JPH10204021A - ベンゾフェノン誘導体の調製方法 - Google Patents
ベンゾフェノン誘導体の調製方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 より簡便で、安価なベンゾフェノン誘導体の
調製方法を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化２３】 で示される化合物を、式（II） 【化２４】 で示される対応する異性体化合物から、式（Ｉ）で示さ
れる化合物の対応する塩の選択的結晶化により分離する
工程を包含する方法。
調製方法を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化２３】 で示される化合物を、式（II） 【化２４】 で示される対応する異性体化合物から、式（Ｉ）で示さ
れる化合物の対応する塩の選択的結晶化により分離する
工程を包含する方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ベンゾフェノン誘
導体の製造方法に関する。この方法は、式（Ｉ）
導体の製造方法に関する。この方法は、式（Ｉ）
【０００２】
【化１３】
【０００３】（式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、そし
てＲ2 は水素、低級アルキルもしくはハロゲンである）
で示される化合物の、それぞれ対応する式（II）
てＲ2 は水素、低級アルキルもしくはハロゲンである）
で示される化合物の、それぞれ対応する式（II）
【０００４】
【化１４】
【０００５】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記で定義した
とおりである）で示される異性体化合物からの分離に基
づく。
とおりである）で示される異性体化合物からの分離に基
づく。
【０００６】式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に活
性な化合物の製造、例えば、３，４−ジヒドロキシ−
４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノンの製造、にと
って重要な中間体である。
性な化合物の製造、例えば、３，４−ジヒドロキシ−
４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノンの製造、にと
って重要な中間体である。
【０００７】
【従来の技術】３，４−ジヒドロキシ−４′−メチル−
５−ニトロベンゾフェノンは、それ自体公知であり、例
えば、欧州特許出願第２３７，９２９号に記載されてい
る。この物質は、カテコール−Ｏ−メチル−トランスフ
ェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤であり、特にパーキンソン
病の治療、および抑鬱症および同様の疾患状態の処置に
適している。その合成は、先に記載した欧州特許出願に
述べられており、また、Borgulya et al. (Drugs of th
e Future (1991) 16, 719-721)にも記載されている。そ
れは、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−４′−
メチルベンズヒドロールを得るための、４−ブロモトル
エンと４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンズア
ルデヒドとのブチルリチウム存在下での反応に実質的に
基づいている。４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ
−４′−メチルベンゾフェノンの酸化および続く脱ベン
ジル化により、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−
メチルベンゾフェノンが得られる。４−ヒドロキシ−３
−メトキシ−４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノン
の位置選択的ニトロ化および続くメトキシ基の加水分解
の後、前記の阻害剤３，４−ジヒドロキシ−４′−メチ
ル−５−ニトロベンゾフェノンが得られる。他の類似体
であるカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害
剤の合成は、Borgulya etal.により記載されている（He
lvetica Chimica Acta (1989) 72, 952-9 68) 。
５−ニトロベンゾフェノンは、それ自体公知であり、例
えば、欧州特許出願第２３７，９２９号に記載されてい
る。この物質は、カテコール−Ｏ−メチル−トランスフ
ェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤であり、特にパーキンソン
病の治療、および抑鬱症および同様の疾患状態の処置に
適している。その合成は、先に記載した欧州特許出願に
述べられており、また、Borgulya et al. (Drugs of th
e Future (1991) 16, 719-721)にも記載されている。そ
れは、４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−４′−
メチルベンズヒドロールを得るための、４−ブロモトル
エンと４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンズア
ルデヒドとのブチルリチウム存在下での反応に実質的に
基づいている。４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ
−４′−メチルベンゾフェノンの酸化および続く脱ベン
ジル化により、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−
メチルベンゾフェノンが得られる。４−ヒドロキシ−３
−メトキシ−４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノン
の位置選択的ニトロ化および続くメトキシ基の加水分解
の後、前記の阻害剤３，４−ジヒドロキシ−４′−メチ
ル−５−ニトロベンゾフェノンが得られる。他の類似体
であるカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害
剤の合成は、Borgulya etal.により記載されている（He
lvetica Chimica Acta (1989) 72, 952-9 68) 。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、公知の
合成経路には著しく不利な点があり、それは、主に、合
成の工程数が多いことおよびそれに関連した時間／装置
の消費量に関連している。さらに、比較的高価な出発材
料、例えば、バニリンおよび４−ブロモトルエンが、合
成経路に必要とされる。
合成経路には著しく不利な点があり、それは、主に、合
成の工程数が多いことおよびそれに関連した時間／装置
の消費量に関連している。さらに、比較的高価な出発材
料、例えば、バニリンおよび４−ブロモトルエンが、合
成経路に必要とされる。
【０００９】驚くべきことに、これらの不利な点は、請
求項において説明した方法を、対応する出発材料の製造
のために用いるか、あるいは対応する合成全体を実施す
ることに用いるかの場合に、十分に取り除かれるという
ことが、今発見されたのである。
求項において説明した方法を、対応する出発材料の製造
のために用いるか、あるいは対応する合成全体を実施す
ることに用いるかの場合に、十分に取り除かれるという
ことが、今発見されたのである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】したがって、式（Ｉ）
【００１１】
【化１５】
【００１２】（式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、そし
てＲ2 は水素、低級アルキルもしくはハロゲンである）
で示されるベンゾフェノン誘導体の製造において、式
（Ｉ）で示される化合物の塩は、式（II）
てＲ2 は水素、低級アルキルもしくはハロゲンである）
で示されるベンゾフェノン誘導体の製造において、式
（Ｉ）で示される化合物の塩は、式（II）
【００１３】
【化１６】
【００１４】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記で定義した
とおりである）で示される対応する異性体化合物の塩か
ら、選択的結晶化により分離される。驚くべきことに、
式（II）で示される化合物の対応する塩は、式（Ｉ）で
示される対応する異性体化合物の塩と比較すると、かな
り高い可溶性を有している。
とおりである）で示される対応する異性体化合物の塩か
ら、選択的結晶化により分離される。驚くべきことに、
式（II）で示される化合物の対応する塩は、式（Ｉ）で
示される対応する異性体化合物の塩と比較すると、かな
り高い可溶性を有している。
【００１５】
【発明の実施の形態】置換基Ｒ2 は、オルト−、メタ−
およびパラ−位に位置することができる。好ましい実施
態様においては、それはパラ位に位置する。特に好まし
い方法は、Ｒ1 およびＲ2 がメチル基を表す化合物が用
いられる方法である。
およびパラ−位に位置することができる。好ましい実施
態様においては、それはパラ位に位置する。特に好まし
い方法は、Ｒ1 およびＲ2 がメチル基を表す化合物が用
いられる方法である。
【００１６】一般式（Ｉ）で示される化合物の結晶化、
およびそれによる可能な限り選択的な一般式の（II）で
示される化合物の分離は、式（Ｉ）で示される化合物の
塩、例えばナトリウム塩もしくはリチウム塩、好ましく
はナトリウム塩の結晶化により行われ得る。
およびそれによる可能な限り選択的な一般式の（II）で
示される化合物の分離は、式（Ｉ）で示される化合物の
塩、例えばナトリウム塩もしくはリチウム塩、好ましく
はナトリウム塩の結晶化により行われ得る。
【００１７】水もしくは水含有溶媒混合物を、結晶化用
の溶媒として用いることができる。水性の塩溶液は、選
択的結晶化のための好ましい溶媒である。例えば、式
（Ｉ）および（II）で示される異性体化合物は、有機相
から水性の水酸化カリウム溶液により抽出することがで
きる。水相には、例えば、飽和した水性塩化ナトリウム
溶液を加えることができる。それにより、対応する式
（Ｉ）で示される化合物のナトリウム塩が晶出し、一
方、式（II）で示される異性体の対応するナトリウム塩
もしくはカリウム塩は溶液中に残る。
の溶媒として用いることができる。水性の塩溶液は、選
択的結晶化のための好ましい溶媒である。例えば、式
（Ｉ）および（II）で示される異性体化合物は、有機相
から水性の水酸化カリウム溶液により抽出することがで
きる。水相には、例えば、飽和した水性塩化ナトリウム
溶液を加えることができる。それにより、対応する式
（Ｉ）で示される化合物のナトリウム塩が晶出し、一
方、式（II）で示される異性体の対応するナトリウム塩
もしくはカリウム塩は溶液中に残る。
【００１８】沈殿したナトリウム塩は、分離され、それ
に続いて、例えば、希釈した水性塩化ナトリウム溶液で
洗浄することができる。そのようにして精製した式
（Ｉ）で示される化合物を、次いで、例えば、希釈した
塩酸による酸性化および有機溶媒、例えば、酢酸エチル
による抽出により有機相に移すことができる。所望なら
ば、式（Ｉ）で示される化合物を、次いで、公知の方法
にしたがってさらに精製することができる。
に続いて、例えば、希釈した水性塩化ナトリウム溶液で
洗浄することができる。そのようにして精製した式
（Ｉ）で示される化合物を、次いで、例えば、希釈した
塩酸による酸性化および有機溶媒、例えば、酢酸エチル
による抽出により有機相に移すことができる。所望なら
ば、式（Ｉ）で示される化合物を、次いで、公知の方法
にしたがってさらに精製することができる。
【００１９】一般式の定義のために用いられる用語「低
級アルキル」は、直鎖状または分枝状の、最大８個の、
好ましくは４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec.ブチル、
tert. ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。用語
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を
意味する。
級アルキル」は、直鎖状または分枝状の、最大８個の、
好ましくは４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec.ブチル、
tert. ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。用語
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を
意味する。
【００２０】本発明による方法は、例えば、ベンゾフェ
ノン誘導体の製造において用いることができる。したが
って、式（Ｉ）で示されるベンゾフェノン誘導体は、式
（III)
ノン誘導体の製造において用いることができる。したが
って、式（Ｉ）で示されるベンゾフェノン誘導体は、式
（III)
【００２１】
【化１７】
【００２２】（式中、Ｒ1 は低級アルキルである）で示
される化合物を、活性化された酸誘導体と、例えば、式
（IV）
される化合物を、活性化された酸誘導体と、例えば、式
（IV）
【００２３】
【化１８】
【００２４】（式中、Ｒ2 は上記で定義したとおりであ
り、そしてＲ3 はハロゲン、、好ましくは塩素である）
で示される反応性酸誘導体と、Friedel-Craftsアシル化
条件下で反応させることにより得ることができる。この
Friedel-Craftsアシル化は、当業者には公知の標準的な
反応である。反応では、芳香族ケトンが、Friedel-Craf
ts触媒の影響下で、芳香族化合物とアシル化剤との反応
により形成される。式（III)で示される化合物と式（I
V）で示される化合物との反応は、実施例１に詳細に記
載する。２つの低級アルキルエーテル結合Ｒ１−Ｏ−の
うちの一つが、得られる式（ＶＩＩ）
り、そしてＲ3 はハロゲン、、好ましくは塩素である）
で示される反応性酸誘導体と、Friedel-Craftsアシル化
条件下で反応させることにより得ることができる。この
Friedel-Craftsアシル化は、当業者には公知の標準的な
反応である。反応では、芳香族ケトンが、Friedel-Craf
ts触媒の影響下で、芳香族化合物とアシル化剤との反応
により形成される。式（III)で示される化合物と式（I
V）で示される化合物との反応は、実施例１に詳細に記
載する。２つの低級アルキルエーテル結合Ｒ１−Ｏ−の
うちの一つが、得られる式（ＶＩＩ）
【００２５】
【化１９】
【００２６】（式中、Ｒ１ およびＲ2 は上記で定義し
たとおりである）で示される化合物から開裂除去され
る。Friedel-Craftsアシル化が三塩化アルミニウムによ
り行われる場合、その開裂は、例えば、三塩化アルミニ
ウムの添加により好都合に行われる。この開裂の結果得
られる式（Ｉ）および（II）で示される異性体は、次い
で、本発明の方法により分離され得る。
たとおりである）で示される化合物から開裂除去され
る。Friedel-Craftsアシル化が三塩化アルミニウムによ
り行われる場合、その開裂は、例えば、三塩化アルミニ
ウムの添加により好都合に行われる。この開裂の結果得
られる式（Ｉ）および（II）で示される異性体は、次い
で、本発明の方法により分離され得る。
【００２７】したがって、本発明は同様に、式（III)で
示される化合物と式（IV）で示される反応性酸誘導体と
に対してFriedel-Craftsアシル化を行い、２つのＲ1 置
換基のうち一つを開裂除去し、そして上記の方法の一つ
にしたがって、式（II）で示される異性体化合物から式
（Ｉ）で示される最終化合物を分離すること特徴とする
ベンゾフェノン誘導体の製造方法を包含する。
示される化合物と式（IV）で示される反応性酸誘導体と
に対してFriedel-Craftsアシル化を行い、２つのＲ1 置
換基のうち一つを開裂除去し、そして上記の方法の一つ
にしたがって、式（II）で示される異性体化合物から式
（Ｉ）で示される最終化合物を分離すること特徴とする
ベンゾフェノン誘導体の製造方法を包含する。
【００２８】本発明の方法は、特に、４−ヒドロキシ−
３−メトキシ−４′−メチルベンゾフェノン、すなわ
ち、薬学的に活性な物質の製造の中間体の製造に適して
いる。したがって、３，４−ジメトキシ−４′−メチル
ベンゾフェノンは、Friedel-Crafts条件下でのベラトロ
ールおよびｐ−トルオイルクロリドの反応によって得ら
れる。１つのメチル基の開裂の後、４−ヒドロキシ−３
−メトキシ−４′−メチルベンゾフェノンは、３−ヒド
ロキシ−４−メトキシ−４′−メチルベンゾフェノンか
ら対応するナトリウム塩もしくはリチウム塩の選択的結
晶化により分離され得る。
３−メトキシ−４′−メチルベンゾフェノン、すなわ
ち、薬学的に活性な物質の製造の中間体の製造に適して
いる。したがって、３，４−ジメトキシ−４′−メチル
ベンゾフェノンは、Friedel-Crafts条件下でのベラトロ
ールおよびｐ−トルオイルクロリドの反応によって得ら
れる。１つのメチル基の開裂の後、４−ヒドロキシ−３
−メトキシ−４′−メチルベンゾフェノンは、３−ヒド
ロキシ−４−メトキシ−４′−メチルベンゾフェノンか
ら対応するナトリウム塩もしくはリチウム塩の選択的結
晶化により分離され得る。
【００２９】式（Ｉ）の化合物は、さらに、本発明の方
法により薬学的に活性な化合物に変換される。したがっ
て、上記の方法により得られる式（Ｉ）
法により薬学的に活性な化合物に変換される。したがっ
て、上記の方法により得られる式（Ｉ）
【００３０】
【化２０】
【００３１】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記で定義した
とおりである）で示される化合物は、ニトロ化により、
式（Ｖ）
とおりである）で示される化合物は、ニトロ化により、
式（Ｖ）
【００３２】
【化２１】
【００３３】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記で定義した
とおりである）で示される化合物に転換され得る。脱メ
チル化の後、式（VI）
とおりである）で示される化合物に転換され得る。脱メ
チル化の後、式（VI）
【００３４】
【化２２】
【００３５】で示される化合物を得る。
【００３６】上記の変換工程による選択的ニトロ化は、
原則的に公知であり、例えば、６５％の水性硝酸を用い
て、実施例２に記載されたようにして行うことができ
る。脱メチル化には、一般式（Ｖ）で示されるニトロ化
生成物を、トリエチルアミン中の三塩化アルミニウムの
溶液および塩化メチレンで処理することができる。反応
後、その生成物は、例えば、酸加水分解により遊離させ
ることができ、例えば塩化メチレンにより抽出すること
ができ、所望ならば、再結晶化によりさらに精製するこ
とができる。
原則的に公知であり、例えば、６５％の水性硝酸を用い
て、実施例２に記載されたようにして行うことができ
る。脱メチル化には、一般式（Ｖ）で示されるニトロ化
生成物を、トリエチルアミン中の三塩化アルミニウムの
溶液および塩化メチレンで処理することができる。反応
後、その生成物は、例えば、酸加水分解により遊離させ
ることができ、例えば塩化メチレンにより抽出すること
ができ、所望ならば、再結晶化によりさらに精製するこ
とができる。
【００３７】上記で説明したように、このようにして得
られる化合物は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェ
ラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤であり、例えば、パーキン
ソン病の処置に適している。
られる化合物は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェ
ラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤であり、例えば、パーキン
ソン病の処置に適している。
【００３８】この方法は、特に、３，４−ジヒドロキシ
−４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノンの製造に適
している。したがって、４−ヒドロキシ−３−メトキシ
−４′−メチルベンゾフェノンは、上記の方法の一つに
より得ることができ、それに続いて、選択的ニトロ化に
より、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチル−
５−ニトロベンゾフェノンに転換することができる。こ
の化合物は、続いて、３，４−ジヒドロキシ−４′−メ
チル−５−ニトロベンゾフェノンに脱メチル化される。
−４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノンの製造に適
している。したがって、４−ヒドロキシ−３−メトキシ
−４′−メチルベンゾフェノンは、上記の方法の一つに
より得ることができ、それに続いて、選択的ニトロ化に
より、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチル−
５−ニトロベンゾフェノンに転換することができる。こ
の化合物は、続いて、３，４−ジヒドロキシ−４′−メ
チル−５−ニトロベンゾフェノンに脱メチル化される。
【００３９】本発明は、上記の全ての局面、特に、上記
の化合物の製造のための方法の使用、ならびに、その方
法の一つにより製造される全ての化合物に関する。
の化合物の製造のための方法の使用、ならびに、その方
法の一つにより製造される全ての化合物に関する。
【００４０】以下の実施例は専ら本発明を例示するため
にのみ供され、限定的な性格を持つものではない。
にのみ供され、限定的な性格を持つものではない。
【００４１】
【実施例】実施例１：４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチ
ルベンゾフェノンの製造 ベラトロール（ピロカテコールジメチルエーテル、１，
２−ジメトキシベンゼン；１．０１当量）を、１５〜２
５℃で、続いて、ｐ−メチルベンゾイルクロリド（１．
００当量）を２５〜３０℃で、塩化メチレン中の三塩化
アルミニウム（１．０４当量）の懸濁液に添加して、Fr
iedel-Craftsアシル化において３，４−ジメトキシ−
４′−メチルベンゾフェノンが生成した。塩化水素ガス
の放出の完了の後、三塩化アルミニウムを２部に分けて
（１．０４当量、０．１８当量）３時間の間隔で反応混
合物に２５℃〜２８℃で添加した。メチルエーテル開裂
を完了させるため、その反応混合物を３２℃〜３５℃で
さらに３〜４時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷
却し、希釈塩酸、塩化メチレン、および氷という３相の
混合物中で撹拌した。相を分離させた。水相を塩化メチ
レンで抽出した。合わせた抽出物を、続いて希釈塩酸
で、さらに水で抽出し、最後に水性の重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。
ルベンゾフェノンの製造 ベラトロール（ピロカテコールジメチルエーテル、１，
２−ジメトキシベンゼン；１．０１当量）を、１５〜２
５℃で、続いて、ｐ−メチルベンゾイルクロリド（１．
００当量）を２５〜３０℃で、塩化メチレン中の三塩化
アルミニウム（１．０４当量）の懸濁液に添加して、Fr
iedel-Craftsアシル化において３，４−ジメトキシ−
４′−メチルベンゾフェノンが生成した。塩化水素ガス
の放出の完了の後、三塩化アルミニウムを２部に分けて
（１．０４当量、０．１８当量）３時間の間隔で反応混
合物に２５℃〜２８℃で添加した。メチルエーテル開裂
を完了させるため、その反応混合物を３２℃〜３５℃で
さらに３〜４時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷
却し、希釈塩酸、塩化メチレン、および氷という３相の
混合物中で撹拌した。相を分離させた。水相を塩化メチ
レンで抽出した。合わせた抽出物を、続いて希釈塩酸
で、さらに水で抽出し、最後に水性の重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。
【００４２】洗浄した中性の塩化メチレン相を、約１N
の水性水酸化カリウム溶液（１．０２当量）で抽出し、
それにより、２つの異性体ヒドロキシメトキシベンゾフ
ェノンを水相中にカリウム塩として溶解した。塩化メチ
レン相を分離させた。飽和した水性塩化ナトリウム溶液
を水相に添加した。それにより、４−ヒドロキシ−３−
メトキシ−４′−メチルベンゾフェノンが晶出し、一
方、異性体性の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−４′−
メチルベンゾフェノンのナトリウム塩もしくはカリウム
塩は溶液中に残った。
の水性水酸化カリウム溶液（１．０２当量）で抽出し、
それにより、２つの異性体ヒドロキシメトキシベンゾフ
ェノンを水相中にカリウム塩として溶解した。塩化メチ
レン相を分離させた。飽和した水性塩化ナトリウム溶液
を水相に添加した。それにより、４−ヒドロキシ−３−
メトキシ−４′−メチルベンゾフェノンが晶出し、一
方、異性体性の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−４′−
メチルベンゾフェノンのナトリウム塩もしくはカリウム
塩は溶液中に残った。
【００４３】４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メ
チルベンゾフェノンのナトリウム塩を単離し、希釈塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、それに続いて酢酸エチルと希
釈塩酸との２相の混合物に溶解した。水相を分離し、有
機相を水で洗浄し、共沸蒸留により乾燥させ、暖かいう
ちに濃縮して濾過した。濾過した溶液を冷却し、ｎ−ヘ
キサンで処理し、冷却により生成物は結晶化した。結晶
化を完了させるため、得られた懸濁液を−１５℃で２時
間保存した。結晶を分離し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
の混合物で洗浄し、それに続いて減圧下で４５℃〜５５
℃で乾燥させた。４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′
−メチルベンゾフェノンの収率：用いたｐ−メチルベン
ゾイルクロリドを基にした理論値の５０〜６４％。
チルベンゾフェノンのナトリウム塩を単離し、希釈塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、それに続いて酢酸エチルと希
釈塩酸との２相の混合物に溶解した。水相を分離し、有
機相を水で洗浄し、共沸蒸留により乾燥させ、暖かいう
ちに濃縮して濾過した。濾過した溶液を冷却し、ｎ−ヘ
キサンで処理し、冷却により生成物は結晶化した。結晶
化を完了させるため、得られた懸濁液を−１５℃で２時
間保存した。結晶を分離し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
の混合物で洗浄し、それに続いて減圧下で４５℃〜５５
℃で乾燥させた。４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′
−メチルベンゾフェノンの収率：用いたｐ−メチルベン
ゾイルクロリドを基にした理論値の５０〜６４％。
【００４４】実施例２：４−ヒドロキシ−３−メトキシ
−４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノン ６５％の水性硝酸（１．２３当量）を、氷酢酸中の４−
ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチルベンゾフェノ
ンの溶液に２５℃〜２５℃で添加した。２時間撹拌した
後、得られた４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メ
チル−５−ニトロベンゾフェノンを水の添加により沈殿
させた。結晶を分離し、希釈酢酸で洗浄し、続いて水で
洗浄した。この生成物を水で湿った形態で、または乾燥
前形態で、それを次の工程に用いるまで保存することが
できる（実施例３）。４−ヒドロキシ−３−メトキシ−
４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノンの収率：用い
た４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチルベンゾ
フェノンを基にした理論値の８０〜８７％（乾燥重量を
基準）。
−４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノン ６５％の水性硝酸（１．２３当量）を、氷酢酸中の４−
ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチルベンゾフェノ
ンの溶液に２５℃〜２５℃で添加した。２時間撹拌した
後、得られた４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メ
チル−５−ニトロベンゾフェノンを水の添加により沈殿
させた。結晶を分離し、希釈酢酸で洗浄し、続いて水で
洗浄した。この生成物を水で湿った形態で、または乾燥
前形態で、それを次の工程に用いるまで保存することが
できる（実施例３）。４−ヒドロキシ−３−メトキシ−
４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノンの収率：用い
た４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチルベンゾ
フェノンを基にした理論値の８０〜８７％（乾燥重量を
基準）。
【００４５】実施例３：３，４−ジヒドロキシ−４′−
メチル−５−ニトロベンゾフェノンの製造 ａ）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチル−５
−ニトロベンゾフェノンの脱メチル化と３，４−ジヒド
ロキシ−４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノンの粗
生成物としての単離 水で湿った４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチ
ル−５−ニトロベンゾフェノンを塩化メチレンとの共沸
蒸留により乾燥させた。トリエチルアミン（５．３０当
量）中の三塩化アルミニウム（１．３６当量）の溶液と
塩化メチレンを、内部温度５℃〜１５℃で４−ヒドロキ
シ−３−メトキシ−４′−メチル−５−ニトロベンゾフ
ェノンの乾燥塩化メチレン溶液に添加した。続いて、こ
の反応混合物を環流下で少なくとも２．５時間煮沸し
た。反応終了後直ちに反応混合物を２０℃〜２５℃に冷
却し、０℃の塩化メチレンと希釈塩酸とからなる２相系
にかき回し入れた。酸加水分解によって遊離した生成物
を塩化メチレンで抽出した。冷却した塩化メチレン抽出
物を希釈塩酸で洗浄し、続いて水で洗浄し、減圧下で濾
過、濃縮した。蒸留残渣を塩化メチレンで溶解し、濾過
し、続いて濃縮した。濃縮物を冷却して生成物を晶出さ
せた。結晶化を完了させるため、この懸濁液を−１５℃
で少なくとも３時間撹拌した。結晶を分離し、冷塩化メ
チレンで洗浄し、続く精製工程で加工されるまで、塩化
メチレンで湿った形態で保存した。
メチル−５−ニトロベンゾフェノンの製造 ａ）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチル−５
−ニトロベンゾフェノンの脱メチル化と３，４−ジヒド
ロキシ−４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノンの粗
生成物としての単離 水で湿った４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチ
ル−５−ニトロベンゾフェノンを塩化メチレンとの共沸
蒸留により乾燥させた。トリエチルアミン（５．３０当
量）中の三塩化アルミニウム（１．３６当量）の溶液と
塩化メチレンを、内部温度５℃〜１５℃で４−ヒドロキ
シ−３−メトキシ−４′−メチル−５−ニトロベンゾフ
ェノンの乾燥塩化メチレン溶液に添加した。続いて、こ
の反応混合物を環流下で少なくとも２．５時間煮沸し
た。反応終了後直ちに反応混合物を２０℃〜２５℃に冷
却し、０℃の塩化メチレンと希釈塩酸とからなる２相系
にかき回し入れた。酸加水分解によって遊離した生成物
を塩化メチレンで抽出した。冷却した塩化メチレン抽出
物を希釈塩酸で洗浄し、続いて水で洗浄し、減圧下で濾
過、濃縮した。蒸留残渣を塩化メチレンで溶解し、濾過
し、続いて濃縮した。濃縮物を冷却して生成物を晶出さ
せた。結晶化を完了させるため、この懸濁液を−１５℃
で少なくとも３時間撹拌した。結晶を分離し、冷塩化メ
チレンで洗浄し、続く精製工程で加工されるまで、塩化
メチレンで湿った形態で保存した。
【００４６】３，４−ジヒドロキシ−４′−メチル−５
−ニトロベンゾフェノンの精製（エタノール／水１：１
（V/V)からの結晶化） 塩化メチレンで湿った粗製の結晶化物を、無水エタノー
ルに５５〜６５℃で溶解し、暖かいうちに濾過した。濾
液を濃縮し、生成物の結晶化を開始させた。４５〜５５
℃で、３，４−ジヒドロキシ−４′−メチル−５−ニト
ロベンゾフェノン／エタノールの５０％（W/V)濃縮物
に、溶媒混合物であるエタノール／水が１：１（V/V)と
なるように、水を加えた。結晶化を完了させるため、懸
濁液を段階的に−１０℃まで冷却し、この温度で少なく
とも３時間撹拌した。結晶を単離し、減圧下で４０℃で
乾燥させ、次いで微粉化した。３，４−ジヒドロキシ−
４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノンの収率：用い
た４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチル−５−
ニトロベンゾフェノンをもとにして理論値の７２〜８５
％。
−ニトロベンゾフェノンの精製（エタノール／水１：１
（V/V)からの結晶化） 塩化メチレンで湿った粗製の結晶化物を、無水エタノー
ルに５５〜６５℃で溶解し、暖かいうちに濾過した。濾
液を濃縮し、生成物の結晶化を開始させた。４５〜５５
℃で、３，４−ジヒドロキシ−４′−メチル−５−ニト
ロベンゾフェノン／エタノールの５０％（W/V)濃縮物
に、溶媒混合物であるエタノール／水が１：１（V/V)と
なるように、水を加えた。結晶化を完了させるため、懸
濁液を段階的に−１０℃まで冷却し、この温度で少なく
とも３時間撹拌した。結晶を単離し、減圧下で４０℃で
乾燥させ、次いで微粉化した。３，４−ジヒドロキシ−
４′−メチル−５−ニトロベンゾフェノンの収率：用い
た４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチル−５−
ニトロベンゾフェノンをもとにして理論値の７２〜８５
％。
Claims (13)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、そしてＲ2 は水
素、低級アルキルまたはハロゲンである）で示される化
合物の塩を、式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記で定義したとおりであ
る）で示される化合物の塩の選択的結晶化により分離す
る工程を包含する、ベンゾフェノン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ2 がパラ位に位置する、請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】 Ｒ1 およびＲ2 がメチルである、請求項
１記載の方法。 - 【請求項４】 前記分離工程が、式（Ｉ）で示される化
合物のリチウム塩もしくはナトリウム塩の、対応する式
（II）で示される化合物からの選択的結晶化によって行
われる、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 前記式（Ｉ）で示される化合物の選択的
結晶化が、水性溶媒中で行われる、請求項１〜４のいず
れか１項記載の方法。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項記載のベン
ゾフェノンの製造方法であって、以下の工程： ａ）式（III) 【化３】 （式中、Ｒ1 は請求項１で定義したとおりである）で示
される化合物および式（IV） 【化４】 （式中、Ｒ2 は請求項１で定義したとおりであり、そし
てＲ3 はハロゲン、好ましくは塩素である）で示される
反応性酸誘導体をFriedel-Craftsアシル化に付す工程、 ｂ）２つのＲ1 置換基のうち１つを得られた生成物から
開裂除去する工程、および ｃ）得られた式（Ｉ） 【化５】 で示される化合物を、対応する式（II） 【化６】 （式中、Ｒ1 は低級アルキルでありそしてＲ2 は水素、
低級アルキルもしくはハロゲンである）で示される化合
物から、請求項１〜５のいずれか１項に定義した方法に
したがって分離する工程、を包含する、方法。 - 【請求項７】 以下の工程 ａ）ベラトロールおよびｐ−トルオイルクロリドをFrie
del-Craftsアシル化に付す工程。 ｂ）得られた３，４−ジメトキシ−４′−メチルベンゾ
フェノンから１つのメチル基を開裂除去する工程、およ
び ｃ）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチルベン
ゾフェノンを、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−４′−
メチルベンゾフェノンから、３−ヒドロキシ−４−メト
キシ−４′−メチルベンゾフェノンのナトリウム塩もし
くはリチウム塩の選択的結晶化により分離する工程を包
含する、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 式（VI） 【化７】 （式中、Ｒ2 は水素、低級アルキルもしくはハロゲンで
ある）で示される化合物の製造方法であって、以下の工
程 ａ）式（Ｉ） 【化８】 （式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、そしてＲ2 は請求
項１で定義したとおりである）で示される化合物を、請
求項１〜７のいずれか１項に記載の方法により取得する
工程、 ｂ）続いて式（Ｖ） 【化９】 （式中Ｒ1 およびＲ2 は上記で定義したとおりである）
で示される化合物を製造する工程、および ｃ）その後の脱メチル化の後に、式（VI） 【化１０】 （式中、Ｒ2 は上記で定義したとおりである）で示され
る化合物を取得する工程、を包含する方法。 - 【請求項９】 ３，４−ジヒドロキシ−４′−メチル−
５−ニトロベンゾフェノンの製造方法であって、 ａ）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチルベン
ゾフェノンを請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法
で取得する工程、 ｂ）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４′−メチル−５
−ニトロ−ベンゾフェノンをニトロ化によって製造する
工程、および ｃ）３，４−ジヒドロキシ−４′−メチル−５−ニトロ
ベンゾフェノンを脱メチル化により取得する工程を包含
する方法。 - 【請求項１０】 式（Ｉ） 【化１１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、そしてＲ2 は水
素、低級アルキル、もしくはハロゲンである）で示され
る化合物の製造のための請求項１〜７のいずれか１項に
記載の方法の使用。 - 【請求項１１】 式（VI） 【化１２】 （式中、Ｒ2 は水素、低級アルキル、もしくはハロゲン
である）で示される化合物の製造のための請求項１〜９
のいずれか１項に記載の方法の使用。 - 【請求項１２】 ３，４−ジヒドロキシ−４′−メチル
−５−ニトロベンゾフェノンの製造のための請求項１〜
９のいずれか１項に記載の方法の使用。 - 【請求項１３】 請求項１〜９のいずれか１項に記載方
法により製造された化合物。
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