KR100268545B1 - 벤조페논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 상응하는 화학식 1의 화합물의 염을 선택적으로 결정화함으로써 상응하는 화학식 2의 이성체성 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 분리함에 기초하는 벤조페논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]

Description

[발명의 명칭]
벤조페논 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
본 발명은 벤조페논 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 당해 방법은 상응하는 화학식 2의 각각의 이성체성 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 분리함을 기초로 한다.
위의 화학식 1 및 2에서,
R1은 저급 알킬이고,
R2는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이다.
화학식 1의 화합물은 약제학적으로 활성인 화합물의 제조에, 예를 들어 3,4-디하이드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논의 제조를 위한 중요한 중간체이다.
3,4-디하이드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논은 자체로 공지되어 유럽 특허원 제237,929호에 기술되어 있다. 당해 물질은 카테콜-O-메틸-트렌스퍼라제(COMT) 억제제이고, 파킨슨 질환 치료법과 울증 및 유사한 질환 상태 치료용으로 특히 적합하다. 합성법은 앞서 기술한 유럽 특허원에 기술되어 있고, 문헌[참조: Borgulya et al.; Drugs of the Future(1991) 16, 719-721]에도 기술되어 있다. 이는 필수적으로 부틸리튬의 존재하에 4-브로모톨루엔과 4-(벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데히드를 반응시켜 4-(벤질옥시)-3-메톡시-4'-메틸벤즈하이드롤을 수득하는 반응에 기초한다. 4-(벤질옥시)-3-메톡시-4'-메틸벤조페논으로 산화시킨 후에 탈벤질화시켜서 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논을 수득한다. 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸-5-니트로벤조페논으로 역선택적 질화 반응 후에 메톡시 그룹을 가수분해시켜 앞서 기술한 억제제 3,4-디하이드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논을 수득한다. 기타 유사한 카테콜-O-메틸-트렌스퍼라제 억제제의 합성법은 문헌[참조: Borgulya et al.; Helvetica Chimica Acta(1989) 72, 952-968]에 기술되어 있다.
그러나, 공지된 합성 경로는 주로 합성의 다수 단계 및 이와 함께 시간/장치 비용에 관련되는 상당한 단점을 갖는다. 또한, 바닐린 및 4-브로모톨루엔과 같은 비교적 고가의 출발 물질이 당해 합성 경로에 필요하다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
놀랍게도, 당해 특허청구범위에 청구된 방법이 상응하는 출발 물질의 제조에 또는 상응하는 총 합성을 수행하는데 사용될 경우, 상기한 문제점이 크게 해결될 수 있다는 것이 오늘날 발견되었다.
[발명의 구성 및 작용]
따라서, 화학식 1의 벤조페논 유도체의 제조 중에, 화학식 1의 화합물의 염을 선택적으로 결정화하여 상응하는 화학식 2의 이성체성 화합물의 염으로부터 분리시킨다.
[화학식 1]
[화학식 2]
위의 화학식 1 및 2에서,
R1은 저급 알킬이고,
R2는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이다. 놀랍게도, 상응하는 화학식 2의 화합물의 염이 상응하는 화학식 1의 이성체성 화합물의 염에 비하여 훨씬 우수한 용해도를 갖는다.
치환체 R2는 오르토 위치, 메타 위치 및 파라 위치에 존재할 수 있다. 바람직한 양태에서는 파라 위치에 존재한다. R1및 R2가 메틸 그룹인 화합물이 사용되는 방법이 특히 바람직한 방법이다.
화학식 1의 화합물의 결정화 및 이로 인한 화학식 2의 화합물의 가능한 한 선택적인 분리는 화학식 1의 화합물의 염, 예를 들어 나트륨 또는 리튬 염, 바람직하게는 나트륨 염을 결정화시킴으로써 수행할 수 있다.
물 또는 물 함유 용매 혼합물이 결정화용 용매로서 사용될 수 있다. 수성 염 용액은 선택적 결정화를 위한 바람직한 용매이다. 예를 들어, 화학식 1 및 2의 이성체성 화합물은 수산화칼륨 수용액을 사용하여 유기상으로부터 추출할 수 있다. 예를 들어 염화나트륨 포화 수용액을 수성상에 첨가할 수 있다. 이로 인해, 상응하는 화학식 1의 화합물의 나트륨 염은 결정화되는 반면, 상응하는 화학식 2의 이성체의 나트륨 또는 칼륨 염은 용액에 잔류한다.
침전된 나트륨 염은 분리시킨 후에, 예를 들어 묽은 염화나트륨 수용액으로 세척시킬 수 있다. 이어서, 이렇게 정제된 화학식 1의 화합물은 묽은 염산으로 산성화하고 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트를 사용하여 추출함으로써 유기상으로 이전시킬 수 있다.
화학식을 정의하는데 사용된 용어 "저급 알킬"은 탄소수가 최대 8, 바람직하게는 최대 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 발명에 따르는 방법을, 예를 들어 벤조페논 유도체를 제조하는데 사용할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 벤조페논 유도체는 화학식 3의 화합물을 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 아실화 조건하에 활성화 산 유도체, 예를 들어 화학식 4의 반응성 산 유도체와 반응시켜서 수득할 수 있다.
위의 화학식 3 및 4에서,
R1은 저급 알킬이고,
R2는 앞서 정의한 바와 동일하며,
R3은 염소를 포함하는 할로겐이다. 프리델-크래프츠 아실화는 당해 기술 분야의 숙련가에 공지된 표준 반응이다. 반응중에, 방향족 케톤은 프리델-크래프츠 촉매의 영향하에 방향족 화합물과 아실화제의 반응에 의해 형성된다. 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응은 실시예 1에서 상세하게 기술된다. 이어서, 두 개의 저급 알킬 에테르 결합 R1-O-중의 하나는 수득되는 화학식 7의 화합물로부터 절단된다.
위의 화학식에서,
R1및 R2는 앞서 정의한 바와 같다. 프리델-크래프츠 아실화가 삼염화알루미늄을 사용하여 수행되는 경우, 절단은, 예를들어 삼염화알루미늄을 첨가하여 편리하게 수행된다. 이어서, 절단에 의해 생성되는 화학식 1 및 2의 이성체는 본 발명에 따르는 방법에 의해 분리될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 반응성 산 유도체를 프리델-크래프츠 아실화시켜 두 개의 치환체 R1중의 하나를 절단하고 앞서 기술한 방법 중의 하나에 따라서 화학식 2의 이성체성 화합물로부터 생성되는 화학식 1의 화합물을 분리함을 특징으로 하는 벤조페논 유도체를 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명에 따르는 방법은 약제학적으로 활성 물질 제조용 중간체인 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논 제조용으로 특히 적합하다. 따라서, 3,4-디메톡시-4'-메틸벤조페논은 프리델-크래프츠 조건하에 베라트롤과 p-톨루오일 클로라이드를 반응시켜서 수득할 수 있다. 하나의 메틸 그룹을 절단시킨 후에, 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논은 상응하는 나트륨 염 또는 리튬 염을 선택적으로 결정화하여 3-하이드록시-4-메톡시-4'-메틸벤조페논으로부터 분리할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 본 발명에 따르는 방법의 도움으로 약제학적으로 활성인 화합물로 가공될 수 있다. 따라서, 앞서 기술된 방법으로 수득된 화학식 1의 화합물을 질화 반응시켜 화학식 5의 화합물로 전환시킬 수 있다.
[화학식 1]
위의 화학식 1 및 5에서,
R1및 R2는 앞서 정의한 바와 같다. 탈메틸화 후에, 화학식 6의 화합물이 수득된다.
앞서 언급한 공정 단계에 따르는 선택적인 질화 반응은 원칙적으로 공지되었고, 예를 들어 실시예 2에 기술된 바와 같이, 65% 수성 질산을 사용하여 수행할 수 있다. 탈메틸화를 위해, 화학식 5의 질화 생성물은 트리에틸아민과 메틸렌 클로라이드 중의 삼염화알루미늄 용액으로 처리할 수 있다. 반응 후에, 예를 들어 산성 가수분해에 의해 유리될 수 있는 생성물은, 예를 들어 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 경우에 따라서, 재결정화에 의해 추가로 정제할 수 있다.
앞에서 기술한 바와 같이, 당해 방식으로 수득된 화합물은 카테콜-O-메틸트렌스퍼라제(COMT)의 억제제이고, 예를 들어 파킨슨 질환 치료용으로 적합하다.
당해 방법은 3,4-디하이드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논 제조용으로 특히 적합하다. 따라서, 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논은 앞서 기술한 방법 중의 하나에 따라서 수득한 후 선택적인 질화 반응에 의해 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸-5-니트로벤조페논으로 전환될 수 있다. 이어서, 이 화합물은 탈메틸화에 의해 3,4-디하이드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논으로 된다.
본 발명은 앞서 언급한 모든 국면 및 특히 앞에서 명명된 화합물 및 앞에서 기술한 방법 중의 하나에 따라서 제조되는 모든 화합물의 제조방법의 용도에 관한 것이다.
다음 실시예는 단지 본 발명을 예시하고 특성을 제한하지 않는다.
[실시예 1]
4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논의 제조
메틸렌 클로라이드 중의 삼염화알루미늄 현탁액(1.04당량)에 베라트롤(피로카테콜 디메틸 에테르, 1,2-디메톡시벤젠; 1.01당량)을 15 내지 25℃에서 혼합한 후, p-메틸벤조일 클로라이드(1.00당량)를 25 내지 30℃에서 혼합하여 프리델-크래프츠 아실화에서 3,4-디메톡시-4'-메틸벤조페논을 형성시킨다. 염화수소 기체를 완전히 증발시킨 후, 삼염화알루미늄을 25 내지 28℃에서 반응 혼합물에 3시간 간격으로 2분량(1.04당량, 0.18당량)으로 첨가한다. 메틸 에테르 절단을 완결하기 위해서, 반응 혼합물을 32 내지 35℃에서 3 내지 4시간 동안 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 묽은염산, 메틸렌 클로라이드 및 얼음의 3상 혼합물 중에서 교반한다. 상을 분리한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 추출물을 묽은 염산 및 물로 연속하여 정제하고 중탄산나트륨 수용액으로 최종적으로 세척한다.
세척된 중성의 메틸렌 클로라이드 상을 약 1N 수산화칼륨 수용액(1.02당량)으로 추출함으로써 두 개의 이성체성 하이드록시메톡시벤조페논을 수성상에 칼륨 염으로서 용해시킨다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리한다. 염화나트륨 포화 수용액을 수성상에 혼합한다. 이로 인해, 4-옥시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논의 나트륨 염은 결정화되는 반면, 이성체성 3-옥시-4-메톡시-4'-메틸벤조페논의 나트륨 또는 칼륨 염은 용액 중에 잔류한다.
4-옥시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논의 나트륨 염을 단리시키고 묽은 염화나트륨 용액으로 세척한 후에 에틸 아세테이트와 묽은 염산의 2상 혼합물에 용해시킨다. 수성상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고 공비 증류시켜 건조시키고 농축시켜 가열하면서 여과한다. 여과된 용액을 냉각시키고 n-헥산으로 처리하여 냉각시키면 생성물은 결정화된다. 결정화를 완결하기 위해서, 생성되는 현탁액을 -15℃에서 2시간 동안 교반한다. 결정을 단리시키고 에틸 아세테이트/n-헥산의 혼합물로 세척한 후 45 내지 55℃에서 진공 건조시킨다. 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논의 수율: 사용된 p-메틸벤조일을 기본으로 하는 이론값의 50 내지 64%.
[실시예 2]
4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸-5-니트로벤조페논의 제조
65% 수성 질산(1.23당량)을 20 내지 25℃에서 빙초산 중의 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논 용액에 혼합한다. 2시간 교반한 후, 생성되는 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸-5-니트로벤조페논은 물을 첨가하여 침전시킨다. 결정을 단리시키고 묽은 염산으로, 이어서 물로 세척한다. 생성물을 후속 단계(실시예 3)에 사용하기 전에 수-수분 형태 또는 예비건조된 형태로 저장할 수 있다. 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸-5-니트로벤조페논의 수율: 사용된 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논을 기준으로 하는 이론값의 80 내지 87%(건식 중량 기준).
[실시예 3]
3,4-하이드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논의 제조
a) 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸-5-니트로벤조페논의 탈메틸화 및 조생성물로서 3,4-디하이드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논의 단리
수-수분 형태의 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸-5-니트로벤조페논을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 공비 증류시켜 건조시킨다. 트리에틸아민(5.30당량)과 메틸렌 클로라이드 중의 삼염화알루미늄(1.36당량)의 용액을 내부 온도 5 내지 15℃에서 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸-5-니트로벤조페논의 무수 메틸렌 클로라이드 용액에 혼합한다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 2.5시간 이상 동안 비등시킨다. 반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드와 0℃의 묽은 염산으로 이루어진 2상 시스템 중에서 교반시킨다. 산성 가수분해 작용으로 유리된 생성물은 메틸렌 클로라이드를 사용하여 추출한다. 냉각된 메틸렌 클로라이드 추출물을 묽은 염산, 이어서 물로 세척하고 여과하여 진공하에 농축시킨다. 증류 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 여과한 후에 농축시킨다. 농축액을 냉각시키면 생성물이 결정화된다. 결정화를 완결시키기 위해서, 현탁액을 -15℃에서 3시간 이상 교반한다. 결정을 단리시키고 차거운 메틸렌 클로라이드로 세척하여 후속적인 정제 단계에서 가공될 때까지 메틸렌 클로라이드-수분 형태로 저장한다.
b) 3,4-디하이드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논의 정제(에탄올/물 1:1(v/v)로부터 결정화)
메틸렌 클로라이드-수분 조 결정화물을 55 내지 65℃에서 무수 에탄올에 용해시키고 가열하면서 여과한다. 여액을 농축시키면 생성물이 결정화되기 시작한다. 물을 3,4-디하이드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논/에탄올의 50%(w/v)에 혼합해서 1:1의 에탄올/물의 용매 혼합물을 수득한다. 결정화를 완결시키기 위해서, 현탁액을 -10℃로 단계적으로 냉각시키고 이온도에서 3시간 이상 동안 교반한다. 결정을 단리시키고 40℃에서 진공하에 건조시킨 후에 미분한다. 3,4-디하이드록시-4'-메틸-5-니트로벤조페논의 수율: 사용된 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸-5-니트로벤조페논을 기준으로 하는 이론값의 72 내지 85%.
[발명의 효과]
본 발명의 방법에 따라서 제조된 벤조페논 유도체는 카테콜-O-메틸-트렌스퍼라제(COMT) 억제제이고, 파킨슨 질환 치료법과 울증 및 유사한 질환 상태 치료용으로 특히 적합하다.

Claims (5)

  1. 화학식 1의 화합물의 칼륨염 및 화학식 2의 화합물의 칼륨염의 혼합물에 나트륨 염 또는 리튬 염을 첨가하여 화학식 1의 화합물을 결정화시키고, 화학식 1의 화합물을 나트륨 또는 리튬 염의 결정형태로 분리함을 특징으로 하여, 화학식 1의 화합물의 칼륨염 및 화학식 2의 화합물의 칼륨염의 혼합물을 포함하는 수성 용매로부터 화학식 1의 화합물의 염을 선택적으로 결정화하는 밴조페논 유도체의 제조 방법
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    위의 화학식 1 및 2에서,
    R1은 저급 알킬이고,
    R2는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 파라 위치에 존재하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2가 메틸인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 반응성 산 유도체를 프리델-크래프츠 아실화시키는 단계(a),
    수득된 생성물로부터 두 개의 치환체 R1중의 하나를 절단하는 단계(b) 및
    생성된 화학식 1의 화합물을 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 따라 상응하는 화학식 2의 화합물로부터 분리하는 단계(c)를 포함하는, 벤조페논 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    위의 화학식 1 내지 4에서,
    R1은 저급 알킬이고,
    R2는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이며,
    R3은 염소를 포함하는 할로겐이다.
  5. 제4항에 있어서, 베라트롤과 p-톨루오일 클로라이드를 프리델-크래프츠 아실화시키는 단계(a),
    수득된 3,4-디메톡시-4'-메틸벤조페논으로부터 하나의 메틸 그룹을 절단시키는 단계(b) 및
    3-하이드록시-4-메톡시-4'-메틸벤조페논의 나트륨 염 또는 리튬 염을 선택적으로 결정화시킴으로써 4-하이드록시-3-메톡시-4'-메틸벤조페논을 3-하이드록시-4-메톡시-4'-메틸벤조페논으로부터 분리하는 단계(c)를 포함하는 방법.
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