JPH08208706A - ポリアニオン性多糖類と疎水性生物吸収ポリマーを含む組成物 - Google Patents

ポリアニオン性多糖類と疎水性生物吸収ポリマーを含む組成物

Info

Publication number
JPH08208706A
JPH08208706A JP7286437A JP28643795A JPH08208706A JP H08208706 A JPH08208706 A JP H08208706A JP 7286437 A JP7286437 A JP 7286437A JP 28643795 A JP28643795 A JP 28643795A JP H08208706 A JPH08208706 A JP H08208706A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
cells
polyanionic polysaccharide
bioabsorbable polymer
polyanionic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP7286437A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4312270B2 (ja
Inventor
James W Burns
ダヴリュウ． バーンズ ジェームズ
Keith E Greenawalt
イー． グリーンウォルト キース
Louis Masi
メイシ ルイス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genzyme Corp
Original Assignee
Genzyme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genzyme Corp filed Critical Genzyme Corp
Publication of JPH08208706A publication Critical patent/JPH08208706A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4312270B2 publication Critical patent/JP4312270B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A61L27/3804—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by specific cells or progenitors thereof, e.g. fibroblasts, connective tissue cells, kidney cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体において分解し、生体に親和性を有する
組成物を提供する。 【解決手段】 疎水性生物吸収ポリマーに結合したポリ
アニオン性多糖類を含む生体親和性組成物を提供した。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一種以上の、化学
的に修飾されたポリアニオン性多糖類から生成される、
水不溶性の生体親和性組成物に関するもので、さらに限
定すれば、これらの化学的に修飾されたポリアニオン性
多糖類と疎水性生物吸収ポリマーに関する。
【０００２】
【従来の技術】ポリアニオン性多糖類とは、グリカンと
もいう多糖類で、１以上の負電荷を帯びた基（例えば、
pH値が4.0以上のカルボキシル基）を有するものをい
う。また、これらは何千何百の基本的繰り返し単位をも
つ長鎖構造からなっている。これらの分子には、繰り返
し単位の繰り返し方、糖鎖の長さや枝分かれの程度など
に相違がある。ポリアニオン性多糖類には主に２つの型
がある。即ち、単一型の単量単位のみからなるホモ多糖
類と二つ以上の型の単量単位からなるヘテロ多糖類であ
る。
【０００３】多糖類は身体の様々な組織で自然に生成さ
れ、場合によっては、タンパク質と結合して複合的な巨
大分子構造を作る。実例としては、ゼリー様の基質や、
殆どの組織の細胞間隙を埋めている細胞外基質の中に見
出されるプロテオグリカンがある。プロテオグリカン
は、また、軟骨や腱、皮膚、滑液の中にも存在する。同
様に、グリコサミノグリカンも、結合組織の基質の中に
見出される、水溶性の多糖で、(ＡＢ)nという一般化学
式で表される、高い電荷をもつ直鎖のポリアニオンであ
る。ただし、ここでＡはウロン酸を、Ｂはヘキソサミン
を表す。
【０００４】ヒアルロン酸（ＨＡ）とその塩であるヒア
ルロン酸ナトリウムが、自然界に存在するグルコサミノ
グリカン、あるいは、普遍的細胞外基質成分であるムコ
多糖類の一例である。ＨＡは人体のどこにでもあり、滑
液や硝子体液、血管壁、心膜、臍帯などの様々な組織に
様々な形状で存在する。
【０００５】化学的に修飾された（「誘導された」）形
状のヒアルロン酸は、手術後に体組織が癒合ないし癒着
するのを防ぐための外科用補助薬として有用である（例
えば、合衆国特許第5,017,229号）。ゲル状ないし膜状
に誘導されたＨＡを、癒合形成を妨げるために、損傷を
受けた組織の上か間に置く。この効果を上げるために
は、ゲルや膜を組織同士が接触しないようにしたままに
置く。すると、やがてゲルは粉々になり、組織が再び接
触するようになるが、この頃にはもう組織同士が癒合す
る虞れはなくなっている。
【０００６】また、化学的に修飾されたＨＡは、制御的
に薬剤を運搬して放出させるのにも役に立つ。「Balazs
ら、1986年、米国特許第4,582,865号」は、「ＨＡを架
橋したゲルは、ゲル中に拡散している低分子で、ゲルを
つくる巨大分子と共有結合していない物質の移動を遅ら
せる。」と述べている。「Sparerら、1983年、6章,107-1
19頁、Rosemanら、Marcel Dekker, Inc., New York、制
御された運搬放出システム」は、直接の、あるいはアラ
ニン架橋を中間的な結合基とするエステル複合体とし
て、エステル結合によってヒアルロン酸と共有結合した
クロラムフェニコールは、持続的に放出されると述べて
いる。
【０００７】「Danishefskyら、1971年、Carbohydrate
Res., 16巻, 199-205頁」は、水溶液中、塩酸１ーエチル
ー３ー(３ージメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＥＤ
Ｃ)存在下でムコ多糖類をアミノ酸エステルと反応させ
ることによって、ムコ多糖類のカルボキシル基をアミド
基に置換してムコ多糖類を修飾することについて述べて
いる。彼らは、グリシン・メチルエステルを、ＨＡなど
の様々な多糖類と反応させた。その結果できる化合物は
水溶性であって、水や体組織の間隙でみられるような水
様液環境の中に速やかに拡散して行く。
【０００８】ＨＡ組成物の可溶性を低下させるための工
夫として、ＨＡを架橋するというものがある。「R.V.Sp
arerら、6章, 107-119頁, T.J.Rosemanら、Marcel Dekk
er,Inc., New York, 制御された運搬放出システム」
は、アミド結合によって、システイン残基をＨＡに結合
してから、このシステインで修飾されたＨＡのシステイ
ン残基間にジスルフィド結合を形成させて架橋すること
により、ＨＡを修飾すると述べている。システインで修
飾されたＨＡそれ自体は水溶性であったが、酸化によっ
てジスルフィド結合体を形成し、架橋したときだけ不溶
性になった。
【０００９】「De Belderら、国際公開 WO 86/00912
号」は、外科手術後に組織が癒着するのを防ぐために、
カルボキシル基を持つ多糖類を二価あるいは多価性のエ
ポキシドで架橋して調製する、徐々に崩壊していくゲル
について述べている。水溶性を低下させた、ＨＡの架橋
ゲルを調製するための、他の二価性あるいは多価性反応
試薬には、50℃のアルカリ溶媒中の1、2、3、4ージエポキシ
ブタン「Laurentら、1964年、Acta Chem. Scand., 18
巻, 274頁」、アルカリ溶媒中のジビニルスルホン「Bal
azsら、米国特許第4,582,865号（1986年）」などがあ
り、その他にも、ホルムアミド、ジメチロールウレア、
ジメチロールエチレンウレア、エチレンオキシド、ポリ
アジリジン、ポリイソシアネートなどがある（Balazs
ら、英国特許第8420560号 (1984)）。「Malsonら、1986
年、PCT 国際公開 WO 86/00079」は、ＨＡの架橋ゲル
を、二価性あるいは多価性エポキシドのような二価性あ
るいは多価性の架橋試薬と反応させることによって、硝
子液の代用物質として利用するための調製法について述
べている。「Malsonら、1986年、欧州特許公開 193 510
号」は、架橋したＨＡゲルを真空乾燥したり圧縮したり
して成形したものの調製について述べている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】第一の局面において、本
発明は、一以上の疎水性生物吸収ポリマーないし共ポリ
マーに結合した一種以上のポリアニオン性多糖類をもつ
生体親和性組成物を特徴とする。
【００１１】好ましい態様において、ポリアニオン性多
糖類はカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボ
キシメチルアミロース（ＣＭＡ）、ヒアルロン酸（Ｈ
Ａ）、コンドロイチンー６ー硫酸、デルマタン硫酸、ヘパ
リン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタンー６ー硫
酸である。好ましくは、ポリアニオン性多糖類はＨＡ、
ＣＭＣ、あるいはＣＭＡである。最も好ましくは、ポリ
アニオン性多糖類は水不溶性の誘導体である。また、好
ましい態様において、生体親和性組成物は２種以上のポ
リアニオン性多糖類またはその水不溶性誘導体、例え
ば、ヒアルロン酸とカルボキシメチルセルロースあるい
はヒアルロン酸とヘパリンを含む。
【００１２】疎水性生物吸収ポリマーは、ポリグリコリ
ド、ポリラクチド(Ｄ、Ｌ、ＤＬ)、ポリジオキサノン、ポ
リエステルカーボネート、ポリヒドロキシアルコネー
ト、ポリカプロラクトン（ポリラクトン）及びこれらの
共ポリマーの中から選ばれる。好ましくは、ポリグリコ
リドまたはポリラクチド、さもなくば、ポリグリコリド
とポリラクチドの共ポリマー、あるいはポリラクチドー
カプロラクトン、つまり、ポリラクチド−ポリカプロラ
クトンである。
【００１３】本発明の組成物は癒着予防用の組成物とい
う形で供給することができる。例えば、膜、発泡体、フ
ィルム、あるいは突き出して成形するのに適した組成物
などである。組成物が水不溶性のポリアニオン性多糖類
誘導体を含むとき、その組成物は繊維あるいは編んだ
り、織ったりした生地の形で生産することもできる。
【００１４】水不溶性のポリアニオン性多糖類誘導体を
含む本発明の組成物は、また、細胞や組織の成長と増殖
を支えるための合成基質として供給することもできる。
例えば、本発明に係る水不溶性基質を細胞でコーティン
グしたり、充填したり、あるいは細胞を浸透させるため
に、必要とする細胞型を本発明の水不溶性組成物の存在
下、生体外で培養できよう。好ましくは、細胞は哺乳類
に由来するもので、もっとも好ましいのはヒトに由来す
るものである。一例において、線維芽細胞を浸透させた
基質を皮膚の外傷部位（例えば、怪我や潰瘍）に置け
ば、傷の治癒を促進するであろう。本発明に係る基質の
上で培養できる他の細胞型には、骨細胞、軟骨細胞、ケ
ラチノサイトおよび腱細胞があるが、これらに限定され
るわけではない。これらの細胞を充填した基質は、それ
ぞれ骨、軟骨、皮膚、腱、および靱帯の治療を補助する
ために用いることができる。いくつかの細胞型を混合し
た基質を、例えば、必要な組織の細胞組成を模造するた
めに作成することもできる。本発明の基質上には、移植
されると特異的な組織型に分化することができる未分化
の間葉細胞を接種することもでき、また、胎児または新
生児の細胞で、必要な型のものを接種することもでき
る。生体内で、細胞基質として、水に不溶な組成物を用
いることの利点は、この基質が完全に生体親和性であ
り、再び体内に吸収されるということにある。さらに、
様々な細胞型を充填した基質は、生体外での診断に利用
するのに役立つ。例えば、線維芽細胞を浸透させた基質
は、様々な薬剤や化粧品の、効果や毒性を検定するのに
用いることができる。
【００１５】本発明に係る組成物には、さらに薬剤輸送
システムに用いられる薬剤も含まれるであろう。どの薬
剤を用いるかは、組成物をどのように利用しようとする
のかによって選択されるべきである。好ましい薬剤に
は、タンパク質（例えば、成長因子や酵素）、ステロイ
ド類、非ステロイド系抗炎症剤、細胞毒性因子（例え
ば、抗腫瘍剤）、抗生物質、オリゴヌクレオチド（例え
ば、アンチセンス）および生体高分子などが含まれる
が、これらに限定されるわけではない。細胞や組織の成
長と増殖のためには、本発明の組成物に、さらに成長因
子と細胞接着蛋白ないしペプチドを包含させる。
【００１６】第二の局面において、本発明は、生体親和
性組成物を形成するのに適した条件下で１種以上のポリ
アニオン性多糖類を疎水性生物吸収ポリマーに結合させ
て生体親和性組成物を作製する方法に特徴がある。好ま
しくは、ポリアニオン性多糖類はフィルム状または発泡
体であり、最も好ましくは、ポリアニオン性多糖類は水
に不溶の誘導体の形状にあることである。
【００１７】本発明の本局面の好ましい態様において、
疎水性生物吸収ポリマーとポリアニオン性多糖を結合す
る方法には、ポリアニオン性多糖類を疎水性生物吸収ポ
リマーでコーティングすることが含まれる。例えば、疎
水性生物吸収ポリマー溶液をポリアニオン性多糖類に吹
き付けるか、塗り付けるかしてコーティングしたり、疎
水性生物吸収ポリマーのコーティングをポリアニオン性
多糖類組成物の片側だけに施したり、疎水性生物吸収ポ
リマーをポリアニオン性多糖類組成物の溶液と混合した
り、疎水性生物吸収ポリマー繊維をポリアニオン性多糖
類組成物の溶液の中に拡散させたり、例えば、温度を次
第に上げていく熱圧縮によって、疎水性生物吸収ポリマ
ーがポリアニオン多糖類組成物の上に確実にかぶるよう
にするといった方法で、疎水性生物吸収ポリマーのフィ
ルムでポリアニオン性多糖類組成物をおおったりする。
ポリアニオン性多糖類の水不溶性誘導体が用いられると
き、本発明に係る方法は、不溶性組成物を疎水性生物吸
収ポリマー溶液に浸して不溶性のポリアニオン性多糖類
組成物の両面をコーティングすることも含まれる。疎水
性生物吸収ポリマーで処理した後、溶媒を除去するため
に組成物を乾燥させれば、ポリアニオン性多糖類の疎水
性生物吸収ポリマー基質が残る。
【００１８】疎水性生物吸収ポリマー溶液は、ポリマー
や共ポリマーを揮発性溶媒に溶かして作製する。揮発性
溶媒は、例えば、濃度0.1から50％(w/w)の塩化メチレン
で、好ましくは0.5〜20％(w/w)、一層好ましくは0.5〜
５％(w/w)、最も好ましくは1.0〜3.0％(w/w)の濃度のも
のである。
【００１９】別の局面において、本発明は、生体外での
細胞の成長と増殖を促す方法を特徴とする。この局面に
おいて、その方法には、細胞のサンプルを得ることと次
に、疎水性生物吸収ポリマーに結合したポリアニオン性
多糖類の水不溶性誘導体を含む水不溶性生体親和性基質
に、その細胞を混ぜること、さらに、この混合物を細胞
の成長を促しかつ細胞が基質の中に浸透してゆくのに適
切な条件下で培養することなどの各段階が含まれる。本
発明の方法によって成長させ得る細胞には、生体外で培
養できるあらゆる細胞型が含まれるが、好ましいのは、
哺乳類の細胞で、最も好ましいのは、ヒトに由来する細
胞である。
【００２０】さらに別の局面において、本発明には、生
体内で、例えば哺乳類の、好ましくはヒトの傷害部位に
おいて細胞の成長と増殖を促す方法が含まれる。この方
法には、怪我の治癒を促進する作用がある細胞のサンプ
ルを得て、疎水性生物吸収ポリマーに結合したポリアニ
オン性多糖類の水不溶性誘導体を含む水不溶性生体親和
性基質に細胞を混ぜ、この混合物を哺乳動物の傷害部位
に置いて、当該部位における細胞の成長と増殖を促し
て、傷の治癒を助長するまでの各段階が含まれる。
【００２１】この局面における本発明の態様には、必要
とする組織から、細胞のサンプルを直接得て、このサン
プルを不溶性の生体親和性基質と混合すること、不溶性
の生体親和性基質と混合する前に、まず、必要とする組
織から細胞のサンプルを得て、生体外で培養すること、
また、確立した細胞系から細胞サンプルを得て、水不溶
性の生体親和性基質と混合することが含まれる。好まし
くは、傷害部位に用いる前に、細胞の増殖を促進し、細
胞が基質の中に浸透するのに適した条件の下で、細胞サ
ンプルと水不溶性生体親和性基質との混合物を生体外で
培養する。
【００２２】本発明のこの局面に関して、生体親和性基
質と混合される細胞は、傷害部位における細胞の成長と
増殖を助長し得るものであればいずれの細胞型であって
もよい。例えば、細胞は哺乳動物とは異種の生物に由来
することも可能であるが、好ましくは、同種異系のもの
であり、最も好ましくは、哺乳類と免疫学的に適合する
ものであることが望ましい。さらに、細胞を浸透させた
基質は傷害部位にある細胞と同じ型の細胞（例えば、同
じ組織からの）を含むものでもよいし、異なった細胞型
を含む基質でも、生体内で細胞が成長するための足場と
なるべく細胞外基質成分を生体親和性基質に蓄積させる
ようなものはよい。
【００２３】本発明のこの局面の好ましい態様では、細
胞が線維芽細胞のときは、細胞を浸透させた基質は皮膚
の傷害部（怪我、火傷、外科切開、または皮膚潰瘍）の
上に置き、細胞が骨細胞のときは、細胞を浸透させた基
質を骨の損傷部に置き、細胞が軟骨細胞のときは、細胞
を浸透させた基質を軟骨の傷害部に置き、細胞がケラチ
ノサイトのときは、細胞を浸透させた基質を皮膚の傷害
部に置き、細胞が腱細胞のときは、細胞を浸透させた基
質は腱の損傷部位に置く。細胞は未分化の間葉細胞のこ
ともある。
【００２４】さらに、本発明の方法において用いられる
生体親和性基質には、一種以上の薬剤、例えば、細胞の
成長を一層促進するために成長因子を、あるいは（ま
た）、基質を置く部位が病原感染するのを防ぐために抗
生物質を入れることもできる。
【００２５】ここで用いられる「免疫学的に適合する」
という語句は、処置を受ける哺乳類の免疫系による拒絶
反応の可能性を最小限に抑えるため、組織適合的な供与
体から細胞を得ることを意味する。好ましくは、ＨＬＡ
表現型が同じか、適合的な個体から細胞を採取する。も
っとも好ましくは、処置を受ける哺乳類から直接細胞を
採取する。
【００２６】ここで用いられる「ポリアニオン性多糖
類」（ＰＡＳ）という語は、修飾されていないものも、
その化学的誘導体も含めて、一つ以上の負に荷電した基
（例えば、pHの値が約4.0より高いカルボキシル基）を
もつ多糖類を意味し、その塩類、例えば、ナトリウム塩
類、カリウム塩類、あるいはカルシウム塩やマグネシウ
ム塩のようなアルカリ土類金属も含まれる。
【００２７】ここで用いられる「ポリアニオン性多糖類
誘導体」という用語は、本来の形状を化学的に修飾し
た、一種以上のポリアニオン性多糖類（ＰＡＳ）のこと
である。ここでいう修飾には、官能基の付加（例えば、
置換されたアミド基、エステル結合、アミン基）や、Ｐ
ＡＳ分子を共有結合的に重合して、PASの水不溶性を強
化する反応、あるいは、ここで述べるような非共有結合
的な相互作用によって、ＰＡＳの水不溶性を強化する反
応などがある。
【００２８】「修飾されていないポリアニオン性多糖
類」とは、本来の化学構造のままのポリアニオン性多糖
類を意味する。
【００２９】ここで用いられる「フィルム」という語
は、発泡体を薄膜に圧縮したり、平らな鋳型に流し込
み、それを乾燥させて薄膜にしたり、ゲルや繊維を圧縮
したり、ゲルや繊維を脱水したりして作製した物質をい
う。
【００３０】ここで用いられる「発泡体」という語は、
例えば、ポリアニオン性多糖類の溶液や懸濁液、ゲル、
繊維などを凍結乾燥してできる、多孔構造をもった物質
を意味する。
【００３１】ここで用いられる「疎水性」という語は、
水との親和性を欠く化合物ないし組成物を云う。
【００３２】ここで用いられる「生物吸収」という語
は、組織親和性素材が、移植後体内で分解して毒性のな
い物質となり、排泄あるいは代謝されてしまう性質を指
す（Barrows, "Synthetic Bioabsorbable Polymers",
p.243, High Performance Biomaterials - A Comprehen
sive Guide to Medical and Pharmaceutical Applicati
ons, Michael Szycher, ed., Technomic Publishing: L
ancaster, PA, 1991）。
【００３３】ここで用いられる「ポリマー」という語
は、単体の小さな構造単位（例えば、単糖類、アミノ
酸、核酸、アルケン類あるいは有機酸などの構造単位）
が繰り返し、少なくとも２個、好ましくは２個以上連結
してつくられる分子を指す。従って、共ポリマーという
語は２種以上の、共重合した単体あるいは重合した化学
種の組み合わせによってできるポリマーを指す。
【００３４】ここで用いられる「生体親和性」物質とい
う語は、医学上認められないような毒物を持たず、また
生物の機能を損なうような影響を与えることもない性質
をも意味する。
【００３５】ここで用いられる「水溶性」フィルムまた
は発泡体という語は、１％重量/重量（"w/w"）で、修飾
を受けていないポリアニオン性多糖類の水溶液を乾燥さ
せてできるフィルムまたは発泡体を指す。このフィルム
は３ cm×３ cm×0.3 cmの大きさをもつが、ビーカー
中、20℃に保温した50 mlの蒸留水に入れて、攪拌せず
に放置しておくと、３分後には元のフィルムの構造を失
い、20分以内に完全に消失してしまう。本発明において
用いられる「水不溶性」フィルムというのは、ここで
は、既成の用語のようにして用いられているが、これ
は、ポリアニオン性多糖類の１％水溶液から作られ、前
述したようにして修飾されて、上述の物質と同じ大きさ
をもつが、ビーカー中、20℃に保温した50 mlの蒸留水
に入れて、攪拌せずに放置すると、20分後でも、元の形
のままで、24時間経過しても、フィルムの境目や縁がま
だ目に見えるものを云う。
【００３６】本発明に係る発泡体やフィルム、その他の
形状物は、反応液の中に染料を混ぜることによって、彩
色を施した形で調製できる。このような色付きのフィル
ムやゲルは、置いてある場所が分かり、装着させる時に
も、すぐにわかるので、手術を進めている間の取扱い
が、無色のものに比べて容易である。
【００３７】一般的に、本発明の組成物は、以前からあ
る化合物に較べて、生体親和性と物理的性質の点で改良
されている。このため、本発明の組成物は、傷害を受け
た組織同士の癒着を阻止するための方法のなかで特に有
用である。一種以上の本発明の組成物を、治癒期間中、
癒着を阻止するのに必要な量、癒着しそうな損傷組織
（例えば、手術による切開部や外傷部）に装着させるこ
とができる。本組成物は、組織組織どうしを一時的に隔
離するものとして働き、そのままの所に残り、しばらく
すると組成物は再吸収されて組織どうしが接触するよう
になるが、その時にはもう、組織どうしが癒着する虞れ
はなくなっている。
【００３８】付加的な用途としては、神経が損傷を受け
た後、神経腫が発生する危険を抑えながら、神経突起を
誘導して、起始円錐の伸長を促すため、発泡体やフィル
ム、ゲルを管状あるいはマトリクス状に成形して神経誘
導装置をデザインすることも含まれる。また、これらは
細胞の増殖や移動のための足場としても有用である。例
えば、腱や靱帯や軟骨の再生だけでなく皮膚の再生にも
役立つ。また、生体親和性組成物は、その作製前か後に
薬剤を取り込ませることができ、その放出を制御できる
ので、これらの物質は、薬剤輸送の媒体としても適して
いる。
【００３９】疎水性生物吸収ポリマーに結合した、水不
溶性のポリアニオン性多糖類組成物は、さらに、コーテ
ィングされていない、化学修飾されたあるいは非修飾の
ポリアニオン性多糖類に較べて、次のような点で優れて
いる。即ち、構造的特性を改良したため、乾燥状態にお
いても、液体中においても、その製品は丈夫で扱い易
く、長い間生体内にとどめておくことができる。また、
ポリアニオン性多糖類成分は水に溶けにくいため、組成
物の接着性と装着性を保持できる。さらに、疎水性生物
吸収ポリマー成分を加えることによって、外科手術後の
癒着を防止する効果が向上した。本組成物は片面を組織
に接着させるために親水性に、もう片面を非接着性の疎
水性になるよう加工することもできる。疎水面があるた
めに親水面が水和しにくくなり、また、疎水面によっ
て、他の組織や手術器具、手袋などが組成物に癒着する
のを防ぐ一方で、親水面は組織に接着する。
【００４０】その他の特徴や利点は以下に述べる説明と
特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【００４１】
【発明の実施の形態】ポリアニオン性多糖類とその塩類
は様々な、一般の商業的製造業者から入手することがで
きる。水不溶性ポリアニオン性多糖類ゲルやフィルムお
よび発泡体は、本発明で用いる、いずれの方法によって
も調製することができよう。ゲルは、前述したように、
糖鎖分子間あるいは分子内に共有的交差結合を形成させ
ることによって作製することができる（例えば、「Spar
erら、上記; DeBelderら、上記；Balazsら、上記；Mals
onら、上記; Prestwichら、欧州特許公開0416250号, 19
91年」）。この他、「Hamiltonら、米国特許第4,937,27
0号; Burnsら、米国特許第5,017,229号, 米国出願番号
（U.S.S.N.） 07/703,254と、07/833,973」（これらは
この点に関して参照とした）に述べられている方法を用
いれば、ポリアニオン性多糖分子間の共有結合的な交差
結合を持たない水不溶性ゲルを作製することもできよ
う。
【００４２】水溶性のポリアニオン性多糖類とその誘導
体を含む、発泡体状またはフィルム状の組成物は、水溶
液を凍結乾燥して作り出すことができる。
【００４３】水不溶性のポリアニオン性多糖類組成物を
含む組成物も、必要ならばフィルムや発泡体、粉末ある
いは繊維にして作製することができる。例えば、フィル
ム状にするには、一般的には、反応混合液を、必要な大
きさと形を持つ、平らな容器に注ぎ込んで風乾させる。
【００４４】水不溶性ゲルを、水が流れ出るように工夫
した上で、圧縮してフィルムを作ることもできる。例え
ば、水不溶性ゲルを２つの面の間に置き、少なくとも一
方の面をすでに述べたような、多孔性の、例えば、欧州
特許第193 510号に記載の膜にして圧縮する。
【００４５】また材料をシート状にする別の方法には、
凍結乾燥するという方法がある。最終的な製品の孔の大
きさは、凍結開始温度や乾燥条件を調節することで制御
することができる。表面にカーブをつけたり、別の形に
することも、水不溶性ゲルを、表面の形の鋳型に流し込
んで、すでに述べた方法で加工すれば、同じようにして
生産することができる。乾燥させたシートは、必要なら
ば、例えば、カーヴァー型実験室用プレス機などで規定
の厚さにプレスして、さらに加工できる。これは特に、
解剖学的構造上限られた間隙に薄層フィルムを置くこと
が必要な場合や、構造上強度を付加する必要がある場合
に有用である。
【００４６】発泡体や繊維、他の形状の製品を成形する
のには、プラスチックや織物工業で公知の技術を用いる
こともできる。
【００４７】例えば、水不溶性の多糖類誘導体の発泡体
は、当業者に公知の凍結乾燥加工によって、作製するこ
とができ、例えば、「Yannasら、（米国特許第4,280954
号）と、Dagalakisら、（1980年, J. Biomed. Mater. R
es.,14巻, p.511-528)」は、コラーゲンとムコ多糖類の
混合物を凍結乾燥し、気孔の構造を制御する方法を記述
している。典型的な条件は、気温−20℃以下で250 mTor
r以下の真空状態である。
【００４８】水不溶性の多糖類誘導体の繊維は、当業者
にはよく知られている湿式紡績加工によって作製するこ
とができる。例えば、「Rupprecht（1979, Acta Chem.
Scand., 33巻, p.799-780）」はヒアルロン酸の水溶液
をエタノール凝析槽中で繊維状にする湿式紡績について
述べている。この他、疎水性生物吸収ポリマーの繊維
を、当業者によく知られている、より一般的な液化紡績
技術によって作ることができる。例えば、「Wasserman
ら、（米国特許第3,792,010号と、第3,839,297号）」
は、ラクチドーグリコリド共ポリマーの単繊維と網目状
のポリエステル縫合物の製造法を記述している。この繊
維は、当業者に公知の編み物または織物技術によって、
生地にすることができる。
【００４９】ポリアニオン性多糖類組成物のフィルムあ
るいは発泡体となった誘導体は、脱水加熱処理（ＤＨ
Ｔ：6ー24時間、200ー760mmHgで95ー105℃に置く）によっ
て強化することができ、疎水性生物吸収ポリマーに結合
させることができる。例えば、ポリグリコリド（ＰＧ
Ａ）、ポリラクチド（ＰＬＡ），またはＰＧＡ/ＰＬＡ
の共ポリマーのような生物吸収ポリマーは、0.5-50.0％
(w/w)の濃度の、好ましくは１％ー３％(w/w)の範囲の濃
度の塩化メチレンやアセトン、酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン、ｎーメチルーピロリドンのような揮発性溶剤に
溶かす。ＰＧＡとＰＬＡの混合比率は、100％ＰＧＡ、8
5％ＰＧＡ:15％ＰＬＡ、50％ＰＧＡ:50％ＰＬＡ、100％
ＰＬＡなど様々な比率で用いることができるが、１:１
ＰＧＡ:ＰＬＡが好ましい。さらに、ポリジオキサノン
やポリオルソエステル、ポリエステルカーボネート、ポ
リラクトン（特に、ポリカプロラクトン）、ポリヒドロ
キシ酪酸/バレリン酸などの疎水性生物吸収ポリマーも
単一であるいは共ポリマーとして用いることができ、特
にＰＬＡとポリカプロラクトンの共ポリマーが用いられ
る。そして、これらの溶液を、5ー100％の重量を得るた
めに、2ー20 psiの圧縮空気かアルゴンガスを入れた小型
のクロマトグラフィー・スプレー機などのスプレー用器
具を用いて、ポリアニオン性多糖類を基質とする装置
に、スプレーする。コーティングされた発泡体は、１ー5
0 mmのスペーサーを持ったカーヴァー実験室用プレス機
を使って1.0-5.0メートルトンで薄膜に圧縮することが
できるが、圧縮しないで厚い発泡体のまま利用すること
もできる。
【００５０】第一の別法においては、一定の形のポリマ
ー（フィルム、発泡体、メッシュなど）を、ポリアニオ
ン性多糖類の発泡体かフィルムの上に加熱プレスして、
多糖類を基質にする材料と疎水性生物吸収ポリマーを貼
り合わせる。貼り合わせの好ましい条件は、それぞれの
疎水性ポリマーの熱に対する特性によるが、一般的には
次の範囲に含まれるであろう、即ち、40ー230℃で0ー8メ
ートルトンで0ー5分間圧縮する。さらに、貼り合わせた
後プラズマ処理すれば、疎水性ポリマーはより親水的に
なる。
【００５１】第二の別法においては、生物吸収ポリマー
繊維を一定の長さに切断して、フィルムや発泡体に成形
したり凍結乾燥したりする前に、多糖類溶液の中に拡散
させて、多糖類を基質とする素材に取り込ませる。生物
吸収ポリマー繊維をメッシュ状あるいはマット状の土台
の上において、多糖類を基質とする溶液をその上に流し
込んでもよい。
【００５２】第三の別法においては、上述したスプレー
コーティング法以外の方法によって、多糖類を基質とす
るフィルムや発泡体を、疎水性ポリマーでコーティング
する。例えば、ＰＧＡ、ＰＬＡ、または、共ポリマーの
ＰＧＡ/ＰＬＡ、ＰＬＡ/ポリカプロラクトンあるいはＰ
ＧＡ/ポリカプロラクトンなどの生物吸収ポリマーは、
濃度0.5-50％、好ましくは1.0-3.0％の有機溶媒に溶か
すことができる。そして、このポリマー溶液をへらで延
ばすか、多糖類を基質とするフィルムや発泡体の表面に
流しかけて、乾燥させればよい。これに代わる方法とし
て、水不溶性の多糖類を基質とする装置を、ポリマー溶
液に浸漬してから、ポリマーを取り込ませるために風乾
する方法がある。
【００５３】さらに別の方法として、水不溶性多糖類誘
導体を核にして、疎水性生物吸収ポリマーでコーティン
グした合成繊維を作る方法がある。ＰＧＡ/ＰＬＡ、Ｐ
ＬＡ/ポリカプロラクトンあるいはＰＧＡ/ポリカプロラ
クトンなどの生物吸収ポリマーを溶かし込んだ有機溶媒
を入れた凝析槽の中に、紡糸口金あるいは注射針の先か
ら、多糖類誘導体を含む水溶液を突き出す。水不溶性の
多糖類を基質とする素材は、凝析層の中で沈澱すると同
時に生物吸収ポリマーでコーティングされる。これに代
わる方法として、湿式紡績加工の凝析段階の後、生物吸
収性の疎水ポリマー溶液の中で多糖類誘導体繊維を紡ぎ
取れば、水不溶性の多糖類を基質とする繊維を生物吸収
性の疎水ポリマーでコーティングすることもできる。
【００５４】本発明については、以下に述べる実施例で
さらに詳しく説明する。これらの実施例は、具体例を示
して説明してあるが、請求の範囲で明示される場合を除
いて、本発明に制限を加えるものではない。
【００５５】
【実施例】 ［実施例１］ＨＡ（5.5 g、13.7モル、分子量2,350,00
0）とＣＭＣ（2.5 g、9.7モル、分子量 250,000）の水
（１L）溶液を0.1M HClでpH4.74に調整した後、１ー(ー3ー
ジメチルアミノプロピル)ー3ーエチルカルボジイミド（1
0.6 g 55.5モル）を加えた。0.1M HClを加えながら、溶
液のpHを4.6-5.1の間に１時間維持した。この反応溶液
を、チューブ型の膜（カットオフ分子量12-14,000）の
中に入れ、pH4.0の脱イオン水に対して、24時間透析を
行った。精製した、化学的修飾されたＨＡ/ＣＭＣ溶液
をステンレス製の平型容器に注ぎ込んで、凍結乾燥して
固形状の発泡体シートにした。生成物の温度を、厳密に
0.1 ℃/minの速度で-20℃まで下げた。次に、乾燥過程
は150 mTorrに設定した真空状態の下で、設定温度を0.1
℃/minの速度で０℃まで上げた。そして、温度を０℃
に900分間保った後、0.1 ℃/minの速度で27℃まで上げ
た。発泡体はその後、脱水加熱処理（24時間、105℃、2
00μmHg）を施して強化した。そして、この発泡体は、
コーティングする前に重さを測ってからポリプロピレン
製の枠に中に入れた。
【００５６】ラクチド/グリコリドの共ポリマー（2.0
g、50％ＰＧＡ:50％ＰＬＡ、メディソーブ社）を塩化メ
チレン（100 ml）に溶かした。このコーティング溶液
は、圧縮空気を入れた、小型のクロマトグラフィー・ス
プレー機で発泡体の上に５psiずつスプレーされた。泡
の大きさとスプレーからの噴霧量を計算して、それぞれ
に噴霧継続時間を変えて、重量を10-15％増加させるよ
うにした。スプレーした後すぐ覆いをして、塩化メチレ
ン溶剤の蒸発を抑えた。乾燥させた後、発泡体を圧縮し
て（１メートルトンの圧力で15秒間、スペーサーの厚さ
は0.25 mm）薄層フィルムにし、切り出して包装し、2.5
Mradでガンマ線を照射した。
【００５７】この方法で調製された素材は、次に、外科
手術後の癒着阻害効果を、ラットの盲腸剥離モデル「Go
ldbergら、Gynecologic Surgery and Adhesion Prevent
ion.Willey-liss, pp.191-204, 1993」を用いて評価し
た。ＨＡ/ＣＭＣ膜または発泡体、Interceed TC7膜（ジ
ョンソン・アンド・ジョンソン社）、および、ＰＧＡ:
ＰＬＡポリマーでコーティングしたＨＡ/ＣＭＣフィル
ムまたは発泡体を、剥離手術したラットの盲腸の周りに
置いて、無処理のコントロール（盲腸を剥離されたが、
何の治療も受けないラット）と比較した。２つの実験の
結果を表１に示す。
【００５８】
【表１】 ＨＡを基質にする装置とInterceed TC7の、手術後の癒着形成に対する効果 ──────────────────────────────────── 癒着形成した 癒着の平均 試験群 個体数（％） 発生数 ≧Grade 2 ──────────────────────────────────── 1. 対照（無処理） 100%(5/5) 2.8 W/PGAでコートしたHA/CMC発泡体 0%(0/5) 0.0 Interceed TC7 60%(3/5) 0.8 2．対照（無処理） 100%(4/4) 1.4 HA/CMCフィルム 60%(3/5) 0.8 HA/CMC発泡体 20%(1/5) 1.0 W/PGAでコートしたHA/CMC発泡体 0%(0/5) 0.2 Interceed TC7 40%(2/5) 1.4 ──────────────────────────────────── これらの結果、ＰＧＡ:ＰＬＡポリマーでコーティング
したフィルムまたは発泡体は、コントロール・グルー
プ、Interceed TC7の処置を受けた動物、または、ＨＡ/
ＣＭＣフィルムあるいは発泡体の処置を受けた動物のい
ずれと比較しても、すべて癒着形成を減少させているこ
とが分かった。 ［実施例２］本実施例においては、米国特許4、937、270
号の方法に従って作製された,修飾されたＨＡ/ＣＭＣの
粉末（4.5 g）を、高速ブレンダー（1000 rpmで20分
間）で蒸留水（450 ml）に懸濁した。この懸濁液をテフ
ロンでコーティングしたスチール製の平型容器に注ぎ入
れ、凍結乾燥させて固形の発泡シートにした。凍結乾燥
は、実施例１に示されるようにして行われた。
【００５９】ポリラクチドの共ポリマー（90％ＰＬＡー
Ｌ:10％ＰＬＡーＤＬ）の薄膜をメディソーブ社から購入
した。そして、ＨＡ/ＣＭＣ発泡体とポリラクチドフィ
ルムを共に加熱プレスして薄層シートにした（155ー165
℃、15ー30分間、１メートルトン、0.30 mmスペーサ
ー）。組成物の湿潤伸展性を、500 gのおもりを備えた
InstronTM Universal Testing System Model 4201によ
って測った。測定用のチャンバーは、サンプルを生理的
に正常な条件下に置きつつ、その構造的特性を測定でき
るよう、特別に設計した。表２に示した結果、フィルム
が破れる時にかかる荷重は、ＰＬＡを貼り付けたＨＡ/
ＣＭＣの発泡体において、かなり改良されていることが
分かった。本実験では、生理的な環境（25℃でpH 7の緩
衝食塩水）条件になるよう、チャンバーを特別に設計し
て、サンプルを検定した。ラミネートが剥がれ始めるの
は、25 mmの所で、クロスヘッドの速度は５ mm/minであ
る。
【００６０】
【表２】 ＨＡ/ＣＭＣ：ＰＧＡ/ＰＬＡ組成物の湿潤構造特性 ──────────────────────────────────── 試料 湿潤荷重（Ｎ） 湿潤伸展性（％） ──────────────────────────────────── F30719 HA/CMC 発泡体（対照） 0.2±0.06 38.6±3.4 W/PGAメッシュに結合した 28.2±20.6 112.2±34.9 F30719-3 HA/CMC発泡体 HA/CMC発泡体とPLAフィルムを 12.7±3.7 4.1±1/5 貼り合わせたもの ──────────────────────────────────── ［実施例３］本実施例において、修飾されたＨＡ/ＣＭ
Ｃの粉末（4.5 g）を、高速ブレンダー（1000 rpmで20
分間）を用いて、蒸留水（450 ml）に懸濁した。100％
ＰＧＡ膜の切片を、テフロンでコーティングしたステン
レス製の平型容器の中に置いた。ＨＡ/ＣＭＣの懸濁液
を平型容器に流し込んで、実施例１で述べた手順に従っ
て、凍結乾燥して、固形の発泡シートにした。発泡体と
膜組成物を圧縮して（１メートルトンの圧力で15秒間、
スペーサーの厚さは0.25 mm）薄膜状にして、脱水加熱
処理（100℃、６時間）して強化した。組成物の湿潤伸
展性を評価して、表２に示した。組成物を濡らしたとき
の強度は、元の発泡体の強度よりずっと優れていた。
【００６１】実施例２と３の結果から、ＨＡ/ＣＭＣ発
泡体と疎水性生物吸収ポリマーの合成物は、加水条件
（湿潤荷重）下で、疎水性生物吸収ポリマーなしのＨＡ
/ＣＭＣ発泡体よりも、ずっと高い強度を持つことが示
された。 ［実施例４］ヒアルロン酸（5.5 g、13.7モル、分子量
2,350,000）とカルボキシメチルセルロース（2.5 g、9.
7モル、分子量250,000）を１リットルの水に溶かし、溶
液のpHを0.1 M HClで4.75に調整した。そして、1ー(ー3ー
ジメチルアミノプロピル)ー3ーエチルカルボジイミド（1
0.6 g、55.5モル）を加えた溶液に、0.1 M HClを加え
て、１時間、pHを4.6-5.1の間に維持した。次に、この
反応溶液をpH 4.0の蒸留水に対して透析した（分子量12
-14,000を除去）。精製した反応混合液は、ポリスチレ
ン製の平型容器に2.2 g ＨＡ/ＣＭＣ/ft2の密度になる
よう流し込んだ。
【００６２】デキソン縫合糸を切断してポリグリコール
酸繊維を調製した。この繊維を水の中で超音波破砕し
て、繊維が高度に絡み合ったマット様素材を作製した。
次に、この素材を塩化メチレンの中で水和させて、繊維
を融合させ、その後この繊維を風乾した。その結果でき
たマット様素材を、成形されたＨＡ/ＣＭＣ反応混合物
の上に、0.1 g/ft2の密度になるように置いた。それか
ら全組成物を風乾して、ＰＧＡ繊維と修飾されたＨＡ/
ＣＭＣの２層膜を作製した。 ［実施例５］哺乳動物の細胞を、有形の基質に接種して
育てる手順は、当業者には公知である。この基質の目的
は、細胞を支持すること、細胞が基質を通って移動でき
るようにすること、細胞を移植するための取扱いを容易
にすることと移植した細胞をその場所に固定するのに役
立てることである。本発明に係る、新しいＰＡＳ合成物
をこの目的に合った基質として利用することができる。
一例として、実施例２で述べたところに従って作製され
た、ＰＡＳ誘導体の疎水性生物吸収基質を細胞培養皿の
大きさと形に切る。皮膚からトリプシン処理によって分
離するか、標準的な細胞系として入手した（例えば、Ａ
ＴＣＣから入手可能である）哺乳類の線維芽細胞を、約
95ー100％の相対湿度で５％二酸化炭素を含む環境下、37
℃で培養する。細胞が成長したところで、これらの線維
芽細胞をトリプシン処理して培養器から取り出して、ウ
シ胎児血清を入れた培養液で洗浄する。細胞密度を約10
4から106細胞数/mlに調整する。
【００６３】培養皿の中に、基質の疎水面を下にして置
き、この基質の上に細胞懸濁液を載せ、懸濁液が基質全
面を覆ったことを確かめてから、この混合物を５％C
O2、37℃でインキュベートする。細胞増殖が基質全体に
起こるまで、この細胞を培養する。こうして線維芽細胞
が浸透した基質を、皮膚の潰瘍部や火傷、傷害部に置
き、怪我の治癒を助長したり、皮膚の代わりをしたりさ
せる。線維芽細胞の好ましい供給源は、自家組織であ
る。しかし、自家組織を利用するのが不都合か、あるい
は自家組織を利用するのが容易でないときは、同種のあ
るいは異種の線維芽細胞を用いることができる。同種の
あるいは異種の細胞を含む生体親和性基質は、治癒過程
で、自家細胞が移動し、定着するのを助長するための、
細胞外の足場を提供するものとして有用である。必要な
らば、非自家細胞を含む生体親和性基質を、標準的な免
疫抑制剤（例えば、ステロイドやアザチオプリン、シク
ロスポリン）と同時に（例えば、基質を置くのと同時
か、その直後に）投与することもできる。
【００６４】さらに、生体親和性基質には薬剤や成長因
子を充填して、それぞれ、装着部位が感染するのを防い
だり、細胞の成長を促したりすることができる。例え
ば、ＴＧＦβ2を含む線維芽細胞浸透基質は、特に表皮
細胞の成長を促進するのに役に立つと期待される。
【００６５】我々は、これらの装置の操作性を向上さ
せ、また、実験動物のモデルでは従来の製品に比べて、
手術後に癒着が起こるのを、より効率的に阻止できるこ
とを示した。これらの実験で、ＨＡ/ＣＭＣ装置、また
はInterceed TC7フィルム（ジョンソン・アンド・ジョ
ンソン社から癒着防止用に販売されている）で処置した
動物や無処理の対照用動物と比較すると、ＨＡ/ＣＭ
Ｃ：ＰＧＡ/ＰＬＡ組成物は、より効率的に癒着形成を
抑制した。
【００６６】本発明の水不溶性組成物は、腹部手術や尿
生殖路の手術、神経の手術、関節の手術、あるいは眼科
手術で、癒着形成することなく組織をそのままの場所に
置いておく必要があるときに用いることができる。ま
た、それらはカテーテルや腸管吻合、内視鏡手術、血管
移植、補てん装置などにおいて、潜在的な漏出部位をつ
なぎ合わせたり封鎖する必要があるときに吻合部位の封
鎖剤として利用できる。つまり、新しい生体親和性繊維
として、糸や紐、織ったあるいは不織の細幅布、布、マ
ットに加工したり、傷口を閉じるための縫合糸にもな
る。また、静脈瘤になった血管や腫瘍、動脈瘤を取り除
くときの硬化剤としても利用でき、人工的細胞外基質の
素材として、皮膚や腱、靱帯、骨、軟骨および、その他
の組織や器官の細胞や組織の代替物として利用すること
もできる。
【００６７】癒着を有効に阻害するのに必要な時間的長
さは、手術の種類や傷害によって異なる。一般的には、
組織は少なくとも48時間は分離しておくべきであるが、
好ましくは、その期間は少なくとも７日である。従っ
て、組成物の親水性や疎水性の程度を変えたり、用いる
ポリアニオン性多糖の濃度を変化させたり、用いるフィ
ルムや発泡体、ゲル、繊維などの厚さを変えたりして、
個々の状況で用いられる組成物の拡散速度を様々に変え
るようにする。これらの性質は、通例となった手順で変
更することができ、手術や外傷によって、どのような性
質が必要とされるかは、ここで述べた実施例を指針とし
て、通例の実験によって決定することができる。
【００６８】さらに、本発明のフィルム、発泡体あるい
はゲルを薬剤輸送に用いることができる。例えば、迅速
で局所的な輸送が必要な場合には、本発明に含まれる可
溶性組成物を用いることができる。これに対し、持続的
な放出を必要とする薬剤輸送には、水不溶性のポリアニ
オン性多糖を含む組成物が有用である。輸送されるべき
薬剤は、組成物の中に拡散させることができ、また、例
えば、「R.V.Sparerら、1983年、6章,107-119頁, T.J.R
osemanら、制御された運搬放出システム、Mercel Dekke
r, Inc., New York」で述べられているように、発泡体
やフィルムやゲルに共有結合させることもできる。そし
て、この発泡体やフィルムやゲルを、輸送が必要な部位
に装着したり注入したりできる。
フロントページの続き (72)発明者 ルイス メイシ アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 フ ラミンガム ウォーセスター ロード 1640 アプト 416 ディー

Claims (85)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 疎水性生物吸収ポリマーに結合したポリ
    アニオン性多糖類を含む、水不溶性生体親和性組成物。
  2. 【請求項２】 請求項１の組成物において、ポリアニオ
    ン性多糖類が水不溶性誘導体の形状で存在する組成物。
  3. 【請求項３】 請求項１または２の組成物において、ポ
    リアニオン性多糖類が、カルボキシメチルセルロース、
    カルボキシメチルアミロース、ヒアルロン酸、コンドロ
    イチンー６ー硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸またはデルマ
    タン硫酸の中から選択される組成物。
  4. 【請求項４】 請求項３の組成物において、カルボキシ
    メチルアミロースがポリアニオン性多糖類である組成
    物。
  5. 【請求項５】 請求項３の組成物において、ポリアニオ
    ン性多糖類がカルボキシメチルセルロースである組成
    物。
  6. 【請求項６】 請求項３の組成物において、ヒアルロン
    酸がポリアニオン性多糖類である組成物。
  7. 【請求項７】 請求項２の組成物において、生体親和性
    組成物が２種以上のポリアニオン性多糖類を含む組成
    物。
  8. 【請求項８】 請求項７の組成物において、２種のポリ
    アニオン性多糖類がヒアルロン酸とカルボキシメチルセ
    ルロースである組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１または２の組成物において、疎
    水性生物吸収ポリマーがポリグリコリド、ポリラクチ
    ド、ポリジオキサノン類、ポリエステルカーボネート
    類、ポリヒドロキシアルコネート類、ポリラクトン類お
    よび、これらの共ポリマーの中から選択されたものであ
    る組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項９の組成物において、ポリグリ
    コリドが疎水性生物吸収ポリマーである組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項９の組成物において、ポリラク
    チドが疎水性生物吸収ポリマーである組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項９の組成物において、ポリグリ
    コリドとポリラクチドの共ポリマーが疎水性生物吸収ポ
    リマーである組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項９の組成物において、ポリグリ
    コリド/ポリカプロラクトンの共ポリマーが疎水性生物
    吸収ポリマーである組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項９の組成物において、ポリラク
    チド/ポリカプロラクトンの共ポリマーが疎水性生物吸
    収ポリマーである組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１または２の組成物において、
    膜の形状をもつ組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１または２の組成物において、
    発泡体の形状にある組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項２の組成物において、繊維の形
    状にある組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１または２の組成物において、
    さらに薬剤を含む組成物。
  19. 【請求項１９】 請求項１８の組成物において、薬剤が
    タンパク質、生物ポリマー、ステロイド、非ステロイド
    系抗炎症剤、細胞毒性因子、抗生物質またはオリゴヌク
    レオチドの中から選ばれたものである組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項７の組成物において、さらに薬
    剤を含む組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項２０の組成物において、薬剤が
    タンパク質、生物ポリマー、ステロイド、非ステロイド
    系抗炎症剤、細胞毒性因子、抗生物質またはオリゴヌク
    レオチドの中から選ばれたものである組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項２の組成物において、さらに生
    物の細胞を含む組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項２２の組成物において、細胞と
    混合された組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項２２の組成物において、細胞を
    浸透させた組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項２２の組成物において、細胞が
    哺乳類に由来する組成物。
  26. 【請求項２６】 請求項２５の組成物において、哺乳類
    がヒトである組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項２２の組成物において、細胞が
    線維芽細胞を含む組成物。
  28. 【請求項２８】 請求項２２の組成物において、細胞が
    骨細胞を含む組成物。
  29. 【請求項２９】 請求項２２の組成物において、細胞が
    軟骨細胞を含む組成物。
  30. 【請求項３０】 請求項２２の組成物において、細胞が
    ケラチノサイトを含む組成物。
  31. 【請求項３１】 請求項２２の組成物において、細胞が
    腱細胞を含む組成物。
  32. 【請求項３２】 請求項２２の組成物において、細胞が
    未分化の間葉細胞を含む組成物。
  33. 【請求項３３】 請求項２２の組成物において、細胞が
    ２種以上の細胞型の混合物である組成物。
  34. 【請求項３４】 請求項２２の組成物において、さらに
    薬剤を含む組成物。
  35. 【請求項３５】 請求項３４の組成物において、薬剤が
    成長因子である組成物。
  36. 【請求項３６】 請求項３４の組成物において、薬剤が
    抗生物質である組成物。
  37. 【請求項３７】 請求項７の組成物において、さらに生
    物の細胞を含む組成物。
  38. 【請求項３８】 請求項３７の組成物において、細胞と
    混合された組成物。
  39. 【請求項３９】 請求項３７の組成物において、細胞を
    浸透させた組成物。
  40. 【請求項４０】 請求項３７の組成物において、細胞が
    哺乳類に由来する組成物。
  41. 【請求項４１】 請求項４０の組成物において、哺乳類
    がヒトである組成物。
  42. 【請求項４２】 請求項３７の組成物において、細胞が
    線維芽細胞を含む組成物。
  43. 【請求項４３】 請求項３７の組成物において、細胞が
    骨細胞を含む組成物。
  44. 【請求項４４】 請求項３７の組成物において、細胞が
    軟骨細胞を含む組成物。
  45. 【請求項４５】 請求項３７の組成物において、細胞が
    ケラチノサイトを含む組成物。
  46. 【請求項４６】 請求項３７の組成物において、細胞が
    腱細胞を含む組成物。
  47. 【請求項４７】 請求項３７の組成物において、細胞が
    未分化の間葉細胞を含む組成物。
  48. 【請求項４８】 請求項３７の組成物において、細胞が
    ２種以上の細胞型の混合物を含む組成物。
  49. 【請求項４９】 請求項３７の組成物において、さらに
    薬剤を含む組成物。
  50. 【請求項５０】 請求項４９の組成物において、薬剤が
    成長因子である組成物。
  51. 【請求項５１】 請求項４９の組成物において、薬剤が
    抗生物質である組成物。
  52. 【請求項５２】 組成物を形成するのに適した条件下
    で、ポリアニオン性多糖類を疎水性生物吸収ポリマーに
    結合することを含む、生体親和性組成物の製造方法。
  53. 【請求項５３】 請求項５２の方法において、ポリアニ
    オン性多糖類がフィルムあるいは発泡体の形状である方
    法。
  54. 【請求項５４】 請求項５２の方法において、ポリアニ
    オン性多糖類が水不溶性誘導体の形状である方法。
  55. 【請求項５５】 請求項５３または５４の方法におい
    て、ポリアニオン性多糖類を疎水性生物吸収ポリマーで
    コーティングして結合させることを含む方法。
  56. 【請求項５６】 請求項５３または５４の方法におい
    て、ポリアニオン性多糖類に疎水性生物吸収ポリマーを
    スプレーしてコーティングすることを含む方法。
  57. 【請求項５７】 請求項５４の方法において、水不溶性
    のポリアニオン性多糖類の誘導体に疎水性生物吸収ポリ
    マーを塗ってコーティングすることを含む方法。
  58. 【請求項５８】 請求項５４の方法において、水不溶性
    のポリアニオン性多糖類誘導体を疎水性生物吸収ポリマ
    ーに浸漬してコーティングすることを含む方法。
  59. 【請求項５９】 請求項５３または５４の方法におい
    て、水不溶性のポリアニオン性多糖類誘導体の片側だけ
    にコーティングを施すことを含む方法。
  60. 【請求項６０】 請求項５２の方法において、疎水性生
    物吸収ポリマーの繊維をポリアニオン性多糖類の懸濁液
    に拡散させて結合させることを含む方法。
  61. 【請求項６１】 請求項５３または５４の方法におい
    て、疎水性生物吸収ポリマーのフィルムをポリアニオン
    性多糖類上に圧縮して結合することを含む方法。
  62. 【請求項６２】 生体外で細胞の成長と増殖を促す方法
    において、細胞のサンプルを得、該細胞を、疎水性生物
    吸収ポリマーに結合したポリアニオン性多糖の水不溶性
    誘導体を含む生体親和性基質と混合し、さらに該混合物
    を、細胞の成長を促進し細胞が基質に浸透するのに適し
    た条件の下で培養することを含む方法。
  63. 【請求項６３】 哺乳類の生体の傷害部位で細胞成長と
    増殖を促すための組成物において、当該傷害部位の治癒
    を促進することができ、疎水性生物吸収ポリマーに結合
    したポリアニオン性多糖類の水不溶性誘導体を含む生体
    親和性基質と混合した細胞のサンプルを含む組成物。
  64. 【請求項６４】 請求項６３の組成物において、哺乳類
    の傷害部位に用いる前に、当該混合物を、細胞の成長を
    促し、該細胞が基質に浸透して行くのに適した条件の下
    で培養した組成物。
  65. 【請求項６５】 請求項６３の組成物において、細胞が
    線維芽細胞を含む組成物。
  66. 【請求項６６】 請求項６３の組成物において、細胞が
    骨細胞を含む組成物。
  67. 【請求項６７】 請求項６３の組成物において、細胞が
    軟骨細胞を含む組成物。
  68. 【請求項６８】 請求項６３の組成物において、細胞が
    ケラチノサイトを含む組成物。
  69. 【請求項６９】 請求項６３の組成物において、細胞が
    腱細胞を含むを組成物。
  70. 【請求項７０】 請求項６３の組成物において、細胞が
    未分化の間葉細胞を含む組成物。
  71. 【請求項７１】 請求項６３の組成物において、さらに
    水不溶性基質に充填された薬剤を含む組成物。
  72. 【請求項７２】 請求項７１の組成物において、薬剤
    が、哺乳類の傷害部位における、細胞の成長と増殖を一
    層促進することができる成長因子である組成物。
  73. 【請求項７３】 請求項７２の組成物において、生長因
    子がＴＧＦーβ2である組成物。
  74. 【請求項７４】 請求項７１の組成物において、薬剤が
    抗生物質である組成物。
  75. 【請求項７５】 請求項１の組成物において、ポリアニ
    オン性多糖類が、カルボキシメチルセルロース、カルボ
    キシメチルアミロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン
    ー６ー硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸またはデルマタン硫
    酸の中から選択される組成物。
  76. 【請求項７６】 請求項７５の組成物において、ポリア
    ニオン性多糖類がカルボキシメチルアミロースである組
    成物。
  77. 【請求項７７】 請求項７５の組成物において、ポリア
    ニオン性多糖類がカルボキシメチルセルロースである組
    成物。
  78. 【請求項７８】 請求項７５の組成物において、ポリア
    ニオン性多糖類がヒアルロン酸である組成物。
  79. 【請求項７９】 請求項１の組成物において、生体親和
    性組成物が２種以上のポリアニオン性多糖類を含む組成
    物。
  80. 【請求項８０】 請求項７９の組成物において、２種以
    上のポリアニオン性多糖類がヒアルロン酸とカルボキシ
    メチルセルロースである組成物。
  81. 【請求項８１】 請求項１の組成物において、生物吸収
    性ポリマーが、ポリマーポリグリコリド、ポリラクチ
    ド、ポリジオキサノン、ポリエステルカーボネート、ポ
    リヒドロキシアルコネート、ポリラクトンあるいはこれ
    らの共ポリマーの中から選択される組成物。
  82. 【請求項８２】 請求項１の組成物において、膜状であ
    る組成物。
  83. 【請求項８３】 請求項１の組成物において、発泡体状
    である組成物。
  84. 【請求項８４】 請求項１の組成物において、繊維状で
    ある組成物。
  85. 【請求項８５】 請求項１の組成物において、さらに薬
    剤を含む組成物。
JP28643795A 1994-10-06 1995-10-06 ポリアニオン性多糖類と疎水性生物吸収ポリマーを含む組成物 Expired - Lifetime JP4312270B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/318,987 1994-10-06
US08/318,987 US6294202B1 (en) 1994-10-06 1994-10-06 Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007181599A Division JP2007277579A (ja) 1994-10-06 2007-07-11 ポリアニオン性多糖類と疎水性生物吸収ポリマーを含む組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08208706A true JPH08208706A (ja) 1996-08-13
JP4312270B2 JP4312270B2 (ja) 2009-08-12

Family

ID=23240410

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP28643795A Expired - Lifetime JP4312270B2 (ja) 1994-10-06 1995-10-06 ポリアニオン性多糖類と疎水性生物吸収ポリマーを含む組成物
JP2007181599A Withdrawn JP2007277579A (ja) 1994-10-06 2007-07-11 ポリアニオン性多糖類と疎水性生物吸収ポリマーを含む組成物
JP2012164278A Expired - Lifetime JP5576905B2 (ja) 1994-10-06 2012-07-25 ポリアニオン性多糖類と疎水性生物吸収ポリマーを含む組成物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007181599A Withdrawn JP2007277579A (ja) 1994-10-06 2007-07-11 ポリアニオン性多糖類と疎水性生物吸収ポリマーを含む組成物
JP2012164278A Expired - Lifetime JP5576905B2 (ja) 1994-10-06 2012-07-25 ポリアニオン性多糖類と疎水性生物吸収ポリマーを含む組成物

Country Status (6)

Country Link
US (2) US6294202B1 (ja)
EP (1) EP0705878B1 (ja)
JP (3) JP4312270B2 (ja)
AU (1) AU707022B2 (ja)
CA (1) CA2159055C (ja)
DE (1) DE69534759T2 (ja)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11279054A (ja) * 1998-01-21 1999-10-12 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
KR100396016B1 (ko) * 1999-03-31 2003-08-27 니혼유시 가부시기가이샤 소수성기(疎水性基)함유 다당류의 집합체의 형성방법
JP2006143590A (ja) * 2004-10-21 2006-06-08 Rohto Pharmaceut Co Ltd 粘膜適用組成物
JP2009522342A (ja) * 2006-01-06 2009-06-11 アンタイス エス．エイ． 皮膚科用途のための粘弾性ゲル
JP2012515014A (ja) * 2009-01-12 2012-07-05 ハダシット メディカル リサーチ サービシーズ アンド ディベロップメント リミテッド 組織再生膜
JP2012205928A (ja) * 1994-10-06 2012-10-25 Genzyme Corp ポリアニオン性多糖類と疎水性生物吸収ポリマーを含む組成物
US8927016B2 (en) 1998-01-21 2015-01-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Producing a sustained-release preparation
WO2016136884A1 (ja) * 2015-02-27 2016-09-01 大日精化工業株式会社 医療用材料及び癒着防止材
WO2017006932A1 (ja) * 2015-07-07 2017-01-12 国立大学法人 新潟大学 損傷末梢神経治療用組成物
WO2021029337A1 (ja) * 2019-08-09 2021-02-18 住友精化株式会社 グラフト共重合体、グラフト共重合体の製造方法及びその用途
WO2021201150A1 (ja) 2020-03-31 2021-10-07 株式会社クレハ 生体吸収性医療材料

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6174999B1 (en) 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6610669B1 (en) 1987-09-18 2003-08-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US5916585A (en) * 1996-06-03 1999-06-29 Gore Enterprise Holdings, Inc. Materials and method for the immobilization of bioactive species onto biodegradable polymers
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
FR2766716B1 (fr) 1997-08-01 2000-02-18 Cogent Sarl Prothese composite pour la prevention des adherences post-chirurgicales et son procede d'obtention
JP3460538B2 (ja) * 1997-10-08 2003-10-27 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム製剤
US6056970A (en) * 1998-05-07 2000-05-02 Genzyme Corporation Compositions comprising hemostatic compounds and bioabsorbable polymers
WO2000016822A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for tissue repair
AU782519B2 (en) * 1999-11-09 2005-08-04 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Use of soluble cellulose derivative having been made hardly soluble in water and process for producing the same
EP1237588B1 (en) * 1999-12-17 2004-12-01 Genzyme Corporation Surgical prosthesis
US6521223B1 (en) 2000-02-14 2003-02-18 Genzyme Corporation Single phase gels for the prevention of adhesions
CA2416126C (en) 2000-07-28 2011-07-05 Anika Therapeutics, Inc. Bioabsorbable composites of derivatized hyaluronic acid
WO2002017853A2 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Genzyme Biosurgery Corporation Hyaluronan-based antiadhesion compositions, their preparation and use
US20040151705A1 (en) * 2002-03-22 2004-08-05 Shuichi Mizuno Neo-cartilage constructs and a method for preparation thereof
US7297343B2 (en) * 2001-07-31 2007-11-20 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Bioactive medical films
EP1465547A4 (en) * 2001-12-28 2008-04-30 Genzyme Corp BIODEGRADABLE FOAM PACKAGING DEVICE AND ITS USE
US20030161938A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Bo Johnson Composition and method for coating medical devices
US7468192B2 (en) * 2002-03-22 2008-12-23 Histogenics Corporation Method for repair of cartilage lesions
US7537780B2 (en) * 2002-03-22 2009-05-26 Histogenics Corporation Method for preparing and implanting a cartilage construct to treat cartilage lesions
BR0309890A (pt) 2002-05-09 2005-05-10 Medigenes Composição farmacêutica contendo plasma sanguìneo, ou soro sanguìneo utilizada no tratamento de lesões, bem como seu método e processo de aplicação
US7605249B2 (en) * 2002-11-26 2009-10-20 Medtronic, Inc. Treatment of neurodegenerative disease through intracranial delivery of siRNA
US7829694B2 (en) 2002-11-26 2010-11-09 Medtronic, Inc. Treatment of neurodegenerative disease through intracranial delivery of siRNA
US7618948B2 (en) 2002-11-26 2009-11-17 Medtronic, Inc. Devices, systems and methods for improving and/or cognitive function through brain delivery of siRNA
US7060299B2 (en) * 2002-12-31 2006-06-13 Battelle Memorial Institute Biodegradable microparticles that stabilize and control the release of proteins
US7732591B2 (en) * 2003-11-25 2010-06-08 Medtronic, Inc. Compositions, devices and methods for treatment of huntington's disease through intracranial delivery of sirna
US7994149B2 (en) 2003-02-03 2011-08-09 Medtronic, Inc. Method for treatment of Huntington's disease through intracranial delivery of sirna
US8512717B2 (en) * 2003-08-07 2013-08-20 Allergan, Inc. Compositions for delivery of therapeutics into the eyes and methods for making and using same
US7217294B2 (en) * 2003-08-20 2007-05-15 Histogenics Corp. Acellular matrix implants for treatment of articular cartilage, bone or osteochondral defects and injuries and method for use thereof
US20050107867A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-19 Taheri Syde A. Temporary absorbable venous occlusive stent and superficial vein treatment method
SE0303588D0 (sv) 2003-12-30 2003-12-30 Bioactive Polymers Ab C O Lund Surface protection of exposed biological tissues
DE602004012894T2 (de) 2003-12-30 2009-05-14 Bioactive Polymers Ab Oberflächenschutz von frei liegenden biologischen geweben
US7814543B2 (en) * 2004-02-13 2010-10-12 Microsoft Corporation System and method for securing a computer system connected to a network from attacks
US7716726B2 (en) * 2004-02-13 2010-05-11 Microsoft Corporation System and method for protecting a computing device from computer exploits delivered over a networked environment in a secured communication
US20050208090A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 Medtronic, Inc. Methods and systems for treatment of neurological diseases of the central nervous system
CN101035574B (zh) 2004-04-20 2011-05-11 根茨美公司 外科用丝网状植入物
US7578834B2 (en) * 2004-05-03 2009-08-25 Abdou M S Devices and methods for the preservation of spinal prosthesis function
US7446131B1 (en) 2004-06-10 2008-11-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Porous polymeric matrices made of natural polymers and synthetic polymers and optionally at least one cation and methods of making
US8119153B2 (en) * 2004-08-26 2012-02-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Stents with drug eluting coatings
US20060052822A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Mirizzi Michael S Apparatus and material composition for permanent occlusion of a hollow anatomical structure
US7858107B2 (en) * 2004-09-10 2010-12-28 Medtronic Xomed, Inc. Flexible bioresorbable hemostatic packing and stent having a preselectable in-vivo residence time
US20060111778A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-25 Michalow Alexander E Methods of promoting healing of cartilage defects and method of causing stem cells to differentiate by the articular chondrocyte pathway
EP1814474B1 (en) 2004-11-24 2011-09-14 Samy Abdou Devices for inter-vertebral orthopedic device placement
ITPD20040312A1 (it) * 2004-12-15 2005-03-15 Fidia Advanced Biopolymers Srl Protesi e o supporto per la sostituzione, riparazione, rigenerazione del menisco
WO2006081238A2 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Vnus Medical Technologies, Inc. Structures for permanent occlusion of a hollow anatomical structure
US20060253068A1 (en) * 2005-04-20 2006-11-09 Van Bilsen Paul Use of biocompatible in-situ matrices for delivery of therapeutic cells to the heart
US9119901B2 (en) 2005-04-28 2015-09-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants
US8414907B2 (en) 2005-04-28 2013-04-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Coatings on medical implants to guide soft tissue healing
US7902352B2 (en) * 2005-05-06 2011-03-08 Medtronic, Inc. Isolated nucleic acid duplex for reducing huntington gene expression
US20060257912A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Medtronic, Inc. Methods and sequences to suppress primate huntington gene expression
US20080280843A1 (en) * 2006-05-24 2008-11-13 Van Bilsen Paul Methods and kits for linking polymorphic sequences to expanded repeat mutations
US9133517B2 (en) * 2005-06-28 2015-09-15 Medtronics, Inc. Methods and sequences to preferentially suppress expression of mutated huntingtin
US20090017096A1 (en) * 2005-08-15 2009-01-15 Anthony Lowman Porous non-biodegradable hydrogel admixed with a chemoattractant for tissue replacement
US7323184B2 (en) 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
AU2006286158A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Colbar Lifescience Ltd. Cross-linked polysaccharide and protein matrices and methods for their preparation
AU2006292224B2 (en) 2005-09-19 2013-08-01 Histogenics Corporation Cell-support matrix and a method for preparation thereof
WO2007103209A2 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Fmc Biopolymer As Gelled composite
US9017361B2 (en) * 2006-04-20 2015-04-28 Covidien Lp Occlusive implant and methods for hollow anatomical structure
US9273356B2 (en) 2006-05-24 2016-03-01 Medtronic, Inc. Methods and kits for linking polymorphic sequences to expanded repeat mutations
US20080039415A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Gregory Robert Stewart Retrograde transport of sirna and therapeutic uses to treat neurologic disorders
US8324367B2 (en) 2006-11-03 2012-12-04 Medtronic, Inc. Compositions and methods for making therapies delivered by viral vectors reversible for safety and allele-specificity
US9375440B2 (en) * 2006-11-03 2016-06-28 Medtronic, Inc. Compositions and methods for making therapies delivered by viral vectors reversible for safety and allele-specificity
US7819842B2 (en) * 2006-11-21 2010-10-26 Medtronic, Inc. Chronically implantable guide tube for repeated intermittent delivery of materials or fluids to targeted tissue sites
US7988668B2 (en) * 2006-11-21 2011-08-02 Medtronic, Inc. Microsyringe for pre-packaged delivery of pharmaceuticals
US20080171906A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-17 Everaerts Frank J L Tissue performance via hydrolysis and cross-linking
US20090054984A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Histogenics Corporation Method For Use Of A Double-Structured Tissue Implant For Treatment Of Tissue Defects
US9421304B2 (en) 2007-07-03 2016-08-23 Histogenics Corporation Method for improvement of differentiation of mesenchymal stem cells using a double-structured tissue implant
US8685107B2 (en) 2007-07-03 2014-04-01 Histogenics Corporation Double-structured tissue implant and a method for preparation and use thereof
US9308068B2 (en) 2007-12-03 2016-04-12 Sofradim Production Implant for parastomal hernia
US8206632B2 (en) * 2007-12-18 2012-06-26 Ethicon, Inc. Methods of making composite prosthetic devices having improved bond strength
WO2009108760A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating
US7842714B2 (en) 2008-03-03 2010-11-30 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain
US9192571B2 (en) 2008-03-03 2015-11-24 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
US8932622B2 (en) * 2008-06-03 2015-01-13 Actamax Surgical Materials, Llc Tissue coating for preventing undesired tissue-to-tissue adhesions
WO2009156866A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Sofradim Production Biosynthetic implant for soft tissue repair
US20100041159A1 (en) * 2008-07-16 2010-02-18 Nomura Christopher T Hydrophobic compound capture-apparatus made from biodegradable polymers and methods based thereon
US7897164B2 (en) * 2008-10-30 2011-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc Compositions and methods for nucleus pulposus regeneration
US9326943B1 (en) 2009-06-23 2016-05-03 Sandra M. Skovlund Biodegradable prosthesis
FR2949688B1 (fr) 2009-09-04 2012-08-24 Sofradim Production Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable
US8764806B2 (en) 2009-12-07 2014-07-01 Samy Abdou Devices and methods for minimally invasive spinal stabilization and instrumentation
US9492952B2 (en) 2010-08-30 2016-11-15 Endo-Surgery, Inc. Super-hydrophilic structures
US20120143228A1 (en) * 2010-08-30 2012-06-07 Agency For Science Technology And Research Adhesive structure with stiff protrusions on adhesive surface
EP2624874A4 (en) 2010-10-08 2014-04-02 Univ Texas Anti-adhesive barrier membrane using alginate and hyaluronic acid for biomedical applications
US8946194B2 (en) 2010-10-08 2015-02-03 Board Of Regents, University Of Texas System One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features
FR2972626B1 (fr) 2011-03-16 2014-04-11 Sofradim Production Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure
FR2977790B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
FR2977789B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
SI2753346T1 (sl) 2011-09-07 2020-09-30 Mount Sinai School Of Medicine Ceramidaza in diferenciacija celic
US8845728B1 (en) 2011-09-23 2014-09-30 Samy Abdou Spinal fixation devices and methods of use
CN103781499B (zh) 2011-09-30 2016-09-28 索弗拉狄姆产品公司 轻质网的可逆硬化
KR101428145B1 (ko) * 2011-11-24 2014-08-08 (주)아모레퍼시픽 수불용성 겔 조성물 및 그 제조방법
FR2985170B1 (fr) 2011-12-29 2014-01-24 Sofradim Production Prothese pour hernie inguinale
FR2985271B1 (fr) 2011-12-29 2014-01-24 Sofradim Production Tricot a picots
JP6153945B2 (ja) 2011-12-29 2017-06-28 エシコン・インコーポレイテッドＥｔｈｉｃｏｎ， Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 表面上に組織貫入突起を有する接着構造体
US20130226240A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Samy Abdou Spinous process fixation devices and methods of use
KR101330652B1 (ko) 2012-02-28 2013-11-18 (주)시지바이오 성장인자 담지 가능한 유착방지용 고분자 조성물
FR2994185B1 (fr) 2012-08-02 2015-07-31 Sofradim Production Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane
US9198767B2 (en) 2012-08-28 2015-12-01 Samy Abdou Devices and methods for spinal stabilization and instrumentation
FR2995788B1 (fr) 2012-09-25 2014-09-26 Sofradim Production Patch hemostatique et procede de preparation
FR2995779B1 (fr) 2012-09-25 2015-09-25 Sofradim Production Prothese comprenant un treillis et un moyen de consolidation
FR2995778B1 (fr) 2012-09-25 2015-06-26 Sofradim Production Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication
US10159555B2 (en) 2012-09-28 2018-12-25 Sofradim Production Packaging for a hernia repair device
US9556328B2 (en) 2012-10-12 2017-01-31 Council Of Scientific & Industrial Research Biodegradable hydrophobic composite materials and process for the preparation thereof
US9320617B2 (en) 2012-10-22 2016-04-26 Cogent Spine, LLC Devices and methods for spinal stabilization and instrumentation
BR112015013774A2 (pt) 2012-12-11 2017-07-11 Univ Texas membrana de hidrogel para prevenção de adesão
US11565027B2 (en) 2012-12-11 2023-01-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrogel membrane for adhesion prevention
FR3006581B1 (fr) 2013-06-07 2016-07-22 Sofradim Production Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique
FR3006578B1 (fr) 2013-06-07 2015-05-29 Sofradim Production Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique
EP3000489B1 (en) 2014-09-24 2017-04-05 Sofradim Production Method for preparing an anti-adhesion barrier film
EP3000432B1 (en) 2014-09-29 2022-05-04 Sofradim Production Textile-based prosthesis for treatment of inguinal hernia
EP3000433B1 (en) 2014-09-29 2022-09-21 Sofradim Production Device for introducing a prosthesis for hernia treatment into an incision and flexible textile based prosthesis
US10077420B2 (en) 2014-12-02 2018-09-18 Histogenics Corporation Cell and tissue culture container
EP3029189B1 (en) 2014-12-05 2021-08-11 Sofradim Production Prosthetic porous knit, method of making same and hernia prosthesis
EP3059255B1 (en) 2015-02-17 2020-05-13 Sofradim Production Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member
EP3085337B1 (en) 2015-04-24 2022-09-14 Sofradim Production Prosthesis for supporting a breast structure
ES2676072T3 (es) 2015-06-19 2018-07-16 Sofradim Production Prótesis sintética que comprende un tejido de punto y una película no porosa y método para formarla
US10857003B1 (en) 2015-10-14 2020-12-08 Samy Abdou Devices and methods for vertebral stabilization
EP3195830B1 (en) 2016-01-25 2020-11-18 Sofradim Production Prosthesis for hernia repair
EP3312325B1 (en) 2016-10-21 2021-09-22 Sofradim Production Method for forming a mesh having a barbed suture attached thereto and the mesh thus obtained
US10973648B1 (en) 2016-10-25 2021-04-13 Samy Abdou Devices and methods for vertebral bone realignment
US10744000B1 (en) 2016-10-25 2020-08-18 Samy Abdou Devices and methods for vertebral bone realignment
WO2018165327A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Alafair Biosciences, Inc. Hydrogel medium for the storage and preservation of tissue
EP3398554A1 (en) 2017-05-02 2018-11-07 Sofradim Production Prosthesis for inguinal hernia repair
US11179248B2 (en) 2018-10-02 2021-11-23 Samy Abdou Devices and methods for spinal implantation
EP3653171B1 (en) 2018-11-16 2024-08-21 Sofradim Production Implants suitable for soft tissue repair
JP7396804B2 (ja) * 2019-03-01 2023-12-12 大日本印刷株式会社 ゲル膜の製造方法およびゲル膜
JP7311983B2 (ja) * 2019-03-01 2023-07-20 大日本印刷株式会社 ゲル膜の製造方法およびゲル膜
US12064330B2 (en) 2020-04-28 2024-08-20 Covidien Lp Implantable prothesis for minimally invasive hernia repair
CN111825859A (zh) * 2020-07-23 2020-10-27 陕西科技大学 一种具有自修复功能的仿生电子皮肤医用支架材料及其制备方法
KR102189740B1 (ko) 2020-07-24 2020-12-14 (주)시지바이오 유착방지용 고분자 조성물

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3839297A (en) 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US3792010A (en) 1972-03-27 1974-02-12 Ethicon Inc Plasticized polyester sutures
US3998974A (en) 1972-10-25 1976-12-21 Dynapol Corporation Comestibles containing non-nutritive flavoring
US4280954A (en) 1975-07-15 1981-07-28 Massachusetts Institute Of Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
US4060081A (en) 1975-07-15 1977-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Multilayer membrane useful as synthetic skin
GB1562244A (en) 1976-11-11 1980-03-05 Lock P M Wound dressing materials
JPS5651995A (en) 1979-10-05 1981-05-09 Green Cross Corp:The Preparation of interferon
US4458678A (en) 1981-10-26 1984-07-10 Massachusetts Institute Of Technology Cell-seeding procedures involving fibrous lattices
US4526714A (en) 1982-12-13 1985-07-02 Cordis Europa N.V. Conjugates of anticoagulant and protein
SE8200751L (sv) 1982-02-09 1983-08-10 Olle Larm Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter
US4973493A (en) 1982-09-29 1990-11-27 Bio-Metric Systems, Inc. Method of improving the biocompatibility of solid surfaces
CA1238043A (en) 1983-12-15 1988-06-14 Endre A. Balazs Water insoluble preparations of hyaluronic acid and processes therefor
US4487865A (en) 1983-12-15 1984-12-11 Biomatrix, Inc. Polymeric articles modified with hyaluronate
CA1295796C (en) 1984-03-27 1992-02-18 Conrad Whyne Biodegradable matrix and methods for producing same
SE442820B (sv) 1984-06-08 1986-02-03 Pharmacia Ab Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut
SE456346B (sv) 1984-07-23 1988-09-26 Pharmacia Ab Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning
US4582865A (en) 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
SE8501022L (sv) 1985-03-01 1986-09-02 Pharmacia Ab Format alster och forfarande for dess framstellning
US4774093A (en) 1985-06-25 1988-09-27 Fmc Corporation Polysaccharide compositions, preparation and uses
DE3684887D1 (de) 1985-11-29 1992-05-21 Biomatrix Inc Arzneistoffabgabesysteme auf basis von hyaluronan, dessen derivaten und salzen sowie verfahren zu deren herstellung.
US5133755A (en) * 1986-01-28 1992-07-28 Thm Biomedical, Inc. Method and apparatus for diodegradable, osteogenic, bone graft substitute device
EP0244178A3 (en) 1986-04-28 1989-02-08 Iolab, Inc Intraocular dosage compositions and method of use
US4795741A (en) 1987-05-06 1989-01-03 Biomatrix, Inc. Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof
US6030958A (en) 1987-09-18 2000-02-29 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US5017229A (en) 1990-06-25 1991-05-21 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US6174999B1 (en) 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US4937270A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
EP0416250A3 (en) 1989-08-01 1991-08-28 The Research Foundation Of State University Of New York N-acylurea and o-acylisourea derivatives of hyaluronic acid
NL8902237A (nl) 1989-09-06 1991-04-02 Hc Implants Bv Kunsthuid.
IT1248934B (it) * 1990-06-01 1995-02-11 Fidia Spa Membrane forate biocompatibili,processi per la loro preparazione,loro impiego come supporto per la crescita in vitro di cellule epiteliali, pelli artificiali cosi' ottenute e loro impiego nei trapianti di pelle
IT1254704B (it) * 1991-12-18 1995-10-09 Mini Ricerca Scient Tecnolog Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico
IT1260154B (it) * 1992-07-03 1996-03-28 Lanfranco Callegaro Acido ialuronico e suoi derivati in polimeri interpenetranti (ipn)
JP2995090B2 (ja) 1993-03-19 1999-12-27 キユー・メド・アクチエボラーグ 組織増大のための組成物および方法
GB2280850B (en) * 1993-07-28 1997-07-30 Johnson & Johnson Medical Absorbable composite materials for use in the treatment of periodontal disease
GB2281861B (en) * 1993-09-21 1997-08-20 Johnson & Johnson Medical Bioabsorbable wound implant materials containing microspheres
US5834029A (en) 1994-07-20 1998-11-10 Cytotherapeutics, Inc. Nerve guidance channel containing bioartificial three-dimensional hydrogel extracellular matrix derivatized with cell adhesive peptide fragment
US5489701A (en) 1994-09-28 1996-02-06 Osi Specialties, Inc. Process for the preparation of silane polysulfides
TW369414B (en) * 1994-09-30 1999-09-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Bone formation transplant
US6294202B1 (en) * 1994-10-06 2001-09-25 Genzyme Corporation Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012205928A (ja) * 1994-10-06 2012-10-25 Genzyme Corp ポリアニオン性多糖類と疎水性生物吸収ポリマーを含む組成物
JPH11279054A (ja) * 1998-01-21 1999-10-12 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
US8927016B2 (en) 1998-01-21 2015-01-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Producing a sustained-release preparation
KR100396016B1 (ko) * 1999-03-31 2003-08-27 니혼유시 가부시기가이샤 소수성기(疎水性基)함유 다당류의 집합체의 형성방법
JP2006143590A (ja) * 2004-10-21 2006-06-08 Rohto Pharmaceut Co Ltd 粘膜適用組成物
JP2009522342A (ja) * 2006-01-06 2009-06-11 アンタイス エス．エイ． 皮膚科用途のための粘弾性ゲル
JP2012515014A (ja) * 2009-01-12 2012-07-05 ハダシット メディカル リサーチ サービシーズ アンド ディベロップメント リミテッド 組織再生膜
WO2016136884A1 (ja) * 2015-02-27 2016-09-01 大日精化工業株式会社 医療用材料及び癒着防止材
JPWO2016136884A1 (ja) * 2015-02-27 2017-08-03 大日精化工業株式会社 医療用材料及び癒着防止材
WO2017006932A1 (ja) * 2015-07-07 2017-01-12 国立大学法人 新潟大学 損傷末梢神経治療用組成物
WO2021029337A1 (ja) * 2019-08-09 2021-02-18 住友精化株式会社 グラフト共重合体、グラフト共重合体の製造方法及びその用途
WO2021201150A1 (ja) 2020-03-31 2021-10-07 株式会社クレハ 生体吸収性医療材料

Also Published As

Publication number Publication date
US6703041B2 (en) 2004-03-09
US6294202B1 (en) 2001-09-25
DE69534759T2 (de) 2006-10-26
DE69534759D1 (de) 2006-04-13
US20020018813A1 (en) 2002-02-14
CA2159055A1 (en) 1996-04-07
JP5576905B2 (ja) 2014-08-20
EP0705878A3 (en) 1996-10-16
EP0705878B1 (en) 2006-01-25
AU707022B2 (en) 1999-07-01
JP2012205928A (ja) 2012-10-25
EP0705878A2 (en) 1996-04-10
CA2159055C (en) 2008-03-11
JP2007277579A (ja) 2007-10-25
JP4312270B2 (ja) 2009-08-12
AU3286095A (en) 1996-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4312270B2 (ja) ポリアニオン性多糖類と疎水性生物吸収ポリマーを含む組成物
Majima et al. Alginate and chitosan polyion complex hybrid fibers for scaffolds in ligament and tendon tissue engineering
Kim et al. Chitosan and its derivatives for tissue engineering applications
Campoccia et al. Semisynthetic resorbable materials from hyaluronan esterification
US5834029A (en) Nerve guidance channel containing bioartificial three-dimensional hydrogel extracellular matrix derivatized with cell adhesive peptide fragment
EP1476202B1 (en) Cross-linked bioactive hydrogel matrices
Zhu et al. Blood compatibility of chitosan/heparin complex surface modified ePTFE vascular graft
US10383981B2 (en) Structural lattice and method of making same
AU782519B2 (en) Use of soluble cellulose derivative having been made hardly soluble in water and process for producing the same
JP6118905B2 (ja) 心臓修復パッチの新しいスキャフォールド
TW574302B (en) A method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites
JP2006506110A (ja) 硫酸化多糖及び線維状タンパク質の凝集性共沈殿物及びその使用
Alizadeh et al. Sulfated polysaccharide as biomimetic biopolymers for tissue engineering scaffolds fabrication: Challenges and opportunities
KR100464930B1 (ko) 조직재생 유도용 차폐막 및 그의 제조방법
US9468708B2 (en) Composite matrix
KR20240168062A (ko) 생체적합성 고분자와 하이드록시에틸전분을 함유한 파우더형 유착방지제 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20050420

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060526

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060822

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060825

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061102

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070314

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070711

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070814

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20070817

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20071116

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090304

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090410

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090513

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120522

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130522

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130522

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term