KR20080065269A - 낭포성 섬유증에 대한 리피드 접합체의 용도 및 그의 적용 - Google Patents

낭포성 섬유증에 대한 리피드 접합체의 용도 및 그의 적용 Download PDF

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사울 예드가
앨리스 프린스
코헨 우발
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모리아 바이오파마슈티컬스
이섬 리서치 디벨러프먼트 컴파니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘
더 트러스티스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕
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Abstract

본 발명은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상의 치료, 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상의 사망율 감소 또는 지연, 또는 낭포성 섬유증과 관련된 증상의 개선에 대한 화학식 (A)의 구조로 나타내는 화합물의 용도를 제공한다: 여기에서 L은 리피드 또는 포스포리피드를 나타내고, Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내며, Y는 존재하지 않거나 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고, X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고; n은 1 내지 1000의 수이며, 여기에서 L, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.

Description

낭포성 섬유증에 대한 리피드 접합체의 용도 및 그의 적용 {USE OF LIPID CONJUGATES IN CYSTIC FIBROSIS AND APPLICATIONS THEREOF}
본 발명은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상의 치료, 낭포성 섬유증과 관련된 사망율의 감소 또는 지연 또는 낭포성 섬유증과 관련된 증상의 개선에 대한 화학식 (A)의 구조로 나타내는 화합물의 용도를 제공한다:
Figure 112008015492991-PCT00001
상기 식에서 L은 리피드 또는 포스포리피드를 나타내고, Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내며, Y는 존재하지 않거나 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹 (spacer group)을 나타내고, X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고; n은 1 내지 1000의 수이며, 여기에서 L, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
낭포성 섬유증 (CF)은 상염색체 열성 방식으로 유전되며 소아 및 청년기에 영향을 주는 뚜렷한 유전적 폐질환이다. CF의 임상적 특징은 주로 기도와 관련하 여 발생하며, 여기서 막대한 양의 비정상적으로 걸쭉한 점액에 의한 기도 장애 및 특히 주로 슈도모나스 종에 의한 후속의 감염이 발생한다. 대부분의 환자는 또한, 흡수불량 및 췌장 기능부전을 포함한 위장관 증상을 겪는다. CF에서 영향을 받는 조직은 혈액 및 관내강 사이의 접면에서 물, 염 및 기타 용질의 전달을 매개하는 분비 상피이다. 피부, 폐 및 소화관의 CF 상피 세포는 막을 통하여 클로라이드를 적절히 전달하지 못하며, 따라서 물 분비 및 점액 생산을 변화시킨다.
이 장애에서 손상이 있는 유전자가 최근 클로닝되어 CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)로 공지되었다. CFTR 유전자 산물은 클로라이드 이온의 조절된 전달 채널로 기능하는 단백질이다. CFTR 유전자에서의 점돌연변이 및 결실은 상피 세포에서 손상된 클로라이드 이온 전달 채널을 발현시키고, 그 결과 CF의 유해한 증상을 유발시킨다.
CF에 걸린 개개 환자는 기관지폐의 바이러스 및 미생물 감염에 대한 여러가지 징후를 나타낸다. 항생제-내성 균주의 재기 (resurgence)로 인하여, 이들 감염의 대부분은 예를 들어 약물 내성 균주 마이코박테리움 투베르쿨로시스에 의해 유발된 결핵과 같이 큰 관심을 유발시킨다. 폐렴과 같은 질환을 유발시키는 다른 종도 약물 내성이 증가하고 있다. 또한, 바이러스 감염은 항생제로 치료할 수 없으며, 소수의 만족스러운 항-바이러스 의약을 이용할 수 있을 뿐이다. CF 폐의 비정상적인 점막 환경의 2차적 효과는 만성의 점진적 폐질환 및 급성 악화의 에피소드 (episode)를 수반한 기관지폐의 감염이다. 슈도모나스 에루기노사에 의한 기도의 집락화 및 슈도모나스 세파시아에 의한 교차감염은 CF에서 폐 황폐 (deterioration)의 주된 원인이다. 슈도모나스 속의 구성원들은 통상 사용되는 항생제 대부분에 대해 타고난 내성을 갖는 기회주의적인 병원체로 주지되어 있다. 따라서, 이들 미생물성 및 바이러스성 기관지폐 감염을 치료하는 또 다른 방법을 개발하는 것은 당업계에 의미있는 진보가 될 것이다.
효소 포스포리파제 A2 (PLA2, EC 3.1.1.4) 억제의 약리학적 활성을 갖는 리피드-접합체가 선행기술에 공지되어 있다. 포스포리파제 A2는 sn-2 위치에서 포스포리피드의 절단을 촉매하여 지방산과 리소포스포리피드를 생성한다. 이 효소의 활성은 다양한 세포 기능, 특히 리소포스포리피드, 혈소판 활성 인자, 에이코사노이드 생산 (프로스타글란딘, 트롬복산 및 류코트리엔)과 같은 리피드 매개자의 생산과 연관되어 있다. 유해한 약제 및 병원성 과정으로부터 세포 및 유기체를 폭넓게 보호하기 위하여 리피드-접합체가 강도높게 실험실에서 연구되기 시작하였다.
발명의 요약
한 구체예에서, 본 발명은 낭포성 섬유증 증상으로 인하여 괴로워하거나 앓고 있는 대상에게 화학식 (A)의 화합물을 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상을 치료하거나, 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상의 사망율을 감소 또는 지연시키거나, 낭포성 섬유증과 관련된 증상을 개선하는 방법을 제공한다:
Figure 112008015492991-PCT00002
상기 식에서
L은 리피드 또는 포스포리피드를 나타내고;
Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내며;
Y는 존재하지 않거나 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고;
n은 1 내지 1000의 수이며;
여기에서 L, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (I)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00003
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 생리학적으로 허용되는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고;
n은 1 내지 1000의 수이며;
여기에서 Y가 존재하지 않는 경우 포스파티딜에탄올아민은 아미드 결합을 통해 X에 직접 연결되고, Y가 스페이서인 경우 상기 스페이서는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 X에 직접 연결되고 아미드 결합을 통해 포스파티딜에탄올아민에 연결된다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00004
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고;
n은 1 내지 1000의 수이며;
여기에서 Y가 존재하지 않는 경우 포스파티딜세린은 아미드 결합을 통해 X에 직접 연결되고, Y가 스페이서인 경우 상기 스페이서는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 X에 직접 연결되고 아미드 결합을 통해 포스파티딜세린에 연결된다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00005
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스파티딜, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00006
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (V)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00007
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (VI)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00008
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (VII)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00009
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00010
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (IX)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00011
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (X)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00012
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 세라마이드 포스포릴, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XI)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00013
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
Z는 존재하지 않으며;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고;
n은 1 내지 1000의 수이며;
여기에서 Y가 존재하지 않는 경우 스핑고실은 아미드 결합을 통해 X에 직접 연결되고, Y가 스페이서인 경우 상기 스페이서는 아미드 결합을 통해 X 및 상기 스핑고실에 직접 연결되고 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 X에 연결된다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XII)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00014
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 세라마이드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XIII)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00015
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 디글리세릴, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XIV)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00016
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 글리세로리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XV)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00017
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 글리세로리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XVI)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00018
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XVII)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00019
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XVIII)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00020
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XIX)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00021
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XX)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00022
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (XXI)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00023
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, 화합물은 히알우론산, 헤파린, 헤파린 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 케라틴, 케라틴 설페이트, 더마탄 설페이트 또는 그의 유도체인 글리코즈아미노글리칸을 포함한다.
한 구체예에서, 화합물은 글리코즈아미노글리칸의 디- 및 트리사카라이드 단위 모노머를 포함하는 글리코즈아미노글리칸을 포함한다.
한 구체예에서, 화합물은 콘드로이틴-6-설페이트, 콘드로이틴-4-설페이트 또는 그의 유도체인 콘드로이틴 설페이트를 포함한다.
한 구체예에서, 화합물은 온전한 (intact) 슈거환을 포함하는 글리코즈아미노글리칸을 포함한다.
한 구체예에서, 화합물은 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민 및 헤파린을 포함한다.
한 구체예에서, 화합물은 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민 및 콘드로이틴 설페이트를 포함한다.
한 구체예에서, 화합물은 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민 및 히알우론산을 포함한다.
한 구체예에서, 화합물은 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민 및 카복시메틸셀룰로즈를 포함한다.
한 구체예에서, 화합물은 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민 및 히알우론산을 포함한다.
한 구체예에서, 방법은 대상에서 유해한 염증성 반응을 감소시키거나 없앤다.
한 구체예에서, 방법은 대상에서 감염 발생을 예방, 치료, 감소시키거나, 심각성을 감소시키거나, 개시를 지연시키거나, 발병기전을 줄인다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 화학식 (A)의 구조로 나타내는 화합물을 투여하는 단계를 특징으로 하여 염증 전 단계 (proinflammatory) 케모카인, 사이토카인, 또는 이들의 조합의 발현을 감소시키는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 화학식 (A)의 구조로 나타내는 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 특징으로 하여 인간 기도 상피 세포주에서 NF-κB, IL-6, IL-8, 또는 이들의 조합을 활성화시키는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
한 구체예에서, 본 발명은 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머에 직접 또는 스페이서 그룹을 통해 결합된 리피드 또는 포스포리피드를 포함하는 화합물의 투여를 통해 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상을 치료하거나, 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상의 사망율을 감소 또는 지연시키거나, 낭포성 섬유증과 관련된 증상을 개선하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기에 좀더 설명하는 바와 같이 낭포성 섬유증의 치료, 예방, 억제 등에 적용하기 위한 다수의 화합물의 용도를 제공한다.
화합물
한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 화합물은 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머에 결합된 리피드 또는 포스포리피드 부위를 포함하는 화합물이다. 한 구체예에서, 본 발명에 사용하는 화합물은 "리피드-접합체"라고 지칭된다. 한 구체예에서, 본 발명에 사용하는 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다:
[포스파티딜에탄올아민-Y]n-X
[포스파티딜세린-Y]n-X
[포스파티딜콜린-Y]n-X
[포스파티딜이노시톨-Y]n-X
[포스파티딜글리세롤-Y]n-X
[포스파티드산-Y]n-X
[리소-포스포리피드-Y]n-X
[디아실-글리세롤-Y]n-X
[모노아실-글리세롤-Y]n-X
[스핑고미엘린-Y]n-X
[스핑고신-Y]n-X
[세라마이드-Y]n-X
상기 식에서
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고;
n은 분자 X에 결합된 리피드 분자의 수로서 n은 1 내지 1000의 수이다.
한 구체예에서, 본 발명은 약리학적 활성을 보유하며, 상기 화학식을 나타냄을 특징으로 하는 저분자량 리피드-접합체를 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 살리실레이트이다. 한 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 살리실산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 아세틸 살리실산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 아스피린이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 모노사카라이드이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 락토비온산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 글루코론산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 말토즈이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 아미노산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 글리신이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 카복실산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 아세트산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 부티르산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 디카복실산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 지방산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 디카복실지방산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 글루타르산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 숙신산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 도데카노산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 디도데카노산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 담즙산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 콜린산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머는 콜레스테릴헤미숙시네이트이다.
본 발명의 한 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 디펩티드이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 디사카라이드이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 트리사카라이드이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 올리고사카라이드이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 올리고펩티드이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 당단백질 혼합물이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 폴리사카라이드의 디- 또는 트리사카라이드 모노머 단위이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 폴리피라노즈의 디- 또는 트리사카라이드 모노머 단위이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 글리코즈아미노글리칸의 디- 또는 트리사카라이드 모노머 단위이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 히알우론산의 디- 또는 트리사카라이드 모노머 단위이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 헤파린의 디- 또는 트리사카라이드 모노머 단위이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 헤파린 설페이트의 디- 또는 트리사카라이드 모노머 단위이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 케라틴의 디- 또는 트리사카라이드 모노머 단위이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 케라틴 설페이트의 디- 또는 트리사카라이드 모노머 단위이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 콘드로이틴의 디- 또는 트리사카라이드 모노머 단위이다. 또 다른 구체예에서, 콘드로이틴은 콘드로이틴 설페이트이다. 또 다른 구체예에서, 콘드로이틴은 콘드로이틴-4-설페이트이다. 또 다른 구체예에서, 콘드로이틴은 콘드로이틴-6-설페이트이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 더마틴의 디- 또는 트리사카라이드 모노머 단위이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 더마탄 설페이트의 디- 또는 트리사카라이드 모노머 단위이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 덱스트란이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 폴리겔린 ('Haemaccel')이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 알기네이트이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 하이드록시에틸 전분 (Hetastarch)이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 에틸렌글리콜이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 다이머 또는 올리고머는 카복실화된 에틸렌글리콜이다.
한 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 폴리사카라이드이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 호모-폴리사카라이드이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 헤테로-폴리사카라이드이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 폴리피라노즈이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 글리코즈아미노글리칸이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 히알우론산이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 헤파린이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 헤파린 설페이트이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 콘드로이틴이다. 또 다른 구체예에서, 콘드로이틴은 콘드로이틴-4-설페이트이다. 또 다른 구체예에서, 콘드로이틴은 콘드로이틴-6-설페이트이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 케라틴이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 케라틴 설페이트이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 더마틴이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 더마탄 설페이트이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 카복시메틸셀룰로즈이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 덱스트란이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 폴리겔린 ('Haemaccel')이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 알기네이트이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 하이드록시에틸 전분 (Hetastarch)이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 폴리에틸렌글리콜이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 폴리카복실화된 폴리에틸렌글리콜이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 펩티드이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 올리고펩티드이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 폴리글리칸이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 단백질이다. 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 폴리머는 당단백질 혼합물이다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용할 리피드-접합체를 생성하기 위한 콘쥬게이트된 부위로서 사용될 수 있는 폴리머의 예는 다양한 분자량 및 폭넓은 화학적 타입의 수분산성 또는 수용해성 폴리머, 주로 천연 및 합성 폴리머, 예를 들어, 상기 언급된 글리코즈아미노글리칸, 폴리겔린 ("Haemaccel", 우레아 브리지를 통해 교차결합된 분해된 젤라틴 폴리펩티드, "Behring"에 의해 제조), "하이드록시에틸 전분" (Hetastarch, HES) 및 엑스트란을 포함하는 플라스마 증량제 (expander), 식품 및 약물 첨가제, 가용성 셀룰로즈 유도체 (예를 들어, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈), 폴리아미노산, 탄화수소 폴리머 (예를 들어, 폴리에틸렌), 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리에틸렌옥사이드 (예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 폴리카복시에틸렌글리콜, 폴리카복실화된 폴리에틸렌글리콜), 폴리비닐피롤리돈, 폴리사카라이드, 폴리피라노즈, 알기네이트, 동화성 검 (예를 들어, 잔탄검), 펩티드, 주사용 혈액 단백질 (예를 들어, 혈청 알부민), 사이클로덱스트린 및 그의 유도체를 포함하는 생리학적으로 허용되는 폴리머이다.
본 발명의 한 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 포스파티드산이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 아실글리세롤이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 모노아실글리세롤이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 디아실글리세롤이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 트리아실글리세롤이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 스핑고신이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 스핑고미엘린이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 세라마이드이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 포스파티딜에탄올아민이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 포스파티딜세린이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 포스파티딜콜린이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 포스파티딜이노시톨이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 포스파티딜글리세롤이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 그의 에테르 또는 알킬 포스포리피드 유도체이다.
한 구체예에서, 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머에 공유적으로 결합된 포스파티딜에탄올아민을 포함하는 일군의 화합물은 본 명세서에서 EP-접합체라 불린다. 한 구체예에서, 포스파티딜에탄올아민 부위는 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민이다. 또 다른 구체예에서, 포스파티딜에탄올아민 부위는 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 부위로서 포스파티딜에탄올아민 대신에 포스파티딜세린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산 또는 포스파티딜글리세롤이 사용된 관련 유도체는 리피드-접합체에 대한 하기 생물학적 실험 및 이들 화합물이 공유하는 구조적 유사성에 의거하여 균등한 치료 결과를 제공한다.
리피드-접합체에 대해 본 명세서에 제공된 화학식에 의해 정의된 바와 같이, 이들 화합물은 단일의 생리학적으로 허용되는 폴리머 분자에 결합된 1 내지 1000개의 리피드 부위를 포함할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, n은 1 내지 1000의 수이다. 또 다른 구체예에서, n은 1 내지 500의 수이다. 또 다른 구체예에서, n은 1 내지 100의 수이다. 또 다른 구체예에서, n은 2 내지 1000의 수이다. 또 다른 구체예에서, n은 2 내지 100의 수이다. 또 다른 구체예에서, n은 2 내지 200의 수이다. 또 다른 구체예에서, n은 3 내지 300의 수이다. 또 다른 구체예에서, n은 10 내지 400의 수이다. 또 다른 구체예에서, n은 50 내지 500의 수이다. 또 다른 구체예에서, n은 100 내지 300의 수이다. 또 다른 구체예에서, n은 300 내지 500의 수이다. 또 다른 구체예에서, n은 500 내지 800의 수이다. 또 다른 구체예에서, n은 500 내지 1000의 수이다.
본 발명의 한 구체예에서, 접합된 부위가 폴리머인 경우, 공유적으로 결합된 리피드 부위의 비율은 폴리머 분자당 1 내지 1000개의 리피드 잔기 범위일 수 있으며, 이는 폴리머의 성질 및 사용된 반응 조건에 따라 변화한다. 예를 들어, 폴리머당 높거나 낮은 비율의 리피드 잔기를 가진 목적하는 리피드-접합체를 얻기 위하여 출발물질의 상대적 양 또는 반응시간의 정도가 수정될 수 있다.
본 발명의 구체예에 따른 방법에서, 대상에게 투여되는 리피드-접합체는 작거나 큰 분자량의 모노머성 또는 폴리머성 부위 (본 명세서에서 접합된 부위라 부른다)에 극성 헤드 그룹의 원자를 통해 공유적으로 결합된 적어도 하나의 리피드 부위를 포함한다. 한 구체예에서, 접합된 부위는 에스테르 결합을 통해 리피드, 포스포리피드 또는 스페이서에 접합된다. 또 다른 구체예에서, 접합된 부위는 아미드 결합을 통해 리피드, 포스포리피드 또는 스페이서에 접합된다.
바람직한 경우, 리피드-접합체 부위를 모노머성 또는 폴리머성 부위에 연결하기 위하여 임의의 브리지 부위를 사용할 수 있다. 고분자량 포스포리피드-접합체의조성물 및 관련된 유사체는 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함되는 US 5,064,817 발명의 대상이다.
한 구체예에서, 용어 "부위"는 결합되지 않았다면 화합물에 상응하는 화학적 존재를 의미하며, 공유결합에 의해 충족된 원자가를 가진다.
어떤 경우에, 본 발명의 구체예에 따르면, 리피드-접합체 제조용으로 선택된 모노머 또는 폴리머는 그 자체로 선택된 생물학적 성질을 가질 수 있다. 예를 들어, 헤파린과 히알우론산 모두 공지의 생리학적 기능을 갖는 물질이다. 그러나, 본 발명에서, 출발물질로서 이들 물질을 사용하여 형성된 리피드-접합체는 포스포리피드에 공유결합을 통해 결합되지 않은 헤파린 또는 히알우론산의 투여로부터 예상될 수 있는 것보다 새롭고 폭넓은 종류의 약제학적 활성을 나타낸다. 표준 비교실험은 히알우론산 (화합물 XXII), 헤파린 (화합물 XXIV), 콘드로이틴 설페이트 A (화합물 XXV), 카복시메틸셀룰로즈 (화합물 XXVI), 폴리겔린 (haemaccel) (화합물 XXVII), 또는 하이드록시에틸 전분 (화합물 XXVIII)에 연결된 포스파티딜에탄올아민 (PE)이 유리 접합체 (상기 폴리머 등)에 비해 효능 및 유용한 약제학적 활성 범위 측면에서 훨씬 우수함을 보여준다. 실제로, 이들 후자 물질들은 일반적으로 낭포성 섬유증의 치료에 유용하다고 생각되지 않는다. 따라서, 포스파티딜에탄올아민과 같은 포스포리피드, 또는 포스파티딜세린 (PS), 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜이노시톨 (PI) 및 포스파티딜글리세롤 (PG)과 같이 극성 헤드 그룹이 상이한 관련된 포스포리피드의 배합에 의해 출발물질 단독과 비교하여 새로운 약리학적 성질을 갖는 화합물이 형성된다. 본 명세서에 기재된 경우에 있어서, 화합물에 의해 발휘되는 생물학적 활성의 다양성 및 질환에 있어서의 효과는 단독으로 또는 배합되어 투여되는 경우 출발물질 자체의 사용에 의해 예측되는 성질을 훨씬 초과한다.
본 명세서에서 생물학적으로 활성인 리피드-접합체는 리피드 접합체를 혈관 시스템 내에 유지시키는 것이 바람직한 경우에 예를 들어, 50,000 이상 (수십만까지), 그리고 혈관외 시스템을 표적으로 하는 경우에 50,000 미만으로 넓은 범위의 분자량을 가질 수 있다. 분자량 및 접합된 부위의 화학적 구조에 대한 유일한 제한은 목적하는 생물학적 활성이 결여된 리피드-접합체를 제조하거나, 리피드-접합체가 본 명세서에 기재된 사용방법에서 약물로서 무용하게 될 정도로 화학적 또는 생리학적 불안정성을 초래하여서는 안된다는 것이다.
한 구체예에서, 본 발명에 사용하는 화합물은 하기 화학식 (A)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00024
상기 식에서
L은 리피드 또는 포스포리피드를 나타내고;
Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린, 포스페이트 또는 글리세롤을 나타내며;
Y는 존재하지 않거나 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 L, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
한 구체예에서, L은 포스파티딜이고, Z는 에탄올아민이며, 여기에서 L 및 Z는 화학적으로 결합되어 포스파티딜에탄올아민을 형성하고, Y는 존재하지 않으며, X는 카복시메틸셀룰로즈이다. 또 다른 구체예에서, L은 포스파티딜이고, Z는 에탄올아민이며, 여기에서 L 및 Z는 화학적으로 결합되어 포스파티딜에탄올아민을 형성하고, Y는 존재하지 않으며, X는 글리코즈아미노글리칸이다. 한 구체예에서, 포스파티딜에탄올아민 부위는 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민이다. 또 다른 구체예에서, 포스파티딜에탄올아민 부위는 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (I)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00025
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 생리학적으로 허용되는 폴리머를 나타내며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 Y가 존재하지 않는 경우 포스파티딜에탄올아민은 아미드 결합을 통해 X에 직접 연결되고, Y가 스페이서인 경우 상기 스페이서는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 X에 직접 연결되고 아미드 결합을 통해 포스파티딜에탄올아민에 연결된다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 접합된 부위 X로서 하기 중의 하나를 포함한다: 아세테이트, 부티레이트, 글루타레이트, 숙시네이트, 도데카노에이트, 디도데카노에이트, 말토즈, 락토비온산, 덱스트란, 알기네이트, 아스피린, 콜레이트, 콜레스테릴헤미숙시네이트, 카복시메틸-셀룰로즈, 헤파린, 히알우론산, 콘드로이틴 설페이트, 폴리겔린 (Haemaccel), 폴리에틸렌글리콜, 폴리카복실화된 폴리에틸렌글리콜, 글리코즈아미노글리칸, 폴리사카라이드, 헤테로-폴리사카라이드, 호모-폴리사카라이드, 또는 폴리피라노즈. PE-접합체를 제조하기 위한 출발물질로 사용되는 폴리머는 분자량이 1 내지 2,000 kDa 일 수 있다.
포스파티딜에탄올아민 (PE) 부위의 예는 포스포리피드 글리세롤 골격에 부착된 2개 지방산 그룹의 쇄 길이가 2-30 탄소원자 길이이고, 이들 지방산쇄가 포화된 및/또는 불포화된 탄소원자를 포함하는 포스포리피드 유사체이다. 지방산쇄 대신에 알킬쇄가 포스포리피드 글리세롤 골격에 직접 또는 에테르 결합을 통해 부착된 것이 PE의 유사체로서 포함될 수 있다. 한 구체예에서, PE 부위는 디팔미토일-포스파티딜-에탄올아민이다. 또 다른 구체예에서, PE 부위는 디미리스토일-포스파티딜-에탄올아민이다.
포스파티딜-에탄올아민 및 그의 유사체는 천연, 합성 및 반합성 유도체 및 이들의 이성체를 포함하는 다양한 공급원으로부터 얻어질 수 있다.
PE 부위 대신에 사용될 수 있는 포스포리피드는 공유결합에 의해 N-메틸-PE의 아미노기를 통해 연결된 N-메틸-PE 유도체 및 이들의 유사체; 공유결합에 의해N,N-디메틸-PE의 아미노기를 통해 연결된 N,N-디메틸-PE 유도체 및 이들의 유사체, 포스파티딜세린 (PS) 및 이의 유사체, 예를 들어, 팔미토일-스테로일-PS, 다양한 공급원으로부터의 천연 PS, 반합성 PS, 합성, 천연 및 인조 PS 및 이들의 이성체이다. 본 발명에서 접합된 부위로 유용한 기타 포스포리피드는 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티드산 및 포스파티딜글리세롤 (PG) 뿐아니라 포스포리피드, 리소포스포리피드, 포스파티드산, 스핑고미엘린, 리소스핑고미엘린, 세라마이드 및 스핑고신을 포함하는 이들의 유도체이다.
PE-접합체 및 PS-접합체의 경우, 포스포리피드는 포스포리피드 극성 헤드 그룹의 질소 원자를 통해 직접 또는 스페이서 그룹을 통해 접합된 모노머 또는 폴리머 부위와 연결된다. PC, PI 및 PG 접합체의 경우, 포스포리피드는 극성 헤드 그룹의 질소 원자 또는 산소 원자들 중의 하나를 통해 직접 또는 스페이서 그룹을 통해 접합된 모노머 또는 폴리머 부위와 연결된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00026
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고;
n은 1 내지 1000의 수이며;
여기에서 Y가 존재하지 않는 경우 포스파티딜세린은 아미드 결합을 통해 X에 직접 연결되고, Y가 스페이서인 경우 상기 스페이서는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 X에 직접 연결되고 아미드 결합을 통해 포스파티딜세린에 연결된다.
한 구체예에서, 포스파티딜세린은 포스파티딜세린의 COO- 부위를 통해 Y에 결합하거나, Y가 존재하지 않는 경우 X에 결합할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00027
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스파티딜, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00028
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (V)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00029
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (VI)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00030
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (VII)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00031
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
본 발명의 한 구체예에서, Z가 존재하지 않는 포스파티드산 (PA), 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜콜린 (PC), 그리고 포스파티딜글리세롤 (PG) 접합체는 본 명세서에서 화학식 (III)의 화합물로 정의된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00032
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (IX)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00033
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (IXa)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00034
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (IXb)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00035
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (X)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00036
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 세라마이드 포스포릴, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (XI)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00037
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 Y가 존재하지 않는 경우 스핑고실은 아미드 결합을 통해 X에 직접 연결되고, Y가 스페이서인 경우 상기 스페이서는 아미드 결합을 통해 X 및 상기 스핑고실에 직접 연결되고 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 X에 연결된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (XII)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00038
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 세라마이드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (XIII)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00039
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 디글리세릴, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (XIV)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00040
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 글리세로리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (XV)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00041
상기 식에서
R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 글리세로리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (XVI)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00042
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (XVII)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00043
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (XVIII)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00044
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (XIX)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00045
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (XX)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00046
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 하기 화학식 (XXI)의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure 112008015492991-PCT00047
상기 식에서
R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
n은 1 내지 1000의 수이고;
여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
상기 화학식 (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) 및 (XXII)의 구조로 나타내는 임의의 또는 모든 화합물의 경우에, 한 구체예에서, X는 글리코즈아미노글리칸이다. 이러한 측면에 따라 한 구체예에서, 글리코즈아미노글리칸은 특히 히알우론산, 헤파린, 헤파린 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 케라틴, 케라탄 설페이트, 더마탄 설페이트 또는 그의 유도체일 수 있다. 한 구체예에서, 콘드로이틴 설페이트는 특히 콘드로이틴-6-설페이트, 콘드로이틴-4-설페이트 또는 그의 유도체일 수 있다. 또 다른 구체예에서, X는 글리코즈아미노글리칸이 아니다. 또 다른 구체예에서, X는 폴리사카라이드이며, 한 구체예에서 헤테로-폴리사카라이드이고, 또 다른 구체예에서 호모-폴리사카라이드이다. 또 다른 구체예에서, X는 폴리피라노즈이다.
또 다른 구체예에서, 글리코즈아미노글리칸은 디사카라이드 단위의 폴리머이다. 또 다른 구체예에서, 폴리머 중의 디사카라이드 단위의 수는 m이다. 또 다른 구체예에서, m은 2-10,000의 수이다. 또 다른 구체예에서, m은 2-500의 수이다. 또 다른 구체예에서, m은 2-1000의 수이다. 또 다른 구체예에서, m은 50-500의 수이다. 또 다른 구체예에서, m은 2-2000의 수이다. 또 다른 구체예에서, m은 500-2000의 수이다. 또 다른 구체예에서, m은 1000-2000의 수이다. 또 다른 구체예에서, m은 2000-5000의 수이다. 또 다른 구체예에서, m은 3000-7000의 수이다. 또 다른 구체예에서, m은 5000-10,000의 수이다. 또 다른 구체예에서, 글리코즈아미노글리칸의 디사카라이드 단위는 1개의 리피드 또는 포스포리피드 부위와 결합할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 글리코즈아미노글리칸의 개개 디사카라이드 단위는 0 또는 1개의 리피드 또는 포스포리피드 부위와 결합할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피드 부위는 디사카라이드 단위의 -COOH 그룹에 결합한다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 포스포리피트 부위와 디사카라이드 단위 사이의 결합은 아미드 결합이다.
본 발명의 한 구체예에서, Y는 존재하지 않는다. 본 발명에 따라, 임의의 브리지 그룹 (한 구체예에서, 스페이서로 언급된다) Y를 형성하는 적당한 이가 그룹의 제한되지 않는 예는 예를 들어 탄소수 2 이상, 바람직하게는 4 내지 30개의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, -CO-알킬렌-CO, -NH-알킬렌-NH-, -CO-알킬렌-NH-, -NH-알킬렌-NH, CO-알킬렌-NH-, 아미노산, 사이클로알킬렌, 여기에서 알킬렌은 각 경우에 직쇄 또는 측쇄이며 쇄 중에 2 이상, 바람직하게는 2 내지 30개 원자를 포함하며, x가 1 이상의 정수인 -(-O-CH(CH3)CH2-)x-이다.
본 발명의 한 구체예에서, 글리코즈아미노글리칸의 슈거환은 온전하다. 또 다른 구체예에서, 온전은 폐쇄되었음을 의미한다. 또 다른 구체예에서, 온전은 천연을 의미한다. 또 다른 구체예에서, 온전은 손상되지 않음을 의미한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명에 따른 모든 화합물에서 리피드 또는 포스포리피드의 구조는 온전하다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 모든 화합물에서 리피드 또는 포스포리피드의 천연 구조가 유지된다.
한 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 생분해성이다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 아스피린에 결합된 포스파티딜에탄올아민이다. 한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 글루타레이트에 결합된 포스파티딜에탄올아민이다.
어떤 구체예에서, 사용되는 화합물은 하기 표 1에 열거되어 있다.
포스포리피드 스페이서 폴리머 (m.w.) 화합물
PE 없음 히알우론산 (2-2000 kDa) XXII
디미리스토일-PE 없음 히알우론산 XXIII
PE 없음 헤파린 (0.5-110 kDa) XXIV
PE 없음 콘드로이틴 설페이트 A XXV
PE 없음 카복시메틸셀룰로즈 (20-500 kDa) XXVI
PE 디카복실산+디아민 폴리겔린 (Haemaccel) (4-40 kDa) XXVII
PE 없음 하이드록시에틸 전분 XXVIII
PE 디카복실산+디아민 덱스트란 (1-2,000 kDa) XXIX
PE 없음 아스피린 XXX
PE 카복실아미노 그룹 히알우론산 (2-2000 kDa) XXXI
PE 디카복실 그룹 히알우론산 (2-2000 kDa) XXXII
PE 디팔미토산 히알우론산 (2-2000 kDa) XXXIII
PE 카복실아미노 그룹 헤파린 (0.5-110 kDa) XXXIV
PE 디카복실 그룹 헤파린 (0.5-110 kDa) XXXV
PE 카복실아미노 그룹 콘드로이틴 설페이트 A XXXVI
PE 디카복실 그룹 콘드로이틴 설페이트 A XXXVII
PE 카복실아미노 그룹 카복시메틸셀룰로즈 (20-500 kDa) XXXVIII
PE 디카복실 그룹 카복시메틸셀룰로즈 (20-500 kDa) XXXIX
PE 없음 폴리겔린 (Haemaccel) (4-40 kDa) XL
PE 카복실아미노 그룹 폴리겔린 (Haemaccel) (4-40 kDa) XLI
PE 디카복실 그룹 폴리겔린 (Haemaccel) (4-40 kDa) XLII
PE 카복실아미노 그룹 하이드록시에틸 전분 XLIII
PE 디카복실 그룹 하이드록시에틸 전분 XLIV
PE 없음 덱스트란 (1-2,000 kDa) XLV
PE 카복실아미노 그룹 덱스트란 (1-2,000 kDa) XLVI
PE 디카복실 그룹 덱스트란 (1-2,000 kDa) XLVII
PE 카복실아미노 그룹 아스피린 XLVIII
PE 디카복실 그룹 아스피린 XLIX
PE 없음 알부민 L
PE 없음 알기네이트 (2-2000 kDa) LI
PE 없음 폴리아미노산 LII
PE 없음 폴리에틸렌글리콜 LIII
PE 없음 락토비온산 LIV
PE 없음 아세틸살리실레이트 LV
PE 없음 콜레스테릴 헴미숙시네이트 LVI
PE 없음 말토즈 LVII
PE 없음 콜린산 LVIII
PE 없음 콘드로이틴 설페이트 LIX
PE 없음 폴리카복실화된 폴리에틸렌글리콜 LX
디팔미토일-PE 없음 히알우론산 LXI
디팔미토일-PE 없음 헤파란 LXII
디팔미토일-PE 없음 콘드로이틴 설페이트 A LXIII
디팔미토일-PE 없음 카복시메틸셀룰로즈 LXIV
디팔미토일-PE 없음 폴리겔린 (haemaccel) LXV
디팔미토일-PE 없음 하이드록시에틸 전분 LXVI
디팔미토일-PE 없음 덱스트란 LXVII
디팔미토일-PE 없음 아스피린 LXVIII
디미리스토일-PE 없음 헤파린 LXVIX
디미리스토일-PE 없음 콘드로이틴설페이트 A LXX
디미리스토일-PE 없음 카복시메틸셀룰로즈 LXXI
디미리스토일-PE 없음 폴리겔린 (haemaccel) LXXII
디미리스토일-PE 없음 하이드록시에틸 전분 LXXIII
디미리스토일-PE 없음 덱스트란 LXXIV
디미리스토일-PE 없음 아스피린 LXXV
PS 없음 히알우론산 LXXVI
PS 없음 헤파린 LXXVII
PS 없음 폴리겔린 (haemaccel) LXXVIII
PC 없음 히알우론산 LXXIX
PC 없음 헤파린 LXXX
PC 없음 폴리겔린 (haemaccel) LXXXI
PI 없음 히알우론산 LXXXII
PI 없음 헤파린 LXXXIII
PI 없음 폴리겔린 (haemaccel) LXXXIV
PG 없음 히알우론산 LXXXV
PG 없음 헤파린 LXXXVI
PG 없음 폴리겔린 (haemaccel) LXXXVII
PE 없음 글루타릴 LXXXVIII
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 화합물 I-LXXXVIII 중의 하나 이상이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 생리학적으로 허용되는 담체 또는 용매와 배합된 화합물 XXII, 화합물 XXIII, 화합물 XXIV, 화합물 XXV, 화합물 XXVI, 화합물 XXVII, 화합물 XXVIII, 화합물 XXIX, 화합물 XXX 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이다. 본 발명의 구체예에 따라 접합된 부위로서 선택된 경우 이들 폴리머는 200 내지 2,000,000 달톤의 분자량을 가질 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 200 내지 1000 달톤이다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 200 내지 1000 달톤이다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 1000 내지 5000 달톤이다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 5000 내지 10,000 달톤이다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 10,000 내지 20,000 달톤이다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 10,000 내지 50,000 달톤이다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 20,000 내지 70,000 달톤이다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 50,000 내지 100,000 달톤이다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 100,000 내지 200,000 달톤이다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 200,000 내지 500,000 달톤이다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 200,000 내지 1,000,000 달톤이다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 500,000 내지 1,000,000 달톤이다. 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 언급된 폴리머의 분자량은 1,000,000 내지 2,000,000 달톤이다. 다양한 분자량의 물질이 목적하는 생물학적 효능을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명의 한 구체예에서, 저분자량 리피드-접합체는 X가 모노- 또는 디사카라이드, 카복실화된 디사카라이드, 모노- 또는 디카복실산, 살리실레이트, 살리실산, 아스피린, 락토비온산, 말토즈, 아미노산, 글리신, 아세트산, 부티르산, 디카복실산, 글루타르산, 숙신산, 지방산, 도데카노산, 디도데카노산, 담즙산, 콜린산, 콜레스테릴헴미숙시네이트, 디- 또는 트리펩티드, 올리고펩티드, 트리사카라이드, 또는 헤파린, 헤파린 설페이트, 케라틴, 케라틴 설페이트 콘드로이틴, 콘드로이틴-6-설페이트, 콘드로이틴-4-설페이트, 더마틴, 더마탄 설페이트, 덱스트란, 히알우론산, 글리코즈아미노글리칸 또는 폴리피라노즈의 디- 또는 트리사카라이드 모노머 단위인 화학식 (I)-(XXI)의 화합물로 정의된다.
임의의 브리지 그룹 Y를 형성하는 적당한 이가 그룹의 예는 예를 들어 탄소수 2 이상, 바람직하게는 4 내지 18개의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, -CO-알킬렌-CO, -NH-알킬렌-NH-, -CO-알킬렌-NH-, 사이클로알킬렌, 여기에서 알킬렌은 각 경우에 직쇄 또는 측쇄이며 쇄 중에 2 이상, 바람직하게는 2 내지 18개 탄소 원자를 포함하며, x가 1 이상의 정수인 -(-O-CH(CH3)CH2-)x-이다.
또 다른 구체예에서, 전통적인 포스포리피드 구조에 추가하여, 본 발명에서 사용하기 위한 관련 유도체는 C1 또는 C2 위치가 에스테르 결합 대신에 에테르 또는 알킬 결합을 포함하도록 변형된 포스포리피드이다. 본 발명의 한 구체예에서, 알킬 포스포리피드 유도체 및 에테르 포스포리피드 유도체는 본 명세서에 예시되어 있다. 한 구체예에서, 이들 유도체는 화학식 (VIII) 및 (IX)에 의해 상기 예시된다.
본 발명의 한 구체예에서, X는 리피드에 공유적으로 접합된다. 또 다른 구체예에서, X는 아미드 결합을 통해 리피드에 공유적으로 접합된다. 또 다른 구체예에서, X는 에스테르 결합을 통해 리피드에 공유적으로 접합된다. 또 다른 구체예에서, 리피드는 포스파티딜에탄올아민이다.
한 구체예에서, 세포 표면 GAG는 다양한 해로운 제제 및 과정, 예를 들어, 활성 산소종 및 자유 라디칼, 내독소, 사이토카인, 침입 증진 효소, 및 세포외 매트릭스 및 기저막 (basal membrane)의 분해, 세포 침입성, 백혈구 유출 및 침윤, 화학주성 등을 유도하고/하거나 촉진시키는 제제로부터 세포를 보호하는데 중심적인 역할을 수행한다. 또한, 세포 표면 GAG는 세균, 바이러스 및 기생충 감염으로부터 세포를 보호하며, 이들을 제거하면 세포를 미생물의 상호작용 및 후속의 내재화 (internalization)에 노출시키게 된다. 따라서 세포 표면 GAG가 풍부하면 유해한 과정들로부터 세포를 보호하는 것을 돕는다. 따라서, 본 발명의 한 구체예에서, PLA2 억제제가 GAG 또는 GAG-모방 분자에 접합된다. 또 다른 구체예에서, 이들 리피드-접합체는 다양한 유해 과정에 대해 폭넓은 보호를 제공하며, 유해한 생화학적 매개자로부터 세포 보호를 필요로 하는 질환을 개선한다.
또 다른 구체예에서, GAG-모방 분자는 특히 음전하 분자일 수 있다. 또 다른 구체예에서, GAG-모방 분자는 특히 살리실레이트 유도체일 수 있다. 또 다른 구체예에서, GAG-모방 분자는 특히 디카복실산일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머에 결합된 리피드 또는 포스포리피드 부위; 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에서 사용하는 화합물의 어느 하나 또는 그의 배합물; 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 특히 하기 화학식의 구조로 나타내는 화합물을 포함한다: (A), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), 또는 이들의 배합물.
본 발명에서 사용하는 화합물의 제조
한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 고분자량 리피드-접합체의 제조방법은 원용에 의해 본 명세서에 포함되는 미국특허 제5,064,817호에 기재되어 있다. 한 구체예에서, 이들 합성 방법은 또한, 저분자량 리피드-접합체, 즉, 접합된 부위로서 모노머 및 다이머를 포함하며, 당업자에게 용이한 과정으로 적절히 변형시킨 리피드-접합체의 제조에 적용할 수 있다. 일부 저분자량 리피드-접합체의 제조는 당업계에 주지되거나, 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 가출원 제60/704,874호에 기재된 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
투여량 및 투여경로
본 발명의 방법은 통상의 부형제, 즉, 활성 화합물과 유해한 반응을 일으키지 않는 비경구, 장관 (즉, 경구) 또는 국소 적용에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체와 혼합된 리피드-접합체를 포함하는 치료 조성물의 사용에 적응시킬 수 있다. 적당한 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염용액, 알콜, 아라비아검, 식물성유, 벤질알콜, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 예를 들어, 락토즈, 아밀로즈 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실릭산, 점성 파라핀, 백파라핀, 글리세롤, 알기네이트, 히알우론산, 콜라겐, 퍼퓸오일, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리스리톨 지방산 에스테르, 하이드록시 메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 약제학적 제제는 멸균될 수 있으며 필요한 경우 보조제, 예를 들어, 활성 화합물과 유해한 반응을 일으키지 않는 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 필요한 경우 이들은 예를 들어, 비타민, 기관지 확장제, 스테로이드, 항-염증성 화합물, 유전자 요법, 즉, 야생형 낭포성 섬유증 트랜스멤브레인 컨닥턴스 조절제 (CFTR) 수용체를 암호화하는 서열, 계면활성제 단백질 등과 같이 당업자가 이해할 수 있는 기타 활성 약제와 배합될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 염의 투여를 제공한다. 한 구체예에서, 염은 약제학적으로 허용되는 염이며, 이는 화합물의 무독성염 (일반적으로 유리산을 적당한 유기 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된다)을 의미하고, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르자닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시납토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만들레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 발레레이트 염 및 이들 염의 혼합물을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
한 구체예에서, 투여 경로는 비경구, 장관, 또는 이들의 배합일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 경로는 안내, 결막, 국소, 경피, 피내, 피하, 복강내, 정맥내, 동맥내, 질, 직장, 종양내, 파르칸세랄 (parcanceral), 점막관통, 근육내, 혈관내, 심실내, 두개내, 흡입, 코흡인 (스프레이), 설하, 경구, 에어로졸 또는 좌약 또는 이들의 배합일 수 있다. 한 구체예에서, 복용 방법은 치료할 증상의 정확한 성질, 증상의 심각도, 환자의 연령 및 일반적인 신체 조건과 같은 요인에 기초하여 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다.
일반적으로, 상기 목적으로 이용할 투여량은 변화할 것이나, 목적하는 항-질환 효과를 발휘하기에 효과적인 양이 될 것이다. 본 명세서에서, "약제학적으로 유효한 양"은 환자의 증상 또는 질환의 징후를 목적하는 정도로 개선시킬 수 있는 화학식 I-XXI의 화합물의 양을 의미한다. 상기 목적으로 사용할 수 있는 투여량은 일반적으로 체중 킬로그램당 1 내지 약 1000 밀리그램 (mg/kg)이며, 하루에 1 내지 4회 또는 지속적인 IV 주입으로 투여된다. 조성물이 국소투여되는 경우, 일반적으로 0.1 내지 약 10% w/v 농도이며, 하루에 1-4회 투여된다.
한 구체예에서, 강력한 항-산화활성, 막-안정화활성, 항-증식활성, 항-케모카인활성, 항-이동활성 및 항-염증활성을 가진 단일의 화합물을 사용하면 낭포성 섬유증을 앓는 대상에 대해 바람직한 보호를 제공하며, 또 다른 구체예에서 본 발명의 방법은 기재된 화합물의 배합물의 사용을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 단일 제형/조성물로 제공될 수 있거나, 또 다른 구체예에서 다중 제형이 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 제형은 동시에 투여될 수 있거나, 또 다른 구체예에서 분, 시간, 일, 주 또는 월의 범위에서 변화할 수 있는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물을 포함하는 조성물은 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다: 한 구체예에서 상이한 부위에 상이한 화합물을 제공하도록, 예를 들어, 일부 화합물은 비경구적으로 투여하여 폐 및 림프계를 통해 우수한 관류 (perfusion)를 제공하고, 또 다른 구체예에서 일부 제형/화합물/조성물은 에어로졸 또는 또 다른 구체예에서 비내로 투여하여 더 높은 폐점막 농도를 제공하도록 맞출 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 임시적 증상의 급성 치료에도 사용할 수 있고, 필요한 경우 만성적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 화합물의 농도는 치료할 증상의 성질, 환자의 상태, 투여 경로 및 조성물의 개별적인 내성을 포함한 다양한 요소에 따라 달라진다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법은 CF 대상의 초기 생활 단계에, 또 다른 구체예에서 대상의 생활 전체적으로, 또는 또 다른 구체예에서 증상 단계의 심각도 또는 항존도에 따라 에피소드적으로, 또는 또 다른 구체예에서 CF와 연관된 감염의 개시에, 또는 또 다른 구체예에서 CF에 걸린 대상에서 감염 전체적으로 화합물의 투여를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 리피드 또는 PL 접합체를 투여해야 하는 환자는 질환의 증상을 겪고 있거나, 발병 위험이 있거나 재발 에피소드 또는 질환의 악화를 겪거나 이와 연관된 병적 증상이 있는 환자이다.
본 명세서에서 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 안전하며, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여하기에 바람직한 경로로 적절한 전달을 제공하는 제형 (formulation)을 의미한다. 이와 같이, 본 발명에 따른 상기 모든 제형은 본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는 담체"로 지칭된다. 이 용어는 또한 화합물의 안정성 및 투여 경로에 따라 pH가 4.0 내지 9.0 범위의 특별히 바람직한 수치로 유지되는 완충된 제형의 사용을 의미한다.
비경구 적용에 특별히 적당한 것은 주사가능한 멸균 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액, 및 좌제를 포함한 현탁액, 유화액 또는 임플란트이다. 앰플은 편리한 단위 투여형이다.
흡입에 의한 적용, 특히 기도 폐쇄 또는 울혈의 치료용으로 적당한 것은 적합한 담체의 존재하에 혼합되고, 에어로졸화되거나 연무된 화합물의 용액 또는 현탁액이다.
국소 적용, 특히 접촉성 피부염 또는 건선과 같은 피부질환의 치료에 적당한 것은 서방성 패치 또는 통상의 크림과 화합물의 혼합물이다.
장관 적용에 특히 적당한 것은 정제, 당의정, 액제, 드롭제, 좌제 또는 캡슐제이다. 감미제 비히클이 사용되는 경우 시럽, 엘릭시르 등도 사용될 수 있다. 표시의 경우에, 좌제 또는 관장제 제형이 추천되는 투여 경로일 수 있다.
서방성 또는 지향된 (directed) 방출 조성물은 예를 들어 리포좀 또는 차등적으로 분해될 수 있는 코팅, 예를 들어 마이크로피막형성, 다중 코팅 등에 의해 활성 화합물이 보호된 것으로 제형화될 수 있다. 신규 화합물을 동결건조하고 수득된 동결건조물을 예를 들어 주사용 제품의 제조에 사용하는 것도 가능하다.
특정의 경우에 활성 화합물의 실제 바람직한 양은 사용될 특정 화합물, 제형화될 특별한 조성물, 적용 방식 및 치료될 특별한 위치 및 유기체에 따라 변화할 것이라고 이해될 것이다. 특정 숙주에 대한 투여량은, 예를 들어, 적합한 통상의 약리학적 프로토콜을 사용하여, 예를 들어, 대상 화합물 및 공지 약제의 차별화된 활성의 통상적인 비교에 의한 통상의 고려를 사용하여 결정될 수 있다.
PL 접합체를 사용한 CF 예방 또는 치료 방법
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하여 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상을 치료하거나, 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상의 사망율을 감소 또는 지연시키거나, 낭포성 섬유증과 관련된 증상을 개선시킨다.
한 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민과 헤파린을 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민과 콘드로이틴 설페이트를 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민과 히알우론산을 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민과 카복시메틸셀룰로즈를 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민과 히알우론산을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 글리코즈아미노글리칸에 접합된 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민이다. 한 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 콘드로이틴-6-설페이트, 콘드로이틴-4-설페이트 또는 이들의 유도체인 콘드로이틴 설페이트에 접합된 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 헤파린에 접합된 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 히알우론산에 접합된 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 히알우론산에 접합된 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민이다.
한 구체예에서, 리피드-접합체는 세포보호 약리 활성의 광범위한 배합을 나타내며, 이는 본 발명에 유용하다. 한 구체예에서, 염증 과정 자체가 낭포성 섬유증에서 폐 손상에 부분적이거나 전반적인 원인을 제공할 수 있으므로 화합물은 그들의 항-염증 효과로 인하여 유용할 수 있다. 사이토카인 및 케모카인의 세포 동화 (cellular elaboration)는 건강에 중요한 조절 기능을 부여하지만, 스트레스 또는 질환에 대해 지나치게 활성인 반응이 촉발되는 경우 이들 화합물은 과잉으로 존재하여 조직을 손상시킬 수 있고, 이에 따라 질환 상태를 좀더 악화시키는 방향으로 작용할 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하는 리피드 화합물은 특히 효소 포스포리파아제 A2의 세포외 형태를 억제하는 능력을 포함한 다중의 강력한 약리 효과를 보유한다.
한 구체예에서 염증은 CF의 일차적인 효과인 반면, 다른 구체예에서 염증은 이차적인 효과에 기인하며, 이는 한 구체예에서 낭포성 섬유증을 앓는 대상이 좀더 걸리기 쉬운 감염이다. 한 구체예에서, 감염은 슈도모나스 감염이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용하는 화합물은 슈도모나스-감염된 기관지 세포 뿐아니라 기관지 상피 세포에서 그들의 항-염증 효과로 인하여 유용할 수 있으며, 이는 한 구체예에서 도 1에 예시되어 있다.
한 구체예에서, 리피드-접합체는 낭포성 섬유증을 앓는 대상에서 염증에 영향을 주기에 유용하며, 여기에서 대상은 질환의 증상전 단계에 리피드-접합체를 투여받는다. CF 폐에서 염증의 특징적인 사항은 다량의 호중구가 기도로 지속적인 침윤을 하는 것이다. 비록 호중구가 감염 조절을 돕기는 하지만 지나치게 과량으로 존재하는 경우 해로울 수 있다. 기관지경 및 기관지폐포세척 (bronchoalveolar lavage; BAL)을 이용하여 상대적으로 증상이 없고/없거나 규칙적으로 가래를 생성하지 않는 환자에서 염증 과정을 분석함으로써 CF 폐에서의 염증 과정을 이해하는데 주된 진전이 이루어졌다. 최근의 BAL 연구 결과는 임상적으로 명백한 폐 질환이 없는 유아의 경우에도 호중구가 풍부한 염증이 매우 일찍 시작됨을 암시하고 있다. 따라서, 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 질환의 증상전 단계에서도 CF를 치료하는데 유용할 수 있다.
한 구체예에서, 리피드-접합체는 전통적인 염증성 자극에 노출되었는지와 무관하게 CF를 앓는 대상에서 염증을 향한 근원적인 성향에 영향을 준다. 이는 리피드-접합체로 처리된 비-슈도모나스-감염된 세포에서 증가된 기준선 (baseline) IL-8 수준의 감소에 의해 도 1의 한 구체예에서 예시된다.
상피 세포, 대식 세포, 호중구 자체 및 박테리아 산물로부터의 다수 화학유인물질 (chemoattractant)은 CF 대상에서 호중구의 유입에 기여한다. 어떤 유아는 명백히 감염되지 않은 상태에서도 염증을 나타내는데, 이로부터 CF에서는 염증이 감염에 선행할 수 있음을 추론할 수 있다. 본 발명의 이러한 측면에 따라, 한 구체예에서 본 발명의 방법은 또 다른 구체예에서 염증성 반응이 수반될 수 있는 감염의 전후에 CF를 앓는 대상에서 염증성 반응을 억제하는데 특히 유용할 수 있다.
CF에서의 기본적인 결함과 염증 사이의 연결은 다른 구체예에서 지속성 염증의 원인이 되는 사이토카인 생산의 조절부전 및 비정상적 상피 숙주 방어와 함께 존재할 수 있다. 다른 구체예에서, 이러한 과정이 구체적으로 어떻게 시작되고/되거나 영속되는지와 무관하게, 초기 단계에서의 염증 시작 및/또는 CF를 앓는 대상의 생명 전반에 걸친 진행은 본 발명에 기술된 화합물을 사용하는 방법 및 용도를 통해 개선되거나, 치료되거나, 예방되거나, 억제되거나, 완화되거나 또는 긍정적으로 영향을 받을 수 있다.
CF를 앓는 대상은 "CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 기능 또는 활성"이 존재하지 않거나 결함이 있으며, 이는 또한 야생형 CFTR에 의해 정상적으로 수행된 기능 또는 활성과 비교하여 비정상적 기능을 나타내는 특징이 있다. 이러한 기능은 세포막을 통한 이온 (예를 들어, 클로라이드 (Cl-) 이온) 운반의 매개, 조절(regulation) 또는 조정(control)을 포함할 수 있다.
CF를 앓는 대상은 CFTR의 부재로 인한, 또는 CFTR 기능 및/또는 활성을 제공할 수 없거나 CFTR 기능 및/또는 활성을 제공하는데 덜 효과적인 CFTR 돌연변이 폴리펩티드로 인한 낭포성 섬유증 트랜스멤브레인 컨닥턴스 조절제 기능이 결여된 CF가 손상되거나 영향을 받은 세포를 가질 수 있다. 이러한 세포의 예는 적어도 1300 가지 상이한 변이체가 동정된 CFTR 돌연변이 (예를 들어, CFTR ΔF508)를 포함한다 (예를 들어, Kunzelmann et al, “Pharmacotherapy of the Ion Transport Defect in Cystic Fibrosis,” Clin. Exper. Pharm. Phys. (2001) 28:857-67; Welsh et al, “Molecular Mechanisms of CFTR Chloride Channel Dysfunction in Cystic Fibrosis,” Cell (1993) 73:1251-54 참조). 한 구체예에서, CFTR 돌연변이는 세포막에 대한 수용체의 부적절한 수송(trafficking)을 야기시킨다. 이러한 대상은 본 발명의 방법에 의해 도움을 받을 수 있다. 한 구체예에서 결함이 있는 CFTR은 세포막을 통한 이온 운반에 문제를 일으킬 수 있으며, 이는 한 구체예에서 뮤신의 수준을 증가시켜 한 구체예에서 항-염증성 반응을 촉발시킨다. 또 다른 구체예에서, 결함이 있는 CFTR은 호중구에 의한 조절부전된 사이토카인 생산을 야기시킨다.
또 다른 구체예에서, 리피드-접합체의 투여는 CF의 치료, 또는 CF와 관련된 감염/염증에 유용한 세포보호 효과를 제공한다. 어떤 구체예에서, 화합물은 생물학적 막을 안정화시키고; 세포 증식을 억제하며; 자유 라디칼 생산을 억제하고; 산화질소 생산을 억제하며; 생물학적 장벽(barrier)을 통한 세포 이동을 감소시키고, MCP-1, ENA-78, Gro α 및 CX3C를 포함한 케모카인 수준에 영향을 미치며; IL-6 및 IL-8을 포함한 사이토카인 수준에 영향을 미치고; 유전자 전사에 영향을 주며 MHC 항원의 발현을 변경하고; 세포막에 직접 결합하고 세포 표면의 물 구조를 변화시키며; 기도 평활근 수축을 방지하고; 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 발현을 감소시키며; NFκB와 같은 전사 인자의 발현을 변경하고; PLA2와 함께 콜라게나제, 헤파리나제, 히알우로니다제를 포함한 세포외 분해 효소를 억제할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법에서 사용하는 화합물은 세포막을 안정화함으로써 병리학적 질환 상태의 과정 중에 발생하는 조직 상해의 개선 또는 예방; 산화적 손상의 제한; 세포 증식, 세포 분출의 제한; 면역 반응의 억제; 또는 케모카인 수준의 상승과 같은, 스트레스에 대한 생리학적 반응의 경감을 포함한 많은 약리학적 활성 중의 적어도 하나를 발휘함으로써 CF를 치료한다. 본 발명의 한 구체예에서, 리피드 또는 리피드-접합체의 유용한 약리학적 성질은 임상적 용도로 적용될 수 있으며, 질환의 치료방법으로서 본 명세서에 개시된다. 이들 방법의 생물학적 근거는 당업계에 공지되고 하기 기술된 질환의 표준 세포 모델 및 동물 모델에 의해 용이하게 입증될 수 있다.
한 구체예에서, 리피드-접합체는 조직 손상의 병리 생리학적 메카니즘의 하나 이상이 막의 허약화를 초래하는 산화적 손상; 조직 손상과 관련된 케모카인 및 사이토카인의 과량 발현; 세포막 손상; 또는 폐 조직 손상을 초래하는 과량의 산화질소 생산을 수반하는 CF를 앓는 개인에 대해 폭넓은 세포 보호 효과를 제공한다.
한 구체예에서, 리피드-접합체를 투여하여 염증 전 단계의 케모카인, 사이토카인 또는 이들 조합의 발현을 감소시키는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 리피드-접합체를 투여하여 인간 기도 상피 세포주에서 NF-κB, IL-6 및 IL-8의 내생적 활성화에 영향을 주는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 리피드-접합체의 약리학적 활성이 부분적으로 리피드 부위의 성질에 기인하는 한편, 다른 구체예에서, 리피드-접합체에 대해 관찰되는 약리학적 성질의 다중 다양한 조합은 단일한 화학적 본체 (entity) 내에서 본질적으로 여러 가지 상이한 약물로 작용할 수 있는 화합물의 능력을 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들어, CF에서 발생할 수 있는 폐 점막 또는 폐 실질 (parenchymal)의 상해가 면역 억제, 항-염증, 항-산화, 산화질소 생산 억제 또는 막 안정화의 약제학적 활성의 어느 하나 또는 모두에 의해 감소될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 CF 또는 관련 질환 또는 장애의 "치료" 방법을 제공하며, 한 구체예에서, 이는 치료 및 예방 또는 방지 수단 둘 다를 의미하고, 상기 기술된 바의 표적화된 병리학적 상태 또는 장애를 예방하거나 줄이는 것을 목적으로 한다. 한 구체예에서, 치료는 증상의 개시를 지연시키거나, 증상의 심각도를 감소시키거나, 급성 에피소드의 심각도를 감소시키거나, 증상의 수를 감소시키거나, 질환-관련 증상의 발생률을 감소시키거나, 증상의 잠복을 감소시키거나, 증상을 개선하거나, 2차적 증상을 감소시키거나, 2차 감염을 감소시키거나, 환자 생존을 연장하거나, 질환 재발을 방지하거나, 재발 에피소드의 수 또는 빈도를 줄이거나, 증상에 따른 에피소드 사이의 잠복을 증가시키거나, 지속된 진행 시간을 증가시키거나, 진정 (remission)을 촉진시키거나, 진정을 야기시키거나, 진정을 증대시키거나, 회복을 빠르게 하거나, 택일적 치료법의 효능의 증가시키거나, 택일적 치료법에 대한 내성을 감소시키는 것을 의미한다.
따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상을 치료하거나, 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상의 사망률을 감소 또는 지연시키거나, 낭포성 섬유증과 관련된 증상을 개선하는 방법을 제공하며, 한 구체예에서, 화합물/조성물/제형은 상기 대상에서 해로운 염증성 반응을 감소시키거나 없애거나, 또 다른 구체예에서 CF를 앓는 대상에서 감염의 발생을 방지하거나, 치료하거나, 감소시키거나, 심각도를 감소시키거나, 개시를 지연시키거나, 발병을 감소시킨다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 염증 전 단계의 케모카인, 사이토카인 또는 이들 조합의 발현을 감소시키는 방법을 제공하며, 또 다른 구체예에서, 본 발명은 인간 기도 상피 세포주에서 NF-κB, IL-6, IL-8 또는 이들 조합의 활성화 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 증상은 일차적이며, 또 다른 구체예에서, 증상은 이차적이다. 한 구체에에서, "일차적"은 CFTR 발현의 불완전함 또는 부재의 직접적 결과인 증상을 의미하거나, 또 다른 구체예에서 "이차적"은 예를 들어 병원체에 의한 감염과 같이 일차적 원인으로부터 유래되거나 그 결과로서 생긴 증상을 의미한다. 또 다른 구체예에서, 증상은 질환 또는 병리학적 상태의 조짐일 수 있으며, 염증, 부종, 발열, 통증, 출혈, 가려움, 콧물, 기침, 두통, 편두통, 호흡곤란, 허약, 피로, 졸음, 체중감소, 메스꺼움, 구토, 변비, 설사, 마비, 현기증, 환각, 근육경련, 경기 등 또는 이들의 조합을 포함한다.
한 구체예에서, 방법은 바이러스 병원체 또는 다른 구체예에서 박테리아 병원체에 의해 감염된 대상을 치료하는데 유용하다. 한 구체예에서, 감염은 호흡계를 감염시키는 병원체, 예컨대 마이코박테리아, 슈도모나스, 크립토코커스, 스트렙토코커스, 레오바이러스, 인플루엔자에 의한 것이거나 당업자에게 공지된 다른 감염을 포함한다.
전형적으로, CF를 앓는 대상은 생애 초기에 기도에서 가장 빈번히 분리되는 병원체인 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)에 의해 고통을 받지만, 질환이 진행됨에 따라 슈도모나스 에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)가 가장 빈번하게 분리된다. 슈도모나스의 유점액 변이체는 유일하게 CF와 연관된다. 7%에 달하는 성인 환자에서 부르크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia)의 콜로니가 형성되어 급격한 폐 악화를 수반할 수 있다. 이들 중의 어느 하나에 의해 감염된 대상의 치료는 본 발명의 일부로 간주된다.
치료는 기도 장애의 방지 및 폐 감염에 대한 예방 및 조절을 포함하며, 이는 본 발명에 따른 화합물/조성물을 사용하는 방법에 의해 효과적으로 수행될 수 있다. 폐 감염에 대한 예방은 본 발명에 따른 화합물/조성물을 통해 달성될 수 있으며, 백일해, 헤모필루스 인플루엔자, 수두 및 홍역 면역성의 유지를 포함할 수 있고, 특히, 매년의 인플루엔자 백신과 배합하여, 또는 다른 구체예에서, 인플루엔자 A에 대한 아만타딘 예방과 연계하여, 동일하거나 다른 기도 감염에 대한 면역화와 함께 수행될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 당업계에 공지된 바와 같이 객담배출, 퍼쿠션 (percussion), 진동 (vibration) 및 보조받은 기침 (assisted coughing)으로 구성된 흉부 물리 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 고령 환자에서는, 호흡의 능동 사이클 (active cycle of breathing), 자율적 배출 (autogenic drainage), 플라터 밸브 장치 (flutter valve device), 양압 호기 마스크 (positive expiratory pressure mask) 및 메카니컬 베스트 요법 (mechanical vest therapy)과 같은 별도의 기도 클리어런스 기술이 효과적일 수 있다. 가역적 기도 장애에 대해서는 기관지 확장제를 경구 및/또는 에어로졸로 투여하고 코르티코스테로이드를 에어로졸로 투여할 수 있다. 심각한 폐 기능 부족 및 저산소혈증이 있는 환자에 대해서는 O2 요법을 사용하며, 본 발명에 따른 화합물/조성물의 투여를 동반할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 기계적 환기를 본 발명의 방법에 대한 조합 요법으로서 사용할 수 있고, 한 구체예에서 이는 폐 수술과 관련하여 급성 호흡 부전이 전개되고 있는 양호한 베이스라인 상태의 환자, 또는 과탄산성 호흡 부전이 전개되는 폐 이식 대기 환자로 제한되어야만 한다. 코 마스크 또는 안면 마스크에 의한 비침습성 양압 환기도 유익할 수 있고 본 발명에 따른 화합물/조성물을 사용하는 요법과 연계하여 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물/조성물과 함께 경구 거담제도 투여될 수 있다. 도니스 알파 (dornase alfa; 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제)의 장기간 매일 에어로졸 투여는 폐 기능 저하 속도를 늦추며 심각한 기도 악화의 빈도를 줄이는 것으로 보이므로 사용될 수 있다.
지속성 세기관지염을 앓는 유아 및 난치성 기관지경련, 알레르기 기관지폐 아스페르길루스증 및 염증성 합병증 (예를 들어, 관절염 및 혈관염)을 앓는 환자에게 경구 코르티코스테로이드를 사용할 수 있으며, 이를 본 발명에 따른 화합물/조성물과 조합하여 사용할 수 있다.
한 구체예에서 아바타셉트 (Abatacept)인 CTLA4-Ig 융합 단백질은 한 구체예에서 CD28-CD80/86 경로를 통해 매개된 T 세포 공-자극성 신호를 조절하며, 또한 본 발명에 따른 화합물/조성물과 조합하여 사용할 수 있다.
수년에 걸쳐 50 내지 100 μg/mL의 피크 플라스마 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된 이부프로펜은 특히 5 내지 13세 소아에서 폐 기능 저하 속도를 늦추는 것으로 나타났으며, 본 발명에 따른 화합물/조성물의 투여에 수반될 수 있다.
항생제는 증상이 있는 환자에서 배양 및 감수성 테스트에 따라 기도의 세균성 병원체를 치료하기 위해 사용되어야 한다. 페니실리나제-내성 페니실린 (예를 들어, 클록사실린 또는 디클록사실린) 또는 세팔로스포린 (예를 들어 세팔렉신)이 스타필로코시 (staphylococci)에 대해 선택되는 약물이다. 다양한 유기체로 인한 폐 감염의 지속된 외래 요법에 에리스로마이신, 아목시실린-클라불라네이트, 암피실린, 테트라사이클린, 트리메토프림-설파메톡사졸, 또는 때때로 클로람페니콜이 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 시프로플록사신은 감수성 슈도모나스 균주에 대해 효과적이다. 심각한 폐 악화의 경우, 특히 슈도모나스가 퍼진 (colonized with Pseudomonas) 환자에게는 비경구 항생제 요법이 바람직하며, 종종 병원 입원이 요구되지만 조심스럽게 선택된 환자의 경우 집에서 안전하게 실시된다. 항-슈도모나스 페니실린과 아미노글리코시드 (토브라마이신, 젠타마이신)의 배합물이 정맥주사된다. 항-슈도모나스 활성을 지닌 모노박탐과 세팔로스포린의 정맥투여도 유용할 수 있다. 혈청 아미노글리코시드 농도를 모니터하고, 피크 농도 8 내지 10 μg/mL (11 내지 17 μmol/L) 및 최저치 <2 μg/mL (<4 μmol/L)가 되도록 투여량을 조절하여야 한다. 토브라마이신 또는 젠타마이신의 통상적인 개시 용량은 3회로 분할된 용량으로서 7.5 내지 10 mg/kg/day이지만, 허용되는 혈청 농도를 달성하기 위해 고용량 (10 내지 12 mg/kg/day)이 필요할 수 있다. 증대된 신장클리어런스 때문에 일부 페니실린의 대용량이 적절한 혈청 농도를 달성하기 위해 요구될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물/조성물은 어떤 항생제와도 함께 투여될 수 있으며, 본 발명은 본 명세서에 제시된 가이드라인에 따라 예시되지만 결코 이들 실시예로 제한되지 않는 것으로 이해된다.
또 다른 구체예에서, 특히, 한 구체예에서 CF에 걸려 RSV 감염을 나타내는 유아에서 바이러스 감염을 구제하기 위해 리바비린을 사용한 에어로졸 요법을 본 발명에 따른 화합물/조성물과 조합하여 사용할 수 있다.
내과적으로 효과적 치료가 불가능한 국소 기관지 확장증 또는 무기폐; 비강 폴립; 만성 동염; 문맥고혈압에 부차적인 식도정맥류로부터의 출혈; 쓸개 질환; 및 내과적으로 경감될 수 없는 염전 또는 장중첩증으로 인한 소장 폐색에 수술이 사용될 수 있다. 이들 과정 모두가 과정 전, 과정 중 또는 과정 후의 임의의 시점, 또는 이들의 어떤 조합에서도 본 발명에 따른 화합물/조성물의 투여를 수반할 수 있으며, 본 발명의 일부로서 간주된다.
따라서, 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 상기 언급된 병원체 감염에 의해 초래된 질환 또는 장애의 증상 해소를 지향한다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 상기 언급된 병원성 효과의 기초를 이루는 병인에 영향을 준다.
본 발명의 한 구체예에서, 치료는 포스포리파제 효소의 발현 생산 및 활성 조절을 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 리피드 매개자 (mediator)의 생산 및/또는 작용의 조절을 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 글리코스아미노글리칸 (GAG) 및 프로테오글리칸의 손상에 대한 개선을 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 산화제, 산소 라디칼 및 산화질소의 생산 및 작용의 조절을 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 항-산화제 요법을 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 항-내독소 요법을 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 사이토카인, 케모카인, 유착 분자 또는 인터루킨의 발현, 생산 또는 작용의 조절을 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 손상제로부터 리포프로테인의 보호를 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 세포 증식의 조절을 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 침입 (invasion)-증진 효소의 억제를 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 세포 침입의 조절을 요구한다. 또 다른 구체예에서, 침입하는 세포는 백혈구이다. 또 다른 구체예에서, 치료는 백혈구 활성화, 유착 또는 유출의 조절을 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 림프구 활성화의 억제를 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 혈관 및 기도 수축의 조절을 요구한다. 또 다른 구체예에서, 치료는 조직 보존을 요구한다.
본 발명의 한 구체예에서, 리피드 매개자는 글리세로리피드이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 매개자는 포스포리피드이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 매개자는 스핑고리피드이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 매개자는 스핑고신이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 매개자는 세라마이드이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 매개자는 지방산이다. 또 다른 구체예에서, 지방산은 아라키돈산이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 매개자는 아라키돈산-유래 에이코사노이드이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 매개자는 혈소판 활성 인자 (PAF)이다. 또 다른 구체예에서, 리피드 매개자는 리소포스포리피드이다.
본 발명의 한 구체예에서, 손상제는 포스포리파제이다. 또 다른 구체예에서, 손상제는 활성산소종 (ROS)이다. 또 다른 구체예에서, 손상제는 자유 라디칼이다. 또 다른 구체예에서, 손상제는 리소포스포리피드이다. 또 다른 구체예에서, 손상제는 지방산 또는 그의 유도체이다. 또 다른 구체예에서, 손상제는 과산화수소이다. 또 다른 구체예에서, 손상제는 포스포리피드이다. 또 다른 구체예에서, 손상제는 산화제이다. 또 다른 구체예에서, 손상제는 양이온성 단백질이다. 또 다른 구체예에서, 손상제는 스트렙토리신이다. 또 다른 구체예에서, 손상제는 프로테아제이다. 또 다른 구체예에서, 손상제는 헤모리신이다. 또 다른 구체예에서, 손상제는 시알리다제이다.
본 발명의 한 구체예에서, 침입-증진 효소는 콜라게나제이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 매트릭스-메탈로프로테이나제 (MMP)이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 헤파리나제이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 헤파라나제이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 히알우로니다제이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 젤라티나제이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 콘드로이티나제이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 더마타나제이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 케라타나제이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 프로테아제이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 리아제이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 하이드롤라제이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 글리코스아미노글리칸 분해 효소이다. 또 다른 구체예에서, 침입-증진 효소는 프로테오글리칸 분해 효소이다.
본 발명의 한 구체예에서, 용어 "조절"은 본 명세서에 기재된 임의의 인자의 생산 및 작용을 억제하여 그들의 활성을 정상적인 기초 수준으로 유지시키고 병리학적 상태에서 활성화되는 것을 억제함을 의미한다.
추가의 세세한 설명 없이도 당업자는 상기 기재된 바를 이용하여 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있으리라 생각된다. 하기 바람직한 특이적 구체예는 따라서 단지 설명을 위한 것일 뿐 어떤 의미로든 본 명세서의 나머지 개시내용을 제한하는 것이 아니다.
본 발명에서 사용하는 화합물은 총괄하여 리피드-접합체로서 언급된다.
실시예 1
글리코리피드 접합체는 시험관내 CF 기도 상피 세포에서 케모카인 및/또는 사이토카인 발현을 조절한다
리피드-접합체의 효과를 하기 세포주에서 테스트하였다: 16HBE, IB-3 및 C-38 세포.
16HBE 세포는 치밀이음부를 형성하며 CF 기도 염증의 분석에 광범위하게 사용되어온, 특성이 잘 알려진 인간 기관지 상피 세포주이다. 안티-센스 방향으로 CFTR을 암호화하는 벡터로 형질감염되었을 때, 이들은 센스 방향으로 CFTR을 발현하는 동일 세포와 비교하여 CF에 대해 특성이 잘 알려진 모델을 제공한다. 형질감염 자체가 NF-kB를 활성화시키므로 염증전 신호에 대한 약물의 효과를 테스트하기 위해 균등한 대조군을 사용하는 것이 중요하다.
IB-3 및 C-38은 CF (벡터 대조군을 포함할 수 있다) 및 "보정된" 세포주이다. IB-3 세포는 CF 환자로부터 분리된 기관지 상피 세포의 일차 배양물로부터 1992년 창조되었다. CF 표현형은 야생형 아데노-결합된 바이러스 CFTR로 형질감염됨으로써 C-38 세포주에서 보정되었으며, 이에 따라 세포가 야생형 CFTR을 안정적으로 발현할 수 있게 되었다. 이들 세포주는 CF 및 대조군 세포의 비교에 광범위하게 사용되어 왔다.
세포를 96웰 플레이트에서 컨플루언시 (confluency)가 되도록 성장시키고, 세척하고, 리피드-접합체 (화합물 XXII, XXIII 및 XXV) 또는 샴 (sham)을 세포에 가하여 37℃에서 30분간 배양하였다. 세포를 세척하고, 일부 그룹에서는 가열-살해된 슈도모나스 에루기노사 PAO1 (5×107 cfu/ml)와 함께 24시간 배양하였다. 그 후, 세포를 집중적으로 세척하고 젠타마이신 (100 μg/ml)을 포함하는 신선한 배지에서 배양하였다. 상등액을 회수하고, IL-8 농도를 ELISA로 분석하였다. ANOVA를 사용하여 데이터의 통계적 유의성을 분석하였다.
도 1의 데이터는 리피드-접합체가 돌연변이 CFTR 및 대조군 세포주 둘다에서 IL-8 발현을 유의적이며 용량-의존적으로 억제함을 입증한다 (도 1A 및 1B). 또한, 리피드-접합체에 의한 IL-8 억제는 PAO1에 노출된 세포 및 감염되지 않은 세포 둘다에서 존재한다 (도 1A 및 1B). 또한, 리피드-접합체는 돌연변이 CFTR과 관련된 내인성 IL-8 생산을 저해한다. 따라서, 리피드-접합체는 CF 환자가 감염되었건 감염되지 않았건 염증성 증상을 감소시키는데 유용할 수 있다.
세포 상등액에서 다른 케모카인 및 사이토카인의 농도를 상기 설명된 ELISA로 결정하였다.
샴 세포 대 처리 세포에서 NF-kB 활성화가 되는지 결정하기 위하여, 퓨젠 (Fugene)을 사용한 NF-kB 루시퍼라제 작제물로 세포를 형질감염시켰다. 형질감염으로부터 24시간 후에 세포를 혈청으로부터 분리하고 18시간 동안 배양한 다음, 화합물 또는 샴으로 각각 처리하였다. 추가 그룹은 PAO1으로 60분간 감염시킨 세포를 포함하며, 앞에서와 같이 실험을 수행하였다. 세포 용해물의 루시퍼라제 활성을 스크리닝하였다.
당업계에 공지된 방법으로 루시퍼라제 작제물의 작제를 통해 CF에서 기도 질환과 관련될 수 있는 다른 전사 인자 (transcription factor)의 활성화에 대한 리피드-접합체의 효과를 유사하게 평가하였다. 샴 처리된 세포에 대해서 다중의 염 증전 유전자 (proinflammatory genes)에 대한 화합물의 효과를 스크리닝하기 위한 마이크로어레이 (microarray)도 평가될 수 있다.
일차 배양물에서 인간 기도 상피 세포에 대한 리피드-접합체의 효과도, 예를 들어, 분리된 비강 폴립 조직을 탐침화하여 평가한다.
실시예 2
세포외 PLA2 의 고정화된 포스파티딜에탄올아민 ( PE ) 억제제
폴리사카라이드-고정화된 포스파티딜에탄올아민 (PE)은 하기 결과를 제공하였다:
MK645, 히알우론산/PE; av MW = 50-200 kDa. K1 /2= kill
MK723/4, 헤마셀/PE, av. MW = 30 kDa. K1 /2= 5μM
MK691, 콘드로이틴 SO4/PE, av. MW ~50 kDa. K1 /2= >1μM, kill
MK713/4 덱스트란/PE av. MW = 40 kDa. K1 /2= >30μM
MK714/1 덱스트란/PE av. MW = 40 kDa. K1 /2= 4μM
샘플을 PBS 완충액에서 20 mg/ml으로 준비하고, 격렬한 볼텍싱으로 현탁시키고, 37℃에서 진탕하고, 20초간 "팁 (tip)" 또는 배쓰 초음파처리하였다. MK723/4는 쉽게 용해되었다. 다른 화합물들은 용해되기 좀더 어려운 것으로 나타났으나 이러한 조건을 사용하여 결국 용해되었다.
IB3-1 세포로부터 IL-8 분비를 저해하는 능력에 대해 화합물을 평가하였으며, MK714/1이 가장 강력한 화합물인 것으로 나타났다. 계산된 PE 함량에 기초하여 K1 /2는 대략 4μM인 것으로 조사되었다. 활성 순서는 다음과 같다: MK714/1>MK723/4>MK713/4>>[MK645, MK691].
표에 주어진 K1 /2 값은 각각의 복합체 어덕트의 mg/ml가 아니라 담체 폴리사카라이드의 각 분자에 대한 PE의 농도로부터 계산하였다.
MK645 (1 mg/ml) 및 MK723/4 (0.2 mg/ml)는 24시간 동안 배양하였을 때 IB3-1 세포에 대해 독성이 있는 것으로 밝혀진 반면, 다른 화합물들은 그렇지 않았다.
실시예 3
글리코리피드 접합체는 생체내 CF 마우스 모델에서 케모카인 및/또는 사이토카인 발현을 조절한다
하기 CF 마우스 모델은 당업계에 공지되어 있으며, CF 발병에 대한 본 발명에 따른 화합물의 양성 효과를 평가하는데 사용될 수 있다.
CF 유전자가 유전적으로 붕괴된 녹아웃 마우스 (참조: Snouwaert et al [Science 1992; 257:1083-1088], Ratcliff et al. [Genet 1993; 4:35-41], O'Neal et al. [Hum Mol Genet 1993; 2:1561-1569], Hasty et al. [Somat Cell Mol Genet 1995; 21:177-187]) 또는 ΔF508 돌연변이를 지닌 마우스 (참조: Colledge et al. [Nat Genet 1995; 10:445-452], Zeiher et al. [J Clin Invest 1995; 96:2051- 2064], van Doorninck et al [Embo J 1995; 14:4403-4411]) 및 기타가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 동물에게 투여하고 사이토카인 및 케모카인 생산에 대한 효과를 시간의 함수로 측정하였다. 슈도모나스 종과 같은 박테리아로 감염시킨 동물 반응도 조사하였다.
연령이 일치된 야생형 및 CFTR-결손 마우스, 예를 들어, CFTR(+/+) 대 FABP-hCFTR/mCFTR(-/-) 또는 CFTR(-/-) 마우스로부터 분리된 폐 mRNA의 분화된 발현 (x 축 상의 마우스 쌍의 증가 연령에 대한 y 축 상에 도시된 상대적 강도)를 검출하기 위해 아피메트릭스 (affymetrix) 마우스 유전자 어레이를 사용할 수 있다. 돌연변이 CFTR, SPC-hΔ508/FABP-hCFTR/mCFTR(-/-)을 발현하는 CFTR-결손 마우스도 독시사이클린-유도된 돌연변이를 포함하여 CFTR 유전자에 대한 다른 돌연변이를 가진 마우스와 함께 동일한 방식으로 분석될 수 있다. CFTR-의존성 경로를 잠재적으로 변형시킬 수 있는 유전자의 평가, 및 따라서 CF 질환 과정은 주어진 화합물 또는 화합물의 배합물을 사용하여 치료하기 전 및 치료하는 과정에 걸쳐 수행될 수 있다. 질환의 심각도, 특히, 감염에 대한 감수성 및 반응성에 대한 양성적인 효과를 조사할 수 있다. 마우스 폐 RNA를 회수한 후 상기 어레이를 사용하여 유전자 발현에 있어서의 변화를 평가할 수 있다. 이와 관련하여, 클로라이드 (Cl-) 전달 및 세포 기능에 있어서의 CFTR-의존성 결함을 평가할 수 있다.
인간 CFTR cDNA는 소장 병리를 완전히 교정하고 CFTR (-/-) 트랜스제닉 마우 스의 정상적인 생후 생존을 지탱하는 장의 지방산 결합 단백질 유전자 프로모터 (iFABP)의 조절 하에 장의 상피에서 발현된다. iFABP-hCFTR, CFTR (-/-) 마우스는 GI 또는 폐질환의 증거 없이, 혼합된 FVB/N, C57BL/6의 바탕 (background)에서 유지될 수 있다. 조직학적 및 생화학적 연구 결과 CFTR-발현 한배 새끼 대조군과 비교하여 이들 마우스로부터의 폐 조직에서 명백한 병리를 확인하지 못하였다 (Zhou et al., Science, (1994), 266:1705-8; Chroneos, J. Immunol., (2000) 165:3941-50). 마우스는 마이크로분리 케이지에 수용한다. 성인 iFABP-hCFTR, CFTR (-/-) 및 대조군 마우스의 폐는 혈액 아가 플레이트 상의 폐 균질물의 정량적 배양을 통해 평가된 바와 같이 박테리아 병원체 또는 군체 형성이 발견되지 않았다.
FABP-hCFTR (+/+)/mCFTR (-/-) 마우스를 야생형 FVB/N-mCFTR (+/+) 마우스와 교배시켜 F1 FABP-hCFTR (±)/mCFTR
Figure 112008015492991-PCT00048
마우스를 생산하였다. 이들 마우스를 교배 (cross)시켜 F2 자손 한배 새끼를 출산하도록 하고, 이들의 유전자형을 확인하였다. 유전자형의 확인은 하기 프라이머를 사용하여 수행하였다: mCFTR PCR에 대한 프라이머는 순방향 프라이머 (인트론 9): 5'-AGG GGC TCG CTC TTC TTT GTG AAC-3' 및 역방향 프라이머 (인트론 10): 5'-TGG CTG TCT GCT TCC TGA CTA TGG-3'이고, 네오마이신 내성 유전자 PCR에 대한 순방향 프라이머: 5'-CAC AAC AGA CAA TCG GCT GCT-3' 및 역방향 프라이머: 5'-ACA GTT CGG CTG GCG CGA G-3'이며, hCFTR PCR에 대한 순방향 프라이머 (엑손 9): 5'-AAA CTT CTA ATG GTG ATG ACA G-3' 및 역방향 프라이머 (엑손 11): 5'-AGA AAT TCT TGC TCG TTG AC-3'이었다. FABP-hCFTR(+/+)/mCFTR (-/-) 및 hCFTR (+/+)/mCFTR (+/+) 마우스를 동정하였다. 모든 CFTR (+/+) 마우스는 표적 mCFTR 유전자에 대해 이형 (heterozygous)이었다.
이들 마우스에서 사용한 화합물의 감염에 대한 감수성, 사망률 등에 대한 효과를 본 발명에 따른 화합물 또는 화합물들의 투여에 의한 추가의 반응에 대하여 평가하였다.
실시예 4
글리코리피드 접합체는 생체내 슈도모나스 에루기노사 감염 중에 기도 염증을 조절한다
복강내 글리코리피드 접합체 처리:
생후 5일된 C57BL6 마우스 (평균 체중 3.5 g, 6/그룹)에 슈도모나스 에루기노사 또는 PBS (대조군) 주사 후 -18 h, -0.5 h 및 + 4 h에 복강내 주사를 통해 글리코리피드 접합체의 3가지 투여량 중 하나를 투여하였다.
에어로졸화된 글리코리피드 접합체 처리:
생후 5일 된 C57BL6 마우스에 슈도모나스 에루기노사 또는 PBS (대조군) 감염후 -18 h 및 +0.5 h에 1 mg/kg의 에어로졸화된 화합물 XXII (처리군) 또는 균등한 부피의 에어로졸화된 PBS (대조군)를 투여하였다.
별도의 실험에서, 6일 째, 접합체-처리된 및 미처리된 마우스에 PBS 10 ㎕ 중의 슈도모나스 에루기노사 1-5x108 cfu 또는 PBS 단독 (대조군)을 비강내 접종하였다.
7일 째, 마우스를 희생하고 40 μM 세포 스트레이너 (BD Falcon)를 사용하여 폐를 균질화하여 단일-세포 현탁액을 얻었다. 폐 및 비장에서의 박테리아를 계수하였고, 폐렴 (>1000 cfu/폐 및 폐 감염과 부합되는 조직병리학에 의해 정의) 또는 세균혈증 (>5 cfu/비장)이 전개된 마우스의 퍼센트를 결정하였다. Ly-6G (PMNs) 및 CD45 (백혈구)의 표면 염색 및 흐름세포측정 (flow cytometry) 분석을 통해 전체 백혈구중 다형핵 호중구 (PMNs)의 퍼센트를 결정하였다.
실시예 5
글리코리피드 접합체는 인간 생체내에서 염증성 사이토카인 발현을 조절한다
CF 환자 및, 연령 및 성별이 일치된 대조군으로부터 기관지폐포세척 (BAL) 유액을 얻었다. 예를 들어 ELISA 조사를 통해 실시예 1에서와 같이 사이토카인 발현에 대한 활성조사를 수행하였다. 기준선 발현 수준을 화합물 투여 후에 얻어진 결과, 특히 화합물 XXII, XXIII, XXIV 또는 XXV의 처리 후 얻어진 결과와 비교하였다.
CF 환자는 종종 슈도모나스 에루기노사에 감염되며, 이는 가래 샘플로부터도 분리되었다. 기준선에서 가래를 수집하고 상기한 바와 같이 처리하여 박테리아를 계수함과 동시에 증상 및 질환의 다른 지표를 평가하였다.
도 1A: 슈도모나스-감염된 및 비감염된 16HBE+CFTR 센스 (비 CF-유사) 및 16HBE+CFTR 안티센스 (CF-유사) 기관지 상피 세포에서 사이토카인 농도에 대한 리피드-접합체의 효과.
도 1B: 슈도모나스-감염된 및 비감염된 C38 (비 CF-유사) 및 IB3 (CF-유사) 기관지 상피 세포에서 사이토카인 농도에 대한 리피드-접합체의 효과.

Claims (35)

  1. 낭포성 섬유증 증상으로 인하여 고통받거나 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상에게 화학식 (A)의 화합물을 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상을 치료하거나, 낭포성 섬유증을 앓고 있는 대상의 사망율을 감소 또는 지연시키거나, 낭포성 섬유증과 관련된 증상을 개선하는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00049
    상기 식에서
    L은 리피드 또는 포스포리피드를 나타내고;
    Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내며;
    Y는 존재하지 않거나 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고;
    n은 1 내지 1000의 수이며;
    여기에서 L, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00050
    상기 식에서
    R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 생리학적으로 허용되는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고;
    n은 1 내지 1,000의 수이며;
    여기에서 Y가 존재하지 않는 경우 포스파티딜에탄올아민은 아미드 결합을 통해 X에 직접 연결되고, Y가 스페이서인 경우 상기 스페이서는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 X에 직접 연결되고 아미드 결합을 통해 포스파티딜에탄올아민에 연결된다.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00051
    상기 식에서
    R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고;
    n은 1 내지 1000의 수이며;
    여기에서 Y가 존재하지 않는 경우 포스파티딜세린은 아미드 결합을 통해 X에 직접 연결되고, Y가 스페이서인 경우 상기 스페이서는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 X에 직접 연결되고 아미드 결합을 통해 포스파티딜세린에 연결된다.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (III)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00052
    상기 식에서
    R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 포스파티딜, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IV)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00053
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (V)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00054
    상기 식에서
    R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (VI)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00055
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (VII)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00056
    상기 식에서
    R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (VIII)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00057
    상기 식에서
    R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결 합이다.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IX)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00058
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 포스포리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (X)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00059
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 세라마이드 포스포릴, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (XI)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00060
    상기 식에서
    R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    Z는 존재하지 않으며;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고;
    n은 1 내지 1000의 수이며;
    여기에서 Y가 존재하지 않는 경우 스핑고실은 아미드 결합을 통해 X에 직접 연결되고, Y가 스페이서인 경우 상기 스페이서는 아미드 결합을 통해 X 및 상기 스핑고실에 직접 연결되고 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 X에 연결된다.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (XII)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00061
    상기 식에서
    R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 세라마이드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합 이다.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (XIII)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00062
    상기 식에서
    R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 디글리세릴, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합 이다.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (XIV)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00063
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 글리세로리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (XV)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00064
    상기 식에서
    R1은 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 글리세로리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (XVI)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00065
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (XVII)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00066
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (XVIII)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00067
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  20. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (XIX)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00068
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  21. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (XX)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00069
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  22. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (XXI)의 구조로 나타내지는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00070
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내고;
    R2는 수소 또는 선형의 포화되거나, 모노-불포화되거나, 폴리-불포화된 탄소 원자 2 내지 30개 길이의 알킬쇄를 나타내며;
    Z는 존재하지 않거나, 콜린, 포스페이트, 이노시톨 또는 글리세롤을 나타내고;
    Y는 존재하지 않거나, 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내며;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내고, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이며;
    n은 1 내지 1000의 수이고;
    여기에서 리피드, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  23. 제1항에 있어서, 화합물이 히알우론산, 헤파린, 헤파린 설페이트, 콘드로이 틴 설페이트, 케라틴, 케라틴 설페이트, 더마탄 설페이트 또는 그의 유도체인 글리코즈아미노글리칸을 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 화합물이 글리코즈아미노글리칸의 디- 및 트리사카라이드 단위 모노머를 포함하는 글리코즈아미노글리칸을 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 화합물이 콘드로이틴-6-설페이트, 콘드로이틴-4-설페이트 또는 그의 유도체인 콘드로이틴 설페이트를 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 화합물이 온전한 (intact), 글리코즈아미노글리칸의 슈거환을 포함하는 방법.
  27. 제1항에 있어서, L이 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민이고, X가 헤파린인 방법.
  28. 제1항에 있어서, L이 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민이고, X가 콘드로이틴 설페이트인 방법.
  29. 제1항에 있어서, L이 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민이고, X가 히알우론산인 방법.
  30. 제1항에 있어서, L이 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민이고, X가 카복시메틸셀룰로즈인 방법.
  31. 제1항에 있어서, L이 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민이고, X가 히알우론산인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 대상에서 유해한 염증성 반응을 감소시키거나 없애는 방법.
  33. 제1항에 있어서, 대상에서 감염 발생을 예방, 치료, 감소시키거나, 심각성을 감소시키거나, 개시를 지연시키거나, 발병기전을 줄이는 방법.
  34. 화학식 (A)의 화합물을 고 농도 (level)의 염증 전 단계의 케모카인, 사이토카인 또는 이들의 조합을 가진 대상에게 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 염증 전 단계의 케모카인, 사이토카인, 또는 이들의 조합의 발현을 감소시키는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00071
    상기 식에서
    L은 리피드 또는 포스포리피드를 나타내고;
    Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내며;
    Y는 존재하지 않거나 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고;
    n은 1 내지 1000의 수이며;
    여기에서 L, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
  35. 화학식 (A)의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 인간 기도 상피 세포주에서 NF-κB, IL-6, IL-8, 또는 이들의 조합을 활성화시키는 방법:
    Figure 112008015492991-PCT00072
    상기 식에서
    L은 리피드 또는 포스포리피드를 나타내고;
    Z는 존재하지 않거나, 에탄올아민, 세린, 이노시톨, 콜린 또는 글리세롤을 나타내며;
    Y는 존재하지 않거나 2 내지 30개 원자 길이의 스페이서 그룹을 나타내고;
    X는 생리학적으로 허용되는 모노머, 다이머, 올리고머 또는 폴리머를 나타내며, 여기에서 X는 글리코즈아미노글리칸이고;
    n은 1 내지 1000의 수이며;
    여기에서 L, Z, Y 및 X 사이의 결합은 아미드 또는 에스테르 결합이다.
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