CN115515653A - 反应性水凝胶形成制剂和相关方法 - Google Patents
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Abstract
一般地描述了与水凝胶组织密封剂相关的组合物和方法。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物以干燥形式(例如，作为一种或更多种粉末混合物)提供并且至少包含亲电子聚合物交联剂和亲核聚合物，例如能够与交联剂交联的蛋白质。可提供能够溶解交联剂和蛋白质的一种或更多种溶剂并且其可用于溶解水凝胶形成组合物以促进交联。
Description
技术领域
一般地描述了与水凝胶组织密封剂相关的组合物和方法。
背景技术
气胸是肺活检操作中成问题的并发症，其中空气由于壁胸膜和脏胸膜的穿刺而进入胸膜腔(pleural space)。气胸引起了进行经皮肺活检的临床医师和遭受经皮肺活检的患者的重大关注。已报道了在遭受经皮肺活检的患者中气胸的发病率无论在何处均为约9％至约54％的患者，平均为约15％。另外，平均所有经皮肺活检的约7％导致需要将胸管放置到患者中的气胸，其随后导致约3天的平均住院时间。提高气胸风险的因素包括患者年龄增加、阻塞性肺病、病变深度提高、多次通过胸膜、针穿过胸膜的时间提高以及穿过裂隙(fissure)。气胸可在肺活检操作期间或在肺活检操作之后立即发生。此外，经皮肺活检的另一些并发症包括咯血、血胸、感染和空气栓塞。开发具有黏附至组织(例如，胸膜)和/或密封组织(例如，胸膜)的能力以解决气胸和其他手术应用的新的水凝胶组织密封剂以及相关方法将是有益的。
发明内容
一般地描述了用于形成水凝胶组织密封剂的组合物和方法。在一些情况下，本发明的主题涉及相关的产品、对于特定问题的替代解决方案和/或一个或更多个系统和/或制品的多种不同用途。
在一些实施方案中，描述了用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物(hydrogel forming composition)。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基(tresyl)。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含含有能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分。在一些实施方案中，水凝胶形成组合物包含能够溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂，以及表面活性剂。在某些实施方案中，当第一组分、第二组分和表面活性剂全部溶解在一种或更多种溶剂中时，交联剂与蛋白质发生交联以形成水凝胶组织密封剂。
在一些实施方案中，用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含能够与交联剂交联的蛋白质、能够溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂、以及表面活性剂，其中当交联剂、蛋白质和表面活性剂全部溶解在一种或更多种溶剂中时，交联剂与蛋白质发生交联以形成水凝胶组织密封剂。
根据某些实施方案，用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物包含第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在一些实施方案中，水凝胶形成组合物包含含有能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分、以及能够溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂，其中当第一组分和第二组分溶解在一种或更多种溶剂中时，在溶解在一种或更多种溶剂中的第一组分与第二组分混合之后，交联剂与蛋白质发生交联并且凝胶时间小于或等于20秒以形成水凝胶组织密封剂。
根据一些实施方案，用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物包含第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含含有能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分、能够溶解第一组分的第一溶剂和能够溶解第二组分的第二溶剂，其中当第二组分溶解在第二溶剂中时，第二组分在第二溶剂中的溶液的pH大于或等于10.2且小于或等于10.6；并且其中当第一组分溶解在第一溶剂中并且与第二组分在第二溶剂中的溶液组合时，形成第一组分与第二组分的交联溶液。
在某些实施方案中，用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物包含第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。根据某些实施方案，水凝胶形成组合物包含含有能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分；以及能够溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂，使得当第一组分和第二组分单独与一种或更多种溶剂混合时，至少第二组分能够在25℃下具有小于或等于30秒的溶解时间。
在某些实施方案中，描述了形成水凝胶组织密封剂的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将第一组分溶解在第一溶剂中，其中第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在某些实施方案中，所述方法包括将第二组分溶解在第二溶剂中，其中第二组分包含能够与交联剂交联的蛋白质，以及将溶解的第一组分与溶解的第二组分组合以形成包含交联剂、蛋白质和表面活性剂的水凝胶形成组合物，以引发交联剂与蛋白质交联，从而形成水凝胶组织密封剂。
根据某些实施方案，形成水凝胶组织密封剂的方法包括将第一组分溶解在第一溶剂中，其中第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在一些实施方案中，所述方法包括将第二组分溶解在第二溶剂中，其中第二组分包含能够与交联剂交联的蛋白质，以及将溶解的第一组分与溶解的第二组分组合以形成包含交联剂和蛋白质的水凝胶形成组合物，从而引发交联剂与蛋白质交联以形成水凝胶组织密封剂，使得交联的特征在于凝胶时间小于或等于20秒。
在一些实施方案中，形成水凝胶组织密封剂的方法包括将第一组分溶解在第一溶剂中以形成第一组分的溶液，其中第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在某些实施方案中，所述方法包括将第二组分溶解在第二溶剂中以形成第二组分的溶液，其中第二组分包含能够与交联剂交联的蛋白质，并且其中第二组分的溶液的pH大于或等于10.2且小于或等于10.6，以及将第一组分的溶液与第二组分的溶液组合以形成包含交联剂和蛋白质的水凝胶形成组合物，从而引发交联剂与蛋白质交联以形成水凝胶组织密封剂。
根据某些实施方案，形成水凝胶组织密封剂的方法包括将第一组分溶解在第一溶剂中，其中第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物。并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在一些实施方案中，所述方法包括将第二组分溶解在第二溶剂中，其中第二组分包含能够与交联剂交联的蛋白质，其中在25℃下第二组分在第二溶剂中的溶解时间为小于或等于30秒；以及将溶解的第一组分与溶解的第二组分组合以形成包含交联剂和蛋白质的水凝胶形成组合物，从而引发交联剂与蛋白质交联以形成水凝胶组织密封剂。
在一些实施方案中，形成水凝胶组织密封剂的方法包括形成包含交联剂的水凝胶形成组合物，所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在一些实施方案中，溶液包含能够与交联剂交联的蛋白质，以及表面活性剂，其中水凝胶形成组合物在形成之后导致引发交联剂与蛋白质交联，从而形成水凝胶组织密封剂。
在一些实施方案中，描述了密封组织的方法。在某些实施方案中，所述方法包括将水凝胶形成组合物递送至组织部位，其中水凝胶形成组合物包含以下的反应产物：
第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
第二组分，其包含能够与交联剂交联的蛋白质。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物还包含表面活性剂。
根据某些实施方案，密封组织的方法包括将水凝胶形成组合物递送至组织部位，其中所述水凝胶形成组合物是以下的反应产物：
包含交联剂的第一组分的溶液，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
包含能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分的溶液，其中第二组分的溶液的pH大于或等于10.2且小于或等于10.6。
根据一些实施方案，密封组织的方法包括将水凝胶形成组合物递送至组织部位，其中水凝胶组合物包含以下的反应产物：
第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
第二组分，其包含能够与交联剂交联的蛋白质。在某些实施方案中，所述方法包括通过交联反应在组织部位形成水凝胶组织密封剂，所述交联反应的特征在于凝胶时间小于或等于20秒。
在某些实施方案中，描述了用于形成水凝胶组织密封剂的套件，其中套件含有包含在第一容器内的第一组分，其中第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在某些实施方案中，套件包含：包含在第二容器内的第二组分，其中第二组分包含能够与交联剂交联的蛋白质，以及表面活性剂。
根据一些实施方案，用于形成水凝胶组织密封剂的套件包含：包含在第一容器内的粉末形式的第一组分，其中第一组分包含交联剂，其中交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在一些实施方案中，套件包含：包含在第二容器内的粉末形式的第二组分，其中第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；包含在第三容器内的第一水性水合溶液，其中第一水性水合溶液能够溶解第一组分；以及包含在第四容器内的第二水性水合溶液，其中第二水性水合溶液能够溶解第二组分。
在某些实施方案中，用于形成水凝胶组织密封剂的套件包含：共同包含至少三个单独的容器的一个或更多个注射器，其中第一容器包含粉末形式的第一组分，第二容器包含粉末形式的第二组分，并且至少第三容器包含一种或更多种溶剂，其中一个或更多个注射器被配置成使得第一容器和第二容器能够被安置成与包含一种或更多种溶剂的至少第三容器流体连通，以促进第一组分与一种或更多种溶剂混合以形成第一组分的溶液并且促进第二组分与一种或更多种溶剂混合以形成第二组分的溶液，并且其中一个或更多个注射器还被配置成使第一组分的溶液与第二组分的溶液混合以形成第一组分与第二组分的交联溶液，其能够形成水凝胶组织密封剂；其中第一组分包含亲电子可生物降解聚合物，并且第二组分包含能够与亲电子可生物降解聚合物交联的亲核可生物降解聚合物。
根据一些实施方案，用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物包含第一组分，所述第一组分包含交联剂，所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含含有能够与交联剂交联的蛋白质的第二组分，以及一种或更多种溶剂，其中第一组分和第二组分在一种或更多种溶剂中溶解。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，基于双官能化聚环氧烷的组分具有式G-LM-(OCH2CH2)nO-LM-G，其中n是10至500的整数，优选50至200的整数。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，基于双官能化聚环氧烷的组分中的离去基团G是N-氧基琥珀酰亚胺基。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，基于双官能化聚环氧烷的组分中的双官能连接部分LM选自-(CH2)b-C(O)-和-C(O)-(CH2)c-C(O)-，其中b和c二者均为1至10的整数。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，基于双官能化聚环氧烷的组分选自：
和
其中在两个式中，n是10至500的整数，优选50至200的整数。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，蛋白质选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白和动物来源白蛋白。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，蛋白质是重组人血清白蛋白。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物还包含溶解在一种或更多种溶剂中的表面活性剂。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，表面活性剂选自非官能化PEG、硫酸葡聚糖、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、油、硅氧烷、硬脂酸酯和/或二醇，所述非官能化PEG优选地具有1000g/mol至40000g/mol的重均分子量。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，一种或更多种溶剂包含水，所述水的量为基于溶剂总量的50wt.％至100wt.％，优选90wt.％至100wt.％。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，基于双官能化聚环氧烷的组分选自：
和
其中在两个式中，n是10至500的整数，优选50至200的整数；
蛋白质是重组人血清白蛋白；
表面活性剂是非官能化PEG；并且
水占一种或更多种溶剂的总量的90wt.％或更多。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物还包含交联引发剂、抗氧化剂和/或不透射线剂。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物包含碱或碱性缓冲剂，优选碳酸盐和/或碳酸氢盐。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物包含抗氧化剂，优选丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯d-α生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯或焦亚硫酸钠、和/或其混合物。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物包含不透射线剂，优选金、银、碘、氯化钾、硫酸钡、碘海醇或泛影酸盐、和/或其混合物。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物的第一组分在第一溶剂中溶解。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，组合物的第二组分在第二溶剂中溶解。
在水凝胶形成组合物的某些实施方案中，溶解在第二溶剂中的第二组分的pH为10.2至10.6。
在某些实施方案中，用于形成水凝胶组织密封剂的套件包含：
第一容器，其包含第一组分，第一组分包含如本公开内容中所限定的交联剂；第二容器，其包含第二组分，第二组分包含蛋白质，优选选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白和动物来源白蛋白的蛋白质；以及任选地，一个或更多个另外的容器，其包含用于溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂，优选水。
在某些实施方案中，套件包含：第一容器，其包含第一组分；第二容器，其包含第二组分；以及第三容器，其包含用于溶解第一组分和第二组分的溶剂，优选水。
在某些实施方案中，套件包含：两个注射器，其中第一注射器包含第一容器和第二容器；并且其中第二注射器包含第三容器；其中包含在注射器中的第一组分和第二组分为粉末形式；其中第一注射器和第二注射器被配置成彼此可流体连接，使得第一容器和第二容器能够被安置成与第三容器流体连通，以促进第一组分和第二组分与溶剂混合以在第一容器中形成第一组分的溶液并且在第二容器中形成第二组分的溶液，并且其中第一注射器还被配置成使第一组分的溶液与第二组分的溶液混合以形成用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物。在某些实施方案中，这样的套件包含：第一容器，其包含第一组分；第二容器，其包含第二组分；第三容器，其包含用于溶解所述第一组分的溶剂，优选水；以及第四容器，其包含用于溶解所述第二组分的溶剂，优选水；并且还可包含：两个注射器，其中第一注射器包含第一容器和第二容器；并且其中第二注射器包含第三容器和第四容器；其中第一组分和第二组分为粉末形式；其中第一注射器和第二注射器被配置成彼此可流体连接，使得第一容器和第二容器能够被安置成分别与第三容器和第四容器流体连通，以促进第一组分与第三容器中的溶剂混合以在第一容器中形成第一组分的溶液，并且促进第二组分与第四容器中的溶剂混合以在第二容器中形成第二组分的溶液，其中第一注射器还被配置成使第一组分的溶液与第二组分的溶液混合以形成用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物。
在某些实施方案中，本文中所述的任何水凝胶形成组合物和/或使用本文中所述的任何套件制备的任何水凝胶形成组合物适用于通过手术进行治疗的方法中。在某些实施方案中，这样的通过手术进行治疗的方法包括将水凝胶形成组合物递送至组织部位并在该组织部位形成水凝胶组织密封剂。在某些实施方案中，通过手术进行的治疗是肺活检操作，并且其中组合物用于在肺活检操作期间或肺活检操作之后预防或降低气胸的风险，所述肺活检操作可以是这样的操作：其中将本文中所述的任何水凝胶形成组合物递送至患者的胸膜腔以形成水凝胶组织密封剂，通过所述水凝胶组织密封剂获取活检样品。
在某些实施方案中，用于形成水凝胶组织密封剂的套件包含：第一容器，其包含第一组分，所述第一组分包含交联剂；第二容器，其包含第二组分，所述第二组分包含蛋白质，优选选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白和动物来源白蛋白的蛋白质；以及任选地，一个或更多个另外的容器，其包含用于溶解第一组分和第二组分的一种或更多种溶剂，优选水。
根据某些实施方案，如上所述的水凝胶形成组合物或使用如上所述的套件制备的水凝胶形成组合物可用于通过手术进行治疗的方法中。
当结合附图考虑时，根据以下对本发明的多个非限制性实施方案的详细描述，本发明的其他优点和新特征将变得明显。在其中本说明书和通过引用并入的文献包括冲突和/或不一致的公开内容的情况下，应以本说明书为准。
附图说明
将参照附图通过实例的方式来描述本发明的一些非限制性实施方案，所述附图为示意性的并且不旨在按比例绘制。在附图中，示出的每个相同或几乎相同的组件通常由单一数字表示。为了清楚起见，在不是必须需要图解来使本领域普通技术人员理解本发明的地方，不是每个组件在每幅附图中都被标记，也不是本发明的每个实施方案的每个组件都被示出。在附图中：
图1示出了根据某些实施方案的用于形成水凝胶组织密封剂的一个示例性方法中的步骤；
图2A示出了根据某些实施方案的注射器装置的示意图，该注射器装置被配置成用于储存和/或混合水凝胶形成组合物的一种或更多种组分；
图2B示出了根据某些实施方案的注射器装置的示意图，该注射器装置被配置成用于将水凝胶形成组合物递送至组织部位；
图3A示出了根据某些实施方案的图2A中所示注射器装置的截面示意图；
图3B示出了根据某些实施方案的图2B中所示注射器装置的截面示意图；
图4示出了根据某些实施方案的用于水合和递送水凝胶形成组合物的一个示例性方法中的步骤；
图5A示出了根据某些实施方案的猪肺模型的X射线图像；
图5B示出了根据某些实施方案的活检后猪肺模型的X射线图像；
图6A示出了根据某些实施方案的同轴插入(coaxial insertion)注射器针以将水凝胶组织密封剂递送至猪肺模型的X射线图像；
图6B示出了根据某些实施方案的具有水凝胶组织密封剂的猪肺模型的X射线图像；
图7A示出了根据某些实施方案的黏附至猪肺模型的壁胸膜的水凝胶组织密封剂的图像；
图7B示出了根据某些实施方案的黏附至猪肺模型的壁胸膜和脏胸膜的水凝胶组织密封剂的图像；
图8A示出了根据某些实施方案的图2B中描绘的注射器装置的示意图，该注射器装置以其同轴套管(coaxial cannula)插入到所治疗对象的胸膜腔中，然后部署(deployment)包含在该注射器内的水凝胶形成组合物；
图8B示出了根据某些实施方案的图8A的注射器装置的示意图，其中活塞(plunger)被压下以用于部署水凝胶形成组合物以将其递送在所治疗对象的胸膜腔中并在所治疗对象的胸膜腔中形成水凝胶肺密封剂；
图8C示出了根据某些实施方案的活检针的示意图，该活检针通过图8B的注射器装置的同轴套管插入；
图9A示出了根据某些实施方案的在部署水凝胶和随后的肺活检操作之后三天对受试对象(受试对象5)进行的CT扫描；
图9B示出了根据某些实施方案的在肺活检操作之后立即对对照对象(对照对象9)进行的CT扫描，其显示出空气栓塞；
图9C示出了根据某些实施方案的在肺活检操作之后立即对对照对象(对照对象10)进行的CT扫描，其显示出气胸；以及
图9D示出了根据某些实施方案的在肺活检操作之后两天对对照对象(对照对象6)进行的CT扫描，其显示出气胸。
具体实施方式
一般地描述了与水凝胶组织密封剂相关的组合物和方法。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物以干燥形式(例如，作为一种或更多种粉末混合物)提供并且至少包含交联剂和能够与交联剂交联的蛋白质。可提供能够溶解交联剂和蛋白质的溶剂(即，一种或更多种溶剂)并将其用于溶解水凝胶形成组合物以促进交联。还可将能够稳定水凝胶形成组合物、提高蛋白质在一种或更多种溶剂中溶解的速率和/或防止蛋白质聚集的表面活性剂添加至粉末混合物的一种或更多种组分，或者添加至一种或更多种溶剂。虽然在某些实施方案中，组合物的所有成分可以是单一干燥混合物(例如，粉末混合物)的一部分，但在可引起增加的稳定性和改善的保质期的另一些实施方案中，组合物可分离成两种或更多种反应性组分(例如，两种或更多种干粉混合物)，其中至少第一组分和第二组分包含与另一种组分的一种或更多种成分反应的成分。优选地，在这样的实施方案中，各组分中的成分基本上不与这样的组分中的其他成分反应，使得可防止反应直至组分溶解在一种或更多种合适的溶剂(例如，水合物)中并在使用之前或在使用期间将其组合，使其能够反应以形成水凝胶。在其中成分被分离成相对于这样的组分中的其他成分基本上不反应的组分的情况下，与干燥的非水合形式相反，组分可以以水合的、可流动的形式配制和储存。在下文的许多讨论和实例中，在水合和混合组分以形成交联水凝胶组织密封剂之前组合物作为两种干粉组分提供，但如上所述，其他干燥和可流动的制剂是可以的。
作为一个实例，形成水凝胶组织密封剂的交联可通过将包含交联剂的第一组分与包含蛋白质的第二组分组合来引发。在某些实施方案中，表面活性剂可以是第二组分的一部分。第一组分还可包含例如抗氧化剂(例如，第一抗氧化剂)，可对其进行选择以提高交联剂的稳定性。第二组分还可包含第二抗氧化剂，可对其进行选择以提高蛋白质的稳定性。作为结果，与其他常规水凝胶形成组合物相比，该水凝胶形成组合物可具有提高的保质期和增强的储存能力二者。例如，在一些实施方案中，本文中所述的水凝胶形成组合物可在室温下储存长时间段(例如，三年或更长时间)而无需冷冻。水凝胶形成组合物的另一些优点可包括更短的、可调节的凝胶时间和提高的适用期，这二者进一步在下文进行了更详细地描述。
在某些实施方案中，可使用多组分(例如，二组分、三组分、四组分)组合物制剂。在一些实施方案中，第一组分包含双官能化聚环氧烷交联剂，并且第二组分包含能够与双官能化聚环氧烷交联的蛋白质(例如，冻干白蛋白)。在某些实施方案中，第二组分还可包含引发交联剂与蛋白质交联的交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂，例如碳酸钠)。在某些实施方案中，如上所述，第一组分和第二组分二者均可作为粉末状混合物提供和储存。粉末状混合物可单独或同时水合(例如，用溶剂，例如水、生物相容性有机溶剂或水溶液)，然后组合(如果单独水合的话)，以形成水凝胶组织密封剂。在某些实施方案中，使第一组分(和/或第二组分)水合的水合溶液还可包含不透射线剂，其允许水凝胶组织密封剂是例如谱可见的。使第二组分(和/或第一组分)水合的水合溶液可包含消泡添加剂(anti-foaming additive)，例如泊洛沙姆。在某些实施方案中，消泡添加剂可有助于蛋白质在水合时重折叠。
水凝胶形成组合物可用于在体内结合或密封组织。在某些非限制性实施方案中，例如，使用水凝胶形成组合物作为胸膜肺密封剂以进行密封使空气或流体不进入胸膜腔可以是特别有用的。在一些这样的实施方案中，水凝胶肺密封剂可有利地降低在肺活检操作期间和/或肺活检操作之后并发症的发生，例如如气胸。在某些实施方案中，除了用作水凝胶组织密封剂或代替用作水凝胶组织密封剂，本文中所述的组合物和方法还可用于多种其他医学应用，例如术后黏附屏障或伤口敷料材料。
本文中使用的术语“交联”是指两种或更多种相似或不相似的聚合物、共聚物、低聚物和/或大分子单体之间的化学反应，其通过在一种或更多种聚合物、共聚物、低聚物和/或大分子单体之间形成至少一个共价键和/或离子键、或者链延长而连接两种或更多种相似或不相似的聚合物、共聚物、低聚物或大分子单体，从而通过形成至少一个共价键和/或离子键来提供一种或更多种聚合物、共聚物、低聚物和/或大分子单体的更长链。
亲电子交联剂
根据某些实施方案，水凝胶形成组合物包含亲电子可生物降解聚合物。在某些实施方案中，亲电子可生物降解聚合物可以是合成的或天然存在的聚合物，其包含或被官能化以包含一个或更多个，并且优选两个或更多个反应性亲电子基团。许多合适的亲电子可生物降解聚合物是本领域普通技术人员已知的。在一些实施方案中，例如，水凝胶形成组合物的特别有利和优选的交联剂包括双官能化聚环氧烷。在某些实施方案中，双官能化聚环氧烷具有由下式描述的组成：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式-C(O)-的碳酸酯双基团；式-(CH2)b-C(O)-的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式-C(O)-(CH2)c-C(O)-的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-、-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-、-R-N(H)-C(O)-(CH2)d-C(O)-或-R-(CH2)c-C(O)-N(H)-(CH2)d-表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。
根据某些实施方案，交联剂是下式的双官能化聚环氧烷：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是相同的并且是由下式表示的双官能连接部分：-C(O)-；-(CH2)b-C(O)-，其中b是1至5的整数；-C(O)-(CH2)c-C(O)-，其中c是2至10的整数并且其中基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-，其中d是2至10的整数；以及由式-R-C(O)-、-R-C(O)-(CH2)c-C(O)-或-R-C(O)-O-(CH2)d-O-C(O)-表示的低聚物双基团，其中c是2至10的整数，d是2至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是相同的并且是选自以下的组的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。
根据一些实施方案，水凝胶形成组合物包含多种合适的交联剂中的任一种(例如，双官能化聚环氧烷)。在一些实施方案中，交联剂是以下或包含以下：
具有以下形式的2-臂PEG二琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(PEG(SS)2)：
在某些实施方案中，交联剂是以下或包含以下：
具有以下形式的2-臂PEG羧甲基酯：
根据某些实施方案，式G-LM-PEG-LM-G的交联剂(例如，双官能化聚环氧烷)可具有多种合适的重均分子量中的任一种。例如，在某些实施方案中，PEG中的乙氧基化程度(以及上式中n的值)使得交联剂的重均分子量可大于或等于1kDa、大于或等于2kDa、大于或等于3kDa、大于或等于4kDa、大于或等于5kDa、大于或等于10kDa、或者大于或等于15kDa。在某些实施方案中，交联剂的重均分子量可小于或等于20kDa、小于或等于15kDa、小于或等于10kDa、小于或等于5kDa、小于或等于4kDa、小于或等于3kDa、或者小于或等于2kDa。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，交联剂的重均分子量可大于或等于1kDa且小于或等于20kDa，交联剂的重均分子量可大于或等于3kDa且小于或等于5kDa)。其他范围也是可以的。在某些实施方案中，对于以上所示的2-臂PEG二琥珀酰亚胺基琥珀酸酯和2-臂PEG羧甲基酯的式，n在10至500，更优选50至200的范围内。在一些实施方案中，交联剂的重均分子量是使用尺寸排阻色谱-多角度激光光散射(size exclusion chromatography-multi-anglelaser light scattering，SEC-MALLS)来确定的。
根据某些实施方案，可由式G-LM-PEG-LM-G描述的双官能化聚环氧烷交联剂，例如但不限于上述实例，可通过本领域技术人员已知的多种合适的合成方法中的任一种来制备。参见例如美国专利6,576,263、美国专利RE38,827和美国专利RE38,158，其各自均通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，可由式G-LM-PEG-LM-G描述的双官能化聚环氧烷可使用已知的过程、操作或合成方法来制备，例如美国专利4,101,380或美国专利4,839,345中报道的操作、于1990年4月19日提交的国际申请序列No.PCT/US90/02133中报道的操作、或者由Abuchowski et al.，Cancer Biochem.Biophys.，7：175-186(1984)报道的操作，其各自均通过引用整体并入本文。简言之，在某些实施方案中，在存在碱的情况下将基于聚环氧烷的化合物(例如，下文作为示例讨论的聚乙二醇)和合适的酸酐溶解在合适的极性有机溶剂中并且回流足以形成聚乙二醇二酯二酸的时间段。然后在存在二环己基碳二亚胺或另一缩合剂的情况下使该二酯二酸与离去基团例如N-羟基酰亚胺化合物在合适的极性有机溶剂中反应，并在室温下搅拌以形成期望的双官能交联剂。
可由式G-LM-PEG-LM-G描述的所有或一些基于双官能化聚环氧烷的化合物可购自商业来源，包括但不限于NOF America Corporation、Laysan Bio，Inc、Sigma-Aldrich和/或JenKem Technology USA。鉴于本文中对于示例性组合物描述的教导和示例性方法、出版的文献以及普通技术人员的水平和技术人员的知识，化学合成领域的普通技术人员也可容易地合成基于双官能化聚环氧烷的化合物。
在某些非限制性实施方案中，PEG(SS)2可通过获得平均重均分子量为3，350Da、相当于75.7个氧乙烯重复单元的线性PEG来合成。线性PEG可例如从Dow Chemical Company获得。在一些实施方案中，线性PEG可通过两步合成转化为PEG(SS)2。例如，在一些实例中，第一步可包括使线性PEG与两个当量的琥珀酐反应以形成酯。第二步可包括使该酯与两个当量的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)反应以产生交联剂PEG(SS)2，产生每分子具有两个琥珀酰亚胺基的2-臂交联剂的白色固体。
在某些实施方案中，式G-LM-PEG-LM-G的基于双官能化聚环氧烷的化合物包含离去基团G(例如，N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基)。在这样的实施方案中，离去基团G是能够与亲核基团例如蛋白质的胺基反应的亲电子离去基团。根据某些实施方案，离去基团G与亲核体(例如，蛋白质)的胺基反应，以通过在离去基团G释放时形成酰胺键来产生交联组合物。这样的反应性在美国专利号6,458,147中进一步描述，其通过引用整体并入本文。
根据某些实施方案，双官能化聚环氧烷交联剂的纯度可通过其百分比双官能度来确定。高百分比的双官能度可有利地导致较高的交联度和/或交联率，以提供由具有以下增强的性能特征的水凝胶形成组合物形成的水凝胶：例如快速的凝胶时间、较长的适用期和/或较长的保质期、和/或改善的机械性能或再吸收时间，其各自在下文更详细地说明。在一些实施方案中，双官能化聚环氧烷交联剂的百分比双官能度大于或等于75wt.％、大于或等于80wt.％、大于或等于85wt.％、大于或等于90wt.％、大于或等于95wt.％、或者大于或等于99wt.％。在某些实施方案中，双官能化聚环氧烷交联剂的百分比双官能度为70wt.％至99.9wt.％、或90wt.％至95％。其他范围也是可以的。如本文中使用的双官能化聚环氧烷交联剂的百分比双官能度是通过高效液相色谱(high-performance liquidchromatography，HPLC)来确定的。
以粉末状形式，双官能化聚环氧烷交联剂可具有相对低的重量百分比含水量。粉末状双官能化聚环氧烷交联剂的低重量百分比含水量可有利地提供具有改善的保质期的水凝胶形成组合物，因为双官能化聚环氧烷的水解降低，因此在储存时间内保持交联剂的反应性。在某些实施方案中，例如，粉末状双官能化聚环氧烷交联剂的重量百分比含水量可以是基于粉末状双官能化聚环氧烷交联剂总重量的小于或等于10wt.％、小于或等于9wt.％、小于或等于8wt.％、小于或等于7wt.％、小于或等于6wt.％、小于或等于5wt.％、小于或等于4wt.％、小于或等于3wt.％、或者小于或等于2wt.％。在某些实施方案中，粉末状交联剂的重量百分比含水量可以是基于粉末状双官能化聚环氧烷交联剂总重量的1wt.％至10wt.％、或者基于粉末状双官能化聚环氧烷交联剂总重量的4wt.％至6wt.％。其他范围也是可以的。如本文中所述的重量百分比含水量是使用水分分析仪和/或Karl-Fischer滴定来确定的。
根据某些实施方案，水凝胶形成组合物包含相对于粉末状水凝胶形成组合物的总重量的按质量计的重量百分比(wt.％)的多种合适量中任一种的粉末状交联剂。例如，在一些实施方案中，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的交联剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于10wt.％、大于或等于15wt.％、大于或等于20wt.％、大于或等于25wt.％、大于或等于30wt.％、大于或等于35wt.％、大于或等于40wt.％、大于或等于45wt.％、大于或等于50wt.％、或者大于或等于55wt.％。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的交联剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的小于或等于60wt.％、小于或等于55wt.％、小于或等于50wt.％、小于或等于45wt.％、小于或等于40wt.％、小于或等于35wt.％、小于或等于30wt.％、小于或等于25wt.％、小于或等于20wt.％、或者小于或等于15wt.％。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的交联剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于10wt.％且小于或等于60wt.％；水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的交联剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于25wt.％且小于或等于30wt.％)。其他范围也是可以的。
亲核可生物降解聚合物，例如蛋白质
在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含能够与亲电子可生物降解聚合物交联的亲核可生物降解聚合物。在某些实施方案中，亲核可生物降解聚合物可以是合成的或天然存在的聚合物，其包含或被官能化以包含一个或更多个，并且优选两个或更多个反应性亲核基团。许多合适的亲核可生物降解聚合物是本领域普通技术人员已知的。在一些实施方案中，例如，特别有利和优选的亲核可生物降解聚合物是蛋白质。根据一些实施方案，例如，水凝胶形成组合物包含能够与上述亲电子交联剂(例如，PEG(SS)2)交联的蛋白质。在某些实施方案中，蛋白质包括血清白蛋白(serum albumin，SA)。在一些实施方案中，血清白蛋白可以是来源于供体血液的人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)、在酵母和/或稻中表达的重组人血清白蛋白(recombinant human serum albumin，rHSA)、和/或动物来源白蛋白，例如如牛血清白蛋白(bovine serum albumin，BSA)。根据某些实施方案，蛋白质(例如，rHSA)可以是冻干的。根据一些实施方案，如下所述，当溶解在水性溶剂中时，蛋白质的冻干可有利地阻止蛋白质降解并改善保质期和/或溶解时间。
在某些非限制性实施方案中，蛋白质可以是从Proliant Biologicals获得的Cohn类似物培养级BSA。在一些实施方案中，重组人血清白蛋白可以是Cellastim重组人血清白蛋白、Healthgen重组人血清白蛋白、Optibumin重组人血清白蛋白、InVitria人血清白蛋白或Albumedix人血清白蛋白。
在某些实施方案中，蛋白质可以是胶原或明胶或者包括胶原或明胶。其他蛋白质也是可以的。
根据某些实施方案，蛋白质聚集体的纯度和/或量可通过蛋白质来源中蛋白质的单体量的百分比来确定。在某些实施方案中，例如，蛋白质可包含大于或等于60wt.％蛋白质单体、大于或等于65wt.％蛋白质单体、大于或等于70wt.％蛋白质单体、大于或等于75wt.％蛋白质单体、大于或等于80wt.％蛋白质单体、大于或等于85wt.％蛋白质单体、大于或等于90wt.％蛋白质单体、或者大于或等于95wt.％蛋白质单体。在某些实施方案中，蛋白质包含小于或等于99wt.％蛋白质单体、小于或等于95wt.％蛋白质单体、小于或等于90wt.％蛋白质单体、小于或等于85wt.％蛋白质单体、小于或等于80wt.％蛋白质单体、小于或等于75wt.％蛋白质单体、小于或等于70％蛋白质单体、小于或等于70wt.％蛋白质单体、或者小于或等于65wt.％蛋白质单体。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，蛋白质包含大于或等于60wt.％蛋白质单体且小于或等于99wt.％蛋白质单体，蛋白质包含大于或等于90wt.％蛋白质单体且小于或等于95wt.％蛋白质单体)。其他范围也是可以的。如下进一步详细说明的，水凝胶形成组合物的某些组分(例如，表面活性剂和/或消泡剂)可发挥防止蛋白质二聚体或更高级多聚体结构的聚集和/或形成的作用。
粉末状蛋白质可具有相对低的重量百分比含水量。在某些实施方案中，例如，粉末状蛋白质组分的重量百分比含水量可以是相对于粉末状蛋白质组分总重量的大于或等于1wt.％、大于或等于2wt.％、大于或等于3wt.％、大于或等于4wt.％、大于或等于5wt.％、大于或等于6wt.％、大于或7wt.％、大于或等于8wt.％、或者大于或等于9wt.％。在一些实施方案中，粉末状蛋白质的重量百分比含水量可以是相对于粉末状蛋白质组分总重量的小于或等于10wt.％、小于或等于9wt.％、小于或等于8wt.％、小于或等于7wt.％、小于或等于6wt.％、小于或等于5wt.％、小于或等于4wt.％、小于或等于3wt.％、或者小于或等于2wt.％。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，粉末状蛋白质的百分比含水量可以是相对于粉末状蛋白质组分总重量的大于或等于1wt.％至小于或等于10wt.％，粉末状蛋白质的百分比含水量可以是相对于粉末状蛋白质组分总重量的大于或等于4wt.％至小于或等于6wt.％)。其他范围也是可以的。如本文中所说明的，含水量的重量百分比是使用水分分析仪和/或Karl-Fischer滴定来确定的。
根据某些实施方案，整体粉末状水凝胶形成组合物包含相对于粉末状水凝胶形成组合物的总重量(即，基于含蛋白质的粉末状组分和含亲电子聚合物的交联剂粉末状组分二者的组合重量)的按质量计的重量百分比(wt.％)的多种合适量中任一种的蛋白质(例如，白蛋白)。例如，在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的蛋白质：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于40wt.％、大于或等于45wt.％、大于或等于50wt.％、大于或等于55wt.％、大于或等于60wt.％、大于或等于65wt.％、大于或等于70wt.％、或者大于或等于75wt.％。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的蛋白质：粉末状水凝胶形成组合物总重量的小于或等于80wt.％、小于或等于75wt.％、小于或等于70wt.％、小于或等于65wt.％、小于或等于60wt.％、小于或等于55wt.％、小于或等于50wt.％、或者小于或等于45wt.％。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的蛋白质：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于40wt.％且小于或等于80wt.％；水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的蛋白质：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于55wt.％且小于或等于65wt.％)。其他范围也是可以的。
式G-LM-PEG-LM-G的基于双官能化聚环氧烷的化合物中离去基团G(例如，NHS)与胺基(例如，蛋白质的胺基)数目之比可以是多种合适比例中的任一种。在某些实施方案中，例如，离去基团G与胺基之比为大于或等于0.5∶1、大于或等于1∶1、大于或等于1.5∶1、大于或等于2∶1、或者大于或等于2.5∶1。在一些实施方案中，离去基团G与胺基之比为小于或等于3∶1、小于或等于2.5∶1、小于或等于2∶1、小于或等于1.5∶1、或者小于或等于1∶1。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，离去基团G与胺基之比为大于或等于0.5∶1且小于或等于3∶1，离去基团G与胺基之比为大于或等于2∶1且小于或等于2.5∶1)。其他范围也是可以的。
在某些非限制性实施方案中，交联剂是PEG(SS)2并且蛋白质是rHSA，并且PEG(SS)2的NHS基团与rHSA的胺基之比为2.21∶1。在另一些非限制性实施方案中，交联剂是PEG(SS)2并且蛋白质是rHSA，并且PEG(SS)2的NHS基团与rHSA的胺基之比为2.65∶1。
交联引发剂
在一些实施方案中，在亲电子交联剂与亲核体(例如，蛋白质)之间发生的交联反应是pH敏感的。在某些这样的实施方案中，例如，交联反应在酸性pH下被抑制并且可通过将pH提高至中性或碱性值而被引发和维持。在一些实施方案中，水凝胶形成组合物包含引发交联剂与亲核体(例如，蛋白质)交联的交联引发剂。在某些实施方案中，交联引发剂可与蛋白质组合为粉末混合物。在一些这样的实施方案中，交联引发剂可与蛋白质一起冻干。
在某些实施方案中，交联引发剂在一些实施方案中可以是碱或碱性缓冲剂。在某些实施方案中，例如，交联引发剂包含碱和/或碱性缓冲剂，其促进式G-LM-PEG-LM-G的基于双官能化聚环氧烷的化合物中的离去基团G与蛋白质的胺基之间的反应。可使用多种合适的碱或碱性缓冲剂中的任一种。在其中亲核化合物包含与交联剂反应的胺基的某些实施方案中，碱性交联引发剂是不包含胺官能团的碱和/或碱性缓冲剂。在一些实施方案中，碱包含碳酸盐(carbonate)和/或碳酸氢盐(bicarbonate)(例如，碳酸盐和/或碳酸氢盐)。例如，在某些实施方案中，碱或碱性缓冲剂包含碳酸钠。在一些实施方案中，碱或碱性缓冲剂包含碳酸氢钠。其他碱或碱性缓冲剂是可以的。
离去基团G与亲核体(例如，蛋白质)的胺基之间的交联反应可在多种合适的pH值中的任一种下发生。在一些实施方案中，交联反应在高pH值下是有利的。在某些实施方案中，例如，离去基团G与亲核体(例如，蛋白质)的胺基之间的交联反应在以下pH下被引发和发生：大于或等于7、大于或等于8、大于或等于9、大于或等于10、或者大于或等于11。在某些实施方案中，离去基团G与亲核体的胺基之间的交联反应在以下pH下被引发和发生：小于或等于12、小于或等于11、小于或等于10、或者小于或等于9。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，离去基团G与亲核体的胺基之间的交联反应在大于或等于7至小于或等于11的pH下被引发和发生，离去基团G与亲核体的胺基之间的交联反应在大于或等于8至小于或等于11的pH下被引发和发生，离去基团G与亲核体的胺基之间的交联反应在大于或等于9至小于或等于11的pH下被引发和发生，或者离去基团G与亲核体的胺基之间的交联反应在大于或等于10至小于或等于11的pH下被引发和发生。其他范围也是可以的。
在某些非限制性实施方案中，离去基团G与亲核体(例如，蛋白质)的胺基之间的交联反应可在适合于通过将交联剂溶液与亲核体溶液组合来促进反应的pH下引发至发生，其中亲核体溶液的pH为大于或等于10.2至小于或等于10.6。
水凝胶形成组合物可包含基于粉末状水凝胶形成组合物总重量的按质量计的重量百分比(wt.％)的多种合适量中任一种的粉末状交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂)。碱或碱性缓冲剂的量可影响水凝胶形成组合物的反应性，例如凝胶时间(下文所述)、或交联剂与亲核体(例如，蛋白质)交联所需时间的其他量度。因此，在某些实施方案中，以下可以是有利的：对碱或碱性缓冲剂的类型和/或量进行选择，以在将水凝胶形成组合物递送至组织部位以有效地密封组织之前或之后促进使水凝胶能够交联和形成的交联率和/或程度。
在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的交联引发剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于0.1wt.％、大于或等于0.2wt.％、大于或等于0.5wt.％、大于或等于1wt.％、大于或等于1.5wt.％、大于或等于2wt.％、大于或等于2.5wt.％、大于或等于3wt.％、大于或等于4wt.％、或者大于或等于5wt.％、大于或等于6wt.％、大于或等于7wt.％、大于或等于8wt.％、或者大于或等于9wt.％。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的交联引发剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的小于或等于10wt.％、小于或等于9wt.％、小于或等于8wt.％、小于或等于6wt.％、小于或等于5wt.％、小于或等于4wt.％、小于或等于3wt.％、小于或等于2wt.％、小于或等于1.5wt.％、小于或等于1wt.％、小于或等于0.5wt.％、或者小于或等于0.2wt.％、或者小于或等于5wt.％。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的交联引发剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于0.1wt.％且小于或等于10wt.％，或者粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于0.1wt.％且小于或等于5wt.％；水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的交联引发剂：组合物的总重量的大于或等于4wt.％且小于或等于8wt.％)。其他范围也是可以的。
根据某些实施方案，交联引发剂可被划分为第二组分的一部分。例如，在一些实施方案中，交联引发剂可与蛋白质(例如，白蛋白)组合为粉末混合物。在一些这样的实施方案中，交联引发剂和蛋白质可以是冻干的。在一些替代实施方案中，交联引发剂可溶解在溶剂(例如，水)中并用作水合溶液以使第二组分(例如，蛋白质)水合。
表面活性剂
在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂能够稳定水凝胶形成组合物的一种或更多种组分(例如，第一组分、第二组分)。在某些实施方案中，表面活性剂能够提高蛋白质(例如，白蛋白)在用于溶解蛋白质的一种或更多种溶剂中的溶解速率。在一些实施方案中，可对表面活性剂进行选择以防止蛋白质(例如，白蛋白)聚集(例如，凝结)。
可使用多种合适的表面活性剂中的任一种。在一些实施方案中，例如，表面活性剂包含非官能化聚乙二醇(PEG)。可使用多种非官能化PEG中的任一种。在某些实施方案中，非官能化PEG在室温下为固体。在某些实施方案中，非官能化PEG的重均分子量为例如大于或等于100g/mol且小于或等于40,000g/mol。在某些实施方案中，非官能化PEG是PEG 8000(例如，分子量为8000g/mol的PEG)。在某些实施方案中，表面活性剂包含硫酸葡聚糖。在一些实施方案中，表面活性剂可包含泊洛沙姆、聚山梨醇酯(例如，
)，或者涵盖纯亲脂性物质，例如油(例如，矿物油、植物油)、硅氧烷、硬脂酸酯、二醇和/或其混合物。在某些实施方案中，例如，泊洛沙姆是
L61。也可使用其他
泊洛沙姆。
在一些实施方案中，表面活性剂可另外作为消泡添加剂(但是并非所有消泡添加剂都必须是表面活性剂)发挥作用。消泡添加剂在水凝胶形成组合物被水合时可有利地防止起泡和/或气泡形成以促进交联。在一些实施方案中，例如，消泡添加剂防止气泡形成，否则如果不存在消泡添加剂，气泡将存在于水合水凝胶形成组合物中。这样的气泡可破坏交联并使所得的组织密封剂的水凝胶网络弱化。在某些非限制性实施方案中，泊洛沙姆(例如，
L61)是消泡添加剂。
根据某些实施方案，水凝胶形成组合物包含相对于粉末状水凝胶形成组合物的粉末状或水溶液的总重量的按质量计的重量百分比(wt.％)的多种量中任一种的粉末状或液体表面活性剂。在一些实施方案中，例如，水凝胶形成组合物包含基于粉末或液体的以下量的表面活性剂：粉末状或水性水凝胶形成组合物的总重量的大于或等于0.01wt.％、大于或等于0.1wt.％、大于或等于0.5wt.％、大于或等于1wt.％、大于或等于5wt.％、大于或等于10wt.％、或者大于或等于15wt.％。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含基于粉末或液体的以下量的表面活性剂：粉末状或水性水凝胶形成组合物的总重量的小于或等于20wt.％、小于或等于15wt.％、小于或等于10wt.％、小于或等于5wt.％、小于或等于1wt.％、小于或等于0.5wt.％、小于或等于0.1wt.％、小于或等于0.01wt.％。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，水凝胶形成组合物包含基于粉末或液体的以下量的表面活性剂：粉末状或水性水凝胶形成组合物的总重量的大于或等于1wt.％且小于或等于30wt.％；水凝胶形成组合物包含基于粉末或液体的以下量的表面活性剂：粉末状水凝胶形成组合物的粉末状或水溶液的总重量的大于或等于10wt.％且小于或等于20wt.％)。其他范围也是可以的。
在一些实施方案中，表面活性剂可以是第二组分的一部分。例如，在某些实施方案中，表面活性剂可与蛋白质(并且在一些实施方案中为交联引发剂)组合为粉末混合物。在一些这样的实施方案中，蛋白质、交联引发剂和表面活性剂可以是冻干的(例如，在溶解于溶剂之前)。不希望受理论的束缚，在其中使用液体表面活性剂(例如，
L61)的一些实施方案中，液体表面活性剂可与第二组分(例如，蛋白质)的一种或更多种粉末组分形成氢键。在一些实施方案中，表面活性剂可溶解在溶剂(例如，水)中和/或与溶剂(例如，水)混合，所述溶剂(例如，水)用作水合溶液以使第二组分水合以在与第一组分的溶液混合时形成能够与第一组分交联的水合溶液。在某些实施方案中，例如，表面活性剂可分散和/或混悬在用于使第二组分水合的溶剂中。
根据某些实施方案，水凝胶形成组合物可包含多于一种表面活性剂(例如，两种表面活性剂、三种表面活性剂等)，其中每种单独的表面活性剂，或所有表面活性剂的累积量一起落入上文列出的任意重量百分比范围内。
抗氧化剂
根据某些实施方案，水凝胶形成组合物可包含至少一种抗氧化剂。抗氧化剂可有利地提高水凝胶形成组合物的一种或更多种组分的储存稳定性。例如，一种或更多种抗氧化剂的使用可提高水凝胶形成组合物的保质期和/或储存能力。因为一种或更多种抗氧化剂比用于形成水凝胶的交联剂更易于氧化(例如，由于较低的氧化电位)，所以在储存期间抗氧化剂在交联剂之前被氧化，这导致水凝胶形成组合物与在其他方面相当但不具有一种或更多种抗氧化剂的水凝胶形成组合物相比具有更长的保质期。
可使用多种合适的抗氧化剂中的任一种。在某些实施方案中，例如，组合物包含丁基化羟基甲苯(BHT)。在一些这样的实施方案中，BHT防止自由基介导的氧化。在某些实施方案中，BHT可用于防止基于双官能化聚环氧烷的交联剂的氧化。在一些实施方案中，组合物包含N-乙酰基-DL-色氨酸。在一些这样的实施方案中，N-乙酰基-DL-色氨酸防止蛋白质的一个或更多个氨基酸和/或其他残基的氧化。在某些实施方案中，抗氧化剂是以下或包含以下：丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯d-α生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯、焦亚硫酸钠和/或其混合物。
在一些实施方案中，水凝胶形成组合物包含至少两种抗氧化剂。例如，在某些实施方案中，水凝胶形成组合物可包含防止基于双官能化聚环氧烷的交联剂氧化的第一抗氧化剂(例如，BHT)和防止蛋白质氧化的第二抗氧化剂(例如，N-乙酰基-DL-色氨酸)。
除了防止水凝胶形成组合物的一种或更多种成分的氧化之外，一种或更多种抗氧化剂在一些情况下可稳定水凝胶形成组合物的一种或更多种成分(例如，交联剂、蛋白质等)以允许使用致死剂量的辐射(例如，电子束或伽马辐射)进行灭菌。在某些实施方案中，例如，可使用电子束辐射对水凝胶形成组合物的一种或更多种组分(例如，第一组分和/或第二组分)进行灭菌。在一些这样的实施方案中，水凝胶的一种或更多种组分可暴露于累积剂量为大于或等于25kGy至小于或等于30kGy的一种或更多种剂量的电子束辐射。
根据某些实施方案，水凝胶形成组合物包含相对于粉末状水凝胶形成组合物总重量的按质量计的重量百分比(wt.％)的多种合适量中任一种的各抗氧化剂(例如，第一抗氧化剂、第二抗氧化剂)。在一些实施方案中，例如，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的各抗氧化剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于0.1wt.％、大于或等于1wt.％、大于或等于2wt.％、大于或等于5wt.％、大于或等于10wt.％、或者大于或等于15wt.％。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的各抗氧化剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的小于或等于20wt.％、小于或等于15wt.％、小于或等于10wt.％、小于或等于5wt.％、小于或等于2wt.％、小于或等于1wt.％、或者小于或等于0.1wt.％。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的各抗氧化剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于0.1wt.％且小于或等于20wt.％；水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的各抗氧化剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于1wt.％且小于或等于5wt.％)。其他范围也是可以的。
根据某些实施方案，抗氧化剂可以是第一组分和/或第二组分的一部分。在一些实施方案中，例如，至少一种抗氧化剂可与交联剂和/或蛋白质组合为粉末混合物。在一些这样的实施方案中，抗氧化剂可与蛋白质(和/或交联剂，在一些情况下)一起冻干。在某些替代实施方案中，抗氧化剂可被溶解(例如，溶解在溶剂例如水中)，其用作水合溶液以使第一组分和/或第二组分水合。
不透射线剂
在一些实施方案中，水凝胶形成组合物包含不透射线剂。不透射线剂的使用可提供所得具有谱成像(例如通过X射线或计算机断层扫描(computed tomography，CT)成像)能力的水凝胶。可添加多种合适的不透射线剂中的任一种。在一些实施方案中，不透射线剂包含金(例如，金纳米粒)、银(例如，银纳米粒)或碘。在某些实施方案中，不透射线剂是氯化钾(KCl)、硫酸钡、碘海醇或泛影酸盐。
根据某些实施方案，水凝胶形成组合物包含相对于粉末状水凝胶形成组合物总重量的按质量计的重量百分比(wt.％)的多种量中任一种的不透射线剂。在一些实施方案中，例如，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的不透射线剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于0.1wt.％、大于或等于0.5wt.％、大于或等于1wt.％、大于或等于5wt.％、大于或等于10wt.％、或者大于或等于15wt.％。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的不透射线剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的小于或等于20wt.％、小于或等于15wt.％、小于或等于10wt.％、小于或等于5wt.％、小于或等于1wt.％、或者小于或等于0.5wt.％。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的不透射线剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于0.1wt.％且小于或等于20wt.％；水凝胶形成组合物包含基于粉末的以下量的不透射线剂：粉末状水凝胶形成组合物总重量的大于或等于1wt.％且小于或等于10wt.％)。其他范围也是可以的。
其他试剂
在任何上述实施方案中，水凝胶形成组合物可出于多种目的包含另一些活性剂或成分，例如多种合适的活性剂中的任一种，例如抗微生物剂、抗炎剂、止血剂等。
根据一些实施方案，水凝胶形成组合物是一种或更多种粉末的形式(例如，在水凝胶形成组合物的储存期间)。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物的一种或更多种粉末可用水或一种或更多种水溶液进行水合，以形成包含交联剂、蛋白质、任选的表面活性剂、任选的抗氧化剂和/或任选的交联引发剂的水凝胶形成组合物的水溶液。在某些实施方案中，形成包含交联剂和蛋白质的水凝胶形成组合物的水溶液形式引发交联剂与蛋白质交联，从而形成水凝胶组织密封剂。
如上所述，在某些实施方案中，水凝胶形成组合物可作为多组分制剂储存和/或提供，其中某些成分以不同的粉末状或水合组分与其他成分分离。在一些实施方案中，例如，水凝胶形成组合物至少包含第一组分、第二组分、能够溶解第一组分和第二组分的溶剂、以及任选地表面活性剂。在一些这样的实施方案中，第一组分包含交联剂和任选的抗氧化剂，并且第二组分包含蛋白质。在某些实施方案中，表面活性剂可以是第二组分的一部分(例如，与蛋白质一起的粉末混合物)，或者可溶解在溶剂中和/或以其他方式与溶剂混合，所述溶剂用于使第一组分和/或第二组分水合。在一些实施方案中，水凝胶形成组合物包含交联引发剂，其可以是第二组分的一部分(例如，与蛋白质一起的粉末混合物)，或者可溶解在用于使一种或组分(例如，第二组分)水合的溶剂中。在某些实施方案中，例如，第二组分是包含蛋白质、交联引发剂和表面活性剂的混合物(例如，冻干的粉末混合物)。在一些实施方案中，水凝胶形成组合物还可包含至少一种抗氧化剂，其可以是第一组分和/或第二组分的一部分，或者可溶解在用于使第一组分和/或第二组分水合的溶剂中。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物还可包含不透射线剂，在一些实施方案中，其可以是第一组分和/或第二组分的一部分，或者可溶解在用于使第一组分和/或第二组分水合的溶剂中。
在某些实施方案中，这可以是有利的：单独储存第一组分(例如，其包含交联剂(以及任选的抗氧化剂))和第二组分(例如，其包含蛋白质(以及任选地交联引发剂和/或表面活性剂))，以避免在储存期间交联剂与蛋白质之间的任何交联和/或延迟交联直至水凝胶形成组合物被递送至组织部位。在某些实施方案中，至少第二组分(其包含蛋白质、交联引发剂和表面活性剂)可以是冻干的，或者至少这样的组分的蛋白质是冻干的。
根据一些实施方案，第一组分可以是第一粉末混合物的形式，并且第二组分可以是第二粉末混合物的形式(例如，在第一组分和/或第二组分的储存期间)。在某些实施方案中，作为粉末混合物的第一组分和/或第二组分可单独用水或者一种或更多种溶剂(例如，水、生物相容性有机溶剂例如DMSO)或者水溶液来溶剂化或水合(在以下描述中，“水合”是出于简洁而使用的，但应理解，对于其中使用非水性溶剂的一些实施方案，应用“溶剂化”替换“水合”)，从而提供第一溶液(例如，第一水溶液)形式的第一组分以及第二溶液(例如，第二水溶液)形式的第二组分。在某些实施方案中，这可以是有利的：将第一组分(例如，交联剂)溶解在生物相容性有机溶剂例如DMSO中，以延长水凝胶形成组合物的适用期。在一些实施方案中，水合的第一组分和水合的第二组分可组合以引发交联剂与蛋白质交联，从而形成水凝胶组织密封剂。
在某些实施方案中，第一溶液(例如，使包含交联剂的第一组分水合的溶液)可包含不透射线剂和/或第一抗氧化剂。在一些实施方案中，第二溶液(例如，使包含蛋白质的第二组分水合的溶液)可包含表面活性剂、交联引发剂和/或第二抗氧化剂。
当包含蛋白质作为亲核聚合物时，第二组分可被水合，使得所得水合溶液中蛋白质的浓度为多种合适量中的任一种。在一些实施方案中，例如，水合的第二组分中蛋白质的浓度为大于或等于10％按体积计的质量、大于或等于15％按体积计的质量、大于或等于20％按体积计的质量、大于或等于25％按体积计的质量、或者大于或等于30％按体积计的质量。在某些实施方案中，水合的第二组分中蛋白质的浓度为小于或等于35％按体积计的质量、小于或等于30％按体积计的质量、小于或等于25％按体积计的质量、小于或等于20％按体积计的质量、或者小于或等于15％按体积计的质量。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，水合的第二组分中蛋白质的浓度为大于或等于10％按体积计的质量且小于或等于35％按体积计的质量，水合的第二组分中蛋白质的浓度为大于或等于20％按体积计的质量且小于或等于25％按体积计的质量)。其他范围也是可以的。
根据某些实施方案，包含蛋白质的冻干的第二组分可具有相对快的溶解时间。本文中使用的术语“溶解时间”被赋予其在本领域中的普通含义并且通常是指包含蛋白质的第二组分当在混合或搅拌下水合(或溶剂化)时完全溶解所需的时间。相对快的溶解时间可有利地减少形成水凝胶组织密封剂所需的时间。溶解时间以启动计时器、通过将第二组分与水合溶液混合来使第二组分水合、以及在第二组分完全溶解时停止计时器来计算。在一些实施方案中，在25℃下第二组分的溶解时间可大于或等于10秒、大于或等于15秒、大于或等于20秒、大于或等于25秒、大于或等于30秒、或者大于或等于35秒。在某些实施方案中，在25℃下第二组分的溶解时间为小于或等于40秒、小于或等于35秒、小于或等于30秒、小于或等于25秒、小于或等于20秒、或者小于或等于15秒。所记载范围的组合也是可以的(例如，在25℃下第二组分的溶解时间为大于或等于10秒至小于或等于40秒，在25℃下第二组分的溶解时间为大于或等于20秒至小于或等于30秒)。其他范围也是可以的。
在某些实施方案中，第二组分的溶解时间可取决于水合时第二组分中蛋白质的量，即，其按溶液的体积计的质量。例如，在一些实施方案中，第二组分的溶解时间与第二组分中蛋白质的量成正比。在一些非限制性实施方案中，例如，与在其他方面等同但具有相对高量的蛋白质(例如，在所得水合溶液中30％按体积计的质量)的第二组分相比，包含相对低量蛋白质(例如，在所得水合溶液中10％按体积计的质量)的第二组分将具有更短的溶解时间，假定包含较低量蛋白质的第二组分与包含较高量蛋白质的第二组分之间的最终体积相同。
冻干的第二组分(例如，包含蛋白质和交联引发剂)的溶液在溶解时可具有相对高的pH。在某些实施方案中，例如，冻干的第二组分在溶解之后的溶液的pH大于或等于9、大于或等于9.5、大于或等于10、或者大于或等于10.5。在一些实施方案中，冻干的第二组分在溶解之后的溶液的pH小于或等于11、小于或等于10.5、小于或等于10、或者小于或等于9.5。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，冻干的第二组分在溶解之后的溶液的pH为大于或等于9至小于或等于11，冻干的第二组分在溶解之后的溶液的pH为大于或等于10至小于或等于10.5)。其他范围也是可以的。
应理解的是，当指定第二组分时，当如本文中所说明的进行水合时，产生所得溶液的以上范围内的pH，不需要指定所添加蛋白质的量，只要存在可被水合以产生这样的pH的蛋白质的量即可。也就是说，在一些实施方案中，即使是相对少量的第二组分(例如，10％按体积计的质量)的溶解也可产生具有以上范围的pH的溶液。例如，在一些实施方案中，第二组分在水合以形成所得蛋白质溶液时，产生pH为大于或等于9、大于或等于9.5、大于或等于10、或者大于或等于10.5的溶液。
在某些实施方案中，如本文中所说明的，第一组分和第二组分可溶解在一种或更多种溶剂中，然后将其组合/混合在一起以形成包含第一组分和第二组分的溶液的交联水凝胶形成组合物。在一些实施方案中，例如，将第一组分溶解在第一溶剂中并且将第二组分溶解在第二溶剂中，然后将其组合以形成水凝胶形成组合物溶液。第一组分和第二组分的水凝胶形成组合物溶液的pH可小于或基本上类似于冻干的第二组分的溶液的pH。在某些实施方案中，例如，第一组分与第二组分的交联溶液的pH大于或等于7、大于或等于8、大于或等于9、大于或等于9.5、大于或等于10、或者大于或等于10.5。在一些实施方案中，第一组分与第二组分的交联溶液的pH小于或等于11、小于或等于10.5、小于或等于10、或者小于或等于9.5。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，第一组分与第二组分的交联溶液的pH大于或等于9且小于或等于11，第一组分与第二组分的交联溶液的pH大于或等于10且小于或等于10.5)。其他范围也是可以的。
在某些非限制性但有利的实施方案中，第一组分和第二组分的水凝胶形成组合物溶液是通过将未缓冲的第一组分的溶液与pH大于或等于10.2且小于或等于10.6的第二组分的溶液组合而形成的。
水合水凝胶形成组合物交联并形成凝胶所需的时间可决定当水凝胶/水凝胶形成组合物被递送至组织部位时组合物可多快地充当组织密封剂。这可以是有益的：当水凝胶形成组合物被施加至组织部位时，水凝胶形成组合物在足够短的时间范围内交联以允许所施加的组合物快速密封组织穿刺部位或其他伤口表面。本文中使用的“测量的凝胶时间”通过以下来确定：将水合的第一组分和水合的第二组分分配到包含调节至300RPM的搅拌板上的搅拌棒的小瓶，并记录分配组合物的组分时的初始时间(T0)，随后记录当凝胶化导致搅拌棒停止旋转时的终止时间(TF)。测量的交联时间为计时器停止时的时间减去初始时间。在某些实施方案中，流变测定法可用于确定测量的凝胶时间。
水凝胶形成组合物可具有多种合适的测量的凝胶时间中的任一种，以用于特定用途和应用方法。在一些实施方案中，例如，水凝胶形成组合物的测量的凝胶时间可大于或等于0.1秒、大于或等于0.5秒、大于或等于1秒、大于或等于2秒，大于或等于3秒、大于或等于4秒、大于或等于5秒、大于或等于10秒、或者大于或等于15秒。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物的测量的凝胶时间为小于或等于20秒、小于或等于15秒、小于或等于10秒、小于或等于5秒、小于或等于4秒、小于或等于3秒、小于或等于2秒、小于或等于1秒、或者小于或等于0.5秒。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，水凝胶形成组合物的测量的凝胶时间可大于或等于0.1秒且小于或等于20秒，水凝胶形成组合物的测量的交联时间可大于或等于1秒且小于或等于3秒)。其他范围也是可以的。
根据某些实施方案，通过调节交联引发剂的量可有利地使测量的凝胶时间缩短。在一些实施方案中，例如，添加足够的交联引发剂以提供合适的pH值，如本文中所说明的，以在给定的手术环境中引发交联剂与蛋白质之间的交联反应。在某些实施方案中，交联引发剂提供大于或等于10(例如，10.2至10.6、10.3至10.4)的pH值，这促进了较快的交联反应，因为该反应通常在较高的pH值下是有利的。在某些实施方案中，凝胶时间是可调的，这取决于水凝胶形成组合物中碱或碱性缓冲剂的量。
在一些情况下，这可以是有利的：水凝胶形成组合物具有足够长的测量的适用期。本文中使用的术语“测量的适用期”是指在一种或更多种粉末状反应性组分(例如，第一组分和/或第二组分)水合之后但在将第一组分和第二组分的溶液组合以形成交联水凝胶形成组合物溶液之前，水凝胶形成组合物的水合的第一组分和第二组分保持可用的持续时间。在一些实施方案中，足够长的适用期可有利地允许水凝胶形成组合物的水合的第一组分和第二组分在使用者(例如，医师)水合第一组分和第二组分之后直至使用者准备将一种或更多种组分递送至施用部位以形成水凝胶组织密封剂都保持可用。本文中使用的“测量的适用期”通过以下来确定：测量某些性能度量，例如如，交联水凝胶形成组合物或所形成水凝胶的凝胶时间和/或破裂强度(本文中更详细地说明了这二者)；以及与水合之后未进行储存或延迟使用的由水凝胶形成组合物的新鲜水合的第一组分和第二组分形成的所形成的水凝胶或等同的水凝胶形成组合物进行比较。测量的适用期是针对以下所需的时间：使由已储存一段时间的一种或更多种水合的组分产生的交联水凝胶组合物的性能度量与由一种或更多种新鲜水合的组分产生的交联水凝胶组合物的性能度量相差根据各性能度量的基于临床的最小值的限定百分比(例如，+/-10％)，以确保水凝胶组织密封剂可安全地发挥其功能(例如，密封组织)。
组合物的水凝胶形成组分可具有多种合适的适用期时间(限定为性能度量差异不超过+/-10％)中的任一种。在一些实施方案中，例如，水凝胶形成组合物的适用期为大于或等于10分钟、大于或等于20分钟、大于或等于30分钟、大于或等于1小时、大于或等于2小时、大于或等于5小时、或者大于或等于10小时。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物的适用期为小于或等于24小时、小于或等于10小时、小于或等于5小时、小于或等于2小时、小于或等于1小时、小于或等于30分钟、或者小于或等于20分钟。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，水凝胶形成组合物的适用期为大于或等于10分钟至小于或等于24小时，水凝胶形成组合物的适用期为大于或等于1小时至小于或等于2小时)。其他范围也是可以的。
根据某些非限制性实施方案，水凝胶形成组合物的一种或两种试剂组分的适用期可通过将这样的组分溶解在生物相容性非极性有机溶剂(例如DMSO)中以形成水凝胶形成组合物的溶剂化组分来提高的，特别是对于其中以溶剂化形式提供组分的一些实施方案。在某些情况下，这样的溶剂的使用可显著将适用期提高为例如大于或等于1周、大于或等于1个月、大于或等于6个月、大于或等于1年、或者大于或等于2年。
根据一些实施方案，这可以是有利的：水凝胶形成组合物具有足够长的测量的保质期。本文中使用的术语“测量的保质期”是指水凝胶形成组合物的一种或更多种粉末状组分在一种或更多种粉末状组分储存之后保持适当可用的持续时间。在一些实施方案中，足够长的保质期可有利地允许水凝胶形成组合物在水凝胶形成组合物长期储存之后保持可用。本文中使用的“测量的保质期”通过测量某些性能度量来确定，所述性能度量例如如，与由在水合之前未进行储存的水凝胶形成组合物的这样的一种或更多种粉末状组分(例如，第一组分和/或第二组分)产生的相应的测量的度量相比，已经经历储存期的交联水凝胶形成组合物溶液和/或制备的由其形成的交联的水凝胶组合物的凝胶时间、溶解时间和/或破裂强度(本文中更详细地进行了说明)。测量的保质期是针对以下所需的时间：使由在水合之前已经进行一段时间的储存的一种或更多种粉末状组分产生的交联水凝胶组合物的性能度量与针对新鲜成分测量的相同度量相差根据各性能度量的基于临床的最小值的特定百分比(例如，+/-10％)，以确保水凝胶组织密封剂可安全地发挥其功能(例如，密封组织)。
水凝胶形成组合物的第一组分和第二组分可具有多种合适的保质期时间中的任一种。在一些实施方案中，例如，水凝胶形成组合物的保质期(限定为与新鲜成分相比产生+/-10％的差异)为大于或等于1周、大于或等于1个月、大于或等于6个月、大于或等于1年、大于或等于2年、大于或等于3年、或者大于或等于4年。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物的保质期为小于或等于5年、小于或等于4年、小于或等于3年、小于或等于2年、小于或等于1年、小于或等于6个月、或者小于或等于1个月。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，水凝胶形成组合物的保质期为大于或等于1周至小于或等于5年，水凝胶形成组合物的保质期为大于或等于1年且小于或等于2年)。其他范围也是可以的。
提供了形成水凝胶组织密封剂的方法。在一些实施方案中，所述方法包括形成至少包含交联剂和亲核可生物降解聚合物(例如，蛋白质)的交联溶液，其中形成交联溶液引发了交联剂与亲核可生物降解聚合物(例如，蛋白质)的交联，从而形成水凝胶组织密封剂。在某些实施方案中，如本文中所说明的，交联溶液包含交联引发剂、表面活性剂和/或抗氧化剂。
根据某些实施方案，形成水凝胶组织密封剂的方法包括将包含交联剂(例如，亲电子可生物降解聚合物)的第一粉末状组分和包含亲核可生物降解聚合物(例如，蛋白质)的第二粉末状组分溶解在一种或更多种溶剂中。在一些实施方案中，例如，将第一组分溶解在第一溶剂(例如，水或水溶液)中并且将第二组分溶解在第二溶剂(例如，水或水溶液)中。在一些这样的实施方案中，将溶解的第一组分和溶解的第二组分组合以形成包含交联剂和蛋白质的溶液形式的交联水凝胶形成组合物，从而引发交联剂与亲核可生物降解聚合物(例如，蛋白质)的交联以形成水凝胶组织密封剂。
在某些实施方案中，形成水凝胶组织密封剂的方法包括：将包含交联剂和至少一种抗氧化剂的第一粉末状组分水合，将包含蛋白质、交联引发剂和表面活性剂的第二粉末状组分水合，以及将水合的第一组分和水合的第二组分组合以引发交联剂与蛋白质交联。图1示出了用于形成水凝胶组织密封剂的这样的示例性方法中的步骤。方法150，在步骤152中包括使包含例如交联剂的第一粉末状组分水合。在一些实施方案中，第一粉末状组分任选地包含抗氧化剂。在某些实施方案中，第一粉末状组分用包含水或第一水溶液的第一溶剂进行水合。在一些实施方案中，第一溶剂可包含不透射线剂。步骤154包括将包含例如蛋白质的第二粉末状组分水合。在某些实施方案中，第二粉末状组分包含交联引发剂和/或表面活性剂。在一些实施方案中，第二粉末状组分用包含水或第二水溶液的第二溶剂进行水合。在某些实施方案中，第二溶剂包含消泡剂。根据某些实施方案，步骤152和步骤154可同时(但在单独的容器中)发生。步骤156包括将水合的第一组分和水合的第二组分组合以引发交联剂与蛋白质交联以形成水凝胶组织密封剂。
本文中还公开了与用所形成水凝胶组合物来密封组织相关的方法。在一些实施方案中，例如，这样的方法包括将包含第一组分和第二组分的水凝胶形成组合物递送至组织部位，或者将部分或完全交联的水凝胶组合物递送至组织部位，其中水凝胶组合物包含上述第一组分和第二组分试剂的反应产物。
水凝胶组合物可以以多种合适的方式中的任一种被递送至组织部位。在一些实施方案中，水凝胶形成组合物的第一组分和水凝胶形成组合物的第二组分可至少部分地组合以在将水凝胶组合物递送至组织部位之前引发交联。在某些实施方案中，水凝胶形成组合物的第一组分和水凝胶形成组合物的第二组分在将水凝胶组合物递送至组织部位之前完全组合。根据某些实施方案，水凝胶形成组合物的水合的第一组分和水凝胶形成组合物的水合的第二组分可在水凝胶组合物被递送至组织部位时交联。在一些实施方案中，例如，水凝胶组织密封剂在被递送至组织部位之前或之后至少部分地形成。在某些实施方案中，组织部位是胸膜部位，例如壁胸膜和/或脏胸膜。
在某些实施方案中，可使用一个或更多个注射器、喷雾器或其他施加器(applicator)将水凝胶形成组合物递送至组织部位。在某些实施方案中，例如，可用于递送水凝胶形成组合物的施加器在标题为“LUNG BIOPSY FLOWABLE SEALANT DELIVERYSYSTEM”的美国专利申请序列No.62/822,490或标题为“SEALANT DELIVERY APPARATUS,ANDSYSTEM AND METHOD FOR PREPARING SAME,FOR USE IN A LUNG PROCEDURE”的PCT/US2020/023772中描述，这二者均通过引用整体并入本文。与本文同日提交的以下申请也通过引用整体并入：于2021年3月19日提交的标题为“MULTI-COMPONENT SEALANT DELIVERYSYSTEMS INCORPORATING QUARTER TURN CONNECTORS”的国际申请No.PCT/US21/23171。以下描述了关于水凝胶形成组合物递送装置的另外的细节。
根据一些实施方案，可配制水凝胶组织密封剂以使其黏附至组织部位。在某些实施方案中，水凝胶组织密封剂在组织部位处的黏附性可基于ASTM F2392-04(用于外科密封剂的破裂强度的标准测试方法(Standard Test Method for Burst Strength ofSurgical Sealants))通过液体破裂压力强度模型来确定。根据一些实施方案，该测试被设计成确定使覆盖模拟液体漏出的密封剂贴片破裂所需的压力，并间接测量密封剂对模拟组织的黏附特性。在某些实施方案中，水凝胶组织密封剂可具有多种合适的破裂压力强度(例如，液体破裂压力强度)中的任一种。例如，在一些实施方案中，通过这样的测试测量的水凝胶组织密封剂的破裂压力强度为大于或等于10mm Hg、大于或等于50mm Hg、大于或等于100mm Hg、大于或等于150mm Hg、大于或等于200mm Hg、或者大于或等于250mm Hg。在某些实施方案中，通过这样的测试测量的水凝胶组织密封剂的破裂压力强度为小于或等于300mm Hg、小于或等于250mm Hg、小于或等于200mm Hg、小于或等于150mm Hg、小于或等于100mm Hg、小于或等于50mm Hg。这些范围的组合也是可以的(例如，水凝胶组织密封剂的破裂压力强度为大于或等于10mm Hg且小于或等于300mm Hg，水凝胶组织密封剂的破裂压力强度为大于或等于100mm Hg且小于或等于150mm Hg)。其他范围也是可以的。
在一些实施方案中，交联的水凝胶组织密封剂在递送至组织部位之后可溶胀(例如，在有水的情况下)。在一些实施方案中，有利地，水凝胶组织密封剂可具有相对高的溶胀率和/或溶胀程度(特征在于在限定的溶胀期之后质量增加)。具有相对高溶胀率的水凝胶组织密封剂可以是有利的，因为该水凝胶组织密封剂可溶胀并且贴合(conform)组织递送部位以改善密封特性。在某些实施方案中，并且如下文更详细说明的，水凝胶组合物可通过同轴套管被递送至组织部位。在某些实施方案中，同轴套管在递送水凝胶组合物期间和/或递送水凝胶组合物之后被水凝胶组合物包围，以便进行活检操作(例如，肺活检)。在一些实施方案中，同轴套管可在活检操作之后穿过水凝胶的主体被移除，导致水凝胶组织密封剂中的穿刺(puncture)、空隙(void)或孔(hole)。在一些这样的实施方案中，水凝胶组织密封剂在移除同轴套管之后可溶胀(例如，在有水的情况下)，因此基本上封闭和/或填充了由同轴套管引起的穿刺、空隙和/或孔。水凝胶组织密封剂的溶胀率可通过以下来确定：形成如本文中所说明的交联水凝胶密封剂、记录水凝胶组合物的重量、在磷酸缓冲盐水(phosphate-buffered saline，PBS)溶液中在37℃下孵育水凝胶组合物、在两小时之后从PBS溶液中移出水凝胶组合物、以及记录水凝胶组合物的重量，其中百分比通过重量增加百分比计算。
根据某些实施方案，水凝胶组织密封剂的溶胀质量增加为大于或等于30％、大于或等于35％、大于或等于40％、大于或等于45％、大于或等于50％、大于或等于55％、大于或等于60％、或者大于或等于65％。在一些实施方案中，水凝胶组织密封剂的溶胀质量增加为小于或等于70％、小于或等于65％、小于或等于60％、小于或等于55％、小于或等于50％、小于或等于45％、小于或等于40％、或者小于或等于35％。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，水凝胶组织密封剂的溶胀质量增加为大于或等于30％至小于或等于70％，水凝胶组织密封剂的溶胀率为大于或等于40％至小于或等于50％)。其他范围也是可以的。
根据某些实施方案，水凝胶组织密封剂可用作胸膜肺密封剂以进行密封使空气和/或流体不进入胸膜腔。在一些实施方案中，水凝胶组织密封剂可用于将胸膜密封在一起。
水凝胶组织密封剂可在对象中随时间降解。在某些实施方案中，水凝胶的降解时间可基于ASTM F1635(用于体外降解的标准测试方法(Standard Test Method for inVitro Degradation))通过降解模型来确定。在一些实施方案中，测试被设计成确定用于外科植入物的材料的降解速率(即，质量损失速率)和材料或结构特性的变化，或者这二者。水凝胶组织密封剂可具有多种合适的降解时间中的任一种。在一些实施方案中，例如，水凝胶组织密封剂的降解时间为大于或等于1天、大于或等于5天、大于或等于7天、大于或等于10天、或者大于或等于15天。在某些实施方案中，水凝胶组织密封剂的降解时间为小于或等于20天、小于或等于15天、小于或等于10天、小于或等于7天、或者小于或等于5天。以上所记载范围的组合也是可以的(例如，水凝胶组织密封剂的降解时间为大于或等于1天至小于或等于20天，水凝胶组织密封剂的降解时间为大于或等于10天至小于或等于15天)。其他范围也是可以的。
根据某些实施方案，提供了套件。套件可包含一种或更多种装置，例如容器或包含容器(例如，注射器的筒(barrel))的注射器，其能够储存水凝胶形成组合物的一种或更多种组分、将水凝胶形成组合物的一种或更多种组分混合、和/或将水凝胶形成组合物(或其一种或更多种组分)递送至组织部位。例如，图2A示出了根据某些实施方案的双注射器、4隔室/容器装置200的示意图，其能够储存水凝胶形成组合物的一种或更多种组分和/或者将水凝胶形成组合物的一种或更多种组分与一种或更多种溶剂混合；并且图3A示出了其截面。图2B示出了根据一些实施方案的图2A的装置的示意图，其中包含水凝胶形成组合物的水合/溶解的第一组分和第二组分的第二注射器组件与同轴套管连接，以能够将水凝胶形成组合物递送至组织部位；并且图3B示出了其截面。
套件可含有包含在第一容器内的上述第一组分中的任一种，如图2A至3B中所示，所述第一容器可方便地是注射器装置的筒。参考图3A，例如，注射器装置200(例如，其中装置的两个相互连接的注射器组件被配置成用于将储存的组分与一种或更多种溶剂混合)可包含例如在储存期间包含在第一筒/容器102内的含有交联剂的第一组分。在某些实施方案中，第一组分还可包含抗氧化剂(例如，BHT)、表面活性剂和/或不透射线剂。第一组分可以是第一干粉的形式。
套件还可包含含有上述第二组分中任一种的第二容器。参考图3A，例如，注射器装置200可例如在储存期间在第二筒/容器104内包含第二组分。在一些实施方案中，第二组分可包含能够与交联剂交联的蛋白质。第二组分还可包含引发交联剂与蛋白质交联的交联引发剂和/或表面活性剂(例如，PEG 8000)。在一些实施方案中，第二组分还可包含不透射线剂。第二组分可以是第二干粉的形式。
在一些实施方案中，套件还含有包含在第三容器内的第三组分，例如溶剂组分。例如，参考图3A，装置200可在第三筒/容器106内包含这样的第三组分。根据某些实施方案，第三组分包含用于溶解第一粉末状组分和/或使其水合的第一溶剂(例如，水、DMSO)或溶液(例如，水溶液)。在一些实施方案中，第一溶剂或溶液包含抗氧化剂(例如，BHT)、不透射线剂(例如，KCl)和/或表面活性剂。
在某些实施方案中，套件还含有包含在第四容器内的第四组分，例如溶剂组分。例如，参考图3A，装置200可在第四筒容器108内包含这样的第四组分。根据一些实施方案，第四隔室(compartment)包含用于溶解第二粉末状组分和/或使其水合的第二溶剂(例如，水、DMSO)或溶液(例如，水溶液)。在某些实施方案中，第二溶剂或溶液包含交联引发剂(例如，碱或碱性缓冲剂，例如碳酸钠)。在一些实施方案中，第二溶剂或溶液包含抗氧化剂(例如，N-乙酰基-DL-色氨酸)、不透射线剂或表面活性剂(例如，
L61)。
根据一些实施方案，并且如所示的，第一、第二、第三和第四容器中的一个或更多个是注射器或施加器的隔室(筒)。例如，参考图2A和3A，第一筒/容器102和第二筒/容器104可以是第一注射器100(例如，在所公开的实施方案中也作为施加器注射器使用，参见图2B)的双筒，而第三筒/容器106和第四筒/容器108是第二注射器120(例如，其包含混合或水合溶剂)的双筒。
根据某些实施方案，用于形成水凝胶组织密封剂的套件包含一个或更多个注射器，其共同提供至少三个单独的容器。在一些实施方案中，例如，套件包含含有粉末形式的第一组分(例如，亲电子可生物降解聚合物)的第一容器(例如，第一注射器100中的第一容器102)、含有粉末形式的第二组分(例如，亲核可生物降解聚合物)的第二容器(例如，第一注射器100中的第二容器104)，以及含有一种或更多种溶剂的至少第三容器(例如，第二注射器120中的第三容器106和第四容器108)。
套件可包含一个或更多个注射器(例如，一个注射器、两个注射器、三个注射器、四个注射器)。一个或更多个注射器可具有多种合适的配置中的任一种。在某些实施方案中，例如，套件包含两个注射器(例如，第一注射器100和第二注射器120)。在某些实施方案中，一个或更多个注射器中的各注射器可以是双筒注射器。在一些实施方案中，第一注射器100(例如，施加器注射器)可包含含有粉末形式的第一组分的第一容器102、以及含有粉末形式的第二组分的第二容器104。根据某些实施方案，第二注射器120(例如，混合或水合注射器)包含含有能够溶解第一组分的第一溶剂的第三容器106、以及含有能够溶解第二组分的第二溶剂的第四容器108。
在一些实施方案中，一个或更多个注射器(例如，第一注射器100和第二注射器120)被配置成使得第一容器102和第二容器104能够被安置成与包含一种或更多种溶剂的至少第三容器106流体连通。以这种方式配置套件促进第一组分与一种或更多种溶剂混合以形成第一组分的溶液，并且促进第二组分与一种或更多种溶剂混合以形成第二组分的溶液。例如，在某些实施方案中，第一注射器100(例如，施加器注射器)和第二注射器120(例如，混合或水合注射器)被配置成彼此可流体连接，使得第一容器102和第二容器104能够被安置成分别与第三容器106和第四容器108单独流体连通，以促进第一组分与第一溶剂混合以在第一容器102中形成第一组分的溶液，并且促进第二组分与第二溶剂混合以能够在第二容器104中形成第二组分的溶液。
套件可包含能够将水凝胶形成组合物(或者其一种或更多种组分)递送至组织部位的一种或更多种装置。例如，图2B示出了根据一些实施方案的能够将水凝胶形成组合物递送至组织部位的装置的示意图，并且图3B示出了其截面。如图2B中所示，装置250(例如，递送装置)包含第一注射器100和针组件。在一些实施方案中，针组件包含同轴套管130和针132。在一些实施方案中，第一注射器100被配置成混合并包含溶解的第一组分(例如，第一组分的溶液)和溶解的第二组分(例如，第二组分的溶液)以形成第一组分与第二组分的交联溶液，其能够在通过针组件递送至组织部位之后形成水凝胶组织密封剂。
图4示出了根据某些实施方案的用于使用图2A至3B中描绘的装置水合和递送水凝胶形成组合物的一个示例性方法中的步骤的总结。在一些实施方案中，水合和递送水凝胶形成组合物的方法400包括步骤402，所述步骤402包括将施加器注射器(例如，图2A和3A中的第一注射器100)与混合注射器(例如，图2A和3A中的第二注射器120)机械地和流体地互相连接。在一些这样的实施方案中，施加器注射器(例如，图2A和3A中的第一注射器100)包含：包含在第一容器(例如，图2A和3A中的第一容器102)内的第一组分、以及包含在第二容器(例如，图2A和3A中的第二容器104)内的第二组分；混合注射器(例如，图2A和3A中的第二注射器120)包含：包含在第三容器(例如，图2A和3A中的第三容器106)内的第三组分、以及包含在第四容器(例如，图2A和3A中的第四容器108)内的第四组分。
在某些实施方案中，方法400包括步骤404，所述步骤404包括顺序压下施加器注射器(例如，图2A和3A中的第一注射器100)和混合注射器(例如，图2A和3A中的第二注射器120)的活塞，以使包含在第一容器(例如，图2A和3A中的第一容器102)内的第一组分和包含在第二容器(例如，图2A和3A中的第二容器104)内的第二组分水合。方法400的步骤406包括评价第一组分和/或第二组分是否完全水合(例如，完全溶解)。如果第一组分和/或第二组分未完全水合，则重复步骤404。如果第一组分和第二组分完全水合，则使用者可进行步骤408。
根据一些实施方案，方法400的步骤408包括当水合的第一组分和水合的第二组分包含在施加器注射器中时，将混合注射器(例如，图2A和3A中的第二注射器120)与施加器注射器(例如，图2A和3A中的第一注射器100)断开连接。步骤410包括将针组件(例如，图2B中的同轴套管130和针132)连接至施加器注射器(例如，图2B和3B中的第一注射器100)。
根据一些实施方案，方法400包括步骤420，所述步骤420包括将材料(例如，第一组分的溶液和第二组分的溶液)从施加器注射器(例如，图2B和3B中的第一注射器100)部署至组织部位。在某些实施方案中，对材料进行部署包括将第一组分的溶液与第二组分的溶液混合，以在材料被递送至组织部位(例如，在针组件内、针组件近端和/或针组件远端端部的一个或更多个混合点)时形成第一组分与第二组分的交联溶液。
根据某些实施方案，包含同轴套管的针组件用于递送水凝胶组合物并进行活检操作(例如，肺活检)。在一些实施方案中，例如，装置250(例如，递送装置)用于将同轴套管插入到对象的胸膜腔中，使得水凝胶形成组合物可在组织部位处部署。参见例如图8A，其示出了根据某些实施方案的水凝胶递送装置的示意图，所述水凝胶递送装置的同轴套管插入到对象的胸膜腔中。水合的水凝胶形成组合物被部署至组织部位。参见例如图8B，其示出了根据某些实施方案的水凝胶递送装置的示意图，所述水凝胶递送装置通过同轴套管将水凝胶形成组合物部署以在组织部位处提供水凝胶组织密封剂。在一些实施方案中，水凝胶形成组合物在使用者推动套管穿过组织部位期间或之后部署。
在一些实施方案中，在递送水凝胶组合物之后进行活检。例如，根据某些实施方案，将装置250的注射器组件100从包含同轴套管的针组件中移除，并且将包含标准活检针的活检装置通过同轴套管插入。然后进行活检(例如，肺活检)操作。参见例如图8C，其示出了根据某些实施方案的活检针的示意图，所述活检针通过同轴套管插入以进行活检操作。
在某些实施方案中，在将水凝胶组合物部署在组织部位处以提供水凝胶组织密封剂并进行活检操作之后，将活检装置和包含同轴套管的针组件从施用部位移除。根据一些实施方案，如本文中所述，水凝胶组织密封剂可溶胀(例如，在有水的情况下)，以密封由移除针组件而引起的水凝胶组织密封剂的任何穿刺、空隙和/或孔。
在储存期间，为了防止粉末状成分对水分或氧吸收的增加，可将包含一种或更多种粉末状组分(特别是粉末状第一组分(例如，其包含交联剂))的一个或更多个容器/注射器放置在密封袋(例如，密封箔袋)中，该密封袋(例如，密封箔袋)任选地用惰性气体例如氮或在惰性气体例如氮气氛下冲洗(flush)，并且还任选地在袋内包含干燥剂物质(例如，干燥剂或分子筛物质，例如包含
(Mitsubishi Gas Chemical America,Inc.)或4A分子筛(Multisorb Filtration Group)的干燥剂包)。
实施例1
以下实施例描述了水凝胶组织密封剂在猪肺模型中的用途。如图5A所示，获得了猪肺模型的X射线图像。对猪肺模型进行活检。图5B示出了猪肺模型的活检后正常气道压力的图像。制备了水凝胶形成组合物，其包含PEG(SS)2和白蛋白与作为不透射线物质的碘海醇的反应产物。如图6A所示，在肺的初始穿刺之后将水凝胶形成组合物通过针(圈出的)递送至猪肺模型，然后进行活检。可看到水凝胶组织密封剂通过软组织和胸膜腔。将施加器的同轴组件留在原位，并移除密封剂施加针。将活检针通过同轴组件插入靶标组织，获取活检样品，并移除同轴组件以及活检针。如图6B所示，水凝胶组织密封剂(圈出的)保持在原位，并且在操作后容易看到，其封闭了穿刺部位。水凝胶组织密封剂允许正常通气。图5B示出了活检后猪肺模型的X射线图像。如图7A所示，水凝胶组织密封剂(圈出的)黏附至猪肺模型的壁胸膜。此外，如图7B所示，水凝胶组织密封剂(圈出的)从肺内部突出并黏附至猪肺模型的壁胸膜和脏胸膜，从而密封活检道。
实施例2
以下实施例描述了加速老化研究中水凝胶形成组合物的稳定性的评价。
根据表1产生包含含PEG(SS)2的组分和含重组人血清白蛋白(rHSA)的组分的水凝胶形成组合物的样品。PEG(SS)2获自Sigma(样品1、3和4)或Laysan Bio(样品2)并在氮环境下进行处理。含PEG(SS)2的组分包含PEG(SS)2或添加了BHT的PEG(SS)2。在某些情况下，袋中还装有干燥剂或分子筛物质——包含
(Mitsubishi Gas ChemicalAmerica,Inc.)或4A分子筛(Multisorb Filtration Group)的干燥剂包。将含PEG(SS)2的组分等分到第一注射器中并在氮气气氛下储存在密封箔袋中。用于通过冻干制备用于形成水凝胶的含rHSA的组分的含rHSA的组分溶液包含获自InVitria(Junction City，KS)的rHSA，其添加有碳酸钠和PEG 8000，与反渗透(reverse osmosis，RO)水组合，使得rHSA的浓度为30％按体积计的质量。将RO水中的含rHSA的组分溶液冻干、研磨成粉末、等分到第二注射器中、并在氮环境下密封在箔袋中。
使用第三注射器中的去离子(DI)水(用于水合含PEG(SS)2的组分)和第四注射器中的包含
L61的DI水(用于水合冻干的含rHSA的组分)产生水合套件(hydration kit)。将水合套件密封在箔袋中，其中两个
连接器待连接至各注射器，使得粉末混合物可在使用时水合。样品接受了两个剂量的电子束灭菌。所有样品均在40℃下储存和调节以模拟与室温储存相比的高老化(advanced aging)。
表1：所测试水凝胶形成组合物的组分。
将样品根据表2进行老化，在指示的时间点牵引(pull)，并进行评价，如下文进一步详细说明的。
表2：水凝胶形成组合物的稳定性时间点和对应的模拟高老化。
| 稳定性时间点 | 模拟的高老化 |
| 零时 | 0 |
| 113天 | 1年 |
| 225天 | 2年 |
| 338天 | 3年 |
表1中所示的四种水凝胶形成组合物样品的凝胶时间在各稳定性时间点通过以下来评价：(i)使含PEG(SS)2的组分和含rHSA的组分水合，(ii)在水合之后等待2分钟、30分钟或60分钟的时间，(iii)将水合的组分分配到包含调节至300RPM的搅拌板上的搅拌棒的小瓶中，(iv)记录分配组分时的初始时间，以及(v)记录当凝胶化导致搅拌棒停止旋转时的终止时间。结果在表3中示出。
表3：所示稳定性时间点的老化的样品的所测试水凝胶形成组合物的凝胶时间(三个重复测量的平均值)。
*＝三个样品中有两个未形成凝胶。
表1中所示的四种含rHSA的组分样品的溶解时间在各稳定性时间点通过以下来评价：(i)将包含含rHSA的组分的注射器与包含DI水和
L61的注射器连接，(ii)启动计时器，(iii)将流体反复推入粉末注射器中，以及(iv)当含rHSA的组分完全溶解时停止计时器。结果在表4中示出。
表4：所示稳定性时间点的老化的样品的含rHSA的组分的溶解时间(三个重复测量的平均值)。
表1中所示的四种含rHSA的组分样品的pH在各稳定性时间点通过以下来评价：(i)用包含DI水和
L61的注射器溶解粉末混合物，如上针对溶解时间测量所述，以及(ii)使用经校准的Mettler Toledo FiveEasy pH计测量溶液的pH。结果在表5中示出。
表5：所示稳定性时间点的老化的样品的含rHSA的组分的pH(三个重复测量的平均值)。
由表1中所示的四种样品形成的水凝胶组合物的溶胀率在各稳定性时间点通过以下来评价：(i)通过使含PEG(SS)2的组分和含rHSA的组分水合、通过混合端部来分配组分、并使其形成凝胶来形成水凝胶组合物；(ii)记录零时水凝胶组合物的重量，(iii)在37℃下在磷酸缓冲盐水(PBS)溶液中孵育水凝胶组合物，(iv)在两小时之后从PBS溶液中移出水凝胶组合物；以及(v)记录水凝胶组合物的重量。通过重量增加百分比来计算溶胀百分比。结果在表6中示出。
表6：所示稳定性时间点的老化的样品的所测试水凝胶组合物在两小时时的溶胀率(三个重复测量的平均值)。
| 时间点 | 样品1溶胀率 | 样品2溶胀率 | 样品3溶胀率 | 样品4溶胀率 |
| 零时 | 54.49％ | 44.63％ | 39.19％ | 45.08％ |
| 113天 | 未形成凝胶 | 45.77％ | 65.68％ | 66.75％ |
| 225天 | 未测试 | 30.31％ | 78.77％ | 45.90％ |
| 338天 | 未测试 | 30.01％ | 未测试 | 40.02％ |
实施例3
以下实施例描述了根据某些实施方案的水凝胶组合物的液体破裂压力强度。
根据表7产生包含PEG(SS)2和rHSA的水凝胶组合物。含rHSA的组分包含与
L61和抗氧化剂一起冻干的rHSA。研究了三种不同的水凝胶形成组合物的45个样品。rHSA的按体积计的质量百分比在组合物之间从10％至30％不等，并且PEG(SS)2的量也变化，使得NHS酯:胺之比对于所有三种组合物均以2.21保持恒定。
表7：所测试水凝胶形成组合物的组分。
将粉末状含PEG(SS)2和rHSA的组分等分到其各自的注射器中，并将其各自用包含1mL水的单独的注射器水合。然后通过混合端部来分配组分并使其形成凝胶。基于ASTMF2392-04(用于外科密封剂的标准测试方法)通过液体破裂压力模型来确定水凝胶组合物的黏附性。结果在表8中示出。
表8：所测试水凝胶组合物的平均液体破裂压力强度(四十五个重复测量的平均值)。
| 组合物 | 平均液体破裂压力强度(mm Hg) |
| 1 | 25.92 |
| 2 | 111.83 |
| 3 | 208.97 |
实施例4
以下实施例描述了在猪模型中在肺活检操作期间对应用的本发明水凝胶组合物作为密封剂以防止气胸并发症的评价。
产生了五种水凝胶组合物。在氮环境下处理PEG(SS)2。将PEG(SS)2等分到第一注射器中并将其在氮气气氛下储存在密封袋中。用于通过冻干制备用于形成水凝胶的含rHSA的组分的含rHSA的组分溶液包含rHSA，其添加有碳酸钠、PEG 8000和
L61，并将其与RO水组合。将RO水中的含rHSA的组分溶液冻干、研磨成粉末、等分到第二注射器中、并在氮环境下密封在箔袋中。
使用双筒注射器的第一隔室中的DI水(用于水合含PEG(SS)2的组分)和双筒注射器的第二隔室中的DI水(用于水合冻干的含rHSA的组分)产生水合套件(例如，双筒注射器)。将水合套件密封在箔袋中，其中与包含PEG(SS)2和含rHSA的组分的各注射器连接使得粉末混合物可在使用时用其各自的溶液水合。
评价了总共十只猪对象。将十只猪中的五只指定为受试对象，并将其在左下肺叶中植入水凝胶组合物。为了递送水凝胶组合物，在计算机断层扫描(CT)指导下使用同轴技术。将递送装置插入通过软组织直至邻近肺和胸膜腔(参见图8A)。水凝胶组合物被水合并通过递送装置的端口针(ported needle)系统部署到皮下组织、胸膜腔和肺实质的紧邻区域中(参见图8B)。CT成像用于确定水凝胶的布置。
在成功植入水凝胶组合物之后，在植入水凝胶组合物的五分钟内通过使用同轴套管进行肺活检。简言之，根据需要调节针并将其推动至活检部位并移除端口针递送系统。通过同轴系统插入标准活检针，并利用16G Bard Mission活检针继续使用CT指导进行标准肺活检操作(参见图8C)。
在水凝胶植入之后72(±8)小时对五只受试对象中的两只进行随访评价，并且在植入之后144(±8)小时对另外三只猪进行评价。在随访评价期间，完成了CT扫描以评估水凝胶组合物的存在和气胸的存在(或不存在)。在完成CT扫描之后，将动物安乐死，并进行全面尸检，其中移出靶器官(即，肺)以进行大体病理观察。还检查了内胸壁(例如，壁胸膜)。
五只对照猪接受了如上所述的肺活检操作，但未植入水凝胶组合物。在肺活检之后48(±8)小时进行随访评价(包括CT扫描以评估气胸的存在(或不存在))。然后将动物在其CT扫描之后安乐死(除非另有说明)，并进行全面尸检，其中移出靶器官以进行大体病理观察。
研究设计总结在表9中示出。
表9：猪模型研究设计总结。
在肺活检操作之前，五只受试对象中的每只均成功地植入了水凝胶组合物。水凝胶组合物的部署是成功的，并且未对进行该操作的医师造成任何直接问题或担忧。在活检操作期间或在操作之后20至30分钟的监测期期间未发生气胸并发症。所有五只受试对象均存活直至其在第3天或第6天的预定随访日期。此外，所有五只受试对象在其CT扫描后均未显示出术后或延迟的气胸的体征(对于对象5(代表性)参见图9A，其中箭头指示水凝胶的位置)。尸检显示出保留的水凝胶材料，如在第3天或第6天所预期的。第6天受试对象(即，样品1、3和4)中的水凝胶组合物显示出在水凝胶硬度方面的降低，这表明了再吸收。所有五只受试对象均在针插入部位周围的壁胸膜处显示出轻微的刺激，但不需要重点关注。
五只对照对象在未施加水凝胶组合物的情况下接受肺活检。五只对照对象中的两只(即，对象9和10)发生了过程内气胸(intraprocedural pneumothorax)和随后的空气栓塞，如通过CT所示。图9B示出了对象9的空气栓塞(圈出的)的一个实例，并且图9C示出了对象10的气胸(圈出的)的一个实例。由于这些并发症的严重性，这两只受试对象在完成活检之后被终止。剩余的三只对照对象对肺活检耐受，并且随访时的CT扫描显示一只猪存在大的气胸(即，对象6，参见图9D，其中圆圈指示气胸)。另外两只猪(即，对象7和8)是健康的(clear)并且无并发症。尸检未显示出任何对照对象有值得注意之处。
表10中示出了测试结果的总结。结果显示，与对照对象(气胸率为60％)相比，受试对象的肺活检操作的结局(气胸率为0％)得以改善。
表10：在受试对象和对照对象中评价气胸的测试结果的总结。
| 对象# | 活检后气胸 | 随访气胸 | 尸检注释 |
| 1 | 阴性 | 阴性 | 壁胸膜的轻微刺激 |
| 2 | 阴性 | 阴性 | 壁胸膜的轻微刺激 |
| 3 | 阴性 | 阴性 | 壁胸膜的非常轻微的刺激 |
| 4 | 阴性 | 阴性 | 壁胸膜的轻微刺激 |
| 5 | 阴性 | 阴性 | 壁胸膜的刺激 |
| 6 | 阴性 | 阳性 | 没有值得注意的 |
| 7 | 阴性 | 阴性 | 没有值得注意的 |
| 8 | 阴性 | 阴性 | 没有值得注意的 |
| 9 | 阳性 | N/A | 没有值得注意的 |
| 10 | 阳性 | N/A | 没有值得注意的 |
虽然本文中已经描述和举例说明了本发明的数个实施方案，但是本领域普通技术人员将容易想到用于执行本文中所述的功能和/或获得本文中所述的结果和/或一个或更多个优点的多种其他手段和/或结构，并且这样的变化和/或修改中的每一者均被认为在本发明的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易理解，本文中所述的所有参数、尺寸、材料和配置意在是示例性的，并且实际的参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本发明的教导的具体的一个或多个应用。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文中所述的本发明的具体实施方案的许多等同方案。因此，应理解，前述实施方案仅作为实例呈现，并且在所附权利要求及其等同方案的范围内，本发明可以以除具体描述和要求保护的其他方式实施。本发明涉及本文中所述的每个单独的特征、系统、制品、材料和/或方法。另外，如果这样的特征、系统、制品、材料和/或方法并非互不一致，则两个或更多个这样的特征、系统、制品、材料和/或方法的任意组合包括在本发明的范围内。
除非明确指出相反，否则如本文在说明书和权利要求书中所使用的没有数量词修饰的名词应理解为意指“至少一个/种”。
如本文在说明书和权利要求书中所使用的短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素中的“任一者或两者”，即，在一些情况下共同存在而在另一些情况下分开存在的要素。除非明确指出相反，否则可以任选地存在除由“和/或”子句具体标识的要素之外的其他要素，无论是否与具体指出的那些要素相关或不相关。因此，作为一个非限制性实例，当与开放式语言例如“包含/包括”结合使用时，提及“A和/或B”在一个实施方案中可以是指A而没有B(任选地包括除B之外的要素)；在另一个实施方案中，是指B而没有A(任选地包括除A之外的要素)；在又一个实施方案中，是指A和B二者(任选地包括其他要素)；等等。如本文在说明书和权利要求书中所使用的，“或/或者”应理解为具有与如上所限定的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项目分开时，“或/或者”或“和/或”应解释为包括性的，即包括多个要素或要素列表中的至少一个，但也包括多于一个，以及任选的另外未列出的项目。仅明确指出相反的术语，例如“仅之一”或“恰好之一”，或者当用于权利要求时“由……组成”，将指的是包括多个要素或要素列表中的恰好一个要素。一般而言，如本文所用的术语“或/或者”在前面有排他性术语(例如“任一”、“之一”、“仅之一”或“恰好之一”)时仅应解释为指示排他性替代方案(即“一个或另一个但并非二者”)。“基本上由……组成”在用于权利要求中时应具有其在专利法领域中所使用的普通含义。
如本文在说明书中和权利要求书中使用的，在提及一个或更多个要素的列表时，短语“至少一个”应被理解为意指选自要素列表中任意一个或更多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素列表内具体列出的各个和每个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中要素的任意组合。该定义还允许可以任选地存在除在短语“至少一个”提及的要素列表中具体指出的要素之外的要素，无论与具体标识的那些要素相关或不相关。因此，作为一个非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等同地，“A或B中的至少一个”，或者等同地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以指至少一个A，任选地包括多于一个A，而不存在B(并且任选地包括除B之外的要素)；在另一个实施方案中，是指至少一个B，任选地包括多于一个B，而不存在A(并且任选地包括除A之外的要素)；在又一个实施方案中，是指至少一个A，任选地包括多于一个A，以及至少一个B，任选地包括多于一个B(并且任选地包括其他要素)；等等。
在权利要求书以及以上说明书中，所有过渡性短语例如“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”等都应理解为开放式的，即，意指包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册(United States Patent Office Manual of Patent ExaminingProcedures)第2111.03节中所述，仅过渡性短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别是封闭式或半封闭式的过渡性短语。
Claims (184)
1.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：
第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
第二组分，其包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；
一种或更多种溶剂，其能够溶解所述第一组分和所述第二组分；
以及表面活性剂；
其中当所述第一组分、所述第二组分和所述表面活性剂全部溶解在所述一种或更多种溶剂中时，所述交联剂与所述蛋白质发生交联以形成所述水凝胶组织密封剂。
2.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：
交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；
蛋白质，其能够与所述交联剂交联；
一种或更多种溶剂，其能够溶解所述第一组分和所述第二组分；
以及表面活性剂；
其中当所述交联剂、所述蛋白质和所述表面活性剂全部溶解在所述一种或更多种溶剂中时，所述交联剂与所述蛋白质发生交联以形成所述水凝胶组织密封剂。
3.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：
第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
第二组分，其包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；以及
一种或更多种溶剂，其能够溶解所述第一组分和所述第二组分；
其中当所述第一组分和所述第二组分溶解在所述一种或更多种溶剂中时，在溶解在所述一种或更多种溶剂中的所述第一组分与所述第二组分混合之后，所述交联剂与所述蛋白质以小于或等于20秒的凝胶时间发生交联以形成所述水凝胶组织密封剂。
4.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：
第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
第二组分，其包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；以及
第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂能够溶解所述第一组分，所述第二溶剂能够溶解所述第二组分；
其中当所述第二组分溶解在所述第二溶剂中时，所述第二组分在所述第二溶剂中的溶液的pH大于或等于10.2且小于或等于10.6；并且其中当所述第一组分溶解在所述第一溶剂中并且与所述第二组分在所述第二溶剂中的溶液组合时，形成所述第一组分与所述第二组分的交联溶液。
5.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：
第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
第二组分，其包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；以及
一种或更多种溶剂，其能够溶解所述第一组分和所述第二组分，以使得当所述第一组分和所述第二组分单独与所述一种或更多种溶剂混合时，至少所述第二组分能够在25℃下具有小于或等于30秒的溶解时间。
6.权利要求3至5中任一项所述的组合物，其还包含表面活性剂。
7.权利要求1、2或6中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂能够稳定所述蛋白质、提高所述蛋白质溶解的速率，和/或防止所述蛋白质聚集。
8.权利要求1至7中任一项所述的组合物，其还包含交联引发剂。
9.权利要求8所述的组合物，其中所述交联引发剂是所述第二组分的一部分。
10.权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是所述第二组分的一部分。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述第二组分在溶解于所述一种或更多种溶剂之前是包含所述蛋白质和所述表面活性剂二者的冻干粉末。
12.权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述一种或更多种溶剂中的至少一种是水或水溶液。
13.权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述一种或更多种溶剂中的至少一种是有机溶剂。
14.权利要求13所述的组合物，其中所述有机溶剂包含二甲基亚砜(DMSO)。
15.权利要求1至14中任一项所述的组合物，其还包含第一抗氧化剂。
16.权利要求15所述的组合物，其中所述第一抗氧化剂是所述第一组分的一部分。
17.权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中：
每个LM是相同的并且是由下式表示的双官能连接部分：—C(O)—；—(CH2)b—C(O)—，其中b是1至5的整数；—C(O)—(CH2)c—C(O)—，其中c是2至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—，其中d是2至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c是2至10的整数，d是2至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是相同的并且是选自以下的组的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。
18.权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
聚乙二醇二琥珀酰亚胺基琥珀酸酯。
19.权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
20.权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白和动物来源白蛋白。
21.权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质是重组人血清白蛋白。
22.权利要求1至21中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质是冻干的。
23.权利要求8至22中任一项所述的组合物，其中所述交联引发剂包含碱和/或碱性缓冲剂。
24.权利要求23所述的组合物，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包含碳酸盐和/或碳酸氢盐。
25.权利要求23所述的组合物，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包含碳酸钠。
26.权利要求23所述的组合物，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包含碳酸氢钠。
27.权利要求15至26中任一项所述的组合物，其中所述第一抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。
28.权利要求1、2或7至27中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是非官能化PEG。
29.权利要求28所述的组合物，其中所述非官能化PEG的重均分子量为大于或等于1000g/mol且小于或等于40000g/mol。
30.权利要求29所述的组合物，其中所述非官能化PEG的重均分子量为8000g/mol。
31.权利要求1、2或7至27中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是硫酸葡聚糖。
32.权利要求1、2或7至27中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆、聚山梨醇酯、油、硅氧烷、硬脂酸酯和二醇。
33.权利要求32所述的组合物，其中所述泊洛沙姆是
L61。
34.权利要求32所述的组合物，其中所述油是矿物油或植物油。
35.权利要求33所述的组合物，其中所述表面活性剂是消泡添加剂。
36.权利要求15至35中任一项所述的组合物，其还包含第二抗氧化剂。
37.权利要求36所述的组合物，其中所述第二抗氧化剂是N-乙酰基-DL-色氨酸。
38.权利要求1或3至37中任一项所述的组合物，其中所述第一组分为第一粉末或粉末混合物的形式。
39.权利要求2所述的组合物，其中所述交联剂为第一粉末或粉末混合物的形式。
40.权利要求1或3至38中任一项所述的组合物，其中所述第二组分为第二粉末或粉末混合物的形式。
41.权利要求2或39所述的组合物，其中所述蛋白质为第二粉末或粉末混合物的形式。
42.权利要求1或3至37中任一项所述的组合物，其中所述第一组分为第一水溶液的形式。
43.权利要求2所述的组合物，其中所述交联剂为第一水溶液的形式。
44.权利要求1或3至37中任一项所述的组合物，其中第二组分为第二水溶液的形式。
45.权利要求2或43所述的组合物，其中所述蛋白质为第二水溶液的形式。
46.权利要求1至37中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或更多种粉末或粉末混合物。
47.权利要求1至37中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或更多种水溶液。
48.权利要求42所述的组合物，其中所述第一水溶液包含不透射线剂。
49.权利要求1至37中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含不透射线剂。
50.权利要求48或49所述的组合物，其中所述不透射线剂包含金、银或碘。
51.权利要求48或49所述的组合物，其中所述不透射线剂是KCl、硫酸钡、碘海醇或泛影酸盐。
52.权利要求1或3至51中任一项所述的组合物，其中当所述第一组分、所述第二组分和所述表面活性剂全部溶解在所述一种或更多种溶剂中时，所得水凝胶形成组合物的测量的凝胶时间为大于或等于0.1秒且小于或等于5秒。
53.权利要求2所述的组合物，其中，其中当所述交联剂、所述蛋白质和所述表面活性剂全部溶解在所述一种或更多种溶剂中时，所得水凝胶形成组合物的测量的凝胶时间为大于或等于0.1秒且小于或等于5秒。
54.权利要求1或3至52中任一项所述的组合物，其中，其中当所述第一组分、所述第二组分和所述表面活性剂全部溶解在所述一种或更多种溶剂中时，所得水凝胶形成组合物的测量的适用期为大于或等于10分钟且小于或等于24小时。
55.权利要求2或53所述的组合物，其中，其中当所述交联剂、所述蛋白质和所述表面活性剂全部溶解在所述一种或更多种溶剂中时，所得水凝胶形成组合物的测量的适用期为大于或等于10分钟且小于或等于24小时。
56.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：
将第一组分溶解在第一溶剂中，其中所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；
将第二组分溶解在第二溶剂中，其中所述第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质，以及
将溶解的第一组分与溶解的第二组分组合以形成包含所述交联剂、所述蛋白质和表面活性剂的水凝胶形成组合物，以引发所述交联剂与所述蛋白质交联，从而形成所述水凝胶组织密封剂。
57.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：
将第一组分溶解在第一溶剂中，其中所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；
将第二组分溶解在第二溶剂中，其中所述第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质，以及
将溶解的第一组分与溶解的第二组分组合以形成包含所述交联剂和所述蛋白质的水凝胶形成组合物，从而引发所述交联剂与所述蛋白质交联以形成所述水凝胶组织密封剂，使得交联的特征在于凝胶时间小于或等于20秒。
58.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：
将第一组分溶解在第一溶剂中以形成所述第一组分的溶液，其中所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；
将第二组分溶解在第二溶剂中以形成所述第二组分的溶液，其中所述第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质，并且其中所述第二组分的溶液的pH大于或等于10.2且小于或等于10.6，以及
将所述第一组分的溶液与所述第二组分的溶液组合以形成包含所述交联剂和所述蛋白质的水凝胶形成组合物，从而引发所述交联剂与所述蛋白质交联以形成所述水凝胶组织密封剂。
59.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：
将第一组分溶解在第一溶剂中，其中所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；
将第二组分溶解在第二溶剂中，其中所述第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质，其中在25℃下所述第二组分在所述第二溶剂中的溶解时间为小于或等于30秒；以及
将溶解的第一组分与溶解的第二组分组合以形成包含所述交联剂和所述蛋白质的水凝胶形成组合物，从而引发所述交联剂与所述蛋白质交联以形成所述水凝胶组织密封剂。
60.权利要求57至59中任一项所述的方法，其中所述水凝胶形成组合物还包含表面活性剂。
61.权利要求56或60所述的方法，其中所述表面活性剂能够稳定所述蛋白质、提高所述蛋白质在所述第二溶剂中溶解的速率、和/或防止所述蛋白质聚集。
62.权利要求56至61中任一项所述的方法，其中所述第一组分是第一粉末状组分。
63.权利要求56至62中任一项所述的方法，其中所述第二组分是第二粉末状组分。
64.权利要求56至63中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂包含水、有机溶剂或第一水溶液。
65.权利要求56至64中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂包含水、有机溶剂或第二水溶液。
66.形成水凝胶组织密封剂的方法，其包括：
形成水凝胶形成组合物，所述水凝胶形成组合物包含：
交联剂，其是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G:
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；
蛋白质，其能够与所述交联剂交联；以及
表面活性剂；
其中所述水凝胶形成组合物在形成之后导致引发所述交联剂与所述蛋白质交联，从而形成所述水凝胶组织密封剂。
67.权利要求66所述的方法，其中所述表面活性剂能够稳定所述蛋白质、提高所述蛋白质在所述溶液中溶解的速率、和/或防止所述蛋白质聚集。
68.权利要求66或67所述的方法，其中所述水凝胶形成组合物包含水、有机溶剂或第一水溶液。
69.密封组织的方法，其包括：
将水凝胶形成组合物递送至组织部位，其中所述水凝胶形成组合物包含以下的反应产物：
第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
第二组分，其包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；并且
其中所述水凝胶形成组合物还包含表面活性剂。
70.密封组织的方法，其包括：
将水凝胶形成组合物递送至组织部位，其中所述水凝胶形成组合物是以下的反应产物：
第一组分的溶液，所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
第二组分的溶液，所述第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质，其中所述第二组分的溶液的pH大于或等于10.2且小于或等于10.6。
71.密封组织的方法，其包括：
将水凝胶形成组合物递送至组织部位，其中水凝胶组合物包含以下的反应产物：
第一组分，所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
第二组分，其包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；以及
通过交联反应在所述组织部位形成水凝胶组织密封剂，所述交联反应的特征在于凝胶时间小于或等于20秒。
72.权利要求69所述的方法，其中所述表面活性剂能够稳定所述蛋白质、提高所述蛋白质在溶剂中溶解的速率、和/或防止所述蛋白质在溶解于所述溶剂中之前聚集。
73.权利要求69至72中任一项所述的方法，其中交联的水凝胶组织密封剂在递送至所述组织部位之前和/或之后形成。
74.权利要求69至73中任一项所述的方法，其中所述第一组分是第一水溶液。
75.权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二组分是第二水溶液。
76.权利要求69至75中任一项所述的方法，其中所述水凝胶形成组合物还包含交联引发剂。
77.权利要求76所述的方法，其中所述交联引发剂是所述第二组分的一部分。
78.权利要求56至65和69至77中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂是所述第二组分的一部分。
79.权利要求78所述的方法，其中所述第二组分在溶解之前是包含所述蛋白质和所述表面活性剂二者的冻干粉末。
80.权利要求56至79中任一项所述的方法，其中所述水凝胶形成组合物还包含至少一种抗氧化剂。
81.权利要求56至65和69至80中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗氧化剂是所述第一组分的一部分。
82.权利要求56至81中任一项所述的方法，其中：
每个LM是相同的并且是由下式表示的双官能连接部分：—C(O)—；—(CH2)b—C(O)—，其中b是1至5的整数；—C(O)—(CH2)c—C(O)—，其中c是2至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—，其中d是2至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c是2至10的整数，d是2至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是相同的并且是选自以下的组的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。
83.权利要求56至82中任一项所述的方法，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
聚乙二醇二琥珀酰亚胺基琥珀酸酯。
84.权利要求56至82中任一项所述的方法，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
85.权利要求56至84中任一项所述的方法，其中所述蛋白质选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白和动物来源白蛋白。
86.权利要求56至85中任一项所述的方法，其中所述蛋白质是重组人血清白蛋白。
87.权利要求56至86中任一项所述的方法，其中所述蛋白质是冻干的。
88.权利要求76至87中任一项所述的方法，其中所述交联引发剂包含碱和/或碱性缓冲剂。
89.权利要求88所述的方法，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包含碳酸盐和/或碳酸氢盐。
90.权利要求89所述的方法，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包含碳酸钠。
91.权利要求89所述的方法，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包含碳酸氢钠。
92.权利要求80至91中任一项所述的方法，其中所述至少一种抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。
93.权利要求56至92中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂是非官能化PEG。
94.权利要求93所述的方法，其中所述非官能化PEG的重均分子量为大于或等于1000g/mol且小于或等于40000g/mol。
95.权利要求94所述的方法，其中所述非官能化PEG的重均分子量为8000g/mol。
96.权利要求56至95中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂是硫酸葡聚糖。
97.权利要求56至92中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆、聚山梨醇酯、油、硅氧烷、硬脂酸酯和二醇。
98.权利要求97所述的方法，其中所述泊洛沙姆是Pluronic L61。
99.权利要求97所述的方法，其中所述油是矿物油或植物油。
100.权利要求98所述的方法，其中所述表面活性剂是消泡添加剂。
101.权利要求56至100中任一项所述的方法，其中所述水凝胶组织密封剂还包含第二抗氧化剂。
102.权利要求101所述的方法，其中所述第二抗氧化剂是N-乙酰基-DL-色氨酸。
103.权利要求56至102中任一项所述的方法，其中所述水凝胶形成组合物还包含不透射线剂。
104.权利要求103所述的方法，其中所述不透射线剂包含金、银或碘。
105.权利要求103所述的方法，其中所述不透射线剂是KCl、硫酸钡、碘海醇或泛影酸盐。
106.用于形成水凝胶组织密封剂的套件，其包含：
包含在第一容器内的第一组分，其中所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及
包含在第二容器内的第二组分，其中所述第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质，以及表面活性剂。
107.用于形成水凝胶组织密封剂的套件，其包含：
包含在第一容器内的粉末形式的第一组分，其中所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；
包含在第二容器内的粉末形式的第二组分，其中所述第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；
包含在第三容器内的第一水性水合溶液，其中所述第一水性水合溶液能够溶解所述第一组分；以及
包含在第四容器内的第二水性水合溶液，其中所述第二水性水合溶液能够溶解所述第二组分。
108.权利要求107所述的套件，其还包含表面活性剂。
109.权利要求106或108所述的套件，其中所述表面活性剂能够稳定所述蛋白质、提高所述蛋白质在溶剂中溶解的速率、和/或防止所述蛋白质聚集。
110.权利要求106至109中任一项所述的套件，其还包含交联引发剂。
111.权利要求110所述的套件，其中所述交联引发剂是所述第二组分的一部分。
112.权利要求108至111中任一项所述的套件，其中所述表面活性剂是所述第二组分的一部分。
113.权利要求112所述的套件，其中所述第二组分是包含所述蛋白质和所述表面活性剂二者的冻干粉末。
114.权利要求106至113中任一项所述的套件，其还包含第一抗氧化剂。
115.权利要求114所述的套件，其中所述第一抗氧化剂是所述第一组分的一部分。
116.权利要求106所述的套件，其中所述套件还包含：包含在第三容器内的第三组分，其中所述第三组分包含第一溶剂或溶液。
117.权利要求106或116所述的套件，其中所述套件还包含：包含在第四容器内的第四组分，其中所述第四组分包含第二溶剂或溶液。
118.权利要求117所述的套件，其中所述第一容器、第二容器、第三容器和第四容器中的一个或更多个是注射器或施加器的隔室。
119.权利要求106至118中任一项所述的套件，其中：
每个LM是相同的并且是由下式表示的双官能连接部分：—C(O)—；—(CH2)b—C(O)—，其中b是1至5的整数；—C(O)—(CH2)c—C(O)—，其中c是2至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—，其中d是2至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c是2至10的整数，d是2至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是相同的并且是选自以下的组的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。
120.权利要求106至119中任一项所述的套件，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
聚乙二醇二琥珀酰亚胺基琥珀酸酯。
121.权利要求106至119中任一项所述的套件，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
122.权利要求106至121中任一项所述的套件，其中所述蛋白质选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白和动物来源白蛋白。
123.权利要求106至122中任一项所述的套件，其中所述蛋白质是重组人血清白蛋白。
124.权利要求106至123中任一项所述的套件，其中所述蛋白质是冻干的。
125.权利要求110至124中任一项所述的套件，其中所述交联引发剂包含碱和/或碱性缓冲剂。
126.权利要求125所述的套件，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包含碳酸盐和/或碳酸氢盐。
127.权利要求125所述的套件，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包含碳酸钠。
128.权利要求125所述的套件，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包含碳酸氢钠。
129.权利要求114至128中任一项所述的套件，其中所述第一抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。
130.权利要求106或108至129中任一项所述的套件，其中所述表面活性剂是非官能化PEG。
131.权利要求130所述的套件，其中所述非官能化PEG的重均分子量为大于或等于1000g/mol且小于或等于40000g/mol。
132.权利要求130所述的套件，其中所述非官能化PEG的重均分子量为8000g/mol。
133.权利要求106或108至129中任一项所述的套件，其中所述表面活性剂是硫酸葡聚糖。
134.权利要求106或108至129中任一项所述的套件，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆、聚山梨醇酯、油、硅氧烷、硬脂酸酯和二醇。
135.权利要求134所述的套件，其中所述泊洛沙姆是
L61。
136.权利要求134所述的套件，其中所述油是矿物油或植物油。
137.权利要求135所述的套件，其中所述表面活性剂是消泡添加剂。
138.权利要求114至137中任一项所述的套件，其还包含第二抗氧化剂。
139.权利要求138所述的套件，其中所述第二抗氧化剂是N-乙酰基-DL-色氨酸。
140.权利要求106至139中任一项所述的套件，其还包含不透射线剂。
141.权利要求140所述的套件，其中所述不透射线剂包含金、银或碘。
142.权利要求140所述的套件，其中所述不透射线剂是KCl、硫酸钡、碘海醇或泛影酸盐。
143.用于形成水凝胶组织密封剂的套件，其包含：
共同包含至少三个单独的容器的一个或更多个注射器，其中第一容器包含粉末形式的第一组分，第二容器包含粉末形式的第二组分，并且至少第三容器包含一种或更多种溶剂，其中所述一个或更多个注射器被配置成使得所述第一容器和所述第二容器能够被安置成与包含所述一种或更多种溶剂的所述至少第三容器流体连通，以促进所述第一组分与所述一种或更多种溶剂混合以形成所述第一组分的溶液并且促进所述第二组分与所述一种或更多种溶剂混合以形成所述第二组分的溶液，并且其中所述一个或更多个注射器还被配置成使所述第一组分的溶液与所述第二组分的溶液混合以形成所述第一组分与所述第二组分的交联溶液，其能够形成所述水凝胶组织密封剂；
其中所述第一组分包含亲电子可生物降解聚合物，并且所述第二组分包含能够与所述亲电子可生物降解聚合物交联的亲核可生物降解聚合物。
144.权利要求143所述的套件，其中所述套件包含：
两个注射器，
其中第一注射器包含含有粉末形式的所述第一组分的所述第一容器，并且还包含含有粉末形式的所述第二组分的所述第二容器，
其中第二注射器包含含有能够溶解所述第一组分的第一溶剂的第三容器，以及含有能够溶解所述第二组分的第二溶剂的第四容器；
其中所述第一注射器和所述第二注射器被配置成彼此可流体连接，使得所述第一容器和所述第二容器能够被安置成分别与所述第三容器和所述第四容器流体连通，以促进所述第一组分与能够溶解所述第一组分的所述第一溶剂混合以在所述第一容器中形成所述第一组分的溶液，并且促进所述第二组分与能够溶解所述第二组分的所述第二溶剂混合以在所述第二容器中形成所述第二组分的溶液；并且
其中所述第一注射器还被配置成使所述第一组分的溶液与所述第二组分的溶液混合以形成所述第一组分与所述第二组分的交联混合物，其能够形成所述水凝胶组织密封剂。
145.权利要求144所述的套件，其中所述第一组分包含交联剂，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G:
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。
146.权利要求144或145所述的套件，其中所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
聚乙二醇二琥珀酰亚胺基琥珀酸酯。
147.权利要求144至146中任一项所述的套件，其中所述第二组分包含能够与所述交联剂交联的蛋白质。
148.权利要求147所述的套件，其中所述蛋白质是白蛋白。
149.权利要求148所述的套件，其中所述白蛋白是重组人血清白蛋白。
150.权利要求144至149中任一项所述的套件，其中所述第二组分包含交联引发剂。
151.权利要求144至150中任一项所述的套件，其中所述第二组分包含表面活性剂。
152.权利要求144至151中任一项所述的套件，其中所述第一溶剂包含水或水溶液。
153.权利要求144至152中任一项所述的套件，其中所述第二溶剂包含水或水溶液。
154.权利要求144至151中任一项所述的套件，其中所述第二溶剂包含消泡剂。
155.用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物，其包含：
第一组分，所述第一组分包含交联剂，所述交联剂是下式的基于双官能化聚环氧烷的组分：
G-LM-PEG-LM-G；
其中：
PEG是聚乙二醇；
每个LM是独立地选自以下的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)b—C(O)—的单酯双基团，其中b是1至10的整数；式—C(O)—(CH2)c—C(O)—的二酯基团，其中c是1至10的整数并且其中所述基团的脂族部分可以是饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d是1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d是1至10的整数；式—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—的含酰胺的双基团，其中c是1至10的整数并且d是1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)c—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)d—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)d—C(O)—或—R—(CH2)c—C(O)—N(H)—(CH2)d—表示的低聚物双基团，其中c是1至10的整数，d是1至10的整数，并且R是具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；并且
每个G是独立地选自以下的离去基团：N-氧基琥珀酰亚胺基、N-氧基马来酰亚胺基、N-氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N-氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；
第二组分，其包含能够与所述交联剂交联的蛋白质；以及
一种或更多种溶剂；
其中所述第一组分和所述第二组分溶解在所述一种或更多种溶剂中。
156.权利要求155所述的水凝胶形成组合物，其中所述基于双官能化聚环氧烷的组分具有式G-LM-(OCH2CH2)nO-LM-G，其中n是10至500的整数，优选50至200的整数。
157.权利要求155或156所述的水凝胶形成组合物，其中所述基于双官能化聚环氧烷的组分中的所述离去基团G是N-氧基琥珀酰亚胺基。
158.权利要求155至157中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中所述基于双官能化聚环氧烷的组分中的所述双官能连接部分LM选自—(CH2)b—C(O)—和—C(O)—(CH2)c—C(O)—，其中b和c二者均为1至10的整数。
159.权利要求155至158中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中所述基于双官能化聚环氧烷的组分选自：
其中在两个式中，n是10至500的整数，优选50至200的整数。
160.权利要求1至159中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中所述蛋白质选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白和动物来源白蛋白。
161.权利要求1至160中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中所述蛋白质是重组人血清白蛋白。
162.权利要求1至161中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中所述组合物还包含在所述一种或更多种溶剂中溶解的表面活性剂。
163.权利要求162所述的水凝胶形成组合物，其中所述表面活性剂选自非官能化PEG、硫酸葡聚糖、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、油、硅氧烷、硬脂酸酯和/或二醇，所述非官能化PEG优选地具有1000g/mol至40000g/mol的重均分子量。
164.权利要求155至163中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中所述一种或更多种溶剂包含水，所述水的量为基于溶剂总量的50wt.％至100wt.％，优选90wt.％至100wt.％。
165.权利要求155至164中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中：
所述基于双官能化聚环氧烷的组分选自：
其中在两个式中，n是10至500的整数，优选50至200的整数；
所述蛋白质是重组人血清白蛋白；
所述表面活性剂是非官能化PEG；并且
水占所述一种或更多种溶剂的总量的90wt.％或更多。
166.权利要求155至165中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中所述组合物还包含交联引发剂、抗氧化剂和/或不透射线剂。
167.权利要求155至166中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中所述组合物包含碱或碱性缓冲剂，优选碳酸盐和/或碳酸氢盐。
168.权利要求155至167中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中所述组合物包含抗氧化剂，优选丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯d-α生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯或焦亚硫酸钠、和/或其混合物。
169.权利要求155至168中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中所述组合物包含不透射线剂，优选金、银、碘、氯化钾、硫酸钡、碘海醇或泛影酸盐、和/或其混合物。
170.权利要求155至169中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中所述第一组分溶解在第一溶剂中。
171.权利要求155至170中任一项所述的水凝胶形成组合物，其中所述第二组分溶解在第二溶剂中。
172.权利要求171所述的水凝胶形成组合物，其中溶解在所述第二溶剂中的所述第二组分的pH为10.2至10.6。
173.用于形成水凝胶组织密封剂的套件，其包含：
第一容器，其包含第一组分，所述第一组分包含根据权利要求1至5中任一项所限定的交联剂；
第二容器，其包含第二组分，所述第二组分包含蛋白质，优选选自人血清白蛋白、重组人血清白蛋白和动物来源白蛋白的蛋白质；以及
任选地，一个或更多个另外的容器，其包含用于溶解所述第一组分和所述第二组分的一种或更多种溶剂，优选水。
174.权利要求173所述的套件，其中所述套件包含：
第一容器，其包含所述第一组分；
第二容器，其包含所述第二组分；以及
第三容器，其包含用于溶解所述第一组分和所述第二组分的溶剂，优选水。
175.权利要求174所述的套件，其中所述套件包含：
两个注射器，
其中第一注射器包含所述第一容器和所述第二容器；并且
其中第二注射器包含所述第三容器；
其中所述第一组分和所述第二组分为粉末形式；
其中所述第一注射器和所述第二注射器被配置成彼此可流体连接，使得所述第一容器和所述第二容器能够被安置成与所述第三容器流体连通，以促进所述第一组分和所述第二组分与所述溶剂混合以在所述第一容器中形成所述第一组分的溶液并且在所述第二容器中形成所述第二组分的溶液，并且
其中所述第一注射器还被配置成使所述第一组分的溶液与所述第二组分的溶液混合以形成用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物。
176.权利要求173所述的套件，其中所述套件包含：
第一容器，其包含所述第一组分；
第二容器，其包含所述第二组分；
第三容器，其包含用于溶解所述第一组分的溶剂，优选水；以及
第四容器，其包含用于溶解所述第二组分的溶剂，优选水。
177.权利要求176所述的套件，其中所述套件包含：
两个注射器，
其中第一注射器包含所述第一容器和所述第二容器；并且
其中第二注射器包含所述第三容器和所述第四容器；
其中所述第一组分和所述第二组分为粉末形式；
其中所述第一注射器和所述第二注射器被配置成彼此可流体连接，使得所述第一容器和所述第二容器能够被安置成分别与所述第三容器和所述第四容器流体连通，以促进所述第一组分与所述第三容器中的溶剂混合以在所述第一容器中形成所述第一组分的溶液，并且促进所述第二组分与所述第四容器中的溶剂混合以在所述第二容器中形成所述第二组分的溶液，
其中所述第一注射器还被配置成使所述第一组分的溶液与所述第二组分的溶液混合以形成用于形成水凝胶组织密封剂的水凝胶形成组合物。
178.权利要求173至177中任一项所述的套件，其中所述第一组分还包含抗氧化剂。
179.权利要求173至178中任一项所述的套件，其中所述第二组分还包含表面活性剂和/或交联引发剂。
180.权利要求173至179中任一项所述的套件，其中所述第一组分的溶液与所述第二组分的溶液混合提供了权利要求1至16中任一项所述的水凝胶形成组合物。
181.权利要求155至170中任一项所述的水凝胶形成组合物，或者使用权利要求173至180中任一项所述的套件制备的水凝胶形成组合物，其用于通过手术进行治疗的方法中。
182.根据权利要求181所述应用的水凝胶形成组合物，其中所述通过手术进行治疗的方法包括将所述水凝胶形成组合物递送至组织部位并在该组织部位形成水凝胶组织密封剂。
183.根据权利要求181或182所述应用的水凝胶形成组合物，其中所述通过手术进行治疗是肺活检操作，并且其中所述组合物用于在所述肺活检操作期间或之后预防或降低气胸的风险。
184.根据权利要求181至183中任一项所述应用的水凝胶形成组合物，其中所述组合物用于在患者的肺活检操作中预防或降低气胸的风险，其中所述水凝胶形成组合物被递送至所述患者的胸膜腔以形成水凝胶组织密封剂，通过所述水凝胶组织密封剂获取活检样品。
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