MX2007005975A - Uso de conjugados de lipido en el tratamiento de enfermedades. - Google Patents

Abstract

Esta invencion proporciona el uso de un compuesto que comprende una porcion de lipido o fosfolipido unida a un monomero, dimero, oligomero o polimero fisiologicamente aceptable y/o una sal farmaceuticamente aceptable o un producto farmaceutico del mismo, para la preparacion de un compuesto para tratar a un sujeto que sufre de asma, rinitis alergica o enfermedad pulmonar obstructiva cronica. Esta invencion tambien proporciona el uso de un compuesto que comprende una porcion de lipido o fosfolipido unida a un monomero, dimero, oligomero o polimero fisiologicamente aceptable, y/o una sal farmaceuticamente aceptable o un producto farmaceutico del mismo, para la preparacion de una composicion para prevenir asma, rinitis alergica o enfermedad pulmonar obstructiva cronica en un sujeto.

Description

USO DE CONJUGADOS DE LÍPIDO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona el uso de un compuesto que comprende una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero' o polímero fisiológicamente aceptable y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un producto farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición para tratar a un sujeto que sufre de asma, rinitis alérgica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Esta invención también proporciona el uso de un compuesto que comprende una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un producto farmacéutico del mismo, para la preparación de una composición para prevenir asma, rinitis alérgica, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los conjugados de lípido que tienen una actividad farmacológica para inhibir la enzima fosfolipasa A2 (PLA2, EC 3.1.1.4) son conocidos en la técnica anterior. La fosfolipasa A2 cataliza la ruptura de fosfolipidos en la posición sn-2 para producir un ácido graso y un li sof osf ol í pid o . La actividad de esta enzima ha sido correlacionada con varias funciones de célula, particularmente con la producción de mediadores de lípido tales como la producción de eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrianos), factor de activación de plaquetas y lisofosfolí'pidos. Desde su comienzo los conjugados de lípido han sido sometidos a intensa investigación en laboratorio con ei fin de obtener un alcance más amplio de protección de células y organismos de agentes dañinos y procesos patogénicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada., etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para el tratamiento de asma. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde: L es un lípido o fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un mbnómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para prevenir asma. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde: L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para tratar rinitis alérgica. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde: L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para prevenir rinitis alérgica.

En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde: L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde: L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para prevenir enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En una modalidad, X en la fórmula general (A) es un polisacárido, en una modalidad, el polisacárido es carboximetilcelulosa, mientras que en otra modalidad, el polisacárido es glicosaminoglican. En una modalidad, el glicosaminoglican es ácido hialurónico, mientras que en otra modalidad, el glicosaminoglican es heparina. En una modalidad, L en la fórmula general (A) es fosfatidiletietanolamina la cual en una modalidad es dipalmitoil fosfatidiletietanolamina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1.1: Inhibición de contracción inducida por endotelina-1 (ET) de anillos de tráquea de rata a través de conjugados de lípido. A: contracción de tráquea de rata a través de endotelina-1. B: efecto de HyPE en la contracción de tráquea de rata inducida por ET. Figura 1.2: Efecto de HyPE y ácido hialurónico (HA) en contracción de tráquea de rata inducida por ET-1. Figura 1.3: Efecto de HyPE y ácido hialurónico (HA) sobre contracción de anillos de tráquea de rata aislados inducida por acetilcolina (AcCh). Figura 1.4: Efecto de HyPE administrada subcutáneamente, en reacción asmática temprana (EAR) inducida por inhalación de ovalbúmina. Figura 1.5: Efecto de HyPE sobre la expresión de sPLA2 en pulmón de ratas con asma inducida por OVA. Figura 1.6: Efecto de HyPE sobre el nivel de cisteinil leucotrienos ' (LTC4, LTD4 y LTE4) en BAL de ratas asmáticas inducidas por OVA. Figura 1.7: Efecto de inhalación de HyPE en reacción asmática temprana y tardía (EAR y LAR, respectivamente) en ratas asmáticas sensibilizadas con OVA. Figura 1.8: Efecto de inhalación de HyPE sobre el nivel de cisteinil leucotrienos (LTC , LTD4 y LTE4) en BAL de ratas asmáticas sensibilizadas con OVA. Figura 1.9: Efecto de inhalación de HyPE en la producción de NO a través de macrófagos reunidos de BAL de ratas asmáticas sensibilizadas con OVA. Figura 1.10: Efecto de inhalación de HyPE en el cambio estructural en las vías respiratorias (remodelación de vías respiratorias) de ratas asmáticas sensibilizadas con OVA. Figura 1.11: Efecto de HyPE en la remodelación de vías respiratorias de ratas asmáticas; morfometría histológica. Figura 1.12: Efecto de inhalación de HyPE sobre la producción de TNFa a través de macrófagos reunidos de BAL de ratas asmáticas sensibilizadas con OVA. Figura 1.13: Mitigación de bronquioconstricción inducida por OVA a través de inhalación de HyPE antes del ataque. Figura 1.14: Mitigación de bronquioconstricción inducida por OVA a través de inhalación de HyPE después del ataque. Figura 2.1: CMP protege a células BGM de lisis de membrana inducida por la acción combinada de peróxido de hidrógeno (producido por oxidasa de glucosa = GO), y fosfolipasa exógena A2, (PLA2). Figura 2.2: CMP protege a células BGM de degradación de glicosaminoglican a través de peróxido de hidrógeno (producido por GO). Figura 2.3: HyPE protege LDL de oxidación inducida por cobre. Figura 3.1: Efecto de diferentes conjugados de lípido sobre la producción de IL-8 inducida por LPS. Figura 3.2: Efecto de HyPE sobre producción de quimiocina inducida por LPS. Figura 3.3: Efecto de HyPE sobre la producción de I L-8 inducida por LTA. Figura 3.4: Efecto de HyPE sobre 1CAM.1 inducida por LPA y expresión de E-selectiva. Figura 3.5: Efecto de HyPE sobre la activación inducida por LPS de NF-kB en LMVEC.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona conjugados de lípido, los cuales presentan una combinación de escala amplia de actividades farmacológicas citoprotectoras. Estos compuestos pueden aliviar la obstrucción de vías respiratorias en asma, proteger tejido de mucosa en enfermedad gastrointestinal, suprimir respuestas inmunes, aliviar reacciones de hipersensibilidad cutánea, inhibir la proliferación de célula asociada con daño vascular y respuestas ¡nmunológicas, inhibir la migración de células asociada con enfermedad del sistema nervioso vascular y central, atenuar daño oxidante a proteínas de tejido y membranas de célula, interferir con la diseminación viral, reducir la actividad enzimática que destruye tejidos, y reducir los niveles intracelulares de quimiosinas y citosinas. De esta manera, estos compuestos son útiles en el tratamiento de una diversidad de estados de enfermedad, que incluyen asma, rinitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad respiratoria obstructiva, colitis, enfermedad de Crohn, daño del sistema nervioso central, esclerosis múltiple, dermatitis por contacto, psoriasis, enfermedad cardiovascular, procedimientos médicos invasivos, trastornos proliferativos celulares invasivos, terapia antioxidante, síndromes hemolítlcos, sepsis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de rechazo dé trasplante de tejido enfermedad autoinmune, infección viral, y conjuntivitis de hipersensibilidad. En una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para tratar asma. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípído o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de un compuesto para prevenir asma. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para tratar rinitis alérgica. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para prevenir rinitis alérgica. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un. grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para prevenir enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad respiratoria obstructiva. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para prevenir enfermedad respiratoria obstructiva. En una modalidad, la enfermedad respiratoria obstructiva es asma. En otra modalidad, la enfermedad respiratoria obstructiva es rinitis. En otra modalidad, la enfermedad respiratoria obstructiva es rinitis alérgica. En otra modalidad, la enfermedad respiratoria obstructiva es un trastorno pulmonar obstructivo crónico. En otra modalidad, la enfermedad respiratoria obstructiva es sinusitis. En una modalidad, X en la fórmula general (A) es un polisacárido. En una modalidad, el polisacárido es carboximetilcelulosa, mientras que en otra modalidad, el polisacárido es un glicosaminoglican. En una modalidad, el glicosaminoglican es ácido hialurónico, mientras que en otra modalidad, el glicosaminoglican es heparina. En una modalidad, L en la fórmula general (A) es fosfatidiletietanolamina la cual en una modalidad es di pal mito i I fosfatidiletietanolamina. En una modalidad, "tratar" o "prevenir" se refiere a retrasar el inicio de síntomas, reducir la severidad de los síntomas, reducir la severidad de los síntomas, reducir la severidad de un episodio agudo, reducir el número de síntomas, reducir la incidencia de síntomas relacionados con la enfermedad, reducir la latencia de síntomas, mejorar los síntomas, reducir síntomas secundarios, reducir infecciones secundarias, prolongar la supervivencia del paciente, evitar la recurrencia de una enfermedad, reducir el número o frecuencia de episodios de recurrencia, incrementar la latencia entre episodios sintomáticos, incrementar el tiempo de progresión sostenida, agilizar la remisión, inducir remisión, aumentar remisión, acelerar la recuperación, o incrementar la eficacia de o reducir la resistencia a terapéuticos alternativos. En una modalidad, los síntomas son primarios, mientras que en otra modalidad los síntomas son secundarios. En una modalidad, "primarios" se refiere a un síntoma que es un resultado directo de una infección con un patógeno, mientras que en una modalidad, "secundario" se refiere a un síntoma que se deriva de o es consecuente de una causa primaria. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de una enfermedad respiratoria obstructiva, que comprende el paso de administrar a un sujeto un compuesto que comprende una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un producto farmacéutico aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para tratar al sujeto que sufre de una enfermedad respiratoria obstructiva. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad respiratoria obstructiva, que comprende el paso de administrar a un sujeto cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención, en una cantidad efectiva para tratar al sujeto que sufre de una enfermedad respiratoria obstructiva. En otra modalidad, la enfermedad respiratoria obstructiva es asma. En una modalidad de la invención, el. monómero fisiológicamente aceptable es ya sea un salicilato, ácido salicílico, aspirina, un monosacárido, ácido lactobiónico, maltosa, un aminoácido, glicina, ácido carboxílico, ácido acético, ácido butírico, ácido dicarboxílico, ácido glutámico, ácido succínico, ácido graso, ácido dodecanoico, ácido didodecanoico, ácido biliar, ácido cólico, colesteril hemisuccinato; o en donde el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es un dipéptido, un disacárido, un trisacárido, un oligopéptido, o una unidad de monómero de di- o trisacárido de heparina, sulfato de heparan, queratina, sulfato de keratan, condroitina, sulfato de condroitina, dermantina, sulfato de dermantan, dextrana, o ácido hialurónico; o en donde el polímero fisiológicamente aceptable es uno glicosaminoglican, poligelina ("hemaccell"), alginato, almidón de hidroxietilo (hetastarch), glicol polietilénico, glicol polietilénico policarboxilado, sulfato de condroitina, queratina, sulfato de queratina, sulfato de heparan, dermatina, sulfato de dermatán, carboximetilcelulosa, heparina, dextrana, o ácido hialurónico. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es sulfato de condrotina. En otra modalidad, el sulfato de condrotina es 6-sulfato de condrotina, 4-sulfato de condroitina o un derivado del mismo. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es ácido hialurónico. En una modalidad de la invención, la porción de lípido o fosfolípido es ya sea ácido fosfatídico, un acil glicerol, monoacilglicerol, diacilglicerol, triacilglicerol, esfingosina, esfingomielina, 4-fosfato de condroitina, 6-sulfato de condroitina, ceramida, fosfatidiletitanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, o fosfatidilcligerol, un derivado de éter o alquil fosfolípido del mismo, y la porción de monómero o polímero fisiológicamente aceptables es ya sea aspirina, ácido lactobiónico, maltosa, ácido glutárico, glicol polietilénico, carboximetilcelulosa, heparina, dextrana, hemacell, hetastarch, o ácido hialurónico. En otra modalidad, la porción de fosfolípido es fosfatidiletanolamina. En una modalidad, la enfermedad respiratoria obstructiva es una enfermedad de los pasajes luminales en los pulmones, marcados por dipnea, traquipnea, o signos ausculatorios o radiológicos de obstrucción de vías respiratorias. La enfermedad respiratoria obstructiva comprende asma, infecciones pulmonares agudas, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome pulmonar obstructiva crónica, rinitis y rinitis alérgica. En una modalidad, la patofisiología es atribuida a la obstrucción del flujo de aire debido a la construcción del músculo liso del lumen de vías respiratorias y la acumulación de infiltrados en y alrededor del lumen de la vía respiratoria. En una modalidad, el asma es un proceso de enfermedad, en donde los bronquios pueden angostarse, dificultando la respiración. En una modalidad, los síntomas comprenden jadeo, dificultad para respirar (particularmente para exhalar aire), rigidez en el pecho, o una combinación de los mismos. En una modalidad, los factores que pueden exacerbar el asma incluyen cambios rápidos en temperatura o humedad, alergias, infecciones respiratorias superiores, ejercicio, tensión, humo (cigarro), o una combinación de los mismos. En una modalidad, la rinitis comprende una inflamación de la membrana de la mucosa de la nariz. En una modalidad, la rinitis alérgica es una respuesta inflamatoria en los pasajes nasales a un estímulo alérgico. En una modalidad, los síntomas comprenden congestión nasal, estornudos, escurrimiento, nariz irritada, o una combinación de los mismos. En una modalidad, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica es un proceso de enfermedad progresiva que comúnmente resulta del fumar. En una modalidad, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica comprende dificultad para respirar, jadeo, tos, la cual puede ser una tos crónica, o una combinación de los mismos. En una modalidad, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica puede conducir a complicaciones de la salud, ias cuales en una modalidad, pueden comprender bronquitis, neumonía, cáncer de pulmón, o una combinación de los mismos. La colitis es una enfermedad crónica del lumen gastrointestinal, marcada por incomodidad abdominal, diarrea y, después de diagnóstico radiológico o histológico signos característicos de daño de la mucosa, incluyendo denudación epitelial. La enfermedad de Crohn es un trastorno relacionado que afecta típicamente al intestino delgado pero la cual puede involucrar cualquier región del tracto gastrointestinal. La esclerosis múltiple es una enfermedad de la materia blanca, marcada por debilidad motora o incomodidad sensorial, o ambas, usualmente diagnosticada por análisis de fluido espinal o formación de imágenes de resonancia magnética. Incomodidad visual, incluyendo ceguera, también es muy común. En regiones de actividad de la enfermedad, se ve ya dañada la barrera hematoencefálica. Las reacciones de hipersensibilidad de la piel, de otra manera conocidas como dermatitis por contacto, están marcadas por signos externos de irritación de tejido tales como enrojecimiento localizado, hinchazón y pruritis, virtualmente, cualquier sustancia puede producir la condición, y es una de las quejas más comunes diagnosticada por los dermatólogos. La psoriasis también es una de las enfermedades dermatológicas más comunes, afectando de un 1 a 2 por ciento de las personas. Las áreas más comunes de implicación son los codos, rodillas, resequedad de glúteos, cuero cabelludo. En lesiones activas de psoriasis, la velocidad de replicaciones de células epidérmicas se acelera. El uso a largo plazo de glucocorticoides tópicos por lo regular está acompañado por la pérdida de efectividad. La enfermedad cardiovascular se refiere tanto a trastornos de estrechamiento del lumen de vasos sanguíneos como a síndromes isquémicos resultantes de órganos objetivo que los suministran, tales como el corazón, riñon, y cerebro. La isquemia, o suministro reducido de sangre, resulta del estrechamiento de un vaso sanguíneo. Los signos y síntomas de enfermedad cardiovascular incluyen, entre otros, angina de pecho, debilidad, disnea, ataques isquémicos pasajeros, choque, e insuficiencia renal. El diagnóstico se basa en estudios clínicos junto con pruebas de diagnóstico auxiliares, tales como pruebas de sangre, electrocardiogramas, ecografías y angiografías. La aterosclerosis es un elemento común en enfermedad cardiovascular en donde el estrechamiento de lumen de vasos sanguíneos se debe a placas de tipo cicatriz formadas de células reactivas, de emigración y proliferantes y de incorporación local de.grasa en sangre, colesterol y lipoproteína. De importancia particular a este respecto es la acumulación de lipoproteína de baja densidad (LDL), la cual puede ser acelerada cuando se daña por oxidación. Las placas son consideradas como los sitios de lesiones estenóticas agudas y crónicas, en donde el riesgo de isquemia del tejido se incrementa. Las lesiones estenóticas o de estrechamiento de vasos sanguíneos ocurren no sólo en la ateroesclerosis, sino que también en otros trastornos cardiovasculares isquémicos. Entre estos se encuentran hipertensión arterial, vasculitis, incluyendo la vasculitis asociada con órganos trasplantados, y trastornos de coagulación. Muchos de estos trastornos, particularmente la hipertensión, ateroesclerosis y vasculitis, ocurren concomitantemente en el mismo paciente. El daño por reperfusión y daño por isquemia/reperfusión se refiere al daño de tejido e inicio de necrosis después de la reanudación del flujo sanguíneo a un tejido previamente isquémico. Este fenómeno es reconocido como un componente importante de tipos de daño isquémico y post-isquémico, particularmente del tejido del cerebro y corazón. Un mecanismo patofisiológico que predomina en la reperfusión es el efecto dañino de especies de oxígeno reactivo, de otra manera conocido como daño oxidante o daño de radical ubre. El óxido nítrico, y sus radicales también están implicados en la patofisiología. La producción de estas especies químicas nocivas se atribuye a la acumulación local, adhesión y transmigración de leucocitos hacia el sitio de lesión. Los procedimientos médicos invasivos, tales como cateterización de arterias o venas o cirugía abierta frecuentemente están asociados con isquemia de tejido debido al daño de vasos sanguíneos así como daño por reperfusión, ambos pueden surgir en el curso de un procedimiento invasivo. De esta manera, la conservación de la potencia de vasos sanguíneos y prevención de daño por reperfusión son el tema de intensa investigación en la ciencia médica. Dichos procedimientos se realizan tanto para propósitos de diagnóstico como terapéuticos^- y comúnmente se prescriben fármacos auxiliares para prevenir complicaciones de daño de vasos sanguíneos o restenosis. La formación de estas lesiones involucra una multitud de participantes, incluyendo elementos-coagulantes, glóbulos rojos, y elementos estructurales y células de la pared del lumen de vasos sanguíneos. Por ejemplo, la restenosis arterial que aparece después de angioplastía de globo exitosa frecuentemente se debe al estrechamiento del diámetro interno de la arteria a través del crecimiento (proliferación) de células de músculo liso en las áreas de irritación causada por la angioplastía de globo. Esta nueva lesión estenótica puede estar compuesta de otros tipos de célula también, incluyendo leucocitos, acumulación en el sitio de lesión a través de procesos de emigración y proliferación local. Los dos eventos (emigración y proliferación de células) muy probablemente se deben a la interacción coordinada de un número de diferentes citosinas probablemente liberadas por la acumulación temprana de macrófagos en el sitio del daño de tejido original. De esta manera. Los leucocitos contribuyen a la formación de lesión estenótica a través de los procesos de emigración, proliferación local, paso a través de barreras endoteliales, acumulación de lipoproteína rica en colesterol, conversión a células de espuma, y secreción de citosinas. Esta proliferación de células y estrechamiento del lumen vascular, sin embargo, no está restringido o limitado a las arterias coronarias o circulación cerebral. También puede ocurrir después de operaciones ocasionando restenosis en, por ejemplo, sistemas vasculares periféricos. En el contexto de la presente invención, el término enfermedad cardiovascular se refiere al estrechamiento del lumen de vasos sanguíneos que surge en el curso de ateroesclerosis, vasculitis, procedimientos invasivos, particularmente cateterización de una arteria o vena, y los síndromes isquémicos asociados con los mismos. El trasplante de tejido, injertos y órganos frecuentemente se complica por la presencia de enfermedad de huésped contra injerto e injerto contra huésped, ambas pueden ocurrir en forma aguda o crónica en el receptor del injerto. La fuente del injerto puede ser halogeneica (de la misma especie) o xenogeneica (de otras especies). Si la complicación se debe a la respuesta inmune hiperactiva inducida, o a través de otro mecanismo, la vasculitis permanece como una complicación frecuentemente encontrada en procesos de trasplante de tejido. Además, el daño vascular debido a daño por reperfusión se considera como un factor principal en el mal funcionamiento después de cirugía de trasplantes de tejido y órgano.

Las enfermedades autoinmunes son condiciones en donde el cambio en el estado clínico del sujeto se atribuye a respuestas celulares aberrantes y/o inmunes humorales. Las enfermedades autoinmunes más comunes en los Estados Unidos son diabetes juvenil, tiroiditis de Hashimoto y Grave, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerativa, hepatitis activa crónica, vitíligo, glomerulonefritis, uveítis, esclerosis múltiple, escleroderma, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia grave, lupus sistémico eritematoso y pénfigo. Los trastornos celulares hiperproliferativos, tales como células cancerosas que surgen en sitios orgánicos primarios o en otros sitios de diseminación (metástasis), son una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos. Los cánceres son frecuente y altamente resistentes a todas las formas de tratamientos, incluyendo terapia con potentes fármacos anti-proliferativos y radiación. Enormemente, la comunidad médica se está poniendo consiente del papel crítico jugado por la vasculatura asociada tanto con formas primarias como metastáticas de la enfermedad. Como cualquier agrupación de células, las células cancerosas son dependientes de un suministro de sangre confiable y, en realidad, se sabe que las células cancerosas fomentan el proceso de vascularización de novo a través de la elaboración de factores de crecimiento que actúan sobre células endoteliales y células del músculo liso para formar nuevos va'Sos sanguíneos, suministrando así el desarrollo canceroso. La metástasis, la diseminación de células cancerosas hacia sitios ectópicos, frecuentemente es una vasculatura dependiente del proceso también, por lo regular denominado como diseminación hematogenosa. La barrera fisiológica impuesta por la pared del vaso sanguíneo, compuesta de elementos tales como células endoteliales y sustancia de membrana de base, es normal y altamente selectiva al paso de células. Sin embargo, las células metastáticas abrogan esta barrera, empleando una variedad de mecanismos, algunos de los cuales han sido establecidos en la literatura científica. Por ejemplo, dichas células anormales producen enzimas hidrolíticas que degradan la matriz extracelular y componentes asociados de ia barrera vascular, tales como colagenasa, heparínasa, y hialuronidasa. De esta manera, un factor crítico en el procedimiento metastático es la habilidad de las células cancerosas de invadir o penetrar la pared del lumen del vaso sanguíneo", llegando así a invadir un nuevo sitio de tejido después de recorrer a través de la circulación. Las células cancerosas también elaboran químicos mensajeros, conocidos como citosinas y quimiosinas, las cuales permiten el proceso metastático, a partir de muchos aspectos, incluyendo angiogénesis.

La elaboración celular de citosinas y quimiosinas sirve como una función reguladora importante en la salud; sin embargo, cuando se activa una respuesta hiperactiva de tensión o enfermedad, estos compuestos pueden presentarse en exceso y dañar el tejido, empujando así el estado de enfermedad a un deterioro adicional. La sobre-producción de citosina está involucrada en varias enfermedades, tales como sepsis, daño de vías respiratorias y de pulmón, falla renal, rechazo de trasplante, daños en la piel, daños del intestino, desarrollo de cáncer y metástasis, trastornos del sistema nervioso central, infección bacteriana vaginal, y más. Dos ejemplos en los cuales esto ocurre son infección sistémica, en particular cuando se debe a bacterias llevadas en la sangre (septicemia), y en ia condición pulmonar conocida como síndrome de dificultad respiratoria aguda (o de adulto)(ARDS). En el síndrome ARDS, los espacios en el plumón están llenos de fluido, impidiendo el intercambio de gas y produciendo falla respiratoria. Aunque ocurre agregación de plaquetas, los agraviantes principales parecen ser fagocitos monocíticos y leucocitos que se adhieren a las superficies endoteliales y experimentan una ráfaga respiratoria para inferir daño oxidante y liberación de citosinas tales como Groa, ENA-78, CX3X y MCP-1, además de leucotrienos, tromboxanos y prostaglandinas. Los fagocitos monocítícos, principalmente macrófagos, en los alvéolos y aquellos que cubren la vasculatura, también liberan oxidantes, mediadores, y una serie de enzimas de degradación que directamente dañan células endoteliales y hacen que los leucocitos liberen sus enzimas lisosómicas. La tasa de mortalidad es de más del 50%. Las causas más comunes del síndrome de ARDS son infección, aspiración, inhalación de humo y toxina, así como procesos sistémícos iniciados fuera del pulmón, incluyendo septicemia bacteriana. El síndrome de sepsis y choque son activados por las interacciones de varios productos microbianos en la sangre, en particular, endotexinas gram negativas, con sistemas mediadores huésped. La incidencia se estima que es de hasta 500,000 casos por año en los Estados Unidos, solamente, una cifra que se considera que surge debido a la gran prevalencia de organismos resistentes a antibióticos. Una variedad de mediadores huésped ha sido implicada en la patogénesis de septicemia y choque séptico (denominado colectivamente aquí como sepsis), incluyendo factores liberados de células estimuladas, en particular, citosinas, factor-a de necrosis tumoral (TNF), Groa, ENA-78, CX3X y MCP-1, factor de transcripción NFi ß, enzimas lisosómicas y oxidantes de leucocitos, y productos del metabolismo de ácido araquidónico, entre otros. La lisis de glóbulos rojos, o hemolisis, puede ser un trastorno hereditario o adquirido, dando surgimiento a anemia, deficiencia de hierro o ictericia. Entre los síndromes adquiridos se encuentran anomalías de membrana debido a efectos tóxicos directos de mordeduras de víbora o de agentes infecciosos, incluyendo, etiologías virales, bacterianas y parásitas, particularmente malaria; exposición a sustancias oxidantes a través de ingestión o de enfermedad; o como resultado de un trauma mecánico dentro de los vasos sanguíneos anormales. Esta última condición, conocida como hemolisis microangiopática, se considera que está relacionada con el mecanismo para la hemolisis producida del paso de sangre a través de implantes estéticos, tales como válvulas para el corazón. La fragilidad de membrana de glóbulos rojos hereditaria ocurre frecuentemente debido a una enzima intracorpuscular y defectos estructurales, tales como deficiencia de 6-fosfatasa de glucosa, anemia de célula falciforme y talesemia. La lisis de glóbulos rojos sanguíneos es uno de los factores limitantes en la vida de almacenamiento de productos sanguíneos, particularmente cuando se someten a tratamientos virocidales fotodinámicos formadores de radical libre, tales como ?-irradiación. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida se considera como una epidemia global de rápido crecimiento y una ruta de diseminación es a través de productos sanguíneos contaminados. La transmisión y progresión de esta enfermedad depende de la actividad infecciosa de! virus .de inmunodeficiencia humano. Las terapias actuales están limitadas principalmente a la administración de inhibidores de transcriptasa inversa, fármacos altamente costosos y de baja tolerancia para el paciente. El daño oxidante se refiere al efecto de peroxidación y producción de radical libre en tejidos del cuerpo. A cierto grado, la producción de peróxido es un proceso fisiológico normal, atribuido, por ejemplo, a un papel en defensa inmune. Sin embargo, en estados de tensión y enfermedad, o durante el curso natural del tiempo, como en senectud fisiológica, la adición acumulativa de estas porciones químicas inestables a estructuras de tejido, incluyendo componentes de membrana y proteínas de la sangre, conduce a un patrón irreversible de daño. Los agentes que actúan como antioxidantes pueden proteger contra el daño oxidante. Dicha protección ha sido el tema.de numerosas publicaciones científicas. Los parásitos bacterianos intracelulares son una de las formas más prevalecientes de enfermedad sexualmente transmitida y con frecuencia son intratables con terapia antibiótica convencional. La infección vaginal con la especie clamidia es un ejemplo notable. En una modalidad, la presente invención ofrece métodos para el tratamiento de enfermedades con base en la administración de iípidos covalentemente conjugados a través de su grupo superior polar a una porción química fisiológicamente aceptable, la cual puede ser de alto o bajo peso molecular. En una modalidad, los compuestos de lípido (conjugados de lípido) de la presente invención se describen por la fórmula general: [fosfatidiIatanolamina-Y]n-X [fosfatidilserina-Y]n-X [fosfatidilcolina-Y]n-X [fo sfa ti dilinos itol-Y]n-X [fosfatidilglicerol-Y]n-X [ácido fosfatídico-Y]n-X [liso-fosfolípido-Y]n-X [diac¡l-glicerol-Y]n-X [monoacil-glicerol-Y]n-X [esfingomielina- Y] n-X [esfingosina-Y]n-X [ceramida-Y]n-X en donde: Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; y X es un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable; y n, el número de moléculas de lípido unidas a X, es un número de 1 a 1000. En una modalidad de esta invención, n es un número de 1 a 1000. En otra modalidad, n es un número de 1 a 500. En otra modalidad, n es un número de 1 a 100. En otra modalidad, n es un número de 100 a 300. En otra modalidad, n es un número de 300 a 500. En otra modalidad, n es un número de 500 a 800. En una modalidad, los compuestos de lípido de esta invención, conocidos aquí como conjugados de lípido (conjugados-lípido) ahora se describen poseyendo una combinación de múltiples y potentes efectos farmacológicos además de la habilidad para inhibir la forma extracelular de la enzima fosfolipasa A2. El grupo de compuestos que comprende fosfatidiletanolamima covalentemente unida a un monómero o polímero fisiológicamente aceptable, se denomina aquí como los conjugados PE. Derivados relacionados, en donde ya sea fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico p fosfatidil glicerol, se emplean en lugar de fosfatidiletanolamina como la porción del lípido, proporcionan resultados terapéuticos equivalentes, con base en los experimentos biológicos descritos más adelante para los conjugados de lípido y las similitudes estructurales compartidas por estos compuestos. Otros derivados de conjugado de lípido relevantes en esta invención son conjugados de lípido en donde por lo menos uno de los grupos de ácido graso de las porciones de lípido en la porciones de lípido en la posición C1 o C2 de la estructura de base del glicerol están substituidos por un grupo alquilo de cadena larga unido ya sea a enlaces de éter o de alquilo, más bien un enlace éster. Como se define por las fórmulas estructurales provistas aquí para los conjugados de lípido, estos compuestos pueden contener de entre una a mil porciones de lípido unidas a una sola molécula de polímero fisiológicamente aceptable. La administración de los conjugados de lípido en una diversidad de modelos de animal y células de enfermedad invoca efectos citoprotectores marcados e inesperados, los cuales son útiles en el tratamiento de enfermedad. Son capaces de estabilizar membranas biológicas; inhibir proliferación celular; suprimir la producción de radical libre; suprimir la producción de óxido nítrico; reducir la emigración de célula a través de barreras biológicas; influenciar los niveles de quimiocina, incluyendo MCP-1, ENA-78, Groa y CX3X; afectar la transcripción de gen y modificar la expresión de antígenos MHC; unirse directamente a membranas de célula y cambiar la estructura de agua en la superficie de la célula; inhibir el consumo de lipoproteína oxidada; evitar la constricción de músculo liso de vías respiratorias; suprimir la liberación de neurotransmisor; reducir la expresión del factor-a de necrosis tumoral (TNFa); modificar la expresión de factores de transcripción tales como NFKB; inhibir enzimas de degradación extracelulares, incluyendo colagenasa, heparinasa, hialuronidasa, además de aquella de PLA2; e inhibir infección viral de glóbulos blancos. De esta manera, los conjugados de lípido proporcionan efectos citoprotectores de gran alcance a un organismo que sufre de una enfermedad en donde uno o más de los mecanismos patofisiológicos precedentes de daño de tejido implica cualquier agravio de oxidación dando surgimiento a fragilidad de membrana; comportamiento de hiperproliferación de células dando surgimiento a formación de placa estenótica en tejido vascular, angiogénesis y enfermedad de cáncer benigno o maligno, o psoriasis; migración de célula aberrante dando surgimiento a daño de cerebro o metástasis de célula tumoral; expresión excesiva de quimiosinas y citosinas asociadas con agravio del sistema nervioso central (CNS), sepsis, síndrome de ARDS; o enfermedad ¡nmunológica; daño de membrana celular dando surgimiento a agravio de sistema nervioso central, enfermedad de CVS o hemolisis; peroxidación de proteínas sanguíneas en membranas celulares dando surgimiento a ateroesclerosis o daño por reperfusión; producción excesiva de óxido nítrico dando surgimiento a agravio del sistema nervioso central, daño por reperfusión, y choque séptico; interacción con antígenos de histocompatibilidad mayores (MHC) asociados con enfermedades autoinmunes y síndromes aloinmunes, tales como rechazo a trasplante. En una modalidad de la presente invención, las propiedades farmacológicas útiles del lípido o conjugados de lípido pueden ser aplicadas para uso clínico, y se describen aquí como métodos para el tratamiento de una enfermedad. La base biológica de estos métodos puede ser fácilmente demostrada a través de modelos de enfermedad celular y de animal estándares como se describe más adelante. Aunque la actividad farmacológica de los conjugados de lípido descritos aquí puede deberse en gran parte a la naturaleza de la porción de lípido, la combinación múltiple y diversa de propiedades farmacológicas observadas para los conjugados de lípido produce la habilidad de la estructura del compuesto para actuar esencialmente como varios fármacos diferentes en una entidad química. De esta manera, por ejemplo, el daño a ia mucosa interna, como puede ocurrir en colitis o enfermedad de Crohn, puede ser atenuado por cualquiera o todas las actividades farmacéuticas de supresión inmune, antiinflamación, antioxidación, producción de óxido nítrico, o estabilización de membrana. La protección de vasos sanguíneos de daño periluminal, como puede ocurrir en ateroesclerosis, puede conllevar la actividad de efectos antiproliferativos, antiquimiocina, antioxidantes o antiemigratorios. El tratamiento de asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o enfermedad respiratoria obstructiva pueden involucrar cualquiera de las muchas actividades de los conjugados de lípido que varían de supresión de óxido nítrico a efectos antiquimiocina, antiproliferativos o de estabilización de membrana. La proliferación de tejido vascular en un elemento tanto de la aterogénesis de placas escleróticas como de una fractura de crecimiento de lesión de cáncer primario y metastático. La estabilización de membranas biológicas puede evitar la hemolisis así como daño de la mucosa del intestino. La atenuación de niveles de quimiocina puede mejorar el síndrome ARDS así como influenciar contra aterogénesis. Las protecciones de actividad antioxidante pueden proteger contra daño por reperfusión e isquemia/daño por reperfusión así como agravio del sistema nervioso central, ateroesclerosis, y hemolisis. Estas y otras ventajas de la presente invención serán evidentes a aquellos expertos en la técnica basándose en la siguiente descripción. El uso de una sola entidad química con potente actividad antioxidante, de estabilización- de membrana, antiproliferativa, antiquimiocina, antiemigratoria, y antiinflamatoria proporciona citoprotección incrementada con relación al uso de varios diferentes agentes, cada uno con una actividad singular. El uso de un solo agente teniendo actividades múltiples sobre una combinación o pluralidad de diferentes agentes, proporciona el suministro uniforme de una molécula activa, simplificando así las emisiones de metabolismo de fármaco, toxicidad y suministro. Los compuestos de la presente invención también exhiben propiedades presentes solamente en la molécula combinada, no en los componentes individuales. En una modalidad, los compuestos de la invención pueden ser utilizados como tratamiento agudo de condiciones temporales, o pueden ser administrados en forma crónica, especialmente en el caso de enfermedad progresiva,, recurrente o degenerativa. En una modalidad de. la invención, las concentraciones de los compuestos dependerán de varios factores, incluyendo la naturaleza de la condición que será tratada, la condición del paciente, la ruta de administración y la tolerancia individual de las composiciones. En otra modalidad, la invención proporciona conjugados de lípido de bajo peso molecular, previamente no descritos y desconocidos por poseer actividad farmacológica, de la fórmula general: [fosfatidilatanoiamina-Y]n-X [fosfatidilserina-Y]n-X [fosfatidilcolina-Y]n-X [fosfatidilinositol-Y]n-X [fosfatidilglicerol-Y]n-X [ácido fosfatídico-Y]n-X [liso-fosfolípido-Y]n-X [diaciI-glicerol-Y]n-X [monoacil-glicerol-Y]n-X [esfingomielina-Y]n-X [esfingosina-Y]n-X [ceramida-Y]n-X en donde: Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; y X es salicilato, ácido salicílico, aspirina, un monosacárido, ácido lactobiónico, maltosa, un aminoácido, glicina, ácido carboxílico, ácido acético, ácido butírico, ácido dicarboxílico, ácido glutárico, ácido succínico, ácido graso, ácido dodecanoico, ácido didodecanoico, ácido biliar, ácido cólico, colesteril hemisuccinato, un dipéptido, un disacárido, un trisacárido, un oligosacárido, un oligopéptido, o una unidad de monómero de di- o trisacárido de heparina, sulfato de heparan, queratina, sulfato de keratan, condroitina, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina, dermatina, sulfato de dermatán, dextrana, o ácido hialurónico, o glicosaminoglican, poligelina ("haemaccell"), alginato, almidón de hidroxietiio (heta-almidón), glicol polietilénico, glicol polietilénico policarboxilado, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina, queratina, sulfato de queratina, sulfato de heparan, dermatina, sulfato de dermatán, carboximetilcelulosa, heparina, dextrana, o ácido hialurónico; y n, el número de moléculas de lípido unidas a X es un número de 1 a 1000. En una modalidad de esta invención, n es un número de 1 a 1000. En otra modalidad, n es un número de 1 a 500. En otra modalidad, n es un número de 1 a 100. En otra modalidad, n es un número de 100 a 300. En otra modalidad, n es un número de 300 a 500. En otra modalidad, n es un número de 500 a 800. En otra modalidad de la invención, estos derivados de conjugado de lípido posen actividad farmacológica de amplio espectro y, como agentes farmacéuticos administrados para tratar una enfermedad, se consideran análogos a los conjugados del lípido compuestos de polímeros de alto peso molecular. Otros derivados de conjugado de lípido importantes en esta invención son porciones de glicocerolípido, en donde por lo menos uno de los dos grupos alquilo de cadena larga en la posición C1 y C2 de la estructura de base del glicerol está unido en enlaces de éter o alquilo, más bien un enlace de éster. La presente invención además se ilustra en los siguientes ejemplos de los compuestos de conjugado de lípido terapéuticos, su preparación química, su actividad contra enfermedades, y métodos de uso como composiciones farmacéuticas en el tratamiento de enfermedades.

Compuestos En los métodos, de acuerdo con las modalidades de la invención, los conjugados de lípido administrados al sujeto están compuestos de por lo menos una porción de lípido covalentemente unida a través de un átomo del grupo superior polar a una porción de monómero o polimérica (denominada aquí como la porción conjugada) de peso molecular ya sea bajo o alto. Cuando se desee, se puede utilizar una porción de puente opcional para enlazar la porción de conjugados de lípido al monómero o porción polimérica. La porción conjugada puede ser un ácido carboxílico de bajo peso molecular, ácido dicarboxílico, ácido graso, ácido graso dicarboxílico, ácido acetilsalicílico, ácido cólico, colesteril hemisuccinato un mono- o disacárido, un aminoácido o dipéptido, un oligopéptido, una mezcla de gücoproteína, una unidad de monómero de di- o trisacárido de un glicosaminoglican tal como una unidad de repetición de heparina, sulfato de heparan, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, dermatán, sulfato de queratán, o un péptido u oligopéptido de peso molecular más alto, un polisacárido, poligiican, proteína, glicosaminoglican, o una mezcla de glicoproteína. A partir de un aspecto de composición, los conjugados de fosfolípido de alto peso molecular y análogos asociados, son el tema de la Patente de E.U.A 6,064,817, así como las publicaciones citadas ahí. En la modalidad de la invención, cuando la porción de vehículo conjugada es un polímero, la relación de porciones de lípido covaientemente unidas puede variar de uno a mil residuos de lípido por molécula de polímero, dependiendo de la naturaleza del polímero y las condiciones de reacción empleadas. Por ejemplo, las cantidades relativas de los materiales de partida, o el grado del tiempo de reacción, pueden ser modificados con el fin de obtener productos de conjugado de lípido con relaciones ya sea altas o bajas de residuos de lípido por polímero, según se desee. El término "porción" significa una entidad química que de otra manera corresponde a un compuesto químico, el cual tiene una valencia que satisface un enlace covalente. Ejemplos de polímeros que pueden ser empleados como la porción conjugada para producir conjugados de lípido para utilizarse en los métodos de la invención pueden ' ser polímeros fisiológicamente aceptables, incluyendo polímeros dispersables o solubles en agua de varios pesos moleculares y diversos tipos químicos, principalmente polímeros naturales y sintéticos, tales como glicosaminoglicanos, ácido hialurónico, heparina, sulfato de heparina, sulfato de condroitina, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina, sulfato' de queratina, dermatina, sulfato, agentes de expansión de plasma, incluyendo poligelina ("Haemaccel", polipéptido de gelatina degradado entrelazado a través de puentes de urea, producido por "Behring", "hidroxietil-almidón" (Htastarch, HES) y dextranas, aditivos alimenticios y de fármaco, derivados de celulosa solubles (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa), poliaminoácidos, polímeros de hidrocarburo (por ejemplo, polietileno), poliestirenos, poliésteres, poliamidas, óxidos de polietileno (por ejemplo, glicoles polietilénicos, glicol policarboxietilénico), polivinilpirrolidonas, polisacáridos, alginatos, gomas asimilables (por ejemplo, goma de Xantana), péptidos, proteínas sanguíneas inyectables (por ejemplo, albúmina de suero), cliclodextrina y sus derivados. Ejemplos de monómeros, dímeros y oligómeros que pueden ser empleados como la porción conjugada para producir conjugados de lípido para utilizarse en los métodos de la invención pueden ser mono- o disacáridos, ácido carboxílico, ácido dicarboxílico, ácido graso, ácido graso dicarboxílico, ácido acetilsalicílico, ácido cólico, colesteril hemisuccinato, y monómeros de unidad de di- y trisacárido, glicosaminoglicanos incluyendo heparina, sulfato de heparán, ácido hialurónico, de condroitina, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitipa, dermatina, sulfato de dermatán, queratina, sulfato de queratán, o dextrana. En algunos casos, de acuerdo con las modalidades de la invención, el monómero o polímero elegido para la preparación del conjugado de lípido por sí mismo puede tener propiedades biológicas seleccionadas. Por ejemplo, tanto la heparina como el ácido hialurónico son materiales con funciones fisiológicas conocidas. En la presente invención, sin embargo, los conjugados de lípido formados a partir de estas sustancias como materiales de partida presentan un grupo nuevo y más amplio de actividades farmacéuticas que el pronosticado de la administración ya sea de heparina o de ácido hialurónica, los cuales no han sido unidos a través de enlace covalente a un fosfolípido. Se puede mostrar, a través de experimentos comparativos estándares como se describe más adelante, que la fosfatidiletanolamina (PE) enlazada a carboximetilcelulosa (denominado como CMPE, CMC-Peor CME), a ácido hialurónico (denominado como HYPE, HyPE, y Hyal-PE), a heparina (denominada como HEPPE, HepPE, HePPE, Hepa-PE), a sulfato de condroitina (denominado como CSAPE, CsaPE, CsAPE), a poligelina (haemaccel) (denominada como HemPE, HEMPE), o a hidroxietil-almidón (denominado como ESPE, HESPE), son muy superiores en términos de potencia y escala de actividad farmacéutica útil para los conjugados libres (los polímeros anteriores y similares). En realidad, estas últimas sustancias, en general, no son consideradas útiles en los métodos para el tratamiento de la mayoría de las enfermedades descritas aquí, y por esos casos particulares en donde su uso es médicamente prescrito, tal como-enfermedad vascular isquémica, las concentraciones para su uso como fármacos son de varios órdenes de magnitud más alta. De esta manera, la combinación de un fosfolípido tal como fosfatidiletanolamina, o fosfolípidos relacionados que difieren con respecto al grupo superior polar, tal como fosfatidilserina (PS), fosfatidilcolina (PC), fosfatidilinositol (Pl), y fosfatidiig I icerol (PG), da como resultado la formación de un compuesto que tiene propiedades farmacológicas novedosas cuando se compara con los materiales de partida solos. Los conjugados de lípido biológicamente activos descritos aquí pueden tener una amplia variedad de pesos moleculares, por ejemplo, por arriba de 50,000 (hasta algunos cientos de miles) cuando es deseable retener el conjugado lípido en el sistema vascular y por debajo de 50,000 cuando se desea la activación de sistemas extravasculares. La única limitación en el peso molecular y la estructura química de la porción conjugada es que no dé como resultado un conjugado de lípido carente de la actividad biológica deseada, o conduce a inestabilidad química o fisiológica al grado que el conjugado de lípido se hace inútil como un fármaco en el método de uso descrito aquí. En una modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde: L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre L, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (I): (I) en donde: ' R-i es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o pol i- insaturado, que varia en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero fisiológicamente aceptable o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde si Y es nada, la fosfatidiletanolamina está directamente enlazada a X a través de un enlace amida y si Y es un separador, el separador está directamente enlazado a X a través de un enlace de amida o un enlace estérico y a la fosfatidiletanolamina a través de un enlace de amida. Los compuestos preferidos para utilizarse en los métodos de la invención comprenden uno de los siguientes como la porción conjugada X: acetato, butirato, glutarato, succinato, dodecanoato, didodecanoato, maltosa, ácido lactobiónico, dextrana, alginato, aspirina, colato, colesteril hemisuccinato, carboximetilcelulosa, heparina, ácido hialurónico, poligelina (haemaccel), glicol poiietilénico y glicol polietilénico policarboxilado. Los polímeros utilizados como material de partida para preparar los conjugados de PE pueden variar en peso molecular de 1 a 2,000 kDa.

Ejemplos de porciones de fosfatidiletanolamina (PE) son análogos del .fosfolípido en donde la longitud de cadena de los dos grupos de ácido graso unidos a la estructura de base de glicerol del fosfolípido varía de 2-30 átomos de carbono en longitud, y en donde estas cadenas de ácidos grasos contienen átomos de carbono saturados y/o insaturados. En lugar de cadenas de ácido graso, las cadenas alquilo unidas directamente o a través de un enlace de éter a la estructura de base del glicerol del fosfolípido se incluyen como análogos de PE. De acuerdo con la presente invención, una porción de PE es dipalmotoilfosfatidil-etanolamina. La fosfatidiletanolamina y sus análogos pueden ser de varias fuentes, incluyendo naturales, sintéticas y derivados semi-sintéticos y sus isómeros. Los fosfolípidos que pueden ser empleados en lugar de la porción PE son derivados de N-metil-PE y sus análogos, enlazados a través del grupo amino del N-metil-PE a través de un enlace covalente; derivados de N, N-dimetil-PE y sus análogos enlazados a través del grupo amino del N, N-dimetil-PE a través de un enlace covalente, fosfatidilserina (PS) y sus análogos, tales como palmitoil-estearoil-PS, PS natural de varias fuentes, PSs semi sintéticas, PSs sintéticas, naturales y de artefacto y sus isómeros. Otros fosfolípidos útiles como porciones conjugadas en esta invención son fosfatidilcolina (PC), fosfatidilinositol (Pl), ácido fosfatídico y fosfatidil glicerol (PG), así como sus derivados que comprenden ya sea fosfolípidos, lisofosfolípidos, ácido fosfatídico, esfingomielinas, lisoesfingomielinas, ceramida y esfingosina. Para los conjugados PE y conjugados PS, ei fosfolípido está enlazado a la porción de monómero o polímero conjugado a través del átomo de nitrógeno del grupo superior polar del fosfolípido, ya sea directamente o a través de un grupo separador. Para los conjugados PC, Pl, y PG, el fosfolípido está enlazado a una porción de monómero o polímero conjugado a través ya sea del nitrógeno o uno de los átomos de oxígeno del grupo superior polar, ya sea directamente o a través de un grupo separador. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (II): (II) en donde: Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varia en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde si Y es nada, la fosfatidilserina está directamente enlazada a X a través de un enlace de amida y si Y es un separador, ei separador está directamente enlazado a X a través de un enlace de amida o un enlace estérico y a la fosfatidilserina a través de un enlace de amida. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención es [fosfatidilserina-Y]n-X, en donde Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos, X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican, y n es un número de 1 a 1000. en donde la fosfatidilserina puede estar unida a Y o a X, si Y es nada, a través de la porción COO de la fosfatidilserina. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (lll): (III) en donde: Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o pol insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varia en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un giicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfatidil, Z, Y, y X es ya sea un enlace de amida o anestérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (IV): (IV) en donde: Ri es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varia en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z Y, y X es un enlace de amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (V): Z-Y4X en donde: (V) R-, es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varia en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace de amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (VI): (VI) en donde: R-i es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varia en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace de amida o un enlace estérico.

En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (Vil): (VII) en donde: R-i es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a.30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace de amida o un enlace estérico. En una modalidad de la invención, los conjugados de fosfatidilcolina (PC), fosfatidilínositol (Pl), ácido fosfatídico (PA), en donde Z es nada, y fosfatidilglicerol (PG) se definen aquí como compuestos de la fórmula general (lll). En una modalidad de la invención, Y es nada. Ejemplos no limitantes de grupos divalentes adecuados que forman el grupo de unión opcional (separador) Y, de acuerdo con las modalidades de la invención, son alquileno de cadena recta o ramificada, por ejemplo, de 2 o más, de preferencia de 4 a 30 átomos de carbono, -CO-alquileno-CO, -NH-alquileno-NH-, -CO-alquileno-NH-, -NH-alquileno-NHCO-alquileno-NH-, un aminoácido, cicloalquileno, en donde el alquileno en cada caso es una cadena recta o ramificada y contiene 2 o más, de preferencia de 2 a 30 átomos en la cadena, -(-O-CH(CH3)CH2-)X- en donde X es un entero de 1 o más. De acuerdo con las modalidades de la invención, además de la estructura de fosfolípido tradicional, derivados relacionados para utilizarse en esta invención son fosfolípidos modificados en la posición C1 o C2 para contener un enlace éter o alquilo en lugar de un enlace éster. En una modalidad de la invención, los derivados de alquil fosfolípido y los derivados de éter fosfolípido se ilustran aquí.

En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (VIII): (vpi) en donde: Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (IX): en donde: (IX) Ri es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (IXa): (IXa) en donde: R-i es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un.-enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (IXb): (DCb) en donde: R-i es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (X): (X) en donde: R-i es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal,' saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicérol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre la ceramida fosforilo, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (XI): R-i es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es nada; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; X es un monómero, dímero, olígómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde si Y es nada, el esfingocito está directamente enlazado a X a través de un enlace de amida y si Y es un separador, el separador está directamente enlazado a X y al esfingocito, a través de un enlace amida y a X a través de un enlace amida o un enlace estérico.

En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (Xll): (xp) en donde: Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; L es ceramida, Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre la ceramida, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (Xlll): pan) en donde: R-i es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el digliceriio, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (XIV): cxrv) en donde: R-i es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de. carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicósaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el glicerolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace, estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (XV): (XV) en donde: R-t es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono- insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el glicerolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (XVI): (xvi) en donde: R-i es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (XVll): (XVII) en donde: R-i es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poliinsaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de ia fórmula general (XVlll): (xvpi) en donde: RT es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y,, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico.

En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (XIX): (XIX) en donde: R-, es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (XX): (XX) en donde: R-i es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención está representado por la estructura de la fórmula general (XXI): (XXI) en donde: R-i es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poii-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico. En una modalidad de la invención, el glicosaminoglican puede ser entre otros, ácido hialurónico, heparina, sulfato de heparán, sulfato de condroitina, queratina, sulfato de queratán, sulfato de dermatán o un derivado de los mismos. En otra modalidad, el glicosaminoglican es monómero de unidad de di- y trisacárido de glicosaminoglicanos. En otra modalidad, el sulfato de condroitina puede ser, entre otros, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina o un derivado de los mismos.

En una modalidad de la invención, los anillos de azúcar del glicosaminoglican están intactos. En otra modalidad, intacto se refiere a cerrado. En otra modalidad, intacto se refiere a natural. En otra modalidad, intacto se refiere a no separado. En una modalidad de la invención, la estructura del lipido o fosfolípidos en cualquier compuesto de acuerdo con la invención está intacta. En otra modalidad, la estructura natural del lípido o fosfolípidos en cualquier compuesto de acuerdo con la invención es mantenida. En una modalidad, los compuestos de acuerdo con ia invención son biodegradables. En una modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde: L es fosfatidilo; Z es etanolamina, en donde L y Z están químicamente enlazados dando como resultado fosfatidiletanolamina; Y es nada; X es ácido hialurónico; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre la fosfatidiletanolamina y el ácido hialurónico es un enlace amida En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde: L es fosfatidilo; Z es etanolamina, en donde L y Z están químicamente enlazados dando como resultado fosfatidiletanolamina; Y es nada; X es sulfato de condroitina; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre la fosfatidiletanolamina y el sulfato de condroitina es un enlace amida. En otra, modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de asma, que comprende el paso de administrar a un sujeto cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar al sujeto que sufre de asma. En otra modalidad, los compuestos de acuerdo con la invención incluyen, entre otros, los compuestos representados por las estructuras de las fórmulas generales: (A), (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI), (Vil), (VIII), (IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (Xll), (Xlll), (XIV), (XV), (XVI), (XVll), (XVlll), (XIX), (XX), (XXI), (XXll) o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la invención proporciona un método para prevenir asma en un sujeto. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de rinitis, que comprende el paso de administrar a un sujeto cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención, o cualquiera combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar al sujeto que sufre de rinitis. En otra modalidad, los compuestos de acuerdo con la invención incluyen, entre otros, los compuestos representados por las estructuras de las formulas generales: (A), (I), (H), (lll), (IV), (V), (VI), (Vil), (VIII), (IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (Xll), (Xlll), (XIV), (XV), (XVI), (XVll), (XVlll), (XIX), (XX), (XXI), (XXll) o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la invención proporciona un método para prevenir rinitis en un sujeto. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de otra modalidad, que comprende el paso de administrar a un sujeto cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar al sujeto que sufre de otra modalidad. En otra modalidad, los compuestos de acuerdo con la invención incluyen, entre otros; los compuestos representados por las estructuras de las formulas generales: (A), (I), (II), lll), (IV), (V), (VI), (Vil), (VIII), (IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (Xll), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVll), (XVlll), (XIX), (XX), (XXI), (XXll) o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la invención proporciona un método para prevenir otra modalidad en un sujeto. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que comprende el paso de administrar a un sujeto cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar al sujeto, que sufre de' enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En otra modalidad, los compuestos de acuerdo con la invención incluyen, entre otros, los compuestos representados por las estructuras de las formulas generales: (A), (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI), (VII), (VIH), (IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (XII), (Xlll), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVlll), (XIX), (XX), (XXI), (XXll) o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la invención proporciona un método para prevenir enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad respiratoria obstructiva, que comprende el paso de administrar a un sujeto cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención, o cualquiera combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar al sujeto que sufre de una enfermedad respiratoria obstructiva. En otra modalidad, los compuestos de acuerdo con la invención incluyen, entre otros, los compuestos representados por las estructuras de las formulas generales: (A), (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI), (Vil), (VIII), (IX), (lXa), (IXb), (X), (XI), (Xll), (Xlll), (XIV), (XV), (XVI), (XVll), (XVlll), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la enfermedad respiratoria obstructiva es asma. En otra modalidad, la enfermedad respiratoria obstructiva es rinitis, en otra modalidad, la enfermedad respiratoria obstructiva es otra modalidad. En otra modalidad, la enfermedad respiratoria obstructiva es enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En otra modalidad, la invención proporciona un método para prevenir asma, rinitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad respiratoria obstructiva, o una combinación de los mismos, en un sujeto. Ilustrativos de los conjugados de lípido para utilizarse en los métodos de acuerdo con las modalidades de esta invención son aquellos en donde la porción lípido/fosfolípido está enlazada directa o indirectamente a través de una porción formadora de puente listada a continuación.

Fosfolípido Separador Polímero (m.w.) Abreviatura En una modalidad de la invención, los compuestos administrados son HiPE, CSAPE, CMPE, HemPE, HesPE, DexPE y As-PE, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un vehículo o solvente fisiológicamente aceptable. Estos polímeros, cuando se seleccionan como la porción conjugada, pueden variar en pesos moleculares de 200 a 2,000,000 Daltons. Se ha mostrado que varias especies de peso molecular tienen la eficacia biológica deseada, como se muestra en la sección que se presenta más adelante. Además de los compuestos de los Ejemplos, otros compuestos ilustrativos de esta invención se establecen en la siguiente sección.

Compuestos Novedosos Los conjugados de lípido de bajo peso molecular, en donde la porción conjugada es un monómero tal como un salicilato, un ácido biliar, o colesteril hemisuccinato, o un monómero de unidad de di- o trisacárido de un poliglicosaminoglican tal como heparina, sulfato de heparan, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina, ácido hialurónico, queratina, sulfato de queratán, dermatina, o sulfato de dermatan, no han sido descritos anteriormente. De acuerdo con las modalidades de la invención, estos nuevos compuestos exhiben un perfil de actividad biológica similar según demostrado más adelante para los otros conjugados' de lípido y tiene la fórmula general: [Fosfatidiletanolamina - Y]n — X [Fosfatidilserina - Y]n — X [Fosfatidilcolina - Y]n— X [Fosfatidilinositol - Y]p — X [Fosfatidilglicerol - Y]n-X [Ácido fosfatídico-Y]n — X [liso-fosfolípido-Y]n — X [diacll-glicerol-Y]n — X [monoacil-glicerol-Y]n — X [esfingomielina-Y]n — X [esfingosina-Y]p — X [ceramida-Y]p — X en donde Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un mono- o disacárido, disacárido carboxilado, ácidos mono- o dicarboxílicos, un salicilato, ácido salicílico, aspirina, ácido lactobiónico, maltosa, un aminoácido, glicina, ácido acético, ácido butírico, ácido dicarboxílico, ácido glutárico, ácido succínico, ácido graso, ácido dodecanoico, ácido didodecanoico, ácido biliar, ácido cólico, colesteril hemisuccinato, un di- o tripéptido, un oligopéptido, un trisacárido, o una unidad de monómero de di- o trisacárido de heparina, sulfato de heparan, queratina, sulfato de queratán, condroitina, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina, dermatina, sulfato de dermatan, dextrana, o ácido hialurónico; y n es el número de moléculas de porción de lípido unidas a una molécula de X en donde n es un número de 1 a 1000.

En una modalidad de esta invención, los conjugados de fosfatidiletanolamina (PE) de peso molecular son como se definieron anteriormente como los compuestos de la fórmula (I) en donde: Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que Varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un mono- o disacárido, disacárido carboxilado, ácidos mono- o dicarboxílicos, un salicilato, ácido salicílico, aspirina, ácido lactobiónico, maltosa, un aminoácido, glicina, ácido acético, ácido butírico, ácido dicarboxílico, ácido glutárico, ácido succínico, ácido graso, ácido dodecanoico, ácido didodecanoico, ácido biliar, ácido cólico, colesteril hemisuccinato, un di- o tripéptido, un oligopéptido, un trisacárido, o una unidad de monómero de di- o trisacárido de heparina, sulfato de heparán, queratina, sulfato de queratán, condroitina, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina, dermatina, sulfato de dermatan, dextrana, o ácido hialurónico; y n es el número de moléculas de porción de lípido unidas a una molécula de X, en donde n es un número de 1 a 1000. En una modalidad de esta invención, conjugados de fosfatidilserina (PS) de bajo peso molecular son como se definieron anteriormente como los compuestos de la fórmula (II) en donde: R-i es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un mono- o disacárido, disacárido carboxilado, ácidos mono- o dicarboxílicos, un salicilato, ácido salicílico, aspirina, ácido lactobiónico, maltosa, un aminoácido, glicina, ácido acético, ácido butírico, ácido dicarboxílico, ácido glutárico, ácido succínico, ácido graso, ácido dodecanoico, ácido didodecanoico, ácido biliar, ácido cólico, colesteril hemisuccinato, un di- o tripéptido, un oligopéptido, un trisacárido, o una unidad de monómero de di- o trisacárido de heparina, sulfato de heparán, queratina, sulfato de queratán, condroitina, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina, dermatina, sulfato de dermatan, dextrana, o ácido hialurónico; y n es el número de moléculas de porción de lípido unidas a una molécula de X, en donde n es un número de 1 a 1000. En una modalidad de esta invención, ios conjugados de Fosfatidilcolina (PC), Fosfatidilinositol (Pl), y Fosfatidilg I icerol (PG) son como se definieron anteriormente como los compuestos de la fórmula (MI) en donde: Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un mono- o disacárido, disacárido carboxilado, ácidos mono- o dicarboxílicos, un salicilato, ácido salicílico, aspirina, ácido lactobiónico, maltosa, un aminoácido, glicina, ácido acético, ácido butírico, ácido dicarboxílico, ácido glutárico, ácido succínico, ácido graso, ácido dodecanoico, ácido didodecanoico, ácido biliar, ácido cólico, colesteril hemisuccinato, un di- o tripéptido, un oligopéptido, un trisacárido, o una unidad de monómero de di- o trisacárido de heparina, sulfato de heparán, queratina, sulfato de queratán, condroitina, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina, dermatina, sulfato de dermatan, dextrana, o ácido hialurónico; y n es el número de moléculas de porción de lípido unidas a una molécula de X, en donde n es un número de 1 a 1000. Ejemplos de grupos divalentes adecuados que forman el grupo de puente opcional Y son alquileno de cadena recta o ramificada, por ejemplo, de 2 o más, de preferencia de 4 a 18 átomos de carbono, — CO — alquileno — CO, — NH — alquileno — NH — , — CO — alquileno — NH — , cicloalquileno, en donde el alquileno en cada caso, es de cadena recta o ramificada y contiene 2 o más, de preferencia de 2 a 18 átomos de carbono en la cadena, — ( — O — CH(CH3)CH2 — )x — en donde x es un entero de 1 o más. En otra modalidad, más de la estructura de fosfolípido tradicional, derivados relacionados para utilizarse en esta invención son fosfolípidos modificados en la posición C1 o C2 para contener un enlace éter o alquilo en lugar de. un enlace éster. Estos derivados se ilustran anteriormente por las fórmulas generales (VIII) y (IX) en donde: R-i es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o polí-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un mono- o disacárido, disacárido carboxilado, ácidos mono- o dicarboxílicos, un salicilato, ácido salicílico, aspirina, ácido lactobiónico, maltosa, un aminoácido, glicina, ácido acético, ácido butírico, ácido dicarboxílico, ácido glutárico, ácido succínico, ácido graso, ácido dodecanoico, ácido didodecanoico, ácido biliar, ácido cólico, colesteril hemisuccinato, un di- o tripéptido, un oligopéptido, un trisacárido, o una unidad de monómero de di- o trisacárido de heparina, sulfato de heparán, queratina, sulfato de queratán, condroitina, 6-sulfato de condroitina, 4-suifato de condroitina, dermatina, sulfato de dermatan, dextrana, o ácido hialurónico; y n es el número de moléculas de porción de lípido unidas a una molécula de X, en donde n es un número de 1 a 1000.

En otra modalidad, derivados de peso molecular bajo relacionados para utilizarse en esta invención se ilustran anteriormente por las fórmulas generales (X), (XI) y (XII) en donde: Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poii-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un mono- o disacárido, disacárido carboxilado, ácidos mono- o dicarboxílicos, un salicilato, ácido salicílico, aspirina, ácido lactobiónico, maltosa, un aminoácido, glicina, ácido acético, ácido butírico, ácido dicarboxílico, ácido glutárico, ácido succínico, ácido graso, ácido dodecanoico, ácido didodecanoico, ácido biliar, ácido cólico, colesteril hemisuccinato, un di- o tripéptido, un oligopéptido, un trisacárido, o una unidad de monómero de di- o trisacárido de heparina, sulfato de heparán, queratina, sulfato de queratán, condroitina, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina, dermatina, sulfato de dermatan, dextrana, o ácido hialurónico; y n es el número de moléculas de porción de lípido unidas a una molécula de X, en donde n es un número de 1 a 1000. En otra modalidad, derivados de bajo peso molecular derivados para utilizarse en esta invención se ilustran anteriormente por la fórmula general (Xlll) en donde: Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un mono- o disacárido, disacárido carboxilado, ácidos mono- o dicarboxílicos, un salicilato, ácido salicílico, aspirina, ácido lactobiónico, maltosa, un aminoácido, glicina, ácido acético, ácido butírico, ácido dicarboxílico, ácido glutárico, ácido succínico, ácido graso, ácido dodecanoico, ácido didodecanoico, ácido biliar, ácido cólico, colesteril hemisuccinato, un di- o tripéptido, un oligopéptido, un trisacárido, o una unidad de monómero de di- o trisacárido de heparina, sulfato de heparán, queratina, sulfato de queratán, condroitina, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina, dermatina, sulfato de dermatan, dextrana, o ácido hialurónico; y n es el número de moléculas de porción de lípido unidas a una molécula de X, en donde n es un número de 1 a 1000. En otra modalidad, los derivados de peso molecular bajo relacionados de acuerdo con la invención pueden ser ilustrados aquí a través de cualquiera de las fórmulas generales (A), (I) - (XXI) en donde: En una modalidad de la invención, x está covalentemente conjugado a un lípido, en otra modalidad, x está covalentemente conjugado a un lípido a través de un enlace amida, en otra modalidad, x está covalentemente conjugado a un lípido a través de un enlace estérico. En otra modalidad, el lípido es fosfatidiletanolamina. En otra modalidad, el GAG puede ser, entre otros, sulfato de condroitina. En otra modalidad, el conjugado es biodegradable. En una modalidad, la invención proporciona compuestos glicosaminoglicanos (GAG) covalentemente conjugado a un lípido para obtener un compuesto que tiene propiedades terapéuticas preferidas. En otra modalidad, el compuesto GAG está covalentemente unido a un lípido a través de un enlace amida. En otra modalidad, el compuesto GAG está covalentemen'te conjugado a un lípido a través de un enlace estérico. En otra modalidad, el lípido puede ser, entre otros, fosfatidiletanolamina. En otra modalidad, el GAG puede ser, entre otros, sulfato de condroitina. En otra modalidad, el conjugado es biodegradable. El GAG de superficie de célula juega un papel importante para proteger a las células de diversos agentes y procesos dañinos, tales como especies de oxígeno reactivo y radicales libres, endotoxinas, citocinas, enzimas promotoras de invasión, y agentes que inducen y/o facilitan la degradación de (a matriz extracelular y membrana basal-, invasión de células, extravasación e infiltración de glóbulos blancos, quimiotaxis, y otros. Además, el GAG de superficie de célula protege a la célula de infección bacteriana, viral y parásita, y su división expone a la célula a la interacción y subsecuente internalización del microorganismo. El enriquecimiento de GAG de superficie de célula de esta manera podría ayudar a la protección de la célula de procesos dañinos. De esta manera, en una modalidad de la invención, los inhibidores de PLA2 fueron conjugados con GAGs o moléculas de imitación de GAG. En otra modalidad, estos conjugados de lípido, proporcionan una protección de amplia escala de diversos procesos dañinos, y son efectivos para mejorar enfermedades que requieren de protección de célula de mediadores bioquímicos dañinos. En otra modalidad, la molécula de imitación de GAG puede ser, entre otros, una molécula negativamente cargada. En otra modalidad, la molécula de imitación de GAG puede ser, entre otros, un derivado de salicilato. En otra modalidad, la molécula de imitación de GAG puede ser, entre otros, a ácido dicarboxílico.

Preparación de los Compuestos La preparación de algunos conjugados de lípido de alto peso molecular es el tema de la Patente de E.U.A. 5,064,817, la cual se incorpora aquí por referencia. Estos métodos sintéticos son reiterados más adelante y se consideran aplicables también para la preparación de conjugados de lípido de bajo peso molecular, que comprenden monómeros y dímeros como la porción conjugada, con las modificaciones en el procedimiento como es fácilmente evidente para aquellos expertos en la técnica. Cuando el compuesto de partida seleccionado para la porción conjugada tiene un sustituyente que es o se hace reactivo a un sustituyente en el compuesto de lípido de partida, la porción del vehículo conjugado puede ser enlazada directamente a moléculas de lípido para producir un conjugado de lípido. Cuando no es así, se puede utilizar un material de partida de enlace bifuncional para enlazar las dos moléculas indirectamente. Los conjugados de lípido se preparan enlazando un conjugado polar, por ejemplo, un monómero o polímero, directa o indirectamente a una porción PL de acuerdo con los esquemas de reacción generales delineados en la Patente de E.U.A. 5,064,817. Por ejemplo, con PE acilado usado como precursor para el conjugado de PE, varias longitudes de ácidos dicarboxílicos pueden ser utilizadas como separadores. Estos ácidos pueden ser enlazados a PE natural, semi-sintético o sintético. Por ejemplo, ei PE puede ser enlazado a aminodextrana indirectamente como se presenta en la Patente de E.U.A. 5,064,817. Los polímeros con grupos carboxílicos, tales como poliaminoácidos, carboximetilcelulosa o polímeros a los cuales e han enlazado ácido grasos, pueden ser directamente enlazados a PE de acuerdo con el esquema presentado en la Patente de E.U.A. 5,064,817. Se debe entender que estos ejemplos se proporcionan a manera de ilustración solamente y no deben ser construidos como limitantes de la invención ni en el espíritu ni en el alcance, ya que son posibles muchas modificaciones tanto en reactivos como en métodos por parte de aquellos expertos en la técnica. Con base en el amplio espectro de propiedades farmacológicas exhibidas por los conjugados de lípido, es muy probable que los compuestos cubiertos por la Fórmula I - XXI, además de aquellos explícitamente descritos aquí, tengan ias mismas actividades biológicas valiosas que demuestran ser útiles en los métodos para tratar enfermedades descritos a continuación. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde L es un lípido o a fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre L, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar L a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, L está conjugado directamente a Y, si Y es nada, Z está conjugado directamente a X, y si Y, y Z son nada, L está conjugado directamente a X, de esta manera se prepara un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A). En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (I): en donde (I) Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de "2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero fisiológicamente aceptable o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde X es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1,000; en donde si Y es nada, la fosfatidiletanolamina está directamente enlazada a X a través de un enlace amida y si Y es un separador, el separador está directamente enlazado a X a través de un enlace amida o un enlace estérico y a la fosfatidiletanolamina a través de un enlace amida, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar la fosfatidiletanolamina a Y; y conjugar Y a X; si Y es nada, la fosfatidiletanolamina se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (I). En una modalidad de la invención, la fosfatidiletanolamina es la porción química representada por la estructura de: en donde R-i y R2 son como se definieron aquí. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (II): '(II) en donde Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es ya sea un monómero, dímero, oligómero fisiológicamente aceptable o un polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1,000; én donde si Y es nada, la fosfatidilserina está directamente enlazada a X a través de un enlace amida y si Y es un separador, el separador está directamente enlazado a X a través de un enlace amida o un enlace estérico y a la fosfatidilserina a través de un enlace amida, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar la fosfatidilserina a Y; y conjugar Y a X; si Y es nada, la fosfatidilserina se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (II). En una modalidad de la invención, la fosfatidilserina es la porción química representada por la estructura de: en donde R-i y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (lll): (III) en donde R-, es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre la fosfatidilo, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el fosfatidilo a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el fosfatidilo está conjugado directamente a Y, si Y es nada, Z está conjugado directamente a X, y si Y, y Z son nada, ei fosfatidilo está conjugado directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (lll). En una modalidad de la invención, el fosfatidilo puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde Ri y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (IV): (IV) en donde R-i es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el fosfolípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el fosfolípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z está conjugado directamente a X, y si Y, y Z son nada, el fosfolípido está conjugado directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (IV). En una modalidad de la invención, el fosfolípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde Rt y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (V): (V) en donde R-) es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n és un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el fosfolípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el fosfolípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se directamente a X, y si Y, y Z son nada, el fosfolípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (V). En una modalidad de la invención, el fosfolípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde R* y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (VI): (VI) en donde R-i es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el fosfolípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el fosfolípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el fosfolípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (VI). En una modalidad de la invención, el fosfolípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde R-¡ y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (Vil): (VII) en donde Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el fosfolípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el fosfolípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el fosfolípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (VII). En una modalidad de la invención, el fosfolípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde Ri y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (VIH): cvm) en donde R-, es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el fosfolípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el fosfolípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el fosfolípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (VIII). En una modalidad de la invención, el fosfolípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde R< y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (IX): CK) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etano.lamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; X es un moiiómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el fosfolípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el fosfolípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el fosfolípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (IX). En una modalidad de la invención, el fosfolípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde R-i y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (IXa): (Ka) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el fosfolípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el fosfolípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y • si Y, y Z son nada, el fosfolípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (IXa). En una modalidad de la invención, el fosfolípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde R-, y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (IXb): (IXb) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el fosfolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, ios pasos de: conjugar el fosfolípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el fosfolípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el fosfolípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (IXb). En una modalidad de la invención, el fosfolípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde Ri y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por ia estructura de la fórmula general (X): (X) en donde R es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poii-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o gliceroi; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre la ceramida fosforilo, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar la ceramida fosforilo a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, la ceramida fosforilo se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, la ceramida fosforilo se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (X). En una modalidad de la invención, la ceramida fosforilo puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde R< y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XI): (XI) en donde Ri es una cadena alquilo, lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde si Y es nada el esfingosilo está directamente enlazado a X a través de un enlace amida y si Y es un separador, el separador está directamente enlazado a X y al esfingosilo a través de un enlace amida y a X a través de un amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el esfingosilo a Y; conjugar Y a X; en donde si Y es nada, el esfingosilo se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XI). En una modalidad de la invención, el esfingosilo puede ser la porción química representada por la estructura de: H Ri- C-OH I H-C-NH- HO— C-H l H en donde R-] es como se define aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XII): (Xii) en donde Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; L es ceramida; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre la ceramida, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar la ceramida a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, la ceramida se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, la ceramida se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XII). En una modalidad de la invención, la ceramida puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde R* y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (Xlll): (XEQ) en donde Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-ínsaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el diglicerilo, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el diglicerilo a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el diglicerilo se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el diglicerilo se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (Xlll). En una modalidad de la invención, el diglicerilo puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde Ri y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XIV): (XIV) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre la glicerolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el glicerolípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el glicerolípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el glicerolípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XIV). En una modalidad de la invención, el glicerolípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde R-i y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XV): (XV) en donde Ri es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el glicerolípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el glicerolípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el glicerolípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el glicerolípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XV). En una modalidad de la invención, el glicerolípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde Rn y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XVI): (XVI) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el lípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el iípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el lípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XVI). En una modalidad de la invención, el lípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde Ri y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XVll): (XVII) en donde R1 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado o poli-insaturado que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el lípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el lípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el -lípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XVll). En una modalidad de la invención, el lípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde Ri y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XVIII): (XVIII) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varia en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosamlnoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el lípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el lípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el lípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XVlll). En una modalidad de la invención, el lípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde Ri y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XIX): (XDQ en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, ínositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el lípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el lípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el lípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XIX). En una modalidad de la invención, el lípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde Ri y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XX): (XX) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o giicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el lípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el lípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el lípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XX). En una modalidad de la invención, el lípido puede ser ia porción química representada por la estructura de: H i Rl — O -C-H R2 — C-H H-C-O- I H en donde Ri y R2 son como se definieron aquí. En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por ia estructura de la fórmula general (XXI): (XXI) en donde Ri es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; R2 es ya sea hidrógeno o una cadena alquilo lineal, saturado, mono-insaturado, o poli-insaturado, que varía en longitud de 2 a 30 átomos de carbono; Z es ya sea nada, colina, fosfato, inositol, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un . monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en donde x es un glicosaminoglican; y n es un número de 1 a 1000; en donde cualquier enlace entre el lípido, Z, Y, y X es ya sea un enlace amida o un enlace estérico, incluyendo, entre otros, los pasos de: conjugar el lípido a Z; conjugar Z a Y; conjugar Y a X; en donde si Z es nada, el lípido se conjuga directamente a Y, si Y es nada, Z se conjuga directamente a X, y si Y, y Z son nada, el lípido se conjuga directamente a X, preparando así un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (XXI). En una modalidad de la invención, el lípido puede ser la porción química representada por la estructura de: en donde i y R2 son como se definieron aquí. En otra modalidad, la conjugación de acuerdo con la invención, puede realizarse eliminando una molécula de agua, formando así enlaces de amida o estéricos. En otra modalidad, la conjugación puede realizarse en presencia de un detergente. En otra modalidad, la conjugación puede ser inducida a través de radiación ultrasónica.

En otra modalidad, cualquier procedimiento de conjugación de acuerdo con la invención puede ser realizado eliminando una molécula de agua, formando así enlaces de amida o estéricos. En otra modalidad, cualquiera procedimiento de conjugación de acuerdo con la invención puede ser realizado en presencia de un detergente. En otra modalidad, cualquier procedimiento de conjugación de acuerdo con la invención puede ser inducido por radiación ultrasónica. En otra modalidad, cualquier compuesto de acuerdo con la invención puede ser preparado a través de un procedimiento de conjugación realizado eliminando una molécula de agua, formando así enlaces de amida o estéricos. En otra modalidad, cualquier compuesto de acuerdo con la invención puede ser preparado a través de un procedimiento de conjugación en presencia de un detergente. En otra modalidad, cualquier compuesto de acuerdo con la invención puede ser preparado a través de un procedimiento de conjugación inducido por radiación ultrasónica. En una modalidad de la invención, la conjugación de la fosfatidiletanolamina y sulfato de condroitina se realiza en presencia de un detergente. En otra modalidad un detergente puede ser, entre otros, DDAB. Claro que, se puede utilizar cualquier otro detergente apropiado En una modalidad de la invención, la conjugación del fosfatidiletanolamina y ácido hialurónico es inducida mediante aplicación de sonido.

Métodos para tratar Enfermedades Basándose en Conjugados de PL En una modalidad de la invención, los conjugados de lípido descritos aquí pueden ser utilizados para tratar enfermedades, ejerciendo por lo menos una de sus muchas actividades farmacológicas, entre las cuales son mejora o prevención de daño de tejido que surge en el curso de estados de enfermedad patológicos estabilizando membranas de célula; limitando daño oxidante a células y componentes de la sangre; limitando proliferación de célula, extravasación de célula y comportamiento migratorio de célula (tumor); suprimiendo respuestas inmunes; o atenuando reacciones fisiológicas a tensión, según expresado en los niveles elevados de quimosina. Las propiedades medicinales de estos compuestos son fácilmente ejemplificadas utilizando modelos de animal de la enfermedad particular en donde se desea utilizar el fármaco. Los pacientes a quienes se les debe administrar el lípido o conjugados de PL son aquellos que experimentan síntomas de enfermedad o quienes están en riesgo de la enfermedad o experimentar un episodio recurrente o exacerbación de la enfermedad. La eficacia de estos compuestos en modelos celulares y animales de enfermedades se describe más adelante en los Ejemplos. La combinación de lípidos, tales como, pero no limitándose a fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina, con porciones adicionales de monómero o polímero, de esta manera es una ruta práctica de la producción de nuevos fármacos para propósitos médicos siempre que la composición química resultante presente la escala deseada de propiedades farmacológicas. En los casos descritos aquí, la diversidad de actividades biológicas y la efectividad en las enfermedades exhibidas por los compuestos excede más las propiedades anticipadas por el uso de los mismos materiales de partida cuando se administran solos o en combinación. Sin embargo, es muy probable que los compuestos del conjugado PL, solos o en combinación prueben ser fármacos valiosos cuando se adapten a métodos de tratamiento de enfermedades distintas a aquellas condiciones específicamente descritas aquí. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de una enfermedad relacionada con asma, rinitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad respiratoria obstructiva, infección por clamidia, un trastorno de proliferación de célula de músculo liso, cáncer metastático, colitis, enfermedad de Crohn, u otra forma de daño a la mucosa intestinal, enfermedad cardiovascular, ateroscierosis, daño del tejido del sistema nervioso central, esclerosis múltiple, dermatitis de contacto, psoriasis, trastorno proliferativo celular, sepsis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad auto-inmune, hemolisis, Infección por VIH, o conjuntivitis. - En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de asma, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable. En una modalidad, la invención proporciona un método para prevenir asma en un sujeto, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable. En una modalidad, la Invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de rinitis alérgica, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable. En una modalidad, la invención proporciona un método para prevenir rinitis alérgica en un sujeto, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípído o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable. En una modalidad, la invención proporciona un método para prevenir enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable.

En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de enfermedad respiratoria obstructiva, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable.

En una modalidad, la invención proporciona un método para prevenir enfermedad respiratoria obstructiva en un sujeto, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable.

En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que requiere de terapia anti-oxidante, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto requiere de una terapia antioxidante. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que requiere de terapia anti-TNF, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de iípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que requiere de terapia anti-TNF. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno de proliferación de célula de músculo liso, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de un trastorno relacionado con proliferación de célula de músculo liso. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que experimenta cateterización vascular, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que experimenta cateterización vascular. En una modalidad, ia invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de cáncer metastático, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de cáncer metastático. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de colitis, enfermedad de Crohn, u otra forma de daño a la mucosa intestinal, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de daño de la mucosa intestinal, incluyendo colitis o enfermedad de Crohn. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de enfermedad cardiovascular, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de una enfermedad cardiovascular. La presente invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de aterosclerosis, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de aterosclerosis. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de agravio al tejido del sistema nervioso central, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de un agravio al sistema nervioso central. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de esclerosis múltiple, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de esclerosis múltiple. En una modalidad, la Invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de dermatitis por contacto, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de dermatitis por contacto. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de psoriasis, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de psoriasis. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno proliferativo celular, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de un trastorno proliferativo celular.

En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de sepsis, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a. un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de sepsis. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de ARDS, que comprende los pasos de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de ARDS. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de enfermedad auto-inmune, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de una enfermedad auto-inmune. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de hemolisis, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de hemolisis. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que experimenta transplante de tejido o rechazo a aloinjerto, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípído o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que experimenta transplante de tejido o rechazo de aloinjerto. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que presenta infección por VIH, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero, o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que padece infección por VIH. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que presenta conjuntivitis, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de iípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que presenta conjuntivitis. En una modalidad, la invención proporciona un método para conservación de tejido extracorpóreo, incluyendo, entre otros, el paso de agregar a una preparación de tejido u órgano, una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, extendiendo así la viabilidad de la preparación de tejido u órgano dentro del sujeto donador. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de infección por clamidia, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que padece de infección por clamidia. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de asma. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unido a un monómero, dímero, oligómero o polímero "fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para prevenir asma en un sujeto. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de rinitis alérgica. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicam'ente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para prevenir rinitis alérgica en un sujeto. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para prevenir enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de enfermedad respiratoria obstructiva. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para prevenir enfermedad respiratoria obstructiva en un sujeto. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que requiere de una terapia antioxidante. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que requiere de una terapia anti-TNF. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno relacionado con proliferación de célula de músculo liso.

En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que experimenta cateterización vascular. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de cáncer metastático. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de daño de la mucosa intestinal, incluyendo, entre otros, colitis o enfermedad de Crohn. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica' para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad cardiovascular. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de aterosclerosis. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oiigómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de agravio del sistema nervioso central. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de esclerosis múltiple. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de dermatitis por contacto. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfdlíp ido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de - psoriasis. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfoiípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno proliferativo celular. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de sepsis. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre el síndrome ARDS. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad auto-inmune. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de hemolisis. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que experimenta transplante de tejido o rechazo de aloinjerto. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que padece una infección por VIH. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípído o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que tiene conjuntivitis. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para extender ia viabilidad de la preparación de tejido u órgano dentro de un sujeto donador. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que padece infección por clamidia. En una modalidad de la invención, el tratamiento requiere controlar la producción de expresión y actividad de enzimas de fosfolipasa. En otra modalidad, el tratamiento requiere controlar la producción y/o acción de mediadores de lípido. En otra modalidad, el tratamiento requiere de mitigación del daño a glicosaminoglicanos (GAG) y proteoglicanos. En otra modalidad, el tratamiento requiere controlar la producción y acción de oxidantes, radicales de oxigeno y óxido nítrico. En otra modalidad, el tratamiento requiere de terapia anti-oxidante. En otra modalidad, el tratamiento requiere terapia anti-endotoxina. En otra modalidad, el tratamiento requiere de controlar la expresión, producción o acción de citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión o interleucinas. En otra modalidad, el tratamiento requiere de protección de lipoproteína de agentes dañinos. En otra modalidad, el tratamiento requiere de controlar la proliferación de células. En otra modalidad, el tratamiento requiere de controlar angíogénesis y vascularización de órganos. En otra modalidad, el tratamiento requiere de ia inhibición de enzimas promotoras de invasión. En otra modalidad, el tratamiento requiere de controlar la invasión de células. En otra modalidad, las células ínvasoras son glóbulos blancos. En otra modalidad, las células invasoras son células cancerosas. En otra modalidad, el tratamiento requiere de controlar la activación de glóbulos blancos, adhesión o extravasación. En otra modalidad, el tratamiento requiere de mitigación de isquemia o daño por reperfusión. En otra modalidad, el tratamiento requiere de inhibición de activación de linfocito. En otra modalidad, el tratamiento requiere de protección de la barrera hematoencefálica. En otra modalidad, el tratamiento requiere de control de la producción y acción de neurotransmisores. En otra modalidad, el tratamiento requiere de controlar vasos sanguíneos y contracción de vías respiratorias. En otra modalidad, el tratamiento requiere de conservación de tejido extracorpóreo. En una modalidad de la invención, el mediador de lípido es un glicerolípido. En otra . modalidad, el mediador de lípido es un fosfolípido. En otra modalidad, el mediador de lípido es esfingolípido. En otra modalidad, el mediador de lípído es una esfingosina. En otra modalidad, el mediador de lípido es ceramida. En otra modalidad, el mediador de lípido es un ácido graso. En otra modalidad, el ácido graso es ácido araquidónico. En otra modalidad, el mediador de lípido es un eicosanoide derivado de ácido araquidónico. En otra modalidad, el mediador de lípido es un factor de activación de plaquetas (PAF). En otra modalidad, el mediador de lípido es un I isof osf ol ípido . En- una modalidad de la invención, el agente dañino es una fosfolipasa. En otra modalidad, el agente dañino es una especie de oxígeno reactivo (ROS). En otra modalidad, el agente dañino es un radical ubre. En otra modalidad, el agente dañino es un lisofosfolípido. En otra modalidad, el agente dañino es un ácido graso o un derivado del mismo. En otra modalidad, el agente dañino es peróxido de hidrógeno. En otra modalidad, el agente dañino es un fosfolípido. En otra modalidad, el agente dañino es un oxidante. En otra modalidad,' el agente dañino es una proteína catiónica. En otra modalidad, el agente dañino es una estreptolisina. En otra modalidad, el agente dañino es una proteasa. En otra modalidad, el agente dañino es una hemolisina. En otra modalidad, el agente dañino es una sialidasa. En una modalidad de la invención, la enzima promotora de invasión es colagenasa. En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es metaloproteinasa de matriz (MMP). En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es heparinasa. En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es heparanasa. En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es hialuronidasa. En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es gelatinasa. En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es condroitinasa. En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es dermatanasa. En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es queratanasa. En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es proteasa. En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es liasa. En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es hidrolasa. En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es una enzima de degradación de glicosaminoglican. En otra modalidad, la enzima promotora de invasión es una enzima de degradación de proteoglican. En una modalidad de la invención, el monómero fisiológicamente aceptable es salicilato. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido salicílico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es aspirina. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un monosacárido. En otra modalidad, ei monómero fisiológicamente aceptable es ácido lactobiónico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido glucorónico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es maltosa. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un aminoácido. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es glicina. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un ácido carboxílico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un ácido acético. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un ácido butírico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un ácido dicarboxílico. En otra modalidad, ei monómero fisiológicamente aceptable es un ácido glutárico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido succínico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es un ácido graso. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido dodecanoico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido didodecanoico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido biliar. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es ácido cólico. En otra modalidad, el monómero fisiológicamente aceptable es colesterii hemisuccinato. En una modalidad de la invención, el dímero u olígómero fisiológicamente aceptable es un dipéptido. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es un disacárido. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es un trisacárido. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es un oligosacárido. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es un oligopéptido. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es una unidad de monómero de di- o trisacárido de glicosaminoglicanos. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es ácido hialurónico. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es heparina. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es sulfato de heparan. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es queratina. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es sulfato de queratán. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es condroitina. En otra modalidad, la condroitina es sulfato de condroitina. En otra modalidad, la condroitina es 4-sulfato de condroitina. En otra modalidad, la condroitina es 6-sulfato de condroitina. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es dermatina. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es sulfato de dermatan. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es dextrana. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es poligelina ('Haemaccel'). En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es alginato. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es almidón de hidroxietilo (Heta-almidón). En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es giicol etilénico. En otra modalidad, el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es glicoi etilénico carboxilado. En una modalidad de la invención, el polímero fisiológicamente aceptable es un glicosaminoglican. En otra modalidad, ei polímero fisiológicamente aceptable es ácido hialurónico. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es heparina. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es sulfato de heparan. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es condroitina. En otra modalidad, la condroitina es 4-sulfato de condroitina. En otra modalidad, la condroitina es 6-sulfato de condroitina. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es queratina. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente acepíable es sulfato de queratán. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es dermatina. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es sulfato de dermatan. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es carboximetilcelulosa. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es dextrana. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es poligelina ('Haemaccel'). En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es alginato. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es almidón de hidroxietilo ('Hetastarch'). En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es glicol polietilénico. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable es glicol polietilénico pollcarboxilado. En una modalidad de la invención, la porción de lípido o fosfolípido es ácido fosfatídico. En otra modalidad, la porción de Iípido o fosfolípido es un acil glicerol. En otra modalidad, la porción de lípido o fosfolípido es monoacilglicerol. En otra modalidad, la porción de lípido o fosfolípído es diacilglicerol. En otra modalidad, la porción de lípido o fosfolípido es triaci Igl icero I . En otra modalidad, la porción de iípido o fosfolípído es esfingosina. En otra modalidad, la porción de lípido o fosfolípido es esfingomielina. En otra modalidad, la porción de lípido o fosfolípido es ceramida. En otra modalidad, la porción de lípido o fosfolípido es fosfatidiletanolamina. En otra modalidad, la porción de lípido o fosfolípido es fosfatidilserína. En otra modalidad, la porción de lípido o fosfolípido es fosfatidilcolina. En otra modalidad, la porción de lípido o fosfolípido es fosfatldilinositol. En otra modalidad, la porción de lípido o fosfolípido es fosfatidilglicerol. En otra modalidad, la porción de, lípido o fosfolípido es un derivado de fosfolípido de. éter o alquilo del mismo. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad, en donde el tratamiento de la enfermedad requiere del control de actividades de fosfolipasa A2; del control de la producción y/o acción de mediadores de lípido, tales como eicosanoides, factor de activación de plaqueta (PAF) y liso-fosfolípidos; mejora del daño a glicosaminoglicanos de superficie de célula (GAG) y prote.oglicanos; del control de la producción de radicales de oxigeno y óxido nítrico; la protección de células, tejidos y lipoproteínas en plasma de agentes dañinos, tales como especie de oxígeno reactivo (ROS) y fosfolipasas; terapia antioxidante; terapia anti-endotoxina; del control de la producción de citosina, quimiocina e interleucina; del control de la proliferación de células, incluyendo células de músculo liso, células endoteliales y fibroblastos de la piel; del control de angiogénesis y vascularización de órganos; inhibición de enzimas promotoras de invasión, tales como colagenasa, heparinasa, heparanasa e hialuronidasa; del control de invasión de células; del control de activación de glóbulos blancos, adhesión y extravasación; la mejora de isquemia/daño por reperfusión, inhibición de activación de linfocito; del control de la contracción de vasos sanguíneos y vías respiratorias; la protección de la barrera hematoencefálica; del control de la producción y acción de neurotransmisores (por ejemplo, dopamina) (por ejemplo, acetilcolina); conservación de tejido extracorpóreo o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad de la invención, el término "controlar" se refiere a inhibir la producción y acción de los factores antes mencionados con el fin de mantener su actividad al nivel basal normal y suprimir su activación en condiciones patológicas. En una modalidad de la invención, el monómero fisiológicamente aceptable es ya sea un salicilato, ácido salicílico, aspirina, un monosacárido, ácido lactobiónico, maltosa, un aminoácido, glicina, ácido carboxílico, ácido acético, ácido butírico, ácido dicarboxílico, ácido glutárico, ácido succínico, ácido graso, ácido dodecanoico, ácido didodecanoico, ácido biliar, ácido cólico, colesteril hemisuccinato; o en donde el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable es un dipéptido, un disacárido, un trisacárido, un oligopéptido, o una unidad de monómero de di- o trisacárido de heparina, sulfato de heparan, queratina, sulfato de queratán, condroitina, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina, dermatina, sulfato de dermatan, dextrana, o ácido hialurónico; o en donde el polímero fisiológicamente aceptable es un glicosaminoglican, poligelina ('haemaccel'), alginato, almidón de hidroxietilo (hetastarch), glicol polietilénico, glicol polietilénico policarboxilado, 6-sulfato de condroitina, 4-sulfato de condroitina, queratina, sulfato de queratina, sulfato de heparan, dermatina, sulfato de dermatan, carboximetilcelulosa, heparina, dextrana, o ácido hialurónico.

En una modalidad de la invención, la porción de lípido es ya sea ácido fosfatídico, un acil glicerol, monoacilglicerol, diacilglicerol, triacilglicerol, esfingosina, esfingomielina, 4-sulfato de condroitina, 6-sulfato de condroitina, ceramida, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, o fosfatidiiglicerol, o un derivado de fosfolípido de éter o alquilo del mismo, y la porción de polímero o monómero fisiológicamente aceptable es éter-aspirina, ácido lactobiónico, maltosa, ácido glutárico, glicol polietilénico, carboximetilcelulosa, heparina, dextrana, hemacell, hetastarch, o ácido hialuróníco. En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de una porción d lípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad respiratoria obstructiva, colitis, enfermedad de Crohn, agravio del sistema nervioso central, esclerosis múltiple, dermatitis por contacto, psoriasis, enfermedad cardiovascular, incluyendo profilaxis para procedimientos invasivos, trastornos proliferativos celulares invasivos, terapia antioxidante, síndromes hemolíticos, sepsis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndromes de rechazo de trasplante de tejido, enfermedad autoinmune, infección viral y conjuntivitis por hipersensibilidad. En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención para tratar a un sujeto que sufre de asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad respiratoria obstructiva, colitis, enfermedad de Crohn, agravio del sistema nervioso central, esclerosis múltiple, dermatitis por contacto, psoriasis, enfermedad cardiovascular, incluyendo profilaxis de procedimientos invasivos, trastornos proliferativos celulares invasivos, terapia antioxidante, síndromes hemolíticos, sepsis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndromes de rechazo de trasplante de tejido, enfermedad autoinmune, infección viral y conjuntivitis por hipersensibilidad, en donde la composición se prepara para administración a través de rutas tópica, oral, nasal, aerosol, intravenosa, intraocular, intra-arterial, subcutánea o por supositorio. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de una enfermedad intestinal, incluyendo, entre otros, el paso de administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, tratando así al sujeto que sufre de una enfermedad intestinal. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar un sujeto que sufre de una enfermedad intestinal. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad que involucra la producción y/o la acción de mediadores de lípido y/o el daño del funcionamiento de glicosaminoglican (GAG). En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar un sujeto que sufre de una enfermedad intestinal, incluyendo, entre otros, una porción de lípido o fosfol.ípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la enfermedad intestinal puede ser, entre otras, una enfermedad que involucra producción y/o la acción de mediadores de lípido y/o el daño del funcionamiento de glicosaminoglican (GAG). En una modalidad de la invención, la enfermedad intestinal puede ser, entre otras, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, daño intestinal inmuno-inflamatorio, enteropatía inducida por fármacos, daño intestinal inducido por isquemia, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad de la invención, el monómero fisiológicamente aceptable puede ser, entre otros, un salicilato, ácido salicílico, aspirina, un monosacárido, ácido lactobiónico, ácido glucorónico, maltosa, aminoácido, glicina, ácido carboxílico, ácido acético, ácido butírico, ácido dicarboxílico, ácido glutárico, ácido succínico, ácido graso, ácido dodecanoico, ácido didodecanoico, ácido biliar, ácido cólico, colesteril hemisuccinato, o en donde el dímero u oligómero fisiológicamente aceptable puede ser, entre otros, un dipéptido, un disacárido, un trisacárido, un oligosacárido, un oligopéptido, o una unidad de monómero de di- o trisacárido de glicosaminoglicanos, ácido hialurónico, heparina, sulfato de heparan, queratina, sulfato de queratán, condroitina, sulfato de condroitina, 4-sulfato de cóndroitina, 6-sulfato de condroitina, dermatina, sulfato de dermatan, dextrana, poligelina, alginato, almidón de hidroxietilo, glicol etilénico, o glicol etilénico carboxilado, o en donde el polímero fisiológicamente aceptable puede ser, entre otros, un glicosaminoglican, ácido hialurónico, heparina, sulfato de heparan, condroitina, sulfato de condroitina, queratina, sulfato de queratán, dermatina, sulfato de dermatan, carboximetilcelulosa, dextrana, poligelina, alginato, almidón de hidroxietilo, glicol polietilénico, o glicol polietilénico policarboxilado. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable puede ser, entre otros, ácido hialurónico. En otra modalidad, el polímero fisiológicamente aceptable puede ser, entre otros, sulfato de condroitina. En otra modalidad, la porción de lípido o fosfolípido puede ser, entre otros, ácido fosfatídico, un acil glicerol, monoacil glicerol, d iacilg licerol , triacilglicerol, esfingosina, esfingomiellna, ceramida, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiiinositol, fosfatidilglicerol, o un derivado de fosfolípído de éter o alquilo de los mismos. En otra modalidad, la porción de fosfolípido puede ser, entre otros fosfatidiletanolamina.

Dosis y Rutas de Administración Los métodos de esta invención pueden ser adaptados para usar las composiciones terapéuticas que comprenden conjugados de lípido en mezcla con excipientes convencionales, es decir, sustancias de vehículo orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables, adecuadas para aplicación parenteral, enteral (por ejemplo, oral) o tópica, las cuales no reaccionan en forma dañina con los compuestos activos. Los vehículos farmacéuticamente .aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones de sal, alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, glicoles polietilénicos, gelatina, carbohidratos tales como lactosa, aminosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, parafina blanca, glicerol, alginatos, ácido hialurónico, colágeno, aceite de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, esteres de ácido graso de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y si se desea mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, sales para influenciar la presión osmótica, reguladores de pH, colorantes, sustancias saborizantes y/o aromáticas, y similares, las cuales no reaccionan en forma dañina con los compuestos activos, también se pueden combinar cuando se desee con otros agentes activos, por ejemplo, vitaminas. En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de sepsis, incluyendo una porción de iípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de asma, incluyendo una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir asma en un sujeto, incluyendo una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de rinitis alérgica, incluyendo una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para' prevenir rinitis alérgica en un sujeto, incluyendo una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómer'o, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto, incluyendo una porción de iípido o fosfoiípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad respiratoria obstructiva, incluyendo una porción de lípido o fosfolípido unida a un monóméro, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir una enfermedad respiratoria obstructiva en un sujeto, que incluye una porción de lípido o fosfolípido unida a un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de asma, incluyendo cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención o cualquier combinación de los mismos; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir asma en un sujeto, que incluye cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención o cualquier combinación de los mismos; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de rinitis alérgica, que incluye cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención o cualquier combinación de los mismos; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir rinitis alérgica en un sujeto, que incluye cualquiera de los compuestos de acuerdo con ia invención o cualquier combinación de los mismos; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que incluye cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención o cualquier combinación de los mismos; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto, que incluye cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención o cualquier combinación de los mismos; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad respiratoria obstructiva, que incluye cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención o cualquier combinación de los mismos; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir una enfermedad respiratoria obstructiva en un sujeto, que incluye cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención o cualquier combinación de los mismos; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, los compuestos de acuerdo con la invención incluyen, entre otros, los compuestos representados por las estructuras de las fórmulas generales: (A), (I), (II), (lll), (IV), (V), (VI), (Vil), (VIII), (IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVlll), (XIX), (XX), (XXI), (XXll), o cualquier combinación de los mismos. Aunque los ejemplos provistos aquí describen el uso de los conjugados de PL en administración subcutánea, intraperitoneai o tópica, el éxito ofrece buena evidencia para suponer que otras rutas de administración o combinaciones con otras preparaciones farmacéuticas podrían ser por lo menos exitosas. La ruta de administración (por ejemplo, tópica, parenteral, enteral, intravenosa, vaginal, inhalación, aspiración nasal (aspersión), supositorio u oral) y el régimen de dosis se determinarán por los médicos con experiencia, basándose en factores tales como la naturaleza exacta de la condición que se va a tratar, la severidad de la condición, la edad y la condición física general del paciente, etc. En general, las dosis utilizadas para los propósitos antes descritos variarán, pero estarán en una cantidad efectiva para ejercer el efecto anti-enfermedad deseado. Como se utiliza aquí, el término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de las fórmulas A y I— XXI , que producirán el alivio deseado en los síntomas o signos de la enfermedad en un paciente. Las dosis utilizadas para cualquiera de los propósitos antes descritos generalmente variarán de 1 a aproximadamente 1000 miligramos por kilogramo del peso del cuerpo (mg/kg), administradas de una a cuatro veces al día, o a través de infusión IV continua. Cuando las composiciones se dosifican tópicamente, generalmente éstas estarán en una escala de concentración de 0.1. a aproximadamente 10% p/v, y se administran de 1-4 veces al día. Como se utiliza aquí, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier formulación que sea segura, y proporcione el suministro apropiado para la ruta de administración deseada de una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la presente invención. Como tal, todas las formulaciones antes descritas en la presente invención se denominan de aquí en adelante como "vehículos farmacéuticamente aceptables". Este término se refiere también al uso de formulaciones reguladas en su pH, en donde el pH se mantiene a un nivel deseado particular, variando de pH 4.0 a pH 9.0, de acuerdo con la estabilidad de los compuestos y la ruta de administración. Para aplicación parenteral, particularmente adecuadas son las soluciones inyectables estériles, de preferencia soluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluyendo supositorios. Las ampollas son dosis unitarias convenientes. Para aplicación a través de inhalación particularmente para el tratamiento de obstrucción o congestión de vías respiratorias, las soluciones o suspensiones de los compuestos mezcladas y en forma de aerosol o de nebulización en presencia del vehículo apropiado, son adecuadas. Para aplicación tópica, particularmente para el tratamiento de enfermedades de la piel tales como dermatitis por contacto o psoriasis, es aceptable una mezcla de los compuestos con cremas convencionales o parches de liberación retrasada. Para aplicación enteral, particularmente adecuadas son tabletas, grageas, líquidos, gotas, supositorios o cápsulas. Se puede utilizar un jarabe, elixir o similares cuando se emplee un vehículo dulce. Cuando se indique, los supositorios o formulaciones de enema pueden ser la ruta recomendada de administración. Las composiciones de liberación sostenida o dirigida pueden ser formuladas, por ejemplo, liposomas o en donde el compuesto activo quede protegido con recubrimientos diferencialmente degradables, por ejemplo, a través de microencapsulación, revestimientos múltiples, etc. También es posible secar por congelación los nuevos compuestos y utilizar los liof i lisatos obtenidos, por ejemplo, para la preparación de productos para. inyección. De esta manera, la presente invención proporciona el uso de conjugados de lípido en varias formas de dosis adecuadas para administración en aerosol, rectal, vaginal, en la conjuntiva, intravenosa, intra-arterial, y rutas de administración sublinguales. Se apreciará que las cantidades actuales preferidas del compuesto activo en un caso específico variarán de acuerdo con el compuesto específico que se utilice, las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, y los sitios particulares y organismos que se van a tratar. Las dosis para un huésped dado pueden ser determinadas utilizando consideraciones convencionales, por ejemplo, a través de comparación de costumbre de las actividades diferenciales de los compuestos de la presente y de un agente conocido, por ejemplo, a través de un protocolo farmacológico apropiado y convencional. S'm más elaboración, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, utilizar la presente invención a su grado más amplio. Las siguientes modalidades específicas preferidas, por lo tanto, se construyen meramente como ilustrativas y no limitan el resto de la descripción de ninguna manera.

EJEMPLOS Las abreviaturas principales utilizadas en los ejemplos son las siguientes: HA= ácido hialurónico HYPE= dipalmitoil-fosfatidiletanolamina (PE) conjugada a HA (también denominada como HyPE, HyalPE) CSA= sulfato de condroitina A CSAPE= PE conjugada a CSA (también denominada como CsAPE, CsaPE) CMC= carboximetilcelulosa CMPE= PE conjugada a CMC HEPPE= PE conjugada a heparina (también denominada como HepPE, HePPE) DEXPE= PE conjugada a dextrana AsPE= PE conjugada a aspirina HemPE= PE conjugada a Poligelina (haemaccel) HyDMPE= dimiristoil-PE enlazada a HA. Los ejemplos que demuestran la utilidad de conjugados de lípido para prevenir y tratar enfermedades se presentan en PCT/US05/06591 presentada el 2 de marzo de 2005, Solicitud de E.U.A Serie Número 10/989,606 presentada el 17 de noviembre de 2004 y Solicitud de E.U.A Serie No. 10/989,607, presentada el 17 de noviembre de 2004, las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

EJEMPLO 1: Enfermedad Respiratoria Obstructiva Los conjugados de lípido son efectivos en el tratamiento de enfermedad respiratoria obstructiva. Esto se demuestra para asma en los experimentos 1-8 a continuación. En asma, el flujo de aire impedido se debe a una obstrucción de las vías respiratorias, lo cual es el resultado de construcción y obstrucción de vasos luminales de los pulmones. Un sistema experimental ampliamente aceptado para investigar la constricción de vías respiratorias es inducir preparaciones de músculo liso, aislado de vías respiratorias, para contraer en ausencia y presencia del fármaco. Otra prueba ampliamente aceptada de una acción de fármaco anti-asma es utilizar animales vivos que tengan asma. Esta enfermedad está presente en animales que han sido sensibilizados a un antígeno y que pueden ser verificados para exacerbación y recuperación de respiración asmática utilizando una pletismografía del cuerpo. En los experimentos 1.1-1.3, la preparación de músculo (anillos de tráquea) se aisló de ratas, y en el experimento 1.4-1.5 de conejillos de india. Se midió la contracción muscular a través de ia unión del músculo a un transductor de presión, el cual trabaja muy similar a un resorte. La inducción de contracción ocurre cuando se administran sustancias asmatogénicas, tales como endotelina-1 (ET), una acetilcolina (AcCh). Experimento 1.1: Se lavaron anillos de tráquea de rata aislados (en una disposición lineal) en un regulador de pH de Hanselet (pH =7.4), y se enlazaron a un transductor de tensión. Se agrego ET-1 a una concentración final como la indicada, y se determinó la contracción del anillo de tráquea a través del cambio en la fuerza aplicada al transductor de tensión (Figura 1.1A). Subsecuentemente, se utilizó una concentración más alta de ET para probar los conjugados de lípido para inhibir la contracción del músculo liso. En este experimento (Figura 1.1B), los anillos de tráquea de rata se incubaron con HyPE de conjugado de lípido a la concentración indicada durante una hora. Después se agrego ET-1 a una concentración final de 1µ.M y se determinó la contracción de anillo como en el experimento 1.A. Cada dato es la ± media de cuatro experimentos por separado (4 ratas). Experimento 1.2: Se incubaron anillos dé tráquea de rata con µM HYPE o ácido hialurónico (HA) solo, durante 1 hora. Después, se agrego EP-1 a una concentración final de 1 µM (barras vacías) o 10µM (barras llenas) y se determinó la contracción de anillo de tráquea como en el experimento 1.1. (Figura 1.2.). Experimento 1.3: Igual al experimento 1.2, pero se indujo la contracción de anillo de tráquea a través de 10 µM de Acetilcolina (AcCh), como se muestra en la Figura 1.3. Experimento 1.4: Se conectaron anillos de tráquea de conejillos de india (en una disposición lineal), sumergidos en un baño de Ringer, a un aparato que mide la longitud de la cadena de anillo. Se agregó CMPE o HEPPE al baño una hora antes de la estimulación de la contracción ya sea a través de la enzima Crotalus atrox (tipo II) o endotelina-1 como se indica (Cuadro 1.1.).

Cuadro 1.1: Inhibición de contracción de anillo de tráquea a través de CMPE y HEPPE Experimento 1.5: Se incubaron anillos de tráquea de conejillos de India con o sin CMPE durante 30 minutos antes de la estimulación. El medio se recogió después de 30 minutos y se determinaron PGE2 y TXB2 a través de radio inmunoensayo (Cuadro 1.2) (l.d. = por debajo del límite de detección).

Cuadro 1.2. Inhibición de producción de PGE2 y TXB2 en Tejido de Tráquea a través de CMPE.

Los experimentos 1.6-1.8 demuestran la habilidad de los conjugados de lípido de ejercer su efecto farmacológico en animales vivos. Los siguientes procedimientos se aplicaron en estos experimentos. Se utilizaron ratas macho de Noruega de raza café (4 semanas de edad) obtenidas de Harían, USA, en este estudio. El comité Hebrew University Welfare Committee aprobó todos los protocolos. Inducción de asma: El asma se indujo en ratas a través de sensibilización con ovalbúmina (OVA, Sigma- Rehoboth, Israel) de acuerdo con un protocolo previamente descrito (33): en el día 0 las ratas recibieron una inyección subcutánea individual de 1 mg OVA + hidróxido de aluminio (200 mg/ml en 0.9% NaCI) (Sigma - Rehoboth, Israel) y una inyección intraperitoneal de 1 ml conteniendo 6 x 109 de bacterias Bordetella Pertussis aniquiladas con calor (Pasteur Marieux, Francia). Se realizó un ataque de alergia en un bronquial repetido a partir del día 14 un día si y un día no durante un mes a través de inhalación de OVA (1 mg/ml en 0.9% de salina normal) durante 5 minutos, cada vez en una caja de 20 litros conectada a un nebulizador ultrasónico (LS 230 System Villeneuve Sur Lot, Francia).

Tratamientos: Las ratas se " dividieron en 4 grupos de tratamiento: 1. Sin sensibilización y sin tratamiento, utilizado como control simple. 2. Sensibilizaciones ataque con OVA y sin tratamiento, como control positivo. 3. Sensibilización más ataque con OVA y tratamiento con conjugado de lípido(HyPE), ya sea a través de inyección subcutánea (SC) o inhalación, antes de cada ataque (HyPE). 4 (en parte de los experimentos- sensibilización más ataque con OVA y tratamiento con inyección subcutánea de dexametasona 300 µg antes de cada ataque (OVA/Dx). El grupo OVA/OVA recibió un 1 ml de salina antes de cada ataque. Se emplearon dos modos de tratamiento con HyPE: 1. Las ratas recibieron inyección subcutánea de un 1 ml de salina conteniendo 15 mg de HyPE (para obtener aproximadamente 1 mg/ml de fluido del cuerpo= 20 µM).2. Las ratas, colocadas incontenibles en una caja de 20 litros conectada a un nebulizador ultrasónico, inhalaron HyPE como sigue: 5 ml de 1 mg/ml de HyPE se hicieron como aerosol en una jaula de 20 litros, diluyendo así la HyPE 0.25 µg/ml de aerosol.

La velocidad de respiración de la rata fue 120 respiros/minuto, con un volumen tidal de aproximadamente 1 ml, alcanzando así una ventilación de 120 ml/minuto. Si todo el HyPE inhalado se absorbió, en 5 minutos (inhalando 600 ml), el HyPE máximo observado fue de 150 µg. En el modo 1, todos los grupos (5 ratas en cada uno) se trataron y se atacaron como se describe anteriormente en los días 14, 16, 18 y 20, y se determinó la función pulmonar (Penh) en el día 20 antes y 5 minutos después del ataque (EAR). En el modo 2, cada grupo (10 ratas en cada uno) se trataron y se atacaron a partir del día 14, un día sí y un día no, hasta el día 45. Se determinó la función pulmonar (Penh) en el día 20 antes y 5 minutos y ocho horas después del ataque, correspondiendo a una reacción asmática temprana y tardía (EAR y LAR, respectivamente). Determinación de bronquio constricción: Se colocaron ratas conscientes no restringidas en un pletismógrafo de cuerpo entero (Buxco Electronics Inc., Troy, New York, USA) conectado a una neumo-unión (EMKA Technologies, Tipo 0000) en un extremo, y a una botella de 10 ml en el otro extremo. La neumo-unión se conectó a un pre-amplificador (modelo MAX2270, Buxco Electronics). Las señales análogas del amplificador se convirtieron a una señal digital a través de una tarjeta AD (LPM-16 National Instruments, Austin, Texas," USA). Las medidas de bronquioconstricción se expresaron como la causa mejorada (Penh). Penh = (PEF/PIF)*((Te-Tr)Tr), en donde PEF= Flujo expiratorio pico, PIF= Flujo inspiratorio pico, Te = Tiempo de expiración, Tr= Tiempo de relajación = Tiempo de la decaída de presión a 36% de la presión total en la caja durante la expiración. Lavado Bronquio-alveolar (BAL): En el día 45, las ratas fueron sacrificadas sangrando a través de la aorta abdominal bajo anestesia con inyección intraperitoneal de pentobarbital de sodio (100 mg/kg). Las ratas fueron traqueotomizadas y se colocó una cánula a través de la tráquea. Se recogió el lavado bronquio-alveolar (BAL) a través de un lavado repetido de los pulmones con 5 ml de salina a un total de 50 ml. Determinación de patología de vías respiratorias: Después de la recolección del BAL, los pulmones fueron removidos e inflados con 4% de formaldehído regulado en su pH bajo presión de 20 cm H20. Los pulmones se rebanaron longitudinalmente y se embebieron en parafina. Se cortaron secciones histológicas con un espesor de 3 µm y se tiñeron con hematoxilina y eosina para las determinaciones de inflación intersticial y peri-bronquial y engrosamiento del músculo liso de vías respiratorias. Otras rebanadas se tiñeron con Tri-cromo para la determinación de fibrosis sub-epitelial (membrana basal) y con PAS para metaplasia de mucosa de célula epitelial. Se realizó la morfometría histológica de cambios estructurales de vías respiratorias utilizando un programa de computadora "ImageJ" (NUH Bethesda USA) en 3 rebanadas aleatoriamente seleccionadas de cada ratón. La cuantificación de la infiltración celular peribronquiai en el tejido de las vías respiratorias se obtuvo a través de la cuenta de los números de estas células en la región de 50-µm por abajo del epitelio de la vía respiratoria en secciones teñidas con hematoxilina y eosina. Las células se expresaron como número por mililitro de longitud de lámina basal de vía respiratoria, que se midió rastreando la lámina basal en imágenes digitales calibradas (43). El análisis morfométrico de ASM y la masa de membrana basal como índices de su engrosamiento, se realizaron como se describe previamente (44). En resumen, las mediciones de las vías respiratorias se obtuvieron rastreando las imágenes digitalizadas de interés. Los perfiles de las estructuras de las vías aéreas fueron subsecuentemente medidos. Todas las vías respiratorias se evaluaron para las siguientes dimensiones morfométricas: longitud de la membrana de base de vía respiratoria del epitelio (Lbm) y área de la ASM en las rebanadas teñidas con eosina y hematoxilina y la tinción azul de la membrana basal de las rebanadas teñidas con Tri-cromo. Las células ASM o el engrosamiento de membrana basal se normalizaron al cuadrado de Lbm (en µm2) para corregir diferencias en el tamaño de las vías respiratorias. Solamente se seleccionaron vías respiratorias de tamaño grande (>2,000 µm Lbm) y tamaño medio(1 ,000-2,000 µm Lbm) ya que se mostró que los cambios patológicos más importantes ocurren en estas vías respiratorias. Expresión de proteína de sPLA2 en tejido de pulmón: Se identificaron proteínas en tejido de pulmón homogenizado (100 µg de proteína) utilizando tinción Western estándar. Un anticuerpo policlonal específico contra el anticuerpo anti-sPLA2 (Santa Cruz) diluido 1:500 (v/v) en regulador de pH de TBST + 0.1% BSA. Se detectó la reacción inmune a través de quimioluminiscencia mejorada (ECL). Cisteinil Leucotrieno (CysLT): Se midieron los niveles de CysLT en BAL utilizando un equipo para inmunoensayo de enzima directo (ElA), de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Amersham Pharmacia Biotech U.K). El carácter específico del equipo fue 100% para LTC4, 100% para LTD4 , y 70% para LTE4. La escala de resultado' fue de entre 0 a 48 pg. Cultivo de células - Se aislaron células de BAL y se suspendieron en un medio de DMEM suplementado con 10% de suero de bovino fetal (FCS) y se colocaron en placas en una placa de 96 cavidades a 106 células/cavidad. Las células se incubaron durante 20 horas a 37°C, después se removieron las células no adherentes lavando con PBS. Las células adherentes se volvieron a suspender en DMEM suplementado con 10% de FCS a 106 células/cavidad y se incubaron durante 48 horas. El medio de cultivo después se recogió y se analizo para la determinación de marcadores bioquímicos. Producción de óxido nítrico (NO) - La producción de NO a través de macrófagos cultivados' en BAL se determinó midiendo su nivel en el medio de cultivo utilizando el método fotométrico de Griess et al. (45). Producción de TNFa: La producción de TNFa a través de los macrófagos cultivados en BAL se determinó en el medio de cultivo utilizando equipos de radioinmunoensayo (RÍA) [Amersham-Pharmacia, UK). Análisis Estadístico: Todos los datos se expresaron como ±SEM media. Se utilizó una forma ANOVA para comparar los grupos de tratamiento. Se realizaron comparaciones en pares a través de la prueba de Tukey-Kramer HSD (p = 0.05). Cuando fue necesario, los datos se registraron y se transformaron antes de análisis a variantes estabilizadas. En todos los análisis se consideró P< 0.05 estadísticamente importante. Estadísticas: Se realizó un análisis estadístico utilizando un software estadístico (GB-STAT, Dynamic Microsystem Silver Spring MD, USA). Se utilizó el análisis de variación (ANOVA) para determinar la diferencia de los resultados de los grupos de tratamiento. Se utilizó una prueba de Tukey para comparar entre cada uno de los grupos de tratamiento. Un valor de p<0.05 se consideró como una diferencia importante. Experimento 1.6: Este demuestra que la administración subcutánea de conjugados de lípido considerablemente mejoró la bronquioconstricción inducida por OVA (Fig. 1.4, se indujo bronquioconstricción en ratas sensibilizadas con OVA a través de la inhalación de OVA y se expresó a través de la diferencia en Penh medido antes y 5 minutos después de ataque de alérgeno. Cada dato es la ±SEM media para 10 ratas. Importancia estadística: a - P<0.01; b, c - P <0.05), redujo la expresión de fosfolipasa de secreción (Fig. 1.5, esta figura ilustra una tinción Western y una densitometría correspondiente de sPLA2 en homogenatos de pulmón de ratas con asma inducida por OVA, tratadas como se indicó. En el panel B, para cada enzima, los niveles de densidad se normalizaron a los naturales correspondientes), y evitó la producción de los mediadores de lípido de bronquioconstricción, cisteinil leucotrienos (Fig. 1.6, se recogió el lavado bronquioalveolar (BAL) después del sacrificio y se determinaron los niveles de CysLT a través de ElA como se describe en los métodos. Cada dato es la ±SEM media para 10 ratas. Importancia estadística: a, b - P<0.01. No hubo ninguna diferencia importante entre las ratas tratadas con HyPE y las simples). Experimento 1.7. (Administración de HyPE en aerosol), este experimento demuestra que el tratamiento de las ratas asmáticas a través de inhalación del conjugado de lípido reduce la protección de las ratas de sensibilización por OVA, ya que marcadamente se redujo la bronquioconstricción inducida por OVA tanto en una reacción asmática temprana como tardía (Fig. 1.7, bronquioconstricción, expresada como el porcentaje de cambio de Penh se indujo en ratas sensibilizadas con OVA a través de inhalación de OVA, y se midió antes del ataque con alérgeno, 5 minutos y 8 horas después del ataque con alérgeno. Cada dato es la ±SEM media para 10 ratas. Se realizaron dos experimentos para EAR. Se incluyeron 5 ratas en cada grupo en el primer experimento. El mismo experimento se repitió con 10 ratas en cada grupo, las cuales se utilizaron adicionalmente para la determinación de LAR. La prueba estadística combinada para EAR produjo p<0.01 entre ratas asmáticas y tratadas con HyPE; ninguna diferencia importante entre las ratas tratadas con HyPE y las simples o los grupos tratados con Dx. Para LAR, p<0.01 entre los grupos asmáticos y tratados con HyPE; ninguna diferencia importante entre los grupos tratados con HyPE y los simples y los grupos tratados con Dx), inhibió la producción de CysLT, potente mediador de lípido de bronquioconstricción (Fig. 1.8, se recogió el lavado bronquio alveolar (Bal) después de sacrificio y se determinaron los niveles de CysLT a través de ElA. Cada dato es la ±SEM media para 10 ratas. Se presentó p<0.01 entre ratas asmáticas y las tratadas con HyPE. No hubo ninguna diferencia importante entre las ratas tratadas con HyPE y las simples), y de óxido nítrico (NO), un constrictor característico de células de músculo liso (Fig. 1.9, macrófagos recogidos del BAL de los diferentes grupos, se cultivaron sin tratamiento adicional con HyPE o Dx y se determinó la producción de NO como se describe en los métodos. Cada dato es la ±SEM media para 10 ratas. El nivel de NO se redujo comparado con ratas asmáticas y simples a través de tanto HyPE, p < 0.001 y p < 0.01 respectivamente como Dx p < 0.001 y p < 0.001, respectivamente). Estos tratamientos también evitaron la inflamación asociada por asma, según expresado por la prevención de infiltración de células inflamatorias y remodelación de vías respiratorias (Figs. 1.10, las ratas se sometieron a inhalación de OVA un día si un día no durante 30 días. Para el tratamiento con HyPE, ias ratas inhalaron aerosol de HyPE durante 5 minutos antes de cada inhalación de alérgenos. Las ratas fueron sacrificadas en el día 45. A- Tinción con hematoxilina y eosina para detección de infiltración de célula inflamatoria y cambios en espesor de célula de músculo liso (ASM). B - Tinción de tejido conectivo (colágeno) con Masón- Trichrom, para detección de cambios en espesor de membrana basal. C - Tinción con ácido periódico (PAS) para detección de metaplasia de moco de células epiteliales respiratorias. 1, 2, 3 y 4 ilustran tejidos de ratas simples, asmáticas, tratadas con HyPE y tratadas con Dx, respectivamente, y la Fig. 1.11), y la producción de TNF-alfa a través de macrófagos de pulmón (Fig. 1.12, se cultivaron macrófagos, recogidos del BAL de los diferentes grupos, sin tratamiento adicional con HyPE o Dx y se determinó ia producción de NO como se describe en los métodos. Cada dato es la ±SEM media para 10 ratas. p<0.001 entre ratas asmáticas y tratadas con HyPE. No hubo ninguna diferencia importante entre las ratas tratadas con HyPE, simples y tratadas con Dx). Experimento 1.8, en este se proporcionó HyPE como aerosol solamente antes del ataque a ratas que fueron sensibilizadas mediante OVA (HyPE no se dio durante la sensibilización como en el experimento 1.7), demuestra que la inhalación de conjugados de lípido es efectiva para prevenir bronquioconstricción inducida por alérgeno en sujetos ya asmáticos cuando se inhala antes del ataque de alérgeno (OVA) (Fig. 1.13, ratas asmáticas sensibilizadas con OVA inhalaron HyPE nebulizado (1 mg/ml) durante 5 minutos, se nebulizaron con salina normal. Después de 30 minutos, todas fueron atacadas mediante inhalación de OVA (1 mg/ml) durante 5 minutos. Se midió Penh antes de los tratamientos (línea de base), y 5 minutos después de cada inhalación. Cada dato es la ±SEM media para 5 ratas. *,**, p<0.05) y la bronquioconstricción inversa (indujo bronquio dilatación) cuando se inhaló después de ataque con alérgeno. Figura 1.14: ratas asmáticas sensibilizadas con OVA atacadas mediante inhalación de OVA (1 mg/ml) durante 5 minutos. Después de 30 minutos, se trataron mediante inhalación de HyPE nebulizada (1 mg/ml) o se nebulizaron con salina normal durante 5 minutos. Se midió Penh antes del ataque (línea de base), y después del ataque y del tratamiento. Cada dato es la ±SEM media para 5 ratas. P<0.05. Estos experimentos demuestran que los conjugados de lípidos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades respiratorias obstructivas, aliviando el estrechamiento de las vías respiratorias a través de una pluralidad de mecanismos, incluyendo la inhibición de contracción y reducción de infiltrados de obstrucción de vías respiratorias.

EJEMPLO 2. Terapia Antioxidante Los conjugados de lípido son una terapia efectiva para prevenir el daño oxidante. Esto se demuestra en los experimentos 2.1-2.3. El efecto nocivo de radicales libres de peróxido en tejido viviente es 5 conocido cómo daño oxidante. Cuando las membranas de células son los objetivos para este proceso dañino, se presenta una disfunción en la estabilidad de membrana. El daño oxidante a proteínas sanguíneas, particularmente proteínas de lípido sanguíneas, da como resultado su sobre-acumulación en células que cubren la 10. vasculatura, contribuyendo así a aterogénesis. En realidad, el daño de célula oxidante es un mecanismo principal atribuido al proceso de envejecimiento o senectud. El daño oxidante a proteínas o membranas de célula es comúnmente determinado exponiendo estos tejidos a peróxido de 15 hidrógeno producido por la enzima, oxidasa de glucosa (GO), en ausencia o presencia de agentes de desestabilización de membrana adicionales, tales como PLA2, o a través de exposición a cationes divalentes, tales como cobre. Experimentos 2.1-2.3. Estos demuestran la habilidad de los 20 conjugados de lípido para conservar células del daño oxidante, según juzgado por la retención de las células tanto de ácido araquidónico como de sustancias intraceiulares de bajo peso molecular. Experimento 2.1: Se marcaron BGM confluentes (células 25 epiteliales de riñon de mono verde) con ácido 3H-araquidónico. Las células se trataron con CMPE durante 30 minutos antes del tratamiento con GO y PLA2 (o.d u/ml) (Fig.2.1). Experimento 2.2: Se marcaron células BGM con 35S04 durante la noche. Las células se lavaron con DMEM (conteniendo 10 mg/ml de BSA) 4 veces con PBS. Las células después se incubaron en DMEM suplementado con GO (una agregación de H202) durante 90, y el medio de cultivo se recogió y se contó para radioactividad 3^S. para el tratamiento con CMPE, las células se incubaron con CMPE, a la concentración indicada durante 30 minutos antes de la introducción de GO. Cada dato es la ±SEM media para 5 réplicas. *p<0.005; **p<0.001 (Fig.2.2). Experimento 2.3 Para demostrar la habilidad de los conjugados de lípido para inhibir la oxidación de lipoproteína en sangre. Se incubo LDL (0.1 µM) en ausencia y presencia de varias concentraciones de HYPE o HA a 37°C. En el tiempo cero se agregaron 5 µM CuCI2 a las dispersiones y las mezclas se verificaron continuamente para productos oxidantes a 254 nm (Fig.2.3). La absorbancia a 245 (unidades OD) se ¡lustra como una función del tiempo (Schnitzer et al., Free Radical Biol. Med 24; 1294-1303, 1998). Estos experimentos demuestran que la administración de conjugados de lípido es una terapia efectiva en la prevención de daño de tejido inducido por tensión oxidante (asociada con un radical libre y la producción de peróxido de hidrógeno) a través de una pluralidad de mecanismos, incluyendo la inhibición de la oxidación de lipoproteína, así como su consumo, inhibiendo la liberación de ácido araquidónico, y preservando la integridad de las membranas de célula (inhibiendo la degradación de GAG), incluyendo membranas de glóbulos rojos.

EJEMPLO 3: Daño de pulmón/Síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) En el síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS, según sus siglas en inglés), el cual usualmente es inducido por endotoxinas bacterianas (LPS, LTA), una alta producción de mediadores dañinos, particularmente quimiocinas de atracción de neutrófilos y citocinas, se produce a través de las células endoteliales microvasculares de pulmón (LMEVC). Para demostrar la habilidad de los conjugados de lípido para controlar la producción de estos agentes dañinos, se trataron las células LMEVC con LPS (endotoxina bacteriana grampositiva) y LTA (endotoxina bacteriana gram-negativa), en ausencia y presencia de conjugados de lípido, y se probaron para la subsecuente producción de citocinas y moléculas de adhesión. Hasta este punto, las células endoteliales microvasculares de pulmón humanas (LMEVC) se compraron en CellSystems, Remagen, Alemania en ei pasaje 4. Las células se sembraron a una densidad de 5,000 células0™2 en matraces. T25 y se mantuvieron de acuerdo con las especificaciones de los fabricantes en EGM-MV. La caracterización de las LMEVC se realizó con base en una tinción positiva para el consumo de LDL acetilado, antígeno relacionado con Factor VIII y expresión de PECAM (CD31) así como tinción negativa para actina de músculo liso alfa. En cada experimento, se probó la viabilidad de LMEVC estimuladas con LPS- y LTA- o tratadas con HyPE a través de exclusión de azul de tripan. La producción y la expresión de ARNm de citocinas y moléculas de adhesión se determinaron como se describe en la solicitud de E.U.A Serie No. 10/989,606 presentada el 17 de noviembre de 2004, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Se midió la producción de las quimiocinas ENA-78, Groa-y IL-8, secretadas en el medio de cultivo de LMVEC estimuladas, a través de ELISAs de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Para aislamiento de ARN y Reacción de Cadena de Polimerasa mediante RT-PCR, se estimularon células LMVEC confluentes con un medio como control o con LPS (1 µg" l) o LTA (10 µg"ml) en presencia o ausencia de HyPE. El ARN total se aisló utilizando el reactivo Trizol-Reagent de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Cada preparación de ARN se sometió a digestión de ADNse para remover posibles contaminaciones del ADN genómico. Se transcribió en forma inversa 1 µg del ARN total utilizando el Sistema de Pre-amplificación SuperScript TM II de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La amplificación de 5 µg de ADNc se realizó en un volumen total de 25 µg conteniendo 19.06 pmoles de cada iniciador de quimiocina, 5 mM de dNTPs, 2.5 U Taq Polimerasa, 10mM Tris HCl, 7.5.mM KCl, 1.5. mM MgCI2. Las reacciones de PCR se iniciaron a 94°C durante 3 minutos, seguido por 30 ciclos de amplificación, cada uno consistiendo de 94°C durante 1 minuto, 58°C durante 1 minuto, 72°C durante 2 minutos. Al final de los ciclos de amplificación, los productos se incubaron durante 10 minutos a 72°C. Las muestras de control se construyeron ya sea omitiendo ia síntesis de ADNc o sin la adición de ADNc. Los productos de PCR se separaron en un gel de agarosa al 1%. PCR de tiempo real: 500 ng de ARN total de cada muestra se transcribieron en forma inversa adicionalmente en ADNc para análisis de PCR de tiempo real utilizando el equipo de síntesis de ADNc de estructura de cadena de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche). Se diluyó ADNc en 20 µg de agua tratada con DEPC. Se generaron estándares de ADN a través de amplificación de PCR de productos de gen, purificación y cuantificación mediante espectrofotometría. La PCR de tiempo real de especímenes de ADNc y estándares de ADN se realizaron en un volumen total de 25 µg en presencia de 2 µl de una mezcla de reacción Light cycler-FastStart DNA Master SYBR Green, 5 µM de iniciadores de gen específico y 4 mM de MgCI2. Se generaron curvas estándares para todas las quimiocinas. Se determinó la eficiencia de PCR a partir de las inclinaciones de las curvas estándares y se encontró que está entre 90% y 100%. La concentración del ADNc de quimiocina se calculó a través de análisis de regresión lineal de todas las curvas estándares y se corrigió para una expresión igual de GAPDH. Por lo menos cinco experimentos reproducibles fueron realizados. Se determinaron moléculas de adhesión 1CAM-1 y p-selectina mediante un clasificador de célula activado con fluorescencia (FACS); se estimularon células LMEVC confluentes con un medio como control o con LPS (1 µg"ml) o LTA (10 µg"ml) en presencia o ausencia de HyPE (10 µM). Después, las células se cosecharon mediante T/E, se lavaron extensivamente y los anticuerpos monoclonales se dirigieron contra las moléculas de adhesión endoteliales 1CAM-1 y P-selectina en diluciones de 1:20 que se alimentaron durante 30 minutos a 4°C. Además se cosecharon células no estimuladas y estimuladas como se describió y se preincubaron durante 20 minutos con HyPE (10 µM) y anticuerpos monoclonales contra TLR4. Las células se lavaron y se incubaron con antiratón F(ab')2, anticuerpo secundario conjugado a FITC. Después del lavado, las células se analizaron mediante exploración FACS. La expresión de NFKB se determinó mediante un ensayo de desplazamiento de movilidad de Electroforasa (EMSA); se preincubaron células LMVEC confluentes durante la noche en un medio basal conteniendo 0.01% de BSA. Después, se estimularon y no durante diferentes periodos de tiempo con LPS, IL-1 o TNF-a, en presencia o ausencia de HyPE y se prepararon extractos nucleares respectivos. Se marcaron oligonucleótidos conteniendo una secuencia de consenso NFKB (5'-AGT TGA GGG GAC TTT CCC AGG C-3') a una actividad específica de >5x107cpm7-µl de ADN. Se realizó unión NF-?B en 10mM de HEPES, (pH = 7.5), 0.5 mM EDTA, 70 mM KCl, 2mM DTT, 2% glicerol, 0.025% NP-40, 4% Ficoll, 0.1 M PMSF, 1 mg~ l BSA y 0.1 µg poli di/dc en un volumen total de 20 µl. Se incubaron extractos nucleares (10 µg) durante 30 minutos a temperatura ambiente en presencia de 1 ng de oligonucleótido marcado. Se resolvieron complejos de ADN-proteína en geles de poliacrilamida no desnaturalizados al 5%, electroforeados en un regulador de pH de resistencia iónica baja y se visualizaron a través de autoradiografía. Se demostró, el carácter específico de las bandas de desplazamiento agregando una secuencia de consenso fría NFKB O a través de superdesplazamiento utilizando anticuerpos anti-p65. Experimento 3.1. Este demuestra que los conjugados de lípido son efectivos para suprimir la producción inducida por endotoxina y la expresión de ARN de las quimiocinas I L-8, ENA-78 y Gro-a y su expresión de ARNm como se muestra en las Figuras, 3.1, 3.2 y 3.3. Experimento 3.2. Este demuestra que los conjugados de lípido son efectivos para suprimir la expresión de las moléculas de adhesión ICAM-1 y E-selectina (Fig. 3.4).. Experimento 3.3. Este demuestra que los conjugados de lípido son efectivos para suprimir la expresión de NFKB, el factor de transcripción que es mejorado en estados dañinos inducidos por endotoxina (Fig. 3.5). Estos resultados además demuestran la capacidad terapéutica de los conjugados de Lípido en el tratamiento del síndrome de ARDS y daños del pulmón, así como otras enfermedades que comparten mecanismos comunes, tales como peritonitis, falla de riñon, transplante de órgano, y similares.

EJEMPLO 4: Pruebas de Toxicidad Experimento 4: Se probaron los siguientes compuestos: HyPE, CMPE, CSAPE y HepPE. Los compuestos se inyectaron IP a una dosis de 1000, 500 o 200 mg/Kg del peso del cuerpo. Se evaluó la toxicidad después de una semana, a través de mortalidad, peso del cuerpo, cuenta de hematocrito, cuenta sanguínea (glóbulos rojos y blancos), y examen visual de órganos internos después del sacrificio. Éstos se compararon con ratones de control no tratados. Cada dosis se aplicó a un grupo de 3 ratones. No se indujo ningún cambio importante en los criterios a través del tratamiento con estos compuestos, excepto para HepPE, la cual indujo hemorragia. La no-toxicidad de los conjugados de lípido se demuestra en el Cuadro 4.1. y el Cuadro 4.2, que ilustran los resultados obtenidos para HyPE en pruebas de toxicidad aguda (4.1) y a largo plazo (4.2).

Cuadro 4.1 ¡Toxicidad aguda Dosis de Peso de cuerpo (g) RBC x 10 WBC x 10' % de HyPE Hematocritc (mg/kg . del peso del cuerpo) 0.0 21.9±0.2 22.6 ±0.3 ' 10.7 ±0.4 9.3 ±0.3 45.0 ±0.5 (control) 250 22.1 ±0.4 23.1 ±0.6 11.4 ±0.1 7.7 ±0.2 43.3 ±0.7 500 21.4 ±0.3 22.3 ±0.4 11.5 ±0.3 8.1 ±1.3 44.7 ±2.3 1000 21.7 ±0.2 22.1 ±0.2 10.9 ±0.4 7.4 ±0.6 40.3 ±0.7 RBC = glóbulos rojos. WBC= glóbulos blancos. Cada dato es la ± SEM media. Para la prueba de toxicidad a largo plazo de HyPE, un grupo de 6 ratones recibió una dosis de 100 mg de HyPE/Kg del peso del cuerpo, inyectada IP 3 veces a la semana durante 30 semanas (total de 180 mg para un ratón de 20 g). Se evaluó la toxicidad como se hizo en el Cuadro 4.1. No se indujo nada de mortalidad, y ningún cambio importante en los criterios anteriores a través de este tratamiento, comparado con ratones normales no tratados (ver Cuadro 4-1), como se ilustra en el Cuadro 4.2.

Cuadro 4.2: Resultados a la semana 30: Peso de RBC x 10° WBC x 10á % de cuerpo (g) Hematocrito Ratas de control ?o 39.5 ±3.1 10.9 ±0.8 9.3 ±0.6 45.0 ±0.8 tratadas Ratas inyectadas 39.0 ± 2.1 11.7 ± 0.7 8.1. ± 15 43.4 ± 4.9 con HyPE EJEMPLO 5. Procedimientos de Síntesis Los procedimientos que se presentan a continuación son ejemplos para la síntesis de variantes específicas de los conjugados de lípido, y pueden ser modificados de acuerdo con las composiciones deseables (por ejemplo, cambiando la relación molar entre el lípido/fosfolípido y el GAG o el tamaño de GAG). I. HyPE = ácido hialurónico enlazado a fosfatidil-etanolamina (PE).

A. Ácido hialurónico truncado (HA): Disolver 20 g de HA en 12 litros de agua, agregar 200 mg de FeS04.7H20 disuelto en 20 ml de agua, agregar 400 ml de H2O2 (30%) agitar durante 1.5 horas. Filtrar a través de un filtro de 30 kD, ii of i I iza r . Rendimiento:16 g de HA truncado.

B. Conjugación con PE (ajustado para 1g): Preparar: 1. 10 g de HA disuelto en 500 ml de regulador de pH de MES, 0.1 M, pH =6.5. 2. 1.0 g de PE disuelto en 500 ml de t-BuOH con 100 ml H20. Mezclar las dos soluciones, agregar 1 g de HOBT y 10 g de EDC. Aplicar sonido a la mezcla en un baño ultrasónico durante 3 horas. Remover la PE libre en exceso (y EDC Y HOBT) a través de extracción en fase orgánica (a través de la adición de cloroformo y metanol para obtener una relación de C/M/ H20:1/1/1). Separar la fase acuosa a través de un embudo de separación. Repetir este paso dos veces. Para la limpieza final de los reactivos, filtrar a través de una membrana Filtron (30 kD), y liofilizar. Rendimiento: aproximadamente 8 g. II. CSAPE= sulfato de condroitina A enlazado a PE (CSA): Preparar: 1. 10 g de CSA disuelto en 1.2 litros de regulador de pH de MES, 0.1 M, pH = 6.5. 2. 1 g de PE disuelto en 120 ml de cloroformo/metanol: 1/1.

Agregar 15 ml de un detergente (DDAB). Mezclar 1 con 2, mientras se agita, agregar 1 g de HOBT y 10 g de EDC, continuar la agitación concienzudamente durante al menos 1 día. Remover el exceso de PE libre (y EDC y HOBT) a través de extracción en fase orgánica (a través de la adición de cloroformo y metanol para obtener una relación de cloroformo/MeOH/EtOH/ H20: 1/1/0.J-5/1 ). Separar la fase acuosa a través de un embudo de separación. Repetir este paso dos veces. Filtrar a través de una membrana Filtron (30 kD), y liofilizar. Para remover las huellas de DDAB, disolver 1 g del producto seco en 100 ml de agua y 100 ml de MeOH, y limpiar a través de un cambiador iónico utilizando una resina IR120. Dializar (para remover el MeOH) y liofilizar. Rendimiento: alrededor de 8 g. Resultados inesperados mostraron que la aplicación de sonido en la síntesis de HyPE, es un sustituto mejor para el detergente para mezclar las fases acuosa y de lípido. El uso de técnicas de aplicación de sonido simplifica la síntesis y mejora la purificación del producto. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que la presente invención no está limitada por lo que se ha mostrado particularmente y descrito aquí antes y que existen numerosas modificaciones, todas estas caen dentro del alcance de la presente invención. Más bien, el alcance de la invención se define por las reivindicaciones que siguen.

Claims (48)

REIVINDICACIONES

1. El uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A):

(A) en donde: L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol;

Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para el tratamiento de asma. 2. Ei uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es un polisacárido. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho polisacárido es carboximetilcelulosa.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho polisacárido es un glicosaminoglican.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho glicosaminoglican es ácido hialurónico.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho glicosaminoglican es heparina.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L es fosfatidiletanolamina.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicha fosfatidiletanolamina es dipalmitoil fosfatidiletanolamina.

9. El uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde: L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para prevenir asma.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde X es un polisacárido.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho polisacárido es carboximetilcelulosa.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho polisacárido es un glicosaminoglican.

13. El uso.de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho glicosaminoglican es ácido hialurónico.

14. El uso de acuerdo con ia reivindicación 12, en donde dicho glicosaminoglican es heparina.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde L es fosfatidiletanolamina.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dicha fosfatidiletanolamina es dipalmitoil fosfatidiletanolamina.

17. El uso de .un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A)': (A) en donde: L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para tratar rinitis alérgica.

. 18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde X es un polisacárido.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicho polisacárido es carboximetilcelulosa.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicho polisacárido es un glicosaminoglican.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicho glicosaminoglican es ácido hialurónico.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde glicosaminoglican es heparina.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde L es fosfatidiletanolamina.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicha fosfatidiletanolamina es dipalmitoil fosfatidiletanolamina.

25. El uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde: L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para prevenir rinitis alérgica.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde X es un polisacárido. "

27. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicho polisacárido es carboximetilcelulosa.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicho polisacárido es un glicosaminoglican.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde dicho glicosaminoglican es ácido hialurónico.

30. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde dicho glicosaminoglican es heparina.

31. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde L es fosfatidiletanolamina.

32. El uso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde dicha fosfatidiletanolamina es dipalmitoil fosfatidiletanolamina.

33. El uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde: L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, iriositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica. .

34. El uso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde X es un poiisacárido.

35. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde dicho polisacárido es carboximetilcelulosa.

36. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde dicho polisacárido es un glicosaminoglican.

37. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde dicho glicosaminoglican es ácido hialurónico.

38. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde dicho glicosaminoglican es heparina.

39. El uso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde L es fosfatidiletanolamina.

40. El uso de acuerdo con la reivindicación 39, en donde dicha fosfatidiletanolamina es dipalmitoil fosfatidiletanolamina.

41. El uso de un compuesto representado por la estructura de la fórmula general (A): (A) en donde: L es un lípido o un fosfolípido; Z es ya sea nada, etanolamina, serina, inositol, colina, o glicerol; Y es ya sea nada o un grupo separador que varía en longitud de 2 a 30 átomos; X es un monómero, dímero, oligómero o polímero fisiológicamente aceptable; y n es un número de 1 a 1000, para la preparación de una composición para prevenir enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

42. El uso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde X es un polisacárido.

43. El uso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde dicho polisacárido es carboximetilcelulosa.

44. El uso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde dicho polisacárido es un glicosaminoglican.

45. El uso de acuerdo con la reivindicación 44, en donde dicho glicosaminoglican es ácido hialurónico.

46. El uso de acuerdo con la reivindicación 44, en donde dicho glicosaminoglican es heparipa.

47. El uso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde L es fosfatidiletanolamina-

48. El uso de acuerdo con la reivindicación 47, en donde dicha fosfatidiletanolamina es dipalmitoil fosfatidiletanolamina.