使用することができる。本発明の実施で使用する好ましい無機重炭酸塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、鉄などの金属の重炭酸塩が含まれる。特に好ましい無機重炭酸塩は重炭酸ナトリウムおよびカリウムである。好ましい有機重炭酸塩には重炭酸アンモニウムが含まれる。部分A溶液の水分量は必要に応じて調整する。
したがって、本発明の実施で使用する二液系の部分Bは実質的に、ジまたはポリアルデヒドと滴定剤とから成る水溶液とすることができる。広範囲にわたるジまたはポリアルデヒドが存在し、それらの有用性は、入手のし易さおよび水中での溶解度によって大幅に制限される。例えば、水性のグリオキサール(エタンジアール)は、水性のグルタルアルデヒド(ペンタンジアール)と同様に有用である。過ヨウ素酸塩、オゾンなどを用いた適当な炭水化物の酸化開裂によって調製されたジおよびポリアルデヒドの水溶性混合物も有用である。グルタルアルデヒドは部分Bの好ましいジアルデヒド成分である。
滴定剤は、部分B溶液で使用するのが最も好ましい。具体的には、滴定剤は、部分Aの重炭酸塩成分と反応して、反応副生物として二酸化炭素(CO2)および水を発生させることができる有機または無機の酸、緩衝液、塩または塩溶液である。発生した二酸化炭素ガスは、生成する生体材料の泡状構造を創出し、さらに、生体材料の体積を、混合した個々の部分A成分の体積と部分B成分の体積の合計よりも大きく膨張させる。
滴定剤は、部分Aと部分Bの各成分の生成混合物のpHを酸性にする量だけ存在する無機酸または有機酸であることが最も好ましい。本発明の実施で使用することができる好ましい酸には、リン酸、硫酸、塩酸、酢酸およびクエン酸が含まれる。
本発明に基づくタンパク質性生体高分子材料は、開放多孔質発泡、独立多孔質発泡、または開放気泡と独立気泡が組み合わさった構造をとることができる。この点に関して、結果として生じる具体的な多孔質発泡は、発泡プロセス中に使用される気体発泡剤の量によって決まる。したがって例えば、気体発泡剤が、二酸化炭素ガスを放出する無機重炭酸塩のとき、放出されるガスの量は、混合物のpHを(例えば緩衝剤の使用、ならびに/あるいは使用する重炭酸塩および/または酸性滴定剤の相対量によって)制御可能に変更し、かつ/または混合物中の個々の成分の量を制御可能に変更する(例えば無機重炭酸塩の量を変更する)ことによって、達成することができる。
放出され、かつ/または液体プレポリマー材料に導入される気体の量はさらに、結果として生じる発泡した固体生体材料が膨張する程度を決定する。したがって、無機発泡剤を含む液体プレポリマー混合物のpHを制御可能に変更することによって、体膨張(発泡していない材料の体積と比較した膨張)を制御可能に変更できることが分かった。
加えて、またはあるいは、発泡の開始を遅らせるために、混合物のpHおよび/または成分を調整することができる。例えば、一方の成分(例えば先に説明した架橋可能な生体高分子混合物から成る部分B)を、よりpHの高いもの(例えば少なくとも約2.0から約5.0までのpH)にすると、発泡を数秒(例えば最長約5秒)、遅らせることができることが分かった。一方、より酸性のpH条件(例えばpHが約2.0未満、一般に約1.0未満の部分B)では発泡プロセスの遅れはほとんど生じない。
生体材料の発泡が、使用された送達装置またはシステムの中では起こらずに、ほぼ完全に所望の部位で起こるように、二液混合物の送達が必要な部位(例えば修復が必要な傷害組織部位)へ二液混合物を送達できるようにするために、遅延発泡が有利であることがある。さらに、生体材料の架橋の一部が発泡前に起こるようにすることができるので、遅延発泡は、気泡の孔径および/または構造を制御するのに有利であることがある。
固体発泡剤と酸性滴定剤の間の反応によって気体発泡剤が放出するのか、または常態で気体の発泡剤をプレポリマー混合物に直接に注入するのかどうかに関わらず、非発泡材料の体積と比較して発泡した生体材料の体積を膨張させるのに必要な気体量によって、本発明の生体材料が多かれ少なかれ開放多孔質発泡を示すことが分かった。比較的に小さい体膨張では、本発明の生体材料は(完全とは言えないまでも)主として独立多孔質発泡を示す。一方、比較的に大きな体膨張では、本発明の生体材料は(完全とは言えないまでも)主として開放多孔質発泡を示す。
本発明に基づくタンパク質性生体材料はさらに、2000年5月12日出願の同一所有権者の同時係属米国特許出願09/570,600(その内容は全て参照によって本明細書に明確に組み込まれる)によって詳細に説明されているものなどの生体適合性繊維状または微粒子状材料などの補強媒質を一体的に含むことができる。使用する場合、繊維状補強媒質は、生体高分子材料に埋め込まれた個々の繊維、フィラメント、粗糸および/または編糸の形態とすることができる。あるいは(またはその上)、繊維状補強媒質を、生体高分子材料に物理的に埋め込まれた織布または不織布、あるいは織物または不織のウェブの構造形態とすることができる。補強媒質はさらに、単独でまたは繊維状補強媒質と組み合わせて使用することができる微粒子状媒質の形態とすることができる。
先に述べたとおり、本発明に基づく生体材料は非常に優れた接着特性を示す。したがって、本発明の生体材料の接着性を有利に使用して、1種または数種の他の成分材料との複合構造物を形成することができる。すなわち、本発明の気泡タンパク質性生体材料を、同じまたは類似のタンパク質性生体高分子材料の非発泡生体材料から成る1つまたは複数の層または構造部材との複合材料として形成することができる。このような状況では、生体材料は、化学的にまたはイオンによって互いに結合される。あるいは(またはその上)、本発明の生体材料を、最終用途の特定の応用にとって望ましい、または必要である金属、プラスチックまたはセラミック構造に接着させることができる。本発明の生体材料はさらに、生きた組織に対する非常に優れた接着性を示し、したがって損傷した組織部位の修復に有利に使用することができる。
本発明の液体プレポリマー材料を形成する2つの成分は、キットの形態で都合よく提供される。すなわち、個々の成分を、使用の直前に成分を混合することができる送達装置の別々のチャンバ中に入れておくことができる。例えば、主治医は、本発明に基づくキットを使用し、2つの個々の成分をキットから押し出し、それによって成分を混合し、先に説明したように生体材料を現位置発泡させることによって、患者の損傷した組織を修復することができる。したがってキットは、殺菌力のある十分なガンマ線に当てることによって予め滅菌しておくことができ、これによって成分を滅菌された状態で組織に送達することができる。さらに、このような滅菌は成分の固有の貯蔵寿命(一般に少なくとも約24か月)に有害な影響を及ぼさない。
非限定的な以下の実施例を参照することによって本発明はさらに理解されよう。
部分A溶液と部分B溶液を送達装置の別々のチャンバに入れた。装置を始動させると、2つの部分は、それらのそれぞれのチャンバから混合先端部に押し出された。この混合先端部は、この部分にある静的混合要素の中を2つの溶液が進むときにこれらの溶液を一緒にし、混合する。部分Aは、重炭酸ナトリウム1.5モルを含む45重量%ウシ血清アルブミン溶液であった。部分Bは、リン酸3.7モルを含む10%グルタルアルデヒドであった。部分Aと部分Bの比は4:1であった。この材料を、木製スティックを含むポリスチレン製のペトリ皿に分配した。発泡した泡状材料がすぐに形成された。材料は重合して、約10秒以内に、固体の柔軟なスポンジ状の組織を形成した。材料は、ペトリ皿ならびにその中の木製スティックにに接着した。
リン酸濃度を2モルにして実施例1の実験を繰り返した。
実施例1に記載した製剤10ミリリットルを、目盛の付いた2本の50mlポリプロピレン遠心管に分配した。材料は、材料が注入され重合した両方の容器を完全に満たした。材料はさらに遠心管の側面に接着した。
実施例1に記載した製剤を、ラテックス製試験用手袋の指に別々に分配した。材料が発泡し重合すると、材料はラテックス手袋を引き伸ばし、重合した材料は手袋の形状に従った。この場合、手袋は型の役割を果たした。いったん重合してしまえば、材料は手袋の型から簡単に剥がすことができた。
実施例1に記載した製剤を、ポリエステル(Dacron(登録商標))または発泡ポリテトラフルオロエチレン(Gortex(登録商標))から作られた合成血管移植片上に分配した。両例で材料は合成移植材料に接着した。
実施例1に記載した製剤を、約2.1mm離した2枚のガラス板の間に、分配先端部に取り付けられた針を使用して分配した。ガラス板は、ガラス製のスペーサを使用して互いから離して保持し、重力によって一体に保持した。分配された材料は空隙を埋めた。約1分の重合の後、スペーサを除去し、上側のガラスを持ち上げた。生体材料が両方のガラスの表面に接着していることが観察された。
実施例1に記載した製剤を、一般的な自動車クリーニング用に市販されているタイプの1片の濡れたセーム布の上に分配した。直後に、もう1片のセーム布をその上に載せた。生体材料は両方のセーム布片に接着した。
使用する重炭酸塩を1.0M重炭酸アンモニウムにして、実施例1を繰り返した。
部分Aがさまざまな量の重炭酸ナトリウムを含み、部分Bが対応する量の滴定剤を含むように、実施例1に記載した製剤を変更した。試験した重炭酸ナトリウムの濃度は0.25、0.53、0.75、0.9および1.5モルである。全ての場合に生体材料は重合し、泡状構造を形成した。
製剤がリン酸の代わりに2モル硫酸を含むようにして、実施例1を繰り返した。生体材料は重合し、泡沫様の稠度を成した。
実施例9の製剤を使用して実施例6の実験を繰り返した。生体材料は両方のセーム片に接着した。
製剤がリン酸の代わりに2モル塩酸を含むようにして、実施例1を繰り返した。
生体材料は重合し、泡沫様の稠度を成した。
製剤がリン酸の代わりに2モル酢酸を含むようにして、実施例1を繰り返した。
生体材料は重合し、泡沫様の稠度を成した。
製剤がリン酸の代わりに2モルクエン酸を含むようにして、実施例1を繰り返した。生体材料は重合し、泡沫様の稠度を成した。
実施例1の実験を繰り返した。ただしこの実施例では、混合物を分配する前に、最初に材料を35kGyのガンマ線照射にかけて装置を滅菌した。滅菌された装置の内容物を絞り出すと、接着性の泡状ヒドロゲル生体材料が形成された。
実施例1の実験を繰り返した。重合した泡状ヒドロゲル生体材料をプラスチック瓶に入れた蒸留水の中に入れた。52日後、生体材料は依然として一体性を保っており、かつスポンジのように挙動し、液体を吸収および放出し、変形しても最初の形状を弾力的に回復することができた。
10%グルタルアルデヒド中の1.2Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH=4.03)と45%ウシ血清アルブミン中の0.5M NaHCO3を混合することによって、生体高分子材料を形成した。約3〜4秒の混合物の発泡遅れが観察された。
pH2.17を達成するために、リン酸緩衝液の代わりに1.5M酢酸を使用して実施例17を繰り返した。約1〜2秒の混合物の発泡遅れが観察された。
pH0.81を達成するために、リン酸緩衝液の代わりに2Mリン酸を使用して実施例17を繰り返した。発泡遅れは観察されなかった。
45%ウシ血清アルブミン中の0.5M NaHCO3と0.25M H3PO4中の10%グルタルアルデヒド(pH=1.65)を混合することによって、生体高分子材料を形成した。最初の非発泡材料の体積の2.4倍の体膨張が観察された。
pH0.81を達成するために、2M H3PO4を使用して実施例20を繰り返した。最初の非発泡材料の体積の8倍の体膨張が観察された。
pH2.38を達成するために、H3PO4の代わりに1M CH3COOHを使用して実施例20を繰り返した。最初の非発泡材料の体積の3.4倍の体膨張が観察された。
pH2.19を達成するために、H3PO4の代わりに2M CH3COOHを使用して、実施例20を繰り返した。最初の非発泡材料の体積の9倍の体膨張が観察された。
10%グルタルアルデヒド中の1.33Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH=3.5)と45%ウシ血清アルブミン中の0.25M NaHCO3を混合することによって、生体高分子材料を形成した。著しく発泡が遅れるか、または発泡が観察されなかった。
pHを0.5に調整して実施例25を繰り返した。発泡遅れは観察されなかった。
現時点で最も実際的な最も好ましい実施形態と考えられるものに関して本発明を説明してきたが、本発明は、開示した実施形態に限定されるものではなく、添付の請求項の趣旨および範囲に含まれるさまざまな改変および等価な構成を包含することを理解されたい。

Claims (19)

  1. 多孔質発泡を有する生体高分子材料を作製する方法であって、タンパク質性の架橋可能なプレポリマー液体材料に発泡剤を導入すること、および前記発泡剤からのガスの放出と同時にこの液体材料を架橋させ、それによって多孔質発泡を有する生体高分子材料を形成することを含む方法。
  2. ヒトまたは動物由来のタンパク質物質の第1の水溶液と、ジまたはポリアルデヒドの第2の水溶液とを、気体発泡剤を発生させ、これによって材料に多孔質発泡を与えるのに十分な量の重炭酸塩および酸性滴定剤の存在下で反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
  3. ヒトまたは動物由来のタンパク質物質の前記第1の水溶液が前記重炭酸塩を含み、ジまたはポリアルデヒドの前記第2の水溶液が前記酸性滴定剤を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 生体高分子材料を、各々の水溶液を合わせた体積よりも大きな体積まで膨張させることをさらに含む、請求項２または３に記載の方法。
  5. 前記第1の水溶液が中性またはわずかにアルカリ性である、請求項２に記載の方法。
  6. 第2の水溶液が酸性である、請求項５に記載の方法。
  7. 多孔質発泡を有する生体高分子材料を作製する方法であって、タンパク質性プレポリマー液体材料に発泡剤を導入すること、およびこの液体材料を固化させ、それによって多孔質発泡を有する生体高分子材料を形成することを含む方法。
  8. 生体高分子材料に、生体適合性の繊維状または微粒子状材料を組み込むことを含む、請求項１に記載の方法。
  9. 多孔質発泡固体タンパク質性生体高分子材料を形成するためのキットであって、タンパク質性物質を含む第1の水溶液、および第1の水溶液のタンパク質性成分と反応してタンパク質性生体高分子材料を形成することができる第2の水溶液の、別個の反応性分量部分を含み、第1の水溶液が発泡剤を含み、前記第2の水溶液が、発泡剤と接触すると反応し、ガスを放出して、タンパク質性生体高分子材料に多孔質発泡体構造を与えるために十分な酸性滴定剤を含み、第 1 の水溶液の前記タンパク質性物質が第 2 の水溶液と反応すると同時に架橋して、前記多孔質発泡固体タンパク質性生体高分子材料を形成するキット。
  10. 第1の水溶液がヒトまたは動物由来のタンパク質物質を含み、第2の水溶液がジまたはポリアルデヒドを含む、請求項９に記載のキット。
  11. タンパク質がウシまたはヒト血清アルブミンである、請求項１０に記載のキット。
  12. アルデヒドがグルタルアルデヒドである、請求項１０に記載のキット。
  13. 発泡剤が無機重炭酸塩である、請求項９から１２のいずれか一項に記載のキット。
  14. 重炭酸塩が、ナトリウム、カリウム、アルミニウムおよび鉄の重炭酸塩から成る群から選択された少なくとも1種の重炭酸塩である、請求項１３に記載のキット。
  15. 発泡剤が有機重炭酸塩である、請求項９に記載のキット。
  16. 有機重炭酸塩が重炭酸アンモニウムである、請求項１５に記載のキット。
  17. 酸性滴定剤が、リン酸、硫酸、塩酸、酢酸およびクエン酸から成る群から選択された少なくとも1種の酸である、請求項９に記載のキット。
  18. 第1の水溶液と第2の水溶液のうちの少なくとも一方が、生体適合性の繊維状および/または微粒子状材料を含む、請求項９に記載のキット。
  19. 第1および第2の水溶液が滅菌されている、請求項９に記載のキット。
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