CN1092178C - 二苯酮衍生物的制备方法 - Google Patents

二苯酮衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1092178C
CN1092178C CN98104299A CN98104299A CN1092178C CN 1092178 C CN1092178 C CN 1092178C CN 98104299 A CN98104299 A CN 98104299A CN 98104299 A CN98104299 A CN 98104299A CN 1092178 C CN1092178 C CN 1092178C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
methyl
alkyl
sodium salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN98104299A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1188755A (zh
Inventor
J·布鲁恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Valiante global asset Pte Ltd
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1188755A publication Critical patent/CN1188755A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1092178C publication Critical patent/CN1092178C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/16—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/784—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic with all keto groups bound to a non-condensed ring
    • C07C49/786—Benzophenone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制备二苯酮衍生物的方法，该方法基于通过选择性结晶式(I)化合物的相应的盐而将式(I)化合物，从相应的式(II)异构体化合物中分离出来。

Description

二苯酮衍生物的制备方法
本发明涉及二苯酮衍生物的制备方法。该方法是基于式(I)化合物，
Figure C9810429900061
其中R1为低级烷基且R2为氢、低级烷基或卤原子，是从各自的相应的式(II)异构体化合物中分离的，
Figure C9810429900062
其中R1和R2定义同上。
式(I)化合物是制备药物活性化合物，例如制备3，4-二氢-4′-甲基-5-硝基二苯酮，的重要的中间体。
3，4二氢-4′-5-硝基二苯酮是已知的，如在欧洲专利申请237929中进行了描述。该物质是儿茶酚邻位甲基转移酶(COMT)抑制剂，并且特别适于治疗帕金森病和治疗抑郁症和类似疾病症状。在上文所述的欧洲专利申请中描述了合成方法，并且Borgulya等人(Drugs of the Future(1991)16，719-721)也进行了描述。基本上都基于4-溴甲苯与4-(苄基氧基)-3-甲氧基苯甲醛在丁基锂存在下反应而获得4-(苄基氧基)-3-甲氧基-4′-甲基二苯基甲醇。通过氧化为4-(苄基氧基)-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮然后脱苄基来获得4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮。区域选择地硝化为4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基-5-硝基二苯酮然后水解甲氧基而获得上述的抑制剂3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基二苯酮。Borgulya等人(Helvetica ChimicaActa(1989)72，952-968)描述了合成其它类似的儿茶酚邻位甲基转移酶抑制剂的方法。
然而，已知的合成途径具有很多的缺陷，首先涉及许多个合成步骤并且耗费时间/设备。而且，该合成途径需要较贵的起始原料，如香草醛和4-溴甲苯。
现在已经出人意料地发现，当使用本发明的方法来制备相应的原料或进行相应的全合成时可大大避免所述的缺陷。
因此，在制备式(I)的二苯酮衍生物中，
其中R1为低级烷基且R2为氢、低级烷基或卤原子，式(I)化合物的盐是通过选择结晶而从相应的式(II)异构体化合物的盐中分离的，
Figure C9810429900072
其中R1和R2定义同上。出人意料的是，式(II)化合物相应的盐的溶解性远远好于式(I)的相应异构体化合物。
取代基R2可位于邻、间和对位。在优选的实施方案中，取代基R2位于对位。特别优选的方法是使用R1和R2为甲基的化合物。
结晶通式(I)化合物且由此尽可能选择性地分离通式(II)化合物可通过结晶式(I)化合物盐(如钠盐或锂盐，优选钠盐)来实现。
水或含水溶剂混合物可用作结晶溶剂。盐的水溶液是优选的选择性结晶溶剂。例如，式(I)和(II)异构体化合物可用氢氧化钾水溶液从有机相中提取。如，可将饱和氯化钠水溶液加到水相中。因此，式(I)相应化合物的钠盐结晶出来，同时式(II)异构体的相应的钠和钾盐留在溶液中。
可分离沉淀的钠盐，然后洗涤，如用稀的氯化钠水溶液洗涤。将由此纯化的式(I)化合物随后通过酸化，如用稀盐酸酸化转化为有机相，并用有机溶剂，如乙酸乙酯提取。需要时，随后将式(I)化合物按已知方法进一步纯化。
定义通式所用的术语“低级烷基”涉及含有最多8个优选最多4个碳原子的直链或支链烷基。例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。术语“卤原子”代表氟、氯、溴和碘。
如，在制备二苯酮衍生物时使用本发明方法。因此，通过式(III)化合物，
Figure C9810429900081
其中R1为低级烷基，与活化的酸衍生物，如与式(IV)反应性酸衍生物，
Figure C9810429900082
其中R2定义同上且R3为卤原子，优选为氯，在弗瑞德-克来福特酰化条件下反应可获得式(I)二苯酮衍生物。弗瑞德-克来福特酰化是本领域技术人员已知的经典反应。在该反应中，通过在弗瑞德-克来福特催化剂影响下芳香化合物与酰化剂反应而形成芳香酮。式(III)化合物与式(IV)化合物的反应在实施例1中作详细描述。随后从所得的式(VII)化合物上裂开两个低级烷基醚键R1-0-中的一个，
Figure C9810429900091
其中R1和R2定义同上。用三氯化铝进行弗瑞德-克来福特酰化时，裂开通常受加入的三氯化铝的影响。然后可通过本发明的方法分离由裂解所产生的式(I)和(II)异构体。
因此，本发明也包括制备二苯酮衍生物的方法，其特征在于式(III)化合物和式(IV)反应性酸衍生物进行弗瑞德-克来福特酰化，裂开两个取代基R1中的一个并按上文所述的方法之一从式(II)异构体化合物中分离所得的式(I)化合物。
本发明的方法特别适于制备4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮，它是制备药物活性物质的中间体。因此，通过邻二甲氧基苯和对-甲苯基酰氯在弗瑞德-克来福特条件下反应获得3，4-二甲氧基-4′-甲基二苯酮。裂开一个甲基后，可通过选择性结晶相应的钠盐或锂盐而从3-羟基-4-甲氧基-4′-甲基二苯酮中分离4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮。
借助于本发明的方法，可进一步将式(I)化合物制备成药物活性化合物。因此，通过硝化，可将按上文所述方法获得的式(I)化合物，
Figure C9810429900092
其中R1和R2定义同上，转化为式(V)化合物，其中R1和R2定义同上，脱烷基后获得式(VI)化合物。
原则上，上文所述的选择性硝化的步骤是已知的，例如可使用65％硝酸水溶液按实施例2所述的方法来进行。至于脱甲基，可用三氯化铝的三乙胺和二氯甲烷溶液处理通式(V)的硝化产物。反应后，可用二氯甲烷提取可释放(如通过酸水解)的产物，并且如果需要，通过重结晶来进一步纯化。
如上所述，以这种方式获得的化合物是儿茶酚邻位甲基转移酶(COMT)抑制剂，并且例如适于治疗帕金森病。
该方法特别适于制备3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基二苯酮。因此，可根据上文所述的方法之一获得4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮并随后可通过选择性硝化将其转化为4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基-5-硝基二苯酮。随后将该化合物脱甲基为3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基二苯酮。
本发明涉及上文所述的所有方面，并且特别涉及用该方法制备上文命名的化合物，也涉及按所述方法之一制备的所有化合物。
下列实施例全部都是说明性的，不具有限度的特点。
                       实施例实施例1：制备4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮
在三氯化铝(1.04当量)的二氯甲烷悬浮液中，于15-25℃下加入藜芦醚(邻苯二酚二甲基醚，1，2-二甲氧基苯；1.01当量)，随后于25-30℃下加入对甲苯酰氯(1.00eq.当量)，弗瑞德-克来福特酰化形成3，4-二甲氧基-4′-甲基二苯酮。氯化氢气体排完之后，分两份(1.04当量，0.18当量)以3小时的时间间隔，在25-28℃下，将三氯化铝加到反应混合物中。为了完成甲基醚的裂解，在32-35℃下，将反应混合物再搅拌3-4小时。冷却反应混合物到20℃并在稀盐酸、二氯甲烷和冰的三相混合物中搅拌。将各相分开。用二氯甲烷提取水相。合并的提取液依次用稀盐酸和水纯化，最后用碳酸氢钠水溶液洗涤。
用大约1N的氢氧化钾水溶液(1.02当量)提取洗涤的中性二氯甲烷相，这样两种异构体羟基甲氧基二苯酮以钾盐的形式溶解在水相中。分出二氯甲烷相。将饱和的氯化钠水溶液加到水相中。由此结晶出4-羟基-3-甲氧基-4’-甲基二苯酮的钠盐，同时异构体3-羟-4-甲氧基-4’-甲基二苯酮的钠盐或钾盐保留在溶液中。
将4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮的钠盐分离、用稀氯化钠溶液洗涤，随后溶解在乙酸乙酯和稀盐酸的两相混合物中。分出水相、用水洗涤有机相、经共沸蒸馏干燥、浓缩并进行热过滤。冷却滤液并用正己烷处理，冷却后结晶出产物。为了完成结晶，将所得悬浮液学-15℃温度下搅拌2小时。分出晶体，用乙酸乙酯/正已烷混合物洗涤并随后在45-55℃下真空干燥。基于所使用的对甲基苯甲酰氯的理论值计算，4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮的产率为50-64％。实施例2：制备4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基-5-硝基二苯酮
在20-25℃温度下，将65％的硝酸水溶液(1.23当量)加到4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮的冰醋酸溶液中。搅拌2小时后，通过加水而将所得4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基-5-硝基二苯酮沉淀。分离晶体、依次用稀乙酸和水洗涤。以水湿润形式或未干燥形式贮存产物直到下一步(实施例3)使用。基于所使用的4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮(干重)的理论值计算，4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基-5-硝基二苯酮的产率为80-87％。实施例3：制备3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基二苯酮
(a)使4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基-5-硝基二苯酮脱甲基并分离3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基二苯酮粗产品
通过与二氯甲烷共沸蒸馏来干燥水湿润的4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基-5-硝基二苯酮。在5-15℃的内部温度下，将三氯化铝(1.36当量)的三乙胺(5.30当量)溶液加到4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基-5-硝基二苯酮的无水二氯甲烷溶液中。然后将反应混合物回流煮沸至少2.5小时。反应一结束，就将反应混合物冷却到20-25℃并搅拌加入到0℃的由二氯甲烷和稀盐酸组成的两相体系中。用二氯甲烷提取由酸水解释出的产物。依次用稀盐酸和水洗涤冷却的二氯甲烷提取液、过滤并真空浓缩。将蒸馏的残渣溶解在二氯甲烷中、过滤并随后浓缩。将浓缩液冷却，结晶出产物。为了完成结晶，将悬浮液在-15℃温度下至少搅拌3小时。分出结晶、用冷的二氯甲烷洗涤并以二氯甲烷湿润形式贮存直到下一步纯化步骤使用。
(b)纯化3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基二苯酮
(用乙醇/水1∶1(v/v)结晶)
将二氯甲烷湿润的粗结晶溶解在55-65℃的无水乙醇中并进行热过滤。浓缩滤液而开始结晶产物。在45-55℃温度下，将水加到50％浓的3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基二苯酮/乙醇中，由此获得1∶1(v/v)的乙醇/水溶剂混合物。为了完成结晶，将悬浮液逐步冷却到-10℃并在该温度下搅拌至少3小时。分出结晶、在40℃温度下真空干燥并随后降低颗粒体积。基于所使用的4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基-5-硝基二苯酮的理论值计算，3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基二苯酮的产率为72-85％。

Claims (8)

1.一种制备符合下述式(VI)的二苯酮衍生物的方法，
Figure C9810429900021
其中R2为氢、C1-C8烷基或卤原子，该方法包括
a)按照下述方法获得式(I)化合物
其中R1为C1-C8烷基且R2的定义同上，
其中所述的获得式(I)化合物的方法包括按下述步骤将式(I)化合物与其异构体式(II)化合物的钾盐的混合物自水溶液中选择性结晶：
Figure C9810429900023
a.向该钾盐的混合物中加入一种钠盐或锂盐，使式(I)化合物的钠盐或锂盐结晶；和
b.分离结晶态的式(I)化合物的钠盐或锂盐；
b)然后通过使式(I)化合物硝基化产生式(V)化合物，
Figure C9810429900031
其中R1和R2定义同上，和
c)脱烷基后，获得式(VI)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中R2位于对位。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R1和R2为甲基。
4.根据权利要求3的方法，制备3，4-二羟基-4’-甲基-5-硝基二苯酮，该方法包括
a)获得4-羟基-3-甲氧基-4’-甲基二苯酮，
b)通过硝化产生4-羟基-3-甲氧基-4’-甲基-5-硝基二苯酮，和
c)通过脱甲基获得3，4-二羟基-4’-甲基-5-硝基二苯酮。
5.一种制备符合式(I)的二苯酮衍生物的方法，
Figure C9810429900032
其中R1为C1-C8烷基，且R2为氢、C1-C8烷基或卤原子，该方法包括按下述步骤将式(I)化合物与其异构体式(II)化合物的钾盐的混合物自水溶液中选择性结晶：
Figure C9810429900033
其中R1和R2的定义同上，
a.向该钾盐的混合物中加入一种钠盐或锂盐，使式(I)化合物的钠盐或锂盐结晶；和
b.分离结晶态的式(I)化合物的钠盐或锂盐。
6.权利要求1或5的二苯酮衍生物的制备方法，该方法包括a)使式(III)化合物
其中R1定义同权利要求1，与式(IV)反应性酸衍生物其中R2如权利要求1中定义，R3为卤素，进行弗瑞德-克来福特酰化，
b)从所获得的产物中消除两个取代基R1中的一个和
c)按照权利要求1或5所定义的任一方法将所得式(I)化合物，
Figure C9810429900043
与相应的式(II)化合物  分离，其中R1为C1-C8烷基且R2为氢、C1-C6烷基或卤原子。
7.根据权利要求6的方法，该方法包括
a)使邻二甲氧基苯和对-甲苯基酰氯进行弗瑞德-克来福特酰化，
b)从所得的3，4-二甲氧基-4’-甲基二苯酮中除去一个甲基，
c)和通过选择性结晶其钠盐或锂盐而从3-羟基-4-甲氧基-4’-甲基二苯酮中分离4-羟基-3-甲氧基-4’-甲基二苯酮。
8.根据权利要求6的方法，其中所述的R3为氯。
CN98104299A 1997-01-22 1998-01-21 二苯酮衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1092178C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97100930 1997-01-22
EP97100930.3 1997-01-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1188755A CN1188755A (zh) 1998-07-29
CN1092178C true CN1092178C (zh) 2002-10-09

Family

ID=8226392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98104299A Expired - Fee Related CN1092178C (zh) 1997-01-22 1998-01-21 二苯酮衍生物的制备方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5877353A (zh)
EP (1) EP0855379B1 (zh)
JP (1) JP2888814B2 (zh)
KR (1) KR100268545B1 (zh)
CN (1) CN1092178C (zh)
AR (1) AR011542A1 (zh)
AT (1) ATE205177T1 (zh)
AU (1) AU733422B2 (zh)
BR (1) BR9800426B1 (zh)
CA (1) CA2227131C (zh)
DE (1) DE69801532T2 (zh)
DK (1) DK0855379T3 (zh)
ES (1) ES2162351T3 (zh)
ID (1) ID19540A (zh)
PT (1) PT855379E (zh)
TR (1) TR199800068A3 (zh)
ZA (1) ZA98347B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60123213T2 (de) 2000-02-01 2007-10-18 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Alkalimetallsalz von thiazolidin-2,4-dion-derivaten
KR20040026964A (ko) * 2002-09-27 2004-04-01 금호석유화학 주식회사 1,3-부타디엔과 아크릴산으로부터 시클로헥실 페닐 케톤의제조방법
EP1630600A3 (en) * 2004-07-29 2006-03-22 Rohm and Haas Electronic Materials, L.L.C. Hot melt composition and method involving forming a masking pattern
BR112020020351A2 (pt) * 2018-04-05 2021-01-12 Calasia Pharmaceuticals, Inc. Agentes farmacológicos para o tratamento de doenças oculares
CN108586224B (zh) * 2018-06-27 2021-05-25 天津大学 一种二苯甲酮纯化分离的方法
CN116963727A (zh) * 2020-11-13 2023-10-27 普莱克斯医药公司 用于治疗眼部病症的药剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237929A1 (de) * 1986-03-11 1987-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag 3,5-Disubstituierte Pyrocatecholderivate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
DE3643403A1 (de) * 1986-12-19 1988-06-30 Shell Agrar Gmbh & Co Kg Benzophenone und verfahren zu ihrer herstellung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237929A1 (de) * 1986-03-11 1987-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag 3,5-Disubstituierte Pyrocatecholderivate
AU603788B2 (en) * 1986-03-11 1990-11-29 Valeant Global Acquisition Company Pte. Ltd. 3,5-disubstituted pyrocatechole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACTA CHEM.SCAND.8(1954)NO.9 1954.1.1 "Uber,den Abbau von Lignin und Ligninmodellsubstanzen mit Hypochlorit.II.M *

Also Published As

Publication number Publication date
TR199800068A2 (xx) 1998-08-21
KR100268545B1 (ko) 2000-10-16
AR011542A1 (es) 2000-08-30
DE69801532D1 (de) 2001-10-11
AU733422B2 (en) 2001-05-17
CA2227131C (en) 2008-10-07
AU5210298A (en) 1998-07-30
EP0855379B1 (en) 2001-09-05
MX9800608A (es) 1998-10-31
ZA98347B (en) 1998-07-22
US5877353A (en) 1999-03-02
PT855379E (pt) 2002-01-30
ATE205177T1 (de) 2001-09-15
JP2888814B2 (ja) 1999-05-10
DK0855379T3 (da) 2001-12-17
BR9800426A (pt) 1999-09-08
CN1188755A (zh) 1998-07-29
EP0855379A1 (en) 1998-07-29
BR9800426B1 (pt) 2010-05-18
JPH10204021A (ja) 1998-08-04
ID19540A (id) 1998-07-23
KR19980070613A (ko) 1998-10-26
CA2227131A1 (en) 1998-07-22
DE69801532T2 (de) 2002-05-23
TR199800068A3 (tr) 1998-08-21
ES2162351T3 (es) 2001-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS62155289A (ja) ２，３，６，３´，４´―ペンタ―ｏ―アセチルスクロースの製造法
CA1299813C (en) METHOD OF SEPARATING .alpha.-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE METHYL ESTER THROUGH CRYSTALLIZATION
CN1092178C (zh) 二苯酮衍生物的制备方法
JPH10506626A (ja) ２，６−ジイソプロピルフェノールの精製方法
JP3913329B2 (ja) （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法
US3988365A (en) Resolution of 2-(6-methoxy-2-napthyl)propionic acid
JP2011513469A (ja) プレグナン誘導体の製造法
US4314071A (en) Method of preparing monoesters
JPH07224077A (ja) ９−（ｚ）−レチノイン酸の製法
US3879449A (en) 1-Phenyl-4-hydroxy-1-buten-3-ones and esters thereof
AU617197B2 (en) Process for the synthesis of optically active aminoacids
PL105534B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych trojfenyloalkenow
WO1980000837A1 (en) Method of preparing monoesters
MXPA98000608A (es) Procedimiento para la preparacion de derivados debenzofenona
JP2001526291A (ja) アンピシリンプロドラッグエステルの溶液の精製方法
JPH0411557B2 (zh)
JPS6137798A (ja) グリチルリチン酸の精製法
EP0282913B2 (en) Process for the preparation of aromatic sulfones
WO2002070503A1 (en) Process for purification of warfarin acid, warfarin alkali metal salts and corresponding clathrates
KR100600520B1 (ko) 솔라네솔의 제조방법
SU493962A3 (ru) Способ получени 9 - метилстероидов
JPS5918392B2 (ja) ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法
EP0009290A1 (en) 3-Azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and process for their preparation
PL180551B1 (pl) Sposób wydzielania i oczyszczania 3’-azydo-3’-dezoksytymidyny (AZT)
JPS60228442A (ja) 光学活性２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: WA LAI AN TE GLOBAL ASSET PRIVATE CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: FUEL HA FUMAN-LALUOQI LTD.

Effective date: 20060714

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20060714

Address after: Singapore Singapore

Patentee after: Valiante global asset Pte Ltd

Address before: Basel

Patentee before: F. Hoffmann-La Roche AG

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20021009

Termination date: 20140121