MX2008001639A - Uso de conjugados de lipido en fibrosis cistica y sus aplicaciones. - Google Patents

Uso de conjugados de lipido en fibrosis cistica y sus aplicaciones.

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Saul Yedgar
Alice Prince
Cohen Yuval
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Morria Biopharmaceuticals
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Abstract

Esta invención se proporciona para el uso de compuestos representado por la estructura de fórmula general (A): en donde L es un lípido o fosfolípido, z no es ninguno, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol, Y no es ninguno o un grupo espacial que va en longitud de 2 a 30 átomos, X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es un glicosaminoglican; y n es un número entero de 1 a 1000, en donde cualquier enlace entre L, Z Y y X es una amida o un enlace estérico para tratar un sujeto que sufre de fibrosis cística, reduciendo o deteniendo la mortalidad de un sujeto que sufre de fibrosis cística o síntomas mejorados asociados con fibrosis cística.

Description

USO DE CONJUGADOS LIPIDOS EN FIBROSIS CISTICA Y APLICACIONES DE LOS MISMOS.
Campo de la Invención Esta invención se refiere al uso de compuestos representados por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípido o un fosfolípido, Z es ya sea etanolamina, serina, inositol, colina, glicerol o nada, Y es ya sea un grupo espaciador o nada que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos, X es un monómero, un dímero, un oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000, en donde cualquier enlace entre L, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico para el tratamiento de un sujeto que sufre de fibrosis cística, reducción o retardo en la mortalidad asociada a la fibrosis cística o al mejoramiento de los síntomas asociados a la fibrosis cística. Antecedentes de la Invención La fibrosis cística (CF, por sus siglas en inglés) es una enfermedad pulmonar genética prominente que se hereda de una manera recesiva autosomal y afecta a niños y a adultos jóvenes.
Las características clínicas de CF son dominadas por la implicación del aparato respiratorio, donde se obstruyen las vías respiratorias por cantidades copiosas de moco inusualmente grueso y de infecciones posteriores, especialmente con especies de Pseudomonas. Hay también implicación del aparato gastrointestinal en la mayoría de los pacientes, incluyendo la mala absorción e insuficiencia pancreática. El tejido afectado en CF es el epitelio secretor, el cual media el transporte de agua, la sal, y otros solutos en un interfaz entre la sangre y un lumen. Las células epiteliales con CF en la piel, pulmones y aparato digestivo no pueden transportar correctamente el cloruro a través de sus membranas, de tal modo que alteran la secreción de agua y la producción de moco. El gen defectuoso en este trastorno se ha clonado recientemente y es conocido como CFTR (regulador de la conductancia de la transmembrana de la fíbrosis cística). El producto del gen de CFTR es una proteína que funciona como un canal de transporte regulado por iones de cloruro. La señal de mutaciones y eliminaciones en el resultado del gen de CFTR en la expresión de un canal de transporte del ión de cloruro defectuoso en células epiteliales, causa los síntomas deletéreos posteriores del CF. Hay numerosas manifestaciones de infecciones virales y microbianas broncopulmonares en individuos con CF. Debido a un resurgimiento en cepas resistentes al antibiótico, muchas de estas infecciones son una causa de gran preocupación, por ejemplo, tuberculosis causada por cepas resistentes al fármaco de la tuberculosis Mycobacterium. Otras especies que causan enfermedades tales como pulmonía también exhiben resistencia incrementada al fármaco. Por otra parte, las infecciones virales no pueden tratarse con antibióticos, y pocas medicaciones antivirales satisfactorias están disponibles. Un efecto secundario del ambiente mucosal inusual del pulmón CF es la infección broncopulmonar asociada con la enfermedad del pulmón y episodios progresivos crónicos de exacerbación aguda. La colonización de las vías respiratorias con Pseudonomas aeruginosa e infección cruzada con Pseudonomas cepacia es una causa importante de la deterioración pulmonar en CF. Los miembros del género de Pseudomonas son bien conocidos como microorganismos patógenos que tienen una resistencia innata a los antibióticos más comúnmente usados. Por consiguiente, sería un avance significativo en la técnica desarrollar un método alternativo para tratar estas infecciones broncopulmonares microbianas y virales. Los conjugados lípidos que tienen una actividad farmacológica para inhibir la enzima fosfolipasa A2 (PLA2, EC 3.1.1.4) se conocen en la técnica anterior. El fosfolipasa A2 cataliza la distribución de fosfolípidos en la posición sn-2 para producir un ácido graso y un lisofosfolípido. La actividad de esta enzima se ha correlacionado con varias funciones de la célula, particularmente con la producción de los mediadores del I í p ido tales como la producción eicosanoide (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), factor de la actividad de la plaqueta y lisofosfolípidos. Desde su inicio, los conjugados lípidos se han sometido a una investigación intensa de laboratorio para obtener un alcance más amplio de la protección de células y organismos de procesos patogénicos y agentes dañinoes. Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la invención proporciona un método de tratar un sujeto que sufre de fibrosis cística, reduciendo o retardando la mortalidad de un sujeto que sufre de fibrosis cística o mejorar los síntomas asociados con la fibrosis cística, el método comprende la etapa de administrar un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea etanolamina, serina, inositol, colina, glicerol o nada; Y es un grupo espaciador o nada que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre L, Z, Y y X es ya sea una amida o un enlace estérico a un sujeto afectado con o que sufre de síntomas de fibrosis cística. En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (I): (I) en donde es una cadena de alquilo, poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo, poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero fisiológicamente aceptable o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es una glicosaminoglican ; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde si Y no es nada, la fosfatidiletanolamina está directamente ligada a X vía un enlace amida y si Y es un espaciador, el espaciador está ligado directamente a X vía una amida o un enlace estérico y a la fosfatidiletanolamina vía un enlace amida. En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (II): (II) en donde Ri es una cadena de alquilo, poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo, poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde si Y no es nada, la fosfatidiletanolamina está directamente ligada a X vía un enlace amida y si Y es un espaciador, el espaciador está ligado directamente a X vía un enlace amida o estérico y a la fosfatidilserina vía un enlace amida . Y es un espaciador, el espaciador está ligado directamente a X vía una amida o un enlace estérico y al fosfatidilserina vía un enlace amida. En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (III): en donde Ri es una cadena de alquilo, poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo, poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfatidil, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (IV): (IV) en donde Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i -insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (V): (V) en donde R-i es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosarinoglicana; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (VI): (VI) en donde R-i es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (VII): (VII) en donde R-i es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosarinoglicana; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (VIII): VIII en donde Ri es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosarinoglicana; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (IX): (IX) en donde Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i -insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. En una modalidad, el compuesto es representado, por la estructura de la fórmula general (X): en donde w Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosforilo ceramida, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XI): en donde (xi) R-t es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde si Y no es nada, esfingosil es ligado directamente a X via un enlace amida y si Y es un espaciador, el espaciador esta ligado directamente a X y al esfingosil via un enlace de amina y a X vía un elace estérico o de amida.
En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XII): en donde (XI1) R-, es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre la ceramida, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XIII): Z-Y X en donde nrj RT es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el digliceril, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XIV): (XIV) en donde Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i - insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el glicerolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XV): (XV) en donde Ri es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, un dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el glicerolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o esférico. En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XVI): en donde ^AV1 R: es ya sea hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XVII): (XVII) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XVIII): (XVffi) en donde R! es ya sea hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XIX): (XIX) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XX): Z-Y (XX) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. En una modalidad, el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XXI): (XXI) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono, Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. En una modalidad, el compuesto comprende una glicosaminoglican, que es un ácido hialurónico, heparina, sulfato de heparana, sulfato de condrotina, queratina, sulfato de queratana, dermatán sulfato o un derivado de los mismos. En una modalidad, el compuesto comprende una glicosaminoglican, la cual comprende unidad de monómeros di- y trisacáridos de glicosaminoglican. En una modalidad, el compuesto comprende un sulfato de condroitina, que es condroitin-6-sulfato, condroitin-4-sulfato o un derivado de los mismos. En una modalidad, el compuesto comprende una glicosaminoglican que comprende anillos de azúcar intactos. En una modalidad, el compuesto comprende dipalmitoil de la fosfatidiletanolamina y heparina. En una modalidad, el compuesto comprende dipalmitoil de la fosfatidiletanolamina y sulfato de condroitina. En una modalidad, el compuesto comprende dipalmitoil de la fosfatidiletanolamina y ácido hialurónico. En una modalidad, el compuesto comprende dipalmitoil de la fosfatidiletanolamina y carboximetilcelulosa. En una modalidad, el compuesto comprende dimyristoil de la fosfatidiletanolamina y ácido hialurónico. En una modalidad, el método disminuye o invalida una respuesta inflamatoria deletérea en el sujeto.
En una modalidad, el método previene, trata, reduce la incidencia de, reduce la severidad de, retrasa el inicio de, o disminuye la patogénesis de una infección en el sujeto. En una modalidad, la invención proporciona un método para disminuir la expresión de las quemocinas proinflamatorias, citocinas, o una combinación de las mismas que comprende la etapa de administrar un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A) según lo descrito arriba. En una modalidad, la invención proporciona un método de activar NF-??. IL-6, IL-8, O una combinación del mismo en las líneas celulares epiteliales de las vías respirtarorias humanas que comprenden la etapa de administrar a un sujeto un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A) según lo descrito arriba. Breve Descripción de los Dibujos Figura 1A: Efecto de los conjugados lípidos en niveles de citocina en células epiteliales bronquiales antisentido 16HBE + CFTR (como CF) y sentido 16HBE + CFTR infectadas y no infectadas por Pseudomonas (como no CF). Figura 1B: Efecto de los conjungados lípidos en niveles de citocina en células epiteliales bronquiales IB3 (como CF) y C38 (como no CF) infectadas y no infectadas por Pseudomonas. Descripción Detallada de la Invención En una modalidad, esta invención proporciona un método para tratar un sujeto que sufre desde fibrosis cística, reduciendo o retardando la mortalidad de un sujeto que sufre de fibrosis cística o que mejora los síntomas asociados a fibrosis cística vía la administración de un compuesto que comprende un lípido o un fosfolípido enlazado, directamente o vía un grupo espaciador, a un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable. En una modalidad, esta invención prevé el uso de un número de compuestos, para la aplicación en tratatamiento, prevención, eliminación, etc., de la fibrosis cística, como adicionalmente es descrito en la presente abajo. Compuestos En una modalidad, la referencia a un compuesto para uso en un método de la presente invención se refiere a uno que comprende una fracción de un lípido o fosfolípido enlazado a un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable. En una modalidad, los compuestos para uso en la presente invención son referidos como "Conjugados de Lípidos". En una modalidad, los compuestos para uso en la presente invención son descritos por la fórmula general: [fosfatidiletanolamina - Y]n - X [fosfatidílserina - Y]n - X [fosfatidilcolina - Y]n - X [fosfatidilinositol - Y]n - X [fosfatidilglicerol - Y ] n - X [ácido fosfatídico - Y]n - X [I iso-fosfol í pido-Y]n - X [diacil-glicerol-Y]n - X [monoacil-glicerol - Y]n - X [esfingomielina- Y]n - X [esfingosina-Y]n - X [ceramida-Y]n - X en donde Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; y X es un monómero, un dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable; y n es el número de moléculas del lípido enlazadas a una molécula de X, en donde n es un número a partir de 1 a 1000. En una modalidad, la invención proporciona conjugados Lípidos de bajo peso peso molecular, que poseen actividad farmacológica, los cuales se caracterizan por la fórmula general descrita arriba. En una modalidad de la invención, el monómero fisiológicamente aceptable es salicilato. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido salicílico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido salicílico de acetilo. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es aspirina. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un monosacárido. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido lactobionico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido glucoronico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es maltosa. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un aminoácido. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es glicina. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un ácido carboxílico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un ácido acético. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un ácido butírico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un ácido dicarboxílico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un ácido graso. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un ácido graso dicarboxílico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un ácido glutárico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido succínico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido dodecanoico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido didodecanoico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido de la bilis. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido cólico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es colesterilhemisuccinato. En una modalidad de la invención, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es un dipéptido. En otra modalidad, el dimero u oligómero fisiológicamente aceptable es un disacárido. En otra modalidad, el dimero u oligómero fisiológicamente aceptable es un trisacárido. En otra modalidad, el dimero u oligómero fisiológicamente aceptable es un oligosacárido. En otra modalidad, el dimero fisiológicamente aceptable u oligómero es un oligopéptido. En otra modalidad, el dimero u oligómero fisiológicamente aceptable es una mezcla de la glicoproteína. En otra modalidad, el dimero u oligómero fisiológicamente aceptable es una unidad de monómero di o trisacárido de un polisacárido. En otra modalidad, el dimero u oligómero fisiológicamente aceptable es una unidad de monómero di o trisacárido de un polipiranosa . En otra modalidad, el dimero u oligómero fisiológicamente aceptable es una unidad de monómero di o trisacárido de una glicosaminogilcana. En otra modalidad, el dimero u oligómero fisiológicamente aceptable es una unidad de monómero di o trisacárido de un ácido hialurónico. En otra modalidad, el dimero u oligómero fisiológicamente aceptable es una unidad de monómero di o trisacárido de una heparina. En otra modalidad, el dimero u oligómero fisiológicamente aceptable es una unidad de monómero di o trisacárido de un sulfato de heparana. En otra modalidad, el dimero u oligómero fisiológicamente aceptable es una unidad de monómero di o trisacárido de una queratina. En otra modalidad, el dimero u oligómero fisiológicamente aceptable es una unidad de monómero di o trisacárido es un sulfato de queratana. En otra modalidad, el dimero u oligomero fisiológicamente aceptable es unidad de monómero di o trisacárido de una condroitina. En otra modalidad, la condroitina es sulfato de condoitina. En otra modalidad, la condroitina es condoitin-4-sulfato. En otra modalidad, la condroitina es condoitin-6-sulfato. En otra modalidad, el dimero u oligomero fisiológicamente aceptable es una unidad de monómero di o trisacárido de una dermatina. En otra modalidad, el dimero u oligomero fisiológicamente aceptable es una unidad de monómero di o trisacárido de un dermatán sulfato. En otra modalidad, el dimero u oligomero fisiológicamente aceptable es dextrana. En otra modalidad, el dimero u oligomero fisiológicamente aceptable es poligelina ("Haemaccel"). En otra modalidad, el dimero u oligomero fisiológicamente aceptable es alginato. En otra modalidad, el dimero u oligomero fisiológicamente aceptable es almidón hidroxietílico (Hetastarch). En otra modalidad, el dimero u oligomero fisiológicamente aceptable es eti le ng I ico I . En otra modalidad, el dimero u oligomero fisiológicamente aceptable es carboxilato de etilenglicol. En una modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es un polisacárido. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es un homo-polisacárido. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es un hetero-polisacárido. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es un polipiranoso. En otra modalidad de la invención, el polímero fisiológicamente aceptable es una glicosaminoglican. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es ácido hialurónico, en otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es heparina. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es sulfato de heparana. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es condroitina. En otra modalidad, la condroitina es condoitin-4-sulfato. En otra modalidad, la condroitina es condoitin-6-sulfato. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es queratina. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es sulfato de queratana. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es dermatina. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es dermatán sulfato. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es carboximetilcelulosa. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es dextrana. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es poligelina ('Haemaccel'). En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es alginato. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es almidón hidroxietilo ('Hetastarch'). En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es polietilenglicol. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es policarboxilado de polietilenglicol. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es un péptido. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es un oligopéptido. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es un poliglicina. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es una proteína. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es una mezcla de la glicoproteína. En una modalidad, los ejemplos de los polímeros que pueden usarse como la fracción del conjugado para producir conjugados Lípidos para uso en los métodos de esta invención pueden ser polímeros fisiológicamente aceptables, incluyendo polímeros solubles o dispersibles en agua de varios pesos moleculares y de diversos tipos químicos, polímeros principalmente naturales y sintéticos, tales como glicosaminoglican según lo descrito arriba, expansores de plasma, incluyendo poligelina ("Haemaccel", polipéptido de gelatina degradado reticulado vía los puentes de urea, producidos por "Behring"), "hidroxietilstarch" (Hetastarch, HES) y extraños, alimento y aditivos del fármaco, derivados de la celulosa soluble (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa), poliaminoácidos, polímeros de hidrocarburo (por ejemplo polietileno), poliestirenos, poliésteres, poliamidas, óxidos de polietileno (por ejemplo polietilenglicoles, policarboxietilenglicoles, policarboxilados de polietilenglicoles), polivinilpirrolidonas, polisacáridos, polipiranosos, alginatos, gomas asimilables (por ejemplo, goma de xantan), péptidos, proteínas inyectables en la sangre (por ejemplo, albúmina en suero), ciclodextrina , y derivados de los mismos.
En una modalidad de la invención, la fracción del lípido o fosfolípido es ácido fosfatídico. En otra modalidad, la fracción del lípido o fosfolípido es un glicerol de acilo. En otra modalidad, la fraccióndel lípido o fosfolípido es monoacilglicerol. En otra modalidad, la fracción del lípido o fosfolípido es diacilglicerol. En otra modalidad, la fracción del lípido o fosfolípido es t r i a ci Ig I i cero I . En otra modalidad, la fracción del lípido o fosfolípido es esfingosina. En otra modalidad, la fracción del lípido o fosfolípido es esfingomielina. En otra modalidad, la fraccióndel lípido o del fosfolípido es ceramida. En otra modalidad, la fracción del lípido o fosfolípido es fosfatidiletanolamina. En otra modalidad, la fracción del lípido o fosfolípido es fosfatidilserina. En otra modalidad, la fracción del lípido o fosfolípido es fosfatidilcolina. En otra modalidad, la fracción del lípido o fosfolípido es fosfatidilinositol. En otra modalidad, la fracción del lípido o fosfolípido es fosfatidilglicerol. En otra modalidad, la fracción del lípido o fosfolípido es un derivado del fosfolípido de éter o de alquilo de los mismos. En una modalidad, el conjunto de compuestos que comprende un enlace covalente de fosfatidiletanolamina con un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, se refiere en la presente a los conjugados-PE. En una modalidad, la fracción de fosfatidiletanolamina es fosfatidiletanolamina de dipalmitoil. En otra modalidad, la fracción de fosfatidiletanolamina es fosfatidiletanolamina de dimiristoil. En otra modalidad, los derivados relacionados, en los cuales ya sea fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, ácido fosfatido o fosfatidilglicerol son usados en lugar de la fosfatidiletanolamina mientras que la fracción del lípido proporciona resultados terapéuticos equivalentes, basados en los experimentos biológicos descritos abajo por los conjugados Lípidos y las similitudes estructurales compartidas por estos compuestos. Según lo definido por las fórmulas estructurales proporcionadas en la presente para los conjugados lípidos, estos compuestos pueden contener entre uno a mil del lípido enlazado a una sola molécula de polímero fisiológicamente aceptable. En una modalidad de esta invención, n es un número a partir de 1 a 1000. En otra modalidad, n es un número a partir de 1 a 500. En otra modalidad, n es un número a partir de 1 a 100. En otra modalidad, n es un número a partir de 2 a 1000. En otra modalidad, n es un número a partir de 2 a 100. En otra modalidad, n es un número de 2 a 200. En otra modalidad, n es un número a partir de 3 a 300. En otra modalidad, n es un número a partir de 10 a 400. En otra modalidad, n es un número a partir de 50 a 500, en otra modalidad, n es un número a partir de 100 a 300. En otra modalidad, n es un número a partir de 300 a 500. En otra modalidad, n es un número a partir de 500 a 800. En otra modalidad, n es un número a partir de 500 a 1000. En una modalidad de la invención, cuando la fracción del conjugado es un polímero, la relación de las fracciones del lípido covalentemente enlazados pueden tener un intervalo de uno a mil residuos lípidos por molécula de polímero, dependiendo de la naturaleza del polímero y de las condiciones de la reacción usada. Por ejemplo, las cantidades relativas de los materiales de inicio, o del grado del tiempo de reacción, pueden modificarse para obtener conjugados lípidos en productos con relaciones altas o bajas de residuos lípidos por polímero, según lo deseado. En los métodos, de acuerdo a las modalidades de la invención, los conjugados lípidos administrados a un sujeto están comprendidos por lo menos de una fracción del lípido covalentemente enlazado a través de un átomo del grupo principal polar a una fracción polimérica o monomérica (referida en la presente como la fracción del conjugado) de peso molecular ya sea bajo o alto. En una modalidad, la fracción del conjugado se conjuga al lípido, fosfolípido, o al espaciador vía un enlace de éster. En otra modalidad, la fracción del conjugado se conjuga al lípido, fosfolípido, o al espaciador vía un enlace de la amida. Cuando es deseado, una fracción puenteada opcional puede utilizarse para ligar la fracción de los conjugados lípidos a la fracción polimérica o monomérica. La composición de algunos conjugados de fosfolípidos de alto peso molecular, y análogos asociados, son el objeto del documento US 5,064,817, el cual es incorporado en la presente en su totalidad por referencia. En una modalidad, el término "fracción" significa una entidad química que corresponde de otra manera a un compuesto químico, que tiene una valencia satisfecha por un enlace covalente. En algunos casos, de acuerdo a las modalidades de la invención, el monómero o polímero elegido para la preparación del conjugado lípido puede en sí mismo tener propiedades biológicas selectas. Por ejemplo, la heparina y el ácido hialurónico son materiales con funciones fisiológicas conocidas. En la presente invención, sin embargo, los conjugados lípidos formados de estas sustancias como materiales de inicio, exhiben un nuevo conjunto más amplio de actividades farmacéuticas que prodrían predecirse de la administración de ya sea la heparina o ácido hialurónico que no han sido enlazados por la ligadura covalente a un fosfolípido. Puede mostrarse, por experimentos comparativos estándares que la fosfatidiletanolamina (PE) ligada al ácido hialurónico (compuesto XXII), heparina (compuesto XXIV), sulfato de condroitina A (compuesto XXV), carboximetilcelulosa (compuesto XXVI), Poligelina (haemaccel) (XXVII), o a hidroxietilstarch (compuesto XXVIII), son muy superiores en términos de potencia en intervalo de actividad farmacéutica útil para los conjugados libres (los polímeros de arriba y similares). De hecho, estas últimas sustancias no, en general, están consideradas útiles en métodos para el tratamiento de la fibrosis cística. Así, la combinación de un fosfolípido tal como fosfatidiletanolamina, o fosfolípidos relacionados que se diferencian con respecto al grupo principal polar, tal como fosfatidilserina (PS), fosfatidilcolina (PC), fosfatidilinositol (Pl) y fosfatidilglicerol (PG), resulta en la formación de un compuesto que tiene propiedades farmacológicas de novedad cuando es comparado a los materiales de inicio solamente. En los casos descritos en la presente, la diversidad de actividades biológicas y efectividad en la enfermedad exhibida por los compuestos, exceden las propiedades anticipadas por el uso de los materiales de inicio de ellos mismos cuando son administrados solos o en combinación. Los conjugados lípidos biológicamente activos descritos en la presente pueden tener un amplio intervalo de pesos moleculares, por ejemplo, aproximadamente 50,000 (hasta algunos cientos de miles) cuando es deseable conservar el conjugado lípido en el sistema vascular y debajo de 50,000 cuando el objetivo de los sistema extravasculares es deseable. La limitación única en el peso molecular y la estructura química de la fracción del conjugado es que no resulte en conjugados lípidos desprovistos de la actividad biológica deseada, o conduzcan a la inestabilidad fisiológica o química hasta el grado de que el conjugado Lípido sea inútil de suministrarse como un fármaco en el método de uso descrito en la presente.
En una modalidad, el compuesto para el uso en la presente invención es representado por la estructura formula general (A): (A) en donde L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, fosfato, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre L, Z, Y y X es ya sea una amida o un enlace estérico. En una modalidad, L es fosfatidil, Z es etanolamina, en donde L y Z son químicamente enlazados resultando en fosfatidiletanolamina, Y es nada, y X es carboximetilcelulosa. En otra modalidad, L es fosfatidil, Z es etanolamina, en donde L y Z están químicamente enlazados resultando en fosfatidiletanolamina, Y es nada, y X es una glicosaminoglican. En una modalidad, la fracción del fosfatidiletanolamina es fosfatidiletanolamina de dipalmitoil. En otra modalidad, la fracción de fosfatidiletanolamina es fosfatidiletanolamina de dimiristoil.
En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (I): en donde R- es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos; y X es ya sea un monómero, dímero, oligómero fisiológicamente aceptable o un polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde si Y no es nada la fosfatidiletanolamina está directamente ligada a X vía un enlace amida y si Y es un espaciador, el espaciador está ligado directamente a X vía una amida o un enlace esférico y a la fosfatidiletanolamina vía un enlace amida, En una modalidad, los compuestos para uso en los métodos de la invención comprenden uno de los siguientes como la fracción del conjugado X: acetato, butirato, glutarato, succinato, dodecanoato, didodecanoato, maltosa, ácido lactobiónico, dextrán, alginato, aspirina, colato, colesterilhemisuccinato, carboximetil-celulosa, heparina, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, poligelina (haemaccel), polietilenglicol, policarboxilado de polietilenglicol, glicosaminoglican, polisacárido, hetero-polisacárido, homo-polisacárido, o un polipiranosa. Los polímeros usados como material de inicio para preparar los conjugados-PE pueden variar en peso molecular a partir de 1 a 2,000 kDa. Los ejemplos de las fracciones de fosfatidiletanolamina (PE) son análogos del fosfolípido en los cuales la longitud de cadena de dos grupos de ácido graso unidos a la columna del glicerol de fosfolípidos varía a partir de la longitud de 2-30 átomos de carbono, y en donde estas cadenas de ácidos grasos contienen átomos de carbono no saturados y/o saturados. En lugar de cadenas de ácido graso, las cadenas de alquilo unidas directamente o vía una ligadura de éter a la columna de glicerol del fosfolípido son incluidas como análogos de PE. En una modalidad, la fracción del PE es dipalmitoil-fosfatidil etanolamina. En otra modalidad, la fracción de PE es dimiristoil-fosfatidil-etanolamina. La fosfatidil-etanolamina y sus análogos pueden ser de varias fuentes, incluyendo derivados naturales, sintéticos, y derivados semisintéticos y sus isómeros. Los fosfolípidos que pueden usarse en lugar de la fracción de PE son derivados de N-metil-PE y sus análogos, ligados a través del grupo amino del N-metil-PE por un enlace covalente; los derivados de N-dimetil-PE y sus análogos ligados a través del grupo amino del N, N-dimetil-PE por un enlace covalente, fosfatidilserina (PS) y sus análogos, tales como palmitoil-estearoil-PS, PS natural de varias fuentes, PSs semisintético y PSs natural o artificial y sus isómeros. Otros fosfolípidos útiles como fracciones de conjugados en esta invención son fosfatidilcolina (PC), fosfatidilinositol (Pl), ácido fosfatídico y fosfoatidilglicerol (PG), así como derivados de los mimos que comprenden cualquier fosfolípido, lisofosfolípidos, ácido fosfatídico, esfingomielinas, lisosfingomielinas, ceramida, y esfingosina. Para los conjugados-PE y conjugados-PS, el fosfolípido está ligado a la fracción de monómero o polímero conjugado a través del átomo del nitrógeno del grupo principal polar del fosfolípido, ya sea directamente o vía un grupo espaciador. Para los conjugados PC, Pl, y PG, el fosfolípido se liga a la fracción del conjugado de monómero o polímero a través de ya sea el nitrógeno o uno de los átomos de oxígeno del grupo principal polar, ya sea directamente o vía un grupo espaciador. En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (10 en donde Ri es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos; y X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde si Y no es nada, la fosfatidiletanolamina está directamente ligada a X vía un enlace amida y si Y es un espaciador, el espaciador está ligado directamente a X vía una amida o un enlace estérico y a la fosfatidiletanolamina vía un enlace amida, En una modalidad, la fosfatidilserina puede enlazarse a Y, o a X si Y no es nada, vía la fracción de COO" de la fosfatidilserina.
En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (IH) en donde es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos; y X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el fosfatidil, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace esférico.
En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (IV): (IV) en donde R-i es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturada , mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico.
En otra modalidad, el compuesto para el uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (V): (V) en donde es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto para el uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (VI): (VI) en donde es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico.
En otra modalidad, el compuesto para el uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (VII): (VID en donde R-i es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico. En una modalidad de la invención, fosfatidilcolina (PC), inositolfosfatidil (Pl), ácido fosfatídico (PA), en donde Z no es nada, y los conjugados de fosfatidilglicerol (PG) en la presente se definen como compuestos de la fórmula general (III). En otra modalidad, el compuesto para el uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (VIII): X (vni) en donde Ri es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el fosfolipido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico.
En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (IX): (IX) en donde Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico.
En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (IXa): (Día) en donde Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i -insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o g I ice rol ; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en intervalo a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1 ,000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico.
En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención fue representado por la estructura de la fórmula general (IXb): (IXb) en donde R-? es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican ; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (X) en donde R-Í es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i -insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el fosforil ceramida, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace esférico. En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (XI) en donde Ri es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde si Y es nada el esfingosil está ligado directamente a X via un enlace amida y si Y es un espaciador, el espaciador está ligado directamente a X y al esfingosil vía un enlace amida y a X via una amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (XII) en donde R1 es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre la ceramida, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (XIII): (XIII) en donde es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el digliceril, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (XIV): (XIV) en donde R-i es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glícerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el glicerolípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (XV) en donde R-? es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el glicerolípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (XVI) en donde R es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i -insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico.
En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (XVII): en donde (XVII) Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace esférico.
En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (XVIII): (XVIII) en donde Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i -insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i -insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1 ,000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico.
En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (XIX): (XIX) en donde Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i -insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico.
En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (XX): en donde (XX) es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo ¡nsaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i -insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace estérico.
En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es representado por la estructura de la fórmula general (XXI): . . (XXI) en donde Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturada, mono-saturada, saturada o lineal, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1 ,000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y e X es ya sea una amida on un enlace esférico. Para cualquiera o todos los compuestos representados por las estructuras de las fórmulas generales (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (Vl)5 (Vll)5 (Vlll)5 (ix), (IXa), (IXb), (X), (XI), (XII), (Xlll)5 (XIV), (XV)5 (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX)5 (XX), (XXI), y (XXII) arriba: En una modalidad, X es un glicosaminoglican. De acuerdo a este aspecto y en una modalidad, la glicosaminoglican puede estar, entre, ácido hialurónico, heparina, sulfato de heparana, sulfato de condroitina, queratina, sulfato de queratana, dermatán sulfato o un derivado de los mismos. En una modalidad, el sulfato de condroitina puede estar, entre, condroitin-6-sulfato, condroitin-4-sulfato o un derivado de los mismos. En otra modalidad, X no es una glicosaminoglican. En otra modalidad, X es un polisacárido, en donde una modalidad es un hetero-polisacárido, y en otra modalidad, es un homo-polisacárido. En otra modalidad, X es una polipiranosa. En otra modalidad, la glicosaminoglican es un polímero de unidades del disacárido. En otra modalidad, el número de unidades del disacárido en el polímero es m. En otra modalidad, m es un número a partir de 2-10,000. En otra modalidad, m es un número a partir de 2-500. En otra modalidad, m es un número a partir de 2-1000. En otras modalidades m es un número a partir de 50-500. En otra modalidad, m es un número a partir de 2-2000. En otra modalidad, m es un número a partir de 500-2000. En otra modalidad, m es un número a partir de 1000-2000. En otra modalidad, m es un número a partir de 2000-5000. En otra modalidad, m es un número a partir de 3000- 7000. En otra modalidad, m es un número a partir de 5000-10,000. En otra modalidad, una unidad del disacárido de una glicosaminoglican puede enlazarse a una fracción del lípido o del fosfolípido. En otra modalidad, cada unidad del disacárido de la glicosaminoglican puede enlazarse a las fracciones de cero o un lípido o fosfolípido. En otra modalidad, las fracciones del lípido o fosfolípido están enlazados al grupo -COOH de la unidad del disacárido. En otra modalidad, el enlace entre la fracción del lípido o fosfolípido y la unidad del disacárido es un enlace amida.
En una modalidad de la invención, Y es nada. Los ejemplos no limitantes de los grupos bivalentes convenientes que forman el grupo puente opcional (que en una modalidad, se refiere como un espaciador) Y, de acuerdo a las modalidades de la invención, son alquílenos de cadena recta o ramificada, por ejemplo, de 2 o más, preferiblemente 4 a 30 átomos de carbono, -CO-alquileno-CO, -NH-alquileno-NH-, -CO-alquileno-NH-, -NH-alquileno-NH, CO-alquileno-NH-, un aminoácido, cicloalquileno, en donde el alquileno en cada caso, es cadena recta o ramificada y contiene 2 o más, preferiblemente 2 a 30 átomos en la cadena, -(-O-CH(CH3)CH2-)X- en donde x es un número entero de 1 o más. En una modalidad de la invención, los anillos de azúcar de la glicosaminoglican están intactos. En otra modalidad, intacto se refiere a cerrado. En otra modalidad, intacto se refiere a natural. En otra modalidad, intacto se refiere continuo. En una modalidad de la invención, la estructura del lípido o el fosfolípido en cualquier compuesto de acuerdo a la invención está intacta. En otra modalidad, la estructura natural del lípido o fosfolípido en cualquier compuesto de acuerdo a la invención se mantiene. En una modalidad, los compuestos para uso en la presente invención son biodegradables. En una modalidad, el compuesto de acuerdo a la invención es fosfatidiletanolamina enlazada a la aspirina. En una modalidad, el compuesto de acuerdo a la invención es fosfatidiletanolamina enlazada al glutarato. En algunas modalidades, los compuestos para uso están listados en la tabla 1 de abajo. Tabla 1.
Fosfolípido Espaciador Poliméro (m.w) Compuesto PE-Dipalmitoil Ninguno Carboximetilcelulosa LXIV PE-Dipalmitoil Ninguno Poligelina (heamaccel) LXV PE-Dipalmitoil Ninguno Fécula de hidroxietilo LXVI PE-Dipalmitoil Ninguno Dextrán LXVIII PE-Dipalmitoil Ninguno Aspirina LXVI II PE-Dimiristoil Ninguno Heparina LXVIX PE-Dimiristoil Ninguno Sulfato de condroitina A LXX PE-Dimiristoil Ninguno Carboximetilcelulosa LXXI PE-Dimiristoil Ninguno Poligelina (haemaccel) LXXII PE-Dimiristoil Ninguna Fécula de hidroxietilo LXXI II PE-Dimiristoil Ninguno Dextrán LXXIV PE-Dimiristoil Ninguno Aspirina LXXV PS Ninguno Acido Hialurónico LXXVI PS Ninguno Heparina LXXVII PS Ninguno Poligelina (haemaccel) LXXVI II PC Ninguno Acido Hialurónico LXXIX PC Ninguno Heparina LXXX PC Ninguno Poligelina (haemaccel) LXXXI Pl Ninguno Acido Hialurónico LXXXII Pl Ninguno Heparina LXXXI II Pl Ninguno Poligelina (haemaccel) LXXXIV PG Ninguno Acido Hialurónico LXXXV PG Ninguno Heparina LXXXVI PG Ninguno Poligelina (haemaccel LXXXVII PE Ninguno Glutaril LXXXVI II En una modalidad de la invención, los compuestos para uso en la presente invención son cualquiera de uno o más de los compuestos I-LXXXVIII. En otra modalidad, los compuestos para uso en la presente invención son el compuesto XXII, Compuesto XXIII, compuesto XXIV, compuesto XXV, compuesto XXVI, compuesto XXVII, compuesto XXVIII, compuesto XXIX, compuesto XXX, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un portador o un solvente fisiológicamente aceptable. De acuerdo a las modalidades de la invención, estos polímeros, cuando son elegidos como la fracción conjugada, pueden variar en pesos moleculares a partir de 200 a 2,000,000 Daltons. En una modalidad de la invención, el peso molecular del polímero según lo referido en la presente es a partir de 200 a 1000 Daltons. En otra modalidad, el peso molecular del polímero según lo referido en la presente es a partir de 200 a 1000 Daltons. En otra modalidad, el peso molecular del polímero según lo referido en la presente es a partir de 1000 a 5000 Daltons. En otra modalidad, el peso molecular del polímero según lo referido en la presente es a partir de 5000 a 10,000 Daltons. En otra modalidad, el peso molecular del polímero según lo referido en la presente es a partir de 10,000 a 20,000 Daltons. En otra modalidad, el peso molecular del polímero según lo referido en la presente es a partir de 10,000 a 50,000 Daltons. En otra modalidad, el peso molecular del polímero según lo referido en la presente es a partir de 20,000 a 70,000 Daltons. En otra modalidad, el peso molecular del polímero según lo referido en la presente es a partir de 50,000 a 100,000 Daltons. En otra modalidad, el peso molecular del polímero según lo referido en la presente es a partir de 100,000 a 200,000 Daltons. En otra modalidad, el peso molecular del polímero según lo referido en la presente es a partir de 200,000 a 500,000 Daltons.
En otra modalidad, el peso molecular del polímero según lo referido en la presente es a partir de 200,000 a 1,000,000 Daltons. En otra modalidad, el peso molecular del polímero como referido en la presente es a partir de 500,000 a 1,000,000 Daltons. En otra modalidad, el peso molecular del polímero según lo referido en la presente es a partir de 1,000,000 a 2,000,000 Daltons. Las varias especies de peso molecular se han mostrado para tener la eficacia biológica deseada. En una modalidad de esta invención, el peso molecular bajo de los conjugados lípidos se define arriba en la presente como los compuestos de la fórmula (l)-(XXI) en donde X es un mono- o disacárido, disacárido carboxílado, ácidos dicarboxílicos o mono-, salicilato, ácido salicílico, aspirina, ácido lactobionico, maltosa, aminoácido, glicina, ácido acético, ácido butírico, ácido dicarboxílico, ácido glutárico, ácido succínico, ácido graso, ácido dodecanoico, ácido didodecanoico, ácido de bilis, ácido cólico, colesterilhemmisuccinato, di- o tripéptido, oligopéptido, trisacárido, o un di o una unidad de mónomero trisácarido de heparina, sulfato de heparana, queratina, sulfato de queratana, condroitina, condroitin-6-sulfato, condroitin-4-sulfato, dermatina, dermatán sulfato, dextrán, ácido hialurónico, glicosaminoglican, o polipiranosa. Los ejemplos de los grupos bivalentes convenientes que forman al grupo puente opcional Y son de cadena de alquileno recta o ramificados, por ejemplo, de 2 o más, preferiblemente 4 a 18 átomos de carbono, -CO-alquileno-CO, -NH-alquileno-NH-, -CO-alqu¡leno-NH-, cicloalquileno, en donde el alquileno en cada caso, es una cadena recta o ramificada y contiene 2 o más, preferiblemente 2 a 18 átomos de carbono en la cadena, -(-O-CH(CH3)CH2-)x- en donde x es un número entero de 1 o más. En otra modalidad, además de la estructura tradicional del fosfolípido, los derivados relacionados para uso en esta invención son fosfolípidos modificados en la posición C1 o C2 para contener un enlace de alquilo o éter en vez de un enlace de éster. En una modalidad de la invención, los derivados de fosfolípido con alquilo y los derivados de fosfolípido con éter se ejemplifican en la presente. En una modalidad, estos derivados son ejemplificados arriba por las fórmulas generales (VIII) y (IX). En una modalidad de la invención, X es covalentemente conjugado a un lípido. En otra modalidad, X es covalentemente conjugado a un lípido vía un enlace amida. En otra modalidad, X está covalentemente conjugado a un lípido vía un enlace estérico. En otra modalidad, el lípido es fosfatidiletanolamina. En una modalidad, la superficie celular GAGs tiene un papel clave en las células de protección de diversos agentes dañinos y procesos, tales como especies de oxígeno reactivo y radicales libres, endotoxinas, citocinas, enzimas promotoras de la invasión, y agentes que inducen y/o facilitan la degradación de la matriz extracelular y de la membrana basal, invasividad celular, extravasación e infiltración de la célula blanca, cemotaxis, y otros. En adición, la superificie celular GAGs protege a las células contra la infección bacteriana, viral y parásita, y su separación expuesta de la célula para la interacción e internalización posterior del microorganismo. El enriquecimiento de la superficie celular GAGs auxiliará así a la protección de la célula de los procesos dañinos. Así, en una modalidad de la invención, los inhibidores PLA2 están conjugados para emular a las moléculas GAGs o GAG. En otra modalidad, estos conjugados lípidos proporcionan protección de gran alcance contra diversos procesos dañinos, y mejoran enfermedades que requiere protección de la célula contra mediadores bioquímicos dañinos. En otra modalidad, una emulación de la molécula GAG puede ser, entre otros, una molécula negativamente cargada. En otra modalidad, una emulación de molécula GAG puede ser, entre otros, un derivado de salicilato. En otra modalidad, una emulación de la molécula GAG puede ser, entre otros, un ácido dicarboxílico. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar un sujeto que sufre de fibrosis cística, incluyendo un fracción del lípido o fosfolípido enlazado a un monómero, dímero, oligómero, o a un polímero fisiológicamente aceptable; y un portador o un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el invention proporciona una composición farmacéutica para tratar un sujeto que sufre de fibrosis cística, que incluye cualquiera de uno de los compuestos para uso en la presente invención o cualquier combinación de los mimos; y un portador o un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, los compuestos para uso en la presente invención incluyen, entre otros, los compuestos representados por las estructuras de las fórmulas generales como están descritas en la presente abajo: (A) (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), o cualquier combinación de los mismos. Preparación de compuestos para uso en la presente invención En una modalidad, la preparación de conjugados lípidos de alto peso molecular para uso en los métodos de la presente invención es según lo descrito en la Ptente Norteamiericana 5,064,817, la cual está incorporada completamente en la presente por referencia. En una modalidad, estos métodos sintéticos son aplicables a la preparación de los Conjugados lípidos de bajo peso molecular también, es decir los conjugados lípidos comprenden monómeros y dímeros como la fracción conjugada, con modificaciones apropiadas en el procedimiento como será fácilmente evidente para el experto en la técnica. La preparación de algunos conjugados lípidos de bajo peso molecular pueden conducirse usando métodos bien conocidos en la técnica o según lo descrito en en la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana 60/704,874, la cual está incorporada en la presente en su totalidad por referencia. Dosis v rutas de administración Los métodos de esta invención pueden adaptarse al uso de las composiciones terapéuticas que comprenden conjugados lípidos en la mezcla con excipientes convencionales, sustancias portadoras orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables convenientes para la aplicación parenteral, enteral (por ejemplo, oral) o tópica que deletéreamente no reaccionan con los compuestos activos. Los portadores convenientes farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a agua, soluciones de sal, alcoholes, goma árabiga, aceites vegetales, alcoholes de bencilo, polietilenglicoles, gelatina, carbohidratos tales como lactosa, amilosis o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, parafina blanca, glicerol, alginatos, ácido hialurónico, colágeno, aceite de perfume, monoglicéridos y los digliceridos de ácido graso, ésteres formados de pentaeritritol y ácidos graso, hidroxi metilcelulosa, polivinil pirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y si es deseado mezclarse con los agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, preservativos, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, sales para influenciar la presión osmótica, tampones, colorantes, saborizantes y/o sustancias aromáticas y similares que deletéreamente no reaccionan con los compuestos activos. Pueden también combinarse donde sea deseado con otros agentes activos, por ejemplo, vitaminas, broncodilatadores, esteroides, compuestos antiinflamatorios, terapia del gen, es decir secuencias que codifican al receptor regulador de la conductancia de la transmembrana de la fibrosis cística de tipo salvaje (CFTR), proteínas tensoactivas, etc. como será entendido por un experto en la técnica. En una modalidad, la invención prevé la administración de una sal de un compuesto según lo descrito en la presente también. En una modalidad, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, que, a su vez, puede referirse a las sales no tóxicas de los compuestos (que son preparados generalmente reaccionando el ácido libre con una base orgánica o inorgánica conveniente) e incluye, pero no se limita a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamino, hidrobromuro, clorhidrato, hidroxinaptoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandlato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato, difospato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodido, y sales valerato, así como mezclas de estas sales.
En una modalidad, la ruta de administración pueden ser parenteral, enteral, o una combinación de la misma. En otra modalidad, la ruta puede ser intraocular, conjunctival, tópica, transdérmica, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, vaginal, rectal, intratumoral, parcanceral, transmucosal, intramuscular, intravascular, intraventricular, intracraneal, inhalación, aspiración nasal (aerosol), sublingual, oral, aerosol o supositorio o una combinación de las mismas. En una modalidad, el régimen de dosis será determinado por expertos médicos, basados en factores tales como la naturaleza exacta de la condición que es tratada, severidad de la condición, edad y condición física general del paciente, etc. En general, las dosis utilizadas para los propósitos arriba descritos variarán, pero serán en una cantidad eficaz para ejercer el efecto deseado de la anti-enfermedad. Según lo utilizado en la presente, el término "cantidad farmacéutico eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmulas I - XXI que produce el alivio deseado en síntomas o señales de la enfermedad en un paciente. Las dosis utilizadas para cualquiera de los propósitos descritos anteriormente serán generalmente a partir de 1 a aproximadamente 1000 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg), administrado de una a cuatro veces por día, o por la infusión IV continua. Cuando las composiciones son dosificadas normalamente, estarán generalmente en un intervalo de concentración de 0.1 a aproximadamente 10 % p/v, administrada 1 -4 veces por día. En una modalidad, el uso de una sola entidad química con antioxidante potente, estabilización de membrana, anti-proliferativo, anti-migratorio, anti-quimiocina, y actividad antiinflamatoria proporciona la protección deseada para un sujeto con CF, o en otra modalidad, los métodos de esta invención preveen el uso de una combinación de los compuestos descritos. En otra modalidad, los compuestos para uso en la presente invención pueden proporcionarse en una sola formulación/composición, o en otra modalidad, las formulaciones múltiples pueden utilizarse. En una modalidad, las formulaciones para uso en la presente invención pueden administrarse simultáneamente, o en otra modalidad, en diferentes intervalos de tiempo, pueden variar entre minutos, horas, días, semanas o meses. En una modalidad las composiciones comprenden los compuestos para uso en la presente invención que pueden administrarse vía diferentes rutas, que en una modalidad, pueden adaptarse para proporcionar diferentes compuestos en diferentes sitios, por ejemplo algunos compuestos pueden darse parenteralmente para proporcionar la perfusión superior a través del pulmón y del sistema linfático, y en otra modalidad, algunas formulaciones/compuestos/composiciones puede proporcionarse vía aerosol, o en otra modalidad, intranasalmente, para preveer una concentración mucosal más alta en un pulmón. En una modalidad, los compuestos para uso en la invención pueden utilizarse para el tratamiento agudo de condiciones temporales, o pueden administrarse crónicamente, según lo necesitado. En una modalidad de la invención, las concentraciones de los compuestos dependerán de varios factores, incluyendo la naturaleza de la condición que se tratará, de la condición del paciente, ruta de administración y la tolerabilidad individual de las composiciones. En una modalidad, los métodos de esta invención preveen la administración de los compuestos en la edad temprana del sujeto con CF, o en otra modalidad, a través de la vida del sujeto, o en otra modalidad, episódicamente, en respuesta a la severidad o constancia de etapas sintomáticas, o en otra modalidad, en el inicio de la infección asociada a la CF, o en otra modalidad, a través de la infección en un sujeto con CF. En otra modalidad, los pacientes a quienes el lípido o los conjugados PL podrían administrarse son los que están experimentando síntomas de la enfermedad o que están en riesgo de contraer la enfermedad o de experimentar un episodio o una exacerbación recurrente de la enfermedad, o las condiciones patológicas asociadas con la misma. Según lo utilizado en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier formulación que sea segura, y proporcione el suministro apropiado para la ruta de administración deseada de una cantidad eficaz por lo menos de un compuesto de la presente invención. Como tal, todas las formulaciones descritas anteriormente de la presente invención se refieren como "portadores farmacéuticamente aceptables." Este término se refiere también al uso de formulaciones amortiguadas en donde el pH se mantiene en un valor deseado particular, que tiene un intervalo de pH 4.0 a pH 9.0, de acuerdo con la estabilidad de los compuestos y ruta de administración. Para la aplicación parenteral, particularmente convenientes son las soluciones inyectables, estériles, preferiblemente soluciones aceitosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones, o implantes, incluyendo supositorios. Las ampolletas son convenientes en unidad de dosis. Para la aplicación por inhalación, particularmente para el tratamiento de la obstrucción o congestión de vías respiratorias, las soluciones o suspensiones de los compuestos son mezcladas y pulverizadas o nebulizadas en presencia del portador apropiado conveniente. Para la aplicación tópica, particularmente para el tratamiento de las enfermedades de la piel tales como dermatitis o psoriasis de contacto, la mezcla de los compuestos con cremas convencional o parches de liberación retardada son aceptables. Para la aplicación enteral, particularmente convenientes son las tabletas, grageas, líquidos, gotas, supositorios, o cápsulas.
Un jarabe, elixir, o similares pueden utilizarse cuando se usa un vehículo azucarado. Cuando sea indicado, los supositorios o formulaciones de enema pueden ser la ruta de administración recomendada. Las composiciones sostenidas o o de liberación dirigida pueden formularse, por ejemplo, liposomas o las que en donde el compuesto activo es protegido con los revestimientos degradables diferenciados, por ejemplo, por microencapsulación, revestimientos múltiples, etc. Es también posible liofilizar los compuestos nuevos y utilizar los liofilizados obtenidos, por ejemplo, para la preparación de productos para inyección. Será apreciado que las cantidades actuales preferidas del compuesto activo en un caso específico variarán de acuerdo al compuesto específico que es utilizado, el formulado de las composiciones particulares, el modo de aplicación, y sitio y organismo particular que es tratado. Las dosis para un hospedador dado pueden determinarse usando consideraciones convencionales, por ejemplo, por comparación acostumbrada de las actividades diferenciales de los compuestos sometidos y de un agente conocido, por ejemplo, por medio de un protocolo farmacológico apropiado, convencional. Métodos de prevenir o de tratar la CF usando los conjugados PL En una modalidad de la invención, los métodos de la presente invención hacen uso de un compuesto según lo descrito en la presente para tratar a un sujeto que sufre de fibrosis cística, reducir o retrasar la mortalidad de un sujeto que sufre de fibrosis cística o mejorar los síntomas asociados a la fibrosis cística. En una modalidad, el compuesto para uso en la presente invención comprende fosfatidiletanolamina dipalmoitoil y heparina. En una modalidad, el compuesto para uso en la presente invención comprende fosfatidiletanolamina dipalmitoil y sulfato de condroitina. En una modalidad, el compuesto para uso en la presente invención comprende fosfatidiletanolamina dipalmitoil y ácido hialurónico. En una modalidad, el compuesto para uso en la presente invención comprende fosfatidiletanolamina dipalmitoil y carboximetilcelulosa . En una modalidad, el compuesto para uso en la presente invención comprende fosfatidiletanolamina dimiristoil y ácido hialurónico, En una modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es una fosfatidiletanolamina dipalmitoil conjugada vía un enlace amida o éster a una glicosaminooglicana. En una modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es una fosfatidiletanolamina dipalmitoil conjugada vía un enlace amida o de éster a un sulfato de condroitina, que es condroitin-6-sulfato, condroitin-4-sulfato o un derivado de los mismos. En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es una fosfatidiletanolamina dipalmitoil conjugada vía un enlace amida o éster a una heparina. En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es un fosfatidiletanolamina dipalmitoil conjugada vía un enlace amida o éster a un ácido hialuronico. En otra modalidad, el compuesto para uso en la presente invención es un fosfatidiletanolamina dimiristoil conjugada vía un enlace amida o éster a un ácido hialuronico. En una modalidad, los conjugados lípidos exhiben una combinación de gran alcance de actividades farmacológicas citoprotectoras, que son útiles en la presente invención. En una modalidad, los compuestos pueden ser útiles para sus efectos antiinflamatorios, mientras que el proceso inflamatorio por sí mismo puede ser parcialmente o en su mayor parte responsable del daño al pulmón en fibrosis cística. La elaboración celular de citocinas y quemocinas sirve una función reguladora importante en la salud; sin embargo, cuando una respuesta hiperactiva a la tensión o enfermedad es accionada, estos compuestos pueden presentar exceso y daño en el tejido, de tal modo que empuja el estado de la enfermedad hacia la deterioración adicional. En una modalidad, los compuestos lípidos para uso en los métodos de esta invención, poseen una combinación de efectos farmacológicos múltiples y potentes, incluyendo entre otros la capacidad de inhibir la forma extracelular de la fosfolipasa A2 de la enzima. En una modalidad, la inflamación es un efecto primario de CF, mientras que en otra modalidad, inflamación es debido a un efecto secundario, que en una modalidad es infección, a la cual los sujetos con fibrosis cística son más susceptibles. En una modalidad, la infección es infección de Pseudomonas. En otra modalidad, los compuestos para el en la presente invención puede ser útiles para sus efectos antiinflamatorios en células epiteliales bronquiales, así como en células bronquiales infectadas por Pseudomonas, que es ejemplificado, en una modalidad, en la figura 1. En una modalidad, los conjugados lípidos son útiles en afectar la inflamación en un sujeto con fibrosis cística, donde se administra al sujeto conjugados lípidos en etapas pre-sintomáticas de la enfermedad. Una característica de la forma de inflamación en el pulmón de CF es la infiltración persistente de números masivos de neutrofiios en las vías respiratorias. Aunque los neutrofiios ayudan a controlar la infección, cuando están presentes en gran exceso, pueden ser dañinos. Los avances importantes en la comprensión del proceso inflamatorio en el pulmón de CF han venido del uso del lavado broncoscopia y broncoalveolar (BAL) para analizar el proceso inflamatorio en pacientes que están relativamente libres del síntoma y/o no producen regularmente esputo. Los estudios recientes de BAL sugieren que la inflamación rica en neutrofiios comienza muy temprano, incluso en infantes sin enfermedad de pulmón clínicamente evidente. Así, en una modalidad, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en tratar CF, aún en etapas presintomáticas de la enfermedad.
En una modalidad, los conjugados lípidos afectan la predisposición fundamental hacia la inflamación en un sujeto con CF, independientemente de la exposición a los estímulos inflamatorios tradicionales. Esto es ejemplificado en una modalidad en la figura 1 por una reducción de los niveles crecientes de la línea base IL-8 en células no afectas por Pseudomonas tratadas con conjugados lípidos. Un número de quimioatrayentes de células epiteliales, macrófagos, neutrofilos mismos, y de productos bacterianos contribuyen a la afluencia de los neutrofilos en sujetos CF. Algunos infantes tienen inflamación incluso en la ausencia evidente de la infección, conduciendo a la especulación de que la inflamación puede preceder a la infección en CF. De acuerdo a este aspecto de la invención, y en una modalidad, los métodos de la invención pueden ser útiles, en particular, en suprimir respuestas inflamatorias en un sujeto con CF, ya sea antes a o seguido de la infección, que puede, en otra modalidad, acompañarse por respuestas inflamatorias. Las ligaduras entre el defecto básico en CF y la inflamación pueden existir, en otras modalidades, con la desregulación de la producción de citocina y de las defensas hospedadoras epiteliales anormales son factores que causan la inflamación sostenida. Sin importar los detalles de cómo se inicia y/o se perpetua este proceso, en otras modalidades, la inflamación que comienza en una etapa muy temprana y/o el progreso a través de la vida del sujeto con CF pueden ser aliviados, tratados, prevenidos, inhibidos, atenuados o de otra forma positivamente afectados vía los métodos y aplicaciones de los compuestos descritos en la presente invención. Los sujetos con CF pueden estar con defecto o ausencia de la "función o actividad reguladora de la conductancia de la transmembrane de la fibrosis cística (CFTR)", que a su vez, es marcado por la función aberrante, en comparación a la función o actividad realizada normalmente por el tipo salvaje de CFTR. Tales funciones pueden incluir la mediación, regulación o control del ión, (por ejemplo cloruro (Cl-)ión) que se transporta a través de las membranas celulares. Un sujeto con CF, a su vez, puede tener CF dañada o células afectadas, que carecen de la función reguladora de la conductancia de la transmembrane de la fibrosis cística, ya sea debido a la ausencia de CFTR, o debido a un polipéptido mutante de CFTR que no es capaz de proporcionar la función y/o actividad CFTR, o es menos eficaz en proporcionar la función y/o actividad CFTR. Los ejemplos de tales células incluyen mutantes CFTR (por ejemplo, CFTR AF508) de los cuales por lo menos 1300 diferentes variedades se han identificado. Ver, por ejemplo, Kunzelmann y colaboradores, "Pharmacotherapy of the Ion Transport Defect in Cystic Fibrosis," Clin. Exper. PhaTrn. Phys. (2001) 28:857-67; Welsh et al, "Molecular Mechanisms of CFTR Chloride Channel Dysfunction in Cystic Fibrosis," Cell (1993) 73:1251-54. En una modalidad, las mutaciones CFTR resultan en el tráfico incorrecto del receptor a la membrana de la célula. Tal sujeto puede beneficiarse de los métodos de esta invención. En una modalidad, un CFTR defectuoso conduce a los defectos en el transporte del ión a través de una membrana de célula, que en una modalidad conduce a niveles incrementados de la mucina, que en una modalidad acciona una respuesta anti-inflamatoria. En otra modalidad, un CFTR defectuoso conduce a la producción de citocina desregulada por los neutrofilos. La administración de los conjugados lípidos proporciona, en otra modalidad, los efectos citoprotectores, los cuales son útiles en el tratamiento de CF, o infección/inflamación asociada con CF. Los compuestos, en algunas modalidades, pueden estabilizar las membranas biológicas; inhibir la proliferación de la célula; suprimir la producción radical libre; suprimir la producción de óxido nítrico; reducir la migración de la célula a través de barreras biológicas; influenciar los niveles de quemocinas, incluyendo MCP-I, ENA-78, Gro a, y CX3C; influenciar los niveles de citocina, incluyendo IL-6 e IL-8; afectar la transcripción del gen y modificar la expresión de antígenos MHC; enlazar directamente a las membranas de la célula y cambiar la estructura del agua en la superficie de la célula; previene la constricción lisa del músculo de las vías respiratorias; reduce la expresión del factor-a de necrosis del tumor (TNF-a) ; modifica la expresión de los factores de transcripción tales como NFkB; e inhibe las enzimas degradantes extracelulares, incluyendo colagenasa, heparinasa, hialuronidasa, además del PLA2. En una modalidad, los compuestos para uso en los métodos de la presente invención tratan los CF a través de ejercer por lo menos una de sus muchas actividades farmacológicas, entre las cuales están el mejoramiento, o prevención, de la lesión del tejido presentándose en el curso del estado de la enfermedad patológica por la estabilización de las membranas de la célula; que limita el daño oxidativo; limita la proliferación de la célula, extravasación de la célula; suprime las inmunorespuestas; o atenúa las reacciones fisiológicas a la tensión, según lo expresado en niveles elevedas de quemocinas. En una modalidad de la presente invención, las propiedades farmacológicas útiles del lípido o conjugados lípidos pueden aplicarse para uso clínico, y están descritas en la presente como métodos para el tratamiento de una enfermedad. La base biológica de estos métodos puede mostrarse fácilmente por los modelos celulares y animales estándares de la enfermedad según lo conocido en la técnica, y según lo descrito abajo. En una modalidad, los conjugados lípidos proporcionan efectos citoprotectores de amplia repercusión para un individuo que sufre de CF en donde uno o más de los mecanismos patofisiológicos que presiden el daño del tejido implica cualquier agresión a la oxidación que da lugar a la fragilidad de la membrana; expresión excesiva de quemocinas y citocinas asociadas con el daño del tejido; daños de la membrana de la célula; producción excesiva de óxido nítrico que da lugar a la agresión en el tejido pulmonar, etc. En una modalidad, la administración de conjugados lípidos proporciona un método para disminuir la expresión de quemocias proinflamatorias, citocinas, o una combinación de las mismas. En otra modalidad, la administración de conjugados lípidos proporciona un método de afectar la activación endógena del NF-kB, IL-6 e IL-8 en líneas celulares epiteliales de las vías respirtatorias humanas. Mientras que la actividad farmacológica de los conjugados lípidos descrita en la presente puede ser debido en parte a la naturaleza de la fracción del lípido, la múltiple y diversa combinación de las propiedades farmacológicas observadas por los conjugados lípidos puede representar, en otras modalidades, la capacidad del compuesto para actuar esencialmente como varios diferentes fármacos en una entidad química. Así, por ejemplo, el pulmón mucosal o lesión parenquimatosa del pulmón, como puede ocurrir en CF, puede atenuarse por cualquiera o todas las actividades farmacéuticas de la supresión inmune, antiinflamatoria, anti-oxidación , supresión de la producción de óxido nítrico, o estabilización de la membrana. En una modalidad, la invención proporciona un método de " tratar" CF o las enfermedades o transtornos relacionados, que en una modalidad, se refieren al tratamiento terapéutico y profiláctico o medidas preventivas, en donde el objetivo es prevenir o disminuir la condición o el trastorno patológico marcado según lo descrito arriba. En una modalidad, tratamiento se refiere retardar el inicio de síntomas, reducir la severidad de síntomas, reducir la severidad de un episodio agudo, reducir el número de síntomas, reduciendo la incidencia de síntomas relacionados a la enfermedad, reducir el estado latente de síntomas, mejoramiento de los síntomas, reducir síntomas secundarios, reducir infecciones secundarias, prolongar la supervivencia del paciente, prevenir recaída a una enfermedad, disminuir el número o frecuencia de los episodios de la recaída, incrementar el estado latente entre los episodios sintomáticos, incrementar el tiempo de progresión sostenida, aplazamiento de la remisión, inducción de remisión, aumento de remisión, recuperación rápida, o incremento en la eficiencia o disminución a la resistencia para terapia alternativa. Así, en una modalidad, la invención proporciona métodos para tratar a un sujeto que sufre de fibrosis cística, reduciendo o retardando la mortalidad de un sujeto que sufre de fibrosis cística o que mejora los síntomas asociados con la fibrosis cística, y los compuestos/composiciones/formulaciones, en una modalidad, disminuyen o abrogan una respuesta inflamatoria deletérea en el sujeto, o en otra modalidad, previenen, tratan, reducen la incidencia de, reducen la severidad de, retrasan el inicio de, o disminuyen la patogenesia de una infección que es objetivo de la CF. En otra modalidad, la invención proporciona métodos para disminuir la expresión de quemocinas proinflamatorias, citocinas, o una combinación de las mismas, mientras que en otra modalidad, la invención proporciona métodos para activar NF-kB, IL-6, IL-8, o una combinación de los mismos en líneas célulares epiteliales en vías respiratorias humanas. En una modalidad, los síntomas son primarios, mientras que en otra modalidad, los síntomas son secundarios. En una modalidad, "primario" se refiere a un síntoma que sea un resultado directo de la expresión CFTR ausente o defectuosa, o en otra modalidad, "secundario" se refiere a un síntoma que se deriva de o consiguiente a una causa primaría, tal como, por ejemplo, infección con un patógeno. En otra modalidad, los síntomas pueden ser cualquier manifestación de una enfermedad o de una condición patológica, que comprende inflamación, hinchazón, fiebre, dolor, sangrado, comezón, goteo nasal, tos, dolor de cabeza, migraña, dificultad de respirar, fatiga, somnolencia, pérdida de peso, náusea, vomito, estreñimiento, diarrea, entumecimiento, vértigos, visión nublada, espasmos musculares, convulsiones, etc., o una combinación de los mismos.
En una modalidad, los métodos son útiles en tratar una infección en un sujeto, en donde el patógeno es un virus o en otra modalidad, el patógeno es una bacteria. En una modalidad, la infección está con un patógeno que infecta el sistema respiratorio, tal como micobacteria, pseudomonas, criptococo, estreptococo, reovirus, influenza, u otras infecciones conocidas para los expertos en la técnica. Normalmente, los sujetos con CF aquejados con Staphylococcus aureus a temprana edad es el patógeno con frecuencia más aislado del tracto respiratorio, pero como la enfermedad progresa, el Pseudomonas aeruginosa es más frecuentemente aislado. Una variante mucosa de Pseudomonas está asociada únicamente con CF. La colonización con Burkholderia cepacia ocurre en hasta el 7 % de los pacientes adultos y puede asociarse con la deterioración pulmonar rápida. El tratamiento de un sujeto con infección con cualquiera de estos agentes debe considerarse como parte de esta invención. El tratamiento incluye la prevención de la obstrucción de vías respiratorias y de la profilaxis contra y el control de la infección pulmonar, que puede efectuarse vía los métodos y usando los compuestos/composiciones de esta invención. La profilaxis contra infecciones pulmonares puede lograrse vía los compuestos/composiciones de esta invención, y puede incluir el mantenimiento del pertussis, Haemophilus influenzae, varicela, y la inmunidad del sarampión y puede combinarse con la inmunización contra el mismo y otras infecciones respiratorias en particular, en combinación con la vacunación de la influenza anual, o en otra modalidad, en conjunto con la profilaxis de amantadina contra la influenza A. Los métodos de esta invención pueden también ser en combinación con la terapia física de pecho que consiste en drenaje postural, percusión, vibración, y tos asistida, según lo conocido en la técnica. En pacientes más grandes, las técnicas de aclaramiento de vías respiratorias alternativas tales como ciclo activo de la respiración, drenaje autogénico, dispositivo de oscilación de la válvula, máscara de presión expiratoria positiva, y terapia de chaleco mecánico pueden ser efectivas. Para la obstrucción de las vía respiratorias reversibles, los broncodilatadores pueden ser dados oralmente y/o por aerosol y corticoesteroides por aerosol. La terapia 02 se indica para los pacientes con insuficiencia pulmonar severa e hipoxemia, y puede acompañarse de la administración de los compuestos/composiciones de esta invención. La ventilación mecánica puede utilizarse en la terapia de combinación por los métodos de esta invención, en otra modalidad, y en una modalidad, deberá restringirse a los pacientes con buen estado de la línea bese en el cual se desarrolla la insuficiencia respiratoria aguda, en asociación con la cirugía pulmonar, o en los pacientes que aguardan el trasplante de pulmón que desarrollan insuficiencia respiratoria hipercápnica. La ventilación de presión positiva no invasiva por mascarilla o nasal también puede ser beneficioso y puede lograrse en conjunto con la terapia de los compuestos/composiciones de esta invención . Los expectorantes orales pueden también administrarse en conjunto con los compuestos/composiciones de esta invención. La administración diaria del aerosol a largo plazo del alfa dornasa (deoxiribonucleasa recombinante humano) se ha mostrado para retardar el índice de declinación en la función pulmonar y para disminuir la frecuencia de las exacerbaciones severas del tracto respiratorio, y por consiguiente puede utilizarse. Los corticoesteroides orales se indican en infantes con bronquiolitis prolongada y en los pacientes con broncoespasmo refractario, aspergilosis broncopulmonar alérgico, y complicaciones inflamatorias (eg, artritis y vasculitis), y pueden utilizarse en combinación con los compuestos/composiciones de esta invención. La proteína fusión CTLA4-lg, la cual en una modalidad es Abatacept, y en una modalidad modula la señal co-estimulatoria de la célula T mediadora a través de la trayectoria CD28-CD80/86, puede también utilizarse en combinación con los compuestos/composiciones de esta invención. Ibuprofeno, cuando es dado en una dosis suficiente para alcanzar una concentración pico del plasma entre 50 y 100 µ/mL por varios años, ha mostrado retardar el índice de declinación en la función pulmonar, especialmente en niños de 5 a 13 años, y puede acompañar a la administración de los compuestos/composiciones de esta invención. Los antibióticos deberán utilizarse en pacientes sintomáticos para tratar patógenos bacterianos en el tracto respiratorio, de acuerdo a la prueba de cultivo y sensibilidad. Una penicilina resistence a la penicilinasa (por ejemplo, cloxacilina o dicloxacilina) o una cefalosporina (por ejemplo, cepalexina) es el fármaco de opción para los estafilococos. La eritromicina, amoxicillin-clavulanato, ampicilina, tetraciclina, trimetoprim-sulfametoxazol, o cloranfenicol pueden utilizarse individualmente o en combinación para la terapia ambulatoria prolongada de la infección pulmonar debido a una variedad de organismos. Ciprofloxacina es eficaz contra cepas sensibles de Pseudomonas. Para las exacerbaciones pulmonares severas, especialmente en pacientes colonizados con pseudomonas, la terapia antibiótica parenteral se recomendable, con frecuencia requiriendo de la admisión de hospital pero conducida con seguridad en casa en pacientes cuidadosamente seleccionados. Las combinaciones de un aminoglicosida (tobramicina, gentamicina) con una penicilina anti-Pscudomonas son dadas IV. La administración intravenosa de cefalosporinas y monobactamas con actividad anti-Pseudomonas también pueden ser útiles. Las concentraciones del suero aminoglicosida deberán supervisarse y ajustar la dosis para lograr un nivel pico de 8 a 10 pg/mL (11 a 17 pg/mL) y un valor a través de <2 pg/mL (<4 pmol/L). La dosis de inicio usual de la tobramicina o gentamicina es de 7.5 a 10 mg/kg/día dividida en 3 dosis, pero dosis más altas (10 a 12 mg/kg/día) pueden ser requeridas para alcanzar concentraciones aceptables del suero. Debido al mejoramiento del aclaramiento renal, dosis grandes de algunas penicilinas pueden requerirse para alcanzar niveles adecuados de suero. Debe entenderse que la administración de los compuestos/composiciones de esta invención puede ser en conjunto con cualquier antibiótico, y la invención se ejemplifica con las pautas presentadas en la presente, pero por ningún medio se restringe a estos ejemplos. En otra modalidad, terapia de aerosol con ribavirina puede utilizarse en combinación con los compuestos/composiciones de esta invención para combatir la infección viral, en particular, en una modalidad, en infantes con CF y la presentación con la infección RSV. La cirugía puede indicarse por bronquiectasia o atelectasis localizada que no pueden tratarse con eficacia médicamente; pólipos nasales; sinusitis crónica; sangrado de las varices esofágicas secundarias a la hipertensión portal; enfermedad de la vesícula biliar; y obstrucción intestinal debido a un vólvulo o a una intususcepción que no puede reducirse médicamente. Cualquiera de estos procedimientos pueden acompañarse por la administración de los compuestos/composiciones de esta invención, en cualquier punto, antes de, durante o después del procedimiento, o con cualquier combinación de los mismos, y deberán considerarse como parte de esta invención. Así, en una modalidad de la presente invención, los compuestos, de la presente invención están dirigidos hacia la resolución de los síntomas de la enfermedad o trastorno que resultan de una infección patógena según lo descrito en la presente arriba. En otra modalidad, los compuestos afectan la patogenesia subyacente al efecto patógeno descrito en la presente arriba. En una modalidad de la invención, el tratamiento requiere controlar la producción de la expresión y la actividad de las enzimas fosfolipasa. En otra modalidad, el tratamiento requiere controlar la producción y/o acción de los mediadores del lípido. En otra modalidad, el tratamiento requiere el mejoramiento del daño a la glicosaminoglican (GAG) y a los proteoglicanas. En otra modalidad, el tratamiento requiere controlar la producción y la acción de oxidantes, radicales de oxígeno y óxido nítrico. En otra modalidad, el tratamiento requiere terapia de antioxidante. En otra modalidad, el tratamiento requiere terapia anti-entodotxina. En otra modalidad, el tratamiento requiere controlar la expresión, producción o acción de citocinas, quemocinas, moléculas de adhesión o interleucinas. En otra modalidad, el tratamiento requiere la protección de lipoproteínas contra agentes dañinos. En otra modalidad, el tratamiento requiere controlar la proliferación de células. En otra modalidad, el tratamiento requiere la inhibición de enzimas que promueven la invasión. En otra modalidad, el tratamiento requiere la invasión de la célula controladora. En otra modalidad, las células invasoras son células de glóbulos blancos. En otra modalidad, el tratamiento requiere controlar la activación, adhesión o extravasación de glublos blancos. En otra modalidad, el tratamiento requiere la inhibición de la activación del linfocito. En otra modalidad, el tratamiento requiere controlar la contracción del vaso sanguíneo y de las vías respiratorias. En otra modalidad, el tratamiento requiere la preservación del tejido. En una modalidad de la invención, el mediador del lípido es un glicerolipido, en otra modalidad, el mediador del lípido es fosfolípido. En otra modalidad, el lípido medidador es esfingolípido. En otra modalidad, el lípido mediador lípido es esfingosina. En otra modalidad, el lípido mediador es ceramida. En otra modalidad, el lípido mediador es un ácido graso. En otra modalidad, el ácido graso es ácido arachidonico. En otra modalidad, el lípido mediador es un eicosanoide derivado del ácido arachidonico. En otra modalidad, el lípido mediador es un factor de activación de plaqueta (PAF). En otra modalidad, el lípido mediador es un lisofosfolípido. En una modalidad de la invención, el agente dañino es una fosfolipasa. En otra modalidad, el agente dañino es una especie de oxígeno reactivo (ROS). En otra modalidad, el agente dañino es un radical libre. En otra modalidad, el agente dañino es un lisofosfolípido. En otra modalidad, el agente dañino es un ácido graso o un derivado del mismo. En otra modalidad, el agente dañino es peróxido de hidrógeno. En otra modalidad, el agente dañino es un fosfolípido. En otra modalidad, el agente dañino es un oxidante. En otra modalidad, el agente dañino es una proteína catiónica. En otra modalidad, el agente dañino es una estreptolisina. En otra modalidad, el agente dañino es una proteasa. En otra modalidad, el agente dañino es una hemolisina. En otra modalidad, el agente dañino es una sialidasa. En una modalidad de la invención, la enzima que promueve la invasión es colagenasa. En otra modalidad, la enzima que promueve la invasión es la matriz metaloproteinasa (MMP). En otra modalidad, la enzima que promueve la invasión es heparinasa. En otra modalidad, la enzima que promueve la invasión es heparanasa. En otra modalidad, la enzima que promueve la invasión es hialuronidasa. En otra modalidad, la enzima que promueve la invasión es gelatinasa. En otra modalidad, la enzima que promueve la invasión es condroitinasa. En otra modalidad, la que promueve la invasión es dermatanasa. En otra modalidad, la enzima que promueve la invasión es queratanasa. En otra modalidad, la enzima que promueve la invasión es proteasa. En otra modalidad, la enzima que promueve la invasión es Masa. En otra modalidad, la enzima que promueve la invasión es hidrolasa. En otra modalidad, la enzima que promueve la invasión es una enzima que degrada la glicosaminoglican. En otra modalidad, la enzima que promueve la invasión es una enzima que degrada el proteoglycana. En una modalidad de la invención, el término "controlar" se refiere a inhibir la producción y acción de cualquier factor mencionado en la presente, descrito para mantener su actividad en el nivel basal normal y suprimir su activación en condiciones patológicas. Sin la elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención en su grado más completo. Las modalidades específicas preferidas siguientes son, por lo tanto, interpretadas como ilustrativas simplemente, y no limitativas del resto de la descripción de cualquier forma como sea. EJEMPLOS Los compuestos para uso en la presente invención se refieren colectivamente como conjugados lípidos. EJEMPLO 1 Expresión de Citocina y/o Quemocina que Modula los Conjugados Glicolípidos en Células Epiteliales de las Vías Respiratorias con CF in vitro Los efectos de los conjugados lípidos fueron probados en las líneas celulares siguientes: Células 16HBE, IB-3 y C-38. Las células 16HBE son una línea celular epitelial bronquial humana bien caracterizada, que forman estrechas uniones y se han utilizado extensivamente en el análisis de la inflamación de las vías respiratorias con CF. Cuando son transfectadas con un vector que codifica CFTR en orientación anti-sentido, ellas proporcionan un modelo bien caracterizado para la CF con respecto a las mismas células que expresan CFTR en orientación del sentido. Ya que la transfección por si misma activa NF-kB, es importante utilizar controles equivalentes a los efectos de la prueba de un fármaco en señalamiento proinflamatorio. IB-3 y C-38 son una CF (que puede incluir un control del vector) y línea celular "corregida". Las células IB-3 fueron creadas en 1992 del cultivo primario de las células epiteliales bronquiales aisladas de un paciente con CF. El fenoptipo de CF fue corregido en la línea celular C-38 por la transfeccion con el CFTR viral adeno-asociado tipo salvaje, permitiendo que las células expresen establemente CFTR tipo salvaje. Estas líneas se han utilizado extensivamente en comparaciones de CF y células de control. Las células fueron desarrolladas por confluencia en placas de 95 pozos, lavadas, y los conjugados lípidos (compuestos XXII, XXHI, y XXV) o placebo fueron agregados a las células, las cuales fueron incubadas a 37°C por 30 minutos. Las células fueron lavadas, y en algunos grupos, incubadas con P. aeruginosa eliminada con calor de PAOI (5 x 107 cfu/ml)) por 24 horas. Las células después fueron lavadas extensivamente e incubadas en un medio fresco conteniendo gentamicina (100 pg/ml). Los supernadantes fueron después cosechados, y los niveles IL-8 fueron ensayados por ELISA. Los datos fueron analizados para el significado estadístico usando un ANOVA. Los datos presentados en la figura 1 muestran que los conjugados lípidos y la dosis dependiente suprime significativamente la expresión IL-8 en ambos, muíante CFTR y control de las líneas celulares (figura 1A y 1B). Además, la supresión IL-8 por conjugados lípidos está presente en ambas, células expuestas a PAOI y en células no infectadas (figura 1A y 1B). Adicionalmente, los conjugados lípidos inhiben la producción endógena IL-8 asociada al mutante CFTR. Así, los conjugados lípidos pueden ser útiles en la disminución de síntomas inflamatorios en pacientes con CF, para ambos los que sufren de una infección y los que no están. Los niveles de otras quemocinas y citocinas en los supernadantes celulares son determinados por ELISA como se describe en la presente arriba. Para determinarse si la activación NF-kB ocurre en el placebo contra las células tratadas, las células fueron transfectadas con un constructor de luciferasa NF-kB usando Fugene. 24 horas después de la transfección, las células fueron separadas del suero, incubadas por 18 horas, después tratadas con los compuestos, o placebo, respectivamente. Los grupos adicionales incluyen células infectadas con PAOI por 60 minutos, después procesados según lo descrito. Los Usados celulares están definidos por la actividad luciferasa. Los efectos de los conjugados lípidos en la activación de otros factores de transcripción que pueden ser relevantes para la enfermedad de las vías respiratorias en CF pueden evaluarse similarmente, vía la construcción de los constructors de la luciferasa, vía los métodos conocidos en la técnica. Los chips genéticos para investigar los efectos de los compuestos en genes proinflamatorios múltiples, contra las células tratadas con placebo, pueden también evaluarse. El efecto de los conjugados lípidos en las células epiteliales de las vías respiratorias humanas en cultivo primario es evaulado también, por ejemplo, probando el tejido pólipolo nasal aislado. EJEMPLO 2: Inhibidores de Fosfatidiletanolamina (PE) Inmovilizada de PLA2 Extracelular La fosfatidiletanolamina inmovilizada por el polisacárido (PE) proporcionó los siguientes resultados: • MK645, Ácido hialurónico/PE; av MW = 50-200 kDa. K1/2= kill • MK 723/4, Hemacel/PE, av. Mw = 30 kDa. K1/2= 5µ? • MK691, Condroitina SO4/PE, av. MW ~50kDa K1/2 = >1 MM.kill · MK713/4 Dextrán/PE av. MW = 40kDa. K1/2 = >30µ? • MK714/1 Dextrán/PE av. MW = 40kDA. K1/2 = 4µ? Las muestras fueron preparadas en 20 mg/ml en tampón PBS, y suspendidas por agitación vigorosa, revolviendo a 37°C, y "volteadas" o bañadas sonicadas por 20 segundos. MK723/4 disuelto fácilmente. Los otros compuestos provaron ser más difíciles de disolver, pero finalmente se usaran en estas condiciones. Los compuestos fueron determinados por su capacidad para inhibir la secreción de IL-8 de las células IB3-1, con el compuesto más potente que es MK714/1. Basado en el contenido calculado de PE, el K /2 fue estimado para ser casi 4µ?. El orden de actividad fue: MK714/1 > MK723/4 > MK713/4>>[MK645, MK691]. Los valores de K1 2 dados en la tabla se calcularon de la concentración de PE's en cada molécula del portador polisacárido más que en mg/ml de cada aducción compleja. MK645 (en 1 mg/ml) y MK723/4 (en 0.2 mg/ml) fueron encontrados por ser tóxicos en las células IB3-1 cuando fueron incubadas por 24 horas, mientras que los otros compuestos no fueron encontrados. EJEMPLO 3 Expresión de Citocina y/o Quemocina Modulada en Conjugados Glicolípidos en Modelos de Ratón in vitro con CF Los siguientes modelos de ratón con CF son conocidos en la técnica, y pueden utilizarse para evaluar los efectos positivos de los compuestos de esta invención en patogénesis CF. Los ratones que no expresan genéticamente trastorno por el gen de CF, según lo descrito por Snouwaert y colaboradores [Science 1992,257:1083-1088], Ratcliff y colaboradores [Genet 1993;4:35-41], O'Neal y colaboradores [Hum Mol Genet 1993;2:1561-1569], Hasty y colaboradores [Somat Cell Mol Genet 1995;21:177-187], or ratón con mutación AF508, tal como está descrito por Colledge y colaboradores [Nat Genet 1995;10:445-452], Zeiher y colaboradores [J Clin Invest 1995;96:2051-2064], van Doorninck y colaboradores [Embo J 1995;14:4403-441 ], y otros pueden utilizarse. Los compuestos de la invención se administran a los animales, y los efectos en la producción de citocinas y quemocinas son medidos como una función de tiempo. Las respuestas animales al desafío con bacterias con infección, tales como las especies Psuedomonas fueron también evaluadas. Los genchips Affymetrix de ratón pueden utilizarse para detectar la expresión diferencial (con relación a la intensidad trazada en el eje-y v. pares de ratones de edad avanzada en el eje-x) del pulmón mARNs aislada de ratones deficientes de CFTR y de tipo salvaje de edad comparable, por ejemplo CFTR (+/+) contra FABP-hCFTR/mCFTR(-/-) o ratones CFTR(-/-). Un ratón deficiente de CFTR que expresa CFTR mutado, SPC-hA508/ FABP-hCFTR/mCFTR(-/-), puede también analizarse de la misma manera, así como ratones con otras mutaciones al gen de CFTR, incluyendo mutaciones inducidas por doxiciclina. La evaluación de genes, que pueden potencialmente modificar las trayectorias dependientes de CFTR, y por lo tanto, el proceso de la enfermedad de CF puede conducirse antes y sobre el curso del tratamiento con un compuesto dado, o combinaciones de compuestos. Los efectos positivos en términos de severidad de la enfermedad, en términos, entre otros de susceptibilidad y de respuesta a la infección pueden evaluarse. El ARN del pulmón del ratón puede cosecharse y determinarse por cambios en la expresión del gen, usando tales chips. Los defectos en el cloruro (CI ) transporte y función de la célula dependiente de CFTR pueden determinarse en este contexto, también. El ADNc CFTR humano es expresado en el epitelio intestinal bajo el control del promotor del gen de la proteína que une al acido graso intestinal (iFABP), corrigiendo completamente la patología del intestisno delgado y apoyando la supervivencia postnatal normal de los ratones transgénicos CFTR(-/-). Los ratones ¡FABP-hCFTR, CFTR(-/-) pueden mantenerse en un FVB/N mezclado, el antecedente C57BL/6 sin evidencia de Gl o enfermedad pulmonar. Los estudios histológicos y bioquímicos no identifican ninguna patología palpable en el tejido pulmonar de estos ratones comparados a los controles de ratones de la misma carnada que expresan CFTR. Ver Zhou y colaboradores, Science, (1994), 266:1705-8; Chroneos, J. Immunol, (2000) 165:3941-50. Los ratones se contienen en jaulas microaisladas. Los pulmones de adulto ¡FABP-hCFTR, CFTR (-/-) y ratones de control están libres de patógenos bacterianos o de colonización según lo determinado por el cultivo cuantitativo de los homogeneizados del pulmón en las placas de agar sangre. Los acoplamientos de los ratones FABP-hCFTR (+/+)/mCFTR (-/-) con ratones FVB/N-mCFTR ( + /+) tipo salvaje, se utiliza para producir ratones F1 FABP-hCFTR (±)/mCFTR ( + ). Estos ratones se cruzan para generar descendientes Mttermates F2 que son después genotipados. El genotipo es realizado usando los siguientes iniciadores: iniciadores para mCFTR PCR son iniciadores delanteros (intron 9): 5*-AGG GGC TCG CTC TTC TTT GTG AAC, -3' iniciador reversivo (intron 10): 5'-TGG CTG TCT GCT TCC TGA CTA TGG, -3' para el gen de resistencia a la neomicina PCR son iniciadores delanteros: 5'-CAC AAC AGA CAA TCG GCT GCT, -3' iniciador reversivo: 5'-ACA GTT CGG CTG GCG CGA G, -3' y para hCFTR PCR son iniciadores delanteros (exon 9): 5'-AAA CTT CTA ATG GTG ATG ACA G-3'. Inicidor reversivo (exon 11): 5'-AGA AAT TCT TGC TCG TTG AC-3 Los ratones FABP-hCFTR( + /+)/mCFTR(-/-) y hCFTR (+/+)/mCFTR son identificados. Todos los ratones CFTR ( + /+) son heterocigóticos para el gen mCFTR marcado. Los efectos del uso del compuesto en estos ratones en términos de su susceptibilidad a la infección, mortalidad, etc., es determinada, además en respuesta a la administración de un compuesto o de compuestos de la invención. EJEMPLO 4 Inflamación de las vías respiratorias modulada por conjugados glicolípidos durante la infección de P. aeruginosa in vivo Tratamiento con el Congujado Glicolípido I.P.: Cinco ratones de un día C57BL6 (6/grupo promedio en peso 3.5 g,) reciben una de las tres dosis de conjugados glicolípidos vía la inyección de i.p. en -18 h, -0.5 h y + 4 h después de la inyección PBS (control) o P. aeruginosa. Tratamiento del Conjugado Glicolípido Aerosolizado: Cinco ratones de un día C57BL6 reciben 1 mg/kg del compuesto XXII aerosolizado (tratamiento en grupo) o un volumen equivalente de PBS aerosolizado (control) en -18 h y +0.5 h después de la infección por P. aeruginosa o PBS (control). En un experimento por separado, los ratones no tratados y tratados con el conjugado son inoculados intranasalmente con 1-5x108 cfu, de P. aeruginosa en 10 µ? de PBS o solo PBS (control) el día 6. El día siete, los ratones son sacrificados, y los pulmones homogeneizados usando 40µ? de filtros celulares (BD Falcon) para obtener suspensiones de una sola célula. Las cuentas bacterianas en pulmón y bazo son determinadas y el porcentaje de los ratones que desarrollan pulmonía (definida como > 1000 CFu/pulmón e histopatología compatible con la inflamación del pulmón) o bacteremia (> 5 CFu/bazo) es determinada. El porcentaje de Neutrofiis Polimorfonuclear (PMNs) entre leucocitos totales es determinado por el manchado de la superficie de Ly-6G (PMNs) y CD45 (leucocitos) y del análisis de citometría de flujo. EJEMPLO 5 Expresión de la Citocina Inflamatoria Modulada por los Conjugados Glicolípidos en Humanos in vivo Los fluidos de lavado broncoalveolar (BAL) son obtenidos de pacientes con CF, y controles igualados de edad y género. Los ensayos para la expresión de la citocina son conducidos como en el ejemplo 1, por ejemplo vía el ensayo de ELISA. Los niveles de la expresión de la línea base son comparados a los obtenidos después de la administración de los compuestos, en particular después del tratamiento con el compuesto XXII, XXIII, XXIV o XXV. Los pacientes con CF que sufren con frecuencia de la infección con Pseudomonas aeruginosa también son aislados de las muestras de esputo. El esputo se recoge en la línea base y después del tratamiento como arriba, las cuentas bacterianas son determinadas, así como los síntomas y otros indicadores de la enfermedad .

Claims (35)

REIVINDICACIONES
1. Método para tratar a un sujeto que sufre de fibrosis cística, reducir o retardar la mortalidad de un sujeto que sufre de fibrosis cística o que mejore los síntomas asociados a la fibrosis cística, el cual comprende la etapa de administrar un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A):
(A) en donde L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, un dímero, un oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre L, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico para el tratamiento de un sujeto que sufre de fibrosis cística 2. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (I): en donde en donde Ri es una cadena de alquilo, poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo, poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero fisiológicamente aceptable o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde si Y no es nada, la fosfatidiletanolamina está directamente ligada a X vía un enlace amida y si Y es un espaciador, el espaciador está ligado directamente a X vía una amida o un enlace estérico y a la fosfatidiletanolamina vía un enlace amida. 3. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (II):
(H) en donde Ri es una cadena de alquilo, poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo, poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1,000; en donde si Y no es nada, la fosfatidiletanolamina está directamente ligada a X vía un enlace amida y si Y es un espaciador, el espaciador está ligado directamente a X vía un enlace amida o estérico y a la fosfatidilserina vía un enlace amida . Y es un espaciador, el espaciador está ligado directamente a X vía una amida o un enlace estérico y al fosfatidilserina vía un enlace amida.
4. Método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (III): (??) en donde Ri es una cadena de alquilo, poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo, poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfatidil, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
5. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto presentado por la estructura de la fórmula general (IV): (IV) en donde R1 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
6. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (V): (V) en donde R- es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosarinoglicana; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
7. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (VI): (VI) en donde Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i -insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o esférico.
8. Método de la reivindicación I, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (VII): (vn) en donde Ri es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosarinoglicana; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
9. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (VIII): (VIII) en donde R-i es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosarinoglicana; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
10. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto presentado por la estructura de la fórmula general (IX): (IX) en donde Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i -insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
11. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (X): (X) en donde Ri es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosforilo ceramida, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o esférico.
12. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XI): en donde (XI) Ri es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde si Y no es nada, esfingosil es ligado directamente a X via un enlace amida y si Y es un espaciador, el espaciador esta ligado directamente a X y al esfingosil via un enlace de amina y a X vía un elace estérico o de amida. 13. Método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XII):
(XII) en donde
R es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaíurado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre la ceramida, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. 14. Método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XIII): (???) en donde Ri es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i - insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; 5 Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, un dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; io y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el digliceril, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. 15. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto
I5 es representado por la estructura de la fórmula general (XIV):
(XIV) 0 en donde R-? es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo p o I i - insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, 5 saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el glicerolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o esférico. 16. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XV):
(XV) en donde Ri es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, un dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el glicerolípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. 17. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, representada por la estructura de la fórmula general (XVI): en donde (???) R-i es ya sea hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insafurado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. 18. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XVII):
(XVII) en donde R1 es ya sea hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
19. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XVIII): en donde ( VUI) Ri es ya sea hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
20. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XIX): en donde (XIX) R-i es ya sea hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o esférico.
21. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la estructura de la fórmula general (XX): en donde (XX) R-i es ya sea hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
22. Método de la reivindicación 1, en donde el compuesto presentado por la estructura de la fórmula general (XXI):
(XXI) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea un hidrógeno o una cadena de alquilo poli-insaturado, mono-insaturado, saturado o lineal que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. 23. Método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto comprende una glicosaminoglican, que es ácido hialurónico, heparina, sulfato de heparana, sulfato de condrotina, queratina, sulfato de queratana, dermatán sulfato o un derivado de los mismos.
24. Método de la reivindicación 23, en donde el compuesto comprende una glicosaminoglican, que comprende la unidad de monómeros di- y trisacárido de glicosaminoglican.
25. Método de la reivindicación 24, en donde el compuesto comprende un sulfato de condroitina, que es condroitin-6-sulfato, condroitin-4-sulfato o un derivado de los mismos.
26. Método de la reivindicación 25, en donde el compuesto comprende anillos de azúcar de glicosaminoglican, que están intactos.
27. Método de la reivindicación 1, en donde L es fosfatidiletanolamina dipalmitoil y X es heparina.
28. Método de la reivindicación 1, en donde L es fosfatidiletanolamina dipalmitoil y X es sulfato de condroitina.
29. Método de la reivindicación 1, en donde L es fosfatidiletanolamina dipalmitoil y X es ácido hialurónico.
30. Método de la reivindicación 1, en donde L es fosfatidiletanolamina dipalmitoil y X es carboximetiícelulosa.
31. Método de la reivindicación 1, en donde L es fosfatidiletanolamina dimiristoil y X es ácido hialurónico.
32. Método de la reivindicación 1, en donde el método disminuye o abroga una respuesta inflamatoria deletérea en el sujeto.
33. Método de la reivindicación 1, en donde el método previene, trata, reduce la incidencia de, reduce la severidad de, retrasa el inicio de, o disminuye la patogenesia de una infección del sujeto.
34. Método para disminuir la expresión de quemocinas proinflamatorias, citocinas, o de una combinación de las mismas que comprende la etapa de administrar un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo espaciador que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre L, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico. en un sujeto con altos niveles de quemocinas, citocinas profinflamatorias, o una combinación de las mismas.
35. Un método para activar NF-kB, IL-6, IL-8, o una combinación de las mismas en líneas celulares epiteliales que comprenden la etapa de administrar a un sujeto un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea etanolamina, serina, inositol, colina, glicerol o nada; Y es ya sea un grupo espaciador o nada, que tiene un intervalo en longitud a partir del 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es una glicosaminoglican; y n es un número a partir de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre L, Z, Y y X es ya sea un enlace amida o estérico.
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