PT855379E - Metodos para a preparacao de derivados de benzofenonas - Google Patents

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Description

\W
7X
Descrição “Métodos para a preparação de derivados de benzofenonas” A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de benzofenona. O processo baseia-se na separação de um compostcj de fórmula geral (I),
na qual o símbolo R1 representa um grupo alquilo Ci-C8 e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-Cg, a partir do correspondente composto isomérico respectivo de fórmula geral |Ή),
(P) na qual os símbolos R1 e R2 têm 03 significados definidos antes.
Os compostos de fórmula geral (I) constituem intermediários importantçs para a preparação de compostos farmaceuticamente activos, por exemplo para a preparação da 3,4-di-hidroxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona. A 3,4-di-hidroxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona é conhecida de per si e encontra-se descrita, por exemplo, no pedido de patente de invenção europeja N.° 237 929. A substância é um inibidor da catecol-O-metil-transferase (COMT) e é especialmente apropriado para a terapia da doença de Parkinson e para o tratamento de depressões e estados de doença semelhantes. A síntese encontra-se mencionada no pedido de patente de invenção europeia citado anteriormente e encontra-se também descrita por Borgulya et al. (Drugs of the Future (1991) .16, 719-721). Baseia-se essencialmente na reacção de 4-bromotolueno com 4-(benziloxi)-3--metoxibenzaldeí-do na presença de butil-lítio para se obter o 4-(benziloxi)-3--metoxi-4’-metilbenzi-drol. Mediante oxidação em 4-(benziloxi)-3-metoxi-4’--metilbenzofenona e a subsequente desbenzilação obtém-se a 4-hidroxi-3-metoxi-4‘--metilbenzofenona. Após nitração regio-selectiva em 4-hidroxi-3-metoxi-4‘-metil-5--nitróbenzofenona e hidrólise subsequente do grupo metòxi obtém-se o inibidor citado anteriormente a 3,4-di-hidroxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona. A síntese de outros inibidores análogos da catecol-O-metil-transferase encontra-se descrita por
Borgulya et al. (Helvetica Chimica Acta (1989) 72, 952-968).
A via sintética conhecida tem, no entanto, desvantagens desconsideráveis, que se encontram principalmente associadas com o elevado número de fases da síntese e o dispêndio de tempo/aparelho associados com o mesmo. Além disso, s$o necessários para esta via sintética materiais iniciais relativamente dispendiosos tais como vanilina e 4-bromotolu o.
Surpreendentemente, descobriu-se agora que essas desvantagens podem s^r largamente evitadas quando se utiliza o processo indicado nas reivindicações para a preparação do material inicial correspondente ou ao realizar a síntese global correspondente.
Por consequência, na preparação de derivados de benzofenona de fórmula geral (I), 3
RO
R2
(D na qual o símbolo R1 representa um grupo alquilo CVC8 e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo CrC8, separa-se os sais dos compostos de fórmula geral (I) a partir dos sais dos compostos isoméricos correspondentes de fórmula geral (Π),
O
na qual os símbolos R1 e R2 têm os significados definidos antes, mediante cristalização selectiva. Surpreendentemente, os sais correspondentes dc|s compostos de fórmula geral (Π) têm de longe uma melhor solubilidade em comparação com os sais dos compostos isoméricos correspondentes de fóm|ula Φ geral (I). O substituiníe. representado pelo símbolo R2 pode encontrar-se situado nas posições orto-, meta- e para. Numa forma de realização preferida encontra-se situado na posição para Processos especialmente preferidos são aqueles que se utilizam compostos em que os símbolos R1 e R2 representam grupos metilo. A cristalização dos compostos de fórmula geral (I) e, por consequência, a separação tão selectiva quanto possível dos compostos de fórmula geral (Π) pode ser efectuada mediante cristalização de um sal, por exemplo o sal de sódio ou de lítio, de preferência o sal de sódio, de um composto de fórmula geral (I). 4
7íS
Pode utilizar-se como solvente para a cristalização água ou misturas solventes que contêm água. As soluções salinas aquosas são os solventes preferidps para a cristalização selectiva. Por exemplo, os compostos isoméricos de fórmulas gerais (I) e (II) podem ser extraídos de uma fase orgânica com uma solução aquosa de hidróxido de potássio. À fase aquosa pode adicionar-se, por exemplo, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Deste modo, o sal de sódio do composto correspondente de fórmula geral (I) cristaliza, enquanto que o correspondente sal de sódio ou de potássio do isómero de fórmula geral (Π) permanece em solução.
Pode preparar-se o sal de sódio precipitado e lavar-se subsequentemente ppr exemplo com uma solução aquosa diluída de cloreto de sódio. O composto assim purificado de fórmula geral (I) pode então ser transferido para uma fase orgânicja mediante acidificação, por exemplo com ácido clorídrico diluído, e extracção com um solvente orgânico, por exemplo acetato de etilo. Quando desejado, o composfo de fórmula geral (I) pode ser subsequentemente purificado ainda de acordo com métodos conhecidos. O termo “alquilo Q-Cg” utilizado para a definição das fórmulas gerais referp--se a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada que contêm um máximo de oito, de preferência um máximo de quatro, átomos de carbono. O teimo engloba, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.--butilo, pentilo, hexilo e similares. O termo “halogéneo” significa flúor, cloro, bromo e iodo. O processo de acordo com a presente invenção pode ser utilizado, ppr exemplo, para a preparação de derivados de benzofenona Deste modo, pode obter- -se derivados de benzofenona de fórmula geral (I) fazendo reagir um composto de fórmula geral (ΠΙ), R‘0
Rl° ÇE) na qual o símbolo R1 representa um grupo alquilo CrCg, com um derivado de ácido activado, por exemplo com um derivado de ácido reactivo de fórmula geral (IV)
O
R2 (IV) na qual o símbolo R2 tem os significados definidos antes e o símbolo 'K3 representa um átomo de halogéneo, de preferência cloro, sob condições de acilação de Friedel-Crafts. A acilação de Friedel-Crafts é unp reacção padrão que é conhecida por um perito na especialidade. Na reacção forma-se uma cetona aromática mediante reacção do composto aromático com um agente <Je acilação sob a influência de um catalisador de Friedel-Crafts. A reacção de um composto de fórmula geral (III) com um composto de fórmula geral (IV) encontra-pe descrita em pormenor no Exemplo 1. Uma das duas ligações éter-alquílico Cj-Cg representadas pela fórmula geral R*-0- é subsequentemente cindida a partir do composto resultante de fórmula geral (VII), 6
na qual os símbolos R'e R2 têm qs significados definidos antes.
Quando se realiza a acilação de Friedel-Crafts com tricloreto de alumínip, efectua-se convenientemente a cisão por exemplo mediante adição de tricloreto de alumínio. Os isómeros de fórmulas gerais (I) e (Π) que resultam da cisão podeiq ser então separados pelo processo de acordo com a invenção.
Por consequência, a presente invenção abrange igualmente um processo para a preparação de derivados de benzofenona, caracterizado pelo facto de se submeter um composto de fórmula geral (ΠΙ) e um derivado de ácido reactivo de fórmula geral (IV), a uma acilação de Friedel-Crafts, cindindo um dos dois substituintes representados pelo símbolo R1 e separando o composto resultante de fórmula geral (I) a partir do composto isomérico de fórmula geral (Π) de acordo com um dos processos descritos anteriormente. O processo de acordo com a presente invenção é especialmente apropriado para a preparação de 4-hidroxi-3 -metoxi-4 ’-metilbenzofenona, um intermediário para a preparação de substâncias farmaceuticamente activas. Assim, a 3,4-dimetoxi--4’-metilbenzofenona é susceptível de ser obtida fazendo reagir veratrol e cloreto de p-toluoílo sob condições de Friedel-Crafts. Após a cisão de um grupo metilo, pocje separar-se a 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metilbenzofenona a partir da 3-hidroxi-4-metoxi--4’-metil-benzofenona mediante cristalização selectiva do correspondente sal de sódio ou sal de lítio. 7r7
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser ainda processados em compostos farmaceuticamente activos com o auxilio do processo de acordo cop a presente invenção. Deste modo, os compostos de fórmula geral (I),
O
na qual os símbolos R1 ç R2 têm os significados definidos antes, obtidos por meio do processo descrito anteriormente, podem ser convertidos mediante nitração, em compostos de fórmula geral jV),
na qual os símbolos R1 e R2 têm os significados definidos antes.
Após desmetilação, obtém-se os compostos de fórmula geral (yi)
2 no2 (vi). A nitração selectiva de acordo com a fase do processo descrita anteriormenje é, em princípio, conhecida e pode ser realizada, por exemplo, utilizando ácido nítrico aquoso a 65%, conforme descrito no Exemplo 2. Para a desmetilação, pepe tratar-se o produto da nitração de fórmula geral (V) com uma solução de tricloreto de alumínio no seio de trietilamina e cloreto de metileno. Após a reacção, o produto, que pode ser libertado por exemplo mediante hidrólise ácida pode, por exemplo, ser extraído com cloreto de metileno e, se desejar, purificado ainda por recristalização.
Conforme indicado anteriormente, os compostos obtidos deste modo são inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT) e são apropriados, por exemplo, para o tratamento da doença de Parkinson.
Este processo é especialmente apropriado para a preparação da 3,4-c|i--hidroxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona. Deste modo, pode obter-se a 4-hidroxi-3--metoxi-4’-metilbenzofenona de acordo com um dos processos descritps anteriormente e subsequentemente pode ser convertida mediante nitração selectiva na 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona. Este composto é subsequentemente desmetilado em 3,4-di-hidroxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona. A presente invenção refere-se a todos os aspectos descritos anteriormente e especialmente ao uso do processo para a preparação dos compostos indicados antes bem como a todos os compostos que são preparados de acordo com um dos referjdos processos.
Os exemplos seguintes servem exclusivamente para ilustrar a invenção e não possuem qualquer carácter limitativo.
Exemplos
Exemplo 1; Preparação de 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metilbenzofenona
Doseia-se Veratrol (éter dimetílico de pirocatecol, 1,2-dimetoxi-benzenp; 1,01 eq.) a 15-25°C e subsequentemente doseia-se cloreto de p-metilbenzoílo (1,00 eq.) a 25-30°C em uma suspensão de tricloreto de alumínio (1,04 eq.) em cloreto c|e metileno, com 3,4-dimetoxi-4’-metilbenzofenona que se forma na acilação de Friedel-Crafts. Terminada a libertação do cloreto de hidrogénio gasoso, adiciona-se 9
tricloreto de alumínio em duas porções (1,04 eq., 0,18 eq.) em intervalos de 3 horas à mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 25 e 28°C. A fim ^e completar a cisão do éter metílico, agita-se a mistura reaccional a 32-35°C durante mais 3-4 horas. Arrefece-se a mistura reaccional até 20°C e agita-se em uma mistura trifásica de ácido clorídrico diluído, cloreto de metileno e gelo. Separa-se as fases. Extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Purifica-se os extractos reunidçs sucessivamente com ácido clorídrico diluído e com água e finalmente lava-se com uma solução aquosa de carbonato de sódio.
Extrai-se a fase neutra lavada de cloreto de metileno com uma solução aquosa de hidróxido de potássio cerca de IN (1,02 eq.) pelo que se dissolve as du$s hidroximetoxibenzofenonas isoméricas sob a forma de sais de potássio na fase aquosa. Separa-se a fase de cloreto de metileno. Doseia-se uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio na fase aquosa. Deste modo, cristaliza-se o sal de sódio da 4-oxi-3-metoxi-4’-metilbenzofenona enquanto o sal de sódio ou de potássiq da 3-oxi-4-metoxi-4’-metilbenzofenona isomérica permanece em solução.
Isola-se o sal de sódio da 4-oxi-3-metoxi-4’-metilbenzofenona, lava-se com uma solução diluída de cloreto de sódio e dissolve-se subsequentemente em uma mistura bifásica de acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. Separa-se a fa^e aquosa, lava-se a fase orgânica com água, seca-se mediante destilação azeotrópica, concentra-se e filtra-se enquanto quente. Arrefece-se a solução filtrada e trata-^e com n-hexano, com cristalização do produto por arrefecimento. A fim de completar a cristalização, agita-se a suspensão resultante à temperatura de -15°C durante 2 horas. Isola-se os cristais e lava-se com uma mistura de acetato de etilo/n-hexano e seca-se subsequentemente a 45-55°C sob vazio. Rendimento da 4-hidroxi-3-metoxi--4’-me-tilbenzofenona: 50-64% da teoria com base no cloreto de p-metilbenzpílo. Rxemnlo 2: Preparação de 4-hidroxi-3-metoxi-4,-metil-5-nitrobenzofenona
Doseia-se ácido nítrico aquoso a 65% (1,23 eq.) em uma solução jie 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metilbenzofenona em ácido acético glacial a 20-25°C. Após agitação durante 2 horas precipita a 4-hidroxi-3 -metoxi-4 ’ -metil-5 -nitrobenzofenona resultante mediante adição de água. Isola-se os cristais, lava-se com ácido acético diluído e subsequentemente com água. Pode guardar-se o produto sob uma forma húmida com água ομ sob uma forma pré-seca até ser utilizado na fase subsequente (Exemplo 3). Rendimento da 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona: 8p~ -87% da teoria [com base em] 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metilbenzofenona utilizada (base em peso seco).
Exemplo 3: Preparação de 3.4-di-hidroxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona a) Desmetilação de 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona e isolamento de 3,4-di-hidroxi-4’-metiI-5-nitrobenzofenona como produto bruto.
Seca-se 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona humidificada com água mediante destilação azeotrópica com cloreto de metileno. Doseia-se urpa solução de tricloreto de alumínio (1,36 eq.) em trietilamina (5,30 eq.) e cloreto de metileno na solução seca de cloreto de metileno de 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metil-5--nitrobenzofenona para uma temperatura interna de 5-15°C. Subsequentemente, ferve-se a mistura reaccional a refluxo durante pelo menos 2,5 horas. Logo que a reacção está terminada, arrefece-se a mistura reaccional até 20-25°C e agita-se num sistema bifásico que consiste em cloreto de metileno e ácido clorídrico diluído à temperatura de 0°C. Extrairse o produto libertado mediante hidrólise ácida com 11 cloreto de metileno. Lava-se os extractos de cloreto de metileno arrefecidos com ácido clorídrico diluído e subsequentemente com água, filtra-se e concentra-se scjb vazio. Dissolve-se o resíduo da destilação em cloreto de metileno, filtra-se e concentra-se subsequentemente. Arrefece-se o concentrado, com cristalização <jlo produto. A fim de completar a cristalização, agita-se a suspensão à temperatura de -15°C durante pelo menos 3 horas. Isola-se os cristais, lava-se com cloreto ^le metileno frio e guarda-se numa forma de humidade provocada por cloreto de metileno até ser processada na fase de purificação subsequente, b) Purificação de 3,4-di-hidroxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona (cristalização em etanol/água 1:1 (v/y)).
Dissolve-se o cristalizado bruto humidificado com cloreto de metileno e^n etanol absoluto a 55-65°C e filtra-se enquanto quente. Concentra-se o filtrado, com o produto a começar a cristalizar. Doseia-se água no concentrado a 50% (p/v) de 3,4--di-hidroxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona/etanol a 45-55°C tal que resulta uma mistura solvente de etanol/água de 1:1 (v/v). A fim de completar a cristalizaçãp, arrefece-se a suspensão gradualmente até -10°C e agita-se a esta temperatura durante pelo menos 3 horas. Isola-se os cristais, seca-se à temperatura de 40°C sob vazio e microniza-se subsequentemente. Rendimento da 3,4-di-hidroxi-4’-metil-5-nitroben-zofenona: 72-85% da teoria com base na 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metil-5-nitrobejizo-fenona.
Lisboa, 22 de Outubro^de 2001 O Agaete Oficial da Propriedade industrial
Rua do Salitre, 195. r/c-Drt. 1269-063 LISBOA

Claims (6)

1. Reivindicações Processo para a preparação de derivados de benzofenona de fó
geral
na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-C8, processo esse que compreende a) a obtenção do composto de fórmula gpral
na qual o símbolo R1 representa um grupo alquilo CrC8 e o símbolo R2 tem os significados definidos antes, mediante uma cristalização selectiva a partir de tuna mistura de sais de potássio isomérico^ de I fórmula geral I e
mediante 2 a. adição de um sal de sódio ou de lítio à referida mistura de sais de potássio para cristalizar o composto de fórmula geral (I); e b. isolamento do composto de fórmula geral (I) em forma cristalina sob a forma do sal de sódio ou de ljtio, b) produção subsequentemente dos compostos de fórmula geral (V) mediante nitração do composto de fórmula geral (I)
na qual os símbolos R1 e R2 têm os significados definidos antes, e c) após desalquilação subsequente, obtenção dos compostos de fórmula geral (VI).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo R2 se encontrar situado na posição para.
3. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 representarem, cada um, um grupo metilo.
4. Processo de acordo com as reivindicações 1-3, caracterizado pelo facto de a cristalização selectiva de um composto de fórmula geral (I) ter luga^ no seio de um solvente aquoso.
5. Processo para a preparação de 3,4-di-hidroxi-4’-metil-^--nitrobenzofenona de acordo com as reivindicações 1-4, processo esse que compreende a) a obtenção da 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metilbenzofenona, 3
b) a produção da 4-hidroxi-3-metoxi-4’-metil-5-nitro-benzofenona mediante nitraç|k> e c) a obtenção da 3,4-di-hidroxi-4’-metil-5-mtrobenzofenona medipnte desmetilação.
6. Processo para a preparação de derivados de benzofenona de fónrjula geral (I) O
na qual o símbolo R1 representa um grupo alquilo CrCg e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-C8, processo esse que compreeinde a cristalização selectiva de uma mistura de sais de potássio isoméricos de fórrjiula geral I e
mediante a. a adição de um sal de sódio ou de lítio à referida mistura de sais de potássio para cristalizar o composto de fórmula geral (I); e b. o isolamento do composto de fórmula geral (I) sob forma cristalina como sal de sódio ou de lítio.
PT98100582T 1997-01-22 1998-01-15 Metodos para a preparacao de derivados de benzofenonas PT855379E (pt)

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