CN101175499B - 脂质结合物在制备治疗疾病药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的化合物和/或其药学可接受的盐或药物产品用于制备治疗患有哮喘、变应性鼻炎或慢性阻塞性肺疾病的个体的组合物的用途。本发明还提供包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的化合物和/或其药学可接受的盐或药物产品用于制备预防个体中哮喘、变应性鼻炎或慢性阻塞性肺疾病的组合物的用途。

Description

脂质结合物在制备治疗疾病药物中的用途 
发明领域
本发明提供包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的化合物和/或其药学可接受的盐或药物产品用于制备治疗患有哮喘、变应性鼻炎或慢性阻塞性肺疾病的个体的组合物的用途。本发明还提供包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的化合物和/或其药学可接受的盐或药物产品用于制备预防个体中哮喘、变应性鼻炎或慢性阻塞性肺疾病的组合物的用途。 
发明背景
具有抑制酶磷脂酶A2(PLA2，EC 3.1.1.4)的药理学活性的脂质结合物是现有技术中已知的。磷脂酶A2催化在sn-2位置的磷脂断裂，产生脂肪酸和溶血磷脂。该酶的活性与许多细胞功能有关，特别是与脂质介质比如类花生酸产物(前列腺素、血栓烷和白三烯)、血小板活化因子和溶血磷脂的生成有关。从它们开始，已对脂质结合物进行了深入细致的实验室研究，以便获得使细胞和生物体免于有害药剂和致病过程的较宽范围的保护。 
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备治疗哮喘的组合物的用途：
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备预防哮喘的组合物的用途： 
Figure S05846771320070719D000022
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备治疗变应性鼻炎的组合物的用途：
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备预防变应性鼻炎的组合物的用途： 
Figure S05846771320070719D000032
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备治疗慢性阻塞性肺疾病的组合物的用途：
Figure S05846771320070719D000041
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备预防慢性阻塞性肺疾病的组合物的用途： 
Figure S05846771320070719D000042
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在一个实施方案中，通式(A)中的X为多糖。在一个实施方案中，所述多糖为羧甲基纤维素，而在另一实施方案中，所述多糖为糖胺聚糖。在一个实施方案中，所述糖胺聚糖为透明质酸，而在另一实施方案中，所述糖胺聚糖为肝素。在一个实施方案中，通式(A)中的L为磷脂酰乙 醇胺，其在一个实施方案中为二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。 
附图简述
图1.1：脂质结合物对内皮素-1(ET)诱导的大鼠气管环收缩的抑制。A：内皮素-1诱导的大鼠气管收缩。B：HyPE对ET诱导的大鼠气管收缩的影响。 
图1.2：HyPE和透明质酸(HA)对ET-1诱导的大鼠气管收缩的影响。 
图1.3：HyPE和透明质酸(HA)对乙酰胆碱(AcCh)诱导的分离的大鼠气管环收缩的影响。 
图1.4：皮下给药的HyPE对卵白蛋白吸入诱导的早发相哮喘反应(EAR)的影响。 
图1.5：HyPE对在患有OVA诱导的哮喘大鼠的肺中sPLA2表达的影响。 
图1.6：HyPE对在OVA诱导的哮喘大鼠的BAL中半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)水平的影响。 
图1.7：HyPE吸入对OVA致敏的哮喘大鼠中早期和晚期哮喘反应(分别为EAR和LAR)的影响。 
图1.8：HyPE吸入对OVA致敏的哮喘大鼠的BAL中半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)水平的影响。 
图1.9：HyPE吸入对由从OVA致敏的哮喘大鼠的BAL收集的巨噬细胞产生NO的影响。 
图1.10：HyPE吸入对OVA致敏的哮喘大鼠的气道中结构改变(气道重塑)的影响。 
图1.11：HyPE对哮喘大鼠气道重塑的影响；组织学形态测定法。 
图1.12：HyPE吸入对由从OVA致敏的哮喘大鼠收集的巨噬细胞产生TNFα的影响。 
图1.13：在攻击前，HyPE吸入对OVA诱导的支气管收缩的改善。 
图1.14：在攻击后，HyPE吸入对OVA诱导的支气管收缩的改善。
图2.1：CMPE保护BGM细胞免于过氧化氢(由葡萄糖氧化酶＝GO产生)和外源性磷脂酶A2(PLA2)的组合作用诱导的膜溶解。 
图2.2：CMPE保护BGM细胞免于过氧化氢(由GO产生)诱导的糖胺聚糖降解。 
图2.3：HyPE保护LDL免于铜诱导的氧化。 
图3.1：不同脂质结合物对LPS诱导的IL-8生成的影响。 
图3.2：HyPE对LPS诱导的趋化因子生成的影响。 
图3.3：HyPE对LTA诱导的IL-8生成的影响。 
图3.4：HyPE对LPS诱导的ICAM-1和E-选择蛋白表达的影响。 
图3.5：HyPE对LMVEC中LPS诱导的NF-kB激活的影响。 
发明详述
本发明提供了显示细胞保护的药理学活性的宽范围组合的脂质结合物。这些化合物可以减轻哮喘中的气道阻塞、保护胃肠疾病中的粘膜组织、抑制免疫应答、减轻皮肤过敏性反应、抑制与脉管损伤和免疫应答有关的细胞增殖、抑制与脉管和中枢神经系统疾病有关的细胞迁移、减弱对组织蛋白和细胞膜的氧化性损伤、阻碍病毒蔓延、减少组织破坏的酶活性和减少趋化因子和细胞因子的细胞内水平。因此，这些化合物可用于治疗多种疾病状况，包括哮喘、鼻炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性呼吸道疾病、结肠炎、克隆病、中枢神经系统损伤、多发性硬化症、接触性皮炎、银屑病、心血管疾病、侵入性医学操作(invasivemedical procedures)、侵入性细胞增殖性障碍、抗化氧剂治疗、溶血性综合征、败血症、急性呼吸窘迫综合征、组织移植排斥综合征、自身免疫性疾病、病毒感染和过敏性结膜炎。 
在一个实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备治疗哮喘的组合物的用途：
Figure S05846771320070719D000071
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备预防哮喘的组合物的用途： 
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备治疗变应性鼻炎的组合物的用途： 
Figure S05846771320070719D000073
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备预防变应性鼻炎的组合物的用途： 
Figure S05846771320070719D000081
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备治疗慢性阻塞性肺疾病的组合物的用途： 
Figure S05846771320070719D000082
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基；
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备预防慢性阻塞性肺疾病的组合物的用途： 
Figure S05846771320070719D000091
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备治疗患有阻塞性呼吸道疾病的个体的组合物的用途：
Figure S05846771320070719D000092
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，本发明提供通式(A)的结构表示的化合物用于制备预防阻塞性呼吸道疾病的组合物的用途：
Figure S05846771320070719D000101
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为从1至1000的数。 
在一个实施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病为哮喘。在另一实施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病为鼻炎。在另一实施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病为变应性鼻炎。在另一实施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病为慢性阻塞性肺障碍。在另一实施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病为鼻窦炎。 
在一个实施方案中，通式(A)中的X为多糖。在一个实施方案中，所述多糖为羧甲基纤维素，而在另一实施方案中，所述多糖为糖胺聚糖。在一个实施方案中，所述糖胺聚糖为透明质酸，而在另一实施方案中，所述糖胺聚糖为肝素。在一个实施方案中，通式(A)中的L为磷脂酰乙醇胺，其在一个实施方案中为二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。 
在一个实施方案中，“治疗”或“预防”指延迟症状的发作、降低症状的严重性、降低急性发作的严重性、减少症状数目、减少疾病相关症状的发生率、减少症状的潜伏期、改善症状、减少继发症状、减少继发感染、延长患者存活、预防疾病复发、减少复发发作的次数或频率、增加症状发作间的潜伏期、延长时间以缓慢发展、促进症状缓解、诱导症状缓解、增进症状缓解、加速恢复或增加另一种治疗的功效或降低对其的抗性。 
在一个实施方案中，症状为原发性的，而在另一实施方案中，症状 为继发性的。在一个实施方案中，“原发性”指用病原体感染的直接结果的症状，而在一个实施方案中，“继发性”指源自原发性原因的症状或其结果。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有阻塞性呼吸道疾病的个体的方法，其包括向个体给药有效治疗患有阻塞性呼吸道疾病的个体的量的包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的化合物和/或其药学可接受的盐或其药用产品的步骤。在另一实施方案中，本发明提供治疗患有阻塞性呼吸道疾病的个体的方法，其包括向个体给药有效治疗患有阻塞性呼吸道疾病的个体的量的根据本发明的任一化合物的步骤。在另一实施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病为哮喘。 
在本发明的一个实施方案中，所述生理学可接受的单体或者为水杨酸盐、水杨酸、阿司匹林、单糖、乳糖酸、麦芽糖、氨基酸、甘氨酸、羧酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、双十二烷酸、胆汁酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯(cholesterylhemmisuccinate)；或者其中所述生理学可接受的二聚物或低聚物为二肽、二糖、三糖、低聚肽或肝素的二糖或三糖单体单元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角质素、软骨素、硫酸软骨素、皮肤素(dematin)、硫酸皮肤素、葡聚糖或透明质酸；或者其中所述生理学可接受的聚合物为糖胺聚糖、聚明胶肽(“hemaccell”)、藻酸盐、羟乙基淀粉(淀粉羟乙基酶)、聚乙二醇、聚羧酸酯化的聚乙二醇、硫酸软骨素、角蛋白、硫酸角蛋白、硫酸乙酰肝素、皮肤素、硫酸皮肤素、羧甲基纤维素、肝素、葡聚糖或透明质酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为硫酸软骨素。在另一实施方案中，所述硫酸软骨素为软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯或其衍生物。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为透明质酸。 
在本发明的一个实施方案中，所述脂质或磷脂部分为磷脂酸、酰基甘油、单酰甘油、二酰甘油、三酰甘油、鞘氨醇、鞘磷脂、软骨素-4-硫酸盐、软骨素-6-硫酸盐、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、 磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇或磷脂酰甘油或其衍生物的醚或者烷基磷脂，所述生理学可接受的单体部分或聚合物部分为阿司匹林、乳糖酸、麦芽糖、戊二酸、聚乙二醇、羧甲基纤维素、肝素、葡聚糖、hemacell、淀粉羟乙基酶或透明质酸。在另一实施方案中，所述磷脂部分为磷脂酰乙醇胺。 
在一个实施方案中，阻塞性呼吸道疾病为肺中的腔道疾病，以呼吸困难、呼吸急促或气道阻塞的听诊征兆或放射学征兆为标志。阻塞性呼吸道疾病包括哮喘、急性肺部感染、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎和变应性鼻炎。在一个实施方案中，病理生理学归因于由于气道内腔平滑肌收缩和气道内腔内及周围的浸润蓄积引起的气流阻塞。 
在一个实施方案中，哮喘是支气管可能狭窄、使得呼吸困难的疾病过程。在一个实施方案中，症状包括喘鸣、呼吸困难(特别是呼气)、胸廓紧缩(tightness)或其组合。在一个实施方案中，可加重哮喘的因素包括温度或湿度的快速变化、变态反应、上呼吸道感染、锻炼、应激、吸烟(香烟)或其组合。 
在一个实施方案中，鼻炎包括鼻粘膜的炎症。在一个实施方案中，变应性鼻炎为鼻道对过敏性刺激的炎症性应答。在一个实施方案中，症状包括鼻腔充血、打喷嚏、流鼻涕、鼻痒或其组合。 
在一个实施方案中，慢性阻塞性肺疾病为最通常由吸烟引起的进行性疾病过程。在一个实施方案中，慢性阻塞性肺疾病包括呼吸困难、喘鸣、咳嗽(其可以是久咳)或其组合。在一个实施方案中，慢性阻塞性肺疾病可导致健康并发症，其在一个实施方案中可包括支气管炎、肺炎、肺癌或其组合。 
结肠炎为胃肠内腔的慢性疾病，其标志为腹部不适、腹泻，以及当放射性或组织学诊断时，粘膜损伤的特征性征兆包括上皮剥脱。克隆病为典型地与小肠感染相关的病症，但是其可涉及胃肠道的任何部位。 
多发性硬化症为白质疾病，以运动弱化或感觉障碍或两者为标志， 通常由脊髓液分析或磁共振成象诊断。视觉障碍包括失明也是常见的。在疾病活动区域中，血脑屏障受损。 
皮肤过敏性反应，或称为接触性皮炎，其标志为组织刺激的外部征兆比如局部发红、肿胀和搔痒症。事实上任何物质都可产生该病症，其为皮肤科医生诊断的最常见的症状之一。 
银屑病也是最常见的皮肤病之一，侵袭百分之1至2的人群。涉及的最常见的区域为肘、膝、股沟(gluteal cleft)和头皮。在银屑病的活性损伤中，上皮细胞复制速率加快。长期局部使用糖皮质激素通常伴随效力丧失。 
心血管疾病指血管内腔狭窄障碍以及导致它们供血的靶器官的缺血性综合征，所述靶器官比如心脏、肾和脑。局部缺血或减少血液供给由血管狭窄引起。心血管疾病的征兆和症状包括心绞痛、虚弱、呼吸困难、短暂性缺血发作、中风和肾机能不全。诊断是基于临床基础(clinicalgrounds)和辅助(ancilliary)诊断试验，比如血试验、心电图、回波描记术和血管造影术。动脉粥样硬化是心血管疾病的一种常见要素，其中血管内腔狭窄归因于由反应性、迁移和增殖细胞以及来自血脂、胆固醇和脂蛋白的局部结合形成的疤痕样的斑块。在这方面中特别重要的是低密度脂蛋白(LDL)的蓄积，当用氧化破坏时其可被加速。斑块被认为是急性和慢性狭窄的损伤的位置，其中组织缺血的危险提高了。 
血管的狭窄损伤或收缩损伤不仅发生在动脉粥样硬化中，而且也发生在其他的全身性心血管病症中。在这些中有高动脉压、血管炎，包括与器官移植有关的血管炎，以及凝固障碍。这些病症中的许多，特别是高血压、动脉粥样硬化和血管炎可在同一患者中相伴发生。 
再灌注损伤和局部缺血/再灌注损伤指组织损伤和血流恢复至之前缺血性组织后引发的坏死。这一现象被认为是缺血性和缺血性后类型的损伤，特别是在大脑和心脏组织。一种在再灌注中占优势的病理生理学机理为活性氧种类的损伤作用，或者称为氧化损伤或游离自由基损伤。一氧化氮及其自由基也参与所述病理生理学。这些毒性化学种类的产生 归于其在损伤部位的局部积聚、粘附和白血球迁移。 
侵入性医学操作，比如动脉或静脉的导管插入术或开放的外科手术通常与由于血管损伤和再灌注损伤的组织缺血有关，这两者都可出现在侵入性过程中。因此，血管效能的维持和预防再灌注损伤为医学科学广泛调查研究的目标。进行这种过程用于诊断和治疗的目的，并且通常规定辅助的药物用于预防血管损伤或再狭窄的并发症。这些损伤的形成包括许多参加者，其包括血凝成份、血细胞和血管内腔壁的结构成分和细胞。例如，出现在成功的气囊血管成形术后动脉再狭窄通常是由于在由气囊血管成形术刺激的区域中平滑肌细胞的生长(增殖)导致动脉内径变窄。这些新的狭窄性损伤可包括在迁移和局部增殖过程中其他类型的细胞在损伤部位的积聚，所述细胞包括白细胞。这两种事件(细胞迁移和增殖)也几乎肯定是由于大量不同的细胞因子协调相互作用引起，所述细胞因子可能是由在最初组织损伤部位初期积聚的巨噬细胞释放的。因此，白细胞有助于狭窄损伤形成，其经由迁移、局部增殖、穿过内皮屏障、积聚富含胆固醇脂蛋白、转化至泡沫细胞和分泌细胞因子形成。然而，这种细胞增殖和脉管内腔的狭窄并不受限制或局限于冠状动脉或脑循环。其也可以出现于手术后在例如外周性血管系统中引起的再狭窄中。 
在本发明的上下文中，术语心血管疾病指在动脉粥样硬化、血管炎、侵入性过程、特别是动脉或静脉的导管插入术和与其相关的缺血性综合征期间血管内腔狭窄增加。 
组织的移植、移植物和器官通常并发有宿主排斥移植物(host-versus-graft)和移植物排斥宿主疾病(graft-versus-host-disease)的现象，这两者都可在移植物的接受者中急性或慢性出现。移植物源可以是同种异体的(来自相同的物种)或异种的(来自另一个种类)，无论并发症是由于诱导的活动过度的免疫应答还是由于通过另一种机理，血管炎通常仍然是组织移植方法遇到的并发症。而且，由于再灌注损伤的脉管损伤被认为是组织和器官移植的外科手术后疾病的主要原因。
自身免疫疾病是其中个体的临床状况改变归因于异常细胞免疫应答和/或体液免疫应答的病症。在美国最常见的自身免疫疾病为青少年糖尿病、Hashimoto′s和Grave′s thryroiditis、类风湿性关节炎、克隆病和溃疡性结肠炎、慢性活动性肝炎、vitaligo、肾小球肾炎、眼色素层炎、多发性硬化症、硬皮病、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、系统性红斑狼疮和天疱疮。 
在美国，高增殖性细胞障碍，比如癌细胞在原发性器官部位或在蔓延(转移)的其他位置增加，为死亡的最主要原因之一。癌症通常高度抗所有形式的治疗，所述治疗包括用有效的抗增殖药物疗法和放射疗法。逐渐地，人们认识到医学组合体(medical community)的重要作用，其通过与原发性或转移性形式的疾病相关的脉管系统起作用。与任一细胞群类似，癌细胞依靠可靠的血液供给，实际上，已知癌细胞通过产生(elaboration)生长因子来促进新血管化进程而形成新血管，从而，供给所述癌生长，所述生长因子作用于内皮细胞和平滑肌细胞。 
转移，癌细胞蔓延至异位部位，通常是一种脉管系统相关的过程，也通常被称为血源播散。通过血管壁施加的生理障碍，通常对通过的细胞有高度选择性，所述血管壁包含成分比如内皮细胞和基底膜物质。然而，转移性细胞利用各种机理取消了这一屏障，其中的某些已经在科学文献中建立。例如，这些异常细胞产生水解酶，比如胶原酶、肝素酶和透明质酸酶，所述酶可降解脉管屏障的细胞外基质和相关组分。因此，在转移性过程中的关键因素为癌细胞的如下能力：侵入穿过或渗透过血管内腔壁，从而在穿过循环后到达侵入的新组织部位。癌细胞也产生信使化学物质，称之为细胞因子和趋化因子，其能从许多方面启动所述转移性过程，包括血管生成。 
细胞因子和趋化因子的细胞内产生在健康中起重要的调节功能；然而，当触发对应激或疾病的过度应答时，这些化合物可过量出现，且破坏组织，从而推动疾病状况朝着进一步地恶化。细胞因子的过量生成涉及大量疾病，比如败血症、气道和肺损伤、肾衰竭、移植排异反应、皮 肤损伤、肠内损伤、癌症发展和转移、中枢神经系统障碍、阴道细菌感染等。存在这种情况的两个实例为全身感染，特别是当由于血液载有细菌(败血病)时和在被称为急性(或成年人)呼吸窘迫综合征(ARDS)的肺部病症中。在ARDS中，肺部区域充满流体，阻止了气体交换，产生呼吸衰竭。尽管存在血小板凝聚，主要的责任者似乎是粘附在内皮表面和经受呼吸爆发以施加氧化损伤和释放趋化因子的单核吞噬细胞和白细胞，所述趋化因子比如Groα、ENA-78、CX3X和MCP-1，以及白细胞三烯、血栓烷和前列腺素。单核细胞吞噬细胞，在肺泡中的大多数巨噬细胞和排列在脉管系统的那些，也释放氧化剂、介质和一系列可降解的酶，这些物质直接破坏内皮细胞，并且引起白细胞释放其溶酶体酶。死亡率高于50％。ARDS的最常见病因为感染、误吸、吸烟和吸入毒素，以及肺外全身性过程，所述过程包括细菌性败血病。败血症综合征和休克是由血液中各种微生物产物的相互作用触发的，所述产物特别是具有宿主介质系统的革兰氏阴性内毒素。仅在美国，其发病率估计每年高达500,000病例，认为该数字上升的原因是抗生素耐药性微生物的普遍化。多种宿主介质与败血病和败血症性休克(在本文中一起称为如败血症)的发病有关，所述介质包括由刺激性细胞释放的因子和来自白细胞的氧化剂和花生四烯酸的代谢产物等，所述来自刺激性细胞的因子特别是细胞因子、肿瘤坏死因子-α(TNF)、Groα、ENA-78、CX3X和MCP-1、NFκβ转录因子、溶酶体酶。 
红细胞溶胞或溶血可能是一种遗传性或获得性障碍，会引起贫血、缺铁症或黄疸。其中，获得性综合征为膜异常的，其应归于毒蛇咬伤或传染剂的直接毒素影响，所述传染剂包括病毒、细菌和寄生的病因，特别是疟疾；对通过摄取或疾病的氧化物质的暴露；或作为异常血管内机械性创伤的结果。这一后述的病症，称为微血管病的溶血，被认为与由血液穿过假体性植入物比如心瓣膜产生的溶血机理有关。遗传性红细胞膜的脆性通常因小体内的酶和结构缺陷，比如葡糖6-磷酸酶不足、镰状细胞贫血和地中海贫血(thalessemia)出现。红细胞溶胞是一种血液制品 贮存期限的限制因素，特别是当经受游离基形成的光动力杀狂犬病毒素治疗比如γ照射时。 
获得性免疫缺陷综合征被认为是一种迅速增长的全球流行病，一种传播途径是通过受污染的血液制品传播。该疾病的传播和发展取决于人免疫缺陷病毒的传染活性。目前的疗法主要局限于给药反转录酶抑制剂、费用高和低患者耐受性的药物。 
氧化损伤指过氧化作用和在身体组织上产生的自由基的影响。在某种程度上，产生过氧化物是正常的生理过程，属于例如免疫防御作用。然而，在应激和疾病状况中，或者在时间的自然过程中，如在生理学感觉中，向组织结构中累积加入这些非稳定的化学品部分，包括膜组分和血液蛋白质，会导致不可逆类型的损伤。起抗氧化剂作用的药剂可以保护免于氧化损伤。这些保护作用已经是大量科技出版物的主题。 
细胞内寄生菌是一种最流行形式的性传播疾病，且通常是用常规抗生素疗法难于处理的。衣原体种类的阴道感染为一种突出的实例。 
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗疾病的方法，其基于给药通过其极性头基团共价结合至生理学可接受的化学部分的脂质，所述化学部分可以是高分子量或低分子量的。 
在一个实施方案中，本发明的脂质化合物(脂质结合物)由以下通式描述： 
[磷脂酰乙醇胺-Y]n-X 
[磷脂酰丝氨酸-Y]n-X 
[磷脂酰胆碱-Y]n-X 
[磷脂酰肌醇-Y]n-X 
[磷脂酰甘油-Y]n-X 
[磷脂酸-Y]n-X 
[溶血磷脂-Y]n-X 
[二酰基甘油-Y]n-X 
[单酰甘油-Y]n-X
[鞘磷脂-Y]n-X 
[鞘氨醇-Y]n-X 
[神经酰胺-Y]n-X 
其中 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基；且 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物；且 
n为结合至X的脂质分子数目，其为从1至1000的数。 
在本发明的一个实施方案中，n为从1至1000的数。在另一实施方案中，n为从1至500的数。在另一实施方案中，n为从1至100的数。在另一实施方案中，n为从100至300的数。在另一实施方案中，n为从300至500的数。在另一实施方案中，n为从500至800的数。 
在一个实施方案中，现在公开本发明的脂质化合物(在本文中称为脂质结合物)除了具有抑制细胞外形式的酶磷脂酶A2的能力外，还具有多种和有效的药理学效果的组合。在本文中，一类包含共价结合至生理学可接受的单体或聚合物的磷脂酰乙醇胺的化合物被称为PE结合物。基于如下所述的用于脂质结合物和这些化合物共有的结构类似物的生物学试验，作为磷脂部分的其中应用磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酸或磷脂酰甘油替代磷脂酰乙醇胺的相关的衍生物提供等量的治疗结果。与本发明有关的其他脂质结合物为下述脂质结合物：其中在甘油主链的C1或C2位的脂质部分中至少一个脂肪酸基被以醚或烷基键而不是酯键连接的长链烷基取代。 
如在本文中用于脂质结合物提供的结构式所定义的，这些化合物可包含以1比1000的比例结合至单个生理学可接受的聚合物分子的脂质部分。 
在多种疾病的动物和细胞模型中给药脂质结合物引起显著的和出乎意外的细胞保护效果，其可用于治疗疾病。它们能稳定生物膜；抑制细胞增殖；抑制自由基产生；抑制一氧化氮产生；减少穿过生物屏障的细胞迁移；影响趋化因子水平，所述趋化因子包括MCP-1、ENA-78、 Groα和CX3C；影响基因转录和改善MHC抗原的表达；直接结合细胞膜和改变细胞表面的释放水性结构；抑制氧化的脂蛋白的摄取；预防气道平滑肌收缩；抑制神经递质的释放；减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达；改善转录因子比如asNFκβ的表达；抑制细胞外降解的酶，其除了包括PLA2的那些外，还包括胶原酶、肝素酶、透明质酸酶；和抑制白细胞的病毒感染。因此，所述脂质结合物给患有下述一种疾病的生物体提供广泛的细胞保护效果，在所述疾病中一种或多种组织损伤的主要病理生理学机理必然伴有引起膜脆性的氧化损伤；引起在血管组织、血管生成和良性或恶性癌症疾病或银屑病中狭窄斑块形成的细胞高增殖性行为；与中枢神经系统(CNS)损伤、败血症、ARDS或免疫性疾病相关的趋化因子和细胞因子；引起CNS损伤的、CVS疾病或溶血的细胞膜损伤；引起动脉粥样硬化或者再灌注损伤的血蛋白质和细胞膜的过氧化作用；引起CNS损伤、再灌注损伤和败血症性休克的过量一氧化氮产生；与主要的组织相容性抗原(MHC)的相互关系，所述抗原与自身免疫疾病和同种免疫综合征比如移植排异反应相关。 
在本发明的一个实施方案中，所述脂质或脂质结合物的有用的药理学性质可以用于临床用途，且在本文中公开作为用于治疗疾病的方法。这些方法的生物学基础可以通过如如下所述的疾病的标准细胞和动物模型来容易地制备。 
尽管在本文中描述的所述脂质结合物的药理学活性可能部分是因为脂质部分的性质，但观察到所述脂质结合物的多种和不同组合的药理学性质形成以一个化学个体产生基本上如同几种不同的药物的作用的化合物结构的能力。因此，例如，可能出现在结肠炎或克隆病中的体内粘膜损伤可通过免疫抑制、抗炎症、抗氧化、产生一氧化氮或膜稳定的任一种或所有的药学活性来减弱。保护血管免于可能出现在动脉粥样硬化中的periluminal破坏可能必然伴有来自抗增殖、抗趋化因子、抗氧化、抗迁移效果的活性。治疗哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病或阻塞性呼吸道疾病可包括所述脂质结合物抑制一氧化氮、抗趋化因子、抗增 殖或膜稳定效果的任一种或多种活性。 
血管组织的增殖为巩膜斑块的动脉粥样化形成以及原发性和转移癌损伤生长特征的一个成分。生物膜的稳定作用可预防溶血以及肠粘膜损伤。趋化因子水平的減弱可改善ARDS以及起抗动脉粥样化形成的作用。抗氧化活性保护作用可保护免于再灌注损伤和局部缺血/再灌注损伤以及CNS损伤、动脉粥样硬化和溶血。根据下述说明，本发明的这些及其他优点对本领域技术人员将会是显而易见的。 
与利用几种不同的各自具有单独活性的药剂相比，利用单个具有有效的抗氧化、膜稳定、抗增殖、抗趋化因子、抗迁移和抗炎活性的单个化学个体提供增加的细胞保护作用。利用具有高于不同药剂的组合或多个的多种活性的单个药剂提供活性分子的统一递送，从而简化药物代谢、毒性和递送的问题。本发明的化合物也显示出仅仅在组合分子中，而不在单个组分中出现的性质。 
在一个实施方案中，本发明的化合物可用于暂时性病症(temporaryconditions)的急性治疗，或可以长期给药，特别是在渐进性、复发性或变性疾病的情况下。在本发明的一个实施方案中，化合物的浓度将取决于各种因素，包括受治疗病症的性质、患者的状况、给药途径和组合物的个体耐受性。 
在另一实施方案中，本发明提供以前未公开或未知的具有药理学活性的低分子量脂质结合物，其具有通式： 
[磷脂酰乙醇胺-Y]n-X 
[磷脂酰丝氨酸-Y]n-X 
[磷脂酰胆碱-Y]n-X 
[磷脂酰肌醇-Y]n-X 
[磷脂酰甘油-Y]n-X 
[磷脂酸-Y]n-X 
[溶血磷脂-Y]n-X 
[二酰甘油-Y]n-X
[单酰甘油-Y]n-X 
[鞘磷脂-Y]n-X 
[鞘氨醇-Y]n-X 
[神经酰胺-Y]n-X 
其中 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基；且 
X为水杨酸盐、水杨酸、阿司匹林、单糖、乳糖酸、麦芽糖、氨基酸、甘氨酸、羧酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、双十二烷酸、胆汁酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯、二肽、二糖、三糖、低聚糖、低聚肽或肝素的二糖或三糖单体单元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角质素、软骨素、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、皮肤素、硫酸皮肤素、葡聚糖或透明质酸、糖胺聚糖、聚明胶肽(‘海脉素’)、藻酸盐、羟乙基淀粉(淀粉羟乙基酶)、聚乙二醇、聚羧酸酯化的聚乙二醇、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、角蛋白、硫酸角蛋白、硫酸乙酰肝素、皮肤素、硫酸皮肤素、羧甲基纤维素、肝素、葡聚糖或透明质酸；且n为结合至X的脂质分子数目，其为从1至1000的数。 
在本发明的一个实施方案中，n为从1至1000的数。在另一实施方案中，n为从1至500的数。在另一实施方案中，n为从1至100的数。在另一实施方案中，n为从100至300的数。在另一实施方案中，n为从300至500的数。在另一实施方案中，n为从500至800的数。 
在本发明的另一实施方案中，这些具有宽范围药理学活性和作为治疗疾病给药的药剂的脂质结合物衍生物被认为是类似于包含高分子量聚合物的脂质结合物。与本发明有关的其他脂质结合物衍生物为下述甘油酯部分：其中在甘油主链的C1和C2位的两个长链烷基中的至少一个以醚键或烷基键而不是酯键连接。 
本发明进一步在下述治疗性脂质结合物化合物、其化学制备、其抗病活性及作为药物组合物在疾病治疗中的使用方法的实施例中得到阐 述。 
化合物 
在根据本发明的实施方案的方法中，向个体给药的脂质结合物包括至少一种低分子量或者高分子量的通过极性头基团的原子共价结合至单体或聚合部分(在本文中称为结合部分)的脂质部分。当需要时，可使用任选的桥接部分将所述脂质结合物部分连接到所述单体或聚合部分。结合部分可以是低分子量的羧酸、二羧酸、脂肪酸、二羧基脂肪酸、乙酰水杨酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯、或者单糖或二糖、氨基酸或二肽、寡肽、糖蛋白混合物、或糖胺聚糖的二糖或三糖单体单元比如肝素的重复单元、硫酸乙酰肝素、透明质酸、硫酸软骨素、皮肤素、硫酸角质素或较高分子量的肽或寡肽、多糖、polyglycan、蛋白质、糖胺聚糖或糖蛋白混合物。从组合物方面来说，高分子量的磷脂结合物和相关类似物为US5,064,817的主题，也是本文公布的主题。 
在本发明的一个实施方案中，当所述结合的载体部分为聚合物时，共价结合的脂质部分的比例可以在每聚合物分子一至一千的脂质残基的范围内，这取决于聚合物的性质和应用的反应条件。例如：可根据需要改变原料的相对量或反应时间的范围，以便获得每聚合物具有高或低脂质残基比率的脂质结合物产物。 
术语“部分”否则相应于化合物的化学个体，其具有由共价键满足的化合价。 
可用作用于制备在本发明的方法中使用的脂质结合物的结合部分的聚合物的实例可以是生理学可接受的聚合物，包括各种分子量和不同的化学类型的水分散性的或水溶性的聚合物，主要是天然的和合成的聚合物，比如糖胺聚糖、透明质酸、肝素、硫酸肝素、硫酸软骨素、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、硫酸角蛋白、皮肤素、硫酸酯、血浆扩容剂，包括聚明胶肽(“海脉素”，经由尿素桥接交联的降解明胶多肽，由“Behring”制造)、“羟乙基淀粉”(Htastarch，HES)和extrans、 食品和药品添加剂、可溶性纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素)、聚氨基酸、烃聚合物(例如聚乙烯)、聚苯乙烯、聚酯、聚酰胺、聚氧化乙烯(例如聚乙二醇、聚羧基乙二醇)、聚乙烯基吡咯烷酮、多糖、藻酸盐、可吸收的树胶(例如黄原胶)、肽、可注射的血液蛋白(例如血清白蛋白)、环糊精及其衍生物。 
可作为用于制备在本发明的方法中使用的脂质结合物的结合部分使用的单体、二聚物和低聚物的实例可以是单糖或二糖、羧酸、二羧酸、脂肪酸、二羧基脂肪酸、乙酰水杨酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯和糖胺聚糖的二糖和三糖单元单体，所述糖胺聚糖包括肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、软骨素、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、皮肤素、硫酸皮肤素、角蛋白、硫酸角质素或葡聚糖。 
在某些情况下，根据本发明的实施方案，选择用于制备脂质结合物的单体或聚合物自身可以具有生物学选择特性。例如：肝素和透明质酸两者为具有已知生理功能的材料。然而，在本发明中，从作为原料的这些物质形成的脂质结合物显示出新的和比给药没有通过共价键结合至磷脂的肝素或者透明质酸预计的更宽的药物活性。通过如下所述的标准比较实验可显示出磷脂酰乙醇胺(PE)结合羧甲基纤维素(称为CMPE、CMC-Peor CME)、结合透明质酸(称为HYPE、HyPE和Hyal-PE)、结合肝素(称为HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa-PE)、结合硫酸软骨素A(称为CSAPE，CsaPE、CsAPE)、结合聚明胶肽(海脉素)(称为HemPE、HEMPE)或结合羟乙基淀粉(称为HesPE、HESPE)，在根据对游离结合物(上述聚合物等)有用的药物活性效能和范围方面为更加优越。事实上，通常不认为这些上述物质可用于治疗本文描述的大部分疾病，以及对于其中它们的用途为医学指定的那些特定情形，比如缺血性血管疾病，它们作为药物的用途为几个更高的数量级。因此，磷脂比如磷脂酰乙醇胺或与所述极性头基团无关的相关磷脂比如磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰甘油(PG)导致化合物的生成，所述化合物当单独与原料相比时，具有新的药理学性质。
本文描述的生物学上的活性脂质结合物具有宽范围的分子量，例如当期望将脂质结合物保留在血管系统时，其高于50,000(至多数十万)，且期望将其靶向血管外系统时，其低于50,000。所述结合部分的分子量和化学结构的唯一限制是其不会产生缺少期望的生物活性的脂质结合物，或者导致化学品或生理学不稳定性达到这种程度以至所述脂质结合物无法作为本文描述的使用方法中的药物使用。 
在一个实施方案中，根据本发明的化合物由通式(A)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000241
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数。 
其中L、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(I)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000242
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多 不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基；且 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或生理学可接受的聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为1至1,000的数； 
其中如果Y不存在，则磷脂酰乙醇胺经由酰胺键直接连接至X，如果Y为间隔基，则所述间隔基经由酰胺键或酯键直接连接至X，并经由酰胺键连接至磷脂酰乙醇胺。 
在本发明的方法中使用的优选的化合物包含作为结合物部分X的下述之一：乙酸酯、丁酸酯、戊二酸酯、琥珀酸酯、十二酸酯、双十二烷酸酯、麦芽糖、乳糖酸、葡聚糖、藻酸盐、阿司匹林、胆酸酯、胆甾醇半琥珀酸酯、羧甲基纤维素、肝素、透明质酸、聚明胶肽(海脉素)、聚乙二醇和聚羧酸酯化的聚乙二醇。用作制备PE结合物的原料的聚合物的分子量可从1至2,000kDa变化。 
磷脂酰乙醇胺(PE)部分的实例为磷脂的类似物，其中连接到磷脂的甘油主链的两个脂肪酸基的链长为2-30个碳原子长度，且其中这些脂肪酸链包含饱和的和/或不饱和碳原子。作为脂肪酸链的替代，包括直接地或经由醚键连接至磷脂的甘油主链上的烷基链，如PE的类似物。根据本发明，最优选的PE部分为二棕榈酰磷脂酰基乙醇胺。 
磷脂酰基乙醇胺及其类似物可以来自多种来源，包括天然的、合成的和半合成的衍生物及其异构体。 
可作为PE部分的替代使用的磷脂为N-甲基-PE衍生物及其类似物，其由共价键通过N-甲基-PE的氨基连接；N，N-二甲基-PE衍生物及其类似物，由共价键通过N，N-二甲基-PE的氨基连接，磷脂酰丝氨酸(PS)及其类似物，比如棕榈酰-硬脂酰-PS、来自不同来源的天然的PS、半合成的PSs、合成的、天然的和人造的PSs及其异构体。作为在本发明中的 结合部分使用的其他磷脂为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸和磷脂酰甘油以及其衍生物，所述衍生物包含磷脂、溶血磷脂、磷脂酰基酸、鞘磷脂、溶鞘磷脂(lysosphingomyelins)、神经酰胺和鞘氨醇。 
对于PE结合物和PS结合物而言，磷脂直接地或经由间隔基通过磷脂极性头基团的氮原子连接到结合单体或聚合物部分。对于PC、PI和PG结合物而言，磷脂直接地或经由间隔基通过极性头基团的氮原子或氧原子之一连接到结合单体或聚合物部分。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(II)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000261
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或生理学可接受的聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中如果Y不存在，则磷脂酰丝氨酸直接经由酰胺键连接至X，且如果Y为间隔基，则所述间隔基经由酰胺键或酯键连接至X，并经由酰胺键连接至磷脂酰丝氨酸。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物为[磷脂酰丝氨酸-Y]n-X， 其中Y或不存在或为长度为2至30个原子的间隔基，X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖，且n为从1至1000的数，其中所述磷脂酰丝氨酸可以经由磷脂酰丝氨酸的COO-部分键合到Y，或如果Y不存在，则键合到X。在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(III)的结构表示： 
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基；X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中磷脂酰基、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(IV)的结构表示：
Figure S05846771320070719D000281
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(V)的结构表示： 
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多 不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(VI)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000291
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(VII)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000301
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数；
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在本发明的一个实施方案中，磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)、其中Z不存在的磷脂酸(PA)，以及磷脂酰甘油(PG)结合物为本文定义的通式(III)的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，Y不存在。根据本发明的实施方案，形成任选的桥连基(间隔基)Y的适宜的二价基团的非限定性实例为例如两个或多个，优选地4至30个碳原子的直链或支链的亚烷基、-CO-亚烷基、-NH-亚烷基-NH-、-CO-亚烷基-NH-、-NH-亚烷基-NHCO-亚烷基-NH-、氨基酸、环烯基(其中在每种情况下的烯基为直链或支链的，且在所述链中包含两个或多个，优选2至30个原子)、 -(-O-CH(CH3)CH2-)X-(其中x为1或更大的整数)。 
根据本发明的实施方案，除了常规的磷脂结构外，在本发明中使用的相关衍生物为在C1或C2位修饰为包含醚键或烷基键而不是酯键的磷脂。在本发明的一个实施方案中，所述烷基磷脂衍生物和醚磷脂衍生物为在本文中例证的。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(VIII)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000311
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(IX)的结构表示：
Figure S05846771320070719D000321
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(IXa)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000322
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链；
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(IXb)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000331
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(X)的结构表示：
Figure S05846771320070719D000341
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数；其中在神经酰胺磷酰基、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(XI)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000342
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z不存在；
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中如果Y不存在，则鞘氨醇基(sphingosyl)经由酰胺键直接连接至X，如果Y为间隔基，则间隔基经由酰胺键直接连接至X和连接至鞘氨醇基，并经由酰胺键或酯键连接至X。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(XII)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000351
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
L为神经酰胺； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在神经酰胺、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(XIII)的结构表示：
Figure S05846771320070719D000361
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在二甘油基、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(XIV)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000362
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多 不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在甘油酯、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(XV)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000371
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在甘油酯、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(XVI)的结构表示：
Figure S05846771320070719D000381
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在脂质、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(XVII)的结构表示： 
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链；
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在脂质、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(XVIII)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000391
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在脂质、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(XIX)的结构表示：
Figure S05846771320070719D000401
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在脂质、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(XX)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000402
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的 或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在脂质、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物由通式(XXI)的结构表示： 
Figure S05846771320070719D000411
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在脂质、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键。 
在本发明的一个实施方案中，所述糖胺聚糖可以为，尤其是透明质酸、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、角蛋白、硫酸角质素、硫酸皮肤素或其衍生物。
在另一实施方案中，所述糖胺聚糖为糖胺聚糖的二糖和三糖单元单体。在另一实施方案中，所述硫酸软骨素可以是，尤其是软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯或其衍生物。 
在本发明的一个实施方案中，所述糖胺聚糖的糖环为完整的。在另一实施方案中，完整的指封闭的。在另一实施方案中，完整的指天然的。在另一实施方案中，完整的指未被打破的。 
在本发明的一个实施方案中，在根据本发明的任意化合物中的脂质或磷脂的结构为完整的。在另一实施方案中，保持在根据本发明的任意化合物中的脂质或磷脂的自然结构。 
在一个实施方案中，根据本发明的化合物为可生物降解的。 
在一个实施方案中，根据本发明的化合物为由通式(A)的结构表示的化合物： 
Figure S05846771320070719D000421
其中 
L为磷脂酰基； 
Z为乙醇胺，其中L和Z化学地键合，产生磷脂酰乙醇胺； 
Y不存在； 
X为透明质酸；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂酰乙醇胺和透明质酸之间的任意键为酰胺键。 
在一个实施方案中，根据本发明的化合物为由通式(A)的结构表示的化合物：
Figure S05846771320070719D000431
其中 
L为磷脂酰基； 
Z为乙醇胺，其中L和Z化学地键合产生磷脂酰乙醇胺； 
Y不存在； 
X为硫酸软骨素；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂酰乙醇胺和硫酸软骨素之间的任意键为酰胺键。 
在另一实施方案中，本发明提供治疗患有哮喘的个体的方法，包括向个体给药有效治疗患有哮喘的个体的量的根据本发明的任一化合物或其组合的步骤。在另一实施方案中，根据本发明的化合物特别地包括由下述通式结构表示的化合物：(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或其任意组合。在另一实施方案中，本发明提供预防个体中哮喘的方法。 
在另一实施方案中，本发明提供治疗患有鼻炎的个体的方法，包括向个体给药有效治疗患有鼻炎的个体的量的根据本发明的任一化合物或其组合的步骤。在另一实施方案中，根据本发明的化合物特别地包括由下述通式的结构表示的化合物：(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或其任意组合。在另一实施方案中，本发明提供预防个体中鼻炎的方法。 
在另一实施方案中，本发明提供治疗患有变应性鼻炎的个体的方法，包括向个体给药有效治疗患有变应性鼻炎的个体的量的根据本发明的任一化合物或其组合的步骤。在另一实施方案中，根据本发明的化合 物特别地包括由下述通式的结构表示的化合物：(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或其任意组合。在另一实施方案中，本发明提供预防个体中变应性鼻炎的方法。 
在另一实施方案中，本发明提供治疗患有慢性阻塞性肺疾病的个体的方法，包括向个体给药有效治疗患有慢性阻塞性肺疾病的个体的量的根据本发明的任一化合物或其组合的步骤。在另一实施方案中，根据本发明的化合物特别地包括由下述通式的结构表示的化合物：(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或其任意组合。在另一实施方案中，本发明提供预防个体中慢性阻塞性肺疾病的方法。 
在另一实施方案中，本发明提供治疗患有阻塞性呼吸道疾病的个体的方法，包括向个体给药有效治疗患有阻塞性呼吸道疾病的个体的量的根据本发明的任意化合物或其组合的步骤。在另一实施方案中，根据本发明的化合物特别地包括由下述通式的结构表示的化合物：(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或其任意组合。在另一实施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病为哮喘。在另一实施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病为鼻炎，在另一实施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病为变应性鼻炎。在另一实施方案中，所述阻塞性呼吸道疾病为慢性阻塞性肺疾病。在另一实施方案中，本发明提供预防个体中哮喘、鼻炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性呼吸道疾病或其组合的方法。 
在根据本发明的实施方案中使用的优选的脂质结合物的实例为其中脂质/磷脂部分直接地或间接地通过桥接部分连接的下列脂质结合物。
磷脂 间隔基 聚合物(m.w.) 缩写 
  
PE 二羧酸+二胺 聚明胶肽(海脉素)(4-40kDa) HeMPE；HemPE
PE 无 羧甲基纤维素(20-500kDa) CMPE；CMC-PE
PE 无 透明质酸   (2-2000kDa) HYPE(HyPE)
PE 二棕榈酸 透明质酸   (2-2000kDa) HYP-二棕榈酰
PE 无 聚乙二醇
PE Y 羟乙基淀粉 HESPE；HesPE
PE 二羧酸+二胺 葡聚糖(1-2,000kDa) DexPE
PE 无 葡聚糖(1-2,000kDa) DexPE
PE 无 铝
PE 无 藻酸盐(2-2000kDa)
PE 无 聚氨基酸
PE 无 乳糖酸
PE 无 乙酰水杨酸
PE 无 胆甾醇半琥珀酸酯
PE 无 麦芽糖
PE Y 无 胆酸
PE 无 聚羧酸酯化的聚乙二醇
PE 无 肝素(0.5-110kDa) HEPPE；HEPE；HepPE
二肉豆蔻酰基-PE Y 可变的 DMPE
二肉豆蔻酰基-PE Y 透明质酸 HyDMPE
  
PS Y 聚明胶肽(海脉素)
PS Y 肝素
PS Y 透明质酸
PC Y 聚明胶肽(海脉素)
PC Y 肝素
PC Y 透明质酸
PI Y 聚明胶肽(海脉素)
PI Y 肝素
PI Y 透明质酸
PG Y 聚明胶肽(海脉素)
PG Y 肝素
PE Y 硫酸软骨素 CSPE
PE 聚明胶肽(海脉素)
PG Y 透明质酸
在本发明的一个实施方案中，给药的化合物为HyPE、CSAPE、CMPE、HemPE、HesPE、DexPE和As-PE及其药学可接受的盐与生理学可接受的载体或溶剂的组合。当选择作为结合部分时，这些聚合物的分子量可从200至2,000,000道尔顿改变。多种分子量的种类已经显示出期望的生物效能，如在下述部分中显示的。
除实施例的化合物之外，本发明的更多说明性的化合物为在下述部分中阐述的。 
新化合物 
之前未描述其中结合部分为单体比如水杨酸盐、胆汁酸或胆甾醇半琥珀酸酯、或聚糖胺聚糖(polyglycosoaminoglycan)的二糖或三糖单元的低分子量脂质结合物，其中所述聚糖胺聚糖比如肝素、硫酸乙酰肝素、 软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、透明质酸、角蛋白、硫酸角质素、皮肤素或硫酸皮肤素。根据本发明的实施方案，这些新化合物显示出与其他脂质结合物的类似的如下述阐述的生物活性特征，所述化合物具有通式 
[磷脂酰乙醇胺-Y]n-X 
[磷脂酰丝氨酸-Y]n-X 
[磷脂酰胆碱-Y]n-X 
[磷脂酰肌醇-Y]n-X 
[磷脂酰甘油-Y]n-X 
[磷脂酸-Y]n-X 
[溶血磷脂-Y]n-X 
[二酰甘油-Y]n-X 
[单酰甘油-Y]n-X 
[鞘磷脂-Y]n-X 
[鞘氨醇-Y]n-X 
[神经酰胺-Y]n-X 
其中 
Y或者不存在，或者长度为2至30个原子的间隔基； 
X为单糖或二糖、羧酸化二糖、单羧酸或二羧酸、水杨酸酯、水杨酸、阿司匹林、乳糖酸、麦芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、双十二烷酸、胆汁酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或肝素的二糖或三糖单元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角质素、软骨素、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、皮肤素、硫酸皮肤素、葡聚糖或透明质酸；且 
n为结合X分子的脂质部分分子的数目，其中n为从1至1000的数。 
在本发明的一个实施方案中，低分子量磷脂酰乙醇胺(PE)结合物为在上文定义的，如下述式(I)化合物，其中：
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为单糖或二糖、羧酸化二糖、单羧酸或二羧酸、水杨酸盐、水杨酸、阿司匹林、乳糖酸、麦芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、双十二烷酸、胆汁酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或者肝素的二糖或三糖单元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角质素、软骨素、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、皮肤素、硫酸皮肤素、葡聚糖或透明质酸；且 
n为结合X分子的脂质部分分子的数目，其中n为从1至1000的数。 
在本发明的一个实施方案中，低分子量磷脂酰丝氨酸(PS)结合物为在上文定义的，如下述式(II)化合物，其中： 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为单糖或二糖、羧酸化二糖、单羧酸或二羧酸、水杨酸盐、水杨酸、阿司匹林、乳糖酸、麦芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸，丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、双十二烷酸、胆汁酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或者肝素的二糖或三糖单元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角质素、软骨素、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、皮肤素、硫酸皮肤素、葡聚糖或透明质酸；且 
n为结合X分子的脂质部分分子的数目，其中n为从1至1000的数。
在本发明的一个实施方案中，磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰甘油(PG)结合物为在上文中定义的，如式(III)的化合物，其中： 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为单糖或二糖、羧酸化二糖、单羧酸或二羧酸、水杨酸盐、水杨酸、阿司匹林、乳糖酸、麦芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、双十二烷酸、胆汁酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或者肝素的二糖或三糖单元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角质素、软骨素、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、皮肤素、硫酸皮肤素、葡聚糖或透明质酸；且 
n为结合X分子的脂质部分分子的数目，其中n为从1至1000的数。 
形成任选的桥连基Y的适宜的二价基团的实例为直链或支链的亚烷基，例如两个或更多，优选4至18个碳原子的-CO-亚烷基-CO、-NH-亚烷基-NH-、-CO-亚烷基-NH-、环烯基，其中在每种情况下，亚烷基为直链或支链，且在链-(-O-CH(CH3)CH2-)X-中包含两个或多个，优选2至18个碳原子，其中x为1或更大的整数。 
在另一实施方案中，除了常规的磷脂结构外，在本发明中使用的相关衍生物为在C1或C2位修饰为包含醚键或烷基键而不是酯键的磷脂。这些衍生物为在上文用通式(VIII)和(IX)例证的，其中： 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链；
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为单糖或二糖、羧酸化二糖、单羧酸或二羧酸、水杨酸盐、水杨酸、阿司匹林、乳糖酸、麦芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、双十二烷酸、胆汁酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或者肝素的二糖或三糖单元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角质素、软骨素、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、皮肤素、硫酸皮肤素、葡聚糖或透明质酸；且 
n为结合X分子的脂质部分分子的数目，其中n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，在本发明中使用的相关低分子量的衍生物为在上文通过通式(X)、(XI)和(XII)例证的，其中： 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为单糖或二糖、羧酸化二糖、单羧酸或二羧酸、水杨酸盐、水杨酸、阿司匹林、乳糖酸、麦芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、双十二烷酸、胆汁酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或者肝素的二糖或三糖单元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角质素、软骨素、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、皮肤素、硫酸皮肤素、葡聚糖或透明质酸；且 
n为结合X分子的脂质部分分子的数目，其中n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，在本发明中使用的相关低分子量的衍生物为在上文通过通式(XIII)例证的，其中：
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为单糖或二糖、羧酸化二糖、单羧酸或二羧酸、水杨酸盐、水杨酸、阿司匹林、乳糖酸、麦芽糖、氨基酸、甘氨酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、双十二烷酸、胆汁酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯、二肽或三肽、寡肽、三糖或者肝素的二糖或三糖单元、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角质素、软骨素、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、皮肤素、硫酸皮肤素、葡聚糖或透明质酸；且 
n为结合X分子的脂质部分分子的数目，其中n为从1至1000的数。 
在另一实施方案中，根据本发明的相关低分子量衍生物可以是在本文中通过通式(A)、(I)-(XXI)例证的，其中： 
在本发明的一个实施方案中，X共价结合至脂质。在另一实施方案中，X经由酰胺键共价结合至脂质。在另一实施方案中，X经由酯键共价结合至脂质。在另一实施方案中，所述脂质为磷脂酰乙醇胺。在另一实施方案中，GAG可以特别地为硫酸软骨素。在另一实施方案中，所述结合物为可生物降解的。 
在一个实施方案中，本发明提供糖胺聚糖(GAG)化合物，其共价结合至脂质以获得具有优选的治疗性质的化合物。在另一实施方案中，所述GAG化合物经由酰胺键共价结合至脂质。在另一实施方案中，所述GAG化合物经由酯键共价结合至脂质。在另一实施方案中，所述脂质可以特别地为磷脂酰乙醇胺。在另一实施方案中，所述GAG可以特别地为硫酸软骨素。在另一实施方案中，所述结合物为可生物降解的。 
细胞表面GAG在保护细胞免于不同的损伤剂及损伤过程中起重要 的保护作用，所述损伤剂及损伤过程比如活性氧种类和自由基、内毒素、细胞因子、促侵入酶，以及诱导和/或促进细胞外基质和基膜降解、细胞侵入、白血球外渗和浸润、趋化性等的药剂。而且，细胞表面GAG保护细胞免于细菌、病毒和寄生虫感染，且它们的剥离使细胞暴露以相互作用和继发微生物的细胞内摄作用。因此，细胞表面GAG富集会有助于保护所述细胞免于伤害性过程。因此，在本发明的一个实施方案中，PLA2抑制剂结合至GAGs或模拟GAG的分子。在另一实施方案中，这些脂质结合物提供宽范围地保护细胞免于不同的伤害过程，且在改善需要保护细胞免于伤害性生化中介因子(medistor)的疾病中有效。 
在另一实施方案中，模拟GAG的分子特别地可以为带负电的分子。在另一实施方案中，模拟GAG的分子特别地可以为羟苯烟腙衍生物。在另一实施方案中，模拟GAG的分子特别地可以为二羧酸。 
化合物的制备 
某些高分子量脂质结合物的制备为US5,064,817的主题，其被引入本文作为参考。这些合成方法为下文中重复，且被认为也适用于制备低分子的物质，即包含单体和二聚物的脂质结合物，所述单体或二聚物具有在本领域技术人员显而易见的方法中的修饰。 
当选择作为结合部分的起始化合物具有其为或可以致使在起始脂质化合物上的取代基具有反应性，所述结合载体部分可以直接地连接至脂质分子，以产生脂质结合物。当其没有上述反应基时，双功能地连接原料可用于间接地连接所述两个分子。 
根据在US5,064,817中描述的一般反应方案，通过直接地或间接地将极化的结合物例如单体或聚合物连接至PL部分制备脂质结合物。 
例如：当酰化的PE用作PE结合物的前体时，可使用各种长度的二羧酸作为间隔基。这些酸可以天然地连接至半合成的或合成的PE。 
例如：可以将PE间接地连接至氨基葡聚糖，如在US5,064,817中描述的。
根据在US5,064,817中描述的方案，可以将具有羧基的聚合物，比如聚氨基酸、羧甲基纤维素或已连接脂肪酸的聚合物直接地连接至PE。 
应当理解，这些实施例仅仅是作为说明而给出，而并不能看作是从精神上或从范围上限制本发明，在试剂和方法两者中的多种修饰对本领域技术人员来说是可能的。基于脂质结合物显示出的广谱的药理学性质，除了上述明确的那些化合物外，有可能式I-XXI包括的化合物具有同样有价值的生物活性，所述生物活性证实在治疗如下所述的疾病的方法中有效。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(A)的结构表示的化合物的方法： 
其中 
L为脂质或磷脂； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在L、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或酯键， 
其特别地包括步骤： 
使L结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则L直接地结合Y，
如果Y不存在，则Z直接地结合X，和 
如果Y和Z不存在，则L直接地结合X， 
从而制得通式(A)的结构表示的化合物。 
在另一实施方案中，本发明提供用于制备通式(I)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000541
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或生理学可接受的聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1,000的数； 
其中如果Y不存在，则磷脂酰乙醇胺直接经由酰胺键连接至X，且如果Y为间隔基，则所述间隔基直接地经由酰胺键或酯键连接至X或经由酰胺键连接至磷脂酰乙醇胺，其特别地包括步骤： 
使磷脂酰乙醇胺结合Y；和 
使Y结合X； 
如果Y不存在，则所述磷脂酰乙醇胺直接地结合X， 
从而制得通式(I)的结构表示的化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述磷脂酰乙醇胺为下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000551
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在另一实施方案中，本发明提供用于制备通式(II)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000552
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为1至1000的数； 
其中如果Y不存在，则磷脂酰丝氨酸直接经由酰胺键连接至X，且如果Y是间隔基，则所述间隔基直接地经由酰胺键或酯键连接至X或经由酰胺键连接至磷脂酰丝氨酸，其特别地包括步骤： 
使磷脂酰丝氨酸结合Y；
使Y结合X； 
如果Y不存在，则所述磷脂酰丝氨酸直接地结合X， 
从而制得通式(II)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述磷脂酰丝氨酸为下述结构表示的化学部分： 
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(III)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000562
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂酰基、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或酯键，其特别地包括步骤： 
使所述磷脂酰基结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则磷脂酰基直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则所述磷脂酰基直接地结合X， 
从而制得通式(III)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述磷脂酰基可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000571
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(IV)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000572
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的 或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使磷脂结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则磷脂直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则所述磷脂直接地结合X， 
从而制得通式(IV)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述磷脂可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000581
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(V)的结构表示的化合物的方法：
Figure S05846771320070719D000591
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使磷脂结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则磷脂直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则所述磷脂直接地结合X， 
从而制得通式(V)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述磷脂可以是下述结构表示的化学部分：
Figure S05846771320070719D000601
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(VI)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000602
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使磷脂结合Z； 
使Z结合Y；
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则磷脂直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则所述磷脂直接地结合X，从而制得通式(VI)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述磷脂可以是下述结构表示的化学部分： 
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(VII)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000612
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为肌醇、胆碱或甘油；
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使磷脂结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则磷脂直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则所述磷脂直接地结合X，从而制得通式(VII)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述磷脂可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000621
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(VIII)的结构表示的化合物的方法：
Figure S05846771320070719D000631
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使磷脂结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则磷脂直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则所述磷脂直接地结合X，从而制得通式(VIII)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述磷脂可以是下述结构表示的化学部分：
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(IX)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000642
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使磷脂结合Z； 
使Z结合Y；
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则磷脂直接地结合Y， 
如果Y不存在，使Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则磷脂直接地结合X，从而制得通式(IX)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述磷脂可以是下述结构表示的化学部分： 
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(IXa)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000652
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基；
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使磷脂结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则磷脂直接地结合Y， 
如果Y不存在，使Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则磷脂直接地结合X，从而制得通式(IXa)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述磷脂可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000661
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(IXb)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000662
其中
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在磷脂、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使磷脂结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则磷脂直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则所述磷脂直接地结合X，从而制得通式(IXb)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述磷脂可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000671
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(X)的结构表示的化合物的方法：
Figure S05846771320070719D000681
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在神经酰胺磷酰基、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使神经酰胺磷酰基结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则神经酰胺磷酰基直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则所述神经酰胺磷酰基直接地结合X，从而制得通式(X)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述神经酰胺磷酰基可以是下述结构表示的化学部分：
Figure S05846771320070719D000691
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(XI)的结构表示的化合物的方法： 
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为1至1000的数； 
其中如果Y不存在，则鞘氨醇基直接经由酰胺键连接至X，且如果Y是间隔基，则所述间隔基直接地经由酰胺键连接至X和连接至鞘氨醇基，和经由酰胺键或酯键连接至X，其特别地包括步骤： 
使鞘氨醇结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则鞘氨醇基直接地结合X，从而制得通式(XI)的结构表示的化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述鞘氨醇基可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000701
其中R1为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(XII)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000702
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
L为神经酰胺； 
Z或者不存在，或者为乙醇胺、丝氨酸、肌醇、胆碱或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在神经酰胺、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其 特别地包括步骤： 
使神经酰胺结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则神经酰胺直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则所述神经酰胺直接地结合X，从而制得通式(XII)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述神经酰胺可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000711
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(XIII)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000712
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多 不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在二甘油基、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使二甘油基结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则二甘油基直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则二甘油基直接地结合X，从而制得通式(XIII)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述二甘油基可以是下述结构表示的化学部分： 
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(XIV)的结构表示的化合物的方法：
Figure S05846771320070719D000731
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在甘油酯、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使甘油酯结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则甘油酯直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则甘油酯直接地结合X，从而制得通式(XIV)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述甘油酯可以是下述结构表示的化学部分：
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(XV)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000742
其中 
R1为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中甘油酯、Z、Y和X之间的任何键为酰胺或者酯键，其特别地包括步骤： 
使甘油酯结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X；
其中如果Z不存在，则甘油酯直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则甘油酯直接地结合X，从而制得通式(XV)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述甘油酯可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000751
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(XVI)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000752
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且
n为从1至1000的数； 
其中在脂质、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使脂质结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则脂质直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则脂质直接地结合X，从而制得通式(XVI)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述脂质可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000761
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(XVII)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000762
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链；
R2为长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在脂质、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使脂质结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则脂质直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则脂质直接地结合X，从而制得通式(XVII)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述脂质可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000771
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(XVIII)的结构表示的化合物的方法：
Figure S05846771320070719D000781
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在脂质、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使脂质结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则脂质直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则脂质直接地结合X，从而制得通式(XVIII)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述脂质可以是下述结构表示的化学部分：
Figure S05846771320070719D000791
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(XIX)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000792
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中脂质、Z、Y和X之间的任何键为酰胺或者酯键，其特别地包括步骤： 
使脂质结合Z； 
使Z结合Y；
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则脂质直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则脂质直接地结合X，从而制得通式(XIX)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述脂质可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000801
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(XX)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000802
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基；
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在脂质、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使脂质结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则脂质直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则脂质直接地结合X，从而制得通式(XX)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述脂质可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000811
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在一个实施方案中，本发明提供用于制备通式(XXI)的结构表示的化合物的方法： 
Figure S05846771320070719D000812
其中 
R1为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
R2为氢或长度为2至30个碳原子的直链的、饱和的、单不饱和的或多不饱和的烷基链； 
Z或者不存在，或者为胆碱、磷酸酯、肌醇或甘油； 
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基； 
X为生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物，其中X为糖胺聚糖；且 
n为从1至1000的数； 
其中在脂质、Z、Y和X之间的任意键为酰胺键或者酯键，其特别地包括步骤： 
使脂质结合Z； 
使Z结合Y； 
使Y结合X； 
其中如果Z不存在，则脂质直接地结合Y， 
如果Y不存在，则Z直接地结合X，且 
如果Y和Z不存在，则脂质直接地结合X，从而制得通式(XXI)的结构表示的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，所述脂质可以是下述结构表示的化学部分： 
Figure S05846771320070719D000821
其中R1和R2为在本文中定义的。 
在另一实施方案中，根据本发明的结合可以通过消除水分子，从而 形成酰胺键或酯键来进行。在另一实施方案，所述结合可以在存在洗涤剂的情况下进行。在另一实施方案中，所述结合可以用超声辐射来诱导。 
在另一实施方案中，根据本发明的任意结合都可以通过消除水分子，从而形成酰胺键或酯键来进行。在另一实施方案中，根据本发明的任意结合方法都可以在存在洗涤剂的情况下进行。在另一实施方案中，根据本发明的任意结合方法都可以用超声辐射来诱导。 
在另一实施方案中，根据本发明的任意化合物都可以通过消除水分子，从而形成酰胺键或酯键来进行的结合方法制备。在另一实施方案中，根据本发明的任意化合物都可以通过在存在洗涤剂的情况下的结合方法制备。在另一实施方案中，根据本发明的任意化合物都可以用超声辐射来诱导的结合方法制备。 
在本发明的一个实施方案中，磷脂酰乙醇胺和硫酸软骨素的结合为在存在洗涤剂的情况下进行。在另一实施方案中，洗涤剂可以特别地为DDAB。当然也可以使用任何其他适宜的洗涤剂。 
在本发明的一个实施方案中，磷脂酰乙醇胺和透明质酸的结合为用超声处理诱导。
基于PL结合物治疗疾病的方法 
在本发明的一个实施方案中，可使用在本文中描述的脂质结合物治疗疾病，其通过它们的许多药理学活性剂中的至少一种发挥作用，其通过稳定细胞膜；限制细胞和血液组分的氧化损伤；限制细胞增殖细胞外渗和(肿瘤)细胞迁移行为；抑制免疫应答；或减弱对应激的生理反应，如以趋化因子水平提高表示的来改善或预防稳定在病理学疾病状态中增加的组织损伤。这些化合物的医学性质可容易地使用其中期望使用该药物的特定疾病的动物模型来举例说明。应当给药的脂质或PL结合物的患者是经受疾病的症状或具有感染疾病危险或经受复发性发作或病情加重的那些人。这些化合物在细胞或疾病的动物模型中的功效在下述实施例中描述。
因此，脂质的组合，比如但不限于磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸与另外的单体或聚合物部分的组合为产生用于医学目的的新药物的实际途径，条件是合成的化学组合物显示出期望范围的药理学性质。在本文中描述的情况下，当单独或组合给药时，所述化合物显示出的生物学活性的多样性和在疾病中的功效远远超出了利用原料自身的预期的性质。然而，当适应不同于在本文中具体描述的那些病症的疾病治疗方法时，PL结合物化合物单独或组合会被证实为有价值的药物。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗被与下述病症有关的疾病折磨的个体的方法：哮喘、鼻炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性呼吸道疾病、衣原体感染、平滑肌细胞增殖障碍、转移癌、结肠炎、克隆病，或者另外形式的肠内粘膜损伤、心血管疾病、动脉粥样硬化、中枢神经系统组织损伤、多发性硬化症、接触性皮炎、银屑病、细胞增殖障碍、败血症、急性呼吸窘迫综合征、自身免疫性疾病、溶血、HIV感染或结膜炎。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有哮喘的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤。 
在一个实施方案中，本发明提供预防个体中哮喘方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有变应性鼻炎的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤。 
在一个实施方案中，本发明提供预防个体中变应性鼻炎方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有慢性阻塞性肺疾病的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、 二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤。 
在一个实施方案中，本发明提供预防个体中慢性阻塞性肺疾病方法，特别地特别地向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有阻塞性呼吸道疾病的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤。 
在一个实施方案中，本发明提供预防个体中阻塞性呼吸道疾病的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗需要抗氧化剂治疗的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分步骤，从而治疗需要抗氧化剂治疗的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗需要抗TNF治疗的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分步骤，从而治疗需要TNF治疗的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有平滑肌细胞增殖障碍的个体，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分步骤，从而治疗患有与平滑肌细胞增殖有关的障碍的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗经历脉管导管插入术的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗经受脉管导管插入术的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有转移癌的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低 聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗患有转移癌的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有结肠炎、克隆病或另一种形式的肠内粘膜损伤的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分步骤，从而治疗患有包括结肠炎或克隆病的肠内粘膜损伤的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有心血管疾病的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗患有心血管疾病的所述个体。 
本发明提供治疗患有动脉粥样硬化的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗患有动脉粥样硬化的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有中枢神经系统组织损伤的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗患有中枢神经系统组织损伤的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有多发性硬化症的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗患有多发性硬化症的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有接触性皮炎的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗患有接触性皮炎的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有银屑病的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗患有银屑病的所述个 体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有细胞增殖障碍的个体，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分步骤，从而治疗患有细胞增殖障碍的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有败血症的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗患有败血症的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有ARDS的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗患有ARDS的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有自身免疫性疾病的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗患有自身免疫性疾病的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有溶血的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗患有溶血的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗经历组织移植或同种异体移植物排斥的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分步骤，从而治疗经受组织移植或同种异体移植物排斥的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗被HIV感染折磨的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗被HIV感染折磨的所述个体。
在一个实施方案中，本发明提供治疗被结膜炎折磨的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗被结膜炎折磨的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供用于体外组织保存的方法，特别地包括将制备的组织或器官加入到有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而在供体个体的内延长制备的组织的生活力。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗被衣原体感染折磨的个体的方法，特别地包括向个体给药患衣原体效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗被衣原体感染折磨的所述个体。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有哮喘的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于预防个体中哮喘的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有变应性鼻炎的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于预防个体中变应性鼻炎的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有慢性阻塞性肺疾病的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚 物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于预防个体中慢性阻塞性肺疾病的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有阻塞性呼吸道疾病的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于预防个体中阻塞性呼吸道疾病的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗需要抗氧化剂治疗的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗需要抗TNF治疗的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有与平滑肌细胞增殖相关障碍的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗经受脉管导管插入术的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有转移癌的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有特别地包括结肠炎或克隆病的肠内粘膜损伤的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有心血管疾病 的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有动脉粥样硬化的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有中枢神经系统损伤的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有多发性硬化症的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有接触性皮炎的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有银屑病的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有细胞增殖障碍的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有败血症的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有ARDS的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有自身免疫性疾病的个体的药物组合物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗患有溶血的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗经历组织移植或同种异体移植物的排斥的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗被HIV感染折磨的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗被结膜炎折磨的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于延长供体个体内制备的组织或器官活力的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗被衣原体感染折磨的个体的药物组合物中的用途。 
在本发明的一个实施方案中，所述治疗需要控制磷脂酶的表达产生和活性。在另一实施方案中，所述治疗需要控制脂质介质的产生和/或作用。在另一实施方案中，所述治疗需要改善糖胺聚糖(GAG)和蛋白多糖的受损。在另一实施方案中，所述治疗需要控制氧化剂、氧自由基和一氧化氮的产生和作用。在另一实施方案中，所述治疗需要抗氧化剂治疗。在另一实施方案中，所述治疗需要抗内毒素治疗。在另一实施方案中，所述治疗需要控制细胞因子、趋化因子、粘着分子或白细胞间介素的表达、产生或作用。在另一实施方案中，所述治疗需要保护脂蛋白免于损伤剂s的损伤。在另一实施方案中，所述治疗需要控制细胞的增殖。在另一实施方案中，所述治疗需要控制血管生成和器官血管化。在另一 实施方案中，所述治疗需要抑制促侵入酶。在另一实施方案中，所述治疗需要控制细胞侵入。在另一实施方案中，所述侵入性细胞为白细胞。在另一实施方案中，所述侵入性细胞为癌症细胞。在另一实施方案中，所述治疗需要控制白血球活化、粘附或外渗。在另一实施方案中，所述治疗需要改善局部缺血或再灌注损伤。在另一实施方案中，所述治疗需要抑制淋巴细胞活化。在另一实施方案中，所述治疗需要保护血脑屏障。在另一实施方案中，所述治疗需要控制递质产生和作用。在另一实施方案中，所述治疗需要控制血管生成和气道收缩。在另一实施方案中，所述治疗需要体外组织保存。 
在本发明的一个实施方案中，所述脂质介质为甘油酯。在另一实施方案中，所述脂质介质为磷脂。在另一实施方案中，所述脂质介质为神经鞘脂类.在另一实施方案中，所述脂质介质为鞘氨醇。在另一实施方案中，所述脂质介质为神经酰胺。在另一实施方案中，所述脂质介质为脂肪酸。在另一实施方案中，所述脂质介质为花生四烯酸。在另一实施方案中，所述脂质介质为花生四烯酸衍生的类花生酸。在另一实施方案中，所述脂质介质为血小板活化因子(PAF)。在另一实施方案中，所述脂质介质为溶血磷脂。 
在本发明的一个实施方案中，所述损伤剂为磷脂酶。在另一实施方案中，所述损伤剂为活性氧种类(ROS)。在另一实施方案中，所述损伤剂为自由基。在另一实施方案中，所述损伤剂为溶血磷脂。在另一实施方案中，所述损伤剂为脂肪酸或其衍生物。在另一实施方案中，所述损伤剂为过氧化氢。在另一实施方案中，所述损伤剂为磷脂。在一个实施方案中，所述损伤剂为氧化剂，在另一实施方案中，所述损伤剂为阳离子蛋白。在另一实施方案中，所述损伤剂为链球菌溶血素链球菌溶血素。在另一实施方案中，所述损伤剂为蛋白酶。在另一实施方案中，所述损伤剂为溶血素。在另一实施方案中，所述损伤剂为唾液酸酶。 
在本发明的一个实施方案中，所述促侵入酶为胶原酶。在另一实施方案中，所述促侵入酶为基质-金属蛋白酶(MMP)。在另一实施方案中， 所述促侵入酶为肝素酶。在另一实施方案中，所述促侵入酶为类肝素酶。在另一实施方案中，所述促侵入酶为透明质酸酶。在另一实施方案中，所述促侵入酶为明胶酶。在另一实施方案中，所述促侵入酶为软骨素酶。在另一实施方案中，所述促侵入酶为dermatanase。在另一实施方案中，所述促侵入酶为角质素酶。在另一实施方案中，所述促侵入酶为蛋白酶。在另一实施方案中，所述促侵入酶为裂解酶。在另一实施方案中，所述促侵入酶为水解酶。在另一实施方案中，所述促侵入酶为糖胺聚糖降解酶。在另一实施方案中，所述促侵入酶为蛋白多糖降解酶。 
在本发明的一个实施方案中，所述生理学可接受的单体为水杨酸盐。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为水杨酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为阿司匹林。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为单糖。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为乳糖酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为葡萄糖醛酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为麦芽糖。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为氨基酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为甘氨酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为羧酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为乙酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为丁酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为二羧酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为戊二酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为丁二酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为脂肪酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为十二烷酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为双十二烷酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为胆汁酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为胆酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的单体为胆甾醇半琥珀酸酯。 
在本发明的一个实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为二肽。在另一实施方案中，所述生理学地可接受的二聚物或低聚物为 二糖。在另一实施方案中，所述生理学地可接受的二聚物或低聚物为三糖。在另一实施方案中，所述生理学地可接受的二聚物或低聚物为低聚糖。在本发明的一个实施方案中，所述生理学地可接受的二聚物或低聚物为寡肽。在另一实施方案中，所述生理学地可接受的二聚物或低聚物为糖胺聚糖的二糖或三糖单体单元。在另一实施方案中，所述生理学地可接受的二聚物或低聚物为透明质酸。在另一实施方案中，所述生理学地可接受的二聚物或低聚物为肝素。在本发明的一个实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为硫酸乙酰肝素。在另一实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为角蛋白。在另一实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为硫酸角质素。在另一实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为软骨素。在另一实施方案中，所述软骨素为硫酸软骨素。在另一实施方案中，所述软骨素为软骨素-4-硫酸酯。在另一实施方案中，所述软骨素为软骨素-6-硫酸酯。在另一实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为皮肤素。在另一实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为硫酸皮肤素。在另一实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为葡聚糖。在另一实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为聚明胶肽(′海脉素′)。在另一实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为藻酸盐，在另一实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为羟乙基淀粉(淀粉羟乙基酶)。在另一实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为乙二醇。在另一实施方案中，所述生理学可接受的二聚物或低聚物为羧酸化乙二醇。 
在本发明的一个实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为糖胺聚糖。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为透明质酸。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为肝素。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为硫酸乙酰肝素。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为软骨素。在另一实施方案中，所述软骨素为软骨素-4-硫酸酯。在另一实施方案，所述软骨素为软骨素-6-硫酸酯。在 另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为角蛋白。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为硫酸角质素。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为皮肤素。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为硫酸皮肤素。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为羧甲基纤维素。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为葡聚糖。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为聚明胶肽(‘海脉素’)。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为藻酸盐。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为羟乙基淀粉(′淀粉羟乙基酶′)。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为聚乙二醇。在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物为聚羧酸酯化的聚乙二醇。 
在本发明的一个实施方案中，所述脂质或磷脂部分为磷脂酸。在另一实施方案中，脂质或磷脂部分为酰基甘油。在另一实施方案中，脂质或磷脂部分为单酰甘油。在另一实施方案中，脂质或磷脂部分为二酰甘油。在另一实施方案中，脂质或磷脂部分为三酰甘油。在本发明的一个实施方案中，所述脂质或磷脂部分为鞘氨醇。在另一实施方案中，脂质或磷脂部分为鞘磷脂。在另一实施方案中，脂质或磷脂部分为神经酰胺。在另一实施方案中，脂质或磷脂部分为磷脂酰乙醇胺。在另一实施方案中，脂质或磷脂部分为磷脂酰丝氨酸。在本发明的一个实施方案中，所述脂质或磷脂部分为磷脂酰胆碱。在另一实施方案中，脂质或磷脂部分为磷脂酰肌醇。在另一实施方案中，脂质或磷脂部分为磷脂酰甘油。在另一实施方案中，脂质或磷脂部分为其醚或烷基磷脂衍生物。 
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗被疾病折磨的个体的方法，其中所述疾病的治疗需要控制磷脂酶A2活性；控制脂质介质比如类花生酸、血小板活化因子(PAF)和溶血磷脂的产生和/或作用；改善细胞表面糖胺聚糖(GAG)和蛋白多糖的损伤；控制氧自由基和一氧化氮的产生；保护的细胞、组织和血浆脂蛋白免于损伤剂比如活性氧种类(ROS)和磷脂酶；抗氧化剂治疗；抗内毒素治疗的损伤；控制细胞因子、趋化 因子和白细胞介素产生；控制细胞的增殖，所述细胞包括平滑肌细胞、内皮细胞和皮肤成纤维细胞；控制血管生成和器官血管化；抑制的促侵入酶，比如胶原酶、肝素酶、类肝素酶和透明质酸酶；控制细胞侵入；控制白血球活化、粘附和外渗；改善局部缺血/再灌注损伤、抑制的淋巴细胞活化；控制血管和气道收缩；保护血脑屏障；控制神经递质(例如，多巴胺)产生和作用(例如，乙酰胆碱)；体外组织保存或其任意组合。 
在本发明的一个实施方案中，术语“控制”指抑制上述因子的产生和作用以便使它们的活性保持在正常基准水平和抑制它们在病理学的条件中的活化。 
在本发明的一个实施方案中，所述生理学可接受的单体为水杨酸盐、水杨酸、阿司匹林、单糖、乳糖酸、麦芽糖、氨基酸、甘氨酸、羧酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、双十二烷酸酸、胆汁酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯；或其中所述生理学可接受的二聚物或低聚物为二肽、二糖、三糖、寡肽或者肝素的、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角质素、软骨素、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、皮肤素、硫酸皮肤素、葡聚糖的二糖或三糖单体单元或透明质酸；或其中所述生理学可接受的聚合物为糖胺聚糖、聚明胶肽(′海脉素′)、藻酸盐、羟乙基淀粉(淀粉羟乙基酶)、聚乙二醇、聚羧酸酯化的聚乙二醇、软骨素-6-硫酸酯、软骨素-4-硫酸酯、角蛋白、硫酸角蛋白、硫酸乙酰肝素、皮肤素、硫酸皮肤素、羧甲基纤维素、肝素、葡聚糖或透明质酸。 
在本发明的一个实施方案中，所述脂质或磷脂部分为磷脂酸、酰基甘油、单酰甘油、二酰甘油、三酰甘油、鞘氨醇、鞘磷脂、软骨素-4-硫酸盐、软骨素-6-硫酸盐、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇或磷脂酰甘油或其醚或者烷基磷脂衍生物，且所述生理学可接受的单体或聚合物部分为阿司匹林、乳糖酸、麦芽糖、戊二酸、聚乙二醇羧、甲基纤维素、肝素、葡聚糖、hemacell、淀粉羟乙基酶或者透明质酸。 
在一个实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚 物、低聚物或聚合物的脂质部分在用于制备治疗被下述疾病折磨的个体的药物组合物中的用途：哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性呼吸道疾病、结肠炎、克隆病、中枢神经系统损伤、多发性硬化症、接触性皮炎、银屑病、心血管疾病，所述治疗包括预防侵入性过程、侵入性细胞增殖障碍、抗氧化剂治疗、溶血性综合征、败血症、急性呼吸窘迫综合征、组织移植排异反应综合征、自身免疫性疾病、病毒感染和过敏性结膜炎。 
在一个实施方案中，本发明提供根据本发明的药物组合物在用于制备治疗被下述疾病折磨的个体中的用途：哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性呼吸道疾病、结肠炎、克隆病、中枢神经系统损伤、多发性硬化症、接触性皮炎、银屑病、心血管疾病，所述治疗包括预防侵入性过程、侵入性细胞增殖障碍、抗氧化剂治疗、溶血性综合征、败血症、急性呼吸窘迫综合征、组织移植排异反应综合征、自身免疫性疾病、病毒感染或过敏性结膜炎。其中所述组合物为通过局部、口服、鼻腔、气雾剂、静脉注射、眼内注射、动脉内注射、皮下注射或栓剂途径给药。 
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有肠疾病的个体的方法，特别地包括向个体给药有效量的结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的步骤，从而治疗患有肠疾病的所述个体。 
在另一实施方案中，本发明提供结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分在制备用于治疗被肠疾病折磨的个体的药物组合物中的用途。 
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患有疾病的个体的方法，所述疾病涉及脂质介质的产生和/或作用和/或糖胺聚糖(GAG)功能的损伤。 
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有肠疾病的个体的药物组合物，特别地包括结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物 或聚合物的脂质或磷脂部分的脂质或磷脂部分；以及药学可接受的载体或赋形剂。 
在一个实施方案中，所述肠疾病可以特别地是涉及脂质介质的产生和/或作用和/或糖胺聚糖(GAG)功能损伤的疾病。 
在本发明的一个实施方案中，所述肠疾病可以特别地为克隆病、溃疡性结肠炎、免疫炎症肠内损伤、药物诱导的肠病、局部缺血诱导的肠内损伤或其任意组合。 
在本发明的一个实施方案中，所述生理学可接受的单体可以特别地为水杨酸盐、水杨酸、阿司匹林、单糖、乳糖酸、葡萄糖醛酸、麦芽糖、氨基酸、甘氨酸、羧酸、乙酸、丁酸、二羧酸、戊二酸、丁二酸、脂肪酸、十二烷酸、双十二烷酸酸、胆汁酸、胆酸、胆甾醇半琥珀酸酯、或其中所述生理学可接受的二聚物或低聚物可以特别地为二肽、二糖、三糖、低聚糖、寡肽或糖胺聚糖、透明质酸、肝素、硫酸乙酰肝素、角蛋白、硫酸角质素、软骨素、硫酸软骨素、软骨素-4-硫酸酯、软骨素-6-硫酸酯、皮肤素、硫酸皮肤素、葡聚糖、藻酸盐、羟乙基淀粉、乙二醇、或羧酸酯乙二醇的二或三糖单体单元、或其中所述生理学可接受的聚合物可以特别地为糖胺聚糖、透明质酸、肝素、硫酸乙酰肝素、软骨素、硫酸软骨素、角蛋白、硫酸角质素、皮肤素、硫酸皮肤素、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚明胶肽、藻酸盐、羟乙基淀粉、聚乙二醇或聚羧酸酯化的聚乙二醇。 
在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物可以特别地为透明质酸。 
在另一实施方案中，所述生理学可接受的聚合物可以特别地为硫酸软骨素。 
在本发明的一个实施方案中，所述脂质或磷脂部分可以特别地为磷脂酸、酰基甘油、单酰甘油、二酰甘油、三酰甘油、鞘氨醇、鞘磷脂、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油或其醚或者烷基磷脂衍生物。
在另一实施方案中，所述磷脂部分可以特别地为磷脂酰乙醇胺。 
剂量与给药途径 
本发明的方法可适于包含脂质结合物的治疗组合物的用途，其与常规赋形剂即适于肠胃外、肠内(例如口服)或局部施用的药学可接受的有机或无机载体物质混合，所述赋形剂不会与所述活性化合物进行有害的反应。适宜的药学可接受的载体包括，但不限于水、盐溶液、醇、阿拉伯胶、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、糖类比如乳糖、直链淀粉或淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、白石蜡、甘油、藻酸盐、透明质酸、胶原、芳香油、脂肪酸单酸甘油酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。所述药物制剂可以是已灭菌的，如果需要，可以与助剂混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压力的盐、缓冲剂、着色、调味和/或芳香物等，其不会与所述活性化合物进行有害的反应。当需要时，也可以将它们与其他的活性剂例如维生素混合。 
在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有败血症的个体的药物组合物，其包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的脂质或磷脂部分；以及药学可接受的载体或赋形剂。 
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有哮喘的个体的药物组合物，其包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的脂质或磷脂部分；以及药学可接受的载体或赋形剂。 
在另一实施方案中，本发明提供一种用于预防个体中哮喘的药物组合物，其包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的脂质或磷脂部分；以及药学可接受的载体或赋形剂。 
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有变应性鼻炎的个体的药物组合物，其包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物 或聚合物的脂质或磷脂部分的脂质或磷脂部分；以及药学可接受的载体或赋形剂。 
在另一实施方案中，本发明提供一种用于预防个体中变应性鼻炎的药物组合物，其包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的脂质或磷脂部分；和药学可接受的载体或赋形剂。 
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有慢性阻塞性肺疾病的个体的药物组合物，其包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的脂质或磷脂部分；以及药学可接受的载体或赋形剂。 
在另一实施方案中，本发明提供一种用于预防个体中慢性阻塞性肺疾病的药物组合物，其包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的脂质或磷脂部分；以及药学可接受的载体或赋形剂。 
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有阻塞性呼吸道疾病的个体的药物组合物，其包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的脂质或磷脂部分；以及药学可接受的载体或赋形剂。 
在另一实施方案中，本发明提供一种用于预防个体中阻塞性呼吸道疾病的药物组合物，其包含结合至生理学可接受的单体、二聚物、低聚物或聚合物的脂质或磷脂部分的脂质或磷脂部分；以及药学可接受的载体或赋形剂。 
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有哮喘的个体的药物组合物，其包含根据本发明的任一项的化合物或其任意组合；以及药学可接受的载体或赋形剂。在另一实施方案中，本发明提供一种用于预防个体中哮喘的药物组合物，其包含根据本发明的任一项的化合物或其任意组合；以及药学可接受的载体或赋形剂。在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有变应性鼻炎的个体的药物组合物，其包含根据 本发明的任一项的化合物或其任意组合；以及药学可接受的载体或赋形剂。在另一实施方案中，本发明提供一种用于预防个体中变应性鼻炎的药物组合物，其包含根据本发明的任一项的化合物或其任意组合；以及药学可接受的载体或赋形剂。在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有慢性阻塞性肺疾病的个体的药物组合物，其包含根据本发明的任一项的化合物或其任意组合；以及药学可接受的载体或赋形剂。在另一实施方案中，本发明提供一种用于预防个体中慢性阻塞性肺疾病的药物组合物，其包含根据本发明的任一项的化合物或其任意组合；以及药学可接受的载体或赋形剂。在另一实施方案中，本发明提供一种用于预防个体中阻塞性呼吸道疾病的药物组合物，其包含根据本发明的任一项的化合物或其任意组合；以及药学可接受的载体或赋形剂。 
在另一实施方案中，根据本发明的化合物特别地包括由下述通式的结构表示的化合物：(A)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或其任意组合。 
虽然在本文中提供的实施例描述了PL结合物在皮下、腹膜内或局部给药的用途，但是描述的成功给予了很好的证据，假如其他的给药途径或其与其他的药物制剂的组合将至少是成功的。给药途径(例如局部、肠胃外、肠内、静脉注射、阴道、吸入、鼻腔吸入(喷雾剂)、栓剂或口服)和给药方案将由有经验的临床医师根据下述因素确定的：比如受治疗病症的确切性质、病症的严重性、个体的年龄和一般身体状况等。 
通常，用于上述描述的目的使用的剂量可改变，但是其将为能发挥想要的抗疾病效果的有效量。如本文使用的术语“药学有效量”式A和I-XXI的化合物能在个体中产生想要的症状或病征缓解的量。用于任一上述描述的目的使用的剂量通常为每公斤体重1至约1000毫克(mg/kg)，给药1至于4天，每天给药，或连续IV输液给药。当所述组合物为局部服用时，它们将通常为从0.1至约10％w/v的浓度范围，每天给药1-4次。
如本文使用的术语“药学可接受的载体”指安全地，且能提供以想要的途径适当地递送有效量的至少一种本发明的化合物的任何制剂。同样地，本发明上述所有描述的制剂据此称为“药学可接受的载体”。该术语也指缓冲制剂的用途，其中pH保持在从pH4.0至pH9.0的特定预期值，取决于所述化合物的稳定性和给药途径。 
对于肠胃外施用，特别适宜的为可注射的、无菌溶液，优选地为含油或水溶液以及混悬液、乳剂或植入物，包括栓剂。安瓿为方便的单元剂量。 
对于通过吸入施用，特别是用于治疗气道阻塞或充血，在存在适当的载体的情况下，混合所述化合物的溶液或混悬液并使其成雾化。 
对于局部施用，特别是用于治疗皮肤疾病比如接触性皮炎或银屑病，所述化合物与常规乳膏剂或缓释贴剂的混合物是可以接受的。 
对于肠内施用，特别适宜的为片剂、糖衣丸、液体剂、滴剂、栓剂或胶囊。当使用增甜的载体时，可使用糖浆剂、酏剂等。当指出时，栓剂或灌肠剂制剂可以是推荐的给药途径。 
可以制备缓释或直接释放组合物，例如脂质体或其中例如通过微囊化、多层涂布等将活性化合物用不同的可降解包衣保护的那些。也可能地是冻干所述新化合物，且使用获得的冷冻干燥物，例如用于注射的产物的制剂。 
因此，本发明提供以各种适于气雾剂、直肠、阴道、结膜、静脉注射、动脉注射和舌下给药途径的剂型的脂质结合物的用途。 
应当理解，在特定情况下活性化合物的实际优选的量将根据使用的特定化合物、制备的特定组合物、应用方式和受治疗的特定部位和有机体来改变。给定宿主的剂量可使用常规需要考虑的事项来确定，例如按惯例比较目标化合物和已知药剂的不同活性，例如利用适当的、常规药理学方案。 
不需要进一步详述，人们相信本领域技术人员利用前述说明书可以使用本发明至其最广泛地程度。因此，下述优选的具体实施方案仅仅被 看作是说明性的，而无论如何不以任何方式限制公开内容的其他部分。 
实施例 
在下述实施例中使用的主要缩写为： 
HA＝透明质酸 
HYPE＝结合至HA的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(PE)(也称为HyPE，HyalPE) 
CSA＝硫酸软骨素A 
CSAPE＝结合至CSA的PE(也称为CsAPE，CsaPE) 
CMC＝羧甲基纤维素 
CMPE＝结合至CMC的PE 
HEPPE＝结合至肝素的PE(也称为HepPE，HePPE) 
DEXPE＝结合至葡聚糖的PE 
AsPE＝结合至阿司匹林的PE 
HemPE＝结合至聚明胶肽的PE(海脉素) 
HyDMPE＝连接到HA的二肉豆蔻酰基PE 
证实了脂质结合物在预防和治疗疾病中的用途的实施例为出现于2005年3月2日申请的PCT/US05/06591、2004年11月17日申请的序列号为10/989,606的美国申请和2004年11月17日申请的序列号为10/989,607的美国申请中，将其以全部内容引入本文作为参考。 
实施例1：阻塞性呼吸道疾病 
所述脂质结合物在治疗阻塞性呼吸道疾病中有效。这在下述实验1-8中针对哮喘得到证实。在哮喘中，受阻的气流归因于气道阻塞，其为肺腔血管的收缩和阻塞的结果。一种广泛接受的研究气道收缩的实验系统是在药物不存在或存在下，诱导从气道分离的平滑肌标本收缩。另一种广泛接受的抗哮喘药物作用的试验是使用患有哮喘的活动物。该疾病出现在其已经对抗原致敏的动物中，且可使用身体体积描记法监测其 从哮喘样呼吸音的恶化和恢复。 
在实验1.1-1.3中，所述肌肉标本(气管环)是从大鼠中分离的，在实验1.4-1.5中，其为从豚鼠中分离的。肌肉收缩是通过将肌肉连接至压力传感器来调节，其起作用更像弹簧。当给药哮喘原的(asthmatogenic)物质比如内皮素-1(ET)——一种乙酰胆碱(AcCh)时，出现诱导收缩。 
实验1.1：将分离的大鼠气管环(直线排列)浸泡在Krebs-Hanselet缓冲液(pH＝7.4)中，并将其连接至张力传感器。加入ET-1，至如显示的最终浓度，并通过改变应用到张力传感器的力来测定气管环收缩(图1.1A)。随后，在测试脂质结合物抑制平滑肌收缩中使用最高的ET浓度。在该试验中(图1.1B)，用脂质结合物HyPE以指定的浓度培养大鼠导管环1小时。接着，加入ET-1至最终浓度为1μM，如在实验1.1A中测定环收缩。每个数据为四次单独实验(4只大鼠)的平均值±S.D.。 
实验1.2：用3μM HYPE或透明质酸(HA)单独培养大鼠导管环1小时。接着，加入ET-1至最终浓度为1μM(空心柱)或10μM(实心柱)，如在实验1.1中测定气管环收缩(图1.2)。 
实验1.3：与实验1.2相同，但气管环收缩为用10μM乙酰胆碱(AcCh)诱导的，如图1.3所示。 
实验1.4：将浸入套环浴中的豚鼠气管环(以直线排列)连接到测定环链长度的装置上。将CMPE或HEPPE加入所述浴中，1小时后，通过如(表1.1)显示的Crotalus atrox(II型)酶或内皮素-1刺激收缩。 
表1.1：CMPE和HEPPE对气管环收缩的抑制 
  
刺激剂 脂质结合物 抑制％
磷脂酶(0.5μ/ml)   (Crotalus atrox II型) CMPE(10μM) 100±0.3
组胺(20μM) CMPE(10μM) 69±0.1
组胺(20μM) HEPPE(15μM) 56±0.05
内皮素-1(100nM) HEPPE(10μM) 92±1.1
实验1.5：在刺激前，用或不用CMPE培养豚鼠气管环30分钟。在 30分钟后收集介质，通过放射免疫测定测定PGE2和TXB2(表1.2)。(n.d.＝低于检测极限)。 
表1.2.CMPE对气管组织PGE2和TBX2的抑制 
  
刺激剂 CMPE PGE<sub>2</sub>(ng/ml) TBX<sub>2</sub>(ng/ml)
组胺(40μM) - 5.1 5.6
组胺(40μM) 10μM n.d. 1.75
实验1.6-1.8证实了脂质结合物在活的动物中发挥其药理学效应的能力。在这些试验中进行下述操作： 
在该研究中，使用从Harlan，USA获得的近亲交配的Brown Norway雄性大鼠(4周龄)。Hebrew University Animal Welfare Committee批准所有的方案。 
哮喘的诱导：根据之前描述的方案(33)，通过用卵白蛋白(OVA，Sigma-Rehovot，Israel)致敏来在大鼠中诱导哮喘：在0天，大鼠接受单次皮下注射1mg OVA+氢氧化铝(在0.9％NaCl中200mg/ml)(Sigma-Rehovot，Israel)和腹膜内注射1ml的包含6x109个加热灭活的百日咳杆菌(Pasteur Marieux，France)的物质。在连接到超声波雾化器(LS230 System Villeneuve Sur Lot，France)的20L箱子中，从第14开始每隔一天通过每次5分钟吸入OVA(在0.9％生理盐水中1mg/ml)来进行反复的支气管变应原激发1个月。 
治疗：将大鼠分成4个处理组：1.不致敏和不处理，使用作为首次用于实验的对照。2.用OVA致敏+激发，且不处理，用作阳性对照。3.用OVA致敏+激发，且在每次激发(HyPE)前，用脂质结合物(HyPE)通过皮下(SC)注射或吸入处理。4(试验的部分).用OVA致敏+激发，且在每次激发前(OVA/Dx)，用SC注射地塞米松300μg处理。在每次激发前，OVA/OVA组接受1ml生理盐水。 
应用采用HyPE处理的两种方式：1.大鼠接受1ml包含15mg HyPE 生理盐水(至获得约1mg/ml体液＝20μM)的SC注射。2.大鼠被不受限制地放置在20升连接到超声波雾化器的箱中，如下吸入HyPE：将5ml的1mg/ml HyPE雾化进入20L笼中，从而将HyPE稀释成0.25μg/ml气雾剂。所述大鼠的呼吸率为120次呼吸/分钟，潮气量为约1ml，从而达到的供氧为120ml/分钟。如果在5分钟内吸收所有吸入的HyPE(吸入600ml)，则吸收的HyPE最大量为150μg。 
在方式1中，如上所述，在第14、16、18和20天处理和激发所有组(每组5只大鼠)，在第20天前和在激发后5分钟(EAR)评价肺功能(Penh)。 
在方式2中，从第14天开始每隔一天处理和激发每组(每组10只大鼠)，直到第45天。在第20天前和激发后5分钟和8小时评价肺功能(Penh)，其对应于早、晚的哮喘反应(分别为EAR和LAR)。 
支气管收缩的评价：将不受限制的有意识的大鼠放置在全身容积记录器(Buxco Electronics Inc.，Troy，newYork，USA)中，其一端连接呼吸速度描记单元(pneumotach)(EMKA Technologies，0000型)，另一端连接10ml的瓶子。将呼吸速度描记单元与前置放大器(模型MAX2270，BuxcoElectronics)连接。通过AD卡将来自放大器的类似信号转变成数字信号(LPM16 National Instruments，Austin，Texas，USA)。将支气管收缩测定结果表示为增加的间歇(Penh)。Penh＝(PEF/PIF)*((Te-Tr/Tr)，其中PEF＝最大呼气流量，PIF＝最大吸入流量，Te＝呼气时间，Tr＝弛豫时间＝呼气期间压力下降至总盒内压力的36％的时间。 
支气管肺泡灌洗(BAL)：在第45天，在腹膜内注射戊巴比妥钠(100mg/kg)的麻醉下，通过从腹主动脉放血来处死大鼠。切口大鼠气管并穿过所述气管将套管插入(incannulated)。通过用5ml生理盐水至总共50ml反复洗涤肺来收集支气管肺泡的灌洗(BAL)。 
气道病理的评价：在收集BAL后，切下肺，在20cm H2O压力下，用4％缓冲的甲醛使其膨胀。纵向切开肺，嵌入石蜡中。切下3μm厚的组织切片，用苏木精和伊红染色来评价空隙和支气管周围的炎症和气道 平滑肌的增厚。用三色染色其他的载玻片来评价上皮下的纤维变性(基膜)，且用PAS染色来评价上皮细胞粘液化生。 
在从各只小鼠的三个随机选择的载玻片上，使用计算机程序″ImageJ″(NIH Bethesda USA)进行气道结构改变的组织学形态测定。通过计算在苏木精和伊红染色部分中气道的上皮下的50μm区域中这些细胞数来获得支气管周围细胞浸润在气道组织中的量。将细胞表示为每毫米气道基层长度的数字，其通过在校准的数字图像(43)中描记(tracing)基层来测量。如前所述(44)，进行ASM和基膜质量如其增厚的指数的形态测定分析。简言之，通过描记关心的数字化图像来获得气道的测定结果。随后，测定气道结构的轮廓。评价所有的气道的下述形态测定尺寸：在伊红苏木精染色的载玻片中上皮(Lbm)气道基膜的长度和ASM区域，以及三色染色的载玻片的基膜的蓝斑。用Lbm的平方(以μm2)标准化ASM细胞或增稠的基膜以校正气道尺寸的差异。仅仅选择大尺寸(>2,000μm Lbm)和中等尺寸(1,000-2,000μm Lbm)的气道，其表明在这些气道中存在最显著的病理变化。 
sPLA2肺组织中的蛋白质表达：在均质化的肺组织(100μg蛋白质)使用标准蛋白质印迹鉴定蛋白质。将抗sPLA2抗体(Santa Cruz)的特异性多克隆抗体以1:500(v/v)稀释在TBST缓冲剂+0.1％BSA中。用增强型化学发光(ECL)检测免疫反应。 
半胱氨酰白细胞三烯(CysLT)：使用直接酶免疫测定(EIA)试剂盒，根据制造商的说明(Amersham Pharmacia Biotech U.K)测定BAL中CysLT的水平。所述试剂盒的特异性对LTC4为100％，对LTD4为100％，且对LTE4为70％。结果为0至48pg之间。 
培养细胞—将从BAL分离的细胞悬浮在补充加有10％胎牛血清(FCS)的DMEM培养基中，并以106个细胞/孔放置在96孔板中。细胞在37℃培养2小时，通过用PBS洗涤除去非粘附细胞。将粘附细胞再次以106个细胞/孔悬浮在补充加有10％FCS的DMEM中，培养48小时。然后，收集培养基，进行用于测定生物化学标记物的分析。
产生一氧化氮(NO)-由BAL培养的巨噬细胞产生的NO是通过使用Griess等人的光度法测定其在所述培养基中的水平来测定的(45)。 
产生TNFα：由BAL培养的巨噬细胞产生TNFα是通过使用放射免疫测定(RIA)试剂盒[Amersham-Pharamcia，UK)在培养基中测定的。 
统计分析：将所有的数据表示为平均值±SEM。使用单向ANOVA比较处理组。通过Tukey-Kramer HSD测试进行成对比较(p＝0.05)。当必要时，在分析前将数据进行对数转化成稳定的变量。在所有分析中P<0.05被认为是统计学上显著性的。 
统计：使用统计软件(GB-STAT，Dynamic Microsystem Silver SpringMD，USA.)进行统计分析。使用变量分析(ANOVA)来评价处理组的结果差异。使用Tukey测试比较每个处理组之间的差异。p<0.05的值被认为是有显著性差异的。 
实验1.6—证明脂质结合物的SC给药可相当大地改善OVA诱导的支气管收缩(图1.4，通过吸入OVA在OVA致敏的大鼠中产生支气管收缩，在变应原激发前和5分钟后测定肺功能(Penh)中的差异来表示。对于10只大鼠，每个数据为平均值±SEM。统计显著性：a-P<0.01；b，c-P<0.05)、减少促分泌的磷脂酶的表达(图1.5，该图描述了sPLA2在肺组织匀浆的具有OVA诱导的哮喘大鼠中的蛋白质印迹和相应密度测定，如指示的进行处理。在组B中，对于每个酶，标准化所述密度值至相应首次用于实验的)，防止支气管收缩脂质介质半胱氨酰白细胞三烯的产生(图1.6，在处死时，收集支气管肺泡的灌洗(BAL)，通过EIA测定CysLT水平，如在方法中描述的。对于10只大鼠，每个数据为平均值±SEM。统计学显著性：a，b-P<0.01。HyPE处理的和首次用于实验的大鼠之间没有显著性差异)。 
实验1.7(气雾给药HyPE)证明通过吸入脂质结合物处理哮喘大鼠降低了大鼠免于OVA致敏的保护，因为其显著地降低在早、晚的哮喘反应中OVA诱导的支气管收缩(图1.7，支气管收缩，表示为通过吸入OVA在OVA致敏的大鼠中诱导的Penh百分比的改变，并在变应原激 发前，激发后5分钟和8小时测定。对于10只大鼠，每个数据为平均值±SEM。对EAR进行两个实验。在第一个实验中，将5只大鼠归入一组。在每组中，用10只大鼠重复相同的实验，用其进一步用于测定LAR。在哮喘和HyPE处理之间，EAR的组合的统计检验为p<0.01；在HyPE处理组和首次用于实验的组以及Dx处理组之间没有显著性差异。对于LAR，哮喘和HyPE处理组之间的p<0.01；在HyPE处理组和首次用于实验的组以及Dx处理组之间没有显著性差异)、抑制CysLT的生成，CysLT为有效的支气管压缩脂质介质(图1.8，当处死时收集支气管肺泡灌洗(BAL)，由EIA测定CysLT水平。对于10只大鼠，每个数据表示为平均值±SEM。哮喘性和HyPE处理的大鼠之间的P<0.01。HyPE处理的和首次用于实验的大鼠之间没有显著性差异)，抑制一氧化氮(NO)的产生，其为平滑肌细胞括约肌的特征(图1.9，培养收集自不同组BAL的巨噬细胞，而不需要进一步用HyPE或Dx处理，如在方法中描述的测定NO的产生，对于10只大鼠，每个数据都为平均值±SEM。与哮喘的和首次用于实验的大鼠相比，NO水平降低了，HyPE5，分别为P<0.001和P<0.001，Dx，分别为P<0.001)。这些处理也预防了哮喘相关的炎症，如表现为预防炎性细胞浸润和气道重塑(图1.10，大鼠每隔一天接受OVA吸入30天。对于用HyPE处理，在每次变应原吸入前，大鼠吸入HyPE气雾剂5mm。在第45天处死大鼠。A-为了检测炎性细胞浸润和平滑肌细胞(ASM)厚度的改变，用苏木精伊红染色。B-为了检测基膜厚度的改变，用Mason-Trichrom染色结缔组织。C-为了检测呼吸性上皮细胞的粘液转化，用高碘酸Schiff(PAS)染色。1、2、3和4分别描述首次用于实验的、哮喘的、HyPE处理的和Dx处理的大鼠，参见图1.11)、和由肺巨噬细胞产生TNFalfa(图1.12，培养收集自不同组的BAL的巨噬细胞，而没有进一步用HyPE或Dx处理，如在方法中描述的测定产生的NO。对于10只大鼠，每个数据都为平均值±SEM，哮喘的和HyPE治疗的大鼠之间，p<0.001。在HyPE处理的、首次用于实验的和Dx处理的大鼠之间没有显著性差异)。
实验1.8，其中仅仅在激发前如以气雾剂给予大鼠HyPE，所述大鼠已经用OVA致敏(如在实验1.7中致敏期间没有给予HyPE)，证实吸入脂质结合物可有效地预防当吸入变应原(OVA)刺激之前，在已患哮喘的个体中变应原诱导的支气管收缩图(图1.13 OVA致敏的哮喘大鼠吸入中性的HyPE(1mg/ml)5分钟，或者用生理盐水中和。30分钟后，通过吸入OVA(1mg/ml)激发所有个体5分钟。在处理之前和在每次吸入5分钟后测定Penh(基线)。对于5只大鼠，每个数据都表示为平均值±SEM。*， **，P<0.05)，且当在变应原刺激后吸入时，逆转支气管收缩(诱导支气管扩张)。图1.14：通过吸入OVA(1mg/ml)5分钟来激发OVA致敏的哮喘大鼠。30分钟后，通过吸入中性的HyPE吸入剂(1mg/ml)或雾化的或用生理盐水5分钟处理它们。在激发前(基准)、在激发和处理后测定Penh。对于5只大鼠，各数据为平均值±SEM。*，P<0.05。 
这些实验证实所述脂质结合物可用于治疗阻塞性呼吸道疾病、缓解多种机理引起的气道狭窄，包括抑制气道阻塞性浸润物的收缩和减小。 
实施例2：抗氧化剂治疗 
所述脂质结合物为用于预防氧化损伤的有效治疗剂。这点在实验2.1-2.3中证明。过氧化物自由基对活组织的有毒作用被称为氧化损伤。当细胞膜为该破坏过程的靶点时，导致膜功能障碍和不稳定性。对血液蛋白质特别是血脂蛋白质的氧化损伤导致它们在衬于脉管系统内的细胞中的过量积聚，从而促成动脉粥样化形成。实际上，氧化细胞损伤被认为是成年或衰老过程的主要机理。 
蛋白质或细胞膜的氧化损伤通常为通过在不存在或存在另外的膜去稳定剂比如PLA2下，将这些组织暴露在由酶葡萄糖氧化酶(GO)产生的过氧化氢中来评价，或者通过将其暴露在二价阳离子比如铜中来评价。 
实验2.1-2.3证明了脂质结合物保护细胞免于氧化损伤的能力，如通过花生四烯酸和低分子量细胞内物质两者的细胞的保留来判断。
实验2.1：用3H-花生四烯酸标记融合性的BGM(绿猴肾上皮细胞)。用CMPE处理所述细胞30分钟，之后用GO和PLA2(0.5u/ml)处理(图2.1)。 
实验2.2：用35SO4标记BGM细胞过夜。用DMEM(包含10mg/mlBSA)和PBS洗涤所述细胞4次。接着，在补充加有GO(一种H2O2发生剂)在DMEM中培养所述细胞90分钟，收集培养基并计算35S放射性。对于CMPE细胞的处理，将其用指定浓度的CMPE培养30分钟，之后引入GO。各数据为平均值+SEM，重复五次实验。*p<0.005；**p<0.001(图2.2)。 
实验2.3：用于证明脂质结合物抑制血脂蛋白氧化的能力。在37℃下，不存在或存在多种浓度的HYPE或HA下，培养LDL(0.1μM)。在时间零点，向分散体中加入5μM CuCl2，在245nm连续监测混合物的氧化产物(图2.3)。将在245(OD单位)下的吸光率描述成时间的函数(Schnitzer等人，Free Radical Biol Med 24；1294-1303，1998)。 
这些实验证明脂质结合物的给药为通过多种机理预防氧化应激(与自由基和过氧化氢产生相关)诱导的组织损伤的有效疗法，所述机理包括抑制脂蛋白的氧化和它们的摄取、抑制花生四烯酸的释放和保持包括红细胞膜在内的细胞膜的完整性(抑制GAG降解)。 
实施例3：肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 
在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中，其通常为由细菌内毒素(LPS，LTA)诱导的，有害介质的大量生成，特别是中性粒细胞吸引的趋化因子和细胞因子由肺微血管内皮细胞(LMVEC)产生。为了证明所述脂质结合物控制这些有害药剂的能力，在不存在和存在脂质结合物的情况下，用LPS(格兰阳性细菌内毒素)和LTA(革兰阴性细菌内毒素)处理LMVEC，并检验细胞因子和粘着分子的继发性生成。 
为此目的，从CellSystems，Remagen，Germany购买4代人肺微血管内皮细胞(LMVEC)。将所述细胞以5000细胞-cm2的密度接种在T25 烧瓶中，根据该厂家的使用说明保持在EGM-MV中。根据对于乙酰化的LDL、凝血因子相关性抗原和PECAM(CD31)表达的摄取的阳性染色，以及对于α平滑肌肌动蛋白的阴性染色来进行LMVEC的表征。在每个实验中，通过锥虫蓝排除法测定LPS和LTA刺激的或HyPE处理的LMVEC的活力。细胞因子和粘着分子的产生及其mRNA表达如2004年11月17日申请的序列号为10/989,606的美国申请来测定，将其以其全部引入本文作为参考。 
趋化因子ENA-78、Gro-α和IL-的产生，其分泌进入刺激LMVEC的培养基，是根据生产商的使用说明通过ELISAs测定的。 
对于通过RT-PCR的RNA分离和聚合酶链反应，在存在或不存在HyPE(10μM)下，用作为对照的介质或用LPS(1μg-ml)或LTA(10μg-ml)刺激融合性的LMVEC。根据生产商的使用说明，使用Trizol-试剂分离总的RNA。各RNA制剂经DNA酶消化，以除去基因组DNA的可能污染。根据生产商的使用说明，使用Superscript TM II PreamplificationSystem反向转录1μg的总的RNA。在总体积为25μl的包含19.6pmol的各趋化因子引物、5mM的dNTPs、2.5U Taq聚合酶、10mM Tris HCl、7.5mM KCl、1.5mM MgCl2中进行0.5μl的cDNA的扩增，在94℃开始PCR反应3分钟，然后扩增30次周期，各次由持续94℃ 1分钟、持续58℃ 1分钟、持续72℃ 2分钟组成。在扩增周期结束时，在72℃培养产物10分钟。通过省去cDNA合成或者不加入cDNA来构建对照样品。在1％琼脂糖凝胶上分离PCR产物。实时PCR：根据生产商的使用说明(Roche)，使用1st Strand cDNASynthesis Kit，将500ng的各样品的总RNA另外反转录为用于实时PCR分析的cDNA。将cDNA稀释在20μlDEPC处理的水中。通过基因产物的PCR扩增产生DNA标准样品，通过分光光度测定法纯化和定量。cDNA样品和DNA标准样品的实时PCR是在总量为25μl的存在2μl Light cycler-FastStart DNA Master SYBRGreenl反应混合物、0.5μM的基因特异性引物和4mM MgCl2中进行的。对于所有的趋化因子，产生标准曲线。从标准曲线的斜率评价PCR功 效，且发现其在90％和100％之间。通过线性回归分析所有的标准曲线来计算趋化因子cDNA的浓度，且对等量表达的GAPDH进行校正。进行至少五次可重现的试验。 
通过荧光活化的细胞分类器(FACS)测定粘着分子ICAM-1和p-选择蛋白；在存在或不存在HyPE(10μM)下，用作为对照的介质或用LPS(1μg-ml)或LTA(10μg-ml)刺激融合性的LMVEC。此后，用T/E收集细胞，充分洗涤，并在4℃，以1:20的稀释度加入直接针对所述内皮粘着分子ICAM-1和P-选择蛋白的单克隆抗体。此外，如描述的收集未刺激的或刺激的细胞，用HyPE(10μM)和抗TLR4的单克隆抗体预培养20分钟。洗涤细胞，并用抗小鼠F(ab′)2、FITC结合的次级抗体培养。通过FACS扫描分析洗涤后的细胞。 
通过电泳移动迁移率变动分析(EMSA)测定NFκB的表达；在包含0.01％BSA的基础培养基中预培养融合性的LMVEC过夜。此后，在存在或不存在HyPE下，用LPS、IL-1或TNF-α刺激它们不同的时间或不进行刺激，制备各自的核提取物。将包含NFκB共有序列(5′-AGT TGAGGG GAC TTT CCC AGG C-3’)的寡核苷酸标记为>5x107cpm-μgDNA的比活度。在10mM的HEPES，(pH＝7.5)、0.5mM的EDTA、70mM的KCl、2mM的DTT、2％的甘油、0.025％的NP-40、4％的聚蔗糖(Ficoll)、0.1M的PMSF、1mg-mlBSA和0.1μg-μl聚di/dc以20μl的总体积进行NF-kB结合。在室温下，在存在1ng标记的寡核苷酸的情况下培养核提取物(10μg)30分钟。将DNA蛋白质复合物分解在以低离子强度缓冲剂中电泳移动的5％非变性聚丙烯酰胺凝胶上，并通过自动射线照相术显像。迁移带的特异性是通过加入冷的NFkB共有序列或通过使用抗p65抗体的超声证实的。 
实验3.1证明了所述脂质结合物可有效地抑制内毒素诱导产生和趋化因子IL-8、ENA-78和Gro-α及其mRNA表达的RNA表达，如图3.1、3.2和3.3所示。 
实验3.2证明了所述脂质结合物可有效地抑制粘着分子ICAM-1和 E-选择蛋白的表达(图3.4)。 
实验3.3证明了所述脂质结合物可有效地抑制NFκB的表达，NFκB为在内毒素诱导的有害状态下增加的转录因子(图3.5)。 
这些结果进一步证实了治疗量的所述脂质结合物可治疗ARDS和肺损伤及其他具有共同机理的疾病，比如腹膜炎、肾衰竭、器官移植等。 
实施例4：毒性试验 
试验4：测试下述化合物：HyPE、CMPE、CSAPE和HepPE。以1000、500或200mg/Kg体重的剂量IP注射所述化合物。一周后，通过死亡率、体重、血细胞比容、血细胞计数(红细胞和白细胞)和目测检查处死后的内脏评价毒性。将这些与未处理的对照相比。每个剂量应用于一组三只小鼠。在上述条件下，通过用这些化合物处理没有引起显著性变化，除了HepPE，其引起出血。 
在表4.1和表4.2中证明了脂质结合物非毒性，所述表描述了HyPE在急性(4.1)和长期(4.2)毒性实验中获得的结果。 
表4.1：急性毒性 
Figure S05846771320070719D001141
RBC＝红细胞。WBC＝白细胞。各数据都表示为平均数+SEM。 
对于HyPE的长期毒性试验，一组6只小鼠接受100mg HyPE/Kg体重的剂量，每周IP注射3次，持续30周(对20g的小鼠，总量为180mg)。如表4.1评价毒性。与正常未处理的小鼠(参见表4.1)相比，在上述条件下，通过这种处理没有引起显著性变化，如在表4.2中描述的。 
表4.2：第30周的结果
Figure S05846771320070719D001151
实施例5：合成方法 
下述方法为用于合成所述脂质结合物的具体变体的实施例，其可根据期望的组成进行修饰(例如：改变脂质/磷脂和GAG之间的摩尔比率，或GAG的大小)。 
I.HyPE＝磷脂酰-乙醇胺(PE)连接的透明质酸。 
A.截短的透明质酸(HA)： 
将20g的HA溶解在12L水中，加入200mg溶解在20ml水中的FeSO4.7H2O，加入400ml H2O2(30％)，搅拌1.5小时。通过30kD Filtron过滤，冻干。产率：16g截短的HA。 
B.带有PE的结合物(调节为对1g而言)： 
制备： 
1.将10g的HA溶解在500ml MES缓冲液中，0.1M，pH＝6.5 
2.将1.0g PE溶于500ml含有100ml H2O的t-BuOH中。 
混合两种溶液，加入1g HOBT和10g EDC。在超声波浴中超声处理所述混合物3小时。通过萃取进入有机相(通过加入氯仿和甲醇至获得C/M/H2O的比例为0.1/1/1)除去游离PE(和EDC和HOBT)。用分液漏斗分离水相。重复该步骤两次。对于从试剂中的最后的净化，过滤穿过Filtron膜(30kD)，冻干。 
产率：约8g。 
II.CSAPE＝连接聚乙烯的硫酸软骨素A(CSA)： 
制备： 
1.将10g的CSA溶解在1.2MES缓冲剂中，0.1M，pH＝6.5 
2.将1g PE溶于120ml氯仿/甲醇∶1/1中。加入15ml的洗涤剂 (DDAB)。 
混合1和2，同时搅拌，加入1g HOBT和10g EDC，持续充分搅拌至少一天。通过萃取进入有机相(通过加入氯仿和甲醇至获得氯仿/甲醇/EtOH/H20的比例为1/1/0.75/1)除去游离的PE(和EDC和HOBT)。通过分离漏斗分离水相。重复该步骤两次。过滤穿过filtron膜(30kD)，冻干。为了除去DDAB痕迹，将1g的干燥产物溶解在100ml水和100mlMeOH中，通过使用IR120树脂的离子交换器净化。透析(为了除去MeOH)，冻干。 
产率：约8g。 
出乎意外的结果显示出在HyPE合成中应用超声处理为在混合水相和脂质相中洗涤剂的一种较好的替代。使用超声处理技术简化了合成，且改善了产物的纯化。 
本领域技术人员应当理解，本发明不受已经特别说明的和在本文以上描述的限制，存在的所有大量修饰都落入本发明的范围内。而且，本发明的范围通过随后的权利要求来定义。

Claims (20)

1.通式(A)的结构表示的化合物用于制备治疗哮喘的组合物的用途：
Figure FSB00000203784400011
其中
L为磷脂；
Z为乙醇胺；
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基；
X为多糖；且
n为从1至1000的数。
2.根据权利要求1的用途，其中所述多糖为糖胺聚糖。
3.根据权利要求2的用途，其中所述糖胺聚糖为透明质酸。
4.根据权利要求1的用途，其中
L和Z化学地键合，产生磷脂酰乙醇胺；
Y不存在；且
X为透明质酸或硫酸软骨素；
其中在磷脂酰乙醇胺和透明质酸或硫酸软骨素之间的任意键为酰胺键。
5.根据权利要求4的用途，其中所述磷脂酰乙醇胺为二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
6.通式(A)的结构表示的化合物用于制备预防哮喘的组合物的用途：
Figure FSB00000203784400021
其中
L为磷脂；
Z为乙醇胺；
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基；
X为多糖；且
n为从1至1000的数。
7.根据权利要求6的用途，其中所述多糖为糖胺聚糖。
8.根据权利要求7的用途，其中所述糖胺聚糖为透明质酸。
9.根据权利要求6的用途，其中
L和Z化学地键合，产生磷脂酰乙醇胺；
Y不存在；且
X为透明质酸或硫酸软骨素；
其中在磷脂酰乙醇胺和透明质酸或硫酸软骨素之间的任意键为酰胺键。
10.根据权利要求9的用途，其中所述磷脂酰乙醇胺为二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
11.通式(A)的结构表示的化合物用于制备治疗变应性鼻炎的组合物的用途：
Figure FSB00000203784400022
其中
L为磷脂；
Z为乙醇胺；
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基；
X为多糖；且
n为从1至1000的数。
12.根据权利要求11的用途，其中所述多糖为糖胺聚糖。
13.根据权利要求12的用途，其中所述糖胺聚糖为透明质酸。
14.根据权利要求11的用途，其中
L和Z化学地键合，产生磷脂酰乙醇胺；
Y不存在；且
X为透明质酸或硫酸软骨素；
其中在磷脂酰乙醇胺和透明质酸或硫酸软骨素之间的任意键为酰胺键。
15.根据权利要求14的用途，其中所述磷脂酰乙醇胺为二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
16.通式(A)的结构表示的化合物用于制备预防变应性鼻炎的组合物的用途：
Figure FSB00000203784400031
其中
L为磷脂；
Z为乙醇胺；
Y或者不存在，或者为长度在2至30个原子范围内的间隔基；
X为多糖；且
n为从1至1000的数。
17.根据权利要求16的用途，其中所述多糖为糖胺聚糖。
18.根据权利要求17的用途，其中所述糖胺聚糖为透明质酸。
19.根据权利要求16的用途，其中
L和Z化学地键合，产生磷脂酰乙醇胺；
Y不存在；且
X为透明质酸或硫酸软骨素；
其中在磷脂酰乙醇胺和透明质酸或硫酸软骨素之间的任意键为酰胺键。
20.根据权利要求19的用途，其中所述磷脂酰乙醇胺为二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
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