JPH09503197A

JPH09503197A - 結合組織の治療と回復のためのアミノ糖とグリコサミノグリカン組成物

Info

Publication number: JPH09503197A
Application number: JP6522143A
Authority: JP
Inventors: ヘンダーソン，ロバート，ダヴリュ．
Original assignee: ニュートラマックスラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1993-03-31
Filing date: 1994-03-21
Publication date: 1997-03-31
Anticipated expiration: 2014-11-08
Also published as: FI954654A0; AU6490194A; NO953853D0; JP2971579B2; DE693928T1; CA2159591A1; EP0693928A4; ES2099686T1; EP0693928A1; FI954654A; NZ263710A; US5364845A; CA2159591C; US5364845C1; BR9406178A; AU688313B2; US5587363A; NO307408B1; WO1994022453A1; NO953853L

Abstract

(57)【要約】人間と動物における結合組織の治療と回復のための治療組成とこの組成による人間と動物における結合組織の治療方法がこの組成物の提供により明らかにされた。この組成物はアミノ糖やグリコサミノグリカンを含む。このアミノ糖はグリコサミン、グリコサミン塩とこれらが混合された群から選択される。このグリコサミノグリカンはコンドロイチン、コンドロイチン硫酸塩とこれらが混合された群から選択される。この治療用組成物にはマンガンが欠乏している人間と動物には溶性マンガン塩を使用することも可能である。

Description

【発明の詳細な説明】結合組織の治療と回復のためのアミノ糖とグリコサミノグリカン組成物発明の分野この発明は人間や動物の結合組織を回復させるための治療用の組成物、特に軟骨の保護を促進し、人間や動物の結合組織を回復し、これを置き換えることができる「栄養製薬的」(nutraceutical)な組成物に関係するものである。発明の背景人間や動物の結合組織は常に関節炎、関節の炎症や強直といった痛みを招く機械的な力による圧力や負担を受けている。このような痛みが特に激しいのは関節、例えば首、背中、腕、腰、足首や足である。事実、結合組織の痛みはかなり一般的であり、現在何百万人もの米国人に影響を及ぼしている。さらに、このような苦痛は痛みのみならず、ひどい場合には身体を衰弱さえもさせる。結合組織の苦痛の治療はかなり問題をはらむこともある。特に運動選手や競馬のような動物の場合には、単純に結合組織が受けている圧力を減少させることは一般的に、選択される治療方法ではない。このように、損傷の原因を止めることはしばしばできない。その結果、特に運動選手、人間や動物の場合、退化の過程の状態に関わらず、治療は症状の原因ではなく、苦痛の症状を抑制することに多くの場合注目される。現在、これらの症状の治療としてコルチコステロイド(corticosteroids)と云ったステロイドや他のNSAIDSのような抗炎症物質(Anti-inflamamatory)、高い投与量のアスピリンが広く使用されている（Phamocol．Res．Commun．10 557-569 (1978年)）。さらに、獣医学では、特に馬の治療にヒアルウロン酸や多硫酸グリコサミノグリカン(polysulfated glycosaminoglycan)が使用されている。これらの物質がしばしば結合組織の問題から起る疾患と関係している痛みや腫れを抑制するが、たいてい全ての薬物は結局効果を失うものである。さらに、薬物はまた、身体自身が持っている自然な回復作用を抑制してしまう可能性があり、それがさらに結合組織の悪化を導いてしまう可能性がある。結合組織はもともとコラーゲン（結合組織の主成分）と結合組織の他の主成分であるプロテオグリカン類(proteoglycans)（ＰＧ'ｓ）を莫大な量生産し、再構成することにより自身で回復する力を備えている。結合組織が損傷されるとこの連続した過程はストレス下に置かれる。このような場合、正常な値の2倍から3倍の結合組織（コラーゲンとプロテオグリカンが同時に）が生成され、それにより、コラーゲンとプロテオグリカン両方のかたまりを造ることを増加する要求が出される。このコラーゲンのためのかたまりを造ることはアミノ酸、特にプロリン、グリシンとリジンである。プロテオグリカン(PG's)は、大きく、複雑な高分子であり、主成分はグリコサミノグリカン類(glycosaminoglycans)(GAG'S)またはムコ多糖類とよばれる修飾された糖分(modified sugars)の長い鎖である。PG'S は続くコラーゲンの枠組みを提供する。また、PG'S は結合組織（特に軟骨）に柔軟性、弾力性を与え、圧縮に耐えるために水を保持する。どの身体内の生合成経路にみられるように、コラーゲンとGAG 両方が形成する単分子の先駆物質はかなり長い。他の生合成経路の特徴でもあるが、コラーゲンとGAG'Sが生成される経路には生成率を制限する段階があり、これはつまり、ひとつの非常に統制された管理水準を超えると生成を終えなければならないということである。このような生成率を制限する段階が在り、組織がひとつの水準に注目することを可能にし、それによりこのような複雑な過程はより容易で効率的に制御されたものになる。例えば、生成を必要とする状態で、必要な生の物質が全ての在るべきところにあれば、生成率を制限する段階は刺激され、最終成分は生成されるようになる。生成を止めたり、速度を遅くするには、組織は単に生成率を制限する段階を規制すればよいのである。コラーゲンの生成では、生成率を制限する段階とは新しく結成されたコラーゲンの生成よりもむしろ熟成(the maturation)のことである。未使用のコラーゲンは単純にアミノ酸に減成(degraded back)される。しかし、プロテオグリカン(PG 's)はその生成率を制限する段階として特異なものを持っている。 PG'S の生成では、生成率を制限する段階とはGAG'Sの生成をするためにブドウ糖がグリコサミンに転化することである。アミノ糖であるグリコサミンは、グリコサミン、硫酸塩、ガラクトースのアミノ糖、N−アセチルグリコサミン、その他のように、GAG'Sにみられる全ての多様な変性された糖分類(modified sugars) において重要な先駆物質である。また、グルコサミンはヒアルウロン酸成分の50 ％を占め、グリコサミンはPG'Sの骨組みであり、その上にコンドロイチン硫酸塩のような他のGAG'Sが加えられる。このGAG'Sはその後PG'S をつくるために使用され、最終的には、結合組織をつくるために使用される。一度グリコサミンが形成されると、GAG重合体の合成やコラーゲンの合成が行われなければならない。すでにいくつか開示されている内容の中で、外因性のグリコサミンを与えることにより、プロテオグリカンを生成するそれらの経路において、ブドウ糖をグリコサミンに転化する生成率を制限する段階を回避することが述べられた。例えば、静脈内へのグリコサミン（GAG'Sの先駆物質である）とその誘導体の投与が米国特許3,232,836号(carlozzi et al)において、身体の表面における負傷の治療に適用されることが開示された。そのために、米国特許3,682,076号(Rovati)においてグリコサミンと塩の使用は関節炎のような症状の治療として開示されている。最後に、グリサミン塩が胃腸(gastrointestinal)移植により起る消化管の炎症の治療として米国特許4,006,224号(Prudden)に開示されている。さらにいくつかの開示があり、プロテオグリカン生成のためにGAG'S内にみられた多様な変性された糖分をさらに多い量与えることにより、生成率を制限する段階の回避において一歩進むべきであるということが判断された。例えば、米国特許3,6797,652号(Rovati et al)記載のN−アセチルグルコサミンは変性された関節痛の治療として開示されている。さらに他のいくつかの開示の中で、一歩進み、GAG'Sそのものの量をさらに与えることにより（多様な変性された糖分の有無に関わらず）、ブドウ糖からグリコサミンへの生成率を制限する段階を回避することが開示されてきた。例えば、米国特許3,371,012号(Furuhashi et al)ではガラクトース、N−アセチルグルコサミン（GAG'Sにみられる変性された糖分のこと）とコンドロイチン硫酸塩(ある GAG)を含む眼移植物質のための防腐剤が開示されている。さらに、米国特許4,48 6,416号(Soll et al)では眼内レンズ移植手術によって起った角膜内皮性細胞の損傷を予防する方法として、予防剤として効果のある量のコンドロイチン硫酸塩の使用を開示している。また、米国特許5,141,928号(Goldman)ではグリコサミノグリカン・ポリサルフェート(glycosaminoglycan polysulfates)(GAG'S)を使用した眼損傷の予防と治療を開示している。米国特許4,983,580号(Gibson)では角膜切開の回復を増す方法を開示している。これらの方法には切開にファブロネクチン(Fibronectin)、コンドロイチン硫酸塩とコラーゲンの角膜筋肉組成物(a corneal motor composition)を適用することをも含む。最後に、米国特許4,801,619号(Gibson)ではプロテオグリカン減成が原因の進行性軟骨変性の治療として、関節内にヒアルウロン酸を使用することを開示している。前記の資料が、多様な程度において、それぞれが意図する目的に添って意義深いものであったが、どれも完全な治療方法を証明していない。特に、開示された多様な組成物の吸収率は完全なものではなく、また、GAG生成を増加する能力をも保持しない。さらに、コンドロイチン硫酸塩のようなGAGと交差する開始物質であるアミノ糖の両方が提供される組成物はひとつもない。このようにして、人間と動物の結合組織の治療法を促進するために、アミノ糖とGAG'Sを含み、これらの物質がプロテオグリカン類へ転化することを助長することが含まれた治療の組成が必要であることが明らかである。発明の要約この発明の第１の目的は人間と動物における結合組織の保護と回復をするための治療用組成物を提供することにある。さらにこの発明の目的は、栄養製薬的(nutraceutical)な、これはつまり、信用のある治療効果をもたらすことができる自然に起る構成のみを含むような組成物を提供することである。さらにこの発明の目的は人間と動物における結合組織を回復をするために、アミノ糖とさらにGAG'Sを含むこのような栄養製薬学(nutraceutical)を提供することである。さらに、この発明の目的は吸収の率を高めるこのような栄養製薬的(nutraceut ical)な構成を提供することである。この発明の説明では、ここに人間と動物における結合組織の回復と治療が可能な治療組物成が開示される。この組成物にはグリコサミン(glucosamine)、またグリコサミン塩(glucosamine salt)とこれらの成分の混合物を含む群から選択されたアミノ糖と、それに組み合わされるコンドロイチン(condroitin)、またコンドロイチン塩(codroitin salt)とそれら成分の混合物を含む群から選択されたグリコサミノグリカン(glycosaminoglycan:GAG'S)が治療に効果的な量含まれる。さらに、この発明の説明では、ここに人間と動物における結合組織の回復と治療の方法が開示される。この方法はグリコサミン、またグリコサミン塩とこれらの成分の混合物を含む群から選択されたアミノ糖と、それに組み合わされるコンドロイチン、またコンドロイチン塩とそれら成分の混合物を含む群から選択されたグリコサミノグリカン(GAG'S)が治療に効果的な量含まれる。この発明のさらなる説明として、哺乳動物における結合組織の治療と回復のための治療用組成物が開示される。この構成には、治療に必要な量のグリコサミン、グリコサミン塩と、それに組み合わせ、マンガンのコンドロイチン塩と溶性塩が含まれる。この組成は哺乳動物が結合組織の治療や回復に必要なプロテオグリカンやコラーゲンの生成を刺激する。前記の、またこの発明の他の目的は、添付図面と照合しつつ、以下の説明が読まれると、明らかにされる。図面の簡単な説明図１は、ヘキソースアミンの生合成における順序を示す図である。図２は、本発明の組成物が結合組織の治療と回復に寄与する生物学的経路を示すフローチャート図である。図３は、図２におけるフローチャートの拡大図である。好適な実施例の説明この発明の組成物にはグリコサミン（塩の形態が好ましい）のようなアミノ糖やコンドロイチン（硫酸塩のように塩の形態が好ましい）のようなグリコサミノグリカンが含まれる。この発明の基本原理として、外因性の質量でグリコサミンとコンドロイチンの組成物は必要としている人間や動物に提供される。アスコルビン酸塩のようなマンガン塩はまた、溶性の塩であり、コラーゲンの合成に必要なアスコルビン酸を与えるために加えることも可能であるが、硫酸塩やグルコン酸塩といった他のマンガン塩も使用することは可能ではあるが好ましくない。このようにして、人間と動物における結合組織を治療するための自然な回復過程に利用するために、さらにコラーゲンとプロテオグリカンの量を生成するために人間と動物のコラーゲンやプロテオグリカンの自然な生成においてブドウ糖からグリコサミンへの生成率を制限する段階は回避される。アミノ糖(aminosugar)とグルコサミン(glucosamine)は組成物の基礎であり、コラーゲンとプロテオグリカン両方の合成のための第１の基質を提供するものである。事実、グルコサミンはプロテオグリカンの合成のために必要とされる基質であり、その他にコンドロイチン硫酸塩類(chondroitin sulfates)やヒアルウロン酸(hyaluronic acid)も含まれる。このグルコサミンは人間や動物による使用と運搬を促進するために塩の形態であることが好ましい。好ましい塩の形態は、グルコサミン塩酸、グルコサミン硫酸塩とN−アセチルグルコサミンである。グルコサミン硫酸塩の場合には、グルコサミンからGAG'Sに転換する際の触媒として後に利用することができる。ヒアルウロン酸の生成には硫酸塩化されていない形態が望ましい。グルコサミンは人間や動物へ経口投与されると早急に、ほぼ完全に吸収されるという結果がある。この摂取された大部分のグルコサミンは関節組織と軟骨に長期間留まる。これは経口投与されたグルコサミンが結合組織へ届き、新しく合成した組織となることを表わす。試験管内のグルコサミンは、結合組織の回復の第一段階である線維芽細胞からのグリコサミノグリカン類(glycosaminoglycans)とコラーゲンの合成を増加させるということを証明した。生体内ではグルコサミンの局所的な適用は傷の回復を促進させた。また、繰り返しグルコサミンは人間で骨関節炎の症状の回復と軟骨の統合性(integrity)をいくつかの研究で明らかにした。〔「ニュートリショナル・サプルメント・アドバイザー(Nutritional Supplement Advisor)」（1992年 7月）ブッチ(Bucci)〕二糖類単位にあるひとつの単糖類はアミノ糖であり、グルコサミンまたはガラクトサミン(galactosamine)である。他方の単糖類はウロン酸またはガラクトースである。添付図１のように、繰り返される単位はひとつのヘキソサミン(hexos a-mine)を含み、このことからヘキソサミンの生合成を増加させるグルコサミンの重要性が分かる。グルコサミンはこの発明における組成から独自に提供されるのである。全てのGAG'Sはヘキソサミンまたはウロン酸を含み、ブドウ糖経路における誘導体物質と外因性グルコサミンをも含む。その例を以下に述べる。ヒアルウロン酸グルコサミン＋グルクロン酸ケラチン・硫酸塩（keratan-sulfate）グルコサミン＋ガラクトースコンドロイチン硫酸塩グルクロン酸＋ガラクトサミンヘパリン硫酸塩グルリコサミン＋グルクロン酸または、イデュロニック酸(Iduronic Acid) デルマチン硫酸塩イデュロニック酸+ガラクトサミン (Dermatin Sulfate) コンドロイチン硫酸塩はプロテオグリカンの合成のためのさらなる基質を提供する。再び塩、硫酸塩形態にあるコンドロイチンの供給は人間や動物による運搬や吸収を促進する。さらに、硫酸塩はGAG'Sの硫酸化のために再度利用できる。コンドロイチン硫酸塩はさらに有機硫黄を軟骨に結合させる原理(formula)を提供するだけではなく、グルコサミンによって使用されるのとは異なる経路によりその構造(structure)はガラクトサミンを提供するために、コンドロイチン硫酸塩はグリコサミンと共力作用の効果がある〔「ファーマコロジー」(Pharmocol ogy)5 337-345(1971年)(Karzel et al)〕（図１参照）。ヘキソサミンとウロン酸の経路はムコ多糖類（GAG'S）生成の基本的な経路である。グルコサミンは今までのところ、より活動的な原料である。さらに、コンドロイチン硫酸塩は心臓血管の健康に利点だということが明らかにされている〔「コロナリー・ハート・ヂジーズ・アンド・ザ・ムコポリサッカリヅ」(Coronary Heart Disease and the Mucopolysaccharides(Glycosaminog-l ycans))(1973年)109-127頁モリソン(Morrison)〕。つまり、コンドロイチン硫塩酸があることが望ましいということがいえる。クリスチェンセン(Chiristensen)〔「キロプラクティック・ブロダクツ」（Ch iropractic Products）、100-102頁、 1993年4月）〕は負傷からの回復におけるグルコサミンとコンドロイチンの効果を比較し、コンドロイチンがグルコサミンにまさるという結論を出している。ムレー(Murray)〔MPIダイナミック・キロプラクティック(MPI Dynamic chiropractic)、8-10頁、1993年9月12日）〕は骨関節炎の治療効果についてグルコサミンとコンドロイチンを比較し、クリスチェンセン(Chiristensen)の結果とは反し、グルコサミンが望ましいという結果を出している。どちらの研究においてもこれらの物質を混合するということは述べていない。ブッチ(Bucc)［「タウンゼンド・レター・フォー・ドクターズ」(Towsend Letter for Doctors)、53-54頁、1994年1）〕は患者からの個人的なコミュニケーションをとることや患者の組成に注目しており、骨関節炎の治療にグルコサミンとコンドロイチンの組み合わせを開示している。マンガンは組成を刺激するものであるが、GAG'S、コラーゲン、糖蛋白質を合成する役割を持ち、それは軟骨と骨を構成するために重要である。マンガンはグリコシルトランスフェラーゼ(glycosyltransferases)の酵素を活性化させるために必要である。この酵素の集合は、糖分を合成し、グリコサミノグリカンにし、他の糖蛋白質に糖を加え、糖分を他の修飾（変性）された糖分(modified sugars )に転換し、脂質に糖分を加える作用を持つ。これらの機能は、グリコサミノグリカン（ヒアルウロン酸、コンドロイチン硫酸塩、ケラチン・硫酸塩(keratan sulfa te)、ヘバリン硫酸塩やデルマチン硫酸塩(dermatin sulfate)、その他）、コラーゲン合成、そして他の多くの糖蛋白質類(glycoproteins)と糖脂質(glycolipid s)の機能として明らかにされる。グリコサミノグリカンとコラーゲンは全ての結合組織の最も重要な要素である。結合組織の適切な維持と回復のためには、これらの合成は必要不可欠なものである。人間や動物におけるマンガンの欠乏は、異常のある骨の成長、腫れた関節、そして腱の飛節症(slipped tendons)を招く可能性がある。人間の場合では、マンガンの欠乏は関節炎や骨の減少と関係している。マンガンが欠乏している間、コンドロイチン硫酸塩は最も不足し、結合組織におけるグリコサミノグリカンの全てのレベルは減少する。マンガンが補充されると、マンガンが欠乏していた有機体は早急にグリコサミノグリカン類とコラーゲンの合成を正常に戻す。マンガンはまた、マンガン・過酸化物(superoxide)・分子変位補酵素(dismuta se)：(MnSOD)の活動にも必要であり、これはミトコンドリアにのみみられるものである。マンガンの欠乏はMnSODの活動を減少させ、細胞の機能が減少することから起るミトコンドリア（糸粒体）の機能停止を導く可能性がある。食によるマンガンの約40％は身体組織を貯蔵するところに吸収され、一度に最少でわずか12から20mgが体内に在る。腸内の大量のカルシウムと燐が吸収を妨げることが知られている。最も豊かな食資源は、大麦穀物やパン、乾燥豆、豆やナッツといった一般的に最も消費されていない食である。マンガンのアスコルビン形態が好ましい理由はコラーゲン生成のためにビタミンC（アスコルビン酸）が必要である、また高い生体有効性のためである。ビタミンCはまた、身体のマンガン吸収を高める。しかし、他の溶性形態のマンガンも価値が前記に比べると低いが、使用することも可能である。軟骨と骨をつくる重要な成分であるグリコサミノグリカンと糖蛋白質の合成の上でマンガンは重要な役割を持つ。馬に繰り返し起る多くの問題や仔馬の骨格異常はマンガン欠乏によるものであった。〔「コレント・セラピー・イン・エクウイン・メディスン」(Current Therapy in Equine Medicine)，2 402-403頁 198 7年］。この発明における人間と動物における結合組織の治療と回復の方法は治療に要する増した量のグルコサミン、これにはグルコサミンの塩とコンドロイチン硫酸塩の組み合わせが含まれ、人間や動物で必要としているコラーゲンとプロテオグリカンそれぞれの合成の両方を刺激するために与えられる。マンガンが欠乏している場合にはマンガン塩をさらに与える。添付図２と３で示されているように、人間や動物の結合組織の治療に役立つこの発明における方法として利用される生合成経路について述べる。これはこの発明における組成物の成分によるものである。この発明における組成の提示は人間と動物の有機体にアミノ糖とグリコサミノグリカンの外因性質量を与える（例：グルコサミンやコンドロイチン硫酸塩）。必要であれば、この組成物は人間と動物の有機体にマンガン助因子(manganese c ofactors)や硫酸塩の外因性質量をも与える。この発明における組成物は圧力や負担を受けている関節を持つ広い範囲の人間と動物における結合組織の治療と回復に効果的に使用されてきた。人間、犬、猫、豚、馬、牛を含む哺乳類が治療されてきた。さらに、関節炎に類似する状態にある鳥類の治療においても良好な結果が得られている。オウムやペンギンそして走鳥類をも治療されてきた。この発明の組成物により提供される外因性のグルコサミンは、図２で示されるように、コラーゲンとプロテオグリカンの両方に転換される。前述の場合では、グルコサミンをマンガン助因子により、直接ヒアルウロン酸に転換することも可能である（グルコサミン50%で、PG'Sの骨組みを造る）。さらに、利用可能なマンガン助因子と硫酸塩の補助により、GAG'Sに転換することも可能である。明らかな欠乏が無い限り、一般的には治療を受けている人間と動物に利用するに適量のマンガン助因子がある。欠乏がある場合においては、この発明の組成物に溶性マンガン塩を加えることが可能である。添付図２で示されるように、これらのGAG'Sの形態は芯蛋白（the core protein）の部分を成す。この芯蛋白（核蛋白）はその後添付図３のように、結合蛋白(link protein)を介してヒアルウロン酸に連鎖する。この後述の場合、グルコサミンは刺激物類(stimulants)の補助を受け、プロコラーゲン(procollagen)に転換する。類似して、自由になったアミノ酸は亜鉛の補助を受け、プロコラーゲンに転換した、マンガン助因子（また、アルコルビン酸やビタミンCキレート剤(chelates)）である。このプロコラーゲンはその後銅または鉄助因子(copper or iron cofactors)、そしてビタミンC（アスコルビン酸）と硫酸塩キレートの補助を受け、コラーゲンに転換する。この発明における組成物の効果が明らかにされてきた。試験管内におけるこの発明の組成物から提供された軟骨の培養と結合組織は、コントロールや他のGAG 先駆物質と比較し、ヒアルウロン酸、コンドロイチン硫酸塩、コラーゲン、基質 (matrix)をより多く生成した。培養した結合組織細胞でグリコサミンはGAG'S生成を170％増加させたが、他の変性された糖(modified sugar)やGAG成分による効果はみられなかった。さらに、人間と動物の軟骨移植について、この発明の組成物において説明されたグルコサミンは生物力学的特性を向上した。正常な（低い）服用量は人間と動物の軟骨合成を、これは生物ではかなり多量であるが、10%増加させた。グルコサミンは結合組織において自然存在するもので、食物に注入されると栄養になると考えられている。一般的に、グルコサミンは結合組織の一部分であるが、グルコサミンは正常な身体の要素であり、重要な調整要素であり、自然物質 (raw material)である。グルコサミンはニュートラシューチカル(neutraceutica l)、つまり栄養があり、治療のために利用できる。さらに、小さく、自然に造られる分子であるグルコサミンは、人間と動物の研究において明らかにされているように、経口投与するとほぼ完全に吸収される（ 95%以上）。さらに重要なことは、経口投与した30%のグルコサミンは筋骨格システムに長期間貯蓄される。毎日のグルコサミンの経口投与は静脈内への投与に比ベグルコサミンの組織レベルを上げることが発見された。グルコサミンは毒性がなく、ネズミ、はつかネズミ、ウサギ、そして犬に体重1kgあたり8gのグルコサミンを数カ月にわたり経口投与したが、何ら問題は起らなかった。〔「ザ・ニュートリショナル・サブルメント・アドバイザー（The Nutritional Supplement A dvisor）1992年7月，ブッチ(Bucci)〕。このように、この発明におけるグルコサミンと精製されたコンドロイチン硫酸塩を含むこの組成物は、優先的にコラーゲンとグリコサミノグリカンやムコ多糖類(GAG'S)、プロテオグリカン(proteoglycans)(PG'S)の骨組みであるヒアルウロン酸の合成を刺激し、それにより自然な組織回復機能を提供する。この組成物は優れたグルコサミンによる結合組織の回復機能と、さらにはコンドロイチン硫酸塩による相乗効果を提供する。マンガンは鉱物の欠乏がある場合にはさらに効果を提供する。人間と動物両方にとり身体のほとんどの部分において、組織の回復は軟骨の回復と関節炎状態の治療、同様に結合組織の損傷が関連しているという見方ができる。この発明の組成物について説明したが、次に述べる詳しい例により、より明白でより良い認識と理解がされ得る。この発明における組成物は必要としている人間や小動物に経口投与できるようにカプセルの形態で造られている。それぞれのカプセルの含有物は、次の通りある。マンガンの欠乏があるような場合には、マンガン塩が加えられ、それぞれのカプセル剤の含有物は次ぎのようになる。結合組織の保護と回復のために、必要としている人間と動物はカプセル剤を1- 6（または必要な量）毎日経口投与される。馬のようなより大きい動物には、１すくいの量(as filled scoops)により投与される。マンガンの欠乏があるような場合には、マンガン塩を加えることができ、それぞれのカプセル剤の含有物は次ぎのようになる。希望により、この組成はマンガン塩を含まなくてもよい。また、この組成は希望により非経口的に投与されてもよい。以下の事例研究は哺乳類について行われたものである。予想をしていなかった早さで人間と動物の回復反応があり、これは治療の効果の高さを示している。この治療にはマンガン欠乏に対し、マンガン塩を含んだ。事例１生後５ヶ月の雌で純系のロットウイラーである。後ろ足で立ち上がることと歩行の際に時折鳴くという症状であった。身体を診察すると、触診で腰を動かすと痛みがあり、右腰に捻髪音があることが分かった。初診で疾患は腰の形成障害と診断された。放射線図から左右の腰の寛骨臼にある大腿の頭の約1/4に形成障害がみられた。飼い主は安楽死を考慮していた。犬にこの発明のカプセル剤を3錠、一日２回、２週間にわたり投与した。２週間後の再診察では犬は以前より良く動き、立ち上がっていた。１ヶ月後には犬は走り、階段を登り、飼い主は驚いていた。この犬は現在も健康であり、この状態を維持するために１日２回、カプセル剤を２錠服用している。事例２９歳の純系のロットウイラーである。後ろ足で立ち上がる事が困難であり、後ろ足四分の一部分に歩行の際ふらつきがみられるという訴えであった。身体を診察すると、触診で腰を動かすと痛むことが分かった。予想された疾患は変性した関節疾患(DJD)であった。犬にこの発明のカプセル剤を3錠、一日２回、一カ月にわたり投与し、２週間目と１ヵ月目に再診察をした。犬は２週間目に以前より良く立ち上がり、１ヵ月目には歩行はほとんど正常であった。飼い主によると、犬の症状は65%改善され、週ごとに進歩していた。この状態を維持するために、犬は現在１日２回、２錠のカプセルを服用している。事例３１２歳の去勢済みの混血コリー犬が全体的な筋肉の衰弱と援助なくして後ろ足で立ち上がることができないという訴えであった。このコリーは筋肉の衰弱のために、約２５.６cm（１０フィート）しか歩行することができなかった。飼い主らは安楽死を考慮していた。身体の診断により、後ろ足の筋組織の委縮と腰への深い触診の際に痛むことが分かった。神経検査では後ろ足に弱い固有感覚の欠損も上がった。レントゲンは腰の軽いDJDを明らかにしたが、全ての症状を説明するためには不十分であった。初診で疾患は２段階のDJDを伴う変性筋障害と診断された。コリーは２週間プレドニソーン(Predonisone)が与えられ、症状は少しよくなった。再診察では、コリーにプレドニソーン(Predonisone)を引き続き与え、さらに１ヶ月間この発明におけるカプセルを３錠投与した。２週間後の再診察ではこの犬は徐々に回復し、自分で立ち上がることや座ることができた。プレドニソーン(Predonisone)の投与を止め、この発明におけるカプセル剤は引き続き投与した。この犬は１ヵ月後には５０％症状が良くなり、援助なく立ち上がることや座ることができ、ふらつくことなく庭を歩行することができた。３週間後には犬の症状は顕著に良くなり、正常に庭を歩行し、階段を昇り降りしていた。維持量として、この犬は１日２回２錠のカプセル剤を服用している。この前にカプセル剤の量が１日２回１錠に減少したが、飼い主が歩行の困難に気付いた。事例４４歳の去勢済みのダックスフントがいすに飛び乗る際に激しく鳴くという症状であった。その後この犬は餌を受け付けなくなり、抱き上げると鳴いた。身体を診察したところ、腰椎の痛みを明らかにした。レントゲンによりL2-L3において椎間円板疾患であることと、後ろ足に軽い固有感覚の欠損があることが分かった。この犬にプレドニソーンを与え、２週間休養させた。２週間後の診察では、この犬は腰椎の深い触診に軽い痛みをもっていたが、医学的には正常であった。この犬に予防のためや、隣接の円板における結合組織を強めるためにこの発明のカプセル１錠を、１日２回服用した。その後、円板疾患は起っていない。事例５１歳のドーベルマン(Doberman Pinscher)は立ち上がる際に痛みがあるという症状であった。レントゲンは骨増殖体の形成とひどい形成障害があることを明らかにした。この犬にこの発明のカプセル３錠を、１日３回与えた。２週間後の診察では、この犬は以前に比べ痛みが非常に減少し、現在は健康であり、維持量を１日２回、カプセル２錠を服用している。事例６９歳の猫で右後ろ足を引きずるという症状であった。痛みは後膝関節の伸展にみられた。放射線図は後膝関節の中にひどいDJDをみつけた。この猫はこの発明のカプセルを１錠、１ヵ月にわたり２回服用した。１ヵ月後の診察でこの猫は軽く足を引きずっていたが、関節の痛みはなかった。現在この猫は健康で、１日４回１錠のカプセルを服用している。飼い主らは１週間この発明のカプセルを与えることを止めたところ、再び痛みが戻ったということを報告した。事例７９歳のドーベルマン(Doberman Pinscher)は後ろ足を上げることが極めて困難であり、階段の上り下りができず、後ろ足四分の一が歩行の際にふらついていた。飼い主らはこの犬が常に痛みを感じているとみていた。獣医は骨髄像を撮り、頚部椎骨が不安定であること、またC 5-6、C 6-7における椎間板ヘルニアをみつけた。獣医は３週間の安静とプレドニソーンを処方したが、回復の見込みは低いという予後を与えた。飼い主らはこの犬はプレドニソーンが効いている間は良くなっていたが、プレドニソーンが与えられないと症状が戻ったと述べている。この犬にこの発明のカプセルを３錠、１日２回与えた。犬は２週間後の診察ではより良く動き、より容易に起き上がっていた。６週間後にはこの犬は走っていた。６ヵ月後での身体検査では首と腰の動作に痛みはなかった。現在この犬は健康で、１日２回３錠のカプセルを服用している。事例８サラブレッドの競馬はしばしば足首にひびが入った。1990年にコーネル大学獣医学校がこの馬の治療にあたった。レントゲンは足首に今まで見ることができなかった箇所を明らかにした。最近になって、負傷した種子骨と関節損傷をみつけた。1992年までには、この馬は大変足が不自由であった。膝は熱を帯び、関節と膝関節はわずかな力しかなかった。馬の仙腸骨は関節炎のような状態で、椎骨はひどくぐったりし、人をやっとのことで乗せられる程度であった。馬はトラックで荒れ、進行方向を変えることができなかった。その結果、この馬はトラックで獣医リストにのせられた。この発明の粉をまず使用した。粉の量は１日２回、２すくいであった。５日間で人を乗せるこどができるまでに回復し、馬の姿勢は明らかによくなった。30日後には馬はトラックに入っても荒れなかった。膝関節と関節は硬く、背中はしっかりしていた。この馬は現在困難なしに２マイル走っており、トラックの状態が回復次第競争に出場する。この馬は現在維持量として１日２回、１すくい服用しており、これを運動をした後には１日２回、２すくいに増やしている。事例９サラブレッドの競争馬は膝と肩に骨関節炎を起していた。この馬は足が不自由で肩と膝を動かすことがほとんどできなかった。膝は熱を帯びていた。この発明の粉を１日2回、3すくいづつ服用した。15日後には肩の動きに進歩が表われた。 25日目には膝の熱はなくなり、馬は明らかによくなった。この発明の組成による治療が開始されてから約6週間後にトレーニングを開始する予定である。これらの事例はこの発明の組成が他の治療方法に比べ、効果的であるということを明白にするものである。動物の治療後の動きは、この発明の組成による治療を受ける前に動物が苦しんだ疾病が回復した証である。類似した結果が人間における治療においても得られたが、人間と動物のダブルブラインド法は必要ない。人間と動物は治療されているということを知らされていなかったために、薬の効果が偽りであったとはいえない。明瞭なことであるが、この発明の基本的な精神と範囲に反することなく種々に変更することは可能である。従って、添付の特許の範囲内においてこの発明はここに説明した以外の方法で実施することができることは当業者によって高く評価されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ

Claims

【特許請求の範囲】１．コンドロイチン、コンドロイチン塩を含む群、またそれらを混合したものから選択したグリコサミノグリカンを伴いながら、グルコサミン、グルコサミン塩を含む群、またそれらを混合したものから選択した治療に要する量のアミノ糖を含む、人間と動物における結合組織の治療のための組成物。２．請求項１記載の治療のための組成物において、アミノ糖の投与量の範囲は２５０から３，０００ mgである組成物。３．請求項２記載の治療のための組成物において、人間と小動物が服用量とするアミノ糖の範囲は２５０ mgから７５０ mgである組成物。４．請求項２記載の治療のための組成物において、大きい動物が服用量とするアミノ糖の範囲は１，０００ mgから３，０００ mgである組成物。５．請求項１記載の治療のための組成物において、グリコサミノグリカンの服用量の範囲は５０ mgから１，０００mgである組成物。６．請求項５記載の治療のための組成物において、人間と小動物が服用量とするグリコサミノグリカンの範囲は、５０mgから２００mgである組成物。７．請求項５記載の治療のための組成物において、大きい動物が服用するグリコサミノグリカンの量は、２５０ mgから１，０００ mgである組成物。８．コンドロイチン、コンドロイチン塩を含む群、またそれらを混合したものから選択したグリコサミノグリカンを伴いながら、グルコサミン、グルコサミン塩を含む群、またそれらを混合したものから選択した治療に要する量のアミノ糖から成り、このアミノ糖の服用量の範囲は２５０ mgから３，０００ mgであり、グリコサミノグリカンの服用量の範囲は５０ mgから１，０００mgである、人間と動物の結合組織の治療と回復のための治療用組成物。９．これにはコンドロイチン、コンドロイチン塩、またこれらを混合した群から選択したグリコサミノグリカンを伴いながら、グルコサミン、グルコサミン塩、またこれらを混合した群から選択したアミノ糖を必要としている人間や動物の必要としている部分に適用する工程を含む人間と動物との結合組織の治療と回復の方法。１０．請求項９記載の方法において、治療用組成物は経口にて投与される方法。１１．請求項９記載の方法において、治療用組成物は非経口にて投与される方法。１２．結合組織の治療と回復を必要としている人間と動物におけるプロテオグリカンとコラーゲンの生成を刺激するため、治療として効果的な量のグルコサミンにおける塩とコンドロイチン硫酸塩の組み合わせから成る、治療用組成物。１３．請求項１２記載の治療用組成物において、グルコサミンにおける塩とはグルコサミンの塩酸塩である治療用組成物。１４．請求項１２記載の治療用組成物において、グルコサミンにおける塩とはグルコサミン硫酸塩である治療用組成物。１５．請求項１２記載の治療組成物において、グルコサミンにおける塩とはN −アセルチルグルコサミンである治療用組成物。１６．請求項１２記載の治療組成において、グルコサミンにおける塩の服用量の範囲は２５０ mg−３０００ mgである治療用組成物。１７．請求項１６記載の治療組成において、人間や小動物のグルコサミンにおける塩の服用量は約２５０ mg−７５０ mgである治療用組成物。１８．請求項１６の記載の治療組成において、馬や大きな動物のグルコサミンにおける塩の服用量は約１，０００mg−３，０００ mgである治療用組成物。１９．請求項１２の記載の治療組成において、コンドロイチン硫酸塩の服用量の範囲は５０ mg−１，０００ mgである治療用組成物。２０．請求項１９の記載の治療用組成物において、人間や小動物のコンドロイチン硫酸塩の服用量は約５０ mg−２００ mgである治療用組成物。２１．請求１９の記載の治療用組成物において、馬や大きな動物のコンドロイチン硫酸塩の服用量は約２５０mg−１，０００ mgである治療用組成物。２２．人間や動物の結合組織の治療と回復の方法において、グルコサミン塩とコンドロイチン硫酸塩の組み合わせを含む治療に効果的な量の治療組成物の段階を人間や動物の必要な部分に与える方法。２３．ほ乳類の結合組織の治療と回復のための治療用組成物において、グリコサミンとその塩と、それに組み合わされる、結合組織の治療と回復を要する哺乳類のプロテオジリカンとコラーゲンの生成を刺激するために治療に効果的な量のコンドロイチン硫酸塩とマンガンの溶性塩、とを有する組成物。２４．請求項２３記載の治療用組成物において、グルコサミンにおける塩とはグルコサミンの塩酸附加塩である組成物。２５．請求項２３記載の治療用組成物において、グルコサミン塩とはグルコサミン硫酸塩である組成物。２６．請求項２３記載の治療用組成物において、グルコサミン服用量の範囲は２５０ mg−３，０００ mgである組成物。２７．請求項２６記載の治療用組成物において、人間や小動物の服用量は約２５０ mgである組成物。２８．請求項２６記載の治療用組成物において、馬や大きな動物のグルコサミンの服用量は約１，８００mgである組成物。２９．請求項２３記載の治療用組成物において、コンドロイチン硫酸塩の服用量の範囲は５０ mg−１，０００ mgである組成物。３０．請求項２９記載の治療用組成物において、人間や小動物のコンドロイチン硫酸塩の服用量は約２００ mgである組成物。３１．請求項２９記載の治療用組成物において、馬や大きな動物のコンドロイチン硫酸塩の服用量は約６００ mgである組成物。３２．請求項２３記載の治療用組成物において、溶性マンガン塩とはマンガン・アルコルビン酸塩(manganese ascorbate)である組成物。３３．請求項２３記載の治療用組成物において、マンガン・アルコルビン酸塩 (manganese ascorbate)の服用量の範囲は７５ mg−９５０ mgである組成物。３４．請求項３２記載の治療用組成物において、人間や小動物のマンガン・アルコルビン酸塩(manganese ascorbate)の服用量は約３８ mgである組成物。３５．請求項３２記載の治療用組成物において、馬や大きな動物のマンガン・アルコルビン酸塩(manganese ascorbate)の服用量は約１２０ mgである組成物。３６．請求項２３記載の治療用組成物において、グルコサミンの服用量の範囲は２５０−３，０００ mg、コンドロイチン硫酸塩の服用量の範囲は５０ mg−１，０００ mg、マンガン塩とはマンガン・アルコルビン酸塩(manganese ascorbat e)のことであり、この服用量の範囲は１５ mg−９５０ mgである組成物。３７．請求項３６記載の治療用組成物において、人間や小動物について、グルコサミンの服用量は約２５０ mg、コンドロイチン硫酸塩の服用量は約２００ mg 、マンガン・アルコルビン酸塩(manganese ascorbate)の服用量は約３８ mgである組成物。３８．請求項３６記載の治療用組成物において、馬や大きな動物について、グルコサミンの服用量は約１，８００ mg、コンドロイチン硫酸塩の服用量は約６００ mg、マンガン・アルコルビン酸塩(manganese ascorbate)の服用量は約１２０ mgである組成物。３９．必要としている哺乳類の結合組織の治療と回復の方法において、治療に効果的な量の治療用組成物を与えることであり、これにはグルコサミンにおける塩とコンドロイチン硫酸塩と溶性マンガン塩が含まれ、その哺乳類のコラーゲンやプロテオグリカンの自然な生成が増加される方法。４０．必要としている哺乳類の結合組織の治療と回復の方法において、治療に効果的なグルコサミン量を経口投与により与え、これに加え塩とコンドロイチン硫酸塩と溶性マンガン塩が哺乳類に与えられ、その哺乳類のコラーゲンやプロテオグリカンの自然な生成が増加される方法。