CN101282733A - 脂质结合物在囊性纤维化病中的用途及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了由通式(A)的结构表示的化合物在治疗患有囊性纤维化病的对象、降低或延缓患有囊性纤维化病的对象的死亡率或者改善与囊性纤维化病相关症状中的应用,其中所述通式(A)中:L是脂质或磷脂,Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油,Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基,X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;n是1-1000之间的数字,其中L、Z、Y和X之间的键是酰胺键或酯键。
Description
发明领域
本发明提供了由通式(A)的结构表示的化合物在治疗患有囊性纤维化病的对象、降低或延缓患有囊性纤维化病的对象的死亡率或者改善与囊性纤维化病相关症状中的应用:
其中L是脂质或磷脂,Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油,Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基,X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;n是1-1000的数字,其中L、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
发明背景
囊性纤维化病(CF)是一种显性遗传性肺病,其以常染色体隐性方式遗传并影响儿童和青少年。CF的临床特征是累及呼吸道,其中大量异常稠厚的粘液阻塞气道,随后引起感染、特别是假单胞菌感染为主。CF在大多数患者中还累及胃肠道,包括吸收不良和胰功能不全。CF中受影响的组织是分泌上皮,其介导血液和内腔界面处水、盐及其它溶质的转运。皮肤、肺和消化道中的CF上皮细胞不能通过其膜正确地转运氯化物,从而改变水的分泌和粘液产生。
这种疾病中的缺陷基因已经克隆,称作CFTR(囊性纤维化病跨膜传导调节物)。上述CFTR基因产物是具有调节氯离子转运通道功能的蛋白质。CFTR基因中的点突变和缺失导致上皮细胞中缺陷的氯离子转运通道表达,导致随后的CF有害症状。
在CF个体中有许多支气管肺病毒和微生物感染的表现。由于抗生素抗性株的复现,许多这些感染引起了很大的关注,例如结核分支杆菌的药物抗性株所致的肺结核。导致疾病如肺炎的其它物种也呈现逐渐增强的药物抗性。另外,用抗生素不能治疗病毒感染,仅有极少数满意的抗病毒药物可以利用。CF肺的异常粘膜环境的另一影响是与慢性阻塞性肺病和急性加重发作相关的支气管肺感染。气道中铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的建群及洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)交叉感染是CF中肺功能衰退的主要因素。假单胞菌属的成员是熟知的机会病原体,对大多数常用的抗生素均具有先天的抗性。因此,开发另一种治疗这些微生物和病毒支气管肺感染的方法对于本领域显然是有利的。
具有抑制磷脂酶A2(PLA2,EC 3.1.1.4)的药理学活性的脂质结合物(lipidconjugates)为本领域所已知。磷脂酶A2催化在sn-2位置的磷脂分解,产生脂肪酸和溶血磷脂。这种酶的活性与多种细胞功能相关,特别是与脂质介导物的产生如类二十烷酸的产生(前列腺素、血栓素和白细胞三烯)、血小板激活因子和溶血磷脂的产生相关。从一开始就已经对脂质-结合物进行了广泛的实验室研究,以获得更广泛的细胞和生物体保护范围,免于有害因素和病原体的侵害。
发明概述
在一个实施方案中,本发明提供了一种治疗患有囊性纤维化病的对象、降低或延缓患有囊性纤维化病的对象死亡率或者改善囊性纤维化病相关症状的方法,上述方法包括给予患有囊性纤维化病的对象由通式(A)的结构表示的化合物的步骤:
其中
L是脂质或磷脂;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
N是从1至1000的一个数;
其中L、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,上述化合物由通式(I)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或者生理学可接受的聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是从1至1000之间的一个数;
其中如果Y不存在,则磷脂酰乙醇胺通过酰胺键与X直接连接;如果Y是间隔基,则所述间隔基通过酰胺或酯键与X直接连接并通过酰胺键与所述磷脂酰乙醇胺直接连接。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(II)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链,长度为2-30个碳原;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或者生理学可接受的聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是从1至1000之间的一个数;
其中如果Y不存在,则磷脂酰丝氨酸通过酰胺键与X直接连接;如果Y是间隔基,则所述间隔基通过酰胺或酯键与X直接连接并通过酰胺键与所述磷脂酰丝氨酸直接连接。
在一个实施方案中,上述化合物由通式(III)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间之间的一个数;
其中磷脂酰、Z、Y和X之间的任何键是酰胺或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(IV)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是肌醇、胆碱、甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1至1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(V)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(VI)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(VII)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(VIII)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(IX)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(X)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中神经酰胺磷酰基、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(XI)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z是不存在;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中如果Y不存在,则鞘氨醇基通过酰胺键与X直接连接;如果Y是间隔基,则所述间隔基与X直接连接,并通过酰胺键与所述鞘氨醇基连接且通过酰胺键或酯键与X连接。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(XII)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中神经酰胺、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(XIII)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中二甘油基、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(XIV)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中甘油脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(XV)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中甘油脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(XVI)的结构表示:
其中:
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中所述脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(XVII)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中所述脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(XVIII)的结构表示:
其中:
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中所述脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(XIX)的结构表示:
其中:
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中所述脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(XX)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中所述脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物由通式(XXI)的结构表示:
其中:
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中所述脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,所述化合物包含一种糖胺聚糖,其是透明质酸、肝素、硫酸类肝素、硫酸软骨素、角蛋白、硫酸角质素、硫酸皮肤素或其衍生物。
在一个实施方案中,所述化合物包含一种糖胺聚糖,其包含糖胺聚糖的二和三糖单位单体。
在一个实施方案中,所述化合物包含一种硫酸软骨素,其是软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯或者其衍生物。
在一个实施方案中,所述化合物包含具有完整糖环的糖胺聚糖。
在一个实施方案中,所述化合物包含二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和肝素。
在一个实施方案中,所述化合物包含二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和硫酸软骨素。
在一个实施方案中,所述化合物包含二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和透明质酸。
在一个实施方案中,所述化合物包含二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和羧甲基纤维素。
在一个实施方案中,所述化合物包含二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺和透明质酸。
在一个实施方案中,所述方法消除或去除了所述对象中的有害炎症应答。
在一个实施方案中,所述方法预防、治疗所述对象中的感染,减少感染的发病率,降低感染的严重性,延缓感染的发生或者消减了感染的病原。
在一个实施方案中,本发明提供了一种降低促炎趋化因子、细胞因子或其组合的表达的方法,所述方法包括给予上述通式(A)的结构表示的化合物的步骤。
在一个实施方案中,本发明提供了一种在人呼吸道上皮细胞系中激活NF-κB、IL-6、IL-8或其组合的方法,包括给予对象由上述通式(A)的结构表示的化合物的步骤。
附图简述
图1A:脂质结合物对感染的和未感染假单胞菌的16HBE+CFTR有义(非CF-样)和16HBE+CFTR反义(CF-样)支气管上皮细胞中细胞因子水平的作用。
图1B:脂质结合物对感染和未感染的假单胞菌C38(非CF-样)和IB3(CF-样)支气管上皮细胞中细胞因子水平的作用。
发明详述
在一个实施方案中,本发明提供了一种治疗患有囊性纤维化病的对象、减少或延缓患有囊性纤维化病对象的死亡、或者改善与囊性纤维化病相关症状的方法,所述方法是给予包含直接或者通过间隔基与生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物键合的脂质或磷脂的化合物。
在一个实施方案中,本发明提供了许多化合物在用于治疗、预防、抑制囊性纤维化病中的应用,如下文进一步描述。
化合物
在一个实施方案中,本发明的方法中应用的化合物是指包含与生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物结合的脂质或磷脂的化合物。在一个实施方案中,本发明中应用的化合物被称作“脂质结合物”。在一个实施方案中,本发明中应用的化合物由如下通式描述:
[磷脂酰乙醇胺-Y]n-X
[磷脂酰丝氨酸-Y]n-X
[磷脂酰胆碱-Y]n-X
[磷脂酰肌醇-Y]n-X
[磷脂酰甘油-Y]n-X
[磷脂酸-Y]n-X
[溶血磷脂-Y]n-X
[二酰基-甘油-Y]n-X
[一酰基-甘油-Y]n-X
[鞘磷脂-Y]n-X
[鞘氨醇-Y]n-X
[神经酰胺-Y]n-X
其中Y不存在或是是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物;
n是与X分子结合的脂质分子的数目,其中n是1-1000之间的一个数。
在一个实施方案中,本发明提供了低分子量的脂质结合物,其具有药理学作用,特征在于上述通式所示结构。
在本发明的一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是水杨酸酯。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是水杨酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是乙酰水杨酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是阿司匹林。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是单糖。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是乳糖酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是葡萄糖醛酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是麦芽糖。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是氨基酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是甘氨酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是羧酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是乙酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是丁酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是二羧酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是脂肪酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是二羧基脂肪酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是戊二酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是琥珀酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是十二烷酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是双十二烷酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是胆汁酸(bile acid)。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是胆酸。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的单体是胆固醇琥珀酸单酯。
在本发明的一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是二肽。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是二糖。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是三糖。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是寡糖。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是寡肽。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是糖蛋白混合物。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是多糖的二或三糖单体单位。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是多吡喃糖的二或三糖单体单位。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是糖胺聚糖的二或三糖单体单位。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是透明质酸的二或三糖单体单位。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是肝素的二或三糖单体单位。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是硫酸类肝素的二或三糖单体单位。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是角蛋白的二或三糖单体单位。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是硫酸角质素的二或三糖单体单位。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是软骨素的二或三糖单体单位。在另一个实施方案中,所述软骨素是硫酸软骨素。在另一个实施方案中,所述软骨素是软骨素-4-硫酸酯。在另一个实施方案中,所述软骨素是软骨素-6-硫酸酯。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是皮肤素的二或三糖单体单位。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是硫酸皮肤素的二或三糖单体单位。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是葡聚糖。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是聚明胶肽(Haemaccel)。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是藻酸酯,在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是羟乙基淀粉(Hetastarch)。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是乙二醇。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的二聚体或寡聚物是羧化乙二醇。
在一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是多糖。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是同多糖。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是杂多糖。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是多吡喃糖。在本发明的另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是糖胺聚糖。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是透明质酸;在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是肝素。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是硫酸类肝素。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是软骨素。在另一个实施方案中,所述软骨素是软骨素-4-硫酸酯。在另一个实施方案中,所述软骨素是软骨素-6-硫酸酯。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是角蛋白。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是硫酸角质素。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是皮肤素。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是硫酸皮肤素。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是羧甲基纤维素。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是葡聚糖。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是聚明胶肽(Haemaccel)。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是藻酸酯。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是羟乙基淀粉(Hetastarch)。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是聚乙二醇。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是聚羧化的聚乙二醇。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是肽。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是寡肽。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是聚多糖。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是蛋白质。在另一个实施方案中,所述生理学可接受的聚合物是糖蛋白混合物。
在一个实施方案中,可用作结合的部分以产生用于本发明方法中的脂质-结合物的聚合物例如可以是生理学可接受的聚合物,包括可于水中分散的或者可溶于水中的各种分子量及不同化学类型的聚合物,主要是天然和合成的聚合物,如上述糖胺聚糖,血浆扩容药(plasmma expander)包括聚明胶肽(Haemaccel,通过脲桥而交联的降解的明胶多肽,由Behring生产),羟乙基淀粉(Hetastarch,HES)及extrans,食物和药物添加剂,可溶性纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素),聚氨基酸,烃聚合物(例如聚乙烯),聚苯乙烯,聚酯,聚酰胺,聚乙烯氧化物(例如聚乙二醇、聚羧基乙二醇、聚羧化的聚乙二醇),聚乙烯吡咯烷酮,多糖,多吡喃糖,藻酸酯,可吸收的树胶(例如黄原胶),肽,可注射的血液蛋白(例如血清白蛋白),环葡聚糖,及其衍生物。
在本发明的一个实施方案中,所述脂质或磷脂部分是磷脂酸。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是酰基甘油酯。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是甘油一酯。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是甘油二酯。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是甘油三酯。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是鞘氨醇。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是鞘磷脂。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是神经酰胺。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是磷脂酰乙醇胺。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是磷脂酰丝氨酸。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是磷脂酰肌醇。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是磷脂酰甘油。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分是醚或其烷基磷脂衍生物。
在一个实施方案中,包含与生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物共价结合的磷脂酰乙醇胺的系列化合物在此称作PE-结合物。在一个实施方案中,所述磷脂酰乙醇胺部分是二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。在另一个实施方案中,所述磷脂酰乙醇胺部分是二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺。在另一个实施方案中,其中磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酸或磷脂酰甘油代替磷脂酰乙醇胺作为脂质部分的相关衍生物提供了等价的治疗结果,基于下文描述的针对所述脂质-结合物及这些化合物呈现的结构相似性的生物学实验而表明。
如本文提供的脂质-结合物的结构式所表明,这些化合物可含有与单个生理学可接受的聚合物分子结合的1-1000个脂质部分。在本发明的一个实施方案中,n是1-1000之间的一个数。在另一个实施方案中,n是1-500之间的一个数。在另一个实施方案中,n是1-100之间的一个数。在另一个实施方案中,n是2-100之间的一个数。在另一个实施方案中,n是2-100之间的一个数。在另一个实施方案中,n是2-200之间的一个数。在另一个实施方案中,n是3-300之间的一个数。在另一个实施方案中,n是10-400之间的一个数。在另一个实施方案中,n是50-500之间的一个数;在另一个实施方案中,n是100-300之间的一个数。在另一个实施方案中,n是300-500之间的一个数。在另一个实施方案中,n是500-800之间的一个数。在另一个实施方案中,n是500-1000之间的一个数。
在本发明的一个实施方案中,当结合的部分是聚合物时,根据聚合物的性质和应用的反应条件,共价结合的脂质部分的比率可以是每个聚合物分子1-1000个脂质残基。例如,可以改变起始材料的相对数量或者反应时间的长度以获得具有希望的高或低脂质残基/聚合物比率的脂质-结合物产物。
在本发明的方法中,根据本发明的实施方案,给予对象的脂质-结合物包含至少一种脂质部分,所述脂质部分通过极性头基的原子与低或高分子量的单体或聚合物部分(在此称作结合的部分)共价结合。在一个实施方案中,所述结合的部分通过酯键与脂质、磷脂或间隔基结合。在另一个实施方案中,所述结合的部分通过酰胺键与脂质、磷脂或间隔基结合。
当需要时,可使用任选的桥连部分将脂质-结合物部分与单体或聚合物部分连接。一些高分子量的磷脂-结合物以及相关类似物的组成是US5,064,817的主题,在此将其全文并入作参考。
在一个实施方案中,术语“部分(moiety)”是指这样的化学实体,其相应于具有共价键提供的化合价的化合物。
在一些情况中,根据本发明的实施方案,选择用于制备脂质-结合物的单体或聚合物可本身具有选择生物学性质。例如,肝素和透明质酸均是具有已知生理学功能的材料。然而,在本发明中,这些物质作为起始材料形成的所述脂质结合物与给予未通过共价键与磷脂结合的肝素或透明质酸相比呈现新的和更广泛的药物学活性。通过标准对比实验可以显示出与透明质酸(化合物XXII)、肝素(化合物XXIV)、硫酸软骨素A(化合物XXV)、羧甲基纤维素(化合物XXVI)、聚明胶肽(Haemaccel)(化合物XXVII)、或者羟乙基淀粉(化合物XXVIII)连接的磷脂酰乙醇胺(PE)在药物学活性的效力和范围方面远远优于游离结合物(上述聚合物等)。事实上,后者通常不被考虑用于治疗囊性纤维化病的方法中。因此,磷脂如磷脂酰乙醇胺或者极性头基方面不同的相关磷脂如磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰甘油(PG)的组合,导致与单独的起始材料相比具有新的药理学性质的化合物形成。在本文描述的情况中,当单独给予或者组合给予时,所述化合物呈现的生物学活性多样性和对于疾病的效力的远远超过使用起始材料自身预期的性能。
本文所述的生物学活性脂质结合物可具有广泛的分子量范围,例如当希望在脉管系统中保留所述脂质结合物时,其分子量高于50,000(直至几十万);当希望靶向脉管外系统时,其分子量低于50,000。对于结合的部分的分子量和化学结构的唯一限制是其不产生缺乏希望的生物学活性的脂质结合物,或者其不导致所述脂质结合物一定程度的化学或生理学不稳定性,而不可用作本发明方法中的药物。
在一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(A)的结构表示:
其中
L是脂质或磷脂;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱、磷酸酯或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物;
N是1-1000之间的一个数;
其中L、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在一个实施方案中,L是磷脂酰,Z是乙醇胺,其中L和Z化学键合产生磷脂酰乙醇胺,Y不存在,X是羧甲基纤维素。在另一个实施方案中,L是磷脂酰,Z是乙醇胺,其中L和Z化学键合产生磷脂酰乙醇胺,Y不存在,X是糖胺聚糖。在一个实施方案中,所述磷脂酰乙醇胺部分是二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。在另一个实施方案中,所述磷脂酰乙醇胺部分是二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(I)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或生理学可接受的聚合物;
n是1-1000之间的一个数;
其中如果Y不存在,则磷脂酰乙醇胺通过酰胺键与X直接连接;如果Y是间隔基,则该间隔基通过酰胺键或酯键直接与X连接及通过酰胺键与磷脂酰乙醇胺直接连接。
在一个实施方案中,用于本发明方法中的化合物包含如下之一作为结合的部分X:乙酸酯、丁酸酯、戊二酸、琥珀酸酯、十二烷酸、双十二烷酸、麦芽糖、乳糖酸、葡聚糖、藻酸酯、阿司匹林、胆酸酯、胆固醇琥珀酸单酯、羧甲基纤维素、肝素、透明质酸、硫酸软骨素、聚明胶肽(haemaccel)、聚乙二醇、聚羧化聚乙二醇、糖胺聚糖、多糖、杂多糖、同多糖、或者聚吡喃糖。用作制备PE-结合物的起始材料的聚合物的分子量可以在1-2,000kDa之间变化。
磷脂酰乙醇胺(PE)部分的例子是磷脂类似物,其中附着于磷脂的甘油主链的两个脂肪酸基团的链长度在2-30个碳原子之间变化,并且其中这些脂肪酸链含有饱和的和/或不饱和的碳原子。烷基链可代替脂肪酸链直接或者通过醚键与磷脂的甘油主链附着作为PE的类似物。在一个实施方案中,所述PE部分是二棕榈酰-磷脂酰-乙醇胺。在另一个实施方案中,所述PE部分是二肉豆蔻酰-磷脂酰-乙醇胺。
磷脂酰-乙醇胺及其类似物可以来自各种来源,包括天然的、合成的及半合成的衍生物及其异构体。
可用于代替PE部分的磷脂是N-甲基-PE衍生物及其类似物,通过N-甲基-PE的氨基基团通过共价键连接;N,N-二甲基-PE衍生物及其类似物,通过N,N-二甲基-PE的氨基基团通过共价键连接;磷脂酰丝氨酸(PS)及其类似物,如棕榈酰-硬脂酰-PS,各种来源的PS,半合成的PS,合成的、天然的和人工的PS及其异构体。在本发明中可用作结合的部分的其它磷脂是磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸及磷脂酰甘油(PG),及其包含磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、鞘磷脂、溶血鞘磷脂、神经酰胺和鞘氨醇等的衍生物。
对于PE-结合物和PS-结合物,所述磷脂通过磷脂极性头基的氮原子直接或者通过间隔基与结合的单体或聚合物部分连接。对于PC、PI和PG结合物,所述磷脂通过极性头基的氮原子或氧原子之一直接或者通过间隔基与结合的单体或聚合物部分连接。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(II)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或生理学可接受的聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中如果Y不存在,则磷脂酰丝氨酸通过酰胺键与X直接连接;如果Y是间隔基,则该间隔基通过酰胺键或酯键直接与X连接及通过酰胺键与磷脂酰丝氨酸直接连接。
在一个实施方案中,所述磷脂酰丝氨酸可以通过磷脂酰丝氨酸的COO-部分与Y键合,如果Y不存在则与X键合。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(III)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂酰、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(IV)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(V)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(VI)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(VII)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在本发明的一个实施方案中,磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA),其中Z不存在,及磷脂酰甘油(PG)结合物如本文通式(III)的化合物所限定。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(VIII)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(IX)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(IXa)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(IXb)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,本发明中应用的化合物由通式(X)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中磷脂酰神经酰胺、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(XI)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中如果Y不存在,则鞘氨醇基通过酰胺键与X直接连接;如果Y是间隔基,则该间隔基与X直接连接,并通过酰胺键与鞘氨醇直接连接且通过酰胺键或酯键与X直接连接。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(XII)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中神经酰胺、磷脂酰、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(XIII)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中二甘油基、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明的化合物由通式(XIV)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中甘油脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(XV)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中甘油脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(XVI)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(XVII)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(XVIII)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(XIX)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(XX)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物由通式(XXI)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
对于上述通式(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)和(XXII)的结构表示的任何或所有化合物而言:在一个实施方案中,X是糖胺聚糖。根据这个方面及在一个实施方案中,所述糖胺聚糖可以是透明质酸、肝素、硫酸类肝素、硫酸软骨素、角蛋白、硫酸角质素、硫酸皮肤素或其衍生物。在一个实施方案中,所述硫酸软骨素可以是软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯或其衍生物。在另一个实施方案中,X不是糖胺聚糖。在另一个实施方案中,X是多糖,其在一个实施方案中是杂多糖及在另一个实施方案中是同多糖。在另一个实施方案中,X是多吡喃糖。
在另一个实施方案中,所述糖胺聚糖是二糖单位的聚合物。在另一个实施方案中,所述聚合物中二糖单位的数目是m。在另一个实施方案中,m是2-10,000之间的一个数。在另一个实施方案中,m是2-500之间的一个数。在另一个实施方案中,m是2-1000之间的一个数。在另一个实施方案中,m是50-500之间的一个数。在另一个实施方案中,m是2-2000之间的一个数。在另一个实施方案中,m是500-2000之间的一个数。在另一个实施方案中,m是1000-2000之间的一个数。在另一个实施方案中,m是2000-5000之间的一个数。在另一个实施方案中,m是3000-7000之间的一个数。在另一个实施方案中,m是5000-10,000之间的一个数。在另一个实施方案中,糖胺聚糖的二糖单位可以与一个脂质或磷脂部分结合。在另一个实施方案中,糖胺聚糖的每个二糖单位均可以结合零或一个脂质或磷脂部分。在另一个实施方案中,所述脂质或磷脂部分与二糖单位的-COOH基团结合。在另一个实施方案中,脂质或磷脂部分与二糖单位之间的键是酰胺键。
在本发明的一个实施方案中,Y不存在。根据本发明的实施方案,形成任选的桥连基团(在一个实施方案中称作间隔基)Y的合适二价基团的非限制性例子为例如2或多个、优选4-30个碳原子的直链或支链亚烷基、-CO-亚烷基-CO、-NH-亚烷基-NH-、-CO-亚烷基-NH-、-NH-亚烷基-NH、CO-亚烷基-NH-、氨基酸、环亚烷基,其中在每种情况中的亚烷基均是直链或支链,并且在-(-O-CH(CH3)CH2-)x链中含有2或多个、优选2-30个原子,其中x是1或1以上的一个整数。
在本发明的一个实施方案中,糖胺聚糖的糖环是完整的。在另一个实施方案中,完整是指闭合的。在另一个实施方案中,完整是指天然的。在另一个实施方案中,完整是指未断裂的。
在本发明的一个实施方案中,本发明的任何化合物中的脂质或磷脂是完整的。在另一个实施方案中,本发明的任何化合物中的脂质或磷脂的天然结构被保留。
在一个实施方案中,用于本发明中的化合物是可生物降解的。
在一个实施方案中,本发明的化合物是与阿司匹林结合的磷脂酰乙醇胺。在一个实施方案中,本发明的化合物是与戊二酸结合的磷脂酰乙醇胺。
在一些实施方案中,使用的化合物列于下表1中。
表1
磷脂 间隔基 聚合物(m.w.) 化合物
PE 无 透明质酸(2-2000kDa) XXII
二肉豆蔻酰 无 透明质酸 XXIII
-PE
PE 无 肝素(0.5-110kDa) XXIV
PE 无 硫酸软骨素A XXV
PE 无 羧甲基纤维素(20-500kDa) XXVI
PE 二羧酸+二胺 聚明胶肽(haemaccel)(4-40kDa) XXVII
PE 无 羟乙基淀粉 XXVIII
PE 二羧酸+二胺 葡聚糖(1-2000kDa) XXIX
PE 无 阿司匹林 XXX
PE 羧基氨基基 透明质酸(2-2000kDa) XXXI
团
PE 二羧基基团 透明质酸(2-2000kDa) XXXII
PE 二棕榈酸 透明质酸(2-2000kDa) XXXIII
PE 羧基氨基基 肝素(0.5-110kDa) XXXIV
团
PE 二羧基基团 肝素(0.5-110kDa) XXXV
PE 羧基氨基基 硫酸软骨素A XXXVI
团
PE 二羧基基团 硫酸软骨素A XXXVII
PE 羧基氨基基 羧甲基纤维素(20-500kDa) XXXVIII
团
PE 二羧基基团 羧甲基纤维素(20-500kDa) XXXIX
PE 无 聚明胶肽(haemaccel)(4-40kDa) XL
PE 羧基氨基基 聚明胶肽(haemaccel)(4-40kDa) XLI
团
PE 二羧基基团 聚明胶肽(haemaccel)(4-40kDa) XLII
PE 羧基氨基基 羟乙基淀粉 XLIII
团
PE 二羧基基团 羟乙基淀粉 XLIV
PE 无 葡聚糖(1-2000kDa) XLV
PE 羧基氨基基 葡聚糖(1-2000kDa) XLVI
团
PE 二羧基基团 葡聚糖(1-2000kDa) XLVII
PE 羧基氨基基 阿司匹林 XLVIII
团
PE 二羧基基团 阿司匹林 XLIX
PE 无 白蛋白 L
PE 无 藻酸酯(2-2000kDa) LI
PE 无 聚氨基酸 LII
PE 无 聚乙二醇 LIII
PE 无 乳糖酸 LIV
PE 无 乙酰水杨酸酯 LV
PE 无 胆固醇琥珀酸单酯 LVI
PE 无 麦芽糖 LVII
PE 无 胆酸 LVIII
PE 无 硫酸软骨素 LIX
PE 无 聚羧化聚乙二醇 LX
二肉豆蔻酰 无 透明质酸 LXI
-PE
二肉豆蔻酰 无 肝素 LXII
-PE
二肉豆蔻酰 无 硫酸软骨素A LXIII
-PE
二肉豆蔻酰 无 羧甲基纤维素 LXIV
-PE
二肉豆蔻酰 无 聚明胶肽(haemaccel) LXV
-PE
二肉豆蔻酰 无 羟乙基淀粉 LXVI
-PE
二肉豆蔻酰 无 葡聚糖 LXVII
-PE
二肉豆蔻酰 无 阿司匹林 LXVIII
-PE
二肉豆蔻酰 无 肝素 LXVIX
-PE
二肉豆蔻酰 无 硫酸软骨素A LXX
-PE
二肉豆蔻酰 无 羧甲基纤维素 LXXI
-PE
二肉豆蔻酰 无 聚明胶肽(haemaccel) LXXII
-PE
二肉豆蔻酰 无 羟乙基淀粉 LXXIII
-PE
二肉豆蔻酰 无 葡聚糖 LXXIV
-PE
二肉豆蔻酰 无 阿司匹林 LXXV
-PE
PS 无 透明质酸 LXXVI
PS 无 肝素 LXXVII
PS 无 聚明胶肽(haemaccel) LXXVIII
PC 无 透明质酸 LXXIX
PC 无 肝素 LXXX
PC 无 聚明胶肽(haemaccel) LXXXI
PI 无 透明质酸 LXXXII
PI 无 肝素 LXXXIII
PI 无 聚明胶肽(haemaccel) LXXXIV
PG 无 透明质酸 LXXXV
PG 无 肝素 LXXXVI
PG 无 聚明胶肽(haemaccel) LXXXVII
PE 无 戊二酰基 LXXXVIII
在本发明的一个实施方案中,用于本发明中的化合物是化合物I-LXXXVIII中的任一或多个。在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物是化合物XXII、化合物XXIII3、化合物XXIV、化合物XXV、化合物XXVI、化合物XXVII、化合物XXVIII、化合物XXIX、化合物XXX或者其药物学可接受的盐,与一种生理学可接受的载体或溶剂组合。根据本发明的实施方案,当选择这些聚合物作为结合的部分时,其分子量可以为200-2,000,000道尔顿。在本发明的一个实施方案中,所述聚合物的分子量为200-1000道尔顿。在另一个实施方案中,所述聚合物的分子量为200-1000道尔顿。在另一个实施方案中,所述聚合物的分子量为1000-5000道尔顿。在另一个实施方案中,所述聚合物的分子量为5000-10,000道尔顿。在另一个实施方案中,所述聚合物的分子量为10,000-20,000道尔顿。在另一个实施方案中,所述聚合物的分子量为10,000-50,000道尔顿。在另一个实施方案中,所述聚合物的分子量为20,000-70,000道尔顿。在另一个实施方案中,所述聚合物的分子量为50,000-100,000道尔顿。在另一个实施方案中,所述聚合物的分子量为100,000-200,000道尔顿。在另一个实施方案中,所述聚合物的分子量为200,000-500,000道尔顿。在另一个实施方案中,所述聚合物的分子量为200,000-1,000,000道尔顿。在另一个实施方案中,所述聚合物的分子量为500,000-1,000,000道尔顿。在另一个实施方案中,所述聚合物的分子量为1,000,000-2,000,000道尔顿。不同分子量的物种已经示出具有希望的生物学效力。
在本发明的一个实施方案中,低分子量的脂质结合物是指化学式(I)-(XXI)所示化合物,其中X是单糖或二糖、羧化的二糖、一或二羧酸、水杨酸酯、水杨酸、阿司匹林、乳糖酸、麦芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、琥珀酸、脂肪酸、十二烷酸、双十二烷酸、胆汁酸、胆酸、胆固醇琥珀酸单酯、二或三肽、寡肽、三糖,或者肝素的二或三糖单体单位、硫酸类肝素、角蛋白、硫酸角质素、软骨素、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、皮肤素、硫酸皮肤素、葡聚糖、透明质酸、糖胺聚糖,或者聚吡喃糖。
形成任选的桥连基团Y的合适的二价基团的例子是例如2或多个、优选4-18个碳原子的直链或支链的亚烷基,-CO-亚烷基-CO,-NH-亚烷基-NH-,-CO-亚烷基-NH-,环亚烷基,其中亚烷基在每种情况中均是直链或支链,并且在链-(-O-CH(CH3)CH2-)x中含有2或多个、优选2-18个碳原子,其中x是1或1以上的整数。
在另一个实施方案中,除了常规的磷脂结构之外,用于本发明中的相关衍生物是在C1或C2位置修饰的磷脂,以使其含有醚或烷基键代替酯键。在本发明的一个实施方案中,以烷基磷脂衍生物和醚磷脂衍生物为例。在一个实施方案中,这些衍生物以通式(VIII)和(IX)为例。
在本发明的一个实施方案中,X与脂质共价结合。在另一个实施方案中,X通过酰胺键与脂质共价结合。在另一个实施方案中,X通过酯键与脂质共价结合。在另一个实施方案中,所述脂质是磷脂酰乙醇胺。
在一个实施方案中,细胞表面GAGs在保护细胞免于不同的损伤性因子和进程的破坏中起关键作用,所述损伤性因子和进程如活性氧和自由基、内毒素、细胞因子、侵入促进酶,及诱导和/或促进胞外基质和基底膜退化、细胞侵袭力、白细胞渗出和浸润、趋化性等。另外,细胞表面GAGs保护细胞免于细菌、病毒和寄生虫感染,其抽离(stripping)使得细胞暴露而相互作用及随后使得微生物内在化。细胞表面GAGs的富集因此有助于保护细胞免于有害进程。因此,在本发明的一个实施方案中,PLA2抑制剂与GAGs或GAG模拟分子结合。在另一个实施方案中,这些脂质结合物提供了广泛的保护作用,对抗不同的有害进程的损害,并改善需要保护细胞免于有害的生物化学介导物侵害的疾病。
在另一个实施方案中,GAG模拟分子可以是负电荷分子。在另一个实施方案中,GAG模拟分子可以是水杨酸酯衍生物。在另一个实施方案中,GAG模拟分子可以是二羧酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了一种治疗患有囊性纤维化病的对象的药物组合物,该药物组合物包含与生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物结合的脂质或磷脂部分,及药物学可接受的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了一种治疗患有囊性纤维化病的对象的药物组合物,该药物组合物包含用于本发明中的任一种化合物或其任意组合,及一种药物学可接受的载体或赋形剂。在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物包括下述通式的结构表示的化合物或其任意组合:(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XT)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)。
用于本发明中的化合物的制备
在一个实施方案中,用于本发明方法中的高分子量脂质结合物的制备在全文并入作参考的美国专利No.5,064,817中描述。在一个实施方案中,这些合成方法可用于制备低分子量脂质结合物,即包含单体和二聚体作为结合的部分的脂质结合物,显然本领域技术人员可以对所述方法进行适当修改。一些低分子量脂质结合物的制备可以使用本领域熟知的方法或者全文并入作参考的美国专利申请60/704,874中描述的方法进行。
给药剂量和途径
本发明的方法涉及治疗组合物的应用,所述治疗组合物包含与常规赋形剂混合的脂质结合物,所述赋形剂即下述的药物学可接受的有机或无机载体,其适于胃肠外、肠道内(例如口服)或者局部应用,并且与活性化合物无有害反应。合适的药物学可接受的载体包括但非限于水、盐溶液、醇、阿拉伯树胶、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、白石蜡、甘油、藻酸酯、透明质酸、胶原、芳香精油、脂肪酸甘油一酸酯和甘油二酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可以对药物组合物进行灭菌,如果需要可以混合与活性化合物无有害反应的辅助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、增湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、色素、香料和/或芳香物等。在需要时其可以与其它活性剂组合,例如组合维生素、支气管扩张药、类固醇、抗炎化合物、基因治疗剂即编码野生型跨膜传导调节物(CFTR)受体的序列、表面活性蛋白等,这些为本领域技术人员所已知。
在一个实施方案中,本发明提供了给予保温所述化合物的盐。在一个实施方案中,所述盐是药物可接受的盐,其是指无毒性的化合物的盐(通常通过游离酸与合适的有机或无机碱反应而制备),包括但非限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化盐、钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、,木溜磺酸盐(estolate)、甲磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、glycollylarsanilate、hexylresorcinate、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、氢氯酸盐、羟基苯甲酸盐(hydroxynapthoate)、碘化盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、乙-苯磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、pamaote、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸酯、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐(tosylate)、三乙碘酸盐(triethiodide)、及戊酸盐,以及这些盐的混合物。
在一个实施方案中,给药途径可以是胃肠外、肠道内或者组合的方式给予。在另一个实施方案中,给药途径可以是经眼内、经结膜、局部、经皮、皮内、皮下、腹膜内、静脉内、动脉内、经阴道、经直肠、输尿管内、经癌灶(parcanceral)、经粘膜、肌内、血管内、心室内、颅骨内、吸入、经鼻吸入(喷雾)、舌下、口服、通过气雾剂或栓剂给药,或者这些方式的组合。在一个实施方案中,剂量方案由临床医生根据如治疗的病变的确切性质、病变的严重性、患者的年龄和一般状况等因素加以确定。
通常地,用于上述目的的剂量可以变化,但是应足以发挥希望的抗病作用的有效量。如本文所用,术语“药物学有效量”是指化学式I-XXI所示化合物在患者中产生希望的症状或体征的减轻所需的量。用于上述任何目的的剂量通常为每公斤体重1至大约1000毫克(mg/kg),每天给予1-4次,或者通过连续的静脉内注射给予。当所述组合物是局部给予时,通常浓度范围是0.1至大约10%w/v,每天给予1-4次。
在一个实施方案中,使用一种具有强力抗氧化、膜稳定化、抗增殖、抗趋化、抗迁移和抗炎症活性的化学实体为对象提供了针对CF的希望的保护作用;或者在另一个实施方案中,本发明的方法提供了所述化合物的组合的应用。在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物可以提供在一种配方/组合物中;或者在另一个实施方案中,可以使用多重配方。在一个实施方案中,用于本发明中的配方可以同时给予;或者在另一个实施方案中,以不同时间间隔给予,可以是几分钟、几小时、几天、几周或几个月给予一次。
在一个实施方案中,包含用于本发明中的化合物的组合物可以通过不同途径给予,在一个实施方案中可以是适合在不同部位提供不同化合物的形式,例如一些化合物可以经胃肠外给予以提供遍及肺和淋巴系统的良好灌注;在另一个实施方案中,一些配方/化合物/组合物可以通过气雾剂给予;或者在另一个实施方案中,经鼻内给予以提供较高的肺粘膜浓度。
在一个实施方案中,用于本发明中的化合物可用于治疗急性暂时病变,或者在需要时长期给予。在本发明的一个实施方案中,所述化合物的浓度依赖于多种因素,包括治疗的病变的性质、患者的状况、给药途径和个体对所述组合物的耐受性。
在一个实施方案中,本发明的方法提供了在CF对象生命早期给予所述化合物;或者在另一个实施方案中,在所述对象的整个生命期间给予所述化合物;或者在另一个实施方案中,根据症状期的严重性或持续性的反应而给予;在另一个实施方案中,在与CF相关的感染发作时给予;或者在另一个实施方案中,在患有CF的对象整个感染期间给予。在另一个实施方案中,应给予所述脂质或PL结合物的患者是那些正经历疾病症状、或者可能感染疾病或经历疾病复发或者恶化、或者相关病理状况的患者。
如本文使用,术语“药物学可接受的载体”是指任何安全的配方,其适于以合适途径递送有效量的本发明的至少一种化合物。如此,上述本发明的所有配方在此均看称作“药物学可接受的载体”。这个术语也指使用缓冲的配方,其中pH根据所述化合物的稳定性和给予途径而保持在特定的希望值,范围是pH 4.0至pH 9.0。
对于胃肠外应用,特别适合的是可注射的无菌溶液,优选油状或水溶液,以及悬浮液、乳状液或者植入物包括栓剂。安瓿是便利的单位剂量形式。
对于吸入方式应用,特别是治疗呼吸道阻塞或充血,适当的是所述化合物的混合溶液或悬浮液及在存在合适的载体的条件下以雾化或成喷雾状的方式应用。
对于局部应用,特别是对于治疗皮肤疾病如接触性皮炎或银屑病,可以接受的是与常规乳膏或缓释贴片混合的所述化合物。
对于肠道内应用,特别适合的是片剂、糖衣片、液体、滴剂、栓剂或胶囊。当应用甜味剂时,可以使用糖浆、酏剂等剂型。当需要时,栓剂或灌肠剂配方可以是推荐的给予途径。
持续或立即释放的组合物可以配制为例如脂质体形式,或者配制为其中活性化合物由不同的可降解的包衣保护的那些剂型,例如制成微胶囊、多层包衣等形式。也可以对新的化合物进行冻干并使用获得的冻干材料用于例如制备注射产品。
技术人员意识到在特殊情况中活性化合物的实际优选量根据利用的特定化合物、配制的特定组合物、应用模式及特定部位和治疗的生物体而不同。给予宿主的剂量可以使用常规方法确定,例如通过常规对比所述化合物与已知制剂的活性的不同而确定,例如通过合适的常规药理学方法进行。
使用PL结合物预防或治疗CF的方法
在本发明的一个实施方案中,本发明的方法利用本文所述化合物治疗患有囊性纤维化病的患者、降低或延缓囊性纤维化病对象的死亡、或者改善与囊性纤维化病相关的症状。
在一个实施方案中,用于本发明中的化合物包含二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和肝素。在一个实施方案中,用于本发明中的化合物包含二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和硫酸软骨素。在一个实施方案中,用于本发明中的化合物包含二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和透明质酸。在一个实施方案中,用于本发明中的化合物包含二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和羧甲基纤维素。在一个实施方案中,用于本发明中的化合物包含二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺和透明质酸。
在一个实施方案中,用于本发明中的化合物是通过酰胺键或酯键与糖胺聚糖结合的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。在一个实施方案中,用于本发明中的化合物是通过酰胺键或酯键与硫酸软骨素结合的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺,所述硫酸软骨素是软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯或其衍生物。在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物是通过酰胺键或酯键与肝素结合的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物是通过酰胺键或酯键与透明质酸结合的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物是通过酰胺键或酯键与透明质酸结合的二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺。
在一个实施方案中,所述脂质结合物显示广泛的细胞保护性药理学活性组合,可用于本发明中。在一个实施方案中,所述化合物可使用其抗炎作用,因为炎症过程自身可以是部分或主要地与囊性纤维化病中肺部损害相关。细胞因子和趋化因子的细胞在健康状态中发挥重要的调节功能;然而,当触发对应激或疾病的过强应答时,这些化合物可过量存在并损害组织,从而使得疾病状态进一步恶化。在一个实施方案中,用于本发明方法中的脂质化合物具有多重和强效药物学作用的组合,包括抑制磷脂酶A2的胞外形式的能力等。
在一个实施方案中,炎症是CF的初始效应,而在另一个实施方案中,炎症是由于继发效应所致,在一个实施方案中是囊性纤维化病对象较易感的感染。在一个实施方案中,所述感染是假单胞菌感染。在另一个实施方案中,用于本发明中的化合物在支气管上皮细胞以及在假单胞菌感染的支气管细胞中发挥抗炎作用,在一个实施方案中在图1中例证。
在一个实施方案中,脂质结合物可用于在囊性纤维化病对象中对炎症施加影响,其中在疾病出现症状之前给予所述对象该脂质结合物。CF肺中炎症的特点是大量中性粒细胞持续浸润呼吸道中。尽管中性粒细胞有助于控制感染,但当其过量存在时可以是有害的。对CF肺中炎症过程的主要进展的了解来自使用支气管镜检和支气管肺泡灌洗(BAL)以分析相对无症状和/或不规律产生痰液的患者中的炎症进程。近来BAL研究提示富集中性粒细胞的炎症非常早期地、甚至在是婴儿时就开始出现而无明显的临床肺部疾病。因此,在一个实施方案中,本发明的化合物可由于治疗CF,甚至在疾病出现症状之前进行治疗。
在一个实施方案中,所述脂质结合物对CF对象中炎症相关的潜在偏差(bias)起作用,而无论是否暴露于对传统的炎症刺激。这在图1的一个实施方案中,通过在用脂质结合物治疗的非假单胞菌感染的细胞中升高的基线IL-8水平的下降而例证。
许多来自上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞自身及细菌产物的化学引诱物导致CF对象中中性粒细胞流入。一些婴儿甚至在显然无感染的情况中具有炎症,提示在CF中炎症也许先于感染出现。根据本发明的这个方面,及在一个实施方案中,本发明的方法特别可用于在感染之前或之后抑制CF对象中炎症反应,其中在另一个实施方案中所述对象中可伴随炎症反应。
可能存在CF中基本缺陷与炎症之间的关联,在其它实施方案中,细胞因子产生的失调和异常上皮宿主防御是导致持续炎症的因素。在其它实施方案中,不论这个过程是怎样起始和/或继续下去的,在CF对象的生命早期开始和/或在整个生命期进展的炎症可以通过本发明的方法和使用本发明的化合物而得以减轻、治疗、预防、抑制、缓解或者其它有益影响。
CF对象可以是“囊性纤维化病跨膜传导调节物(CFTR)功能或活性”不完善或缺失的那些对象,与野生型CFTR正常进行的功能或活性相比显然其功能异常。这种功能包括介导、调节或控制离子(例如氯离子Cl-)经过细胞膜转运。
CF对象可具有CF缺陷的或影响的细胞,其缺乏囊性纤维化病跨膜传导调节物功能,由于不存在CFTR或者由于CFTR突变体多肽不能提供CFTR功能和/或活性或者在提供CFTR功能和/或活性方面效力较差所致。这种细胞例如包括CFTR突变体(例如CFTR ΔF508),已经鉴别了至少1300种不同的变体。见例如Kunzelmann et al,″Pharmacotherapy of the Ion Transport Defectin Cystic Fibrosis,″Clin.Exper.Pha[pi]n.Phys.(2001)28:857-67;Welsh et al,″Molecular Mechanisms of CFTR Chloride Channel Dysfunction in CysticFibrosis,″Cell(1993)73:1251-54所述。在一个实施方案中,CFTR突变导致所述受体不正确地通过细胞膜。这种对象可得益于本发明的方法。在一个实施方案中,缺陷的CFTR导致经过细胞膜的离子转运缺陷,这在一个实施方案中导致粘液素的水平增加,在一个实施方案中触发抗炎应答。在另一个实施方案中,缺陷的CFTR导致中性粒细胞产生细胞因子的功能失调。
在另一个实施方案中,给予所述脂质结合物提供了细胞保护作用,可用于治疗CF或者与CF相关的感染/炎症。在一些实施方案中,所述化合物能稳定生物膜,抑制细胞增殖,抑制自由基产生、抑制氧化氮产生,降低细胞迁移经过生物屏障,影响细胞因子水平、包括MCP-I、ENA-78、Groα、和CX3C的水平,影响细胞因子水平、包括IL-6和IL-8的水平,影响基因转录和修饰MHC抗原的表达,直接与细胞膜结合并改变细胞表面的水结构,预防呼吸道平滑肌收缩,降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达,修饰转录因子如NFκB的表达,及抑制除了PLA2的酶之外的胞外降解酶、包括胶原酶、肝素酶、透明质酸酶。
在一个实施方案中,用于本发明中的化合物通过发挥其多种药物学活性的至少一种活性而治疗CF,所述活性是通过稳定细胞膜而改善或预防在疾病病理阶段发生的组织损伤,限制氧化损害,限制细胞增殖、细胞溢出(extravasation),抑制免疫应答,或者弱化以趋化因子水平增高为表现的对应激的生理学反应。在本发明的一个实施方案中,所述脂质或脂质结合物的有效药物学性质可用于临床治疗疾病。这些方法的生物学基础可易于通过本领域已知的疾病的标准细胞和动物模型论证,如下文描述。
在一个实施方案中,脂质结合物为CF个体提供了深远的细胞保护作用,CF个体中一或多种组织损害病理生理学机制使得发生损害而导致细胞膜易碎,与组织损害相关的趋化因子和细胞因子的过度表达,细胞膜损害,过度的氧化氮产生导致肺组织损害等。
在一个实施方案中,给予脂质结合物提供了一种降低促炎趋化因子、细胞因子或者其组合的表达的方法。在另一个实施方案中,给予脂质结合物提供了一种影响人呼吸道上皮细胞系中NF-κB、IL-6、IL-8内源激活的方法.
本文所述的脂质结合物的药物学活性可以是部分由于所述脂质部分的性质所致,在其他实施方案中针对脂质结合物观测到的多种和不同的药物学性质组合可以表现所述化合物在一个化学实体中作为一些不同药物起作用的能力。因此,例如在CF可以发生的肺粘膜或肺实质损害可以通过任一或所有药物学活性而减弱,所述活性是免疫抑制、抗炎作用、抑制氧化氮产生或者膜稳定化。
在一个实施方案中,本发明提供了一种“治疗”CF或相关疾病或病变的方法,所述“治疗”在一个实施方案中是指治疗性处理和预防性措施二者,其目的是预防或减轻如上述靶向的病变。在一个实施方案中,治疗基本上延缓症状的出现、降低症状的严重性、降低急性发作的严重性、减少症状的数目、降低疾病相关症状的发生率、降低症状的潜伏期、改善症状、减少继发症状、减少继发感染、延长患者存活期、预防疾病复发、降低疾病复发的次数或频率、延长出现症状的潜伏期、延长持续进展的时间、加速康复、增进康复、加速痊愈、或者提高另外的治疗方法的效力或者降低抗性。
因此,在一个实施方案中,本发明提供了治疗患有囊性纤维化病的对象、降低或延缓患有囊性纤维化病的对象的死亡率、或者改善囊性纤维化病相关症状的方法。在一个实施方案中,所述化合物/组合物/配制品减轻或消除所述对象中的有害炎症反应;或者在另一个实施方案中,在CF对象中预防、治疗、降低感染的迹象,延缓感染发生,或者减轻感染的发病机理。在另一个实施方案中,本发明提供了降低促炎趋化因子、细胞因子或其组合的表达的方法。在另一个实施方案中,本发明提供了在人呼吸道上皮细胞系中激活NF-κB、IL-6、IL-8或其组合的方法。
在一个实施方案中,所述症状是原发症状;在另一个实施方案中,所述症状是继发症状。在一个实施方案中,“原发症状”是指由于不完善或缺失的CFTR表达直接导致的症状;或者在另一个实施方案中,“继发症状”是指得自原发因素或随之发生的症状,例如病原体感染。在另一个实施方案中,所述症状可以是疾病或病变的任何表现,包括炎症、肿胀、发热、疼痛、出血、痒、流涕、咳嗽、头痛、偏头痛、呼吸困难、乏力、疲乏、嗜睡、体重减轻、恶心、呕吐、便秘、腹泻、麻木、头晕、视力模糊、肌肉痉挛、抽搐等,或者这些症状的组合。
在一个实施方案中,本发明的方法可用于治疗对象中的感染,其中病原体是病毒,或者在另一个实施方案中所述病原体是细菌。在一个实施方案中,所述感染是感染呼吸系统的病原体感染,所述病原体如分支杆菌、假单胞菌、隐球菌、链球菌、呼吸道肠道病毒、流感病毒,或者本领域技术人员已知的其他感染。
典型地,CF对象是由金黄色葡萄球菌感染,其是在生命早期通常分离自呼吸道的病原体,但随着疾病的进展最常分离出的是铜绿假单胞菌。假单胞菌的一种类粘蛋白变体与CF特别相关。在接近7%的成年人患者中发生Burkholderia cepacia建群,也许与迅速的肺功能衰退相关。用任何这些制剂治疗感染对象是本发明的一部分。
治疗包括预防呼吸道阻塞及预防和控制肺部感染,这可以通过本发明的方法和使用本发明的化合物/组合物而实现。预防肺部感染可以通过应用本发明的化合物/组合物而实现,所述感染包括百日咳、流感嗜血杆菌感染、水痘、和麻疹免疫性,及可以组合对抗所述感染及其它呼吸系统感染的免疫接种,特别是组合一年一次的流感疫苗接种,或者在另一个实施方案中结合针对的流感病毒A的金刚烷胺预防。
本发明的方法也可以组合胸部物理疗法,包括本领域已知的体位引流术、叩击、振动、辅助咳嗽。在老年患者中,交替呼吸道清理技术(alternativeairway clearance techniques)如主动呼吸周期(active cycle of breathing)、自发引流(autogenic drainage)、振动阀装置(flutter valve device)、吐气末正压面罩装置(psositive expiratory pressure mask)及机械背心装置疗法(mechanical vesttherapy)可以是有效的。对于可逆的呼吸道阻塞,可以经口腔给予支气管扩张剂和/或通过气雾剂和通过气雾给予皮质类固醇制剂。O2疗法是针对具有严重肺功能不全和血氧不足的患者,可以伴随给予本发明的化合物/组合物。
在另一个实施方案中,机械通气可以与本发明方法组合应用,在一个实施方案中,其限于具有良好基础状态发生急性呼吸衰竭的患者、肺部手术患者、或者发生高碳酸血症呼吸衰竭而等待肺移植的患者。通过鼻或面罩的非侵入性正压通气也可以是有益的,可以结合使用本发明的化合物/组合物治疗。
口服化痰药也可以联合本发明的化合物/组合物给予。长期每日气雾给予阿法链道酶(dornase alfa)(重组人脱氧核糖核酸酶)已经示出减缓肺功能下降的速度及降低严重呼吸道症状恶化的频率,因此可以使用。
口服皮质类固醇用于迁延性细支气管炎的婴儿及具有难以控制的支气管痉挛、过敏性支气管肺曲霉病及炎症并发症(例如关节炎和脉管炎)的那些患者,可以与本发明的化合物/组合物组合应用。
在一个实施方案中CTLA4-Ig融合蛋白是Abatacept,在一个实施方案中通过CD28-CD80/86途径调节T细胞共刺激信号,其可以与本发明的化合物/组合物组合应用。
当以足以在几年里达到50-100μg/mL血浆峰浓度的剂量给予Ibuprofen时,已经示出其减缓肺功能下降的速度,特别是在5-13岁的儿童中,可以一并给予本发明的化合物/组合物。
抗体应用于出现症状的患者,根据细菌培养和敏感性测试来治疗呼吸道中的细菌病原体。青霉素酶抗性青霉素(例如氯苯唑青霉素或双氯青霉素)或者头孢菌素(例如头孢菌素IV)是针对葡萄球菌选择的药物。红霉素、阿莫西林/克拉维酸、氨苄青霉素、四环素、三甲氧下二氨嘧啶-磺胺甲噁唑或者偶尔氯霉素也可以单独应用或者由于生物体的多样性而组合肺部感染的持久非固定的疗法。环丙沙星有效对抗假单胞菌菌株。对于严重的肺部疾病,特别是在假单胞菌建群的患者中,考虑进行肠道外抗生素治疗,通常需要住院,但对于仔细选择的患者也可在家安全地进行。氨基糖苷类抗生素(妥布拉霉素、庆大霉素)与抗假单胞菌青霉素的组合经静脉内给予。也可以静脉内给予具有抗假单胞菌活性的头孢菌素和单环β-内酰胺类药物。应监测血清氨基糖苷类抗生素浓度并调节剂量以达到峰值水平为8-10μg/mL(11-17μmol/L)及波谷值<2μg/mL(<4μmol/L)。通常妥布拉霉素或庆大霉素的的起始剂量为7.5-10mg/kg/天,每天分3次给予,但是也许需要最高剂量(10-12mg/kg/天)以达到合适的血清浓度。由于肾清除率增强,因此需要大剂量的一些青霉素以达到足够的血清水平。应理解本发明的化合物/组合物可以联合任何抗生素给予,本发明由本文描述的指导方针例证,但是非限于这些实施例。
在另一个实施方案中,使用病毒唑的气雾剂疗法也可以与本发明的化合物/组合物组合应用以对抗病毒感染,在一个实施方案中,用于患有CF并具有RSV感染的婴儿中。
手术适用于不能通过药物有效治疗的局部支气管扩张或肺不张、鼻息肉、慢性鼻窦炎、继发于门静脉高压的食管静脉曲张出血、胆囊疾病、及由于肠扭转或肠套叠所致不能用药物复原的肠道梗阻。任何这些程序均可以伴随在所述程序的任何时间点、在其之前、期间或之后给予本发明的化合物/组合,或者加以任意组合,这被认为是本发明的一方面。
因此,在本发明的一个实施方案中,本发明的化合物针对消除如上述病原体感染疾病的症状。在另一个实施方案中,所述化合物影响造成上述致病作用的发病机制。
在本发明的一个实施方案中,所述治疗需要控制磷脂酶的产生和表达。在另一个实施方案中,所述治疗需要控制脂质介质的产生和/或作用。在另一个实施方案中,所述治疗需要改善糖胺聚糖(GAG)和蛋白聚糖的损害。在另一个实施方案中,所述治疗需要控制氧化剂、氧自由基和氧化氮的产生和作用。在另一个实施方案中,所述治疗需要抗氧化剂治疗。在另一个实施方案中,所述治疗需要抗内毒素治疗。在另一个实施方案中,所述治疗需要控制细胞因子、趋化因子、粘附分子或白细胞介素的表达、产生或作用。在另一个实施方案中,所述治疗需要针对破坏因子保护脂蛋白。在另一个实施方案中,所述治疗需要控制细胞的增殖。在另一个实施方案中,所述治疗需要抑制促进侵入的酶。在另一个实施方案中,所述治疗需要控制细胞浸润。在另一个实施方案中,浸润的细胞是白细胞。在另一个实施方案中,所述治疗需要控制白细胞激活、粘附或溢出。在另一个实施方案中,所述治疗需要抑制淋巴细胞激活。在另一个实施方案中,所述治疗需要控制血管和呼吸道收缩。在另一个实施方案中,所述治疗需要组织保存。
在本发明的一个实施方案中,所述脂质介质是甘油脂,在另一个实施方案中,所述脂质介质是磷脂。在另一个实施方案中,所述脂质介质是鞘酯。在另一个实施方案中,所述脂质介质是鞘氨醇。在另一个实施方案中,所述脂质介质是神经酰胺。在另一个实施方案中,所述脂质介质是脂肪酸。在另一个实施方案中,所述脂肪酸是花生四烯酸。在另一个实施方案中,所述脂质介质是花生四烯酸衍生的类二十烷酸(eicosanoid)。在另一个实施方案中,所述脂质介质是血小板激活因子(PAF)。在另一个实施方案中,所述脂质介质是溶血磷脂。
在本发明的一个实施方案中,所述损伤剂是磷脂酶。在另一个实施方案中,所述损伤剂是活性氧(ROS)。在另一个实施方案中,所述损伤剂是自由基。在另一个实施方案中,所述损伤剂是溶血磷脂。在另一个实施方案中,所述损伤剂是脂肪酸或其衍生物。在另一个实施方案中,所述损伤剂是过氧化氢。在另一个实施方案中,所述损伤剂是磷脂。在另一个实施方案中,所述损伤剂是氧化剂。在另一个实施方案中,所述损伤剂是阳离子蛋白。在另一个实施方案中,所述损伤剂是链球菌溶血素。在另一个实施方案中,所述损伤剂是蛋白酶。在另一个实施方案中,所述损伤剂是溶血素。在另一个实施方案中,所述损伤剂是唾液酸酶。
在本发明的一个实施方案中,促进侵入的酶是胶原酶。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是基质金属蛋白酶(MMP)。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是肝素酶。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是类肝素酶。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是透明质酸酶。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是明胶酶。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是软骨素酶。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是皮肤素酶(dermatanase)。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是硫酸角质素酶。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是蛋白酶。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是裂解酶。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是水解酶。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是糖胺聚糖降解酶。在另一个实施方案中,促进侵入的酶是蛋白聚糖降解酶。
在本发明的一个实施方案中,术语“控制”是指抑制如本文所述任何因子的产生和作用,以使其活性保持在正常基础水平并抑制其在病理状态中的活化。
不必进一步详述,确信本领域技术人员在前文描述指导下可以充分利用本发明。如下优选的特定实施方案只是例证本发明,无以任何方式限制本发明之意。
实施例
用于本发明中的化合物统称作脂质结合物。
实施例1:糖脂结合物在体外调节CF呼吸道上皮细胞中趋化因子和/或细胞因子表达
在如下细胞系中检测了所述脂质结合物的作用:16HBE、IB-3和C-38细胞。
16HBE细胞是经充分鉴定的人支气管上皮细胞系,其形成紧密连接(junction)并已经广泛用于CF呼吸道炎症分析中。与以有义方向表达CFTR的相同细胞相比,当用编码反义方向的CFTR的载体转染时提供经充分鉴定的CF模型。由于转染自身即激活NF-κB,因此重要的是使用相等的控制以检测药物对促炎信号的作用。
IB-3和C-38是CF(可包括载体对照)和“校正的”细胞系。IB-3细胞在1992年从分离自CF患者支气管上皮细胞的原代培养物中产生。CF表型在C-38细胞系中通过用野生型腺伴随病毒CFTR转染而校正,使得细胞稳定表达野生型CFTR。这些细胞系已经广泛用于CF与对照细胞的比较中。
将细胞在96孔平板中生长至铺满,洗涤,向细胞中加入所述脂质结合物(化合物XXII、XXIII和XXV)或者伪品(sham),在37℃保温30分钟。洗涤细胞,在一些实验组中与加热灭活的铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)PAO1(5×107cfu/ml)保温24小时。然后充分洗涤细胞并在含有庆大霉素(100μg/ml)的新鲜培养基中保温。收集上清,通过ELISA分析IL-8水平。使用ANOVA分析数据的统计学意义。
图1中示出的数据表明脂质结合物在突变体CFTR和对照细胞系中均明显且剂量依赖性抑制IL-8表达(图1A和1B)。另外,在暴露于PAO1的细胞和未感染的细胞中均出现脂质结合物对IL-8的抑制(图1A和1B)。再者,脂质结合物抑制与突变的CFTR相关的内源IL-8产生。因此,脂质结合物可用于降低患有感染或无感染的CF患者中炎症症状。
细胞上清中的其它趋化因子和细胞因子通过上述ELISA确定。
为了确定在伪品(sham)以及经过处理的细胞中是否发生NF-κB激活,使用Fugene将细胞用NF-κB荧光素酶构建体转染。转染24小时后,将细胞从血清中取出,保温18小时,然后分别用所述化合物或伪品处理。其它实验组包括用PAO1感染60分钟的细胞,然后如上述进行处理。筛选细胞溶解产物的荧光素酶活性。
可以通过本领域已知的方法构建荧光素酶构建体而相似评估脂质结合物对于也许与CF呼吸道疾病相关的其它转录因子的激活作用。也可以评估这样的微阵列,其用于相对于伪品处理的细胞而筛选所述化合物对于多种促炎基因的作用。
也可评估脂质结合物对于原始培养物中人呼吸道上皮细胞的作用,例如通过探查分离的鼻息肉组织而进行。
实施例2:胞外PLA2的固定的磷脂酰乙醇胺(PE)抑制剂
多糖固定的磷脂酰乙醇胺(PE)提供如下结果:
·MK645,透明质酸/PE;平均分子量=50-200kDa,K1/2=杀死
·MK723/4,Hemacell/PE,平均分子量=30kDa,K1/2=5μM
·MK691,硫酸软骨素/PE,平均分子量~50kDa,K1/2≥1μM,杀死
·MK713/4,葡聚糖/PE,平均分子量=40kDa,K1/2≥30μM
·MK714/1,葡聚糖/PE,平均分子量=40kDa,K1/2=4μM。
于PBS缓冲液中制备20mg/ml样品,在37℃剧烈涡旋、振荡而悬浮,并浸入(tip)或浸泡(bath)超声20秒。MK723/4易于溶解。其它化合物难以溶解,但是使用这些条件最终被溶解。
评价所述化合物抑制IB3-1细胞分泌IL-8的能力,最强的化合物是MK714/1。基于计算的PE含量,估计K1/2是4μM。活性顺序是:
MK714/1>MK723/4>MK713/4>>(MK645,MK691)。
表中示出的K1/2值是根据每个载体多糖分子上的PE浓度而不是mg/ml每种复合加合物上的PE浓度计算的。
当保温24小时时,发现MK645(1mg/ml)和MK723/4(0.2mg/ml)对于IB3-1细胞是毒性的,而其它化合物则并非如此。
实施例3:糖脂结合物在体内调节CF小鼠模型中的趋化因子和/或细胞因子表达
本领域已知如下CF小鼠模型,其可用于评估本发明的化合物对CF发病机理的正面作用。
可以使用经遗传破坏CF基因的敲除小鼠,如Snouwaeil et al[Science1992,57:1083-1088]、Ratcliff et al.[Genet 1993;4:35-41]、O′Neal et al.[HumMoI Genet 1993:1561-1569]、Hasty et al.[Somat Cell MoI Genet 1995;21:177-187]所述,或者可以使用具有ΔF508突变的小鼠,如Colledge et al.[NatGenet 1995;10:445-452]、Zeiher et al.[J Clin Invest 1995;96:2051-2064]、vanDoorninck et al[Embo J 1995;14:4403-4411]等所述。
将本发明的化合物给予所述动物,测定对于细胞因子和趋化因子产生的时效作用。评估动物对于细菌如假单胞菌种感染攻击的应答。
可以使用Affymetrix小鼠基因阵列检测分离自年龄相称的野生型和CFTR缺陷小鼠的肺mRNA的不同表达(相对强度以y轴表示,年龄增加的小鼠对在x轴表示),例如CFTR(+/+)对FABP-hCFTR/mCFTR(-/-)或者CFTR(-/-)小鼠。也可以相同方式分析表达CFTR突变的CFTR缺陷小鼠SPC-hΔ508/FABP-hCFTR/mCFTR(-/-),以及具有其它CFTR基因突变的小鼠,所述突变包括强力霉素诱导的突变。在用给定的化合物或化合物组合治疗之前和治疗过程中评估可潜在修改CFTR依赖性途径及因此修改CF疾病进程的基因。可以评估在疾病严重性、易感性及对感染的反应方面的正面作用。收获小鼠肺RNA,使用这种阵列评价基因表达中的变化。同时可以评价氯离子(Cl-)转运和细胞功能中CFTR-依赖性缺陷。
人CFTR cDNA在肠脂肪酸结合蛋白基因启动子(iFABP)的控制下在肠道上皮中表达,充分校正小肠病变并支持CFTR(-/-)转基因小鼠的正常出生后存活。所述iFABP-hCFTR,CFTR(-/-)小鼠可以在混合的FVB/N,C57BL/6背景中生存,而无GI或肺病迹象。组织学和生物化学研究表明这些小鼠与表达CFTR的同窝出生对照小鼠相比无明显的病理状态。见Zhou et al,Science,(1994),266:1705-8;Chroneos,J.Immunol,(2000)165:3941-50所述。将小鼠在加无尘罩的饲育盒(microisolator cage)中饲养。通过在血液琼脂平板上定量培养肺组织匀浆确定成年iFABP-hCFTR,CFTR(-/-)小鼠和对照小鼠的肺无细菌病原体或菌落。
使FABP-hCFTR(+/+)/mCFTR(-/-)小鼠与野生型FVB/N-mCFTR(+/+)小鼠交配,以产生F1 FABP-hCFTR(±)/mCFTR小鼠。这些小鼠杂交产生F2后代,然后对同窝出生的小鼠进行基因分型。使用如下引物进行基因分型:进行mCFTR PCR的引物是正向引物(内含子9):5′-AGG GGC TCG CTC TTCTTT GTG AAC-3′,反向引物(内含子10):5′-TGG CTG TCT GCT TCC TGACTA TGG-3′,进行新霉素抗性基因PCR的引物是正向引物:5′-CAC AACAGA CAA TCG GCT GCT-3′,和反向引物:5′-ACA GTT CGG CTG GCG CGAG-3′,进行hCFTR PCR的引物是正向引物(外显子9):5′-AAA CTT CTA ATGGTG ATG ACA G-3′,和反向引物(外显子11):5′-AGA AAT TCT TGC TCGTTG AC-3′。鉴别FABP-hCFTR(+/+)/mCFTR(-/-)和hCFTR(+/+)/mCFTR(+/+)小鼠。所有CFTR(+/+)小鼠的靶向mCFTR基因均是杂合的。
进一步给予本发明的化合物或化合物组合,从对感染的易感性、死亡率等方面的作用对用于这些小鼠中的化合物进行评定。
实施例4:糖脂结合物在铜绿假单胞菌感染期间调节体内呼吸道炎症
腹膜内注射糖脂结合物治疗
5天龄的C57BL6小鼠(平均体重3.5g,6只/组)在感染铜绿假单胞菌或PBS(对照)之前18小时、0.5小时及在注射后4小时经腹膜内注射接受1/3剂量的糖脂结合物。
雾化糖脂结合物治疗
5天龄的C57BL6小鼠在感染铜绿假单胞菌或PBS(对照)之前18小时及注射后0.5小时接受1mg/kg雾化的化合物XXII(治疗组)或等体积的雾化PBS(对照组)。
在一个单独的实验中,在第6天将经所述结合物治疗的和未治疗的小鼠经鼻内接种于10μl PBS中的1-5×108cfu的铜绿假单胞菌或单独的PBS(对照)。
在第7天,处死小鼠,使用40μM细胞筛网(BD Falcon)使肺组织成匀浆,以获得单细胞悬浮液。确定肺和脾中细菌计数,确定发生肺炎(根据>1000cfu/肺及肺部炎症一致的组织病理学表现确定)或菌血症(>5cfu/脾)的小鼠百分比。总白细胞中的中性粒细胞(PMN)的百分比通过Ly-6G(PMNs)和CD45(白细胞)的表面染色及流式细胞计量术确定。
实施例5:糖脂结合物在人体内调节炎症细胞因子表达
支气管肺泡灌洗(BAL)液得自CF患者及年龄和性别相称的对照个体。如实施例1所述通过ELISA分析细胞因子表达。将基础表达水平与在给予本发明的化合物、特别是用化合物XXII、XXIII、XXIV或XXV治疗后获得的那些表达水平相对比。
CF患者通常患有铜绿假单胞菌感染,从痰液样品中分离。收集原始及如上述治疗后的痰液,评定细菌计数以及疾病的症状及其它体征。
Claims (35)
1.一种治疗患有囊性纤维化病的对象、降低或延缓患有囊性纤维化病的对象的死亡率或者改善与囊性纤维化病相关症状的方法,所述方法包括给予患有囊性纤维化病的对象由通式(A)的结构表示的化合物的步骤:
其中
L是脂质或磷脂;
Z不存在或是乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是1-1000之间的一个数;
其中L、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
2.权利要求1的方法,其中所述化合物由通式(I)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或者生理学可接受的聚合物,其中X是糖胺聚糖;
n是从1至1000之间的一个数;
其中如果Y不存在,则磷脂酰乙醇胺通过酰胺键与X直接连接;如果Y是间隔基,则所述间隔基通过酰胺或酯键与X直接连接并通过酰胺键与所述磷脂酰乙醇胺直接连接。
3.权利要求1的方法,其中所述化合物由通式(II)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或者生理学可接受的聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是从1至1000之间的一个数;
其中如果Y不存在,则磷脂酰丝氨酸通过酰胺键与X直接连接;如果Y是间隔基,则所述间隔基通过酰胺或酯键与X直接连接并通过酰胺键与所述磷脂酰丝氨酸直接连接。
7.权利要求1的方法,其中所述化合物由通式(VI)所示结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是肌醇、胆碱或者甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或者生理学可接受的聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是从1至1000之间的一个数;
其中磷脂、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
14.权利要求1的方法,其中所述化合物由通式(XIII)的结构表示:
其中
R1是线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇、胆碱或者甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或者生理学可接受的聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是从1至1000之间的一个数;
其中二甘油基、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
19.权利要求1的方法,其中所述化合物由通式(XVIII)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇、或者甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或者生理学可接受的聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是从1至1000之间的一个数;
其中所述脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
20.权利要求1的方法,其中所述化合物由通式(XIX)所示结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇、或者甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或者生理学可接受的聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是从1至1000之间的一个数;
其中所述脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
22.权利要求1的方法,其中所述化合物由通式(XXI)的结构表示:
其中
R1是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
R2是氢或者线性的、饱和的、单不饱和的、或者多不饱和的长度为2-30个碳原子的烷基链;
Z不存在或是胆碱、磷酸酯、肌醇、或者甘油;
Y不存在或是长度为2-30个原子的间隔基;
X是生理学可接受的单体、二聚体、寡聚物或者生理学可接受的聚合物,其中x是糖胺聚糖;
n是从1至1000之间的一个数;
其中所述脂质、Z、Y和X之间的任何键是酰胺键或酯键。
23.权利要求1的方法,其中所述化合物包含糖胺聚糖,其是透明质酸、肝素、硫酸类肝素(heparan sulfate)、硫酸软骨素、角蛋白、硫酸角质素、硫酸皮肤素或其衍生物。
24.权利要求23的方法,其中所述化合物包含糖胺聚糖,其包含糖胺聚糖的二和三糖单位单体。
25.权利要求24的方法,其中所述化合物包含硫酸软骨素,其是软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯或其衍生物。
26.权利要求25的方法,其中所述化合物包含糖胺聚糖的完整糖环。
27.权利要求1的方法,其中L是二棕榈酰磷脂酰乙醇胺,X是肝素。
28.权利要求1的方法,其中L是二棕榈酰磷脂酰乙醇胺,X是硫酸软骨素。
29.权利要求1的方法,其中L是二棕榈酰磷脂酰乙醇胺,X是透明质酸。
30.权利要求1的方法,其中L是二棕榈酰磷脂酰乙醇胺,X是羧甲基纤维素。
31.权利要求1的方法,其中L是二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺,X是透明质酸。
32.权利要求1的方法,其中所述方法减轻或消除所述对象中的不利炎症反应。
33.权利要求1的方法,其中所述方法预防、治疗所述对象中的感染,降低感染发病率,降低感染的严重性,延缓感染的发生或者消减感染的病原。
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